[LT] Siūlomas išradimas apibūdina naujus terahidronaftaleno darinius, kurių bendra formulė (I),@@@@@@@@kurioje @R1 yra vandenilio atomas,@R2 yra vandenilio atomas, C1-4 alkoksikarbonilalkilo ar benzilo grupė, arba R1 ir R2 kartu yra grupė, kurios formulė -(CH2)3-,@R3 yra hidroksilo, C1-4 alkoksilo ar benzilkso grupė, arba grupė, kurios bendra formulė (A),@@@@@@@@@kurioje@R5 yra C1-4 alkilo grupė, o n yra 0, 1, 2, 3 ar 4 ir jų farmaciniu požiūriu tinkamos druskos, be to, jų gavimo būdą.@Šie junginiai pasižymi priešopiniu poveikiu ir turi įtakos žinduolių, tame tarpe žmogaus, lastelių apsaugai.
[EN]
[0001] Išradimas apibūdina naujus tetrahidronaftaleno darinius, kurių bendra formulė (I),
[0002]
[0003] R2 yra vandenilio atomas, Cx_4 - alkoksikarbonilalkilo ar benzilo grupė arba
[0004] R3 - yra hidroksilo, alkoksilo ar benziloksilo gru-pė arba grupė, kurios formulė (A),
[0005] r
[0006]
[0007] N yra 0, 1, 2, 3 ar 4, bei tinkamas farmaciniu požiūriu jų druskas, be to, jų gavimo būdą.
[0008] Junginiai, kurių pagrindinė formulė (I), gali būti (E) kon-figūracij os.
[0009] alkilo ar C1 . ą alkoksilo grupės gali būti linijinės ar šakotos struktūros sočiųjų angliavandenilių grupės, t.y., metilo, etilo, n- ar izopropilo, be to n-, di- ar t- butilo grupės.
[0010] Naujieji junginiai, kurių pagrindinė formulė (I), yra biologiškai aktyvūs, jie pasižymi prifišopiniu poveikiu, t. y., daro poveiki, ląstelių apsaugai.
[0011] Be to, šis išradimas apibūdina farmacines kompozicijas, kurių sudėtyje yra nauji tetrahidronaftaleno dariniai, kurių pagrindinė formulė (I), - kurioje R1, R2, R3 ir n turi tą pačią prasmę kaip yra nurodyta aukščiau, - ir farmaciniu požiūriu tinkamas jų druskas, be to, jų gavimo būdą.
[0012] Yra žinomas nesočių organinių junginių hidrinimas, su-darius hidrinimo sąlygas naudojant praretintos žemės oksihidrido katalizatorių (žr. Prancūzijos pat. par. Nr.8616279 ir Europos patento Nr.0273575 išradimų ap-rašymus) .
[0013] Išradime pasiūlyti nauji tetrahidronaftalino dariniai apima siaurą sriti,, ir šioje srityje artimesnių tech-nine prasme analogų nerasta.
[0014] Junginių, kurių pagrindinė formulė (I) , gydomasis poveikis buvo tyrinėjamas pagal toliau aprašytus testus
[0015] Skrandžio ląstelių apsauga opaligės, sukeltos parūgš-tintu alkoholiu, atveju
[0016] Bandymas buvo atliekamas su pelių patelėmis, sve-riančiomis 120-150 g ir alkintomis 24 valandas. Bandomasis mišinys buvo pateikiamas per zondą suspen-sijos Tween 80 pavidalu. Po 30 minučių taip pat per zondą buvo pateikiamos parūgštinto alkoholio dozės po 0,5 ml/100 g kūno masės. Po vienos valandos gyvulėliai dekapituojami, jų skrandukai išpreparuojami ir perpjau-nami išilgai pagal liniją. Po to buvo išmatuojamos rausvai rudos dėmelės (kraujuojančios žaizdos) ir buvo apskaičiuojamas jų vidutinis dydis viename skranduke. Bandomojo mišinio apsauginis efektas buvo nustatomas palyginant su kontrolinės grupės rezultatais.
