[LT] Siūlomas kovos su augalų susirgimais būdas, panaudojant tioksooksazolidinonus, oksazolidindionus ir giminingus jiems heterociklinius junginius, kai kurie jų yra nauji, taip pat siūlomos turinčios šiuos junginius tinkamos žemės ūkiui kompozicijos.
[EN]
[0001] Ši paraiška yra nagrinėjamos JAV paraiškos patentui Nr. 07/341742, paduotos 1989 04 21, dalinis tęsinys.
[0002] Šis išradimas skirtas I struktūros junginių, kaip fun-gicidų, naujam augalų apsaugos nuo susirgimų panaudojimo būdui.
[0003] Paraiškoje aprašomų junginių gavimo būdai atskleidžiami šiose nuorodose:
[0004] Geffken, D.; Zinner, G., Chem. Ber, 1973, 106, 2246
[0005] Koks nors konkretus junginių tinkamumas šiose nuorodose neatskleidžiamas.
[0006] Paraiškoje taip pat aprašomas ir naujas šių junginių gavimo būdas.
[0007] I formulės junginiai plačiai atskleidžiami Japonijos patente Nr. 61/200978-A, kaip medicininės priemonės, agrocheminiai preparatai ir mikrobicidai, o kaip bendri biocidai - paraiškoje Europatentui Nr. 249328-A. Tačiau šiuo išradimu pateiktų junginių nėra minėtose paraiš-kose, be to, panaudoti junginius kaip fungicidus, ypač efektyvius žemės ūkio kultūrų nuo susirgimų apsaugai, šiose paraiškose nesiūloma.
[0008] Šiuo išradimu siūlomas kovos su augalų grybiniais susirgimais būdas, nurodantis žymų ir efektyvų I for-mulės junginių kieki, reikalingą lokuso apsaugai.
[0009]
[0010] Čia A yra O arba NR4, W yra O arba S, R1 yra H, Ci-Cg-alkilas, C^-Cg-halogenalkilas, C3-C6-cikloalkilas, C2-C6-alkenilas, C2-C6-alkinilas, C2-C6-alkoksialkilas, Cj-Cg-alkilas, pakeistas C3-C6-cikloalkilu, fenilu arba benzilu, be to, nurodytas fenilo arba benzilo žiedas pakeistas radikalu R6 žiede, o benzilo anglis pakeista radikalu R7; R2 yra fenilas, pakeistas radikalais R5 ir R6, naftilas, pakeistas 1-2 grupėmis, parinktomis iš R6, tienilas, pakeistas R5 ir R6, furilas, pakeistas R6, piridilas, pakeistas vienu iš šių pakaitų: R6, fenoksi, pakeisto radikalu R6 arba feniltio, pakeisto R6; C1-C2-alkilas, pakeistas fenoksi arba feniltio, be to, fenoksi arba feniltio žiede pakeisti R6; Ci-Cg-alkilas arba C5-C7-cikloalkilas; R 1 ir R 2 kartu su anglies atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro karbociklini, arba heterociklini, žiedą (turinti, 0, N-R7 arba S) iš 5-7 atomų žiede, kur heterociklinis žiedas gali būti sintetinamas R5 pakeistu benzeno žiedu arba R6 pakeistu tiofeno žiedu, be to, heteroatomas neprijungtas prie spirocentro; ir karbociklinis žiedas gali būti sintetinamas su 1 arba 2 radikalu R5 pakeistais benzeno žiedais arba su R6 pakeistu tiofeno žiedu; R3 yra fenilas, pakeistas radikalu R10, benzilas, kurio anglis pakeista grupe, parinkta iš R , ir pakeistas fenilo žiede radikalu R10, be to, R3 gali būti tienilas, pakeistas R10, furilas, pakeistas R10, piridilas,-pakeistas R10, pirimidilas, pakeistas R10 arba piridazilas, pakeistas R 10 , arba R 3 gali bu-ti ^2 Cio -alkilas arba C5-C7-cikloalkilas; R4 yra vandenilis, formilas, C2-C6-alkilkarbonilas, C2-C4-halogenalkilkarbonilas, C2-C4-
[0011] alkoksialkilkarbonilas, C2-C4-alkoksikarbonilas, C2-C5-alkilaminokarbonilas, C^-C^-alkilsulfonilas, C1-C4-alkilas, C4-C6-cikloalkilas, fenilaminokarbonilas, kur nurodytas fenilas pakeistas radikalu R10, ir R4 gali būti C3-C4-alkenilas arba C3-C4-alkinilas, arba R3 ir R4, paėmus kartu su azoto,, prie kurio jie prijungti, atomu, sudaro pirolidino žiedą, piperidino arba pirolo žiedą, pakeistą R10, be to, nurodyti žiedai gali būti sintetinami R10 pakeistu benzeno žiedu; R5 yra vandenilis, halogenas, C1-C12-alkilas, . C1-C12-halogenalkilas, C1-C12-alkoksi, C3 c12 -alkenilas, C3 C12 -halogenalkenilas, C3 ^12 alkeniloksi, C 3 C12 -alkinilas, C3-C12-halogenalkiltio, C1-C12-halogenalkoksi, C^-C^-alkilsulfonilas, C1-C12~ha-logenalkilsulfonilas, nitro, fenilas, pakeistas R6, fenoksi, pakeistas R6, feniltio, pakeistas R6, ciano, C3-C12-alkiniloksi, C2-C12-alkoksialkilas, C2-C12-alkoksialkoksi, fenoksimetilas, pakeistas fenilo žiede R6, benziloksi, pakeistas fenilo žiede R , fenetiloksi, pakeistas fenilo žiede R°, fenetilas, pakeistas fenilo žiede R6, benzilas, pakeistas fenilo žiede R6, C2-C12-karboalkoksi, C5-C6-cikloalkilas, NMe2 arba NR8R9; R6 yra vandenilis, 1-2 halogenai, C^-C^-alkilas, trifluormetilas, C1-C4-alkoksi, metiltio, nitro, fenoksi, C2-C6-cikloalkiloksi arba C5-C6-cikloalkilas; R7 yra vandenilis arba C1-C4-alkilas; R g yra H arba C^-Cį-alkilas; R9 yra H, fenilas, pakeistas H; 1-2 halogenai, CF3, C1-C2-alkilas arba C1-C2-alkoksi ir R10 yra 0-2 grupės, parinktos iš H, CF3, O, CF3, N02, C02Me, halogeno, Ci-Cs-alkilo, Ci-Cj-alkoksi arba CN, tuo atveju, kai fenilo žiedas yra dviejose vietose pakeistas, viena iš alkilo arba alkoksi grupių yra ne daugiau kaip Cx; tuo atveju, kai A yra deguonis, R3 yra fenilas, pakeistas radikalais R5 ir R6.
[0012] Tinkamiausi norint pasiekti didžiausią fungicidini, ak-tyvumą ir/arba sintezės paprastumą yra šie:
[0013] 2. I tipo tinkamiausias būdas, kur A yra NR4, R1 yra C1-C4-alkilas, C1-C3-halogenalkilas, vinilas, etinilas arba metoksimetilas, R 2 yra fenilas, pakeistas radikalais R5 ir R6, C5-C7-cikloalkilas, tienilas, pakeistas radikalu R6 arba piridilas, pakeistas R6, R3 yra fenilas, pakeistas R10 ir R4 yra H, Ci-C^-alkilas arba C1-C3-alkilkarbonilas. 3. 2 tipo tinkamiausias būdas, kuriame R1 yra C1-C4-alkilas arba vinilas, R2 yra fenilas, pakeistas radikalais R5 ir R6, R3 yra fenilas, pakeistas 1-2 halogenais, metilu arba metoksi, R4 yra vandenilis arba metilas, R5 yra vandenilis, halogenas, C1-C4-alkilas, C1-C4-halogenalkilas, C^-Cg-alkoksi, benziloksi, F3CO, F2HCO, Ci-Cg-halogenalkoksi, fenoksi, pakeistas R6, tuo atveju, kai R5 nėra H arba F, tada jis yra para-padėtyje prisijungimo prie žiedo taške; R6 yra vandenilis, 1-2F arba Cl, metilas arba metoksi, ir R7 yra vandenilis. 4. 3 tipo tinkamiausias būdas, kuriame R1 yra CH3, R4 yra vandenilis arba metilas, R5 yra H, F, Cl, CH3, Ci" C6-alkoksi arba fenoksi, pakeistas halogenu, CH3, CH30 arba N02; R6 yra H arba F arba ir R10 yra F, H arba CH3. Tinkamiausi būdai pasiekti didžiausią fungicidini, aktyvumą ir/arba sintezės paprastumą, panaudojant šiuos j unginius; (1) 5-metil-5-(4-fenoksifenil)-3-)fenilamino)-2-tiokso-4-oksazolidinonas ir jo (S)-enantiomeras.
[0014] kur A yra 0 arba NR4, W yra 0 arba S, R1 yra H, C^-Cg-alkilas, C^-Cg- halogenalkilas, C3-C6-cikloalkilas, C2-C6-alkenilas, C2-C6-alkinilas, C2-C6-alkoksialkilas, C1-C3-alkilas, pakeistas C3-C6-cikloalkilu, fenilu arba benzilu, be to, nurodytas fenilo arba benzilo žiedas pakeistas žiede R6 radikalu ir benzilo anglis pakeista R 7 ; R 2 yra fenilas, pakeistas radikalais R 5 ir R 6, naftilas, pakeistas 1-2 grupėmis, parinktomis iš R6, tienilas, pakeistas radikalais R5 ir R6, furilas, pakeistas R6, piridilas, pakeistas vienu iš šių pa-kaitų: R6, fenoksi, pakeistas R6, arba feniltio, pakeistas R6; C1-C2-alkilas, pakeistas fenoksi arba feniltio, be to, nurodytas fenoksi arba feniltio žiede pakeistas R°; Ci-Cg-alkilas arba C5-C7-cikloalkilas; ir R 1 ir R 2, kartu su anglies atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro iš 5-7 atomų karbociklini, arba hete-rociklinį žiedą, (turinti, 0, N-R7 arba S) , kur heterociklinis žiedas gali būti sintetinamas su R5 - pakeistu benzeno žiedu arba R6 - pakeistu tiofeno žiedu,
[0015] be to, heteroatomas neprijungtas prie spirocentro ir karbociklinis žiedas gali būti sintetinamas su 1 arba 2 R5 pakeistais benzeno žiedais arba R6 - pakeistu tiofeno žiedu; R3 yra fenilas, pakeistas R10, benzilas, pakeistas benzilo anglis grupe, parinkta iš R7, ir pakeista fenilo žiede R10; naftilas, pakeistas R10, be to, R3 gali būti tienilas, pakeistas R10, furilas, pakeistas R10, piridilas, pakeistas R10, pirimidilas, pakeistas R10, arba piridazilas, pakeistas R10, arba R3 gali būti C2 c10 -alkilas arba. C5-C7-cikloalkilas; R4 yra vandenilis, formilas, C2-C4-alkilkarbonilas, C2-C4-halo-genalkilkarbonilas, C2-C4-alkoksialkilkarbonilas, C2-C4-alkoksikarbonilas, C2-C5-alkilaminokarbonilas, C1-C4-alkilsulfonilas, C1-C4-alkilas, C4-C6-cikloalkilas, fenilamino karbonilas, kur nurodytas fenilas pakeistas R10, ir R4 gali būti C3-C4-alkenilas arba C3-C4-alkinilas; arba R 3 i• r R 4, kartu su azoto atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro pirolidino, piperidino arba pirolo žiedą, pakeistą R10, be to, nurodyti žiedai gali būti sintetinami su R10 pakeistu benzeno žiedu; R5 yra vandenilis, halogenas, C: Cl2 -alkilas, C1-C12-haloal-kilas, C1-C12-alkoksi, C3-C12-alkenilas, C3-C12-halogen-alkenilas, C3-C12-alkeniloksi, C3-C12-alkinilas, C3-C12-halogenalkinilas, Ci-C^-alkiltio, C1-C12-halogenalkiltio, Cį-C^-halogenalkoksi, C1-C12-alkilsulfonilas, C1-C12-halogenalkilsulfonilas, nitro, fenilas, pakeistas R6, fenoksi, pakeistas R6, feniltio, pakeistas R6, ciano, C3-C12-alkiniloksi, C2-C12-alkoksialkilas, C2-C12-alkoksialkoksi, fenoksimetilas, pakeistas fenilo žiede R 6 , benziloksi, pakeistas fenilo žiede R 6, fenetiloksi, pakeistas fenilo žiede R6, fenetilas, pakeistas fenilo žiede R 6 , benzilas, pakeistas fenilo žiede R 6, C2-C12-karboalkoksi, C5-C6-cikloalkilas, NMe2 arba NR8R9; R6 yra vandenilis, 1-2 halogenai, C1-C4-alkilas, trifluormetilas, C1-C4-alkoksi, metiltio, nitro, fenoksi, C2-C6-cikloalkiloksi arba C5-C6-cikloalkilas; R7 yra vandenilis arba Ci-C^-alkilas; R g yra H arba C1-C4-alkilas,
[0016] R9 yra H, fenilas, pakeistas H; 1-2 halogenai, CF3, C1-C2-alkilas arba C1-C2-aikoksi, ir FT° yra 0-2 grupės, parinktos iš H, CF3, CF30, N02, C02Me, halogeno, Ci-Cs-alkilo, Ci-Cj-alkoksi arba CN, tuo atveju, kai fenilo žiedas yra 2 kartus pakeistas, viena iš alkilo arba alkoksi grupių ne daugiau, kaip Cx; tuo atveju, kai (I) A yra 0, tada R3 yra fenilas, pakeistas R5 arba R6, (2) o kai R 2 yra nepakeistas fenilas, tada R 1 nėra vandenilis, metilas arba benzilas, (3) kai R1 yra vandenilis, metilas arba cikloheksilas, tada R2 nėra metilas, izopropilas arba cikloheksilas, (4) R1 ir R2 nesijungia su dariniu -(CH2)5-.
