LT3113B

NAUJI FOSFOLIPIDŲ DARINIAI

NOVEL PHOSPHOLIPIDE DERIVATIVES

Referatas

[LT] Išradimas skirtas junginiams, kurių bendra formulė I:@@ O (CH2)m R1@ ll / /@ R-X-A-P-O-(CH2)y-CH N (I) @ l / @ O (CH2)n R2@@@kurioje R yra linijinės arba šakotos grandinės alkilo liekama, turinti 10-24 C-atomus, kurioje gali būti nuo 1 iki 3 dvigubų arba trigubų jungčių; R1 ir R2 nepriklausomai vienas nuo kito gali būti vandenilis arba šakotos grandinės, bei ciklinės sočiosarba nesočios alkilo liekanos, turinčios 1-6 C-atomus, kuriuose gali būti; C1-, HO- arba H2N-grupės, arba dvi šios liekanos gali būti sujungtos į žiedą;@A yra vienguba jungtis, arba grupės, kurių formulės:@@-CH2-CH2-CH2-O- (II) -CH2-CH2-O- (III)@@-CH2-CH-O (IV) -S-(CH2)8-O- (V)@ I @ CH3@ -CH-CH-CH2-O@ / @ H2C O (VI)@ / @ CH2@@kuriose grupėse nuo (II) iki (IV) yra taip orentuotos, kad deguonis yra prijungtas prie junginių (I)fosforoatomo; o X yra deguonies arba sieros atomai arba NH, jeigu A yra vienguba jungtis , arba yra vienas deguonies arba sieros atomas- jeigu A yra grupės nuo (II) iki (IV); y yra nulis arba sveikas skaičius tarp 1 ir 3; m ir n yra nepriklausomi vienas nuo kito ir yra 0 arba sveiki skaičiai, kurių reikšmės m+n=2 iki 8.@Šie junginiai pasižymi priešnavikiniu ir priešgrybeliniu aktyvumu, didesniu, negu atviros grandinės foffolipidų dariniai. Išradime aprašomas ir šių junginių gavimo ir valymo būdas. @

[EN]

Aprašymas

[0001] Išradimas priskiriamas naujiems fosfolipidų dariniams, pasižymintiems priešnavikiniu ir priešgrybeliniu aktyvumu, jų gavimo ir valymo būdui, farmacinėms kompozicijoms, j, kurias i,eina šie junginiai, jų gamybai ir panaudojimui.

[0002] Iš paraiškos Europos patentui 108565 žinoma, kad junginiai, kurių bendra formulė:

[0003]

[0004] priešnavikiniu aktyvumu ir priešgrybeliniu poveikiu.

[0005] Šis išradimas apima alkil- arba alkenfosfatus, kurių cholino liekanoje yra heterociklinis žiedas, šios junginių klasės gavimo būdą, o taip pat ir_u farmacinę kompoziciją, bei šios farmacinės kompozicijos, i, kurią i,eina minėti junginiai kaip veiklioji medžiaga, pagaminimo būdą.

[0006] Junginiai pagal ši, išradimą netikėtai parodė geresni, priešnavikini, aktyvumą, negu EP-A 108565 aprašyti atviros grandinės junginiai.

[0007] Išradimas apima ir naujų junginių gavimo ir valymo būdus.

[0008] Pirmoji šių junginių gavimo stadija yra fosforo oksichlorido reakcija su ilgos grandinės alkoholiais, vykdoma halogenus turinčiuose arba aromatiniuose angliavandeniliuose, sočiuose cikliniuose arba acikli-aiuose eteriuose. c

[0009] Pirmoji gavimo būdo- A stadija yra fosforo oksichlorido reakcija su ilgos grandinės alkoholiais, vykdoma halogenus turinčiuose angliavandeniliuose,. sočiuose cikliniuose eteriuose, acikliniuose eteriuose, sočiuose angliavandeniliuose, turinčiuose nuo 5 iki 10 anglies atomų, skystuose aromatiniuose angliavandeniliuose, taip pat ir halogenus ( ypač chlorą) turinčiuose aromatiniuose angliavandeniliuose, arba aukščiau minėtų tirpiklių mišiniuose, tam tikrais atvejais esant įprastoms bazėms.

[0010] Kaip halogenus turintys angliavandeniliai tinka angliavandeniliai, kuriuose yra nuo 1 iki 6 anglies atomų ir kuriuose vienas arba daugiau, arba visi vandeniliai yra pakeisti chloro atomais. Pavyzdžiui, gali būti naudojami metileno chloridas, chloroformas, etileno chloridas, chorbenzolas, dichlorbenzolas. Iš halogenus turinčių aromatinių angliavandenilių daugiausia naudojami vieną arba du halogenus turintys angliavandeniliai.

[0011] Kaip sotūs cikliniai eteriai gali būti naudojami 5-arba 6- nariai eteriai, susidedantys iš anglies atomų ir vieno arba dviejų deguonies atomų. Tokie eteriai yra, pavyzdžiui, tetrahidrofuranas, dioksanas.

[0012] Kaip acikliniai eteriai gali būti skysti eteriai su 2- 8 anglies atomais, pavyzdžiui, dietilo eteris, diizobutilo eteris, metilo tret. - butilo eteris, diizopropilo eteris.

[0013] k

[0014] Kaip sotūs angliavandeniliai tinka skysti linijinės arba šakotos grandinės angliavandeniliai, turintys nuo 5 iki 10 anglies atomų, pavyzdžiui, pentanas, heksanas, heptanas, cikloheksanas.

[0015] Kaip aromatiniai angliavandeniliai tinka, pavyzdžiui, benzolas ir alkil-benzolai, kurių alkilo pakaitas turi nuo 1 iki 5 anglies atomų.