[0017] Mišinio pagal 1 pavyzdi, poveikis: ED50 = 0,1 mg/kg
[0018] Skrandžio ląstelių apsauga chroniškos opaligės, sukeltos acto rūgštimi, atveju
[0019] (Tagaki ir kt.: Japanese Journal of Pharmacology 19, 418-426, 1969)
[0020] Bandymas buvo atliekamas su pelių patelėmis, alkintomis 24 valandas. Po anestezavimo prapjaunama pilvo plėvė ir išvirkščiama 25 ?l 20% acto rūgšties tirpalo i, skran-džio raukšlėtosios dalies serozinį sluoksnį. Tada pil- " vaplėvė užsiuvama ir gyvuliukai gaudavo maistą ir vandeni, " ad libitum" . Gydymas pradedamas 5 bandymų dieną ir tęsiamas, kasdien duodant vienkartinę suspen-sijos dozę 10 dienų laikotarpyje. 15 dieną gyvuliukai buvo dekapituojami, ir išpreparuojami jų skrandukai. Apžiūrėjimo metu buvo matuojamas nekrotinių zonų skersmuo ir paskaičiuojamas jų paviršiaus plotas. Bandomojo mišinio gydomasis poveikis buvo paskaičiuojamas pagal tokią formulę:
[0021] Junginio, išskirto pagal 1 pavyzdį, gydomasis poveikis buvo 39%, esant dozei 10 mg/kg.
[0022] Farmakologiniais tyrimais patvirtinta, kad junginiai pagal siūlomą išradimą, kaip ir jų druskos yra po-tencialūs priešopiniai agentai.
[0023] Išradimas taip pat apibrėžia tetrahidronaftaleno dari-nių, kurių bendra formulė (I) - kurioje R1, R2, R3 ir n turi ankstesnę prasmę, - gavimo būdą, kuris apima tarpusavio sąveiką aktyvuotų 4-oksi-4-(5, 6, 7, 8-tetra-hidro-2-naftil)-2(E)-buteno rūgšties darinių, kurių for-mulė (II) ,
[0024]
[0025] kurioje - R1 ir R2 turi ankstesnę prasmę, o R4 yra C į.,, alkoksilo ar benziloksilo grupė arba grupė, kurios bendra formulė A, - kurioje R5 yra Cį_4 alkilo grupė, ir,
[0026] jeigu reikalinga, yra vykdoma junginių, kurių pagrin-dinė formulė (I), - kurioje R1 ir R2 turi ankstesnę prasmę, o R3 yra t-butiloksilo grupė, acidolizė ir/arba,
[0027] jeigu reikalinga, vykdoma junginių, kurių pagrindinė formulė (I), - kurioje R1 ir R2 turi ankstesnę prasmę, o R3 atitinka hidroksilo grupę, - aktyvuotų darinių tarpusavio sąveika su piperizino dariniais, kurių sudėtyje yra grupė, kurios formulė A, - kurioje R5 turi akstesnę prasmę, - arba yra vykdoma konversija i, druską, panaudojant neorganinę ar organinę bazę.
[0028] Pradiniai junginiai, kurių pagrindinė formulė (III), yra komerciniai produktai.
[0029] 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-2-(E)-buteno rūgš-tis, kurios bendra formulė (II), gali būti išskirta iš 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno ir maleino rūgšties anhid-rido Friedelio-Kraftso reakcijoje, kaip yra aprašyta D. Papa ir kt.: J. Am. Chem. Soc.: 70, 3356, 1948.