[0017] Tinkamiausi junginiai pasiekti didžiausią fungicidini, aktyvumą ir/arba sintezės paprastumą yra šie: 6. I A formulės junginys, kur A yra NR4; R1 yra C-į-C,}-alkilas, C1-C3-haloalkilas, vinilas, etinilas arba metoksimetilas; R 2 yra renilas, pakeistas radikalais R5 ir R 6 , C5-C7-cikloalkilas, tienilas, pakeistas R 6 arba piridilas, pakeistas R6; R3 yra fenilas, pakeistas R10; ir R4 yra h, C1-C3-alkilas, arba C1-C3-alkilkarbonilas, tuo atveju, kai R2 yra nepakeistas fenilas, R1 nėra metilas. 7. i A formulės junginys, kur R1 yra C1-C4-alkilas arba vinilas; R2 yra fenilas, pakeistas R5 ir R6; R3 yra fenilas, pakeistas 1-2 halogenais, metilu arba metoksi; R4 yra vandenilis arba metilas; R5 yra vandenilis, halogenas, C1-C4-alkilas, C1-C4-halogenalkilas, Cj^-Cg-alkoksi, benziloksi, F3C0, F2HC0, C^-Cg-halogenalkoksi, fenoksi, pakeistas R6, tuo atveju, kai R5 nėra H arba F, tuomet jis prie žiedo prisijungimo vietos yra para-padėtyje; R6 yra vandenilis, 1-2 F arba Cl, metilas arba metoksi, ir R 7 yra vandenilis, tuo atveju, kai • R2 yra nepakeistas fenilas, tai R" nėra metilas. 8. I A formulės junginys, kur R1 yra CH3; R4 yra vandenilis arba metilas; R5 yra H, F, Cl, Ci-Cg-alkoksi arba fenoksi, pakeistas halogenu, CH3CH30 arba N02; R6 yra H arba F ir R10 yra F, H arba CH3, tik tuo atveju, kai R 2 nėra nepakeistas fenilas.
[0018] Pasiekti didžiausią fungicidinį aktyvumą ir/arba sinte-zės paprastumą ypač tinkami šie junginiai: (1) -5-metil-5-(4-fenoksifenil)-3-(fenilamino)-2-tiokso-4-oksazolidinonas ir jo (S)-enantiomeras.
[0019] Sintezė
[0020] Šio išradimo junginius galima gauti žemiau nurodytu būdu, paruošiant 5-metil-5-fenil-3-(fenilamino)-2-tiokso-4-oksazolidinoną:
[0021]
[0022] Metodikos ir jų variantai išsamiai aprašomi šiose lygtyse.
[0023] Minėtos technikos srities specialistas supras, kad esant skirtingoms R 1 ir R 2 reikšmėms I formulės ir I lyg-ties junginiai turi hiralini, centrą. Šis išradimas priklauso raceminiams mišiniams ir gryniems enan-tiomerams. Jeigu minėto I formulės junginio nors vienas enantiomeras pasižymi geresniu fungicidiniu aktyvumu, tai kitas enantiomeras nepraranda aktyvumo ir netrukdo pasireikšti stipresniam enantiomerui.
[0024] Kaip nurodyta I lygtyje, I formulės junginiai gali būti gaunami, paveikus II tipo heterociklus atitinkamu III aminu.
[0025]
[0026] Reakcija vyksta inertiškame tirpiklyje, tokiame, kaip metilenchloridas, THF arba benzenas, esant 0-50°C tem-peratūrai. Išsamesnės eksperimentinės metodikos atsklei-džiamos žemiau pateiktose nuorodose.
[0027] Junginiai, aprašyti I formulėje, kur W yra S, gali būti gaunami, kaip iliustruojama 2 lygtyje.
[0028] 2 lygtis
[0029]
[0030] Veikiant tioksodioksazinonus (Ha) hidroksilaminais (A=0) arba hidrozinais (A=NR4) inertiniame tirpiklyje, tokiame, kaip metilenchloridas, benzenas arba THF, esant temperatūrai nuo -10°C iki 35°C, susidaro tiok-soksazolidinonas (Ia) /Geffken. D. Z. Naturforsch, 1983, 38 b, 1008/.
[0031] Tioksodioksazinonai Ha gaunami būdu, nurodytu 3 lygtyje.
[0032]
[0033] Hidroksamo rūgštys IV sąveikoj a su tionuojančiu agentu V, tokiu kaip tiofosgenas (X=C1), dalyvaujant bazei arba 1,1'-tiokarbonildiimidazolui (X=imidazolas) , susidaro Ha tioksodioksazinonas. Reakcija vyksta inertiniame tirpiklyje, esant temperatūrai nuo -20°C iki 25°C.
[0034] (Geffken, D., Z. Naturforsch, 1983, 38 b, 1008/. Produktai, kaip taisyklė, nestabilūs aplinkos tempera-tūroje ir todėl iš karto, juos gavus, veikiami norimu aminu III.
[0035] Hidroksilaminus / Castellino, A. J.; Rapoport, H., J. Organic chemistry 1984, 49, 1348 / (III, A=0) ir hidrazinus / J. Timberlane, J. Stowell; The Chemistry of the Hydrozo, Azo and Azoxy Groups (S. Patai, Ed.) John Wiley and Sons, Ltd., London (1975), p. 69; Demers, J. P., Klaubert, D. J., Tetrahedron Lett., 1987, 4933 / (III, A=NR4) galima gauti literatūroje žinomais būdais.
[0036] Reikalingų hidroksamo rūgščių IV sintezė gali būti atliekama keliais žinomais būdais. Kaip nurodyta 4 lygtyje, a-hidroksikarboksi rūgščiai (Z=H) kondensuojantis su N-metilhidroksilamino chlorhidratu, gaunamos norimos hidroksamo rūgštys IV. / Geffken, D.; Kampf, H.; I. Chem. Ltd. 1979, 103, 19/. Trietilaminas, paprastai, pridedamas kaip bazė, o 1,3-dicikloheksilkarbodiimidas (DHK) naudojamas kaip vandeni, surišantis agentas.
[0037]
[0038] 2-hidroksikarboksi rūgštis galima gauti iš prekybinių firmų arba pagaminti šios technikos srityje žinomu būdu iš ketonų ir aldehidų, susidarant cianohidrinams, po to juos hidrolizuojant. Pavyzdžiui, Org. Syn. Coli. Vol. IV, 58 (1968) nurodomas būdas, kaip iš acetofenono gauti atrolaktino rūgštį. Esteriai gali būti gaunami žinomu būdu iš 2-hidroksikarboksi rūgščių. Be to, sudėtingus a-hidroksikarboksirūgšties esterius galima gauti pirovynuogių rūgšties esterius veikiant nukle-ofiliniais metaloorganiniais reagentais, tokiais, kaip fenil-magnio bromidas arba fenil-litis, kaip nurodoma literatūroje / Solomon, R. G., Pardo, S. N., Ghosh, S., J. Org. Chem. 1982, 47,4692/. "Organinių junginių žodyne", tomas 3, 4-a redakcija (1965 ), psl. 1791 (Oksford Universiti Press) išvardyti atrolaktino rūgš-ties ir esterių pavyzdžiai.
[0039] Alternatyviniai IV formulės junginių gavimo būdai yra žinomi literatūroje. Kaip nurodoma 5 lygtyje, a-hidrok-sihidrosamo rūgštys gali būti sintetinamos a-ketohidroksamo rūgštis VII veikiant Grinjaro reagento per-tekliumi / Geffken, D., Burchardt, A., Arch., Pharm., 1988, 321, 311 /. Reakcija vyksta 2-6 valandas de-flegmuojančiame eteryje.
[0040]
[0041] Si metodika taikoma tada, kai hidroksamo rugscių VII R2 atitinka neenolizuojamą grupę, pvz. fenilo grupę.
[0042] a-ketohidroksamo rūgštys VIT gali būti gaunamos gli-oksilinės rūgšties chloranhidridus VIII, gautus iš ati-tinkamų karboksi rūgščių, /Geffken, D., Burchardt, A.,
[0043] Arch. Pharm., 1988, 321, 311/, kondensuojant su 0-trimetilsilil-N-metilhidroksilaminu/ Geffken, D., Burchardt, A., Arch. Pharm., 1988, 321, 311/ (6 lygtis).
[0044]
[0045] Šios reakcijos vyksta piridino ir metilenchlorido mišinyje 0-25°C temperatūroje.
[0046] Pirminės a-ketorūgštys VIII gaunamos iš komercinių firmų arba oksiduojant atitinkamus metilketonus seleno dioksidu /Hallmann, G., Haegele, K., Annalen, 1963, 662, 147/.
[0047] Trečias a-hidroksihidroksamo rūgščių IV gavimo būdas pavyzdžių, kuriuose R1=R2 (IVa), atžvilgiu yra specifinis. Šiuo būdu, nurodytu 7 lygtyje, eteryje prie hidroksamo rūgščių IV tirpalo pridedamas, paprastai, penkių ekvivalentų Grinjaro reagento perteklius /Geffken, D., Arch. Pharm. 1987, 320, 382/. Reakcija, paprastai, vyksta distiliavimo temperatūroje.
[0048] 7 lygtis
[0049]
[0050] Pirminės hidroksamo rūgštys IX gaunamos X etilok-salilchlorido N-metilhidroksilaminą veikiant chlorhidratu. Kaip rūgšties akceptorius pridedamas natrio karbonatas (8 lygtis). 3 /Geffken, D., Arch. Pharm., 1987, 320, 382/.
[0051]
[0052] Bendros I formulės junginiai, kur W ir A yra O (Ic), gaunami 9 lygtyje nurodytu būdu.
[0053] 9 lygtis
[0054]
[0055] Pridedant prie XI tipo hidroksamo rūgščių karbonilini, agentą, pavyzdžiui, fosgeną (X=C1), 1,1,'-tiokarbo-nildiimidazolą (X=imidazolas) arba oksalilchloridą, gaunami dioksotetrahidrooksazolai Ic. Ciklinimas gali vykti inertiniame tirpiklyje, pavyzdžiui, benzene arba metilenchloride 0-80°C temperatūros ribose. Šio tipo reakcijos bandymas išsamiau aprašomas, gaunant pirmines hidroksamo rūgštis XI. /Geffken, D, Zinner, G., Chem. Ber. 1973, 106, 2246/.