[0016] o

[0017] Kaip bazės, tiek fosforo oksichlorido reakcijoje su ilgos grandinės alkoholiais, tiek ir fosforo rūgšties diesterio gavimui tinka aminai, pavyzdžiui, alifatiniai aminai, kurių formulė NR₁R₂R₃, kurioje R_lf R₂ ir R₃ yra vienodi arba skirtingi ir yra vandenilis arti alkilas, turintis l-r6 anglies atomus, o taip pat ir aromatiniai aminai, tokie kaip piridinas, pikolinas, chinolinas. Fosforo rūgšties diesteriui gauti reikalingos bazės gali būti pridedamos tuo pačiu metu arba prieš pridedant aminoalkoholi arba amonioalkoholio druską. .Šioms reakcijoms atlikti visais atvejais yra reikalingas tirpiklis, t.y. jeigu pirmoji reakcijos stadija ir galėtų būti atliekama be kokio nors ypatingo tirpiklio, jo vistiek reikia pridėti.

[0018] Fosforo oksichlorido molinis santykis su ilgos grandinės alkoholiu turi būti, pavyzdžiui, tarp 1,5:1 ir' 0,8:1.

[0019] Į reakciją yra pridedamas aminoalkoholio arbą amonioalkoholio druskos perteklius, palyginus ^gų ilgos grandinės alkoholio kiekiu ( perteklius, skaičiuojant moliais, yra apie 1,1-1,5).

[0020] Jeigu fosforo oksichlorido reakcija su ilgos grandinės alkoholiu vykdoma esant bazei, šios bazės kiekis yra nuo 1 iki 3 molių, o P0C1₃ yra 1 molis. Gaminant fosforo rūgšties diesteri, naudojamos bazės kiekis vra nuo 1 iki 5 molių, skaičiuojant 1 moliui medžiagos. Fosforo oksichlorido reakcija su ilgos grandinės alkoholiais atliekama? esant -30 - +30°C temperatūrai, dažniausia -15 - +5°C, ypatingai tarp -10°C ir -5°C.

[0021] ši reakcija vykdoma 0,5-5 vai., dažniausiai 1-3 vai., ypatingai 1,5-2 vai. Jei reakcija vykdoma esant bazei, ji paprastai būna greita (apie 30 min.).

[0022] Po to pridedamas aminoalkoholis arba auionioalkoholio druska dalimis arba iš karto.

[0023] Kaip amonioajkoholių druskos yra tinkamos amonio-alkoholių mineralinių rūgščių (tokių kaip pvz., sieros rūgšties, druskos rūgšties) druskos, arba kitokios organinių rūgščių (pvz., acto, p-toluolsulforūgšties) ir panašios druskos.

[0024] Ši reakcijos stadija vykdoma inertiniame tirpiklyje. Tinkami yra tie patys tirpikliai, kaip ir fosforo oksichlorido sąveikos su ilgos grandinės alkoholiais reakcijai, jeigu pastaroji reakcija yra vykdoma tirpiklyje.

[0025] Pridedama bazė yra tirpinama viename iš nurodytų tirpiklių, arba lašinama be tirpiklio X reakcijos mišini,.

[0026] Dažniausiai naudojami bazių tirpinimui tirpikliai yra: halogenus turintys angliavandeniliai, sotūs cikliniai eteriai, sotūs angliavandeniliai su 5-10 anglies atomų, skysti aromatiniai angliavandeniliai arba minėtų tirpiklių mišiniai. Čia turima galvoje tie patys tirpikliai, kurie gali būti naudojami fosforo oksichlorido sąveikos su ilgos grandinės alkoholiais reakcijoje.

[0027] Pridėjus bazės, reakcijos mišinio temperatūra pakyls. Reikia stengtis, kad temperatūra būtų išlaikoma tarp 0°C ir 40°C, geriausia 10- 30°C, ypatingai 15- 20°C.

[0028] Po to, reakcijos mišinys maišomas 5- 30°C temperatūroje, geriausia 15- 25°C - temperatūroje ( pavyzdžiui, nuo 1 iki 40 valandų, geriausia 3- 15 valandų).

[0029] Gautas reakcijos produktas hidrolizuojamas, pridedant vandens. Hidrolizė turi būti atliekama 10- 30°C tem-peratūroje, geriausia 15- 30°C, ypač 15- 20°C tempera-tūroje. Hidrolizei naudojamame tirpale gali būti pridėta bazinių medžiagų. Tokios bazinės medžiagos gali būti šarminių ir žemės šarminių metalų karbonatai• arba hidrokarbonatai. Kad pilnai ivyktų hidrolizė, reikia maišyti dar 0, 5- 4 vai., geriausia 1- 3 vai., ypač 1, 5-2, 5 vai. 10- 30 C C temperatū- roje, geriausia 15- 25 o C, ypač 18- 22°C temperatūroje. »

[0030] Po to, reakcijos mišinys plaunamas vandens ir alkoholio ( geriausiai alifatinio sotaus alkoholio, turinčio 1- 4 anglies atomus) mišiniu, kuriame gali buti ir bazinė medžiaga. Vandens:alkoholio santykis mišinyje, pavyz-džiui, gali būti tarp 5 ir 0, 5, geriausia 1- 3 ( pagal tūri,) • Kaip bazinė medžiaga tokiame perplovimo mišinyje gali būti panaudoti, pvz•, šarminių ir žemės šarminių metalų karbonatai ir hidrokarbonatai, bei amoniakas ( pvz., vandeninis amoniako tirpalas). Ypatingai tinka 3% natrio karbonato tirpalas vandenyje.

[0031] Reikalui esant, reakcijos mišinys gali būti plaunamas rūgščiu tirpalu.

[0032] Perplovimas rūgščiu tirpalu yra reikalingas nesureagavusios bazės pašalinimui iš reakcijos mišinio, ypač jeigu tirpikliu buvo naudotas metileno chloridas. Perplovimo tirpalas susideda iš vandens ir alkoholio. Geriausiai tinka mišiniai, kuriuose yra alifatįnis alkoholis, turintis 1-4 anglies atomus. Mišinyje gali būti ir rūgštis. Vandens:alkoholio santykis šiame mišinyje gali bū_Li, pavyzdžiui, tarp 5 ir 0,5, geriausia 1-3 (pagal tūri,) . Rūgštys šiame perplovimo mišinyje gali būti mineralinės arba organinės, pvz., druskos, sieros, vyno arba citrinos. Ypatingai tinka 10% druskos rūgšties tirpalas vandenyje.