[0030] Pagal siūlomą išradimą geriausiai yra realizuojamas amidų susidarymas tarp junginių, kurių pagrindinė for-mulė (II) ir (III), kai yra vykdomas aktyvinimas " in situ" pirmiausia 4-oksi-4-(5,6,7,8-tetrahodro-2-naf-til)-2(E)-buteno rūgšties, kurios pagrindinė formulė (II), ir jos reakcija inertinio organinio tirpiklio aplinkoje* su amino komponentu, kurio formulė (III) . Junginio, kurio formulė (II) karboksilo grupė gali būti aktyvuojama su ne mažesniu kaip stechiometrinis kiekis karbodiimido tipo reagentu, t.y., su dicikloheksil-karbodiimidu, inertiniame organiniame tirpiklyje, geriausiai halogenintame alifatiniame angliavandenilyje, geriausiai dichlormetane ir temperatūros ribose nuo 0°C iki 20°C. Kitas geras aktyvinimo būdas yra mišrių anhidridų metodas, kada yra panaudojamas chlorskruzdžių rūgšties esteris, geriausiai etilo chloroformiatas. Reakcija yra vykdoma inertiniame organiniame tirpiklyje, t. y., cikliniame eteryje, geriausiai tetra-hidrofurane, dalyvaujant t-amino bazės, geriausiai trietilamino stechiometriniams kiekiams, temperatūros ribose nuo -20°C iki 0°C. Tuo atveju, kai junginys, kurio bendra formulė (I), - kurioje R1 ir R2 turi ankstesnę prasmę ir R3 yra hidroksilo grupė, - reaguoja su piperazino dariniu, rūgštis yra aktyvuojama bet kokiu aukščiau paminėtu metodu, t.y., arba mišrių anhidridų, arba karbodiimidiniu metodu.
[0031] Jeigu yra reikalinga, junginiai, kurių bendra formulė (I),
[0032] 12 3 - kurioje R ir R turi ankstesnę prasmę ir R yra hidroksilo grupė, - gali būti su organine arba neor-ganine baze pervedami i, šarminio metalo, šarminio žemės metalo ar cinko druską.
[0033] Junginiai, kurių bendra formulė (I), - kurioje R 1 , R 2 ir R3 turi ankstesnę prasmę, - išskirti pagal šiame iš-radime aprašytą būdą, gali būti atskiriami paprastai naudojamais metodais, t.y., filtracijos ir gryninami juos perkristalinant.
[0034] Pagal siūlomą išradimą junginiai gali būti komponuojami farmacines kompozicijas, tinkamas išoriniam ir vi-diniam naudojimui, maišant juos su nenuodingais, iner-tiškais kietos ar skystos būklės nešikliais ir/arba priedais. Tokiais nešikliais gali būti naudojami van-duo, želatina, laktozė, krakmolas, pektinas, magnio stearinas, stearino rūgštis, talkas, augaliniai aliejai, tokie kaip žemės riešutų, alyvų aliejus ir kt. Ak-tyvusis komponentas gali būti įvedamas, kaip ir paprastai tai yra daroma farmacinėse kompozicijose, kie-toje būklėje, t.y., ovalo ar keturkampės formos tab-letėse, tabletėse su apvalkalėliais, kapsulėse iš žela-tinos, piliulėse ar žvakutėse.
[0035] Jeigu reikalinga, i, kompozicijų sudėti, galima įvesti ir pagalbines medžiagas, tokias kaip antiseptikai, stabi-lizatoriai, drėkinimo, emulgavimo agentai ir kt. Tai gali būti atliekama įprastais metodais, pavyzdžiui, kietų kompozicijų formavimo atveju, sijoj ant, maišant, granuliuojant ber presuojant. Tokių kompozicijų gamy-boje galima panaudoti įprastinius technologinius pro-cesus, t.y., sterilizaciją.
[0036] Tolimesni pavyzdžiai iš dalies pailiustruoja siūlomame išradime pateiktą būdą.
[0037] 1 pavyzdys
[0038] 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-butenoil-L-prolino etilo esteris
[0039] 4,6 g (0,02 molio) 4-okso-4-(5,6,7, 8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-buteno rūgšties yra ištirpinama 100 ml bevandenio dichlormetano, po to yra pridedama 5, 6 ml (0,04 molio) trietilamino. Tirpalas atšaldomas iki -15°C, po to yra pridedama 2,01 g (0,022 molio) L-prolino etilo esterio hidrochlorido, ištirpinto 10 ml bevandenio dichlormetano. Reakcijos mišinys yra maišomas iš pradžių - 15°C temperatūroje 30 minučių, po to kambario temperatūroje vieną valandą ir po to mišinys yra ekstrahuojamas tirpikliais tokia seka: 1 N druskos* rūgštimi, vandeniu, 5% natrio karbonatu ir prisotintu natrio chlorido tirpalu. Organinis sluoksnis džio-vinamas natrio sulfatu ir išgarinamas.
