[LT] Šis išradimas apima naujus piridilo ir pirimidilo darinius, jų gavimo būdus ir farmacines kompozicijas, tinkančias psichikos sutrikimų gydymui.
[EN]
[0001] Išradimas skirtas naujiems piridilo ir pirimidilo da-riniams, jų gavimo būdui ir panaudojimui psichikos su-trikimų gydymui.
[0002] Gydant psichikos sutrikimus, yra labai reikalingi efek-tyvūs vaistiniai preparatai, kurie būtų efektyvesni ir turėtų mažiau pašalinių efektų, negu šiuo meta kli-nikoje naudojami vaistai. Šiuo metu naudojami psicho-tropiniai vaistai sukelia visokius kamuojančius ekstra-piramidinius judesių sutrikimus (pvz., aštrios dis-toninės reakcijos ir vėlyva diskinezė) ir nelabai pagerina negatyvius šizofrenijos simptomus (pvz., ri-botas arba atbukęs emocinis jaudinimasis). Svarbiausias antidepresantų trūkumas yra tai, kad jie nepalengvina depresijos 30-40 % pacientų. Trankvilizatoriai arba anksiolitikai paprastai asocijuojasi su narkomanijos arba alkoholizmo savybėmis.
[0003] Medicininėje technikoje yra žinomi įvairūs farma-kologiškai aktyvūs piridil- ir pirimidil- dariniai, veikiantys centrinę nervų sistemą. Charakteringas tokių darinių atstovas yra buspironas (Organisch-chemische Arzneimittel und Ihre Synonyma, Band II, Ed. Martin Negwer, Academie-Verlag, Berlin, 1978, S. 4753). Šis vaistas medicininėje praktikoje yra naudojamas baimės, vidinio nerimo, įtemptos būsenos gydymui, tačiau kaip ir kiti antidepresantai, turi eilę trūkumų (Rote Liste .1991, Verzeichnis von Fertigarzneimitteln der Mitg-lieder des Bundesverbandes des Pharmazeutischen Indus-trie, Ed. Cantor, Aulendorf/Wurtt, S. 70 212). Buspironas yra anksiolitikas. Manoma, kad anksiolitinis efektas yra tarpinė grandis, arba pasireiškia per poveiki, į 5 HT-receptorius.
[0004] Kitas šios klasės junginys - azaperonas (butirofenono klasės neuroleptinis vaistas) yra sedatyvinis prepa-ratas kiaulėms.
[0005] Netikėtai rasta, kad piridii- ir pirimidilpiperazinai, turintys piperazino žiedo 4-je padėtyje fenilbutilo arba fenoksipropilo grupes, pasižymi geresnėmis farma-kologinėmis savybėmis, negu iki šiol šioje srityje naudojami junginiai.
[0006] Pagal šį išradimą siūlomi nauji junginiai, kurių bendra formulė (I):
[0007]
[0008] kur m yra 1, 2, 3 arba 4. Rn gali būti vandenilis arba žemesnysis alkilas; ir jų farmakologiškai aktyvios druskos.
[0009] Aukščiau naudojamas terminas " žemesnysis alkilas" reiš-kia sočių linijinės arba šakotos grandinės ang-liavandenilių iš 1- 5 anglies atomų liekanas; terminas " cikloalkilas" reiškia ciklinių angliavandenilių, tu-rinčių 3- 8 anglies atomus, liekanas; terminas " že-mesnysis alkoksilas" reiškia linijinės arba šakotos grandinės, turinčios 1- 5 anglies atomus, sočių ang-liavandenilių liekanas; terminas " halogenas" reiškia fluorą, chlorą ir bromą.
[0010] Geriausia, kad Rx butų vandenilis, o R2 - halogenas, geriausia fluoras.
[0011] Geriausia, kad R3 ir R4 būtų metilas arba vandenilis, ypač vandenilis.
[0012] Geriausia, kad R5 būtų vandenilis, alkilas arba halogenas, ypač fluoras.
[0013] Geriausia, kad R6 būtų vandenilis, alkilas, alkoksilas, amidas, nitrogrupė, karboksilas, trifluormetilas, halogenas, hidroksilas, ciano grupė arba amido grupė.
[0014] Junginiai, kuriuose A yra 2-pakeistas piridilas, yra ypatingai įdomūs, ir ypač junginiai, kurių 3-je pa-dėtyje yra alkoksilo, hidroksilo, alkilo, amido, ciano grupės arba vandenilis.
[0015] I formulės junginiai pasižymi bazinėmis savybėmis, ir todėl juos galima paversti i terapiškai aktyvias adi-tyvines druskas, veikiant neorganinėmis rūgštimis arba organinėmis rūgštimis, tokiomis kaip acto, propano, glikolio, pieno, oouolių, oksalo, gintaro, fumaro, vy-no, citrinos arba PAM-rūgštimi.
