[LT] Šis išradimas apima naujus pirazolo darinius, 3 padėtyje turinčius amino grupę, pakeistą aminorūgštimi arba vienu jos dariniu, ir skirtingai pakeistą 1, 2, 4 arba 5 pirazolo žiedo padėtyse: jų gamybos būdą ir farmacines kompozicijas, sudarytas iš nurodytų pirazolo darinių kaip aktyvių ingredientų.@Nauji junginiai, atitinkantys išradimą, aktyviai veikia centrinę nervų sistemą, širdies-kraujagysliųsistemą arba skrandžio ir žarnų sistemą.
[EN]
[0001] Šis išradimas apima: naujus pirazolo darinius, 3-čio-joje padėtyje turinčius amino grupę, pakeistą amino
[0002] rūgštimi arba vienu jos dariniu, ir skirtingai pakeistą 1, 2, 4 arba 5 pirazolo žiedo padėtyse; jų gamybos būdą ir farmacines kompozicijas, sudarytas iš nurodytų pirazolo darinių kaip aktyvių ingredientų.
[0003] Junginiai, atitinkantys išradimą, aktyviai veikia cent-rinę nervų sistemą, širdies-kraujagyslių sistemą arba skrandžio ir žarnų sistemą.
[0004] Literatūroje aprašyta daugybė pirazolo darinių.
[0005] 1,5-Diarilpirazolai, 3 padėtyje pakeisti alkilo gran-dine, turinčia nuo 2 iki 16 anglies atomų ir įvairiai pakeista, konkrečiai, amidine grupe, ir atitinkantys formulę:
[0006]
[0007] aprašyti EP aprašyme Nr. 0248594, kaip pasižymintys priešuždegiminiu aktyvumu ir aktyvumu širdies-krauja-gyslių sistemos atžvilgiu.
[0008] Pirazolo darinių formulė:
[0009] kurioje B2 yra arba vandenilio atomas arba metilo grupė, B3 yra, pavyzdžiui, alkilas, o B5, B'5 ir B"5 nepriklausomai viena r.uo kitos yra, pavyzdžiui, vandenilis, halogenas, C1-C3 - alkoksigrupė, aprašyti Anglijos patente Nr. 2130205, kurie taikomi žinduoliams šlapimo rūgšties kiekio kraujyje sumažinimui.
[0010] Tuo pačiu, Journal of the Chemical Society, 1973, 2532-2534 aprašo, kad 2-morfolino-5-fenil-5-fenilazo-furano druskos persigrupuoja i, 3 padėtyje pakeistus 1,5-dife-nilpirazolus, atitinkančius šią formulę:
[0011] Paraiška patentui W0 Nr. 89/02431 aprašo naujus N-he-terociklinius junginius, konkrečiai, pirazolilo, ati-tinkančius šią formulę:
[0012] - Ar yra pirazolilas; - B yra /CH2/m, čia m = 0-4; - Z yra -C = 0; n = 1-3; - R: ir R2 yra vandenilis, alkilas C^-Cg arba kartu sukuria ciklini, aminą.
[0013] Šie acilgliutamino arba asparaginės rūgšties amidopirazolo dariniai aprašyti kaip turintys inhibuojančias cholecistokininą savybes.
[0014] Dabartiniu metu atrasta, kad įvairiu būdu pakeisti 3-amidopirazolo dariniai yra efektyvūs centrinės nervų sistemos atžvilgiu, pavyzdžiui, išstumdami tritia- arba jod-neurotensiną iš jo receptoriaus.
[0015] Tokiu būdu, atitinkamai pagal vieną pateiktą išradimo variantą, jo objektu yra 3-amidopirazolas, atitinkantis /I/ arba /!'/ formulę:
[0016] - R-, yra:
[0017] arba * yra vandenilis, arba * ' yra vandenilis; linijinis arba išsišakojęs alkilas iC^-Cg; arilas; aminoalkilas C^-Cį; hidroksialkilas C1-C4; karboksialkilas, kuriame alkilinę grupė yra C^-C^ liekana; acetamidoalkilcisteinas, kurio alkilinę grupė yra C!-C4 liekana; guanidino alkilas, kurio alkilinę grupė yra C x—C4 liekana; nitroguanidinoalkilas, kurio alkilinę grupė yra C^-C,, liekana; cikloalkilas C3-C-,; arilalkilas, kuriame alkilas yra C,-C4 liekana ir kuriame arilas, jei būtina, pakeistas halogenu, hidroksilu arba alkilu C1-C3; heteroariialkilas, kuriame heteroarilas yra imidazolilas, indolilas, nepakeistas arba pakeistas
[0018] alkilu CL-C4, hidroksilu arba alkoksi grupe C1-C4, ir kuriame alkilas yra Cj-Cį liekana;
[0019] - arba, kai n lygus nuliui, * yra vandenilis, o nagri-
[0020] nėjami kartu *' ir -N-R. sukuria ciklą, nepakeistą arba pakeistą hidroksilu, atitinkanti, formulę:
[0021]
[0022]
[0023]
[0024] kurioje fenilo grupė 5 padėtyje pakeista pirazolu, o grupė -/CH2/i-, kurioje i = 1 iki 3, pakeičia 4 padėtyje pirazolą; Vlr V2 ir V3 pakeičia benzeno žiedą ir yra ne-
[0025] priklausomai viena nuo kitos vandenilis, halogenas arba hidroksilo grupė; arba viena galimų jo druskų su orga-ninėmis arba mineralinėmis rūgštimis arba su minera-liniais arba organiniais pagrindais.