[0040] Likutis kristalinamas iš cikloheksano-petrolio eterio mišinio (1:1).
[0041] 2 pavyzdys
[0042] N-[ 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-bute-noil] -L-prolinas
[0043] 7.66 g (0,02 molio) 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naf-til)-2 (E)-butenoil-L-prolino t-butilo esteris yra mai-šomas 200 ml 2,4 N acto rūgšties dioksano tirpale 24 valandas, po to mišinys išgarinamas. Likutis ištirpinamas 200 ml dichlormetano, ir tirpalas ekstrahuojamas vandeniu ir prisotintu natrio chlorido tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, tirpiklis išgarinamas iki medžiagos aliejinės būklės.
[0044] 3 pavyzdys
[0045] N-[ 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-bute-noil] -L-prolino cinko druskos tetrahidratas
[0046] 6,5 g N-[ 4-okso-4-(5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftil) -2 (E) - butenoil] -L-prolinas, išskirtas pagal šio išradimo 2 pavyzdi,, yra ištirpinamas mišinyje iš 10 ml vandens ir 2,78 ml (0,02 molio) trietilamino, po to pridedama 1,36 g cinko chlorido. Susidaręs nuosėdų pavidalu junginys yra nufiltruojamas, praplaunamas lediniu vandeniu, etanoliu ir dietilo eteriu. Gautas produktas yra šviesiai geltonos spalvos.
[0047] 4 pavyzdys
[0048] N-[ 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-bute-noil] -D-asparato rūgšties dietilo esteris
[0049] 4,6. g (0,02 molio) 4-okso-4-(5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naf-til)-2(E)-butenoinė rūgštis yra ištirpinama 50 ml bevandenio tetrahidrofurano, pridedama 5,6 ml (0,04 molio) trietilamino, ir tirpalas atšaldomas iki -10°C. Į ši-tokį tirpalą lėtai supilama 2,01 ml (22 mmolio) etil-chlorofomiato, praskiesto 20 ml bevandenio tetrahidrofurano. Po to, palaikant reakcijos mišinio tem-peratūrą -10°C, pridedama 4,5 g (0,02 molio) D-asparto rūgšties dietilo esterio, praskiesto 20 ml bevandenio dichlormetano. Reakcijos mišinys iš pradžių maišomas -10°C temperatūroje 30 minučių, po to kambario tem-peratūroje vieną valandą ir po to supilamas i, 200 ml vandens. Mišinys ekstrahuojamas dichlormetanu. Organinis sluoksnis ekstrahuojamas 5% natrio karbonato ir prisotintu natrio chlorido tirpalais. Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, tirpiklis išgarinamas. Likutis kristalinamas iš petrolio eterio, ir susidaro šviesiai geltonos spalvos kristalai.
[0050] 5 pavyzdys
[0051] l-[ N-/4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-bute-noil/-L-prolil]-4-etoksikarbonil-piperizinas
[0052] 4,24 g (18,4 mmolio) 4-okso-4-(5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-buteno rūgštis ištirpinama 80 ml bevan-
[0053] denio tetrahidrofurano, po to pridedama 2,57 ml (18,4 mmolio) trietilamino, po to 1, 76 ml (18,4 mmolio) etil-chloroformiato, praskiesto 10 ml bevandenio tetrahidrofurano. Į šitoki, mišini, pridedama 4,7 g 1-L-pro-lil-4-etoksikarbonilpiperizino, pasipuošto iš anksto pagal b punkte aprašytą pradinių meo iagų išskyrimą ir ištirpinto 30 ml bevandenio tetrahid^ -.f urano. Reakcijos mišinys maišomas -15°C temperatūroje, po to -10°C tem-peratūroje 30 minučių, po to kambario temperatūroje vieną valandą. Po to mišinys supilamas i, 400 ml vandens ir ekstrahuojamas dichlormetanu. Organinis sluoksnis ekstrahuojamas pirmiausia 5% natrio karbonatu, po to vandeniu, pabaigoje prisotintu natrio chlorido tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, tirpiklis išgarinamas. Aliejinės būklės likutis perkristalinamas dietilo eterio ir izopropanolio mi-šinio .