[0056] I formulės junginiai, kur W yra O ir A yra NR4 (Id), sintetinami hidroksamines rūgštis Ilb veikiant įvai-riais hidrazinais, kaip nurodyta 10 lygtyje. Pri-klausomai nuo pakaitų prigimties Ilb ir reaguojančio hidrazino, tarpiniai XII N-aminokarbamatai gali išsi-skirti arba neišsiskirti. Tuo atveju, kai reakcijos sąlygomis žiedas spontaniškai neužsidaro, inertiniame tirpale (tokiame, kaip THF) XII jungini, veikiant tri-etilaminu 25°C-80°C temperatūroje ciklinimas indu-kuojamas Id junginyje. /Geffken, D., Arch. Pharm., 1982, 315, 802; Geffken, D., Synthesis 1981, 38/.
[0057] 10 lygtis
[0058]
[0059] Dioksazindionai II lengvai gaunami iš atitinkamos a-hidroksihidroksamo rūgšties, veikiant ją 1,1'-kar-bonildiimidazolu (11 lygtis). Ciklinimas vyksta inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip metilenchloridas ir trunka ne ilgiau kaip 1 minutę, esant 25°C tempe-ratūrai. /Geffken, D., Arch. Pharm., 1982, 315, 802; Geffken, D., Synthesis, 1981, 38/.
[0060]
[0061] Be anksčiau aprašyto būdo I formulės oksazolidindionai, kur W yra O, gali būti gaunami desulfurizuo j ant tioksooksazolidinonus, kaip nurodyta 12 lygtyje.
[0062] 12 lygtis
[0063]
[0064] Bendra oksazolidindionų gavimo metodika aprašoma že-miau. Tioksooksazoiidinonas (Ib) ištirpinamas organi-niame tirpiklyje, kuris nesimaišo su vandeniu, pvz., metanolyje, acetone, acetonitrile, dimetilformamide, dioksane, tetrahidrofurane ir 1.1. Metanolis ir ace-tonas šiuo atveju yra tinkamiausi tirpikliai. Tirpalas veikiamas desulfatuojančiu agentu, tokiu kaip vandeninis OXONE R (KHSO5) , vandeninis sidabro nitratas, balintojas (NaOCl), įvairūs peroksidai, perrūgštys ir kiti reagentai, žinomi specialistams kaip sieros oksi-datoriai. Tinkamiausi jų yra vandeninis OXONE R ir vandeninis sidabro nitratas. Reakcijos mišinys maišomas iki reakcijos pabaigos, esant nuo -20 iki 100°C tempe-ratūrai. Produktas išskiriamas, garinant tirpiklį ir išvalomas praplaunant vandeniu tirpiklyje, kuris nesi-maišo su vandeniu, pavyzdžiui, metilenchloride arba eteryje. Džiovinant, garinant tirpikli, ir vėliau valant perkristalizacijos būdu arba chromatografija, galima gauti švarius oksazolidindionus Id.
[0065] Šiame išradime taip pat siūlomas naujas būdas gauti tioksooksazolidinonus Ib, gaunant dideles išeigas. Reakcija vyksta tokiu būdu:
[0066] (1) 2-hidroksikarboksirūgšties esterio reakcija su baze, (2) I reakcijos produkto reakcija su anglies sulfidu, (3) II reakcijos produkto reakcija su aciliniu agentu ir (4) III reakcijos produkto reakcija su pakeistu hidrazinu.Šios reakcijos seka geriausiai vyksta viename reak-toriuje ir nesusidaro tarpiniai cheminiai junginiai. 13 lygtyje nurodytas specifinis 5-metil-5-fenil-3 (fe-nilaminas)-2-tiokso-4-oksazolidinono gavimo būdas, o
[0067]
[0068] kur R1 yra Hlf alkilas (C^-Cg) , haloalkilas (C1-C6) , cikloalkilas (C3-C6) , alkenilas (C2-C6) , alkinilas (C2-Cg) , alkoksialkilas (C2-C6) , alkilas (C1-C3), pakeistas cikloalkilu (C3-C6) , fenilas arba benzilas, pakeistas žiede R6, R2 yra fenilas, pakeistas R5 ir R6, naftilas, pakeistas 1-2 grupėmis, parinktomis iš R6, tienilas, pakeistas radikalais R5 ir R6, furilas, pakeistas radikalu R 6 , piridilas, pakeistas radikalu R 6, fenoksi arba feniitio; alkilas (C^-Cg) , C5-C7-cikloalkilas; R 1 ir R 2, kartu su anglies, prie kurios jie prijungti, atomu sudaro karbociklini arba heterociklini, žiedą (turinti 0, N-R7 arba S) iš 5-7 atomų žiede. Heterociklinis žiedas gali būti sintetinamas R" c pakeistu benzeno žiedu arba R6 pakeistu tiofeno žiedu, be to, heteroatomas neprijungtas prie spirocentro; karbociklinis žiedas gali būti sintetinamas su 1-2 R3 pakeistais benzeno žiedais arba R pakeistu tiofeno žiedu; R 3 yra fenilas, pakeistas radikalu R 8, benzilas, pakeistas benzilo anglies atome radikalu R7 ir/arba fenilo žiedu su radikalu R8, naftilas, pakeistas radikalu R 8 , tienilas, pakeistas radikalu R 8, furilas, pakeistas radikalu R 8 , piridilas, pakeistas radikalu R 8, piridazilas, pakeistas radikalu R g, pirimidilas, pakeistas radikalu R8, alkilas (C2-C10) , cikloalkilas (C5-C7) ; R 4 yra H, formilas, alkilkarbonilas (C2-C4) , halogenalkilas-karbonilas (C2-C4) , alkoksialkilkarboni-las (C2-C4) , alkoksikarbonilas (C2-C4) , alkilaminokarbo-nilas (C2-C5) , alkilsulfonilas (C1-C4) , alkilas (Cx~C4) , alkenilas (C3-C4) , alkinilas (C3-C4) , cikloalkilas (C4-C6) , fenilaminokarbonilas, kur fenilas pakeistas radikalu R 8 ; R 3 ir R 4, kartu su azoto, prie kurio jie prijungti atomu, sudaro tik pirolidiną, piperidiną arba pirolą, be to, šie žiedai gali būti sintetinami su Rg pakeistu benzolo žiedu; R5 yra H, halogenas, alkilas ( Cį- C6) , halogenalkilas (C^Cą) , alkoksi ( Cj- Cg) , alkeniloksi (C3-C4) , alkiltio (Cį-C^) , halogenalkiltio (C!-C4) , halogenalkoksi (C1-C4) , alkilsulfonilas (C1-C4) , halo-
[0069] genalkilsulfonilas (C1-C4) , nitro, fenilas, pakeistas radikalu R 6 , fenoksi, pakeistas radikalu R 6, feniltio, pakeistas radikalu R6, ciano, alkiniloksi (C3-C4) , alkoksialkilas (C2-C6) , alkoksialkoksi (C2-C6) , fenoksimetilas su fenilu, pakeistas radikalu R6, benziloksi su fenilu, pakeistas radikalu R6, fenetiloksi su fenilu, pakeistu radikalu R6, benzilas su fenilu, pakeistu radikalu R6, fenetilas su fenilu, pakeistas radikalu R6, karboalkoksi (C2-C6) , cikloalkilas (C5-C6) ; R5 yra H, halogenas (1-2), metilas, trifluormetilas, alkoksi (C^-C^) , metiltio, nitro; R7 yra H arba alkilas (Cj-C^) ; R8 yra 0-2 grupės, parinktos iš H, CF3, CF30, N02, C02Me, halogeno, C^-Cs-alkilo, Ci-Cs-alkoksi arba CN, tuo atveju, kai fenilo žiedas yra dviejose vietose pakeistas, vienas iš alkilinių arba alkoksi grupių yra ne daugiau, negu C^; tuo atveju, kai A yra deguonis, tuomet R 3 yra fenilas, pakeistas radikalais R 5 ir R 6.
[0070] a-hidroksiesterių VI gavimas 14 lygtyje aptartas aukš-čiau. Esterio grupe gali būti alkilas (C1-C12) , alkenilas (C3-C4) , cikloalkilas (C3-C12) , cikloalkilalkilas (C6-C7), alkoksialkilas (C2-C4) arba benzilas. Dėl sin-tezės paprastumo, žemos kainos ir platesnio pritaikymo tinkamesni yra esteriai, kuriuose Z yra C^-C.j-alkilas.
[0071] Šiuo būdu gauti tioksooksazolidinonai Ib tinkamesni todėl, kad jų sintezė paprasta, pigiai kainuoja ir pla-čiau pritaikomi, jie yra junginiai, kuriuose R1 yra metilas, R 2 yra fenilas, pakeistas radikalais R 5 ir R 6; R3 yra fenilas, pakeistas radikalu R10 ir R4 yra vandenilis . 14 lygtyje kiekvienoje reakcijos stadijoje reikia su-prasti, kad optimalus reakcijos laiko, temperatūros, stechiometrijos, tirpiklių it t.t. suderinimas pri-klausys nuo konkretaus produkto, kurį reikia gauti, ir nuo šių faktorių santykinės reikšmės. Pavyzdžiui, reakcijos laikas turi būti pakankamas, kad įvyktų norima reakcija; reakcijos temperatūra turi būti pa-kankama, kad norima reakcija įvyktų laiku, nesusidarytų skilimo produktai arba neįvyktų šalutinės reakcijos; reagentų stechiometrijos turi atitikti teorinius dy-džius, kad ekonomiškai būtų naudinga, būtina numatyti garinimo kompensaciją ir kitus nuostolius; pavyzdžiui, tirpikli, (tirpiklius) reikia pasirinkti tokiu būdu, kad reakcijos ingredientai būtų pakankamai tirpūs ir greitai pasiekiami santykinai dideli reakcijos greičiai.
[0072] I reakcijos stadijoje - tinkamos bazės - tos, kurios gali deprotonizuoti hidroksilinę grupę, nesusidarant šalutinėms nepageidaujamoms reakcijoms, ir įjungiant tretinius šarminių metalų alkoksidus, hidridus ir hidroksidus. Tinkamiausi iš jų yra tretiniai kalio alkoksidai, tokie kaip tretinis kalio butoksidas ir tretinis kalio amilatas, kadangi jie gerai tirpsta, pasižymi geromis reakcinėmis savybėmis, juos paprasta ir saugu naudoti; be to, naudinga ekonomiškai, nes gaunamos didelės išeigos. Ypač tikslinga naudoti tre-tinį kalio butoksidą.
[0073] Tinkami tirpikliai yra 2-hidroksikarboksirūgšties esteris ir hidroksiliniai tirpikliai, įskaitant eterius (pavyzdžiui, dietilinį eterį, tetrahidrofuraną, diok-saną, 1, 2 dimetoksietaną), esterius (pavyzdžiui, me-tilą ir etilacetatą), amidus (pavyzdžiui, N, N-di-metilformamidą, N, N-dimetilacetamidą, l-metil-2-piro-lidoną), nitrilus (pavyzdžiui, acetonitrilą) ir. t.t., o taip pat mišinius, turinčius vieną arba daugiau šių tirpiklių. Tinkamesni tirpikliai, kuriuose reagentai yra pakankamai tirpūs.