[0026] Pateiktame aprašyme terminas "arilas" suprantamas kaip aromatiniai ciklai, tokie kaip, pavyzdžiui, fenilas.
[0027] Kai /I/ arba /I'/ junginiai turi asimetrinę anglį, tai dali išradimo sudaro enantiomerai.
[0028] Kai /I/ arba /I'/ junginiai turi grupę, atitinkančią a arba b formulę, tai cikloalifatinės amino rūgštys apima tas, kurioms amino funkcija alifatinės ciklinės sistemos atžvilgiu yra endo-padėtyj e, tai ir tas, kurių amino fun.kcija alifatinio ciklo atžvilgiu yra egzo-padėtyje.
[0029] Atitinkamų pateikto išradimo /I/ ir /I1/ formulių pro-duktų galimos druskos apima ne tik mineralinių arba organinių rūgščių druskas, kurios užtikrina atsiskyrimą arba tinkamą /I/ . arba /I'/ formulių junginių kris-talizaciją, tokių, kaip pikrino rūgštis arba oksalo rūgštis, bet ir druskas, kurios yra farmaciškai tinkamos, tokias, kaip chlorhidratą, bromhidratą, sulfatą, hidrosulfatą, dihidrofosfatą, metansulfonatą, metil-sulfatą, maleatą, fumaratą, 2-naftalinsulfonatą.
[0030] /1/ arba /I'/ formulių produktų galimos druskos apima katijonines druskas, pavyzdžiui, šarminių arba šarminių žemės metalų druskas, tokias kaip natrio, kalio, kalcio druskas, be to, natrio druska yra geriausia, kai nu-rodytas, /I/ arba /I1/ formulę atitinkantis produktas turi karboksirūgšties grupę.
[0031] Išradimą atitinkanti speciali junginių klasė yra su-formuojama iš /I/ arba /I1/ formules atitinkančių jun-ginių, kuriuose Rx yra arba naftilo grupė, arba fenilo grupė, pakeista Rlr R'x ir R"L , kurie aprašyti anksčiau, be to, kiti pakaitai yra aprašyti anksčiau.
[0032] Kita išradimą atitinkanti tinkamiausia junginių grupė yra suformuota iš /I/ arba /I1/ formules atitinkančių junginių, kuriuose Rv yra naftilo grupė arba fenilo grupė, pakeista R5, R's ir R"5 , kurie aprašyti anksčiau, be to, kiti pakaitai yra aprašyti anksčiau. Dažiausiai ir geriausia, kai R5, P/5 ir R"5 yra vandenilis arba alkoksi grupė Cj- Cą.
[0033] Kita atitinkanti išradimą tinkamiausia junginių grupė apima /I/ arba /I'/ formulių junginius, kuriuose R, Z, n, RIV ir Rv yra aprašyti anksčiau, čia * ir * ' ir anglies atomas, su kuriuo jie sujungti, suformuoja ada-mantilų grupę, a formulės grupę arba b formulės grupę, aprašytas anksčiau.
[0034] Atitinkamai pagal kitą aspektą pateiktas išradimas apie junginių, atitinkančių /I/ arba /I'/ formules, gavimo būdą, besiskirianti tuo, kad pirazolk^rboksirūgšties funk-ciniai dariniai atitinka formulę /II/ arba formulę /II1/:
[0035] čia R1; RIV, Rv ir Rla yra aprašyti anksčiau, bei apdorojami amino rūgštimi, apsaugota, jei būtina, ap-
[0036] sauginėmis grupėmis, įprastomis peptidinei sintezei, atitinkančia formule:
[0037] čia R, n, *, *' ir Z yra aprašyti anksčiau, arba, jei tai būtina, yra pakeisti.
[0038] Pirazolkarboksirūgšties funkcinių darinių, atitinkančių /II/ ir /II'/ formulę, galima naudoti rūgšties chlor-anhidridą, anhidridą, mišrų anhidridą, esteri,, akty-vuotą esteri,, pavyzdžiui, p-nitrofenilo esteri, arba laisvą rūgšti,, laiku aktyvuotą, pavyzdžiui, pasitelkus N,N-dicikloheksilkarbodiimidą arba pasitelkus benzotriazolil-N-oksitris-/dimetilamino/-fosfonio heksafluor-fosfatą (BOF).
[0039] Siekiant gauti atitinkamas laisvas rūgštis, nuo tokiu būdu gautų /I/ ir /I'/ junginių, jei būtina, gali būti nuimta apsauga.
[0040] Esteriai /Ila/ ir /Il'a/, anksčiau aprašytų karboksi-rūgščių /II/ ir /II'/ pirmtakai, yra sintezuojami, pa-sinaudojant metodu, aprašytu Chem, Pharm, Bull, 1984, 32, 4, 1577.
[0041] Junginių /I/ arba /I'/ gavimo būdas, pasitelkus esterius /Ila/ ir /II'a/, pateiktas sekančioje sche-moje:
[0042] Pirma stadija a) apima ketono natrio anoliatų gavimą, atitinkančių 1 formulę, kurioje Rv ir RIV yra aprašyti anksčiau, ir kurie yra veikiami ekvimoliniu eti-1-oksalato kiekiu (stadija b)) alkoholyje, tokiame kaip, pavyzdžiui, metanolis, atitinkamai pagal L. CLAISEN, Ber., 1909, 42_, 59. Po nusodinimo etilo eteryje filtruojant išsiskiria natrio enoliatai (III).
[0043] Tokiu būdu gauti natrio enoliatai (III) ir hidrazino arba hidrazino darinių R1-NHNH2 perteklius yra šildomi iki susiformuos acto rūgšties flegma (stadija c)).