[0033] Po to , dar kartą plaunama vandens ir alkoholio mišinitr." Geriausiai tinka mišiniai, kuriuose yra alifatinis alkoholis, turintis 1-4. anglies atomus. Šiame mišinyje gali būti ir bazinė medžiaga. Vandens:alkoholio santykis šiame mišinyje gali būti, pavyzdžiui, tarp 5 ir 0,5. geriausia 1-3.

[0034] Išplauto reakcijos mišinio porcijos supilamos kartu ir džiovinama įprastu būdu. Po to tirpiklis nugarinamas (geriausia vakuume, pvz., nuo 5 iki 100 mbarų), pridėjus 150-1000 ml, geriausia 300-700 ml, ypač 450-550 ml alifatinio .alkoholio (nurodytas alkoholio kiekis skaičiuojamas 1 moliui džiovinamo produkto). Šiam tikslui geriausiai tinka sotūs alifatiniai alkoholiai, kurių grandinę sudaro 1-5 anglies atomai. Ypač tinka n-butanolis, izopropanolis. Šis alkoholio pridėjimas reikalingas tam, kad būtų visiškai pašalintas vanduo ir nesusidarytų putos.

[0035] Toliau produktas gali būti valomas taip: nevalytas produktas tirpinamas karštame etanolyje, nufiltruojamos neištirpusios liekanos ir apdirbamas mišraus tipo ionitais, pvz., amberlitu MB 3 etanolio tirpale. Vietoj mišraus tipo jonitų gali būti panaudoti ir kiti pramoniniu būdu gaminami rūgštiniai arba baziniai jonitai, kurie gali būti sumaišomi, arba iš pradžių panaudojamas vienas, o po to kitas.

[0036] Medžiaga iškristalinama iŠ tirpalo, pridėjus ketonų, pvz.. acetono arba metiletilketono, o kai kuriais atvejais pakanka įpilti aukščiau minėtų tirpiklių. Kartaisc gali būti tikslinga produkto valymui panaudoti kolonėlių chromatografiją arba ekspres- chromatografiją per silikagelį. El^ uentu gali būtu, pavyzdžiui, mišinys iš chloroformo, metileno chlorido, metanolio ir 25% amoniako tirp„ alo.

[0037] Gavimo būdas B yra tolimesnis produktų, gautų pagal būdą A, prijungiant aminoalkoholi,, alkilinimas. Alkilinimo agentais gali būti panaudoti, pavyzdžiui, toluolsulforūgšties metilo esteris arba dimetilsulfa-tas. Tirpikliais gali būti aukščiau minėti tirpikliai. Kaip bazinės medžiagos gali būti panaudoti, pavyzdžiui, šarminių metalų karbonatai. Reakcija vykdoma aukštesnėje temperatūroje, pvz., tirpiklio virimo temperatūroje.

[0038] Pavadinimas ( IUPAC nomenklatūra) : 4-((( oktadeciloksi) hiaroksifosfenil) oksi)- i, 1- dimetilpiperidinio hidroksido vidinė druska

[0039] Sutrumpintas pavadinimas: .

[0040] Oktadecil -( 1 , l - dimetilpiperidinio - 4 - il ) fosfatas C_2SH₅₂N0₄P ( 461, 66). 1/ 2 H₂0

[0041] 10, 3 ml ( 0, 11 mol) fosforo oksichlorido įdedama i, 100 ml chloroformo ir atšaldoma iki 5- 10°C. Per 30 min. maišant sulašinama 27, 0 g ( 0, 10 mol) 1- oktadekanolio, ištirpinto 100 ml chloroformo ir 35 ml piridino. Kaišoma dar 30 min. 5- 10°C temperatūroje ir pridedama 39, 1 g { G*- 13 mol) 4- hidraksi- l, 1- dimetilpiperidinio torilatoi Pridėjus, dar 40 ml piridino ir 30 ml DMF, maišoma kambario temperatūroje 24 valandas. Po to ( hidrolizuojauna 15 ml vandens, maišant da_^ 30 minučių. Organinis sluoksnis plaunamas vandens/ metanolio ( lil),

[0042] r

[0043] 3% Na2C& p' metanolip ( 1:1) ir vėl vandens/ metanolio ( 1:1) mišiniais { po 200 ml). Organinė fazė nugarinama, liekana tirpinama 300 ml karšto etanolio, atšaldoma ir filtruojama. Filtratas maišomas su 80 g jonito amberlito MB 3 — nufiltruojamas jonitas ir nugarinamas tirpiklis. Liekana kristalinama * iš 300 ml metiI' l-etilketono, nuspaudžiama ir džiovinama vakuume virs P j05.

[0044]

[0045] Plonasluoksnė chromatograma: ( Chloroformas/ metanolis/ l fa natrio acetatas 25% amoniake 70:40:10) Rf = 0, 17 ( l- butanolis/ acto rūgštis/ vanduo 40:10* 10) Rf = 0_>12

[0046] 20,1 ml ( 0, 22 mol) fosforo oksichlorido įdedama i, lOCml meti_^eno chlorido, atšaldoma iki 5-10°C temperatūros ir 30 airi. laikotarpyje maišant pridetdama 54,1 g (0,20 mol) oktadekanolio tirpalas 400 ml met.ileno chlorido ir 70,5 ml piridino. Maišoma dar vieną valandą ir po to lašinamas 29,9 g (0,26 mol) 4-hidroksi-l-metil-piperidino tirpalas 80 ml piridino. Maišoma 3 vai. 10°C temperatūroje, po to , šaldant ledu, hidrolizuojama 30 ml vandens, maišant dar vieną valandą. Organinis sluoksnis plaunamas vandens/metanolio (1:1), 3% druskos rūgšties/metanolio (1:1) ir vandens/metanolio (1:1) mišiniais (po 200 ml). Organinė fazė džiovinama Na₂S0₄, nugarinama iki nuosėdų atsiradimo ir sumaišoma su 1 1 metiletilketono. Iš 1 1 metiletilketono išsiskyrę kristalai džiovinami vakuume virš P₂0₅.