[0074] Temperatūra gali svyruoti nuo -80 iki 100°C, tinkamesnė nuo -20 iki 80°C, labiausiai tinka nuo -5 iki 50°C, todėl reakcija gerai vyksta aplinkos temperatūroje. Reakcijos laikas yra pakankamai trumpas, naudojant tirpius reagentus, tačiau nuo ledinės temperatūros pasiekti kambario temperatūrą gali užtrukti keletą mi-nučių, pavyzdžiui, nuo 0,5 iki 15 minučių. 2 reakcijos stadijoje anglies sulfidas (CS2) sąveikoja su 1 stadijos produktu maždaug nuo 5 sekundžių iki 2 4 vai., optimalesnis laikas nuo 5 iki 30 min., esant temperatūrai nuo -20 iki 100°C, bet artimesnė reakcijai nuo -10 iki 50°C temperatūra. Reakcija vyksta greitai esant tirpiems reagentams. Aplinkos temperatūroje reakcija vyksta pakankamai gerai. 3 reakcijos stadijoje acilinis agentas, reaguodamas su 2 reakcijos stadijos produktu, sudaro mišrų anhidridą. Tokie aciliniai agentai yra chlorformiatai, pavyzdžiui, metilchlorformiatas, etilchlorformiatas, propilchlor-formiatas, butilchlorformiatas benzilchlorformiatas ir kt. Tinkamiausi aciliniai agentai yra metil- ir etilchlorformiatas. Naudojant tirpius reagentus reakcija vyksta greitai ir baigiasi per 5 sek.-l vai. Dauguma reakcijų baigiasi per 1-30 minučių. Temperatūra gali svyruoti apytikriai nuo -20 iki 50°C. Tinkamiausias temperatūros diapazonas - nuo -10 iki 25°C. Temperatū-ra - nuo ledinės iki aplinkos - tinkama reakcijai. 4 reakcijos stadijoje pakeistas hidrazinas reaguoja su 3 reakcijos stadijos produktu. Pakeistą hidraziną galima naudoti kaip laisvą bazę arba kaip rūgščios druskos mišinį, pridėjus rūgšties akceptorių, toki,, kaip tretinio amino bazę (pavyzdžiui, trietilamino, N, N-di-izopropil N-etilaminą). Naudojant tirpius reagentus, reakcija vyksta greit ir trunka ne ilgiau kaip keletą minučių. Reakcijos laikas gali užtrukti nuo 10 sek. iki 1 dienos, tinkamesnis laikas, kai reakcija vyksta nuo 1 min. iki 8 vai. Reakcijos temperatūra gali svyruoti nuo -20 iki +100°C ribose. Reakciją patogu baigti tem-peratūros - nuo ledinės iki kambario - ribose. 4 stadijos produktas išskiriamas, garinant reakcini, tirpikli, o gryninamas, jeigu tai pageidautina, tirpi-nant tirpiklyje, kuris nesimaišo su vandeniu (pavyz-džiui, anglies tetrachloridas, butilchloridas, eteris), po to praplaunamas vandeniu, mineraline rūgštimi ir baze, džiovinamas, garinamas tirpiklis, vėliau kris-talinama ir atliekama chromatografija.
[0075] Junginiai, kuriuos galima gauti šio išradimo būdu, aprašomi pavyzdžiuose ir lentelėse, ir tai neturėtų mažinti šio išradimo apimties.
[0076]
[0077] Laisvai prekyboje įsigyjamo 27 ml 2,03 M ličio diizo-propilamido - THF/heptano (Lithco) praskiedžiama 50-yje ml sauso THF, atšaldoma azotu iki -60°C temperatūros ir sumaišoma, kartu pridedant 4,3 ml (4,8 g, 50 molių) 3-fluorpiridino tirpalo 10 ml sauso THF tokiu greičiu, kad mišinio temperatūra išsilaikytų žemiau -55°C. Gauta suspensija maišoma 30 min. -60°C temperatūroje, po to toliau šaldomas ir maišomas 10 ml sauso THF 6,0 ml (6,4 g, 55 molių) etilpiruvato tirpalas, kuris dedamas i, mišifii, kaip galima greičiau, palaikant viduje -60°C tem-peratūrą. Gautos skystos suspensijos temperatūra pakeliama iki -10°C, po to praskiedžiama 200 ml vandeniu ir 200 ml eteriu. Sureguliuojamas vandeninės fazės pH iki 7,0, pridedant 1 N vandenini, HC1 tirpalą, eterinė fazė atskiriama, vandeninė fazė ekstrahuojama eteriu dviem porcijomis po 100 ml, o sujungtos eterinės fazės praplaunamos vendeniu trimis porcijomis po 100 ml ir 100 ml druskos tirpalu, džiovinama, naudojant magnio sulfatą ir garinama, gaunamas 5,8 g tamsiai rudos spalvos aliejus. Naudojant chromatografiją silikagelyje, eliuojant metilenchloridu-metanoliu 99:1, gaunamas 3,7 g (35%) nurodytas antraštėje junginys, kuris yra gelsvos spalvos, kietas kūnas, jo lydymosi temperatūra 55-60°C; IK (Nujol) 2600-3400, 1755, 1730 cm"1; BMR CDC13, 200 MHz) 1,2 (3H, t, J=7), 1,8 (3H, c), 3,9 (lH,c), 4,3 (2h, kv, J=7), 7,5 (1H, dd, J=5,7), 8,4-8,5 (2H, m).
[0078]
[0079] Į 250 rr.l kolbą su magnetiniu maišikliu, vandens kon-densatoriumi, 125 ml lašeliniu piltuvu, termometru ir anga azoto įleidimui, įdedama 2,7 (110 molių) metalinio magnio ir džiovinama šilumine patranka stipriai pučiant azotui. Atšaldžius i, piltuvą pridedama 17,5 ml (24,9 g, 100 mol:.ų) 4-bromdifenilinio eterio 67 ml sauso THF ir 10 ml nuleidžiama i, kolbą. Maišant spontaniškai prasi-deda Grinjaro reakcija, o likusi bromidinio tirpalo dalis pridedama per 15 minučių, palaikant viduje 67-68°C temperatūrą. Baigus viską sudėti, 5 min. išlaikoma 68°C temperatūra, po to mažinama, pasiekiant 30°C tem-peratūrą per 45 minutes. Tuo metu 250 ml kolba, mag-netinis maišiklis ir 125 ml lašelinis piltuvas, prieš tai gerai iškaitintas, montuojami karšti azote ir pa-
[0080] liekami atšalti. Įtaisomas žemose 'temperatūros ter-mometras, X kolbą supilamas 11,5 ml (12,2 g, 105 molių) etilpiruvatas 65 ml sauso THF ir į lašelini, piltuvą švirkštu pernešamas Grinjaro reagento tirpalas. Piru-vato tirpalas atšaldomas iki -10°C temperatūros ir gerai maišant Grinjaro tirpalas veikiamas 15 min šal-dant taip, kad vidaus temperatūra būtų palaikoma nuo
[0081] Gautas tirpalas maišomas ir-veikiamas 50 ml vandeniu ir 50 ml prisotintu amonio chlorido vandeniniu tirpalu. Gaunamos dvi šviesios fazės, kurios atskiriamos, vir-šutinė fazė išgarinama sukant, kad kuo daugiau išga-ruotų THF. Pridėjus 50 ml vandens ir metilenchlorido, gaunamos dvi skaidrios fazės, kurios atskiriamos, van-deninė fazė praplaunama 25 ml metilencnloridu, o sujun-gus organines fazes, jos praplaunamos vandeniu ir druskos tirpalu, po to džiovinamos naudojant magnio sulfatą, garinamos ir gaunamas 23,8' g oranžinės-geltonos spalvos aliejus. Distiliuojant Kugeirow 140°C /O,1-0,2 mm 60 min. išlekia lakios priemaišos, lieka 17,1 g (60 %) produkto, šviesiai - oranžinio aliejaus pavidalu: n2^ , 1, 5555; IR (be priemaišų) 3490, 1725 cm 1; BMR (CDC13, 200 MHz) 1,3 (3H, t, J=7 ) > 1,8 (3H, c), 3f8 (1H, pl.c), ,4,2 (2 H, m), 6,9-7,0 (4H, m), 7,1 (1H, tJ=7) , 7,3 (2H, t, J=7, 7,5 (2H, d, .J*=9).
[0082] 5-metil-5-fenil-3-(fenilamino)-2-tiokso-4-oksazolidinono gavimas
[0083]
[0084] Metilatrolaktato (7,64 g, 0,0424 molio) tetrahidrofurane (80 ml) tirpalas išmaišomas ir atšaldomas le-dinėje vonioje, po to pridedamas tretinis kalio butoksidas (4,76 g, 0,0424 molio). Pašalinus ledinę vo-nią, tirpalas 10 min. maišomas. Naudojant šį metodą, iš šviesaus gaunamas geltonos spalvos tirpalas, esant 24°C temperatūrai.
[0085] Pridėjus anglies sulfido (2,8 ml, 0,046 molio), susidaro oranžinė spalva, po to pakeliama temperatūra iki 32°C. Tirpalas šaldomas vonioje su ledu 10 min., temperatūra nukrinta iki 4°C. Į atšaldytą ledu tirpalą pridedamas etilchlorformiatas (4,1 ml, 0,043 molio), kurio dėka susidaro drumstai gelsva mišinio spalva ir temperatūra pakyla iki 12°C. Tuomet mišinys 5 min. maišomas .vonioje su ledu, per tą laiką temperatūra nukrinta iki 5°C. Pridedamas fenilhidrazinas (97 %, 4,5 ml, 0,044 molio). Naudojant šaldymo vonią, tempe-ratūra pakyla iki 24°C. Kai temperatūra nukrinta iki 20°C, mišinys 10 min maišomas, po to garinamas suma-žinus slėgi, kol gaunamas aliejus. Aliejus maišomas su 1 - chlorbutanu ir. vandeniu, sluoksniai atskiriami. Organinis sluoksnis praplaunamas 1 N HC1 tirpalu, vandeniu ir prisotintu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu. Organinis tirpalas džiovinamas (magnio sulfatu), filtruojamas ir garinamas, sumažinus slėgį, iki aliejaus. Aliejus kristalinamas iš anglies tetra-chlorido/heksano (apie 40 ml/20ml), gaunamas produktas (7,40 g, 58,5 % teorinio) šviesiai gelsvo kieto kūno pavidalu, kurio lydymosi temperatūra 104-105°C. Produktas toliau valomas perkristalinant iš anglies tetrachlorido/heksano, gaunama 93 % ekstrakcija.
[0086] Gaunant tą patį produktą kitu būdu, perdirbimo metu naudojamas anglies tetrachloridas vietoje 1-chlorbutano. Perkristalinant iš anglies tetrachlorido tirpalo, praskiedus heksanu, galima gauti 54 % išeigą. Perkristalizuojant iš izopropanolio/vandens, gaunamas produktas balto kieto kūno pavidalu, kurio lydymosi temperatūra 108-109°C (92 % ekstrakcija).
[0087] 4 pavyzdys
[0088] 5-fenil-3-(fenilamino)-2-tiokso-4-oksazolidino gavimas
[0089]
[0090] Išmaišytas tetrahidrofurane (100 ml) tretinis kalio butoksido tirpalas (11,22 g, 0,1 molio) nuo 0 iki -5°C temperatūroje veikiamas porcijomis metil-mandelato (16,62 g, 0,1 molio) tetrahidrofurane (70 ml) tirpalu, gaunamas oranžinis - raudonas tirpalas. Po 4 min. pridedamas anglies sulfidas (6,04 ml,. 0,1 molio) . Per 5 min. esant temperatūrai nuo 0 iki -5°C, oranžinis tirpalas atšaldomas iki -30°C temperatūros ir veikiamas etilchlorformiatu (9,5 ml, 0,1 molio). Per 2 min. tirpalo temperatūra pakeliama iki -10°G,. Palaikius 5 min.
[0091] — 10°C temperatūroje, tirpalas atšaldomas iki -30°C ir veikiamas 97 % fenil-hidrazinu (10,1 ml, 0,1 molio). Geltono tirpalo temperatūra pakeliama iki 25°C ir po 10 minučių mišinys garinamas, esant sumažintam slėgiui, kol gaunamas drumstas aliejus, kuris maišomas su vandeniu ir 1-chlor-butanu, sluoksniai atskiriami ir organinis tirpalas praplaunamas 1 N HC1 tirpalu, vandeniu (2 kartus) ir natrio bikarbonato prisotintu tirpalu. Džiovinant (magnio sulfatu) tirpalas garinamas, esant sumažintam slėgiui, iki geltonai oranžinės spalvos aliejaus. Aliejus tirpinamas chloroforme. Filtruojant chloroforminį tirpalą per silikageli, po to filtratą garinant sumažintame slėgyje, gaunamas žalios spalvos
[0092] aliejus, kuris pradeda tvirtėti. Toliau valoma kristalinant iš 1-chlorbutano ir gaunamas baltos kietos me-džiagos pavidalo produktas (9,9 g, 35 % teorinės išei-gos), kurio lydymosi temperatūra 140-141°C. Būdinga absorbcija infraraudonaj ame spektre prie 3295 cm-1 (N-H) ir 1760 cm-1 (imidas C=0) Nujol).