[0044] Tuo atveju, jei Rx yra pakeista benzilo grupuotė arba nepakeista Rla grupė, . tai, kondensuojantis benzil-hidrazinui su (III) junginiais, gaunamas kintamos su-
[0045] dėties junginių /Ila/ ir jo izomero /Il'a/ mišinys (priklausomai nuo pakaitų Rv prigimties ir padėties), atitinkantis šią formulę:
[0046]
[0047] Vėliau du izomerai /Ila/ ir /Il'a/ gali būti atskirti chromatografijos kolonėlėje metodu. Po esterių muilinimo reakcij's gaunamos švarios izomerinės rūgštys, kurios priverčiamos reaguoti, pavyzdžiui, su sulfinilchloridu. Po to vykdoma rūgščių chloranhidrido kon-densacija su /V/ formulės aminorūgštimis, kad gauti atitinkančius išradimą junginius /I/ ir /I'/ (stadija e)).
[0048] Būdo variantas tuo atveju, kai R: yra benzilo arba cinamilo grupė, sudaryta iš nepakeisto hidrazino ir /III/ junginio kondensacijos (stadija c1)), siekiant gauti lH-pirazolo darinį (IV), kuris vėliau pa-keičiamas, dalyvaujant NaH arba NaNH2, RXE arba RlaE grupe (stadija c")), čia E yra atskylanti grupė, tokia, kaip halogenas, p-toluolsulfoniloksigrupė (tozilok-sigrupė arba metansulfoniloksigrupė (meziloksigrupė).
[0049] 3—amidopirazolo dariniai /I/ ir /I'/, t.y. išradimo objektai, gaunami vėliau, remiantis pirazolo rūgštimis, kai, veikiant šarminiam agentui, tokiam kaip, pa-vyzdžiui, kalio hidroksidas (etapas d)) su vėlesniu parūgštinimu, esterių dariniai / 11a./ ir /Ila'/ virsta i, juos atitinkančias /II/ ir /II'/ rūgštis.
[0050] Atitinkamai /I/ ir /I'/ formulių junginiai gaunami taip, kaip aprašyta anksčiau.
[0051] Jei aminorūgštis kaip pakaitą turi hidroksilo grupę, tai pastaroji, atitinkamai pagal įprastinį metodą, gali būti apsaugota paprastai tam naudojama O-apsaugine grupe su vėlesniu apsaugos nuėmimu.
[0052] Kai /I/ arba /I'/ formulės produktas yra šarminio po-būdžio ir yra gaunamas laisvos bazės forma, tai druskų susidarymas vyksta apdorojant išrinkta rūgštimi orga-niniame tirpiklyje. Laisvą bazę, ištirpintą, pavyz-džiui, alkoholyje, tokiame, kaip izopropanolis, apdo-rojus išrinktu rūgšties tirpalu tame pačiame tirpiklyje, gaudama atitinkama druska, kuri išskiriama atitinkamai panai įprastus metodus. Tokiu būdu gaunamas, pavyzdžiui, chlorhidratas, bromhidratas, sulfatas, hidrosulfatas, dihidrofosfatas, metansulfonatas, metil-sulfatas, oksalatas, maleatas, fumaratas, 2-naf-talinsulfonatas.
[0053] Kai /I/ arba /I1/ formulę atitinkantis junginys turi šarminę funkciją ir išskiriama viena jo druskų, pa-vyzdžiui, chlorhidrato arba oksalato forma, tai laisva bazė gali būti gauta, neutralizuojant nurodytą druską mineraline arba organine baze, tokia kaip natrio hidroksidas arba trietilaminas, arba šarminio metalo karbonatu arba bikarbonatu, tokiu kaip natrio arba kalio karbonatas arba bikarbonatas.
[0054] turi rūgšties grupę, tai tokiu būdu gautas junginys pagal klasikinius metodus gali būti paverstas i, metalo druską, konkrečiai, šarminio, tokio kaip natris, arba žemės šarminio, tokio kaip kalcio metalo druską.
[0055] Atitinkamai pagal išradimą /I/ arba /I'/ junginiai buvo biocheminių bandymų objektas.
[0056] stumia esant koncentracijoms, mažesnėms nei mikromolis, neurotensiną (jodintą TyR ) iš jūrų kiaulytės galvos smegenų žievėje esančių receptorių atitinkamai pagal metodą, aprašytą SADOUL J.L. et al., Biochemical and Biophysical Research Communication, 1984, 120, 3, 812-819.
[0057] jų žemas toksiškumas suderinamas su jų, kaip vaistų, naudojimu. Tokiam naudojimui žinduoliams įvedamas jun-
[0058] ginio, atitinkančio /I/ arba /I'/ formulę arba vienos jo farmaciškai tinkamos druskos efektyvus kiekis.
[0059] /I/ arba /I'/ junginiai yra pirmi potencialūs sin-tetiniai medikamentai (ne peptidiniai), sugebantys susirišti su neurotensino receptoriais, kurie gali būti naudingi patologinėse būsenose, susietose su dopa-minergetinių sistemų disfunkcija, tokių kaip, pa-vyzdžiui, antipsichotinių /D.R. HANDRICH et. al., Brain Research, 1982, 231, 216-221 ir C.B. NEMEROFF, Biological Psychiatry, 1980, 15-2, 283-302/. ir esant širdies-kraujagyslių arba skrandžio-žarnų sistemų su-trikimams .