[0054] 6 pavyzdys
[0055] N-[ 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-bute-noil] -L-prolino benzilo esteris
[0056] 14,5 g (0,06 molio) L-prolino benzilo esterio hidrochlorido ir 8,3 g (0,06 molio) kalio karbonato yra ištirpinama mišinyje, sudarytame iš 100 ml vandens ir 100 ml dichlormetano. Organinis sluoksnis džiovinamas ir tirpiklis išgarinamas. Aliejinės būklės likutis tiesiogiai yra panaudojamas tolimesniame etape.
[0057] 13,8 g (0,06 molio) 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2 (E)-buteno rūgšties ištirpinama 150 ml bevandenio tetrahidrofurano, ir gautas tirpalas atšal-domas iki -15°C. Po to pridedama 8,4 ml (0,06 molio) trietilamino, po to - 6, 1 ml (66 mmolio) etil-chloroformiato, praskiesto 20 ml bevandenio tetrahidrofurano. Po to pridedama paruošta pirmame etape L-prolino benzilesterio bazė, ištirpinta 20 ml bevandenio tetfahidrofurano. Reakcijos mišinys yra maišomas -15°C temperatūroje 30 minučių, po to kambario temperatūro-je - vieną valandą, po to jis yra supilamas i, 4 00 ml vandens ir ekstrahuojamas su dichlormetanu. Organinis sluoksnis yra praplaunamas pirmiausia 5% natrio karbonato tirpalu, po to vandeniu ir pabaigoje prisotintu natrio chlorido tirpalu. Organinis sluoksnis yra džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, tirpiklis išgarinamas. Aliejinės būklės likutis perkristalinamas iš acetono-n-heksano mišinio.
[0058] T
[0059] 7 pavyzdys
[0060] N-[ 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-bute-noil]-p-alanino etilo esteris
[0061] 2,3 g (0,01 molio) 4-okso-4-(5,6, 7, 8-tetrahidro-2-naf-til)-2 (E)-buteno rūgšties ir 1,53 g (0,01 molio) P-alanino etilo esterio hidrochlorido suspenduojama 50 ml bevandenio dichlormetano ir atšaldoma iki 0°C. Po to i suspensiją yra pridedama 1.01 g (0,01 molio) N-metilmorfolino, praskiesto 20 ml bevandenio dichlormetano, po to - 2,06 g (0,01 molio) diciklo-heksil-
[0062] karbodiimido. Reakcijos mišinys maišomas vieną valandą 0°C temperatūroje, po to - vieną valandą kambario tem-peratūroje .
[0063] Susidariusios dicikloheksilkarbamidas nuosėdos yra nufiltruojamos, o filtratas ekstrahuojamas su tirpikliais tokia seka: 1 N druskos rūgštimi, vandeniu, prisotintu natrio karbonato tirpalu ir pabaigoje natrio chlorido tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu tirpiklis išgarinamas. Likutis kristalinamas pridėjus dietilo eterio.
