[LT] @@@@@@@@@@@@@@Junginio, turinčio (I) formulę, kurioje R1 ir R2, kurie gali būti tokie patys ar skirtingi, yra alifatinė, arilalifatinė arba arilo grupės, o R yra grupė -CH2CH(OCONH2)-CH2OX, kurioje Xyra C1-5 alkilo grupė, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad junginys, turintys (II) formulę, kurioje R1, R2 ir X apibrėžti anksčiau, reguoja su dihalogenfosfinilo ar halogensulfonilo izocianatu ir gauna junginį, turintį (III) formulę, kurioje R1,R2 ir X apibrėžti anksčiau, o Z yra grupė, turinti formulę -SO2Y arba -POY2, kurioje Y yra halogeno atomas, o po to (III) formulę turintį junginį hidrolizuoja. Be to aprašyti keli N-dihidroksifosforil-pirimidintriono dariniai, kurie yra šio gavimo proceso tarpinės medžiagos, ir kai kurie iš jų gali būti naudingi kaip tam tikrų pirimidintriono junginiųpradinės vandenyje tirpios medžiagos.
[EN]
[0001] Šis išradimas siejamas su pirimidintriono darinių gavimo būdu. Išradimas taip pat siejamas su naujais N-dihidroksifosforil pirimidintriono dariniais, kurie gali būti naudingi kaip tam tikrų pirimidintriono junginių pradinės vandenyje tirpios vaistinės medžiagos.
[0002] Junginys 1- (3-n-butoksi-2-karbamoiloksipropil)-5-etil-5-fenil-(lH, 3H, 5H)pirimidin-2,4,6-trionas žinomas ir toliau vadinamas febarbamatu pirma buvo pagamintas ir aprašytas, pvz.: Helvetica Chimica Actą, XLIV, p.p. 105-113, 1960 ir GB patentų Nr. 1 581 834 ir Nr. 2 137 999 aprašymuose. Šiose publikacijose taip pat aprašyti giminingi junginiai bei jų gavimo būdas. Gavimo būdas visais atvejais buvo susijęs su 5,5-pakeisto pirimidintriono alkilinimu, gaunant atitinkamo maloni-lūrijos darinio natrio druską ir ją veikiant tokiu alkilinino reagentu, kuris atitiktų norimą gauti jungini, - dažniausia tai būna 1 -halogen-2-karbamoiloksi-3-alkoksi propanas ir paprastai chloro junginys. Toks procesas visada duoda pastovų pradinių medžiagų N'-monopakeisto 5,5-dipakeisto pirimidintriono darinio ir N, N'-dipakeisto ir 5,5-dipakeisto pirimidintriono darinio mišinį.
[0003] Tie dariniai aprašyti GB patento Nr. 1 193 438 aprašyme. Nors reakcija vykdoma heterogeninėje aukšto klampumo masėje, tačiau ją sunku valdyti, ir žymus pradinės medžiagos l-halogen-2-karbamoiloksi-3-alkoksi propano kiekis neišvengiamai sueikvojamas nepageidaujamo N, N'-dipakeisto darinio pasigaminimui. Šios pradinės medžiagos gaunamos nelengvai, reikalauja daug laiko sąnaudų, sunkiai sintetinamos, ir, nežiūrint kruopštaus gryninimo, visada turi 2% izomerinio 1-halogen-2-alkoksi-3-karbamoiloksipropano. Surastas al-ternatyvus gamybos būdas, įgalinantis gauti iš esmės neužterštą produktą. Be to, šios naujosios metodikos suteikia žymius pranašumus ekonomikos ir febarbamato bei jo darinių gavimo paprastumo atžvilgiu.
[0004] Vienas šio išradimo aspektas yra junginio, turinčio (I) formulę
[0005]
[0006] kurioje Rx, R2 ir X yra apibrėžti anksčiau, o Z yra grupė, turinti formulę -S02Y arba -POY2, kurioje Y yra halogeno atomas, o po to (III) formulę turinti jungini hidrolizuoj a.