[0060] Tokiu būdu, atitinkamai pagal kitą išradimo aspektą, jo objektas yra farmacinės kompozicijos, kuriose aktyvūs komponentai yra junginiai, atitinkantys /I/ arba /I'/ for-
[0061] Pagal pateiktą išradimą farmacinėse kompozicijose oraliniam, poliežuviniam, i, raumenis, i, veną, trans-cierminiam arba rektaliniam įvedimui aktyvūs komponentai gyvūnams ir žmonėms gali būti įvesti vienkartinių Įvedimo formų pavidalu, mišinyje arba su klasikiniais farmaciniais nešikliais. Atitinkamos vienkartinės įve-dimo formos apima oralinio būdo formas, tokias kaip tabletės, želatininės kapsulės, milteliai, granulės ir oraliniai tirpalai arba suspensijos, poliežuvinio ir per burną įvedimo formas, po oda, į raumenis arba į veną įvedimo formas ir rektalinio įvedimo formas.
[0062] Kad pasiekti pageidaujamą efektą, aktyvaus komponento dozė gali būti tarp 1 ir 1000 mg per dieną, geriausia, jei tarp 2 ir 500 mg.
[0063] Kiekviena vienkartinė dozė kombinacijoje su farmaciniu nešikliu gali turėti aktyvaus komponento nuo 1 iki 250 mg, geriausia nuo 2 iki 125 mg. Ši vienkartinė dozė gali būti įvesta 1-4 kartus per dieną.
[0064] Kai ruošiama kieto pavidalo kompozicija tablečių forna, tai aktyvusis komponentas sumaišomas su farmaciniu ne-šikliu, tokiu kaip želatina, krakmolas, laktoze, magnio stearatas, talkas, gumiarabikas arba analogiškais. Tabletes galima padengti sacharozės arba kitų ati-tinkamų medžiagų apvalkalu arba jas galima apdoroti tokiu būdu, kad jos turėtų pratęstą arba sulėtintą veikimą ir nepertraukiamai išlaisvintų iš anksto nu-statytą aktyviojo komponento kiekį.
[0065] Aktyvųjį komponentą sumaišydami su tirpikliu ir gautu mišiniu užpildydami minkštas arba kietas želatinines kapsules, gauname preparatą želatininėse kapsulėse.
[0066] Preparatas, pagamintas kaip sirupas arba eleksyras, gali būti sudarytas iš aktyviojo komponento su pasai-dintoju, geriausiai, jei nekaloringu, su metilparabenu ir propilparabenu, suteikiančiais antiseptines savybes, su skonio agentu bei atitinkamu dažu.
[0067] Milteliai ir granulės, disperguojančios vandenyje, gali turėti aktyvųjį komponentą mišinyje su dispergavimo agentais, tokiais kaip polivinilpirolidonu ir pana-šiais, o taip pat su pasaldinto jais arba skonio ko-rektoriais .
[0068] Oraliniam įvedimui naudojamos žvakės, kurios pa-ruošiamos pasitelkus surišančias, besilydančias prie rektalinę temperatūros, medžiagas, pavyzdžiui, kakavos aliejų arba polietilenglikolius.
[0069] Parenteraliniam įvedimui naudojamos vandeninės suspensijos, druskiniai izotoniniai tirpalai arba sterilūs tirpalai, tinkami injekcijai, turintys dispergavimo agentus ir/arba drėkinančius agentus, farmaciškai suderinamus, pavyzdžiui, propilenglikolį arba buti-lenglikolį.
[0070] Aktyvusis komponentas sudėtyse gali būti mikrokapsulių formoje, jei būtina, su vienu ar keliais nešikliais arba priedais.
[0071] Pateikti pavyzdžiai iliustruoja išradimą jo neapri-bodami .
[0072] Kristalinių produktų lydymosi temperatūros /Tlyd/ ma-tavimo momentu buvo nustatytos šildančiajame Koflerio įrenginyje ir yra išreiškiamos Celsijaus laipsniais. Pateiktose lentelėse panaudoti sekantys sutrumpinimai:
[0073] C* reiškia asimetrinę anglies konfigūraciją
[0074] Dauguma hidrazino darinių yra komerciniai produktai. Kiti buvo gauti panaudojant žinomus metodus - diazo-tinant aromatinį aminą su po to sekančiu diazonio druskų redukcija. Kaip pavyzdi, galima pateikti gavimą: 5, 6, 7, 8 - tetrahidro-l-naftilhidrazino pagal R. FUSCO et al., Gazz. Chim. Ital. 1974, 104, 813-817; - 8 - hidrazinchinolino pagal A. ALBERT et al., •J. Chem. Soc., 1967, 1533-1541; -5-hidrazinchinolino ir 5-hidrazinizochinolino pagal M.G. FERLIN et al., //Farmaco, 1989, 44 (12), 1141-1155.
[0075]
[0076] Toliau pateikta lentelė A kaip pavyzdi, (neapribojanti.) parodo bendras /II/ formulės rūgščių charakteristikas.
[0077] A lentelė
[0078] Nekomerciniai produktai, gaunami atitinkamai pagal sin-tezę, nurodytą STRECKER (Ann., 7_5, 27, 1850) arba atitinkamai pagal sintezę, nurodytą H. T. BUCHERER et. al., J. Pract. Chem. 1934, 141, 5, su vėlesne hidrolize aminorūgščių gavimui, pavyzdžiui, 2-amino-2-adamantan-karboksirūgštis gaunama pagal H. T. NASANTA et. al., J. Med. Chem., 1973, 1_6 (7), 823/
[0079] a-aminocikloalkankarboksirūgštys gaunamos pagal J. V. TSANG et. al., J. Med. Chem., 1984, 27, 1663.
[0080] (R)- ir (S)- ciklopentilglicinai, gaunami skylant ben-ziloksikarbonilciklopentilglicinui.