[0093] 5 pavyzdys
[0094] 31-/fenilamino)-21-tiokso-spiro (9H-fluoren-9,51 - oksazolidino)-41-ono gavimas
[0095]
[0096] 9-hidroksi-9-fluorenkarboksirūgšties metilo esterio (8,91 g, 0,0371 molio) tirpalas tetrahidrofurane (89 ml) veikiamas tretiniu kalio butoksidu (4,16 g, 0,0371 molio). Po 6 min. tirpalas atšaldomas vonioje su ledu ir pridedamas anglies sulfidas (2,3 ml, 0,038 molio) . Po 7 min. prie atšaldyto tirpalo pridedamas etilchlorformiatas (3,6 ml, 0,038 molio). Po 7 min. pridedamas 97 % fenilhidrazinas (3,9 ml, 0,038 molio). Po 3 min. mišinys garinamas sumažintame slėgyje, kol susidaro geltonas sirupas. Sirupas veikiamas 1-chlorbutanu ir vandeniu, organinis sluoksnis praplaunamas prisotintu natrio bikarbonato tirpalu ir vandeniu, 1 N HC1 tirpalu ir vandeniu. Išdžiovintas, naudojant magnio sulfatą, tirpalas filtruojamas ir garinamas sumažintame slėgyje iki aliejaus. Aliejus kristalinamas iš anglies tetrachlorido/heksano ir kietas produktas valomas, vi-rinant izopropanolyje (neištirpinant viso kieto kūno), po to atšaldomas ir filtruojamas. Gaunamas 3,56 g (27 % teorinio) analitinio švarumo, kietos medžiagos pavidalo
[0097] produktas, kurios lydymosi temperatūra 187-189°C. Ana-litiškai paskaičiuota C2iH14N202S: C 70, 37, H 3,94, N 7,82 %. Analitiškai rasta: C 70, 28, H 4,19, N 7, 68 %. Infraraudonasis spektras (Nojo' 1) rodo absorbciją prie 3275 cm 1 (N-H) ir 1770 cm"1 (imidas C=0) .
[0098] 6 pavyzdys
[0099] 5-(3-fluorpirid-4-ilas)-5metil-3-fenilamino-2-tiokso-4-oksazolidinonas
[0100]
[0101] 3,2 g (15 molių) etil 2-(3-fluorpirid-4-ilo)-laktato tirpalas 20 ml THF išmaišomas ir atšaldomas ledinėje vandens vonioje, tuo pačiu metu pridedant porcijomis 1,6 g (15 molių) kietą tretinį kalio butoksidą. Atėmus šaldymo vonią, pridedama 1,0 ml (1,2 g, 15,5 molio) anglies sulfido, mišinys 10 minučių maišomas, vėl pra-dedamas šaldymas, tada pridedamas l',4 ml (1,6 g, 15 mo-lių) etilchlorformiatas, mišinys 10' minučių maišomas, pridedamas 1,5 ml (15 molių) fenilhidrazinas, gauta suspensija maišoma ir sureguliuojama iki kambario tem-peratūros, tada pridedamas 20 ml THF ir mišinys 15 min. kambario temperatūroje maišomas. Vėliau didesnioji dalis tirpiklio pašalinama rotoriniu garintuvu, nuosėdos paskirstomos tarp 1-chlorbutano ir vandens; organinė fazė atskiriama, praplaunama 1 N HC1 tirpalu, vandeniu, prisotintu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu, van- ' deniu ir druskos tirpalu, džiovinama esant magnio sulfatui, ir garinama, kol gaunama 3,7 g žalios dervos. Atliekant chromatografiją silikagelyje, eliuojant metilenchlorido: metanolio 98:2 mišiniu, gaunamas 1,7 g
[0102] (35%) nurodytas antraštėje pusiau kietos medžiagos pavidalo junginys. Kristalinant iš etilacetato-heksano 1:1 galima gauti gelsvus kristalus: lydymosi tempe-ratūra 165-169°C, IR (Nujol) 3200, 3130, 1780 cm-1; BMR (CDC1Z, 200 MHz) 2,2 (3H, s), 6,4 (1 H, s), 6,8 (2H, dJ=8) , 7,0 (1H, t J=8), 7,3 (2H, t J=8) , 7,5, t. J=6) , 8,6 (2H, m) .
[0103] Analogiškai pakartojant metodiką su etil 2-(2-fluoro-pirid-3-ilo)acetatu, gaunamas 5-(2-fluoropirid-3-ilo)-5-metil-3-fenilamino-2-tiokso-4-oksazolidinonas, lydymosi temperatūra kurio 130-135°C.
[0104] 7 pavyzdys
[0105] (S)-5-metil-5-fenil-3-fenilamino-2-tiokso-4-oksazolidi-nonas
[0106]
[0107] 1,0 g (6,0 molio) (S)-atrolaktininės rūgšties tirpalas 7 ml metanolio atšaldomas ledo vonioje, išmaišomas, pridedant po lašą 0,70 ml (1,15 g, 9,6 molio) tionil-chlorido. Gautas mišinys kambario temperatūroje maišomas 1 vai., po to koncentruojamas, esant su-mažintam slėgiui, kol gaunamas 1,1 g metil(S)-atrol-aktatas, n^3 1,5095.
[0108] Gauta medžiaga tirpinama 10 ml THF ir tirpalas išmai-šomas, atšaldomas ledo vonioje, tuo pačiu metu pridedant 1 porciją tretinio kalio butoksido. Suspensija išmaišoma kambario temperatūroje 40 min., po to pridedamas 0,40 ml (0,51 g, 6,7 molio) anglies sulfidas ir gaunamas tirpalas. Vėl tirpalas šaldomas, po 10 min. pridedamas 0,58 ml (0,66 g, 6,1 molio) etilchlorformiatas, gaunama suspensija. Po 5 min. pridedamas 0,60 ml (0,66 g, 6,1 molio) fenilhidrazinas, šaldymas išjungiamas ir mišinys kaitinamas iki kambario tempe-ratūros. Didesnioji THF dalis pašalinama esant suma-žintam slėgiui, nuosėdos paskirstomos tarp vandens ir 1-chlorbutano ir organinė fazė praplaunama šia seka: 1 N vandeniniu HC1 tirpalu, vandeniu, prisotintu vandeniniu natrio bikarbonato, tirpalu ir druskos tirpalu. Tada džiovinama esant magnio sulfatui ir garinama, kol gaunama 1,4 g aliejaus. Atliekant chromatografiją ant silikagelio, eliuojant su metilenchloridu-heksanais 70:30, galima gauti 0,89 g (50 %) nurodyto antraštėje junginio aliejaus pavidalu, kuris nusistovėdamas kie-tėja. Kristalinant iš 1-chlorbutano-heksano 5:3, galima gauti bespalvius dygliuotus kristalus: lydymosi tem-peratūra 81-85°C (a) D 23+70,1 (c=0,52, E t OH) ; IR (Nu jai) 3250, 1775 cm"1, BMR (CDC13, 200 MHz) 2 05 (3H,s), 6,37 (1 H, s), 6,73 (2H, d J=8) , 7,02 (1H, t J=8) , 7,24 (2H, t J=8) , 7,4-7,5 (3H, m), 7,5-7,6 (2H, m).
[0109] Pakartojant analogiškas metodikas (R)-atrolaktininės rūgšties atžvilgiu, gaunamas (R)-3-(fenilamino)-5-fenil-5-metil-2-tiokso-4-oksazolidinonas; lydymosi tempe-ratūra 81-85°C; (a)D 23-70,5 (c=0,52, E t OH) .
[0110] 8 pavyzdys
[0111] 5-metil-5-(4-fenoksifenil)-3-(fenil-amino)-2,4-oksazolidindiono gavimas
[0112]
[0113] 5-metil-5-(4-fenoksifenil)-3-fenilamino-2-tiokso-oksa-zolidin-4-iono (2g, 0,0051 molio) tirpalas 50 ml acetono (0,1 M) veikiamas kambario temperatūroje KHS05 (0X0NE R, 4,72 g, 0,0154 molio) 20-yje ml vandens. Balta suspensija 2 vai. 50°C temperatūroje kaitinama, po to atvėsinama iki kambario temperatūros ir filt-ruojama. Nuosėdos praplaunamos šviežiu acetonu ir filt-ratai garinami, esant sumažintam slėgiui tol, kol ace-tonas išgaruos. Nuosėdos ištirpinamos' metilenchloride ir praplaunamos vandeniu ir druskos tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas (MgS04) , filtruojamas ir garinamas, kol gaunamas nevalytas produktas. Perkristalinus iš 1-chlorbutano ir petrolio eterio, galima gauti 1,68 g (88 % teorinio) gryno produkto, baltos kietos me-džiagos pavidalu, lydymosi temperatūra 140-142°C.
[0114] I ir II lentelėse, pateiktose žemiau, yra fungicidiniai junginiai, kuriuos galima gauti anksčiau aprašytais būdais. Šios lentelės yra tik iliustracija ir negali riboti šio išradimo apimties.
[0115]
[0116] Šio išradimo junginiai paprastai naudojami kompozi-cijose su skystais arba kietais skiedikliais arba su organiniais tirpikliais. Tinkamos sudėties I formulės junginių kompozicijas galima gauti tradiciniu būdu. Tai milteliai, granulės, rutuliukai, tirpalai, emulsijos, drėkstantys milteliai, emulsiniai koncentratai ir 1.1. Daugeli, jų galima vartoti tiesiogiai. Purškimui nau-dojama dalis yra tinkamų terpių sudėtyje ir gali būti vartojama nuo vieno iki kelių šimtų litrų hektarui. Labai atsparios kompozicijos pagrindinai naudojamos tik kaip tarpinės, iš kurių ruošiamos tolimesnės kompozicijos. Aktyvus ingredientas sudaro nuo 1 - 99 % visos masės, ir ne mažiau kaip vienas šių komponentų:
[0117] (a) aktyvaus paviršiaus medžiaga (medžiagos) apie 0,1 - 35 %, (b) kietas arba skystas inertinis skiediklis apie 5 - 99 %. Konkrečiau nurodomos šios ingredientų propor-cijos:
[0118] Nuo fizinių junginio savybių bei jo pritaikymo priklauso, žinoma, koks aktyvaus ingrediento kiekis yra panaudojamas. Jeigu reikalingas didesnis paviršiaus aktyvios medžiagos santykis aktyvaus ingrediento at-žvilgiu, tai jo kiekis junginio sudėtyje padidinamas arba pridedamas rezervuare maišymo metu.
[0119] Tipiniai kieti skiedikliai aprašyti Uotkinso ir kt. darbe " Insekticidinių dustinių skiediklių ir nešėjų žodynas", 2 leidimas, Dorland Buks, Kolduell, Nju Džersi. Drėkinamiems milteliams tinkamesni labiau ab-sorbuojantys skiedikliai, o milteliams labiau tinka kietesni skiedikliai. Tipiniai skysti skiedikliai ir tirpikliai aprašyti Marseno darbe "Skiediklių žodynas", 2 leidimas, Intersaienz, Nju - Jorkas, 1950. Žemesnis negu 0,1 % tirpumas tinkamesnis suspensijų kon-centratams; fazės sunkiau atsiskiria nuo tirpalų koncentratų prie 0°C temperatūros. Aktyvaus paviršiaus medžiagos ir jų panaudojimas pateikti "Makkatčeon Detergentai ir Emulgatoriai Ennjual", MS Pablišing Korp., Ridžvud, Nju Džersi, o taip pat Sisli ir Vudo darbe "Paviršiaus aktyvių medžiagų enciklopedija", Kemikal Pabl. Ko., Ink, Nju-Jork, 1964.