[0064] 8 pavyzdys
[0065] N-[ 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-bute-noil] -6-aminoheksano rūgšties etilo esteris
[0066] 2,3 g (0,01 molio) 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naf-til)-2-(E)-buteno rūgšties ir 1,95 g (101 molio) 6-ami-noheksano rūgšties etilo esterio suspenduojama 60 ml bevandenio dichlormetano ir atšaldoma iki 0°C. 1 šitokį mišinį pirmiausia pridedama 1,01 g (0,01 molio) N-metilmorfolino 20 ml sauso dichlormetano, po to pridedama 2,06 g (0,01 molio) dicikloheksilkarbodiimido. Reakcijos mišinys maišomas vieną valandą 0°C temperatūroje. Susidariusio dicikloheksilkarbamido nuosėdos nufiltruojamos, ir filtratas ekstrahuojamas su tirpikliais tokia seka: 1N druskos rūgštimi, vandeniu, prisotintu natrio karbonato tirpalu ir pabaigoje prisotintu natrio chlorido tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, tirpiklis išgarinamas. Likutis kristalinamas iš dietilo eterio ir n-heksano mišinio.
[0067] 9 pavyzdys
[0068] N-[ 4-okso-4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-bute-noil] -L-fenilalanino metilo esteris
[0069] 4,3 g (0,02 molio) L-fenilalanino metilo esterio hidrochlorido ir 4,6 g (0,02 molio) 4-oksi-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)-2(E)-buteno rūgšties suspenduojama 80 ml bevandenio dichlormetano ir atšaldoma iki 0°C. Į ši, mišini, pridedama 2,03 g (0,02 molio) metilmorfolino, iš-tirpinto 30 ml bevandenio dichlormetano, po to 4,12 g (0,02 molio) dicikloheksilkarbodiimido. Reakcijos mišinys maišomas vieną valandą 0°C temperatūroje, po to vieną valandą kambario temperatūroje. Susidariusios dicikloheksilkarbamido nuosėdos yra nufiltruojamos, ir filtratas yra ekstrahuojamas tirpikliais tokia seka: 1N druskos rūgštimi, vandeniu, prisotintu natrio karbonato tirpalu ir pabaigoje prisotintu natrio chlorido tirpalu.
[0070] Organinis sluoksnis yra džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, tirpiklis išgarinamas. Po išgarinimo likutis kristalinamas iš etilo acetato ir dietilo eterio mi-šinio .
[0071] 10 pavyzdys
[0072] 1-[ N-/4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-bute-noil/-L-propil] -4-etoksikarbonilpiperazinas
[0073] 6,5 g aliejinės būklės N-[ 4-okso-4-(5,6,7, 8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-butenoil] -L-prolino, išskirto pagal 2 pa-vyzdyje aprašytą būdą, yra ištirpinama 150 ml bevandenio dichlormetano, atšaldoma iki 0°C, po to yra pridedama 3,16 g (0,02 molio) 1-etoksikarbonilpiperazino ir katalizei reikalingi kiekiai 4-di-metilaminopiri-dino. Į šitokį mišinį, pastoviai jį maišant, pridedama 4,54 g (22 mmolio) dicikloheksilkarbodiimido, ištir-pinto 20 ml bevandenio dichlormetano. Reakcijos mišinys maišomas 24 valandas kambario temperatūroje. Susidariusios dicikloheksilkarbamido nuosėdos nufiltruojamos ir praplaunamos dichlormetanu. Organinis sluoksnis ekstrahuojamas tirpikliais tokia seka: 1N druskos rūgš-timi, vandeniu, 10% natrio karbonato tirpalu, vandeniu ir pabaigoje prisotintu natrio chlorido tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojamas, tirpiklis išgarinamas. Alie-jinės būklės likutis perkristalinamas iš dietilo eterio ir izopropanolio mišinio.
[0074] a) N-[ 4-okso-4-(5,6,7, 8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-bute-noil] -L-prolino t-butilo esteris
[0075] 5,23 g (0,02 molio) L-prolino t-butilo esterio oksa-latas suspenduojamas 50 ml dichlormetano, ir mišinys ekstrahuojamas 50 ml vandens, kuriame ištirpinta 2,76 g (0,02 molio) kalio karbonato iki tol, kol tirpalas nu-skaidrėja. Organinis sluoksnis atskiriamas, džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu ir išgrinamas.
[0076] 4,6 g (0,02 molio) 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naf-til)-2(E)-buteno rūgšties ištirpinama 50 ml bevandenio tetrahidrofurano ir pridedama 2,8 ml (0,02 molio) trietilamino. Reakcijos mišinys atšaldomas iki -15°C, po to pridedama 2,01 ml (22 mmolio) etil-chloroformiato, praskiesto 20 ml bevandenio tetrahidrofurano, po to - iš anksto paruošto tirpalo, sudaryto iš 3,7 g (22 mmolio) L-[ prolino t-butilo esterio ir 20 ml bevandenio tetrahidrofurano. Reakcijos mišinys maišomas -15°C temperatūroje 30 minučių, po to įvs supilamas i, 200 ml vandens ir ekstrahuojamas dichiormetanu. Organinis sluoksnis ekstrahuojamas tirpikliais tokia seka: 5% natrio karbonato tirpalu, prisotintu natrio chlorido tirpalu ir pabaigoje vandeniu. Organinis sluoksnis' džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, tirpiklis išga-rinamas. Likutis kristalinamas pridėjus etilo eterio.
[0077] b) 1-(N-benziloksikarbonil-L-prolil)-4-etoksikarbonil-piperazinas
[0078] 12,45 g (0,05 molio) (N-benziloksikarbonil-L-prolino ir 7,91 g (0,05 molio) 1-etoksikarbonilpiperazino yra ištir-
[0079] pinama 150 ml bevandenio dichlormetano, atšaldoma iki + 5°C, po to yra pridedama 11, 35 g ( 55 mmolio) dicikloheksilkarbodiimido, ištirpinto 50 ml bevandenio dichlormetano. Mišinys maišomas 24 valandas kambario temperatūroje, susidariusios dicikloheksilkarbamido nuo-sėdos yra nufiltruojamos ir filtratas ekstrahuojamas tirpikliais tokia seka: 1 N druskos rūgštimi, vandeniu, 10% natrio karbonato tirpalu ir pabaigoje vandeniu. Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, tirpiklis yra išgarinamas. Šaldant produktas pra-deda kristalintis. Susidarę balti kristalai nufilt-ruojami ir praplaunami su atšaldytu dietilo eteriu.
[0080] 7,4 g ( 19 mmolio) 1-(N-benziloksikarbonil-L-prolil)-4-etoksikarbonilpiperazino, - išskirto pagal ankstesni, aprašymą, - yra ištirpinama 150 ml bevandenio metano-lio, ir gautas tirpalas hidrinamas 2 valandas, dalyvaujant PdO kaip katalizatoriui. Pašalinus kata-lizatorių, tirpalas yra išgarinamas.
[0081] Išeiga: 4,7 g (96,9%).
1. Nauji tetrahidronaftaleno dariniai, kurių bendra formulė ( I),
2. Junginiai, parinkti iš aprašytų 1 punkte bendros I formulės junginių, besiskiriantys tuo., kad jie yra:4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-butenoil] - L-prolino etilo esteris,N-[ 4-okso-4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-buteno-il] -L-prolino cinko druskos tetrahidratas,l-[ N-/4-okso-4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-bute-noil/-D-asparto rūgšties dietilo esteris,l-[ N-/4-okso-4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-bute-noil/ -L-proli1] -4-etoksikarbonilpiperazinas,N-[ 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-buteno-il] -L-prolino benzilo esteris,N-[ 4-okso-4- (5,6,7, 8-tetrahidro-2-naftil) -2 (E) -buteno-il]-p-alanino etilo esteris,N-[ 4-okso-4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-buteno-il] -6-aminoheksano rūgšties etilo esteris,N-[ 4-okso-4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-buteno-il] -L-fenilalanino metilo esteris.
4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-butenoil] - L-prolino etilo esteris,N-[ 4-okso-4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-buteno-il] -L-prolino cinko druskos tetrahidratas,l-[ N-/4-okso-4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-bute-noil/-D-asparto rūgšties dietilo esteris,l-[ N-/4-okso-4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-bute-noil/ -L-proli1] -4-etoksikarbonilpiperazinas,N-[ 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-buteno-il] -L-prolino benzilo esteris,N-[ 4-okso-4- (5,6,7, 8-tetrahidro-2-naftil) -2 (E) -buteno-il]-p-alanino etilo esteris,N-[ 4-okso-4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-buteno-il] -6-aminoheksano rūgšties etilo esteris,N-[ 4-okso-4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-buteno-il] -L-fenilalanino metilo esteris.N-[ 4-okso-4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-buteno-il] -L-prolino cinko druskos tetrahidratas,l-[ N-/4-okso-4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-bute-noil/-D-asparto rūgšties dietilo esteris,l-[ N-/4-okso-4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-bute-noil/ -L-proli1] -4-etoksikarbonilpiperazinas,l-[ N-/4-okso-4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-bute-noil/-D-asparto rūgšties dietilo esteris,l-[ N-/4-okso-4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-bute-noil/ -L-proli1] -4-etoksikarbonilpiperazinas,N-[ 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-buteno-il] -L-prolino benzilo esteris,N-[ 4-okso-4- (5,6,7, 8-tetrahidro-2-naftil) -2 (E) -buteno-il]-p-alanino etilo esteris,N-[ 4-okso-4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-buteno-il] -6-aminoheksano rūgšties etilo esteris,N-[ 4-okso-4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-buteno-il] -L-fenilalanino metilo esteris.3. Farmacinė kompozicija, susidedanti iš aktyvaus kom-ponento ir farmaciškai tinkamo nešiklio ir/arba priedo, besiskirianti tuo, kad aktyviu komponentu yra nauji tetrahidronaftaleno dariniai, kurių pagrin-dinė formulė (I), nurodyta 1 punkte arba farmaciškai tinkamos šių darinių druskos.
4. Nauji tetrahidronaftaleno dariniai, kurių bendra formulė (I) pagal 1 punktą ir farmaciškai tinkamos jų druskos, skirti žinduoliu (tame tarpe ir žmonių) gydymui ir/arba profilaktikai nuo trachėjos, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos uždegimų.
5. Naujų tetrahidronaftaleno darinių, kurių bendra for-mulė (I)Q 0 0 II H II ^\^^-C-CH=CH-C-N-CH-(CH2)n— C-R3R1 R2 kurioj eR1 yra vandenilio atomas,R2 yra vandenilio atomas, alkoksikarbonilalkilo ar benzilo grupė, arbaR1 ir R2 kartu yra grupė, kurios formulė -(CH2)-,R3 yra hidroksilo, alkoksilo ar benzilo grupė ar grupė, kurios bendra formulė (A),/—\— ^N-coorS ,a) kurioj eR5 yra alkilo grupė, o n yra 0, 1, 2, 3 ar 4 bei jų farmaciškai tinkamų druskų gavimo būdas, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad vykdo tarpusavio sąveiką 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2 (E)- buteno rūgš-ties, kurios bendra formulė (II),
6. Būdas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad karboksirūgšti, aktyvuoja " in s i tu" , geriausiai su karbodiimido tipo reagentu arba mišrių anhidridų metodu.
7. Būdas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad panaudoja 1-etoksikarbonilpiperaziną, kaip piperazino darini,.
8. Būdas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad karboksirūgšti, paverčia i, šarminio metalo, šarminio žemės metalo ar cinko druską.
9. Farmacinių kompozicijų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad naujus tetrahidronaftaleno darinius, kurių bendra formulė (I),kurioj eR1 yra vandenilio atomas,R2 yra vandenilio atomas, alkoksikarbonilalkilo ar benzilo grupė arba R1 ir R2 kartu atitinka grupę, kurios formulė -(CH2)3-,R3 yra hidroksilo, Ct_4 alkoksilo ar benziloksilo grupė ar grupė, kurios bendra formulė (A),kuriojeR5 yra alkilo grupė, o n yra 0, 1, 2, 3 ar 4, arba jų farmaciniu požiūriu tinkamas druskas sumaišo su farmaciniu požiūriu tinkamais nešikliais ir/arba priedais .