[0081] 1) Raceminio benziloksikarbonilciklopentilglicino gavimas . Šis junginys gaunams pagal 2 schemą:
[0082] 80o NaH (1,8 g) ištirpina bevandeniame THF ( 50 ml). Maišydami įlašina ciklopentanono (4,2 g) ir metilizo-ciano acetato ( 5 g), esančio THF ( 50 ml) mišinį. Baigus
[0083] lašinti, paliekama 2 valandoms. Ataušina iki 5°C tempe-ratūros ir lėtai papildo vandeniniu 10% acto rūgšties /50 ml/ tirpalu. THF išgarina vakuume. Likuti, vandenyje ekstrahuoja chloroformu /3xl20 ml/. Džiovina virš Na2S04 ir koncentruoja vakuume. Likutį užpila pentanu, filtruoja ir perplauna pentanu.
[0084] Kieta medžiaga /7,6 g/ tirpinama acto rūgštyje (100 ml) . Pridedama paladžio virš anglies (10% Pd) (3 g) ir maišoma, atmosferos slėgyje ir kambario temperatūroje, vandenilio atmosferoje 24 valandas (sugeriamas vienas vandenilio litras). Filtruojama per celitą, keletą kar-tų perplaunama acto rūgštimi. Išgarinama vakuume. Likutis užpilamas 5,5 N chlorvandenilio rūgštimi (70 ml) . Šildoma 4 valandas virinant su grįžtamu šaldytuvu. Koncentruojama iki sausumo ir likutis azeotropiškai ke-letą kartų veikiamas toluenu ir džiovinamas vakuume. Gauna laukiamą produktą.
[0085] BMR D20: 8H prie 1, 6/M, ciklo CH2/; 1 H prie ?,20 /M, ciklo CH/; 1H prie 3,80/D, J = 7 CHC02 H/; 3H pri:j 8,60 (BS, NH3+) . 3) Acilinimas benzilchlorformiatu. (RS)-Ciklopentilglicino chlorhidratą (7,2 g) ištirpina 2 N natrio hidroksido /65 ml/ tirpale. Aušindami iki 5°C temperatūros įlašina benzilchlorformiato /8,5 g/ tirpalo THF (30 ml). Maišoma visą naktį kambario temperatūroje. Aušinama lede. Parūgštinama koncentruota HC1 iki pH = 2 /T < 5°C/. Ekstrahuoja chloroformu, or-ganinę fazę džiovina ir išgarina. Likutį išskiria pentane. Gauna (RS)-benziloksikarbonilciklopentilgli-ciną.
[0086] 4) Benziloksikarbonilciklopentilglicino skilimas
[0087] Ištirpina benziloksikarbonilciklopentilgliciną (5,54 g) absoliučiame etanolyje (65 ml). Prideda (—)—(IR,2S)— 1,2-difenil-l-etanol-2-aminą, gautą pagal J. WEIJLARD et. al., J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 1216. Pašildo iki ištirpimo. Nakčiai palieka nusistovėti ir filtruoja. Gauna 2,8 g druskos /Tlyd = 175°C/. Motininius tirpalus saugo.
[0088] Gauta druska užpilama vandeniu /20 ml/, HC1 /30 ml/ ir eteriu /100 ml/. Maišo iki ištirpimo. Organinė fazė atskiriama, džiovinama, išgarinama. Gauna benzilok-sikarbonilciklopentilgliciną, kuri, iš karto apdoroja koncentruota HC1 /15 ml/, AcOH /15 ml/. Trijų valandų laikotarpyje šildo su grįžtamuoju šaldytuvu. Visiškai išgarinama. Likutis užpilamas sausu eteriu, filt-ruojamas ir džiovinamas. Gauna /S/ - ciklopentilglicino chlorhidratą.
[0089] Ml?5 = +10,4° (c = 0,5 N HC1) .
[0090] Motininiai tirpalai visiškai išgarinami ir užpilami vandeniu (50 ml) , HC1 (60 ml) , Et20 (300 ml) . Išmai-šoma, viskas ištirpsta. Eterinė fazė atskiriama, džiovinama ir išgarinama. Išskiria benziloksikar-bonilciklopentilgliciną (4,3 g), perneša jį i, absoliutų etanoli, (50 ml) , su ( + ) - (1S, 2R)-1, 2difenil-l-etanol-2-aminu /3,30 g/. Šildo iki ištirpimo, naktį palieka ramybėje, filtruoja. Gauna 4,15 g druskos.
[0091] Ši druska užpilama vandeniu (20 ml) , N HC1 (40 ml), eteriu (200 ml) . Išmaišoma. Eterinė fazė džiovinama, išgarinama, vėliau likutis apdorojamas koncentruota HC1 (10 ml) , acto rūgštimi (100 ml) . Trijų valandų laikotarpyje mišinys šildomas su grįžtamuoju šaldytuvu, koncentruojamas vakuume, užpilamas bevandeniu eteriu, kad gautų /R/ - ciklopentilglicino chlorhidratą.
[0092] Anksčiau gautus 0,10 g chlorhidrato ištirpinama abso-liučiame metanolyje. Ataušina iki -40°C temperatūros, prideda 0,5 ml tionilchlorido ir palieka mišini, 24 valandų laikotarpyje kambario temperatūroje. Koncentruoja vakuume, likuti, užpila bevandeniu chloroformu (20 ml) , prideda trietilaminą /0,2 ml/ ir /'S/-fenil-metilizocianatą /0,074 ml/. 24 valandų laikotarpyje palieka, po to chloroformą išgarina. Likutis chromato-grafuojamas silikagelyje, eliuentas - etilacetatas. Švarių frakcijų koncentravimas duoda 0,1 g metilo esterio.