[0120] Norint sumažinti putojimą, aglomeraciją, koroziją, mikrobiologinį augimą ir pan., galima pridėti nedi-delius kiekius priedų. Ingredientai tinkamiausi naudoti, jeigu juos aprobavo JAV aplinkos saugos agentūra.
[0121] Tokių kompozicijų gavimo būdai yra gerai žinomi. Tirpalai gaunami paprastu būdu, sumaišius ingredientus. Smulkaus malimo kietos kompozicijos gaunamos sumaišant arba paprastai susmulkinant plaktukiniu malūnu arba smulkintuvu su skystine pavara. Suspensija gaunama drėgno malimo metodu (žr. pvz., Littl., JAV patentas Nr. 3060084). Granulės ir rutuliukai gali būti gaunami aktyvią medžiagą purškiant i, iš anksto sudarytą grūdėtą nešikli, arba aglomeraci jos metodu. Žr. Dž. E. Brauning, " Aglomeracija", Kemikal Inžinering, 4 gruodžio, 1967 m., p. 147 ff ir "Inžinieriaus chemiko Perri žodynas", 4 leidimas, Mak Grou-Chill, Nju-Jorkas, 1963, p. 8-59 ff.
[0122] Kompozicijų sudarymo sritį liečiančią papildomą infor-maciją žr., pvz., Ch. M. Lui. JAV patentas Nr. 3235361, 1966 m., vasario 15, 6 skiltis, 16 eilutė, - 7 skiltis, 19 eilutė, o taip pat pavyzdžius 40-41.
[0123] R. U. Lakenbau, JAV patentas Nr. 3309192, 1967 m. kovo 14, 5 skiltis, 43 eilutė, - skiltis 7, 62 eilutė, o taip pat pavyzdžiai 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138 - 140, 162 - 164, 166, 167, 169 - 182.
[0124] Ch. Gizin ir E. Knusli, JAV patentas Nr. 2891855, 1959 m. birželio 23, 3 skiltis, 66 eilutė - 5 skiltis, 17 eilu-tė, o taip pat pavyzdžiai 1-4.
[0125] G. C. Klingman, "Kova su piktžolėmis kaip mokslas", Džonas Uili end Sanz, Ink, Nju-Jorkas, 1961, p. 81 - 96.
[0126] Dž. D. Fraier ir S. A. Evans "Vadovas kovoje su pikt-žolėmis" , 5 leidimas, Blekkuell Saientifik Pablikeišns, Oksfordas, 1968, p. 101 - 103.
[0127] Šio išradimo tinkamos sudėties junginių pavyzdžiai pateikti žemiau.
[0128]
[0129] Ingredientai sumaišomi, susmulkinami plaktukiniu smulkintuvu, dar kartą sumaišomi ir pakuojami.
[0130]
[0131] Ingredientai sumaišomi ir susmulkinami plaktukiniame malūne, gaunamas labai atsparus koncentratas, kuris vi-sas praleidžiamas per Amerikos standarto sietelį Nr. 50.
[0132] (0,3 mm plyšiai). Šią medžiagą toliau galima formuoti Įvairiais būdais.
[0133] 219 PAVYZDYS: Tirpalas
[0134]
[0135] Ingredientai sumaišomi, gaunamas tirpalas, kurį galima naudoti nedideliais kiekiais.
[0136]
[0137] Ingredientai sujungiami ir sumaišomi, kol aktyvus kom-ponentas ištirpsta. Smulkus filtras pakuojant naudojamas todėl, kad netirpios pašalinės medžiagos nepa-tektų i, produktą.
[0138] Šio išradimo junginiai tinkami naudoti kaip kovos su augalų kenkėjais agentai. Jie apsaugo nuo susirgimų, kuriuos sukelia augalų patogenai klasės Basidiomycete, Ascomycete, o taip pat grybeliai klasės Oomycete. Jie efektyvūs kovoje su plataus spektro lapinių deko-ratyvinių augalų, daržovių, lauko, grūdinių ir vaisinių kultūrų ligų sukėlėjais, tokiais, kaip Plasmospora . viticola, Phytophtora infestans, Peronospore tabacine, Pseudoperonospora rubensis, Phytophtora megasperma, Botrytis cinerea, Venturia inaeąualis, Puccinia recondita, Phytium aphanidermatum, Alternaria brassicola, Septoria nodorum, Cereosporidium personatum ir kt. ligas sukeliančiomis rūšimis.
[0139] Šio išradimo junginius galima maišyti su fungicidais, baktericidais, akaricidais, hematicidais, insekticidais ir kitais biologiškai aktyviais junginiais ir galima pasiekti gerų rezultatų, panaudojant mažiausias laiko, pastangų ir medžiagų sąnaudas. Tinkami šio tipo agentai žinomi šios srities specialistams. Kai kurie jų pateikti žemiau.
[0140] Metil 2-benzimidazolkarbamatas (karbendazimas)
[0141] Tetrametiltiuramo disulfidas (tiuramas)
[0142] Mangano etilenbisditiokarbamatas (manebas)
[0143] Metil 1-(butilkarbamoil)-2-benzimidazolkarbamatas (be-nomilas)
[0144] 2-ciano-N-etilkarbamoil-2-metoksiiminoacetamidas
[0145] N-trichlormetiltiotetrahidroftalamidas (kaptanas)
[0146] Dimetil 4 , 4'-(q-fenilen)bis (3-tioallofanatas (metilo tiofanatas)
[0147] 2-(tiazol-4-ilas)benzimidazolas (tiabendazolas)
[0148] Aliuminis trys (O-etil-fosfonatas) (aliuminio fo-zetilas)
[0149] Tetrachlorizoftalonitrilas (chlorotalonilas)
[0150] 2, 6- dichlor- 4- nitroanilinas ( dichloranas)
[0151] N-( 2, 6- dimetilfenila)- N-( metoksiacetil) alanino metilo esteris ( metalaksilas)
[0152] Cis- N-/ 1, 1, 2, 2- tetrachloretil) tio/ cikloheks- 4- en- l, 2- di-okarbioksimidas ( kaptafolas)
[0153] 3-( 3, 5- dichlorfenil)- N-( 1- metiletil)- 2, 4- diokso- l- imi-dazolidino karboksamidas ( iprodionas)
[0154] 3-( 3, 5- dichlorfenil)- 5- etenil- 5- metil- 2, 4- oksazolidin-dionas ( vinklozolinas)
[0155] 0- etil- S, S- difenilfosforoditioatas ( edifenfosas)
[0156] 4-( 3-( 4-( 1, 1- dimetiletil) fenil)- 2- metil) propil- 2, 6- di-metilmorfolinas ( fenpropimorfas)
[0157] 4-( 3- 4( 1, 1- dimetiletil) fenil)- 2- metil)- propilpiperidi-nas ( fenpropidinas)
[0158] 1-( 4- chlorfenoksi)- 3, 3- dimetil- l-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l-ilo) butanas ( trindimefonas)
[0159] 2-( 4- chlorfenil)- 2-( lH- l, 2, 4,- triazol- l- ilmetil) heksan-nitrilas ( miklobutanilas)
[0160] Tebukonazolas
[0161] 3- chloro- 4-( 4metil- 2-( lH- l, 2, 4- triazol)- 1- ilmetil)- 1, 3-dioksolan- 2- il/ fenil- 4- chlorfenilo esteris ( difenakona-zolas)
[0162] 1-/2-(2,4-dichlorfenil)pentil/-lH-l,2,4-triazol (penko-nazolas)
[0163] a-(2-fluorfenil)-a-(4-fluorfenil)-1H-1,2, 4-triazol-l-etanolas (flutriafolas)
[0164] 2-metoksi-N-(2-okso-l,3-oksazolidin-3-il)acetat-2,6-ksilididas (oksadiksilas) l-//bis (4-fluorfenil)metilsilil/metil/-lH-l,2,4-tria-zolas (flusilazolas) l-N-propil-N-/2 (2,4,6-trichlorfenoksi)-etil/karbamoili-midazolas (prochlorazas)
[0165] 1-//2- (2,4-dichlorfenil)-4-propil-l,3-dioksolan-2-il/metil/-lH-l,2,4,-triazol (propikonazolas)
[0166] Vario oksido a-(2-chlorfenil)- a-(4-chlorfenil-5-piri-dinmetanolas {fenarimolas)
[0167] Metil N-(2,6-dimetil-fenil)-N-(2-furanilkarbonil)-DL-ala-ninatas (furalaksilas)
[0168] 4-chloro-N- (cianoetoksimetil)benzamidas
[0169] 4-/3-(4-chlorfenil)-3-(3,4-dimetoksi-fenil-l-okso-2-pro-penilas
[0170] Senecioininė rūgštis, esteris su 2-antriniu-butil-4,6-dinitrofenolu (binapakrilas)
[0171] 6-metil-l,3-ditiolo/2,3-B/chinonolin-2-ono (oksitiochi-noksas)
[0172] 2,2,2 -trichlor-1,1-bis(4-chlorfenil)etanolas (dikofolas)
[0173] Bis (pentachlor-2,4-ciklopentadien-l-ilas) (dienochloras)
[0174] Heksakis (2-metil-2-fenilpropil)distannoksanas (fenbu-tino oksidas)
[0175] 2-/dietoksifosfonilimino/-l,3-dietietanas (fostietanas)
[0176] S-metil-1-(dimetilkarbamoil)-N-(metilkarbamoiloksi)tioformimidatas (oksamilas)
[0177] 2-metil-l-karbamoil-N-(metilkarbamoiloksi)-tioformi-midatas
[0178] N-izopropilfosforamidinė rūgštis, 0-etil-0'-/4-(metiltio)-M-tolilo/diesteris (fenamifosas)
[0179] Insekticidai
[0180] 3-hidroksi-N-metilkrotonamido(dimetilfosfato) esteris
[0181] Metilkarbamino rūgštis, esteris su 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofuranolu (karbofuranas)
[0182] 0-/2,4, 5-trichloro-(chlormetil)benzil/fosforo rūgštis. O',0'-dimetilo esteris (tetrachlorvinfosas)2-merkap-togintaro rūgštis, dietilo esteris, S-esteris su tio-nofosforo rūgštimi, dimetilo esteris (malationas),
[0183] Fosforotioninė rūgštis, 0,0-dimetil, 0-p-nitrofenilo esteris (metilparationas)
[0184] Metilkarbamino rūgštis, esteris su a-naftolu (kar-barilas)
[0185] Metil N-//(metilamino) karbonil/oksi/etanimidotiatas
[0186] N-(4-chlor-Q-tolil)-N,N-dimetilformamidinas (chlorodi-meformas)
[0187] 0,0-dietil-0- (2-izopropil-4-metil-6-pirimidil)fosforotioatas (diazinonas)
[0188] O-etil O-p-nitrofenil fenilfosfonotioatas (EPN)
[0189] Ciano-(3-fenoksifenil)-metil 4-chloro-a-(1-metiletil) benzolacetatas (fenvaleratas)
[0190] (3-fenoksifenil)metil (±(-cis, trans-3-(2,2-dichlor-etenil) -2, 2-dimetilciklopropankarboksilatas (permetrinas)
[0191] Dimetil N,N'-/tiobis(N-metilimmo)karboniloksi//bis/etan-imidotioatas (tiodikarbas)
[0192] Fosforotiolotioninė rūgštis, 0-etil-0-/4-(metiltio)fenil/-S-n-propilo esteris (sulfoprofosas)
[0193] a-ciano-3-fenoksibenzil 3-(2,2 dichlorvinil)-2,2-dimetil-ciklopropan karbosilatas (cipermetrinas)
[0194] Ciano (3-fenoksifenil)metil 4-(diftometoksi)- a-(metil-etil)benzolacetatas (flucitrinatas)
[0195] 0,O-dietil-O-(3,5,6-trichlor-2-piridil)-fosforotioatas
[0196] 0,0-dimetil-S-/4-okso-l,2,3-benzotriazin-3-(4H)-il)metil/fosforodiotioatas (azinfos-metilas)
[0197] 5, 6-dimetil-2-dimetilamino-4-pirirnidinil dimetil karba-matas (pirimikarbas)
[0198] S-(N-formil-N-metilkarbamoilmetil)-0,0-dimetil fosforo-diotioatas (formotionas)
[0199] S-2-(etiltioetil)-0,0-dimetil fosforotioatas (demeton S-metilas)
[0200] a-ciano-3-fenoksibenzil eis-3- (2,2-dibromvinil)-2, 2-di-metilciklopropano karboksilatas (deltametrinas)
[0201] Ciano (3-fenoksifenil)metilo esteris N-(2-chlor-4-tri-fluormetil-fenil)alaninas (fluvalinatas)
[0202] Kai kuriais atvejais kombinacijos su kitais fingi-cidais, turinčiais analogišką kovos su susirgimais spektrą, tik besiskiriančiais veiksmo režimu, yra tinkamesnės naudoti, norint padidinti atsparumą ir/arba pagerinti gydomąsias savybes prieš pastovias infek-cijas. Ypač efektyvi kompozicija šių abiejų faktorių atžvilgiu yra I formulės junginio kombinacija su ci-noksanilu.
[0203] Kovojama prieš susirgimus tokiu būdu, kad ant augalo dalies, kurią reikia apsaugoti, pvz. šaknies, stiebų, lapų, vaisių, sėklų, gumbų ar svogūnėlių purškiamas efektyvus kiekis junginio arba prieš užkrėtimą, arba po užkrėtimo. Junginiais galima veikti ir sėklas, iš kurių išauga norimi apsaugoti augalai.
[0204] Junginių panaudojimo normos priklauso nuo daugelio aplinkos faktorių ir nustatomos praktinėmis panaudojimo sąlygomis. Lapai paprastai apsaugojami veikiant jun-giniu, kurio aktyvaus ingrediento kiekis sudaro 1 g/ha - 10 000 g/ha. Sėklos ir daigai apsaugojami, jeigu aktyvaus ingrediento kiekis sudaro nuo 0,1 iki 10 g/lkg sėklų.
[0205] Bandomi junginiai ištirpinami acetono kiekyje, kad ga-lutinė jų koncentracija būtų lygi 3 %, po to suspenduojama, esant 200 m.d. koncentracijai, valytame vandenyje, kuriame yra 250 m. d. aktyvaus paviršiaus medžiagos Trem 014 (daugiaatomių spiritų esteriai) . Ši suspensija purškiama i, paviršinį obels daigų tįsimo tašką. Sekančią dieną daigai inokuliuojami Venturia inaeąulis sporų suspensija (obelų rauplių kauzalinis agentas) ir inkubuojami prisotintoje atmosferoje 20°C temperatūroje 24 valandas, po to 11 parų pernešama i, auginimo patalpą, kurioje yra 22°C temperatūra. Po 11 parų vertinamas susirgimas.
[0206] Bandomi junginiai ištirpinami acetone, kad galutinė koncentracija būtų 3 %, po to 200 m.d. koncentracija suspenduojama valytame vandenyje, kuriame yra 250 m.d. paviršiaus aktyvios medžiagos Trem 014 (daugiaatomių spiritų esteriai). Ši suspensija purškiama d, paviršini, arachiso daigų tįsimo tašką. Sekančią dieną daigai inokuliuojami sporų Cercosporidium personatum suspensija (arachiso lapų vėlyvojo dėmėtumo kauzalinis agentas) ir inkubuojami prisotintoje atmosferoje 5 paras 22-30°C temperatūroje, po to pernešami i, auginimo patalpą, kur 6 dienas laikomi 29°C temperatūroje, po to vertinamas susirgimas.
[0207] Bandomieji junginiai ištirpinami acetone, kad galutinė koncentracija būtų 3 %, po to 40 m.d. koncentracija suspenduojama valytame vandenyje, turinčiame 250 m.d. paviršiaus aktyvios medžiagos Trem 014 (daugiaatomių spiritų esteriai). Suspensija veikiamas vynuogių daigų paviršinis tįsimo taškas. Kitą dieną daigai inokuliuojami sporų Plasmopara viticola suspensija (vynuogių netikros miltligės kauzalinis agentas) ir inkubuojami prisotintoje atmosferoje 20°C temperatūroje 24 vai., po to perkeliami į auginimo patalpą 6 dienoms, esant 20°C temperatūrai, po to vėl inkubuojami 24 vai. 20°C tempe-ratūroje prisotintoje atmosferoje ir vertinamas susirgimas .
[0208] Bandomieji junginiai ištirpinami acetone, esant ga-lutinei koncentracijai 3 %, po to 200 m.d. koncentracija suspenduojama valytame vandenyje, turinčiame 250 m.d. paviršiaus aktyvios medžiagos Trem 014 (dau-giaatomių spiritų esteriai) . Suspensija purškiamas pomidorų daigų paviršinis tįsimo taškas. Kitą dieną daigai inokuliuojami sporų Phytophtora infestans suspensija (ankstyvo bulvių ir pomidorų puvėsio kauzalinis agentas) ir inkubuojami prisotintoje atmosferoje 20°C temperatūroje 24 valandas, po to auginimo patalpose 20°C temperatūroje laikomi 5 paras, po to vertinamas susirgimas.
[0209] Bandomieji junginiai ištirpinami acetone, kad galutinė koncentracija būtų lygi 3 %, po to 200 m.d. koncentracija suspenduojama valytame vandenyje, turinčiame 250 m.d. paviršiaus aktyvios medžiagos Trem 014 (daugiaatomių spiritų esteriai). Suspensija purškiama paviršinį kviečių daigų tįsimo tašką. Sekančią dieną daigai inokuliuojami sporų Puccinia recondita suspensija (kviečių lapų rūdžių kauzalinis agentas) ir inkubuojami 24 vai. 20°C temperatūroje, prisotintoje atmosferoje, po to pernešami i, auginimo patalpą 6 paroms 20°C temperatūroje, po to vertinamas susirgimas,
[0210] Bandomieji junginiai ištirpinami acetone, kad galutinė koncentracija būtų lygi 3 %, po to 200 m.d. koncentracija suspenduojama valytame vandenyje, turinčiame 250 ppm aktyvaus paviršiaus medžiagos Trem 014 (daugia-atomių spiritų esteriai). Suspensija purškiamas pa-viršinis agurkų daigų tįsimo taškas. Sekančią dieną inokuliuojami sporų Botrytis cinerea suspensija (daugelio augalų pilkojo pelėsio kauzalinis agentas), inkubuojami prisotintoje atmosferoje 20°C temperatūroje 48 vai., po to auginimo patalpose 20°C temperatūroje laikomi 5 paras ir vertinamas susirgimas.
[0211] Bandomi junginiai ištirpinami acetone, kad galutinė koncentracija būtų lygi 3 %, po to 40 m.d. koncentracija suspenduojama valytame vandenyje, turinčiame 250 m.d. paviršiaus aktyvios medžiagos Trem 014 (dau-giaatomių spiritų esteriai) . Suspensija purškiamas paviršinis tabako daigų tįsimo taškas. Sekančią dieną daigai inokuliuojami sporų Peronospora tabacina suspensija (tabako mėlynojo pelėsio kauzalinis agentas) ir inkubuojami prisotintoje atmosferoje 24 vai., po to auginimo patalpose laikomi 6 paras 22°C temperatūroje, vėliau inkubuojami prisotintoje atmosferoje 20°C tempe-ratūroje 24 vai., po to vertinamas susirgimas.
[0212] Bandomieji junginiai ištirpinami acetone, kad galutinė koncentracija būtų lygi 3 %, po to 40 m.d. koncentracija suspenduojama valytame vandenyje, turinčiame 250 paviršiaus aktyvios medžiagos Trem 014 (daugia-atomių spiritų esteriai). Suspensija purškiamas pavir-šinis agurkų daigų tįsimo taškas. Sekančią dieną daigai inokuliuojami sporų Pseudoperonospora cubensis suspensija (agurkų netikros miltligės kauzalinis agentas) ir inkubuojami prisotintoje atmosferoje 20°C temperatūroje 24 vai., po to 6 paras laikomi 20°C temperatūroje auginimo patalpose, vėliau inkubuojami prisotintoje atmosferoje 20°C 24 vai., po to vertinamas susirgimas.
[0213] Bandomieji junginiai ištirpinami acetone, kad galutinė koncentracija būtų lygi 3 %, po to suspenduojama 200 m.d. koncentracija valytame vandenyje, turinčiame 250 m.d. paviršiaus aktyvios medžiagos Trem 014 (dau-giaatomių spiritų esteriai). Suspensija purškiamas pa-viršinis kviečio daigo tįsimo taškas. Sekančią dieną daigai inokuliuojami sporine Erysiphe graminis suspensija (tikros kviečių miltligės kauzalinis agentas) ir inkubuojami auginimo patalpose 20°C tem-peratūroje 7 paras, po to vertinamas susirgimas.
[0214] Bandomieji junginiai ištirpinami acetone, kad galutinė koncentracija būtų 3 %, po to 200 m. d. koncentracija suspenduojama valytame vandenyje, turinčiame 250 m.d. paviršiaus aktyvios medžiagos Trem 014 (daugiaatomių spiritų esteriai). Suspensija purškiamas ryžių daigų paviršinis tįsimo taškas. Kitą dieną daigai inokuliuojami sporine Rhizoctonia solani suspensija (ryžio lukšto susirgimo kauzalinis agentas) ir inkubuojami prisotintoje atmosferoje 27°C temperatūroje 48 vai., po to pernešami d, auginimo patalpas 29°C 48-nioms va-landoms, po to vertinamas susirgimas.
[0215] Bandomieji junginiai ištirpinami acetone, kad galutinė koncentracija būtų lygi 3 %, po to 200 m.d. koncentracija suspenduojama valytame vandenyje, turin-čiame 250 m.d. paviršiaus aktyvią medžiagą Trem 014 (daugiaatomių spiritų esteriai). Suspensija purškiamas viršutinis ryžių daigų tįsimo taškas. Sekančią dieną daigai inokuliuojami sporine Pyricularia oryzae suspensija (ryžių pirikuliariozės kauzalinis agentas) ir inokuliuojami prisotintoje atmosferoje 27°C tempera-tūroje 24 vai., pernešami i, auginimo patalpas 30°C temperatūroje 4 paroms, po to vertinamas susirgimas.
[0216] Kitus pavyzdžius, papildomai iliustruojančius šį išra-dimą, galima rasti lentelėje. Lentelėje rodiklis 100 atitinka 100 % kovos su susirgimais išeigą, o rodiklis 0 rodo, kad nėra šio susirgimo atžvilgiu jokių rezultatų
[0217] (lyginant su kontroliniais mėginiais, purkštais su nešikliu), ženklas "reiškia, kad tiriant susirgimą ši koncentracija nebuvo išbandyta.
[0218]
1. Kovos su augalų grybeliniais susirgimais būdas, besiskiriantis tuo, kad lokusas, kuri, reikia apsaugoti, yra veikiamas efektyviu I bendros formulės junginių kiekiu:
2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad A yra NR4; R1 yra C1-C4-alkilas, C^-C^-halogenalkilas, vinilas, etinilas arba metoksimetilas; R 2 yra fenilas, pakeistas R 5 ir R 6, C5-C7-cikloalkilas, tienilas, pakeistas R 6 , arba piridilas, pakeistas R 6 , R 3 yra fenilas, pakeistas R 10 , ir R 4 yra H, C1-C3-alkilas arba C1-C3-alkilkarbonilas.
3. Būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad R1 yra C1-C4-alkilas arba vinilas, R2 yra fenilas, pakeistas radikalais R5 ir R6, R3 yra fenilas, pakeistas 1-2 halogenais, metilu arba metoksi; R4 yra vandenilis arba metilas, R5 yra vandenilis, halogenas, C1-C4-alkilas, Cj^-Cį-halogenalkilas, C1-C6-alkoksi, benziloksi, F3CO, F2HCO, Ci-Cg-halogenalkoksi, fenoksi, pakeistas R6, tokiu atveju, kai R5 nėra H arba F, tada prisijungimo prie žiedo vietoje jis yra para-padėtyje; R6 yra vandenilis, 1-2 F arba Cl, metilas arba metoksi, o R7 yra vandenilis.
4. Būdas pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad R1 yra CH3; R4 yra vandenilis arba metilas; R5 yra H, F, Cl, CH3, Cj-Cg-alkoksi arba fenoksi, pakeistas halogenu, CH3, CH30 arba N02; R6 yra H arba F ir R10 yra F, H arba CH3.
5. Būdas pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad junginiai parenkami iš šių grupių:5- metil- 5-( 4- fenoksifenil)- 3-( fenilamino)- 2- tiokso- 4-oksazolidinonas ir jo ( S)- enantiomeras,5- metil- 5- fenil- 3- ( Nl- fenil- Nl- metilamino)- 2- tiokso- 4-oksazolidinonas ir jo ( S)- enantimeras,5-[ 4-( 4- bromfenoksi) fenil] - 5- metil- 3-( fenilamino)- 2- tiokso- 4- oksazolidinonas ir jo ( S)- enantiomeras,5-[ 4-( 3- fluorfenoksi) fenil] - 5- metil- 3-( fenilamino)- 2- tiokso- 4- oksazolidinonas ir jo ( S)- enantiomeras,5-( 2, 4- difluorfenil)- 5- metil- 3-( fenilamino) 2, 4- oksazo-lidindionas ir jo ( S)- enantiomeras,5- metil- 5-( 4- fenoksifenil)- 3-( fenilamino)- 2, 4- oksazoli-dindionas ir jo ( S)- enantiomeras,5-( 2, 5- difluorfenil)- 5- metil- 3-( fenilamino)- 2, 4- oksazo-lididionas ir jo ( S)- enantiomeras,5-( 2- fluorfenil)- 5- metil- 3-( fenilamino)- 2, 4- oksazoli-dindionas ir jo ( S)- enantiomeras arba5-[ 4-( 3- fluorfenoksi) fenil] - 5- metil- 3-( fenilamino) - 2, 4-oksazolidindionas ir jo ( S)- enantiomeras, o taip pat jų mišiniai.6. Bendros IA formulės junginiai:
7. Junginiai pagal 6 punktą, besiskiriantys tuo, kad A yra NR4; R1 yra C1-C4-alkilas, C1-C3-halogenalkilas, vinilas, etinilas arba metoksimetilas; R2 yra fenilas, pakeistas R5 ir R6, C5-C7-cikloalkilas, tienilas, pakeistas R6; arba piridilas, pakeistas R6; R3 yra fenilas, pakeistas R10 ir R4 yra H, C1-C3-alkilas arba C1-C3-alkilkarbonilas, tuo atveju, kai R2 yra nepakeistas fenilas, tai R1 nėra metilas.
8. Junginiai pagal 7 punktą, besiskiriantys tuo, kad R1 yra C1-C4-alkilas arba vinilas; R2 yra fenilas, pakeistas R5 ir R6; R3 yra fenilas, pakeistas 1-2 halogenais, metilu arba metoksi; R 4 yra vandenilis, halogenas, C1-C4-alkilas, C1-C4-halogenalkilas, Cį-Cg-alkoksi, benziloksi, F3C03, F2HCO, C^-Cg-halogenalkoksi, fenoksi, pakeistas R5, tuo atveju, jei R5 nėra H arba F, tai jų prisijungimo prie žiedo vieta yra para-padėtyje; R6 yra vandenilis, 1-2 F arba Cl, metilas arba metoksi, o R 4 yra vandenilis, tuo atveju, kai R 2 yra nepakeistas fenilas, tai R1 nėra metilas.
9. Junginiai pagal 8 punktą, besiskiriantys tuo, kad R1 yra CH3; R4 yra vandenilis arba metilas; R5 yra H, F, Cl, CH3, Cį-Cg-alkoksi arba fenoksi, pakeistas halogenu, CH3, CH30 arba N02; R6 yra. H ir R 10 yra F, H arba CH3, tuo atveju, kai R 2 nėra nepakeistas fenilas.
10. Junginiai pagal 6 punktą, išrinkti iš šių junginių grupės:5-metil-5- (4-fenoksifenil)-3-(fenilamino)-2-tiokso-4-ok-sazolidinonas ir jo (S)-enantiomeras,5-metil-5-fenil-3- (N1-fenil-N1-metilamino) -2-tiokso-4-oksazolidinonas ir jo (S)-enantiomeras, 5-(4-(4-bromfenoksi)fenil)-5-metil-3-(fenilamino) -2-tiokso-4-oksa-zolidinonas ir jo (S)-enantiomeras,5-[ 4-(3-fluorfenoksi)fenil] -5-metil-3-(fenilamino)-2-tiokso-4-oksazolidinonas ir jo (S)-enantiomeras 5-(2,4-difluorfenil)-5-metil-3-(fenilamino)-2,4-oksa-zolidindionas ir jo (S)-enantiomeras,5-metil-5-(4-fenoksifenil)-3-(fenilamino)-2, 4-oksazoli-dindionas ir jo (S)-enantiomeras, o taip pat jų mi-šiniai .11.Žemės ūkiui tinkama kompozicija, besiskirianti tuo, kad ją sudaro fungicidiškai efektyvus junginių pagal 6-10 punktus kiekis ir bent vienas šių junginių: paviršiaus aktyvi medžiaga, kietas ar skystas skiediklis.12. Žemės ūkiui tinkama kompozicija pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad ją sudaro fungicidiškai efektyvus junginių pagal 7 punktą kiekis ir, pagaliau, bent vienas šių junginių: paviršiaus aktyvi medžiaga, kietas arba skystas skiediklis.13. Žemės ūkiui tinkama kompozicija pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad ją sudaro fungicidiškai efektyvus junginių pagal 8 punktą kiekis ir, pagaliau, bent vienas šių junginių: paviršiaus aktyvi medžiaga, kietas arba skystas skiediklis.14. Žemės ūkiui tinkama kompozicija pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad ją sudaro fungicidiškai efektyvus junginių pagal 9 punktą kiekis ir, pagaliau, bent vienas šių junginių: paviršiaus aktyvi medžiaga, kietas arba skystas skiediklis.15. Žemės ūkiui tinkama kompozicija pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad ją sudaro fungicidiškai efektyvus junginių pagal 10 punktą kiekis ir bent vienas šių junginių: paviršiaus aktyvi me-džiaga, kietas ir skystas skiediklis.16. Kovos su augalų grybeliniais susirgimais būdas, besiskiriantis tuo, kad saugojamas lokusas veikiamas efektyviu I formulės junginio kombinacijos su cimoksanilu kiekiu.17. Žemės ūkiui tinkama kompozicija , besiskirianti tuo,kad ją sudaro fungicidiškai efektyvus junginio pagal 6 punktą kombinacijos su cimoksanilu kiekis ir bent viena paviršiaus aktyvi medžiaga ir kietas arba skystas skiediklis.
5-metil-5- (4-fenoksifenil)-3-(fenilamino)-2-tiokso-4-ok-sazolidinonas ir jo (S)-enantiomeras,5-metil-5-fenil-3- (N1-fenil-N1-metilamino) -2-tiokso-4-oksazolidinonas ir jo (S)-enantiomeras, 5-(4-(4-bromfenoksi)fenil)-5-metil-3-(fenilamino) -2-tiokso-4-oksa-zolidinonas ir jo (S)-enantiomeras,5-[ 4-(3-fluorfenoksi)fenil] -5-metil-3-(fenilamino)-2-tiokso-4-oksazolidinonas ir jo (S)-enantiomeras 5-(2,4-difluorfenil)-5-metil-3-(fenilamino)-2,4-oksa-zolidindionas ir jo (S)-enantiomeras,5-metil-5-(4-fenoksifenil)-3-(fenilamino)-2, 4-oksazoli-dindionas ir jo (S)-enantiomeras, o taip pat jų mi-šiniai .11.Žemės ūkiui tinkama kompozicija, besiskirianti tuo, kad ją sudaro fungicidiškai efektyvus junginių pagal 6-10 punktus kiekis ir bent vienas šių junginių: paviršiaus aktyvi medžiaga, kietas ar skystas skiediklis.12. Žemės ūkiui tinkama kompozicija pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad ją sudaro fungicidiškai efektyvus junginių pagal 7 punktą kiekis ir, pagaliau, bent vienas šių junginių: paviršiaus aktyvi medžiaga, kietas arba skystas skiediklis.13. Žemės ūkiui tinkama kompozicija pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad ją sudaro fungicidiškai efektyvus junginių pagal 8 punktą kiekis ir, pagaliau, bent vienas šių junginių: paviršiaus aktyvi medžiaga, kietas arba skystas skiediklis.14. Žemės ūkiui tinkama kompozicija pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad ją sudaro fungicidiškai efektyvus junginių pagal 9 punktą kiekis ir, pagaliau, bent vienas šių junginių: paviršiaus aktyvi medžiaga, kietas arba skystas skiediklis.15. Žemės ūkiui tinkama kompozicija pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad ją sudaro fungicidiškai efektyvus junginių pagal 10 punktą kiekis ir bent vienas šių junginių: paviršiaus aktyvi me-džiaga, kietas ir skystas skiediklis.16. Kovos su augalų grybeliniais susirgimais būdas, besiskiriantis tuo, kad saugojamas lokusas veikiamas efektyviu I formulės junginio kombinacijos su cimoksanilu kiekiu.17. Žemės ūkiui tinkama kompozicija , besiskirianti tuo,kad ją sudaro fungicidiškai efektyvus junginio pagal 6 punktą kombinacijos su cimoksanilu kiekis ir bent viena paviršiaus aktyvi medžiaga ir kietas arba skystas skiediklis.5-[ 4-(3-fluorfenoksi)fenil] -5-metil-3-(fenilamino)-2-tiokso-4-oksazolidinonas ir jo (S)-enantiomeras 5-(2,4-difluorfenil)-5-metil-3-(fenilamino)-2,4-oksa-zolidindionas ir jo (S)-enantiomeras,5-metil-5-(4-fenoksifenil)-3-(fenilamino)-2, 4-oksazoli-dindionas ir jo (S)-enantiomeras, o taip pat jų mi-šiniai .11.Žemės ūkiui tinkama kompozicija, besiskirianti tuo, kad ją sudaro fungicidiškai efektyvus junginių pagal 6-10 punktus kiekis ir bent vienas šių junginių: paviršiaus aktyvi medžiaga, kietas ar skystas skiediklis.12. Žemės ūkiui tinkama kompozicija pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad ją sudaro fungicidiškai efektyvus junginių pagal 7 punktą kiekis ir, pagaliau, bent vienas šių junginių: paviršiaus aktyvi medžiaga, kietas arba skystas skiediklis.13. Žemės ūkiui tinkama kompozicija pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad ją sudaro fungicidiškai efektyvus junginių pagal 8 punktą kiekis ir, pagaliau, bent vienas šių junginių: paviršiaus aktyvi medžiaga, kietas arba skystas skiediklis.14. Žemės ūkiui tinkama kompozicija pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad ją sudaro fungicidiškai efektyvus junginių pagal 9 punktą kiekis ir, pagaliau, bent vienas šių junginių: paviršiaus aktyvi medžiaga, kietas arba skystas skiediklis.15. Žemės ūkiui tinkama kompozicija pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad ją sudaro fungicidiškai efektyvus junginių pagal 10 punktą kiekis ir bent vienas šių junginių: paviršiaus aktyvi me-džiaga, kietas ir skystas skiediklis.16. Kovos su augalų grybeliniais susirgimais būdas, besiskiriantis tuo, kad saugojamas lokusas veikiamas efektyviu I formulės junginio kombinacijos su cimoksanilu kiekiu.17. Žemės ūkiui tinkama kompozicija , besiskirianti tuo,kad ją sudaro fungicidiškai efektyvus junginio pagal 6 punktą kombinacijos su cimoksanilu kiekis ir bent viena paviršiaus aktyvi medžiaga ir kietas arba skystas skiediklis.