[0007] Tarpiniai (III) formulę turintys junginiai, manoma, yra nauji, ir jie suteikia papildomą požymi išradimui ir gali būti išskirti, arba hidrolizinti in situ, gaunant anksčiau apibrėžtus (15 formulę turinčius junginius. Rekomenduojama, kad Y būtų chloro atomas. (II) formulės junginių reakciją su dihalogenfosfinilo ar halogensulfonilo izocianatu galima vykdyti tirpale, geriau bevandeniniame organiniame tirpiklyje, pageidautina aromatiniame angliavandenilyje, tarkim toluene, halogenintame angliavandenilyje, pvz., metileno chloride, naudojant ekvivalentinius reagentų kiekius temperatūros intervale - 10 - 50°C. Reakcija paprastai trunka 1-5 vai., paprastai 1 valandą kambario temperatūroj e.
[0008] Tuo atveju, kai naudojami N-dihalogenfosfinilo dariniai, hidrolizę galima tinkamai atlikti tirpiklių mišinyje, geriau organinio angliavandenilio tirpiklio, pvz., tolueno ar cikloheksano, ir vandens, kurio pH 4-6, temperatūra 40-110°C, paprastai apie 70°C. Reakcijos laikas labai priklauso nuo atlikimo sąlygų ir trunka 1-24 valandas, bet paprastai reakcija užtrunka apie
[0009] Naudojant N-halogensulfonilo darinius, hidrolizė vyksta greičiau ir paprastai būna baigta po 1 valandos 40°C temperatūroje.
[0010] Chlorinto organinio tirpiklio, tokio kaip metileno chlorido arba chloroformo, dalyvavimas slopina N-P jungčių trūkimą, ir gali būti išskirti tarpiniai junginiai su gera išeiga, kurie, manoma, yra nauji ir turi (IV) formulę
[0011]
[0012] kurioje Rlf R2 ir X apibrėžti anksčiau. Skirtingai nei (I) formulės junginiai, šios medžiagos, ypač druskos pavidale, yra pakankamai tirpios vandenyje. Tokie (IV) formulę turintys junginiai apima dar vieną išradimo aspektą. Išskirtus (IV) formulės junginius galima pervesti i, (I) formulę turinčius junginius, pridedant vandens, palaikant anksčiau aprašytos N-dihalogenfosfinilo junginių hidrolizės sąlygas.
[0013] Junginiai, gauti pagal ši, išradimą, gali būti naudojami kaip vaistinės medžiagos bet kuriuo patogiu būdu, bet ypač palanku naudoti injekcijoms ir kompozicijoms su reguliuojamu vaistų išsiskyrimu. Aktyvus komponentas gali būti pateikiamas kaip miltelių pavidalu ampulėse arba kitokiame steriliame įpakavime ir ištirpinamas tinkamame steriliame tirpiklyje prieš pat naudojimą.
[0014] Šio išradimo junginių ypatingos savybės gali būti taip pat panaudojamos kompozicijoms su reguliuojamu vaistų išskyrimu dalinai tirpių druskų arba absorbuotų ant dervų pavidalu, arba bet kuriuo kitu žinomu būdu. Bet kuris šios srities specialistas lengvai gali parinkti priimtiną tinkamą farmacijos atžvilgiu tirpikli, ar užpildą. (II) formulę turinčių junginių gavimo būdas aprašytas (Helvetica Chimica Actą, XLIV, p.p. 105-113, 1960) 5,5-dipakeistos malonilurijos natrio druskos ir 1-chlor-3hidroksi-3-alkoksi propano reakcija.
[0015] Aprašyta metodika reikalinga nepaprastai daug darbo ir visiškai nepraktiška pramonės mastu dėl kaitinimo trukmės ir keleto kartų distiliavimo sumažintame slėgyje pakankamo švarumo produkto gavimui. Būtina pabrėžti, kad šioje nuorodoje aprašytas gavimo būdas numato produktų mišini, ir gautas išeigas labai žemas.
[0016] Siūlomas (II) formulę turinčio junginio gavimo būdas, kuriame išvengta tų problemų, kurios susiję su anksčiau minėta metodika ir pagal kuri, išvengiama tolimesnio produkto apdirbimo problemų.
[0017] Sutinkamai su dar vienu išradimo aspektu, teikiamas anksčiau apibrėžtų (II) formulę turinčių junginių gavimo būdas, kuris apima (V) formulę turinčio junginio
[0018]
[0019] kuriose X apibrėžtas anksčiau, o Hal yra halogeno atomas, dalyvaujant 0.01-0.1 molinių ekvivalentų organinės bazės, kai naudojamas (VI) formulę turintis junginys, arba apie 1.0 moliniam ekvivalentui organinės bazės, naudojant (VIa) formulę turinti, junginį.
[0020] Pageidautina, kad būtų naudojama organinė bazė, kurios p Kg vandenyje didesnė negu 10. Be to, parinkus organinę bazę, kuri veikia ir kaip reakcijos tirpiklis ar bent padeda reagentų tirpimui, galima ramesnė reakcijos homogeninėje terpėje eiga, o tai turi svarbius technologijos pranašumus pramonės gamyboje. Bazėmis rekomenduojami alifatiniai, arilalifatiniai arba aromatiniai aminai, pasirinktinai pakeisti hidroksilu ar papildomomis amino grupėmis, iš kurių ypač rekomenduojami trialkilaminai, o geriausiai trietilaminas.
[0021] Pageidautina reakciją vykdyti protoniniame organiniame tirpiklyje, tarkim, žemesniame alkoholyje, pvz., etanolyje ar n-butanolyje arba aprotoniniame tirpiklyje, tarkim amide, pvz., dimetilformamide ar dimetilacetamide; taip galima naudoti anksčiau aprašytas tinkamas bazes, arba reakciją vykdyti bet kokiame minėtų tirpiklių mišinyje.
[0022] Šioje reakcijoje naudojama temperatūra 20-150°C, geriausiai 70°C, reakcijos trukmė 2-48 valandos, geriausiai 6 valandos.
[0023] Gauti (II) formulę turintys junginiai gali būti išskirti iš reakcijos mišinio GB patente Nr. 1 581 834 aprašytais metodais.
[0024] Dar vienas šio būdo privalumas yra tas, kad keičiant pradinės medžiagos laisvos barbituro rūgšties ir alkilinimo reagento santykį, galima esminiai pakeisti gautų medžiagų N-monopakeisto darinio ir nepageidaujamo N,N-dipakeisto darinio santykį. Pirmenybė teikiama pradinės medžiagos barbituro rūgšties pertekliniam kiekiui, kurios molinis santykis su alkilinimo reagentu rekomenduojamas nuo 1:1 iki 3:1, geriausiai nuo 1:1 iki 2:1.
[0025] Tinkamiausias šio išradimo įgyvendinimas yra bendras (I) formulę turinčių junginių gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad kaip pradines medžiagas naudoja (V) ir (VI) formules turinčius junginius, ir atliekamos visos aprašytos gavimo stadijos su tarpiniais (II) ir (III) formules turinčiais junginiais.
[0026] Šis gavimo būdas ypač tinkamas febarbamato ((I) formulę turinčio junginio, kurioje R: - etilas, R2 - fenilas, R - grupė. 3-n-butoksi-2-karbamoiloksipropil) ir jo darinių gamyboje dideliu mastu, naudojant tik klasikines operacijas, tokias kaip ekstrakcija, kristalizacija, filtracija ir garinimas.
[0027] Išradimo įvairūs aspektai ir įgyvendinimai aprašomi ir papildomai iliustruojami sekančiais išradimo neapri-botais pavyzdžiais.
[0028] 1 PAVYZDYS
[0029] Fenobarbitalio ( 69. 6 g, 0. 3 mol) tirpalą etanolyje ( 150 ml), turinčio trietilamino ( 2. 02 g, 0. 02 mol), maišo 70°C temp. 6 valandas su butilglicidilo eteriu ( 26, 0 g. 0. 2 mol) ( Menck and Co firmos). Po to reakcijos- mišinį išpila į vandeni, ( 500 ml) , o susidariusias nuosėdas 70°C temperatūroje ekstrahuoja toluenu ( 200 ml) . Tolueno sluoksnį atskiria, plauna 3% sieros rūgštimi ( 200 ml) ir palieka parai 4°C temp. Nusėdusį fenolbarbitalį filtruoja, filtratą ekstrahuoja 5% vandeniniu natrio karbonatu ( 5x100 ml) . Organinį sluoksnį ekstrahuoja 1M natrio hidroksido vandeniniu tirpalu ( 2x200 ml), surinktas vandens frakcijas plauna toluenu ( 100 ml) ir sieros rūgštimi rūgština iki pH 3. Nuosėdas ekstrahuoja toluenu ( 150 ml), organinį sluoksnį atskiria, džiovina, garina sumažintame slėgyje ir gauna 40. 1 g ( 55, 0%) pavadinime nurodyto junginio, kurio lyd. temp. 92°C, grynumas pagal AESC ( aukšto efektyvumo skysčių chromatografija) 99%.
[0030] 2 PAVYZDYS
[0031] 69. 6 g ( 0, 3 mol) fenobarbitalo tirpalo dimetilformamide ( 60 ml), turinčio 20. 2 g ( 0. 2 mol) trietilamino 6 valandas maišo 70°C su 33. 2 g ( 0. 2 mol) l- chlor- 3- n-butoksi- 2 propanolio. Po to reakcijos mišinį pila į 500 ml 3% sieros rūgšties tirpalą ir iškritusias nuosėdas ekstrahuoja 70°C temperatūroje 200 ml tolueno. Tolueno fazę atskiria, plauna 200 ml 3% vandeniniu sieros rūgšties tirpalu ir palieka 1 parai 4°C. Iškritusį į nuosėdas fenobarbitalį filtruoja ir filtratą ekstrahuoja 5% natrio karbonato tirpalu (5x100 ml). Po to organikos fazę ekstrahuoja moliariniu natrio hidroksido vandeniniu tirpalu (2x200 ml) , surenka vandens fazes, plauna jas toluenu (100 ml) ir rūgština sieros rūgštimi iki pH 3. Iškritusią i, nuosėdas medžiagą ekstrahuoja 150 ml tolueno, atskiria organikos sluoksnį, džiovina, garina sumažintame slėgyje ir gauna 38.5 g 53% pavadinime nurodyto junginio, kurio grynumas pagal AESC 96.5%.
[0032] Febarbamatas
[0033] 1-(3-n-butoksi-2-hidroksipropil-5-etil-5-fenil-(1H, 3H, 5H)-pirimidin-2,4,6-triono (10.83 g, 0.3 mol) tirpalą metileno chloride (20 ml) lašina i, maišomą žemesnės negu 30°C chlorosulfonilo izocianato (4.65 g, 0.033 mol) tirpalą metileno chloride (20 ml). Reakcijos mišinį maišo 1 valandą kambario temperatūroje, po to į ją pripila 100 ml ledinio vandens. Kai pasibaigia energinga reakcija, mišinį kaitina 40°C apie 1 valandą. Tada organikos sluoksnį atskiria, plauna vandeniu (2x100 ml) , džiovina, garina sumažintame slėgyje ir gauna pavadinime nurodytą jungini, (11.2 g, 92.4%), kuris yra stikliška medžiaga ir turi 3% pradinės medžiagos (pagal AESC). Gautą medžiagą perkristalina iš acetonitrilo ir gauna 8.5 g, 70% febarbamato, kurio lyd. temp. 104°C, grynumas ne mažesnis negu 99.0%.
[0034] l-(" n-butoksi-2-hidroksipropil-5-etil-5-fenil-(1H, 3H, 5H)-oirimidin-2,4,6-triono (10.83 g, 0.03 mol) tirpalą 20 ml tirpiklio lašina į mažesnės negu 30°C temperatūros maišomą dichlorfosfinilo izocianato (5.3 g, 0.033 mol) tirpalą toluole (20 ml).
[0035] Reakcijos mišinį maišo kambario temperatūroje 1 valandą, po to įpila 100 ml ledinio vandens. Kai baigiasi energinga reakcija, reakcijos mišinį šarmina natrio hidroksido tirpalu iki pH 5.
[0036] Po to reakcijos mišinį maišo 6 vai. 70°C, aušina, atskiria organinę fazę, plauna vandeniu (3x50 ml), džiovina, garina ir gauna stiklišką kietą pavadinime nurodytą medžiagą (10.8 g, 89%), kuri turi apie 3% pradinės medžiagos (pagal AESC).
[0037] Perkristalinus iš acetonitrilo, gauna 8.1 g, 66.8% febarbamato lyd. temp. 104°C, grynumas ne mažesnis negu 99.0%.
[0038] 5 PAVYZDYS
[0039] 1-(3-n-butoksi-2-(N-dihidroksifosforil)-karbamoiloksi-propil)-5-etil-5-fenil-(1H, 3H, 5H)-pirimidin-2,4,6-trionas, (Febarbamat-N-fosforo rūgštis).
[0040] 1-(3n-butoksi-2-hidroksipropil)-5-etil-5-fenil-(1H, 3H, 5H)-pirimidin-2,4,6-triono (10.83 g, 0.03 mol) tirpalą metileno chloride (20 ml) lašina į maišomą dichlorfosfinilo izocianato (5.3 g, 0.33 mol) tirpalą metileno chloride (20 ml), kurio temperatūra žemesnė negu 30°C. Reakcijos mišinį kambario temperatūroje maišo 1 valandą, po to įpila 100 ml ledinio vandens. Šį mišinį energingai 1 vai. maišo ir sumažintame slėgyje dalinai nugarina. Nusėdusią alyvą ekstrahuoja eteriu (2x50 ml) , atskiria organinį sluoksnį, plauna vandeniu (2x200 ml), džiovina ir nugarinus gauna pavadinime nurodytą medžiagą (11.3 g, 85%), kurios grynumas 95%
[0041] IR: 3239 (plati juosta), 2963, 2877, 1756, 1739, 1697, 1443, 1367, 1207, 1109, 1032, 950, 892, 820, 776, 722, 695, 557 cm"1 (KBr diskas) .
[0042] Febarbamatas-N-fosforo rūgšties (5 g, 0.0113 mol) vandeninį (50 ml) tirpalą sumaišo su 25 ml tolueno ir natrio karbamato tirpalu reguliuoja pH iki 5.5. Mišinį energingai maišo 6 valandas 70°C. Atskiria organinį sluoksnį, plauna vandeniu (2x25 ml) , džiovina ir nugarinus gauna febarbamatą (3.8 g, 93%); grynumas 97%
[0043] 7 PAVYZDYS
[0044] 1-(3-n-butoksi-2-hidroksipropil)-5.5-dipropil-(1H, x3H, 5H)-pirimidin-2,4,6-trionas.
[0045] 5.5 dipropil-(1H, 3H, 5H)-pirimidin-2,4,6-trloną
[0046] (30.8 g, 0.15 mol), ištirpintą 30 ml dimetilformamido, turinčio trietilamino (2.02 g, 0.2 mol), maišo su butilglicidilo eteriu (13 g, 0.1 mol) . Mišinį 6 vai. maišo 60°C, po to skiedžia vandeniu (150 ml) ir ekstrahuoja toluenu (2x50 ml) . Organikos sluoksnį atskiria, plauna vandeniu (2x100 ml), džiovina ir eks ahuoja 5% vandeniniu natrio karbonato tirpalu (6x1 ml) . Tolueno fazę ekstrahuoja 1 M natrio hidro ido tirpalu (2x100 ml) , atskirtus vandens sluoki _us plauna toluenu (100 ml) ir sieros rūgštimi reguli )ja pH iki 3. Iškritusią į nuosėdas alyvos pavida.o medžiagą ekstrahuoja toluenu (100 ml) , atskiria organinį sluoksnį, plauna vandeniu, džiovina
[0047] ir išgarinus gauna pavadinime nurodytą medžiagą
[0048] 8 PAVYZDYS
[0049] 1-(3-n-butoksi-2-(N-dihidroksifosforil)karbamoiloksi-propil)-5,5-dipropil-(1H, 3H, 5H)-pirimidin-2,4,6-trionas.
[0050] 1-(3-n-butoksi-2-hidroksi-propil)-5,5-dipropil(1H, 3H, 5H)-pirimidin-2, 4,5-triono (12.52 mg, 0.04 mol) tirpalą metileno chloride (20 ml) lašina i, maišomą dichlorfosforinilo izocianato (7 g, 0.044 mol) tirpalą metileno chloride (20 ml) žemesnėje negu 30°C. Reakcijos mišinį 1 vai. maišo kambario temperatūroje, po to įpila 100 ml šalto vandens. Šį mišinį energinai maišo 1 vai., dalinai nugarina sumažintame slėgyje ir iškritusią į nuosėdas alyvos pavidalo medžiagą ekstrahuoja eteriu. Atskiria organini, sluoksnį, plauna vandeniu (20 ml), džiovina ir po išgarinimo gauna pavadinime nurodytą stiklišką medžiagą (12.8 g, 81%); grynumas pagal AESC 95.5%.
[0051] IR: 3247 (plati juosta), 2968, 2935, 2877, 1752, 1722, 1694, 1443, 1356, 1207, 1104, 1055, 1024, 950, 881, 820, 776, 692, 497, cm"1 (KBr diskas) .
[0052] 9 PAVYZDYS
[0053] 1-(3-n-butoksi-2-karbamoiloksipropil)-5,5-dipropil-(1H, 3H, 5H)-pirimidin-2,4,6-trionas.
[0054] Ant 1-(3-n-butoksi-2-(N-dihidroksifosforil)-karbamoil-oksipropil)-5,5-dipropil- (1H, 3H, 5H)-pirimidin-2,4,6-triono (10 g, 0.0254 mol) tirpalo vandenyje (75 ml) užpila tolueno (25 ml) sluoksnį ir natrio karbamato tirpalu koreguoja pH iki 5.5. Reakcijos mišinį energingai maišo 6 valandas 70°C, atskiria organini, sluoksnį, plauna vandeniu ( 2x25 ml), džiovina ir po išgarinimo gauna pavadinime nurodytą medžiagą ( 8. 2 g, 90%) , kurios grynumas ( pagal AESC) 94%, o perkristalinus iš metanolio, gauna 6. 8 g ( 74. 6%) produkto, kurio lyd. temp. 105°C.
[0055] Febarbamato N- fosforo rūgšties ( 4. 4 g, 0. 01 mol) ir natrio hidroksido ( 0. 8 g, 0. 02 mol) tirpalą metanolyje ( 20 ml) garina sumažintame slėgyje ( vonios temperatūra 30°C) . Gautas nuosėdas kristalina iš bevandenio metanolio ( 4 ml) ir gauna pavadinime nurodytą medžiagą
[0056] ( 2. 2 g, 47%, lyd. temp. 136- 138°C) .
1. Junginio, turinčio ( I) formulę,
2. Gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad (II) formulę turintis junginys reaguoja su dihalogenfosfinilo izocianatu, gautą medžiagą iš karto hidrolizuoj a, dalyvaujant vandens ir chlorinto organinio tirpiklio mišiniui, ir gauna (IV) formulę turintį jungini,
3. Gavimo būdas pagal 1 ar 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad Y yra chloro atomas.
4. Junginys, turintis (III) formulę,
5. Junginys, turintis ( IV) formulę,
6. Farmacinė kompozicija, naudojama kaip pirminė vaistinė medžiaga, besiskirianti tuo, kad i, jos sudėti, įeina ( IV) formulę turintis, 5 punkte apibrėžtas junginys arba farmacijai priimtina šio junginio druska mišinyje su farmacijai priimtinu užpildu, vaistų formavimo medžiaga arba skiedikliu.
7. Junginio, turinčio ( II) formulę, apibrėžto 1 punkte gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad ( V) formulę turintis junginys
8. Gavimo būdas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad (V) formulę turinčio junginio ir (VI) arba (VIa) formulę turinčio junginio molinis santykis yra nuo 1:1 iki 3:1.
9. Junginio, turinčio I formulę,