[0093] BMR spektras CDC13 rodo apie 3,8 ppm dviejų signalų buvimą dėl -C02CH3. Integravimas parodo, kad silp-niausias signalas sudaro 4%, o stipriausias signalas - 96%.
[0094] Taip pat galima gauti stereospecifiniu atitinkamų race-minių N-acetilintų darinių enzimatiniu hidrolizės būdu R arba S konfigūracijos cikloalkil-a-amino rūgštis pagal HILL et. al., J. Org. Chem. 1965, 1321.
[0095] 1 pavyzdys. (S)-2-(/l-Fenil-5-(4-piridil)-3-pirazolil/karbonil-amino)-4-metilpentano rūgšties metilo esteris. /I/: R = H; n = 0; *' = H;* =-CH2-CH-/CH3/2; Z = OCH3; Rx = C6H5; Riv = H;
[0096] Į 60 ml 2H natrio hidorksido tirpalą prideda 4,9 g /S/-fenilalanino, po to lašina tirpalą, turinti, 4 g prieš tai gauto rūgšties chloranhidrido 65 ml tetrahidrofurano. Reakcijos mišinys paliekamas nakčiai vakuume kambario temperatūroje. Likutis užpilamas vandenyje ir pH iki 1 reguliuojamas, pridedant chlorvandenilinę rūgštį. Tirpalas ekstrahuojamas dichlormetanu ir organinė fazė perplaunama vandeniu, prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama virš natrio sulfato, filtruojama ir
[0097] koncentruojama vakuume. Likuti, perkristalina iš pentano.
[0098] 3 pavyzdys
[0099] (S)-N,N-Dietil-2-(/l-fenil-5-(2-naftil)-3-pirazolil/-kar-bonilamino)-3-fenilpropanamidas.
[0100] /I/: R = H; n = 0; *• = 4;* =-CH2-C6H5; Z = -N-/C2H5/2; Ri = CgH5/ RTV = H;
[0101]
[0102] Filtruojant atsiskiria dicikloheksilkarbamidas, o motininiai tirpalai koncentruojami vakuume. Likutis chromatografuoj amas silikagelyje, eliuentas - etilacetatas. Švaraus produkto frakcijos koncentruojamos vakuume, o likuti, perkristalina iš pentano.
[0103] m = 1,46 g.
[0104] 4 pavyzdys
[0105] (S)-2- (/l-Fenil-4,5-dihidrobenz(g)indazol-3-il/-karbo-nilamino)-4-metilpentano rūgštis.
[0106]
[0107] Šis tarpinis junginys gaunamas pagal metodą, aprašytą D. RAMESH et. al., Indian Journal of Chemistry, 1989, 28B, 76-78.
[0108] B) l-Fenil-4,5-dihidrobenz[ g] indazol-3-karboksirūgšties etilo esteris. 8,04 g prieš tai gautos natrio druskos ištirpina 100 mi-lilitrų acto rūgšties. Prideda 3,3 ml fenilhidrazino ir reakcijos mišinį 8 valandas virina su grįžtamuoju šal-dytuvu.. Ataušintas mišinys supilamas į ledinį vandenį, filtruojant atsiskiria nuosėdos, išplaunama vandeniu, o po to pentanu.m = 10, 5 g. C) l^Fenil-4,5-dihidrobenz(g)indazol-3-karboksirugštis.
[0109] 9,5 g prieš tai gauto produkto ištirpina 100 mililitrų metanolio ir 100 mililitrų vandens. Prideda 4,2 g kalio hidroksido ir reakcijos mišinį virina 5 valandas su grįžtamuoju šaldytuvu. Mišinį supila į ledinį vandenį, po to perplauna etilacetatu. Vandeninę fazę parūgština iki pH = 2, pridėdami chlorvandenilinės rūgšties, filtruojant atskiria likutį, perplauna vandeniu, po to pentanu.
[0110] D) l-Fenil-4,5-dihidrobenz[ g] indazol-3-karboniichloridas.
[0111] 2,8 g prieš tai gautos rūgšties ištirpina 100-te mi tolueno, po to prideda 2,2 ml sulfinilchlorido ir 5 valandas šildo iki 100°C. Tirpalas koncentruojamas vakuume, pridedama 20 ml tolueno ir koncentruojama vakuume. Tą pačią operaciją pakartoja du sykius.
[0112] 0,88 g S-leicino ištirpina tirpale, gautame 1,33 g natrio hidroksido ištirpinus 20 mililitrų vandens, šis tirpalas ataušinamas. Po to į jį prideda 0,99 g prieš tai gauto rūgšties chloranhidrido, ištirpinto 16 mili-litrų tetrahidrofurano ir reakcijos mišinį 18 valandų maišo kambario temperatūroje. Tirpalas koncentruojamas vakuume, likutis išpilamas ant ledo ir, pridedant chlorvandenilinę rūgštį, parūgštinamas iki pH = 2, po to ekstrahuojama etilacetatu. Organinė fazė džiovinama virš natrio sulfato, filtruojama ir koncentruojama vakuume. Likutis perkristalinamas iš izopropilo eterio.
[0113] 5 pavyzdys. (S)-2-(/l-Benzil-3-(2-naftil)-5-pirazolil/-karbonil-amino)-3-fenil-propano rūgštis. /I'/: R = H; n = 0; * ' = H; * = -CH2-C6H5; Z = OH; Rla = -CH2-C6H5; RIV = H;
[0114] Chromatografija silikagelyje leidžia atskirti du izo-merus .