[0016] Atvirškčiai, druskos formą galima paversti d, laisvą bazę, veikiant šarmais.
[0017] I formulės junginiai ir jų farmaciškai tinkamos druskos turi svarbias farmakologines savybes; jos yra nau-dingos, gydant psichikos sutrikimus, tokius kaip psi-chozės, depresija ir nerimo bei pavojaus jausmas. Juos galinja taikyti ir gyvuliams nuo stresų bei neramumo gydyti. Šiame išradime aprašomi junginiai pasižymi psichotropinėmis savybėmis. Pavyzdžiui, jie yra gimi-ningi 5 HT2 ir D2 receptoriams galvos smegenyse. Elgsenos bandymuose su modeliais jie parodo poveiki, i, galūnes, t.y. turi stiprų efektą į tiriamąjį arba eksploratyvinį elgesį, pvz., laiptų fenomeno bandymuose .
[0018] Junginiai, kurie pasižymi jungtiniu 5 HT2/D2 giminingumu, pvz., klozapinas, turi antipsichozini efektą su nedideliu ekstrapiramidinių pašalinių efektų laipsniu. Be to, buvo rasta, kad junginiai, kurie pasižymi giminingumu 5 HT2 receptoriams, veikia depresijas, o taip pat ir nerimo būseną.
[0019] Terapiniams tikslams gali būti naudojama bet kurio iš aprašomų I formulės junginių efektyvus kiekis įprastu būdu ir įprasta vaistine forma, tokia kaip oraliniai vaistų skyrimo būdai, panaudojant tirpalus, emulsijas, suspensijas, piliules, tabletes ir kapsules, kuriose gali būti farmaciškai tinkami nešėjai. Jie gali būti panaudojami ir parenteriniu būdu kaip sterilūs tirpalai. Taikant parenterinį veikliosios medžiagos pa-skyrimo būdą, ekscipiento nešėju gali būti sterilus parenteriniam naudojimui tinkamas skystis, pvz., van-duo, arba parenteriniam naudojimui tinkamas aliejus, pvz., arachisų aliejus.
[0020] Nors efektyvūs yra labai nedideli šiame išradime siū-lomų aktyvių medžiagų kiekiai, kada turima reikalo su nežymiu arba antraeiliu gydymu arba gydant nedidelio kūno svorio subjektus, dozavimo vienetai paprastai yra nuo 2 mg ir daugiau, geriausia 10', 25 arba 50 mg, arba daugiau, priklausomai nuo ligos stovio, paciento am-žiaus ir svorio, bei atsakomosios reakcijos į naudojamą vaistą.
[0021] Standartinė dozė gali būti nuo 0,1 iki 100 mg, geriausia nuo 10 iki 50 mg. Paros dozė gali svyruoti nuo 10 iki 200 mg. Aišku, kad tikslus dozavimas bei paros dozės parenkamos, remiantis standartiniais medicinos principais, pagal gydytojo arba veterinamo nurodymus.
[0022] Junginiai, kurių bendra formulė I, gali būti gauti įpras-tais būdais.
[0023] II formulės junginiai, kuriuose R2, R2 ir X yra tokie, kaip nurodyta aukščiau, o Y yra tinkama atskylanti grupė, tokia kaip halogenas ir alkil- arba aril-sulfonato grupės, yra veikiami III formulės junginiais, kuriuose R3, R4, A ir n yra tokie, kaip nurodyta aukš-čiau. Reakciją galima atlikti, panaudojant standartines N- alkilinimo metodikas.
[0024] IV formulės junginiai, kuriuose Rlf R2, R3, R4, X ir n yra tokie kaip nurodyta aukščiau, veikiami V, VI arba VII formulės junginiais, kuriuose R5, R6 ir R7 yra tokie, kaip nurodyta aukščiau, o Z yra atskylanti grupė, pvz., halogenas.
[0025] Žemiau duodami pavyzdžiai yra skirti iliustracijai, jie neriboja išradimo apimties, nors minimi junginiai yra ypatingai įdomūs aukščiau aprašytam tikslui pasiekti. Šie junginiai turi kodinius numerius, a:b, kur a reiš-kia pavyzdžio, kuriame aprašomas minimo junginio ga-vimas, numerį, o b - minimo junginio, gaunamo pagal duotą pavyzdį, eilės numerį. Pvz., junginys 1:2 reiškia antrą numerį, gaunamą pagal pirmą pavyzdį.
[0026] Junginių struktūra patvirtinta BMR ir masių spektrais, bei elementine analize. Duotos lydymosi temperatūros yra nekoreguotos.
[0027] 1 pavyzdys
[0028] 4-( 4-( p- fluorfenil) butil)- 1-( 2- piridil) piperazino fumaratas
[0029] 6,0 g (0,0323 molio) 4-(p-fluorfenil)butilchlorido, 5,3 g '(0, 0323 molio) piridilpiperazino, 5,2 g natrio karbonato, 0,1 g jodo ir 25 ml ksilolo mišinys kaitinamas 150°C temperatūroje (alyvos vonios temperatūra) 20 va-landų. Reakcijos mišinys atšaldomas iki apytikriai 100°C, pridedama 50 ml tolueno ir filtruojama. Į filt-ratą pridedama 25 ml eterio. Organinis tirpalas -plaunamas vandeniu (3x25 ml) ir sočiu natrio chlorido tirpalu (25 ml) . Nugarinus tirpiklius, gaunama neiš-valyta bazė. Ji kristalinama iš cikloheksano. Lyd. temp. 57-58°C.
[0030] Gauta laisva bazė tirpinama etanolio/eterio mišinyje, pridedamas fumaro rūgšties, ištirpintos etanolyje, per-teklius ir iškrenta fumaratas. Perkristalinus ji, iš etanolio, gauta 4,8 g norimo junginio (1:1). Lyd. temp. 160-161°C.
[0031] 2 pavyzdys
[0032] 4-( 4-( p- fluorfenil) butil)- 1-( 2-( 3- karbamilpiridil) piperazino dichlorhidratas
[0033] 5,9 g (0,025 molio) 1-(4-(p-fluorfenil)butil)piperazino, 3,9 g (0,025 molio) 2-chlornikotino rūgšties amido, 3,1 g natrio karbonato ir 20 ml tolueno kai-tinama su grįžtamu šaldytuvu 20 valandų. Atšaldoma, ir susidaręs kietas mišinys tirpinamas etilacetate ir vandenyje. Tolueno etilacetato sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu ir natrio chlorido tirpalu ir džio-vinamas natrio sulfatu.
[0034] Išgarinus tirpi-klius, gaunama nevalyta laisva bazė. Ji perkristalinama iš tolueno. Laisvos bazės lyd. temp. 135-136°C. 5 g laisvos bazės tirpinama etanolyje ir druskos rūgš-ties tirpalo etanolyje pertekliumi nusodinamas dichlorhidratas, kuri, perkristalinus gauta 3,0 g norimo junginio (2:1). Lyd. temp. 210-213°C.
[0035] Panaudojant panašią metodiką, iš atitinkamų pradinių medžiagų gaunami šie junginiai (išskirti ir išvalyti ekspres-chromatografijos metodu švarių bazių arba ati-tinkamų druskų pavidalu): 2:2 4-(3-(p-fluorfenoksi)propil)-1-(6-chlor-2-piridil)piperazino chlorhidratas, lyd. temp. 185-186°C.
[0036] 2:3 4 - (3- (p-fluorfenoksi)propil)-1-(2-pirimidil)piperazino chlorhidrato pusiauhidratas, lyd. temp. 208- 210°C.
[0037] 2:4 4- (3- (p-fluorfenoksi)propil)-1-(2-pirimidil)piperazino dichlorhidratas, lyd. temp. 240-242°C.
[0038] 2:6 4 - (4- (p-fluorfenil)butil)-1-(2-pirimidil)piperazino chlorhidratas, lyd. temp. 197-198°C.
[0039] 2:7 4- (4- (p-fluorfenil)butil)-1-(2-piridil)piperazino
[0040] 2:8 4 - (3-(p-fluorfenoksi)propil)-1-(3-nitro-2-piridil)piperazino chlorhidratas, lyd. temp. 182-183°C.
[0041] 2:9 4- (4-(fluorfenil)butil)-1-(6-chlor-2-piridil)piperazino chlorhidratas, lyd. temp. 150-151°C.
[0042] 2:10 4- (3- (p-fluorfenoksi)propil)-1-(6-metoksi-2-piridil)piperazino fumaratas, lyd. temp. 185-186°C.
[0043] 2:11 4-(3-(p-fluorfenoksi)propil)-1-(3-karbamil-2-piridil-(1,4-diazacikloheptano) oksalatas, lyd. temp. 148-150°C (bazė, lyd. temp. 140-141° C).
[0044] 2:12 4 - (4 - (p-fluorfenil)butil)-1-(3-etoksi-2-piridil)piperazino dichlorhidrato pusiau-izopropanol-pusiauhidratas, lyd. temp. 168-169°C.
[0045] 2:13 4 - (3- (p-fluorfenoksi)propil)-1-(3-karbamil-2-piridil)-2,5-transdimetilpiperazino 1,5-fumaratas, lyd. temp. 172-173o C (bazė, lyd. temp. 115-116°C) .
[0046] 2:14 4-(4-(p-fluorfenil)butil)-1-(6-metil-2-piridil)piperazino fumaratas, lyd. temp. 172-173°C.
[0047] 2:15 4- (3- (3,4-difluorfenoksi)propil)-1-(6-metil-2-piridil)-piperazino dichlorhidratas, lyd. temp. 230°C (skyla).
[0048] 2:16 4 - (3- (3,4-difluorfenoksi)propil)-1-(3-(N-metilkar-bamil)-2-piridil)piperazino 1,5-chlorhidratas, lyd. temp. 210-213°C.
[0049] 2:17 4- (3-(p-fluorfenoksi)propil)-1-(3-hidroksi-2-piridil)piperazino dichlorhidratas, lyd. temp. 240°C (bazė, lyd. temp. 105°C) .
[0050] 2:18 4-(3-(p-fluorfenoksi)propil)-1-(3-trifluormetil-6-chlor-2-piridil)piperazino chlorhidratas, lyd. temp. 190°C.
[0051] 2:19 4-(3-(p-fluortiofenoksi)propil)-1-(3-karbamil-2-piridil)-piperazino dichlorhidratas, lyd. temp. 205°C.
[0052] 2:20 4-(3-(p-fluortiofenoksi)propil)-l-(2-piridil) piperazino dichlorhidratas, lyd. temp. 150°C.
[0053] 2:21 4-(3- (p-fluorfenoksi)propil)-1-(5-morfolinokarbo-nil-2-piridil)piperazinas.
[0054] 2:22 4- (4- (p-fluorfen.il) butil) -1- (3-piperidinokarbonil-2-piridil)piperazinas.
[0055] Surišimo analizė atlikta pagal Leysen et al., Mat. Pharmacol. 21, 301-314 (1982) aprašytą metodiką, ligan-du panaudojant 3H-ketanseriną.
[0056] Žemiau duodamos preparatų vaistinės formos yra tipiškos visiems šio išradimo farmakologiškai aktyviems jun-giniams .
[0057]
[0058] Jeigu veikliosios medžiagos kiekis turi buti didesnis, laktozės kieki, galima sumažinti.
[0059]
[0060] Tirpalai parenteriniam naudojimui, skirti injekcijoms, gali būti gaminami iš tirpios vandenyje aktyvios medžiagos farmaciškai tinkamos druskos ir gali turėti geriausia nuo 0,5 iki 5 svorio %. Šiuose tirpaluose taip pat gali būti stabilizatoriai ir/arba buferuo-jantys priedai. Tirpalas gali būti išdalintas i, rei-kiamo dozavimui tūrio ampules.
1. Nauji junginiai, kurių formulė ( I)
2. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose Rx yra vandenilis, o R2 yra halogenas, geriausia fluoras.
3. Junginiai pagal 1 ir 2 punktus, besiskiriantys tuo, kad juose n = 2.
4. Junginiai pagal 1 ir 2 punktus, besiskiriantys tuo, kad juose R3 ir R4 yra vandenilis arba metilas, geriausia vandenilis.
5. Junginiai pagal 1, 2 arba 3 punktus, besiskiriantys tuo, kad juose A yra
6. Junginiai pagal 4 punktą, besiskiriantys tuo, kad R6 yra vandenilis, alkilas, trifluormetilas,I alkoksilas, amidas, hidroksilas, nitro arba ciano gru-pės, ir R7 yra vandenilis, alkilas, alkoksilas, hidroksilas, nitrogrupė, halogenas, karboksilo, ciano arba amido grupės.
7. Junginiai pagal bet kuri, iš 1-6 punkto, besiskiriantys tuo, kad juose X yra deguonis arba metilenas.
8. Junginiai pagal 5 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose R6 yra vandenilis, alkilas arba trifluormetilas, ir R7 yra alkoksilas, vandenilis, karboksilas, nitrogrupė, halogenas, ciano arba amido grupės, ir R7 yra 3-je padėtyje.
9. Junginiai pagal bet kuri, iš 1-8 punkto, besiskiriantys tuo, kad juose X yra deguonis.
10. Junginiai pagal 6 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose R6 yra vandenilis, ir R7 yra vandenilis, ciano, nitro grupės, alkoksilas, alkilas, hidroksilas arba amido grupė.
11. Junginiai pagal 7 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose R7 yra hidroksilas, vandenilis, metilas, ciano grupė arba metoksi grupė.
12. Junginių, kurių bendra formulė (I),
13. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad joje kaip veiklioji medžiaga yra vienas arba daugiau I formulės junginių, geriausia su farmaciškai tinkamu nešikliu ir, jeigu reikia, kitais farmako-logiškai aktyviais priedais.