[0047] Išeiga: 54,1 g (60%) oktadecil-(l-metilpiperidino-4-il)-fosfato.

[0048] 98,1 g (0,22 mol) oktadecil-(l-metilpiperidino-4-il) fosfato suspenduojama 500 ml absoliutaus etanolio ir pašildoma iki virimo. Virinant su grįžtamu šaldytuvu dviejų valandų bėgyje dedama pakaitomis padalintų į 8 porcijas iš viso 71,8 g (0,39 mol) p-toluol-sulforūgšties metilo esterio ir 26,5 g (0,19 mol) kalio karbonato. Pridėjus ir.inėtas medžiagas, virinama dar vieną valandą su grįžtamu šaldytuvu. Atšaldoma, nufiltruojama, filtratas nugarinamas iki pusės tūrio, ir tirpalas sumaišomas su 150 g drėgno jonito (amberlito MB 3) , Maišoma dvi valandas, po to tirpalas filtruojamas per adsorbento Kieselguro/aktyvuotos anglies sluoksnį. Filtratas nugarinamas ir medžiaga iškristalinama, pridėjus acetono. Kristalinė medžiaga perkristalinama iš metiletilketono ir džiovinama vakuume virš P₂0₅.

[0049] Išeigat 46_*1 g (46%) oktadecil-(1,l-dimetilpiperidinio-4-il) fosfato.

[0050] 2 pavyzdys

[0051] C21H44N04P (405,558)

[0052] 7,1 ml (77 mmol) fosforo oksichlorido ištirpinama 50 Imi sauso tetrahidrofurano ir atšaldoma iki 5-10°C temperatūros. fciaišant lašinamas 17 g (70 mmol) heksadakanolio ir 48 ml trietilamino tirpalas 150 ml tetrahidrofurano. Po to maišoma dar 30 min..* laikant ledo vonioje ir paliekama, kad sušiltų iki kambario temperatūros. 10,1 g (100 mmol) 4-piperidinolio ištirpinama 100 ml tetrahidrofurano, sumaišoma su 17 ml trietilamino ir maišant, lašinama į reakcijos mišinį taip, kad- temperatūra nepakiltų virš 40°C. Pabaigus lašinimą, virinama su grįžtamu šaldytuvu vieną valandą. Iš dar karšto tirpalo nufiltruojamas trietilamonio chloridas, atšaldomas filtratas ir maišant išpilamas į ledo ir 2 H druskos rūgšties mišinį. Atšaldžius šaldytuve, iškrenta produktas; jis tirpinamas metileno chloride, džiovinamas MgSO_^, nugarinamas tirpiklis ir chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant metileno chlorido/metanolio/25% amoniako (70c30:5) mišinį. Frakcijos, kuriose yra produktas, supilamos kartu, nugarinamas tirpiklis ir kristalinama iŠ metanolio. Produktas džiovinamas vakuume virš P jO j.

[0053]

[0054] Plonasluoksnė chrornatograma: (Chloroformas/metanolis/25% amoniakas 70:20:10)

[0055] Rf _» 0,42

[0056] (i-butanoiis/acto rūgštis/vanduo 40:10:10)

[0057] Rf - 0,33

[0058] 3 pavyzdys

[0059] Beksadscil- ( 1, i- d. imetilpi p$ ridinio- 4- il) fosfatas C25H52N04P. (4 61,64) .HjO

[0060] 5,7 g (14 rmrtol) heksadecil-piperidinio-4-il-fosfato ištirpinama 100 ml metanolio ir sumaišoma su 11,6 g (84

[0061] rrur.ol) kalio karbonato. Intensyviai maišant, per 30 min. sulašinama 4,0 ml (42 mmol) dimetilsulfato. Po to, mišinys maišomas 4 vai. 40°C temperatūroje, atšaldomas, filtruojamas ir nugarinamas. Liekana išsodinama acetonu, nusiurbiama ir tirpinama 100 ml 96% etanolio. Pridedama 15 g jonito (arc_berlito MB 3) ir maišoma 3 valandas. Nufiltruojamas jęnitaa, tirpalas nugarinamas ir produktas petkristalinamas du kartus iš metiletilketono.

[0062]

[0063] c

[0064] ( ch. louroformas/ metanolis/ 25% amoniakas 70 i20:10)

[0065] Rf = 0, 28

[0066] Rf = 0, 13

[0067] 4 pavyzdys

[0068] - C₂₉H₅₈M0₄P ( 515, 765). H20

[0069] 10, 3 tnl ( 0, 11 mol} fosforo oksichlorido įdedama i, 50 ml chloroformo ir 5- 10°C temperatūroje sulašinamas 32, 5 g ( 0, 10 mol) erucilo alkoholio ir 32 ml piridi. no tirpalas 100 ml chloroformo. Maišoma pusę valandos ir pridedama iš karto 39, 1 g ( 0, 13 mol) 4- hidroksi- l, 1- dimetilpiperidinio to- silato. Po to sulašinama 40 ml piridino, leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma dar 3 valandas. Po to hidrol i zuojama 15 ml vandens, maišant dar pusę valandos ir plaunama vandens/ metanolio ( 1:1), 3% natrio karbonato tirpalo/ metanolio ( 1:1), 3% citrinos rūgšties/ metanolio ( 1:1) ir vandens/ metanolio ( 1:1) mišiniais ( po 100 ml). Organinis sluoksnis nugarinamas, iš liekanos išsodinama medžiaga., pridedant acetono, ir tirpinama 150 ml 96% etanolio. Tirpalas maišomas 3 valandas su 20 g jonito ( amberlito MB 3) ir nuskaidrinamas, filtruojant per Kieselgurą. Nugarinama v

[0070] ir chromatografuojama per silikageli,, eliuentu naudojant chloroformo/ metanolio/ 25% amoniako ( 70:40:10) mišini,. Produktą turinčios frakcijos supilamos kartu ir vakuume sausai išgarinamas tirpiklis.

[0071]

[0072] Plonasluoksnė chromatograma: (chloroformas/metanolis/1 M natrio acetatas 25% amoniake 70:20:10)

[0073] Rf = 0,30.

[0074] 5 pavyzdys

[0075] Heksadecil-( 1, l- dimetilpiperidinio-3- il) fosfatas C23H48NO^P (433, 616) .HžO >

[0076] 10,3 ml t0,11 mol) fosforo oksichlolrido įdedama i, 50 ml chloroformo ir atšaldoma iki 0-10°C temperatūros. 24,2 g (0,10 mol) n-heksadekanolio ištirpinama 100 ml chloroformo, sumaišoma su 32 ml piridino ir per pusę valandos, šaldant ledu, sulašinama i fosforo oksichlorido . tirpalą. Maišoma dar pusę valandos, pridedama iš karto 39,2 g (0,13 mol) 3-hidrokai-l,1-dimetilpiperidinio tosilato ir kambario temperatūroje per 15 min. sulašinama 40 ml piridino. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 valandų, po to hidrolizuojamas 15 ml vandens, maišant dar pusvalandi,, ir plaunamas vandens/metanolio (1:1), 3% natrio karbonato tirpalo/metanolio (1:1), 3% citrinos rūgšties/metanolio (1:1) ir vandens/metanolio (1:1) mišiniais (po 100 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir nugarinamas. Liekana tirpinama 150 ml -96% etan;lio, nufiltruojama ir filtratas maišomas su jonitu (amberlitu MB 3). Jonitas nufiltruojamas, tirpalas

[0077] nugarinamas, pridedama acetono ir išsiskyrę kristalai nusiurbiami . Džiovinama, vakuume virš 2₂0_į.

[0078] ( chloroformas/ metanotis/ 1 M natrio acetatas 25% amoniake 70:40:10)

[0079] Rf = 0, 37.

[0080] 6 pavyzdys

[0081] Oktadecil -( 1 , l - dimetilpiperidinio - 3 - il ) fosfatas C25H52N04P ( 461, 670) . 1/ 2 H₂0

[0082] Gaunamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 10, 3 ml { 0, 11 mol) fosforo oksichlorido, 27, 0 g ( 0, 10 mol) oktadekanolio, 32+ 40 ml piridinio ir 39, 2 g ( 0, 13 mol) 3- hidroksi- l, 1- dimetilpiperidinio' tozilato.

[0083] Plonasluoksnė chromatograma: ( chloroformas/ metanolis/ 1 M natrio acetatas 25% amoniake 70:40:10)

[0084] Rf - 0, 35.

[0085] 7 pavyzdys

[0086] Heksadecil - ( 1 , l - dimetilpiperidin . io - 2 - il ) fosfatas C₂₄H₅₀NO_<P ( 447, 643) . 1/ 2 H₂0

[0087] Gaunamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 10, 3 ml ( 0, 11 mol) fosforo oksichlorido, 24, 2 g ( 0, 10 .. iol) heksadekanolio, 32+ 40 ml piridino ir 41, 0 g ( 0, 13 mol) 2- hidroksimetil- l, 1- dimetilpiperidinio tozilato.

[0088] >

[0089] ( chloroformas/ metanolis/ l M natrio acetatas 25% amoniake 70:40:10)

[0090] Rf ■ > 0, 47 .

[0091] 8 pavyzdys

[0092] Oktadecil -( 1 , l - dimetilpiperidinio - 2 - il ) fosfatas C₂₆H₅₄N0₄P ( 475, 697) . 1/ 2 H20

[0093] Gaunamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 10, 3 ml ( 0, 11 mol) fosforo oksichlorido, 27, 0 g ( 0, 13 mol) oktadekanoiio, 32- 40 ml piridino ir 41, 0 g ( 0, 13 mol) 2- hidroksimetil- lf1- dimetilpiperidinio tozilato.

[0094] R, = 0, 47.

[0095] 9 pavyzdys

[0096] Beksadecil -( 1 , l - dimetiipiperidinio - 3 - il ) fosfatas C24H50NO4P ( 447, 643). 1 H_jO

[0097] Gaunamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 10, 3 ml ( 0, 11 mol) fosforo oksichlorido, 24, 2 g ( 0, 10 mol) heksadekanolio, 32+ 40 ml piridino ir 41, 0 g ( 0, 13 mol) 3- hidroksimetil- l, 1- dimetilpiperidinio tozilato.

[0098] Plonasluoksnė chromatograma: ( chloraformas/ metanolis/ 1 M natrio acstatas .

[0099] Rf - 0, 29

[0100] 10 pavyzdys

[0101] Oktadecil - ( 1 , l - dimetilpiperidinio -- 3 - il ) fosfatas C₂₆H₅₄N0₄P ( 475, 697) . H20

[0102] Gaunamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 10, 3 ml ( 0, 11 mol) oktadekanolio, 32- 40 ml piridino ir 41, 0 s ( 0, 13 mol) 3- Hidroksimetil- l, 1- dimetilpiperidinio tozilato.

[0103] ( chloroformas/ metanolis/ l M natrio acetatas 25% amoniake 70:40:10)

[0104] Rf - 0, 30

[0105] 11 pavyzdys

[0106] Tetradecil -( 1 , l - dimetilheksahidroazepinio - 4 - il ) fosfatas C22H46N04P ( 419, 54). H20

[0107] Gaunamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 9, 6 g ( 45 mmol) tetradekanolio, 4, 6 ml ( 50 romol) fosforo oksichlorido, 10 = 2n ml piridino ir 21, 3 g ( 67, 5 mmol) hidroksi- 1, 1- dimetiltetrahidrodiazepinio tozilato. Valomas ekspres- chromatogzafijos būdu per silikageli,, eliuentu naudojant metileno chlorido/ metanolio/ 25% amoniako 70:40:10 mišinį.

[0108] ( chloroformas/ metanolis/ l M natrio acetatas 25% amoniake 70:40:10)

[0109] Rf = 0, 30

[0110] Rf = 0, 08

[0111] 12 pavyzdys

[0112] * Heksadecil -( 1 , 1 - dimetilheksahidroazepir io - 4 - il ) fosfatas C₂₄H₄₈N04P ( 445, 62)

[0113] Gaunamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 10, 8 g .

[0114] { 45 mmol) heksadekanolio,_' 4, 6 ml ( 50 mmol) fosforo oksichlorido, 10+ 20 ml piridino - ir 21, 3 g ( 67, 5 mmoi) 4- hidroksi- l, 1- dimetilheksahidiaazepinio tozilato. Valomas ekspres- chromatografijos būdu per silikageli, eliuentu naudojant metileno chlorido/ metanolio/ 25% amoniako 70:30:10 mišini,.

[0115]

[0116] Plonasluoksnė chromatograma: ( chloroformas/ metanolis/ 25% amoniakas 80:25:5)

[0117] Rf - 0, 10

[0118] Rf - 0, 10

[0119] Lyd. temp. : 250°C ( skyla)

[0120] b Okt decil -( 1 , l - dimetilheksahidroazepinio - 4 - il ) fosfatas

[0121] C₂₆H₅₄N0₄P ( 475, 695) . 1/ 2 H₂0

[0122] Gaunamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 12o 1 g ( 45 mmol) oktadekanolio, 4, 6 ml ( 50 mmol) fosforo oksichlorido, 10+ 20 ml piridino ir 21, 3 g ( 67, 5 mmol) 4- hidroksi- l, 1- dimetilheksahidroazepinio tozilato. Valomas ekspres- chromatograf ijos būdu per silikageli,, eliuentu naudojant metileno chlorido/ metiLnolio/ 25% amoniako 70:30:10 mišinį.

[0123] Plonasluoksnė chromatograma: ( chloroformas/ metanolis/ l M natrio- acetatas 25% amoniake 70:40:10)

[0124] Rf = 0, 22

[0125] 14 pavyzdys .

[0126] cis - A9 - Okt? . decenll - ( 1 , l - dimetilheksahidroazepinio - 4 - il ) fosfatas

[0127] C26H52NO«P ( 473, 679) . H20

[0128] Gaunamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 12, 1 g ( 45 mmol) cis- A9- oktadecenolio, 4, 6 ml ( 50 mmol) fosforo oksichlorido, 10+ 20 ml piridino ir 21, 3 g ( 67, 5 mmol) 4- hidroksi- l, 1- dimetilheksahidroazepinio tozi lato. Valomas ekspres- chromatografijos būdu per silikageli., eliuentu naudojant metileno chloridą/ metanolį/ 25% amoniaką 70:30:10.

[0129] Plonasluoksnė chromatograma: ( chloroformas/ metanolis/ 25% amoniakas 70:40:10)

[0130] Rf»0, 28

[0131] Rj=0, 10

[0132] 15 pavyzdys

[0133] Sikozil -( 1 , l - dimetilheksahidroazepinio - 4 - il ) fosfatas C₂₈H₅₈N0₄P ( 503, 754) . H20

[0134] Gaunamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 13, 4 g ( 45 mmol) eikozanolio, 4, 6 ml ( 50 mmol) fosforo oksichlorido, 10+ 20 ml piridino ir 21, 3 g ( 67, 5 mmol)

[0135] 4- hidroksi- l, 1- dimetilheksahidroazepinio tosilato.

[0136] ^* Valomas ekspres- chromatografijos būdu per silikageli,, eliuentu naudojant metileno chlorido/ metanolio/- 25% amoniako 70:30:10 mišinį.

[0137]

[0138] Plonasluoksnė chromątograma: {chlorofermas/metanolis/25% amoniakas 70:40:10)

[0139] R, = 0,12

[0140] 16 pavyzdys

[0141] Erucil- { 1, l- diinetilheksahidroazepinio- 4- il) forfatas C₃₀H_^0NO₄P (529,789) .H₂0

[0142] Gaunamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 16,2 g (50 mmol) erucilo alkoholio, 5,1 ml (55 mmol) fosforo oksichlorido, 18 + 30 ml piridino ir 20,5 g (65 mmol») 4-hidxokši-l_r1-dimetilheksahidroazepinio tozilato. Valomas ekspres-chromatografijos būdu per silikageli,, eliuentu naudojant metileno chlorido/metanolio/25% amoniako 70:30:10 mišinį.

[0143] Plonasluoksnė chromatograma: (chloroformas/metanolis/l M natrio acetatas 25% amoniake 70:40:10)

[0144] Rf = 0,30

[0145] c

[0146] Oktadecil -( 1 , l - dimetilpirolidinio - 3 - il ) fosfatas ^C_?4^H₅₀HO₄P ( 447, 643). 1/ 2 H_jO

[0147] Gaunamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 3, 25% g { 12 mmol} oktadekanolio, . 1, 21 ml ( 13 mmol} fosforo o ks i chlorido, 3, 7 + 4, 8" ml piridino ir 4, 31 g ( 15 mmol) hidroksi- l, l- dimetilpirolidinio tozilato. Išskirtas ' produktas. valomas, tirpinant 96% etanolyje ir apdorojant jonitu ( amberlitu MB 3).

[0148] ( chloroformas/ metanolis/ i M natrio acetatas 25% amoniake 70:40:10) Rf = 0, 25 18 pavyzdys Heksadecil - 2 -( 1 , l - dimetilpirolidinio - 2 - il ) etilfosfatas C24H50NO4P ( 447, 643). H20 Gaunamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 9_>21 g ( 38 mmol) heksadekanolio, 3, 9 ml ( 42 mmol) fosforos oksichlorido, 13 + 16 ml piridino ir 15, 8 g ( 50 mmol) 2-( 2- hidroksietil)- l, 1- dimetilpirolidinio tozilato. Išskirtas produktas valomas, tirpinant 96% etanolyje ir apdorojant jonitu ( amberlitu MB Ji) .

[0149] Plonasluoksnė chromatograma: ( chlorofomas/ metanolis/ 1 M natrio . acetatas 25% amoniake 70:40:10)

[0150] Rf - 0, 38

[0151] 19 pavyzdys

[0152] Oktadecil - 2 - 1 , l - dimetilpirolidinio -^- iDetilfosfatas C26H54N04P { 475, 697} . 1/ 2 H₂0^>

[0153] Gaunamas' pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 10, 3 g ( 38 raruol) oktadekanolio, 3, 9 ml ( 42 mmol) fosforo oksichlorido, 13 + 16 ml piridino ir 15, 8 g ( 50 mmol) 2-( 2- hidroksietil)- 1, 1- dimetilpirolidinio tozilato. Išs-kirtas produktas valomas tirpinant 96% etanolyje ir apdorojant jonito ( amfcerlitu MB 3).

[0154] Plonasluoksnė chromatograma: ( chloroformas/ metanolis/ l M natrio acetato 25% amoniake 70:40:10)

[0155] Rf _« 0, 35

[0156] 20 pavyzdys

[0157] Heksadecil -( 1 , 1 - dimetilpirolidinio - 2 - il ) metilfosfatas 0₂₃^H₄₈N0₄P ( 433, 616) . 1/ 2

[0158] Gaunamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 9, 21 g ( 38 mmol) heksadekanolio, 3, 9 ml ( 42 mmol) fosforo oksichlorido, 13 + 16 ml piridino ir 15, 1 g ( 50 mmol) 2- hidroksimetil- l, 1- dimetilpirolidinio tozilato. Produktas - valomas, tirpinant 96% etanolyje ir apdorojant jonitu ( amberlitu MB 3).

[0159] ( chloroformas/ metanolis/ l M natrio acetatas 25% amoniake 70:40:10) Rf = 0, 33 21 pavyzdys Oktadecil -( 1 , l - dimetilpirolidinio - 2 - il ) metilfosfatas C25H52N04P ( 461, 67). 1/ 2 H₂0 Gaunamas" pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 10/ 3 g ( 38 mmol) oktadekanolio, 3, 9 ml_' ( 42 mmol) _xfosforo\ oksichlorido, 13 + 16 ml piridino ir 15, 1 g ( 50 mmol) 2- hidroksimetil- l, 1- dimetilpirilidinio tozilato. Produktas valomas, tirpinant 96% etanolyje ir apdorojant jonitu ( amberlitu MB 3).

[0160] Plonasluoksnė chromatograma: ( chloroformas/ metanolis/ lM natrio acetatas 25% amoniake 70:40:10) Rf = 0, 35 22 pavyzdys Heksadecil - <l - metilchinuklidinio - 3 - il ) fosfatas C₂₄fl₄₈N0₄P { 445, 64)-. l, 5 H₂0^;> . 2, 7 ml ( 30 mmol) fosforo oksichlorido ištirpinama 25 ml chloroformo, atšaldoma iki 5- 10°C temperatūros ir per vieną valandą sulašinamas tirpalas iš 6, 4 g ( 26 mmol) heksadekanolio ir . 7 0 ml piridino 50- je ml chloroformo. Maišoma pusę valandos kambario temperatūroje, pridedama 4, 5 g { 35 mmol) 3- hidroksichinuklidino ir 5 ml piridino 10- je ml chloroformo. Mišinys maišomas 5 vai kambario temperatūroje ir hidiolizuojamas 15 ml vandens, maišant dar pusę valandos. Po to plaunama du kartus po 100 ml vandens/ metanolio <1:1) mišiniu. Organinis sluoksnis džiovinamas . magnio sulfatu ir sausai nugarinamas. Liekana chromatografuojama per silikageli, eliuentu naudojant metileno chlorido/ metanolio 80:25 ir metileno chlorido/ metano] io/ 25% amoniako 80:25:5 mišinius. Produktą turinčios frakcijos supilamos kartu, sausai nugarinama ir produktas kristalinamas iš acetono. Džiovinama vakuume virš P₂O₅.

[0161] Išeiga: 4* 95 g ( 44%) heksadecil-( chinuklidinio- 3-il) fosfato*

[0162] 4, 95 g ( 11# 5 * mmol) heksadeci l"*{ chinuklidinio- 3-i' l) fosfato ištirpinama 30- je ml metanolio, turinčio 13, 7 g ( 69 mmol) kalio karbonato ir 8* 5 ml _Vandens_# ir intensyviai maišant, sumaišoma su 3, 3 ml ( 35 mmol) dime- tilsulfato tirpalu 5 ml metanolio. Maišoma 14 valandų kambario temperatūroje, nufiltruojamos neorganinės druskos, o filtratas sausai išgarinamas.

[0163] e

[0164] Liekana— tirpinama metileno . chloride, filtruojama ir chromatografuojama per silikaijeli,, eliuentu naudojant metileno chlorido/ metanolio/ 25% amoniako 70:30:5 mišinį.

[0165] Produktą turinčios frakcijos supilamos kartu, sausai išgarinama ir produktas kristalinamas iš acetono. Džiovinama vakuume virš P₂0₅.

[0166] Plonasluoksnė chromątograma: ( chloroformas/ metanolis/ 25% amoniakas 70:40:10)

[0167] Rf - 0, 44

[0168] 23_ pavyzdys

[0169] Oktadecil -( l - metilchinuklidinio - 3 - il ) fosfatas C26H52NO«P ( 473, 68) . 2 H₂0

[0170] Gaunamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 18,3 g ( 67, 5 mmol) oktadekanolio, 7, 0 ml ( 75 mmol) fosforo oksichlorido, 18 - 20 ml piridino ir 28, 3 g ( 90 mmol) 3- hidrdksi- l- metilchinuklidinio \. ozilato. Produktas valomas,, tirpinant 96% etanolyje ir apdorojant jonitu ( amberlitu MB 3).

[0171] ( chloroformas/ metanolis/ lM natrio acetatas 25% amoniake 70:40:10)

[0172] Rf = 0, 37

[0173] Rf = 0, 13

[0174] 24 pavyzdys

[0175] C₂₅H₅₀N0₄P ( 459, 654), H20

[0176] Gaunamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 12, 1 g ( 50 mmol) heksadekanolio," 5, 1 ml ( 55 mmol) fosforo oksichlorido, 17 + 40 ml piridino ir 21, 3 g ( 65 mmol) 4- hidroksi- l, 1- dimetiltropanio tozilato. Produktas valomas, tirpir. ant 96% etanolyje ir apdorojant jonitu ( amberlitu MB 3). Perkristalinama iš acetono.

[0177] ( chloroformas/ metanolis/ lM natrio acetatas 25% amoniake 70:40:10)

[0178] R_{ = 0, 28

[0179] 25 pavyzdys

[0180] C₂₇H₅₄N0₄P ( 487, 708)

[0181] c

[0182] Gaunamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 13, 5 g ( 50 mmol) oktadekanolio, 5, 1 ml ( 55 mmol) fosforo oksichlorido, 17 + 20 ml piridino ir 21, 3 g ( 65 mmol) 4- hidroksi- l, 1- dimetiltropanio tozilato. Produktas valomas, tirpinant 96% etanolyje ir apdorojant jonitu ( amberlitu MB 3).

[0183] Plonasluoksne chromatograma: ( chloroformas/ metanolis/ lM natrio acetatas 25% amoniake 70:40;10)

[0184] Rf = 0, 22

Apibrėžtis

1.Fosfolipidai, kurių bendra formulė I

2. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad" X yra deguonies atomas.

3. Junginiai pagal 1 arba 2 punktą, besiskiria n t y s tuo, kad A yra vienguba jungtis. t

4. Junginiai pagal 1- 3 punktus, besiskiriantys tuo, kad R_x ir R₂ gali būti metilo grupės.

5. Oktadecil-( 1, l- dimetilpiperidinio- 4- il) fosfatas, oktadecil-( 1, l- dimetilheksahidroazepinio- 4- il) fosfatas.

6. Junginių pagal 1- 5 punktus gavimo būdas, b e s i s k iriantis tuo, kad junginius, kurių bendra . formulė

.7. Junginių, kurių formulė I, valymo būdas, besiskiriantis tuo, kad junginių, kurių formulė I,gautų žinomais būdais arba 6 'punkte aprašytais būdais, tirpalą organiniame tirpiklyje apdoroja mišraus tipo jonitu, arba iš pradžių rūgštinio, o po to ba-zinio tipo jonitu, arba tuo pačiu metu ir rūgštinio, ir bazinio tipo jonitu.

8. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad kaip veiklioji medžiaga joje yra vienas arba daugiau junginių, paminėtų 1-5 punktuose, arba jų farmaciškai tinkamos druskos, kurioje gali būti ir farmacijoje įprasti nešėjai, pagalbinės medžiagos, užpildai ir tirpikliai, o veikliosios medžiagos kiekis yra nuo 50 mg iki 250 mg. o

9. Farmacinė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad kaip veiklioji medžiaga joje yra oktadecil-(1,1-dimetilpiperidinio-4-il)fosfatas, oktadecil- ( 1, l- dimetilperhidroazepinio- 4- il) fosfatas-, erucil- ( 1, l- dimetilpiperidinio- 4- il) fosfatas, erucil-( 1, 1-dimetilperhidroazepinio- 4- il) fosfatas, kurioje veiklių-jų medžiagų kiekis yra nuo 50 mg iki 250 mg.'

140. Farmacinė kompozicija pagal 8 punktą, b e s i s k i-r i a n t i" tuo, kad kaip veiklioji medžiaga joje yra oktadecil-( 1, l- dimetilpiperidinio- 4- il) fosfatas, kurioje veikliosios medžiagos kiekis yra nuo 50 mg iki 250 mg.

11. Farmacinės kompozicijos pagal 8 arba 9 punktą panaudojimas kovoje su vėžiniais augliais.

12. Farmacinės kompozicijos pagal 8 arba 9 punktą panaudojimas kovoje su prętistinėmis arba grybelinėmis ligomis, ypač leišmanioze.

13. Farmacinės kompozicijos pagal 8 arba 9 punktą panaudojimas autoimuninių ligų terapijoje, ypač išsėtinės sklerozės atveju.

14. Farmacinės kompozicijos pagal 8 arba 9 punktą panaudojimas odos ligų terapijoje, ypač psoriazės atveju.

15. Farmacinės kompozicijos pagal 8 arba9 punktą panaudojimas kaulų smegenų pakenkimų terapijoje, gydant su citostatikais ir kitomis medžiagomis, veikiančiomis kaulų smegenų pakenkimus.

16. Farmacinės kompozicijos pagal 8 arba 9 punktą panaudojimas virusinių ligų terapijoje, tame tarpe ir AIDS.

17. Priešnavikinio vaisto gamybos būdas, besiski-riantis tuo, kad pagamina kompoziciją, kurioje kaip veiklioji medžiaga yra vienas arba daugiau 1- 5 punktuose nurodytų junginių ir kurioje gali būti farmacijoje įprasti nešėjai,. pagalbinės medžiagos, J užpildai ir tirpikliai.

Brėžiniai