[0115] Etilacetato/heksano 50:50 (V/V) mišiniu pirmuoju eliuuojamas l-benzil-5-/2-naftil/-3-pirazolkarboksirūgš-ties metilo esteris. l-benzil-3-/2-naftil/-5-pirazol-karboksirūgšties metilo esteris eliuuojamas antrojoje frakeij oj e.
[0116] B) l-Benzil-3-/2-naftil/-5-pirazolkarboksirūgštis
[0117] Įvykus prieš tai gauto esterio muilinimo reakcijai, buvo gauta rūgštis. C) l-Benzil-3-/2-naftil/-5-pirazolkarbonilchloridas.
[0118] Rūgšties chloranhidridą gauna sulfinilchloridu veikiant prieš tai gautą rūgštį, produkto neišsiskiria.
[0119] 0,28 g (S)-fenilalanino ištirpina atšaldytame natrio hidroksido tirpale. Po to prideda tirpalo, turinčio 0,3 g prieš tai gauto rūgšties chloranhidrido 5 mililitruose THF, ir palieka reakcijos mišinį, 24 valandoms kambario temperatūroje. THF koncentruojamas vakuume, likutis už-pilamas vandeniu, neutralizuojamas, pridedant koncent-ruotą chlorvandenilinę rūgštį. Ekstrahuoja etilacetatu, džiovina virš natrio sulfato ir koncentruoja vakuume. Likuti perkristalina iš cikloheksano.
[0120] 6 pavyzdys. (S)-2-(/l-(4'-Metoksicinamil)-5-(4-piridil)-3-pirazol-il/-karbonilamino)-4-metilpentano rūgšties metilo esteris .
[0121] 4,6 g 5-/4-piridil/-lH-pirazol-3-karboksirūgšties metilo esterio ištirpina 60 mililitrų dimetilformamido, po to prideda 0,63 g 80% natrio hidrido suspensijos alyvoje ir reakcijos mišini, vieną valandą pašildo iki 40°C. Po to i, atšaldytą mišini, pripila 5,2 g 41-me-toksicinamilo bromido tirpalą 60 mililitrų dimetilformamido ir reakcijos mišinį palieka 12 valandų kambario temperatūroje. Dimetilformamidą koncentruoja vakuume, likuti, užpila vandeniu, ekstrahuoja etilacetatu, organinę fazę džiovina virš natrio sulfato, filtruoja ir koncentruoja vakuume. Likusi alyva chro-matografuojama silikagelyje, eliuentas - etilacetatas/cikloheksanas 50:50 (tūris:tūris). Švaraus produkto frakcijas koncentruoja vakuume.
[0122] 0,4 g prieš tai gautos rūgšties ištirpina 12 mililitrų dimetilformamido dalyvaujant 0,63 ml DIPEA ir 0,53 g BOF. Po to prideda 0,22 g (S)-leicino metilo esterio hidrochloridą, ištirpintą 0,63 mililtruose DIPEA, ir reakcijos mišinys paliekamas nakčiai kambario tempe-ratūroje. Dimetilformamidas koncentruojamas vakuume ir likutis užpilamas vandeniu. Ekstrahuoja etilacetatu, organinę fazę džiovina virš natrio sulfato, filtruoja ir koncentruoja vakuume. Likutis sukietėja diizopropilo eteryj e.
[0123] m = 0,15 g
[0124] 7 pavyzdys. (S)-2- (3 —[ 1-4-Metoksicinamil)-5-(4-piridil)-3-pirazolil]-karbonilamino)-3-fenilpropano rūgšties natrio druska.
[0125] Sekdami 6 pavyzdžiu, pakeisdami /S/ - leicino metilo esterio hidrochloridą i, /S/ - fenilalanino metilo esterio hidrochloridą, gauna metilo esteri,, kuri, hid-rolizuoja iki natrio druskos, padedam 0,9 natrio hidroksido ekvivalento 10 mililitrų 96q etanolio. Mišinys paliekamas per naktį kambario temperatūroje, koncentruojamas vakuume ir likutis perplaunamas eteriu. Nufiltravus gaunamas 7 junginys.
[0126] 8 pavyzdys. 2- ([ 1- (5-Izochinolil) -5- (2, 6-dimetoksifenil) -3-pira-zolil]-karbonilamino)-2-adamantankarboksirūgštis.
[0127] 0,75 cj 2-amino-2-adamantankarboksirūgšties ištirpina 20 mi-lilitrų piridino. Pridedama 1,4 g l-/5-izochinolil/- 5-/2, 6-dimetoksifenil/-3-pirazolkarbonilchlorido, ištir-pinto '20 mililitrų dichlormetano, ir reakcijos mišinys paliekamas nakčiai kambario temperatūroje. Koncen-truojamas vakuume, likutis užpilamas buferiniu tirpalu su pH = 2, išmaišoma, iškritusios nuosėdos nufilt-ruojamos ir perplaunamos diizopropilo eteriu,
[0128] 9 pavyzdys. 2- ([ 1- (5-Chinolil) -5- (2, 6-dimetoksifenil) -3-pirazolil] - karbonilamino)-2-adamantankarboksirūgštis.
[0129] šo, prideda 0,7 g kalio hidroksido ir 4 valandas vėl maišo. Mišinį filtruoja ir gauna 0,2 laukiamo produkto.
[0130] 10 pavyzdys. (S) -2- ([ 1- (4-Chlor-l-naftil) -5- (2, 6-dihidroksifenil) -3-pirazolil]-karbonilamino)heksano rūgštis.
[0131] 0,3 g 2-([ 1-(4-Chlor-l-naftil)-5-(2, 6-dimetoksifenil) - 3-pirazolil] -karbonilamino)heksano rūgšties ištirpina 6,7 mililitruose dichlormetano ir aušina iki -70°C temperatūros. Įlašina 5,7 ml boro tribromido, iš-tirpinto 20 mililitrų dichlormetano, ir reakcijos miši-nys 2 valandas paliekamas - 70°C temperatūroje. Leidžia pakilti iki kambario temperatūros, po to aušindami prideda 12 ml vandens. Pridedama koncentruoto NaOH iki pH = 14. Vandeninė fazė perplaunama eteriu, pasiekiama, kad jos pH = 2, etilacetatu eskstrahuoj a, organinę fazę džiovina virš natrio sulfato, filtruoja ir išgarina. Likutį perkristalina iš diizopropileninio eterio.
[0132] 11 pavyzdys. 2- ([ 1- (1-Naftil) -5- (2, 6-dimetoksifenil) -3-pirazolil] -kar-bonilamino)-2-adamantankarboksirūgštis
[0133] 0,107 g natrio hidroksido 1,36 mililitruose vandens ir 0,51 ml tetrahidrofurano ataušina iki 0°C temperatūros. Viena porcija pridedama 0,52 g 2-am.ino-2-adamantan-karboksirūgšties, po to įlašina 0,53 g l-/l-naftil/-5-12, 6-dimetoksifenil/-3-pirazolkarbonil-chlorido, ištir-pinto 3 mililitruose tetrahidrofurano. Mišinys paliekamas 10 minučių, po to vėl pridedamas toks pat prieš tai buvusios rūgšties chloranhidrido kiekis 3 ml tetrahidrofurano; tuo pačiu metu pridedama 1,32 ml 2 N koncentracijos natrio hidroksido. Reakcijos mišinys paliekamas 4 dienoms kambario temperatūroje; palaips-niui prideda ledinio vandens, koncentruotos chloro-vandenilio rūgšties iki pH = 1 ir likuti, nufiltruoja. Kristalai išplaunami diizopropilo eteriu.
[0134] m = 0,48 g
[0135] Metilo 2-([ 1-(1-Naftil)-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-pira-zolil] karbonilamino)-2-adamantankarboksilatas.
[0136] 0,5 g junginio, gauto 11 pavyzdyje, ištirpinta 34,6 mililitruose bevandenio tetrahidrofurano ir 4 mililitruose dimetilformamido. Prideda 3,5 ml vandens ir 0,208 g cezio karbonato ir reakcijos mišinį palieka 1 valandą kambario temperatūroje. Koncentruoja vakuume ir aceotropiškai distiliuoja su toluenu. Likutis už-pilamas 5 ml tetrahidrofurano. Pridedama 0,6 ml metil-jodido ir reakcijos mišinys paliekamas vieną valandą kambario temperatūroje. Koncentruojama vakuume, likutis užpilamas vandeniu, išmaišoma ir filtruojant atski-riamos nuosėdos. Nuosėdos perplaunamos vandeniu ir pentanu.
[0137] m = 0,38 g
[0138] Tlyd = 242 - 244°C
[0139] 13 pavyzdys. 2- ([ 1- (7-Chlor-4-chinolil)-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-pi-razolil] -karbonilamino)-2-adamantankarboksi rūgštis.
[0140] 0,1 g šio tarpinio junginio ištirpinama 5 ml dichlormetano, pridedama 5 ml trifluoracto rūgšties ir mišinys
[0141] kambario temperatūroje 30 minučių paliekamas. Koncentruojama vakuume, norint gauti laukiamą jungini,.
[0142] m = 0,080 g
[0143] Kartodami kuri, nors variantą, aprašytą 1-13 punktuose, gavome junginius, nurodytus 1-15 lentelėse. Šiose len-telėse R3 reiškia pakaitą:
[0144] I lentelė
[0145]
[0146] Visi lentelės junginiai yra /S/ konfigūracijos.
[0147] 3 lentelė
[0148] Junginiai nuo 81 iki 88 yra /S/ konfigūracijos. 6 lentelė
[0149] Junginiai nuo 125 iki 130 yra /S/ konfigūracijos. 11 lentelė
1. 3-Amidopirazolas pagal (I) arba (!') formulę:
2. (I) formulę, kurioje R, Jf, n, Z, RIV ir Rv yra tokie, kaip aprašyta 1 punkte, atitinkantis 3-amido-pire.-jlas, besiskiriantis tuo, kad Rx yra fenilo arba naftilo grupė, pakeista Rl7 R'x ir R"x , kurie aprašyti 1 punkte, arba viena iš jo galimų druskų su organinėmis arba mineralinėmis rūgštimis arba su organinėmis arba mineralinėmis bazėmis.
3. (I) arba (I') formulę, kuriose R, -Jfr, , n, Z, Rx arba Rla ir RIV yra aprašyti 1 punkte, atitinkantis 3-amidopirazolas, besiskiriantis tuo, kad Rv yra fenilo arba naftilo grupė, pakeista R5, R'5 , ir R"5 , kurie aprašyti 1 punkte, be to, tinkamiausia, kai R5,
R'5 ir R"5 yra vandenilis arba alkoksigrupė C1-C4; arba viena jo galimų druskų su mineralinėmis arba orga-ninėmis rūgštimis arba su organinėmis arba mine-ralinėmis bazėmis.4. (I) arba (I') formulę, kurioje R, Z, n, RIV ir Rv yra aprašyti 1 punkte, atitinkantis 3-amidopirazolas, besiskiriantis tuo, kad -Jf, -X-' ir anglies atomas, su kuriuo jie surišti, formuoja adamantilų gru-pę, atitinkančią formulę: