[LT] Farmacinė kompozicija, skirta perdidelio svorio ir nutukimo arba jų sukeltų komplikacijų gydymui. Ši kompozicija susideda iš beta-adrenoblokatorių agonisto ir ksantino derinio, pavyzdžiui, iš efedrinoir kofeino derinio, paruošto santykiu 1:8 iki 1:24, apskaičiuoto (tuo atvėju, kai agonistu nėra efedrinas) pagal izoterminį L-efedrino kiekį ir (kai ksantinu nėra kofeinas) pagal izotermogeninį kofeino kiekį, reikalingą tam, kad po pavartojimo per burną, tiesąją žarną, nosį arba parenteraliniu būdu, kūnas patirtų papildomą adityvų termogeninį efektą. Be to, šią kompoziciją galima duoti naminiams gyvuliams, siekiant riebalų sąskaita padidinti mėsos kiekį jų kūne.
[EN]
[0001] Šiame išradime kalbama apie farmacinę kompoziciją, savo sudėtyje turinčią tiesiogiai arba netiesiogiai vei-kiančio p - adrenoblokatoriaus agonisto, pavyzdžiui, efedrino bei ksantino, kurio pavyzdžiu gali būti kofeinas, apie jos panaudojimą per didelio svorio, nutukimo, per didelio svorio ar nutukimo komplikacijų gydymui bei apie jos davimą naminiams gyvuliams, siekiant jų kūne padidinti mėsos kieki, riebalų sąskaita.
[0002] Nutukimas - tai liga, ypatingai paplitusi klestinčiose šalyse, turinčiose išvystytą pramonę. Nutukimą galima apibūdinti kaip didelį riebalų susikaupimą kūne. Toks per didelis riebalų susikaupimas gali būti didesnio gaunamo negu suvartojamo energijos kiekio pasekmė. Ji, sąlygoja arba per didelis gaunamos energijos kiekis (pavyzdžiui, maisto perteklius) arba tai, kad per mažai energijos suvartojama.
[0003] Žvelgiant iš praktinės pusės, per dideliu svoriu yra priimta laikyti būseną, kai kūno svoris viršija "pageidautiną svori,". Apie nutukimą kalbama tada, kai kūno svoris 20 % daugiau viršija "pageidautiną svori,"
[0004] (Councii on Scientific Affairs (1988). Jama 260, 2547-48). Pageidautiną žmonių svor; galima nustatyti pagal METROPOLITAN HEIGHT WEIGHT lenteles (Councii of Scientific Affairs (1988). Jama 260, 2547-48). Jis yra vidutinio sudėjimo individų duomenų intervalo vidu-rinėje dalyje.
[0005] Nutukimą galima skirstyti i, lengvą (20-30 % virš-svorio), vidutinį (30-60 % viršsvorio) arba didelį
[0006] (viršsvoris didesnis arba lygus 60 %). Nutukimą lydi visa eilė pavojų sveikatai. Jis gali padaryti žalos tiek širdies, tiek ir plaučių funkcijoms, sutrikdyti endokrinines funkcijas bei sukelti emocinio pobūdžio problemų. Padidėjęs kraujospūdis, cukraus kiekio padi-dėjimas kraujuj e bei nuo insulino nepriklausantis
[0007] cukrinis diabetas ir hipercholesterolemija yra daugiau būdingi per didelio negu normalaus svorio individams. Dėl to nutukimas gali prisidėti prie sergamumo ir mirtingumo tokių individų, kurie serga, pavyzdžiui, per dideliu kraujospūdžiu, paralyžiumi, antro tipo cukriniu diabetu, kai kurių tipų vėžiu, šlapimo pūslės susirgimais bei išemine širdies liga. Yra žinoma, kad padidėjęs ir didelis nutukimas padidina mirtingumą. Nutukusių vyrų tarpe dažnas storosios ir tiesiosios žarnų vėžys. Nutukusios moterys dažnai 'serga gimdos gleivinės arba šlapimo pūslės vėžiu. Be to, reikia suprasti, kad viršsvorio padidėjimas yra beveik tiesiogiai susijęs su psichinių ir socialinių problemų paaštrėjimu.
[0008] Nutukimo priežastys yra sudėtingos ir ne iki galo suprastos. Nutukimas gali būti gyvenimo būdo (t.y. fizinio aktyvumo ir maitinimosi) arba genetinių nutukusio asmens polinkių pasekmė. Dažnai manoma, kad genetinei įtakai tenka svarbus vaidmuo, apsprendžiant žmonių riebumą ir nutukimą. Be to, po terapinio gydymo įvairiais vaistais pastebimos žalingos reakcijos, pasireiškiančios nutukimo išsivystymu.
[0009] Neigiamos energijos pusiausvyros sukūrimas - tai pa-grindinis principas, kuriuo vadovaujamasi, gydant nu-tukimą ar viršsvorį. Neigiamą energijos pusiausvyrą galima pasiekti trimis pagrindiniais gydymo metodais arba jų deriniais.
[0010] Pirma, efektyviu gydymu yra gaunamas energijos, pa-vyzdžiui, maisto kiekio sumažinimas. Tai įmanoma vien tik dietinio gydymo dėka, nes nepavojingomis prie-monėmis nei chirurginiu, nei medikamentiniu gydymu negalima sumažinti maisto įsisavinimo. Dietinis gydymas turi susidėti iš svorio sumažinimo dietos bei iš palaikomosios dietos. Netekus ganėtinai svorio, gauna-"mos energijos kieki, reikia iš lėto didinti tol, kol svoris stabilizuosis esant tokiam maitinimuisi, kuris kartu būtų ir maistingas ir priimtinas pacientui, rlgalaikės dietos svarbą galima įžvelgti ir tame, kad tik 10-20 % pacientų gali išlaikyti įgytą sumažėjusi, svori,.
[0011] Antra, fizinio aktyvumo padidėjimas sąlygoja padidintas energijos sąnaudas ir, atitinkamai, padeda pasiekti neigiamą energijos pusiausvyrą. Tačiau, norint pastebimai sumažinti svori,, reikalingos ilgos kasdieninio fizinio aktyvumo valandos. Dėl to vien tik fizinis aktyvumas vaidina nežymų vaidmenį, nutukimo gydyme kartu išlikdamas labai svarbia kitas gydymo rūšis papildančia priemone. Be to, fizinis aktyvumas gali prisidėti prie energijos sunaudojimo sumažinimo palengvinimo, kuris seka po dietinio gydymo, reiškiančio gaunamos energijos apriboj imą.
[0012] Trečia, nutukimo gydymui vaistai gali būti naudojami arba vieni arba kartu su dietiniu gydymu ir/arba šilumą s.ukuriantys vaistai. Vienok, dažnai būna taip, kad šios dvi kategorijos viena kitą perdengia. Apetitą maži-nantys vaistai yra veiksmingi visų pirma tuo, kad įgalina sumažinti gaunamos energijos kiekį. Maisto suvartojimo sumažėjimas yra vaistų poveikio apetito reguliavimo procese dalyvaujančioms smegenų perdavimo sistemoms pasekmė. Manoma, kad šie vaistai veikia įvairiose vietose per hipotolamusą. Veikiama per adrenerginį, dopaminerginį arba serotonerginį pra-laidumo kelius arba derinį. Nepriklausomai nuo šiame procese dalyvaujačios sistemos, galutiniu rezultatu yra sotumo centro stimuliavimas, su tuo pat metu vykstančiu maitinimosi centro aktyvumo sumažėjimu. Dėl to sumažėja apetitas. Žinomų apetitą mažinančių preparatų pavyz-džiais gali, pavyzdžiui, būti efedrinas, fenilpro-pąnolaminas, amf etarninai ir fenf liuraminas .
[0013] Dabar visuotinai priimta, kad termogeniniai vaistai, naudojami nutukimo gydymui, yra potencialiai terapiniu požiūriu vertingi. Pastaraisiais metais išaugo susi-domėjimas naujų terrcogeninių junginių ieškojimu. Toki susidomėjimą galima visų pirma paaiškinti plačiai paplitusia prielaida, kad nutukimas gali būti sąlygotas genetikos. Genetinis defektas, nuo kurio priklauso galimas nutukimo išsivystymas, yra susijęs su nutukusio asmens termogeniniu defektu (t.y. su metabolinės sistemos defektu (A. Dulloo ir D. S. Miller (1988), Nutrition 5, 7-9) . Nors termogeninio defekto kilmė dar nėra iki galo išaiškinta, esama įtikinamų įrodymų, verčiančių galvoti apie defektyvų simpatoadrenalinės sistemos reaktyvumą (Astrup, A. V. (1989), Nutrition 5, 70). A. DULLOO ir MILLER D. S. teigia, kad termogeninis nutukusių asmenų defektas yra susijęs su sumažintu norepinefrino išskyrimu, o ne su neuromediatorių ne-jautrumu. Dėl to tokie vaistai, kurie imituoja sim-patinės nervų sistemos veiklą ir didina medžiagų apykaitos intensyvumą, dažnai turi gerų terapinių galimybių nutukimui gydyti.
[0014] Termogeninius vaistus galima apibūdinti kaip vaistus, galinčius padidinti medžiagų apykaitos intensyvumą, tai yra, padidinti energijos sąnaudas. Žinomais termogeniniais vaistais yra, pavyzdžiui, efedrinas, epinef-rinas, norepinefrinas (Astrup A. (1986). Actą Endocrinol. 112, suppl. 278, 1-32), izoproterenolis, fenilpropanolaminas ir kofeinas (Hollanas ir kt., Am. J. Clin. Nutr. 34, 2291-2294).
[0015] Buvo atlikti gyvūnų, o taip pat ir žmonių nutukimo gydymo tiktai termogeniniais vaistais ir jų deriniais tyrimai. Neseniai buvo atskleista, kad rudasis riebalinis audinys (Astrup, A. (1986). Actą Endocrinol. 112, suppl. 278, 1-32) yra svarbiausias graužikų termoge-nezės audinys. Tai patvirtina atradimas, kad žiurkių ir pelių atsparumas nutukimui jų savanoriško persi-maitinimo metu yra sąlygojamas rudajame riebaliniame audinyje vykstančios termogenezės. Buvo padaryta prielaida, kad rudasis riebalinis audinys ir žmonių tarpe yra energijos sąnaudų determinantas ir kad sutrikusi termogenezė rudajame riebaliniame audinyje padidina nutukimo pavojų. Žmonių rudasis riebalinis audinys patiria simpatini sujaudinimą, tačiau šio audinio kiekiai yra nedideli. Buvo parodyta, kad, palyginus su bendruoju termogeniniu kūno reagavimu, termogeninis žmonių rudojo riebalinio audinio potencialas yra mažiausiai reikšmingas (Astrup, A. (1986), Actą Endocrinol. 112, 278, 1-32). Ramybės būsenoje esantys skeleto raumenys gali. ne mažiau kaip 50 % padidinti efedrino sukeltą viso kūno termogenezę (Astrup, A. ir kiti (1985) . Am. J. Physiol. 248, E 507-514) . Skeleto raumenys greičiausiai yra pačiu svarbiausiu medžiagų apykaitos ramybės būklėje, o taip pat ir šiluminio maisto poveikio žmoguje determinantu (Astrup, A.
[0016] (1987). J. Obes. Weight Reg. 6, 3-20). Dėl to svarbiausias termogenezės determinantas žmonėse ir grau-žikuose yra visiškai skirtingas ir tai žmonių bei graužikų tyrinėjimų metu gautus rezultatus paverčia visiškai beprasmiškais. Tai reiškia, kad toliau bus kalbama tiktai apie žmonių tyrimų metu gautus rezultatus .
[0017] A.. G. Dulloo ir Miller, Int. J. Obesity 10, 467-481,
[0018] (1986) neseniai parodė, kad iš efedrino ir metilk-santinų pagaminta tabletė (22 mg efedrino, 30 mg kofeino ir 50 mg teofilinc) (Do-Do tipo tabletė, CIBA GEIGY, Anglija) dvigubai efektyviau negu vien tiktai efedrinas paspartina tiek nutukusių, tiek lieknų sava-noriškai eksperimente dalyvavusių žmonių medžiagų apykaitą. Sprendžiant pagal Dulloo ir Miller, Nutrition 5, 7-9 (1909) ataskaitą, susidaro įspūdis, jog metilk-santinų panaudojimas turi įtakos efedrinui, tačiau kol kas su žmonėmis smulkių bandymų nebuvo atlikta.
[0019] Cesari ir kiti (Cesari, H. P. ir kiti (1989). Int. J. Obesity 13, suppl. 1, 152) pranešė apie savo atliktą keturių mėnesių trukmės randomizuotą su dviguba kontrole atliktą studiją, kurios metu buvo tiriamos nutukusios moterys. Šios moterys gerdavo arba vien tik efedriną (50 mg) arba efedriną plius kofeiną (50 mg + 100 mg) arba placebo. Tyrimo metu visose trijose tiriamose grupėse nebuvo pastebėta jokio ženklesnio svorio numetimo. Tai rodo, jog tarp efedrino ir kofeino tarpusavio sąveikos nėra.
[0020] "Elsinoro tabletė" (GB patentas Nr. 2004183B), susidedanti iš 20 mg efedrino, 55 mg kofeino ir 1 mg bi-sakodilo pradžioje buvo naudojama astmos gydymui, tačiau buvo pastebėta, jog ji sukelia svorio su-mažėjimą. Ši kompozicija su 64 nutukusiais pacientais atliktų klinikinių bandymų su dviguba kontrole metu buvo palyginta su 20 mg efedrino poveikiu (2+2+1
[0021] tablete per dieną). Po 18 savaičių efedrino tablečių ir "Elsinoro tablečių" vartojimo vidutinis svorio sumažė-jimas atitinkamai buvo 7,9 ir 9,4 kg. Vis dėlto, statistine prasme šis sumažėjimas nėra didelis (P: > 0,10).
[0022] Per burną kartu su fenilpropanolamino hidrochloridu ir kofeinu vartojamos kompozicijos yra aprašytos lite-ratūroje (Editorial (1984). Drug Treatment, July 1984, 43-51) . Galimas dalykas, kad, norint sumažinti nuo-vargi,, d, šias kompozicijas buvo dedama kofeino (Sebok, M.
[0023] (1985). Curr. Ther. Res. 37, 701-708), kadangi kofeinas pasižymi stimuliuojančiomis savybėmis.
[0024] Ant prekystalių pasirodė įvairios kitos be recepto par-duodamos farmacinės kompozicijos, susidedančios iš efedrino arba pseudoefedrino ir metilksantinų, skirtos -gydyti bronchini, kosulį, dusuli,, kvapo netekimą ir krūtinės išvalymui. Vadovaujantis tokių derinių te-rapinėmis indikacijomis, mūsų žiniomis apie potencialų tokių be receptų parduodamų produktų panaudojimą ter-mcgeninių kompozicijų funkcijoms atlikti nebuvo pra-nešta. Išimti sudaro aukščiau minėtoje Dulloo ir Miller atliktoje studijoje (1986) nurodytos piliulės Do-Do.
[0025] Naminių gyvulių skerdienos kokybė
[0026] Mėsinių gyvulių skerdienos kokybės pagerinimas, tai yra, santykio tarp riebalinių audinių masės ir kūno raumenų masės sumažinimas yia geidžiamu tikslu gyvu-lininkystės moksle, kadangi per didelis riebalų susi-darymas yra gyvulininkystės ir mėsos apdirbimo pramonės neefektyvumo šaltinis. Be to, per didelis dietinių lipidų vartojimas sąlygoja koronarinių širdies susir-gimo padažnėjimą žmonių tarpe,
[0027] Mėsinių galvijų kūno sudėti galima pakeisti jų šėrimo strategijos dėka, laikant tiktai patinus arba sker-džiant žemesnės svorio proporcijos gyvulius bei taikant selekcijos programas.
[0028] Be to, auginant galvijus, kūno augimui bei baltymų nu-sėdimui stimuliuoti plačiai vartojami anaboliniai ste-roidai. Tačiau neseniai Ekonominės Europos Bendrijos šalyse anabolinių steroidų naudojimas buvo uždraustas. Tai padidino susidomėjimą naujomis junginių klasėmis, tame tarpe (52 ~ adrenoblokatorių agonistų (klenbuterolio, cimaterolio, raktopramino ir salbutamolio) bei augimo hormonais.
[0029] (Williams, P. E. V, 1987, Nutrition Abstracts and Reviews (Series B). 57, 453-464;
[0030] Hanrahan, J. P. 1987, Elsevier Applied Science, London and New York;
[0031] Anderson, D. B., Veenhuizen, E. L., Waitt, W. P., Paxton, R. E. and Young, s. s. 1987, Federation Proceedings. 1021 ( Abstract) ;
[0032] Warris, P. D., Kestin, S. C., Rolph, T. P. and B rrown, S. N. 1990, J. Anim. Sci. 68, 128- 136).
[0033] Anksčiau buvo aptartas junginių, galinčių energijos sąnaudų padidinimo dėka įtakoti energijos balansą organizmo viduje, pareikalavimas terapijoje bei pateikti tokių termogeninių junginių pavyzdžiai.
[0034] Dideliam nustebimui, dabar buvo pastebėta, kad tam tikrų termogeninių vaistų ( efedrino ir kofeino) vartojimas ne tik pasireiškia šių abiejų pagrindinių medžiagų sąlygojamu termogeninių efektu, bet duoda dar ir žymiai didesni, negu buvo tikėtasi termogeninį efektą, kuri apsprendžia kiekvieno šio junginio termogeniniai efektai. Tai reiškia, kad, vartojant tinkamai parinktą adrenoblokatorių agonisto ir ksantino derini,, galima susilaukti labai naudingo terapinio poveikio įvairioms energijos balanso sistemos sutrikimų
[0035] ( pvz., nutukimo) sąlygojamoms būsenoms. Be to, šių dviejų aktyviųjų pagrindinių medžiagų derinio poveikio dėka galima pasiekti naminių gyvulių skerdienos kokybės pagerėj imą.
[0036] Šis išradimas yra pagrįstas aukščiau paminėtu atradimu. Vienu savo aspektu jis yra susijęs su farmacine kompozicija, kurios sudėtyje esmine aktyvia pagrindine medžiaga yra efedrino arba kitokio darančio tiesioginį arba netiesioginį poveikį termogeniškai aktyvaus
[0037] ir/arba apetitą mažinančio adrenoblokatorių agonisto, kurio pavyzdžiu gali būti P - agonistas (pvz., Pi, P2, ir arba p3 agonistas) bei kofeino arba kitokio termo-genine prasme aktyvaus ksantino derinys. Jų santykis pagal svori gali būti nuo maždaug 1:8 iki apie 1:24. Svorio santykis yra apskaičiuo jamas (kai (3 - agonistu nėra C-efedrinas) pagal izotermogeninį L-efedr.ino kieki, ir (kai ksantinu nėra kofeinas) pagal izotermogenini kofeino kieki,.
[0038] Pagal ši išradimą, priešingai įprastiniam per didelio svorio ar nutukimo gydymui, gerų klinikinių rezultatų buvo gauta, nuo viršsvorio ar nutukimo kenčiantiems pacientams tablečių pavidalu vartojant farmacinę kom-poziciją, savo sudėtyje turinčią aukščiau apibūdinta efedrino ir kofeino derini,. Klinikinių studijų rezultatai aiškiai parodė, kad efedrino ir kofeino d e r i 3,1 o--veiksmingumą sąlygoja netikėtas sinerginis cuiej.ų vaistų poveikis.
[0039] Kitas šio išradimo aspektas siejasi su nutukimo arba per didelio svorio gydymu. Gydymo metu sumažinamas gyvūnų, išskyrus graužikus, riebalinio audinio ma-sės/kūno raumenų masės santykis. Taikant šį metodą, gyvuliui duodama termogeniškai efektyvi efedrino ar kitokio tiesioginiu arba netiesioginiu būdu veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą mažinančio adre-noblokatorių agonisto dozė. Jų pavyzdžiais gali būti P - agonistas (pvz., p]f P2 ir/arba P3 - agonistas) ir kofeinas ar kitoks termogeniškai aktyvus ksantinas. Mišinys paruošiamas svorio santykiu nuo maždaug 1:8 iki apie 1:2. 4. Nustatant svorio santykį, vadovaujamasi izoterminiu L-efedrino kiekiu (kai, P - agonistu nėra L-efedrinas) arba (kai ksantinu nėra kofeinas) izoterminiu kofeino kiekiu. Ši dozė duodama arba kaip vienkartinė dozė, susidedanti iš šių abiejų aktyvių vaistų derinio arba atskiromis kartu priimamomis
[0040] dozėmis. Pastaruoju ' atveju kiekvienoje dozėje atitinkamai esama 1:0 3ną iš aktyviųjų vaistų.
[0041] Dar kicu aspektu šis išradimas siejasi su per didelio svorio 3 r nutukimo komplikacijų gydymo metodu. Prie to-kių I v --likacijų priskiriamas antro tipo cukrinis diibet ,, hipercholesterolemija, hipertrigliceridemija bei padidintas kraujo spaudimas. Dirbant šiuo metodu, gyvunui duodama termogeniškai aktyvi tiesioginiu arba netiesioginiu būdu veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą mažinančio adrenoblokatorių agonisto dozė ir termogeniškai aktyvaus ksantino. Mišinys paruošiamas svorio santykiu nuo maždaug 1:8 iki apie 1:24. Svorio santykis apskaičiuojamas (kai (3 - agonistu nėra L-efedrinas) pagal izotermogenini, L-efedrino kiekį ir (kai ksantinu nėra kofeinas) pagal izotermogenini, kofeino kieki,. Ši dozė duodama arba vienkartinė dozė, susiaeaar.T-i ie šįij abiejų vaistų derinio arba atskiromis kartu priimamomis dozėmis. Pastaruoju atveju kiekvienoje dozėje atitinkamai po vieną iš ak-tyviųjų vaistų.
[0042] Pageidautina, kad adrenoblokatorių agonisto bei ksantino derinio vartojimo atveju pacientai laikytųsi dietos.
[0043] Šis išradimas taip pat yra susijęs su adrenoblokatorių agonisto ir ksantino derinio panaudojimu per didelio svorio, nutukimo arba dėl to pasunkėjusių susirgimų gydymui skirtų farmacinių kompozicijų gamybai. Tokiu atveju mišinys paruošiamas svorio santykiu nuo apie 1:8 iki maždaug 1:24. Svorio santykis (kai p - agonistu nėra L-efedrinas) apskaičiuojamas pagal izotermogenini, L-efedrino kieki, ir (kai ksantinu nėra kofeinas) pagal izotermogenini, kofeino kieki,. Ši farmacinė kompozicija gali būti dozuojama arba sudedant abu vaistus kartu arba dvejomis aiškiai besiskiriančiomis dozėmis, kiek-
[0044] vienoje iš kurių turi būti pc vieną aktyvųjį vaistą. Pastaruoju atveju kartu turi būti pateiktos inst-rukcijos apie šių abiejų vaistų vartojimą vienu metu.
[0045] Toliau šis metodas yra susijęs su naminių gyvulių riebalinio audinio mases./raumeninės kūno masės santykio sumažinimu. Dirbant šiuo metodu, gyvuliui duodama efektyvi P - adrenoblokatorių agonisto (pvz., efedrino) ir ksantino (pvz., kofeino) derinio dozė.
[0046] Šis išradimas yra taip pat susijęs (3 - adrenoblokatorių agonisto (tokio, kaip efedrinas) ir ksantino (tokio, kaip kofeinas) derinio panaudojimu gyvulių skerdienos kokybei pagerinti skirtos kompozicijos gamybai. Vartojant šią kompozicija, sumažinamas riebalinių audinių masės/kūno raumenų masės santykis.
[0047] Vaistai, kurie tiesioginiu būdu veikia adrenoreceptorius arba išskiria tokius mediatorius, kurie po to veikia receptorius, paprastai vadinami simpatomi-metiniais arba adrenerginiais vaistais. Simpatomime-tinius preparatus pagal jų veikimo būdą galima suskirstyti i tris kategorija?: tiesioginio poveikio, veikiančius netiesiogiai endogeninio katecholamino išskyrimo dėka bei mišraus poveikio, t. y. veikiančius abiejų mechanizmų dėka (Goth, A. (1981). Medical Pharmacolcgy, 10 th. Ed.). šiame kontekste terminas "tiesiogiai ar netiesiogiai veikiantis adrenoblokatorių agonistas" reiškia tokią medžiagą, kuri tiesioginiu, netiesioginiu arba mišriu būdu veikia kaip sim-patomimetikas.
[0048] Dabar visuotinai priimta adrenoreceptorius klasifikuoti į a ir p. Ši koncepcija yra pagrįsta visos eilės simpatomimetinių vaistų poveikio įvairiose nervinių
[0049] galūnių vietose tvarka. Ji dar labiau sustiprėjo tada, kai kiekvienam receptoriui buvo sukurti konkretūs blokatoriai. Su a receptoriais daugiausiai susijusiomis funkcijomis yra kraujo indų susiaurėjimas bei akių vyzdžio išsiplėtimas. 3 - receptoriai laikomi adrener-ginių reiškinių mediatoriais, pavyzdžiui, kraujagyslių spindžio išplėtimo, kardiostimuliacijos, bronchų re-laksacijos, vidurių liuosavimo bei tokių metabolinių reiškinių, kaip padidėjęs riebalų skaidymasis, gliuko-neogenezė ir t.t. atvejais. Žinomi du pagrindiniai ( 3 tipo receptoriai - P2 ir p2. Šiuo metu dar nepilnai išaiškintas šių receptorių tipų pasiskirstymas įvai-riuose audiniuose. Tačiau, kalbant bendrais bruožais, yra manoma, jog Px receptoriai dažniausiai sutinkami širdyje, kai tuo tarpu ( 32 tipo receptoriai dominuoja bronchuose, o taip pat lygiuosiuose kraujotakos sistemos, kepenų bei kasos raumenų audiniuose. Riebaluose esantys p tipo receptoriai yra tiek Px tiek P2 tipo, kai tuo tarpu skeleto raumenyse sutinkami beveik vien tik P2 receptoriai. Neseniai buvo nustatyta, jog gali egzistuoti ir kitokio tipo P receptoriai. Pastebėta, kad ruduosiuose riebaliniuose žiurkių audiniuose esantys P adrenoreceptoriai negali būti priskirti nei px nei P2 tipui (Arch, J. R. S. ir kt., Nature, 309, 163- 165).
[0050] Šiame kontekste terminą " termogeninis junginys" arba " termogeniškai aktyvus junginys" reikia suprasti kaip jungini,, kuris gyvame kūne gali padidinti medžiagų apykaitos greiti,, tai yra, padidinti energijos su-vartoj imą.
[0051] Pagal ši, išradimą termogeniniai junginiai sutinkami dviejose skirtingose terapine prasme aktyvių medžiagų klasėse. Vienai klasei priklauso P - adrenoblokatorių agonistai, o kitai klasei priskiriami ksantinai. Čia vartojamas terminas "terapiškai aktyvi medžiaga" reiš-kia bet kokią fiziologiškai ar farmakologiškai aktyvią medžiagą, kuri gyvūnams, išskyrus graužikus, o ypač žinduoliams, čia priskiriant žmones, primatus bei naminius gyvulius, turi lokalinės arba sisteminės įtakos.
[0052] Pagal ši, išradimą tiesiogiai arba netiesiogiai vei-kiančių terrnogeniškai aktyvių ir/arba apetitą maži-nančių p - adrenoblokatorių agonistų pavyzdžiais yra efedrinas, salbutamolis, terbutalinas; klenbuterolis, izoproterenolis, metaraminolis, etilefrinas, norefedrinas ir pseudoefedrinas, johimbinas, tiraminas, amfe-taminas, c.inamedrinas, hidroksief edrinas, metilefed-r.inas, rnef enterminas, f enilef rinas, nilidrinas, izok-saprinas ir aietilpropionas bei farmacine prasme priimtos jų druskos ar dariniai. Pagal vieną išradimo įgyvendinimo variantą efedriną geriausia naudoti L-efedrino pavidalu, pasirenkant iš grupės, kurią sudaro (IR, 2 S)-2-metil-amino-l-fenil-l-propanolis, (1S, 2R)-2-metilamino-l-fenil-l-propanolis bei jų deriniai. Šiai grupei taipogi priskiriamos farmacine prasme priimtinos druskos bei iš šju junginių pagamintos prcvaistinės priemonės.
[0053] Pagal ši, išradimą termogeniškai aktyviu ksantinu gali būti metiIksantinas, pasirenkamas iš kofeino grupės, teobrominas, teofilinas, aminofilinas, acepifilinas, etofilinas, proksifilinas, diprofilinas, cholinas, teo-filinatas, enprofilinas, bamifilinas, bufiiinas, eta-mifilinas, heptaminolacef iiinatas, piraefilino nikoti-natas, proteobrominas ir suksamidofilinas arba farmacine prasme priimtinos jų druskos, kompleksai ar dariniai. Ypatingai tinka vartoti kofeiną.
[0054] Pagal ši, išradimą prie farmacine prasme priimtinų termogeninių junginių druskų priskiriamos stiprių neorganinių rūgščių arba silpnų organinių rūgščių druskos, pavyzdžiui, hidrochlorido, sulfato, nitrato ir acetato druskos.
[0055] Šiame kontekste terminas "provaistinės medžiagos" reiš-kia biologine prasme reversyvų vaisto darini, kuriam būdinga tai, jog, terapiškai jis pats nėra aktyvus, tačiau, atsidūręs organizme, fermentinių arba nefer-mentinių procesų eigoje gali virsti aktyviai veikiančiu vaistu.
[0056] Pagal ši, išradimą tinkamomis provaistinėmis termoge-ninių junginių medžiagomis laikomi tokie junginiai, kurie yra gaunami, atlikus vienos arba kelių pagrindinio vaisto sugebančių reaguoti grubių biologiškai reversyvų derivatizavimą.
[0057] Pagal ši, išradimą prie farmakologiškai priimtinų ter-mogeninių junginių kompleksų priskiriami tokie kompleksai, kaip kofeino natrio benzoatas.
[0058] Ši, išradimą atitinkantis derinys, kuris susideda iš dviejų termogeninių junginių, sumaišytų svorio santykiu nuo maždaug 1:8 iki maždaug 1:24, pageidautina, nuo apie 1:8 iki apie 1:20, ypatingai pageidautina apie nuo 1:8 iki maždaug 1:8, o būtent nuo maždaug 1:10 iki apie 1:16, pavyzdžiui, 1:12, svorio santyki, apskaičiuojant (kai p - agonistu nėra L-efedrinas) pagal izotermogenini, L-efedrino kieki ir (kai ksantinu nėra kofeinas) pagal izotermogeninį kofeino kieki,, po to, kai buvo pavartotas gyvūno, išskyrus graužiką, pageidautina, žinduolio, o ypač pageidautina, kad tai būtų žmogus, duoda papildomą adityvų termogenini, efektą. Papildomą adityvų dviejų junginių efektą galima nustatyti, atlikus termogeninių efektų išmatavimą placebo reguliuojamoje aplinkoje su dviguba kontrole atlikto klinikinio bandymo metu po to, kai šiuos junginius atskirai ir derinyje pavartoja tyrime savanoriškai dalyvaujantys žmonės. Šiame kontekste papildomą adityvų termogenini, efektą (PAE) galima apibūdinti kaip dviejų vaistų derinio faktiško termogeninio efekto (FDE) ir
[0059] prognozuojamo derinio terrnogeninio efekto (PDE) santyki,. PDE galima apskaičiuoti, kaip atskirai nustatytą termogeninį P - adrenoblokatorių agonisto (pvz., efedrino) efektą plius metilksanti.no (pvz., kofeino) termogeninį efektą minus termogenini placebo efektą padaugintą iš dviejų. Faktišką papildomo adityvaus efekto reikšmę galima išreikšti procentais sekančia 1ygtimi
[0060] kur vardiklyje parodytas /PDE/ yra skaitmeninė PDE reikšmė.
[0061] Paprastai klinikinių su dviguba kontrole placebo reguliuojamoje aplinkoje atliekamų tyrimų metu nustatytas papi idomas adityvus termbgeninis efektas yra ne mažiau kaip 10 %, o būtent, ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 7 0 % didesnis už aukščiau nurodytu būdu kaip vieninteliai vaistai naudojamų komponentų termogeninių efektų sumą.
[0062] Norint pasiekti terapine prasme reikšmingą papildomą adityvų termogenini, efektą, abiejų vaistų derinys turi būti paruoštas taip, kad svorių santykis jame tarp P - adrenoblokatorių agonisto ir ksantino būtų nuo maždaug 1:8 iki maždaug 1:24, pageidautina, nuo apie 1:8 iki apie 1:20, ypatingai pageidautina nuo maždaug 1:8 iki apie 1:18, o būtent, nuo apie 1:10 iki maždaug 1:16, toks, kaip, pavyzdžiui 1:12, apskaičiuotas (kai P - agonistu nėra L-efedrinas) pagal izotermogenini, L-efedrino kieki, ir (kai ksantinu nėra kofeinas) pagal izotermogenini, kofeino kieki,.
[0063] Šiame kontekste termogeniniu dviejų ar daugiau kompo-zicijų kiekiu yra laikomos dozės, kurios po to, kai jas per burną pavartoja išalkę asmenys, lygiai tokiu pat mastu padidina bendrąsias kūno energijos sąnaudas. Tokia studija turi būti atliekama su sveikais savanoriais, o bendrų jų kūno energijos sąnaudų padidėjimas gali būti apskaičiuojamas bet kuriuo tinkamu po vartojimo laiku kaip sudėtinė virš bazinės linijos esan-čios kreivės dalis. Tokią kreivę galima išvesti energijos sąnaudų ir laiko tarpusavio priklausomybės grafike.
[0064] Pagal pageidautiną šio išradimo įgyvendinimo varijantą farmacinėje kompozicijoje pagrindinį aktyvųjį pradmenį sudaro efedrino ir kofeino mišinys, paruoštas taip, kad jų svorio santykis būtų nuo maždaug 1:8 iki apie 1:24, pageidautina nuo apie 1:8 iki maždaug 1:20, ypatingai pageidautina nuo maždaug 1:8 iki apie 1:18, o būtent, nuo maždaug 1:10 iki apie 1:16, toks, kaip maždaug 1: 12.
[0065] Šį išradimą atitinkančių kompozicijų terapinio dozavimo intervalas gali būti skirtingas ir priklausyti nuo gyvūno dydžio, gydymo reikalingumo bei nuo konkrečios ligos ar jos simptomo. Vienok, bendro pobūdžio apta-rimui pakaks sekančių gairių. Vartojant per burną, L-efedrino arba kitokio tiesiogiai arba netiesiogiai veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą sumažinančio adrenoblokatorių agonisto, tokio, kaip P - agonistas, kiekis yra maždaug 10-40 mg vienoje do-zėje, o geriausiai - apie 10-30 mg kiekis, toks, kaip 16-17 mg vienoje dozėje, apskaičiuotas (kai P - agonistu nėra L-efedrinas) pagal izotermogeninį L-efedrino kiekį. Tokią dozę galima duoti kiekvieną dieną nuo 1 iki 10 kartų, pageidautina, nuo 2 iki 8 kartų per dieną, o būtent - nuo 2 iki 4 kartų per dieną. Aukščiau nurodyti dozavimo intervalai yra laisvos bazės pavidalą
[0066] turinčiu L-efedrinu pagrįsti intervalai. Galima ap-skaičiuoti ekvivalentiškus intervalus, pavyzdžiui, efedrino hidrochloridu!. Tokiu atveju reikia atsi-žvelgti i efedrino laisvos bazės pavidalu ir i, efedrino hidrochlorido pavidalu molekulinių svorių skirtumą. Tai reiškia, kad 1 mg efedrino laisvos bazės pavidalu atitiks 1 mg x (efedrino hidrochlorido molekulinis svoris/efedrino molekulinis svoris) = 1 mg x 1,20 = 1,20 mg.
[0067] Vartojimo per burną atveju kofeino arba kitokio ksantino kiekis vienoje dozėje yra apie 80 mg - 1,9 g, ypatingai pageidautina - apie 80 mg - 720 mg, o būtent 80 mg - 500 mg, pavyzdžiui 180 -- 220 mg, apskaičiuojant (kai ksantinu nėra kofeinas) pagal izotermogeninį kofeino kieki,. Tokią dozę galima duoti nuo 1 iki 10 kartų per dieną, pageidautina nuo 2 iki 8 kartų per dieną, o būtent, nuo 2 iki 4 kartų per dieną.
[0068] Ši, išradimą atitinkančią kompoziciją galima paruošti vartojimui įvairiais oūdais - per burną, tiesiąją žar-ną, nosį, odą arba parenteraliniu būdu. Tai reiškia, kad ši kompozicija gali būti tablečių, kapsulių, su-spensijų, tirpalų, ampulių, žvakučių, purslų, aero-zolinių bei bet kokie kito tinkamo pavidalo.
[0069] Prie vartojamų per burną paruošimo formų priskiriamos
[0070] tabletės, savo sudėtyje turinčios aktyvaus komponento, sumaišyto su netoksiškomis farmacine prasme priimtinomis indiferentiškomis vaistų dalimis. Tokiomis indiferentiškomis sudėtinėmis vaistų dalimis gali, pa-vyzdžiui, būti, pavyzdžiui, inertiški tirpikliai, tokie, kaip kalcio karbonatas, natrio chloridas, laktozė, kalcio fosfatas arba natrio fosfatas, palengvinančios granulių susidarymą ir susmulkinimą medžiagos, tokios, kaip bulvių krakmolas ar algino rūgštis, rišančios medžiagos, pavyzdžiui, krakmolas, želatinas arba gumiarabikas bei riebikliai, tokie, kaip, pavyzdžiui, magnio
[0071] stearatas, stearininė rūgštis arba talkas. Kitomis farmacine prasme priimtinomis sudėtinėmis vaistų dalimis gūli būti dažalai, suteikiančios skoni, medžiagos, plastifikatoriai, drėkintuvai ir t.t. Tabletės gali neturėti jokios dangos arba būti padengtomis žinomais būdais, nes tai sulėtina jų suirimą ir įsisavinimą virškinimo trakte; to dėka vaistų poveikis išlaikomas ilgesniam laikui. Pavyzdžiui, gali būti naudojamos tokios uždelsimą padidinančios medžiagos kaip glicerino monostearatas ar glicerino distearatas.
[0072] Prie vartojamų per burną taipogi priskiriamos čiulpimui skirtos tabletės arba kieto želatino kapsulės,kuriose aktyvusis komponentas yra sumaišytas su inertišku kietu tirpikliu, pavyzdžiui, kalcio karbonatu, kalcio fosfatu ar kaolinu. Gali bilti išleidžiamos minkšto želatino kapsulės, kuriose aktyvusis komponentas yra sumaišytas su vandeniu arba su aliejine terpe, pavyzdžiui, su žemės riešutų aliejumi, skystu parafinu arba alyvų aliej umi.
[0073] Pagal ši, išradimą patogiomis dozavimo formomis taipogi yra milteliai, dispersiniai milteliai ar granulės, tinkami vandeninių suspensijų paruošimui i, juos įpilant vandens. Išleidžiant vaistus suspensijos pavidalu, aktyvusis komponentas sumaišomas su išsisklaidymą ar sudrėkinimą skatinančia medžiaga, suspendavimo agentu ir su viena ar daugiau stabilizuojančia medžiaga. Tinkamomis išsisklaidymą arba sudrėkinimą skatinan-čiomis medžiagomis yra gamtoje sutinkami fosfatidai, pavyzdžiui, lecitinas arba etileno oksido kondensacija su, pavyzdžiui, riebiąją rūgštimi produktai, turintis ilgą grandinę alifatinis spiritas arba iš riebiųjų rūgščių gaunamas nepilnas eteris, o taip pat heksitolas ar heksitolo anhidridai, pavyzdžiui, polioksietileno stearatas, polioksietileno monooleatas, polioksietileno sorbitano monooleatas ir 1.1. Tinkamomis suspendavimą skatinančiomis medžiagomis yra, pavyzdžiui, natrio karboksimetilceliuliozė, metiIceliuliozė, natrio algi-natas ir t.t.
[0074] Ši farmacinė kompozicija gali taip pat būti vartojama, aplenkiant virškinimo traktą (leidžiama i, veną, .i, raumenis, po oda ir pan,}. Tokiu atveju dozių sudėtybe naudojami Įprastini.ai netoksiški farmacine prasme priimtini nešėjai bei pagalbinės medžiagos. Tokių far-macinių kompozicijų receptūros sudarymas ir paruošimas gerai žinomi farmacijos specialistams. Nežiūrint: to, konkrečia sudėti galima rasti Remington's Farmaceutical Sciences, 16 th. Ed. (1980), Mack Publishing Company, Easton, U. S. A.
[0075] Vartojimui, aplenkiant virškinimo traktą ši, išradimą atitinkančiose kompozicijose termogeniniai junginiai gali būti sutinkami sterilių injekcijų pavidalu. Norint paruošti tokią kompoziciją, termogeniniai junginiai iš-tirpinami arba suspenduojami paranteraline prasme pri-imtiname skystame nešėjuje. Priimtinų ir tinkamų naudoti nešėjų bei tirpiklių tarpe yra vanduo, kurio pH yra pakoreguotas iki tinkamo lygio, tuo tikslu į ji Įpilant atitinkamą druskos rūgšties ar natrio hidroksido kieki, arba tinkamo buferinio tirpalo, 1,3-butanediolas, Ringerio tirpalas bei izotopinis natrio chlorido tirpalas. Vandens pagrindu paruoštoje recep-tūroje taipogi gali būti vienas ar daugiau konservantų, pavyzdžiui, metilo, etilo arba n-propil-p-oksibenzoato.
[0076] Naudojimui per tiesiąją žarną tinkamomis ši, išradimą atitinkančios kompozicijos formomis yra žvakutės (emulsijos ar suspensijos tipo) bei i, tiesiąją žarną dedamos želatino kapsulės (tirpalai arba suspensijos). Tipiškoje žvakučių receptūroje termogeniniai junginiai derinami su atitinkamu farmaciškai priimtinu žvakutės pagrindu, tokiu, kaip kakao .riebalai, esterif ikuotos riebiosios rūgštys, glicerinuotas želatinas bei įvai-riais vandenyje tirpiais arba disperguojančiais pagrin-dais, tokiais, kaip polietilenglikoliai ir polioksietileno sorbitano riebiųjų rūgščių eteriais. Taip pat gali būti naudojamos ir įvairios priemaišos, pavyz-džiui, sutvirtintoj ai ar aktyviosios paviršiaus me-džiagos .
[0077] Prie ši, išradimą atitinkančios kompozicijos per nosį vartojamų dozavimo formų priklauso į nosį įpurškiami bei įkvėpimui skirti aerozoliai. Tipiškoje per nosį vartojamoje receptūroje aktyvieji komponentai ištir-pinami arba disperguojami tinkamame nešėjuje. Farmacine prasme priimtini nešėjai ir indiferentiškos sudėtinės vaistų dalys, o taip pat ir kitos kompozicijos sudėtyje esančios farmacine prasme priimtinos medžiagos, tokios, kaip skiedikliai, sutvirtintojai, suteikiančios skonį medžiagos, konservantai ir 1.1, yra parenkamos far-macinių preparatų receptūrų specialistams žinomu būdu, vadovaujantis įprastine farmacine praktika.
[0078] Šį išradimą atitinkančios kompozicijos gali taipogi būti skirtos vietiniam naudojimui. Tokiu atveju jos uždedamos ant odos ir pro ją prasiskverbia. Šios kompozicijos išleidžiamos tokiomis dozavimo formomis ar receptūromis, kurios savo sudėtyje turi įprastinių ne-toksiškų farmacine prasme priimtinų nešėjų ir indife-rentiškų sudėtinių dalių, tame tarpe mikrosferų ir lipo'zomų. Prie jų priskiriami kremai, tepalai, los-jonai, mostys, žele, hidrogeliai, tirpalai, suspensijos, pastos, pleistrai bei kitokios pro odą prasi-skverbiančios vaistų sistemos. Farmacine prasme priim-tinais nešėjais ar indiferentiškomis sudėtinėmis dalimis gali būti emulsifikatoriai, antioksidantai, bufe-riniai agentai, konservantai, drėkintojai, skatinančios prasiskverbimą medžiagos, tirštikliai, tepalų pa-
[0079] grindai, kvapniosios medžiagos bei odos apsaugos prie-monės .
[0080] Emulsifikatorių pavyzdžiais yra gamtoje sutinkami sakai, pavyzdžiui, gumiarabikas, tragakontiniai sakai, gamtoje sutinkami fosfatidai, pavyzdžiui, sojos pupų lecitinas bei sorbitano monooleato dariniai.
[0081] Antioksidantų pavyzdžiais yra butiliuotas oksianizolas, askorbininė rūgštis ir jos dariniai, tokoferolis su savo dariniais ir cisternas.
[0082] Konservantų pavyzdžiais yra parabenai ir benzalkonio chloridas.
[0083] Drėkintojų pavyzdžiais yra glicerinas, propilengli-kolis, sorbitolis ir karbornidas.
[0084] Skatinančiomis prasiskverbimą medžiagomis yra propilen-glikolis, dimetilsulfoksis, trietanolaminas, N,N-dime-tilacetamidas, N, N-dimetilformamidas, 2-pirolidona.s su savo dariniais, tetrahidrofurfurilo spiritas ir Azonas®.
[0085] Chelatų susidarymą skatinančiomis medžiagomis yra natrio etilendiaminintetraacto rūgštis, citrinų rūgštis ir fosforo rūgštis.
[0086] Tirštiklių pavyzdžiais yra karbopolas, celiuliozės dariniai, bentonitas, alginatai, želatinas ir polivi-nilpirolidonas.
[0087] Tepalų pavyzdžiais yra bičių vaškas, parafinas, cetilo palmitatas, augalinis aliejus, sorbitano eteriai, riebiosios rūgštys, polietilenglikoliai bei kondensacijos produktai, esantys tarp riebiųjų rūgščių sorbitano esterių ir etileno oksido, pavyzdžiui, polioksietileno sorbitano monooleatas (Tween).
[0088] Aukščiau minėtų kompozicijų receptūrų sudarymas ir paruošimas yra gerai žinomi farmacijos specialistams. Konkrečias receptūras galima rasti minėtame leidinyje "Remington's Pharmaceutical Sciences".
[0089] Pageidautina, kad ši, išradimą atitinkančios farmacinės kompozicijos sudėtyje būtų koks nors jungtinis pro-duktas, savo sudėtyje turintis P - adrenoblokatorių derinyje su ksantinu. Tai reiškia, kad kiekvienoje tab-letėje turi būti abiejų aktyviųjų komponentų mišinys. Vienok, šį išradimą atitinkančią farmacinę kompoziciją galima pateikti kaip iš dviejų atskirų dalių susi-dedančią piliulę. Vienoje iš jų turėtų būti p - adrenoblokatoriaus dozė, o kitoje - junginio su ksantinu dozė. Tokiais atvejais prie vaistų turi būti pridėta iš esmės vienalaikio abiejų vaistų vartojimo instrukcija. Abi dozavimo formos gali būti vienodos arba skirtingos, tačiau pageidautina, kad jos būtų vienodos.
[0090] Šį išradimą atitinkančią farmacinę kompoziciją galima panaudoti medicininiams tikslams, čia priskiriant ir P - adrenoblokatoriaus derinio su ksantinu davimą bet kokiam gyvūnui, išskyrus graužiką. Pageidautina, kad tai būtų žinduolis, o ypač žmogus.
[0091] Vienu savo aspektu šis išradimas yra susijęs su in-dividų, o ypač žmonių, per didelio svorio ir nutukimo gydymu, kuomet siekiama sumažinti individo, o ypač žmo-gaus' ar naminio gyvulio riebalinių audinių masės/kūno raumenų masės tarpusavio santykį.
[0092] Šiame kontekste terminas "per didelis svoris" yra vartojamas, norint apibūdinti kūną, kurio svoris viršija "pageidaujamą" svorį. Terminas "nutukimas" vartojamas tada, kai kūno svoris 20 % ar daugiau viršija "pagei-dautiną svorį" . Pageidautiną žmonių svorį yra nuro-džiusi minėta Council on Scientific affairs, nusta-
[0093] tydama juos pagal Metropolitan Height And Wsight lenteles kaip vidutinio kūno sudėjimo individų vidutini, svori,.
[0094] Kitu savo aspektu šis išradimas siejasi su tokių ligų, kurios yra per didelio svorio ir nutukimo komplikacijomis, gydymo metodu. Prie tokių ligų ar būsenų priskiriamas antro tipo cukrinis diabetas, hipercholesterolemija, b i pert rigliceridemij a ir padidintas kraujo spaudimas.
[0095] Kitu savo aspektu šis išradimas taipogi siejasi su riebalinių audinių masės/kūno raumenų masės tarpusavio santykio sumažinimu arba su per didelio svorio, nutukimo arba jų komplikacijų gydymu, pritaikant sergan-tiems individams dietos režimą. Dietos režimas, kuris gali būti taikomas šią kompoziciją vartojantiems individams, reiškia mažu angliavandenių, riebalų ir energijos kiekiu pagrįstą režimą, pavyzdžiui, dietą su 800-2 500 kilokalorijų per dieną.
[0096] Dar kitu savo aspektu šis išradimas taip pat siejasi su P - adrenoblokatoriaus ir ksantino derinio panaudojimu per didelio svorio, nutukimo arba dėl to pasunkėjusių susirgimų gydymui skirtų vaistų gamyboje.
[0097] Šį išradimą atitinkančias kompozicijas galima duoti naminiams gyvuliams, siekiant padidinti jų produktyvumą
[0098] (kasdienini, svorio prieaugį ir pašaro sunaudojimą), pagerinti skerdienos kokybe arba ir viena ir kita. Skerdienos kokybė paprastai pagerėja tada, kai sumažėja riebalinių audinių masės/kūno raumenų masės tarpusavio santykis., tai yra, kai kūne padidėja mėsos kiekis, pavyzdžiui, kūne esančių riebalų sąskaita.
[0099] Manoma, kad produktyvumo ir skerdienos kokybės page-rėjimą sąlygoja sumažintas riebalų augimas ir/arba padidėjęs skeleto raumenų augimas. Manoma, kad augan-čiuose gyvuliuose esančio lipido kieki apsprendžia santykiniai lipolizės ir lipogenezės greičiai (Buttery, P. J. ir Dawson, J. H. 1987. Elsevier Applied Science, London-New York, 29-44). Lipolizės stimuliavimas ir/arba lipogenezės stabdymas riebaliniuose audiniuose veda prie riebalų augimo sumažėjimo. Kiaulių ir at-rajojančių gyvulių (Peterla, T. A. ir kt. (1987). J. Anim. Sci. 65, 278 bei (1988). J. Anim. Sci. 66, 24 9) in vivo bei in vitro atlikti tyrimai rodo, jog tam tikri p - blokatoriai stimuliuoja lipoiizę ir stabdo lipogenezę riebaliniuose audiniuose, o tai veda prie riebalų augimo sumažėjimo.
[0100] Skeleto raumenų augimą galima susieti su baltymų irimo stabdymu arba su jų sintezės padidėjimu. Anksčiau, naudojant tam tikrus P - agcnistus, buvo atliktos tam tikros studijos, siekiant pademonstruoti jų įtaką bal-tinių sintezei arba irimui (Adeola, 0. ir kt., J. Anim. Sci. 67, Suppl. 1-191), tačiau dar ir šiandien tiklus jų poveikis baltymų augimui nėra iki galo aiškus (Wilson, N. A., Nutrition Research 8, 1287-1296).
[0101] Ši, išradimą atitinkančios kompozicijos davimas gyvuliams gali. būti naudingas, kai norima kūno riebalų sąs-kaita padidinti kūno raumenų masę. Tai ypač pasakytina apie tokius naminius gyvulius, kaip kiaulės, buliukai, galvijai, avys ir naminiai paukščiai. Šią kompoziciją galima duoti gyvūno dydi, atitinkančiomis dozėmis kaip priemaišą prie pašaro.
[0102] Pageidautina, kad ši, išradimą atitikanti kompozicija, susidedanti iš P - adrenoblokatorių agonisto, tokio, kaip efedrino hidrochloridas ir tokio ksantino, kaip kofeinas mišinio būtų vartojama per burną miltelių pavidalu ir kad šie milteliai gerai susimaišytų su paprastai gyvulio vartojamais pašariniais milteliais. Šiuose pašariniuose milteliuose esama baltymų ir vi-taminų, paprastai rekomenduojamų, norint užtikrinti optimalų tam tikro gyvulio augimą. Be to, milteliuose gali būti nedidelis baltymų perteklius, kuris leidžia gyvuliui sukaupti pakankamas jų atsargas, kurios pa-naudojamos, jeigu dėl šios kompozicijos vartojimo padi-dėja baltymų sintezė. Aukščiau aprašytas per burną ir parenteraliniu būdu vartojamas kompozicijas galima duoti ir naminiams gyvuliams. Vartojamos per burną kompozicijos gali būti duodamos būtent tokiu pavidalu arba sumaišomos su pašaru.
[0103] Paprastai p - adrenoblokatorių agonisto ir ksantino svorio santykis yra nuo maždaug 1:6 iki 1:24, pageidautina - nuo apie 1:8 iki maždaug 1:20, ypatingai pageidautina nuo maždaug 1:8 iki apie 1:18, o būtent, nuo maždaug 1:10 iki apie 1:16, toks, kaip maždaug 1:12. Vis dėlto, optimalų (tai yra, sinergini, arba pa-pildomą adityvų [3 - adrenoblokatorių agonisto ir ksantino) efektą užtikrinantis santykis konkretaus junginio ir konkrečios gyvulių rūšies atveju gali būti skirtingas.
[0104] Kasdien duodamo P - adrenoblokatorių agonisto ir ksantino derinio kiekis priklauso nuo vartojimo būdo bei nuo gyvulio rūšies. Kalbant bendrais bruožais, kas-dieninė efedrino hidrochlorido dozė gali būti nuo 0,005 iki 50 mg vienam kūno svorio kilogramui, bet geriausia, kad ji būtų nuo 0,005 iki 50 mg vienam kūno svorio kilogramui. Kasdieninė kofeino dozė yra nuo 0,004 iki 1200 mg vienam kūno svorio kilogramui, bet pageidautina, kad ji būtų nuo 0,5 iki 500 mg vienam svorio kilogramui.
[0105] Riebalinių audinių masės/ kūno raumenų masės santyki, galima apibrėžti kaip kūne esančių riebalų kiekį, pa-dalintą iš kūne esančios mėsos kiekio po konkretaus gyvulio skerdienos išdarinėjimo.
[0106] Augantis maždaug 456 kg svorio jautis turi maždaug 174 kg mėsos, maždaug 31 kg riebalų ir apie 45 kg kaulų. Tai reiškia, jog riebalinių audinių masės/ kūno raumenų masės santykis bus apie 0, 17. Atitinkamai maždaug 90 kg sverianti kiaulė paprastai turi apie 35 kg mėsos, apie 20 kg riebalų ir apie 7 kg kaulų. Tokiu būdu, šis santykis kiaulei bus 0, 57. Tai reiškia, kad įprastinis riebalinių audinių masės/ kūno raumenų masės santykio intervalas priklauso nuo konkrečios gyvulių rūšies ir kad skerdienos kokybės pagerinimą galima išreikšti kaip šio santykio reikšmės sumažėjimą, lyginant jį su įprastine minimo gyvulio šio santykio reikšme. Kalbant bendrais bruožais, po efedrino ir kofeino derinio vartojimo per burną galima tikėtis, kad įprastinės santykio reikšmės gali sumažėti nuo ne mažiau kaip 5 % iki ne mažiau kaip 10 %.
[0107] Toliau šis išradimas bus aprašomas su nuorodomis į figūras: Fig. 1: A - energijos suvartojimo pasikeitimai ir B - bendras sureagavimo į skirtingas efedrino hidrochlorido ir placebo ( PB = placebo) dozes vaizdas. Fig. 2: A - energijos suvartojimo pasikeitimai ir B - bendras sureagavimo į skirtingas kofeino ir placebo dozes vaizdas. Fig. 3. Prognozuojamas ir faktiškai išmatuotas termogeninis efektas, kurį duoda farmacinė kompozicija, susidedanti iš efedrino ir kofeino derinio. Duomenys pagrįsti 2 ir 3 pavyzdžiais. Dozių deriniai išreikšti, mg efedrino hidrochlorido/mg kofeino santykiu. Fig. 4. Vidutinės kofeino (fig. 4A), teobromino (fig. 4B) ir paraksanci.no (fig. 4C) (nig/ml) serumo koncentracijos reikšmės, gautos po to, kai 12 savanorių pavartojo 200 mg kofeino tablečių ir 20/200 mg atitinkamai efedrino ir kofeino derinio, o cai.p pat efedrino išsiskyrimo (fig. 4D) greičio vidurkio kreivė, gauta po to, kai 12 savanorių pavartojo 20 mg efedrino tablečių (-x-) ir atitinkamai 20/200 mg efedrino/kofeino derinio. Fig. 5. Kūno svorio pasikeitimas, išreikštas % nuo pradinio svorio per keturias savaites gydymo atitinkamai EFK tabletėmis, 20 mg efedrino tabletėmis, 200 mg kofeino tabletėmis ir placebo. Smulkiau apie tai kalbama 5 pavyzdyje. Fig. 6. Sistolinio kraujo spaudimo pasikeitimai per 24 savaites gydymo atitinkamai EFK tabletėmis, 20 mg efedrino tabletėmis, 200 mg kofeino tabletėmis ir placebo. Smulkiau apie tai kalbama 5 pavyzdyje. Fig. 7. Diastclinio kraujo spaudimo pasikeitimai po 24 savaičių gydymo atitinkamai EFK tabletėmis, 20 mg efedrino tabletėmis, 200 mg kofeino tabletėmis ir placebo. Smulkiau apie tai kalbama 5 pavyzdyje. Fig.' 8. Širdies plakimo dažnumo pasikeitimai po 24 savaičių gydymo atitinkamai EFK tabletėmis, 20 mg efedrino tabletėmis, 200 mg kofeino tabletėmis ir placebo. Smulkiau apie tai kalbama 5 pavyzdyje. Fig. 9. Kūno svorio pasikeitimai, išreikšti % nuo pradinio svorio per 24 savaites gydymo atitinkamai EFK tabletėmis, 20 mg efedrino tabletėmis, 200 mg kofeino tabletėmis ir placebo, po kurio visos keturios grupės
[0108] buvo gydomos EFK tabletėmis. Smulkiau apie tai kalbama 5 pavyzdyje.
[0109] Fig. 10. Kūno svorio pasikeitimai, išreikšti % nuo svorio 26-ąją savaitę. Smulkiau apie tai kalbama 6 pavyzdyje.
[0110] Toliau šis išradimas bus atskleistas, pasitelkiant se-kančius neapribojančio pobūdžio pavyzdžius.
[0111] Kapsulių, turinčių efedrino ir kofeino, paruošimas.
[0112] Naudojant sekančius komponentus, paruošiamos savo sudė-tyje efedrino ir kofeino turinčios kapsulės:
[0113] Čia nurodyti vienos kapsulės sudėtyje esantys kiekiai. Komponentai išsijojami, sumaišomi ir tradiciniais farmaciniais kapsulių paruošimo metodais supilami i, žela-tino kapsules.
[0114] Iš 1 lentelėje nurodytų komponentų paruošiamos efedrino ir kofeino turinčios tabletės. Jos ruošiamos įprasti-niais farmaciniais metodais, tame tarpe drėgno gra-nuliavo mo būdu.
[0115] 1 Lentelė. Drėgno granuliavimo būdu paruoštų efedrino/kofeino derinio tablečių sudėtis.
[0116] Reikalui esant, tolimesniame gamybos etape tabletės gali būti padengiamos įprastiniais metodais.
[0117] Savo sudėtyje efedrino ir kofeino turinčių tablečių pa-ruošimas .
[0118] Iš 2 lentelės nurodytų komponentų įprastiniais farmaciniais tablečių gamybos tiesioginio presavimo būdu metodais, pagaminamos efedrino ir kofeino turinčios
[0119] tabletės.
[0120]
[0121] Reikalui esant, tolimesniame gamybos etape tabletės gali būti padengiamos įprastiniais metodais.
[0122] Tai kartu ir deriniuose vartojamų kofeino ir efedrino termogeninių efektų reagavimo i, dozes ištyrimas.
[0123] Šis ištyrimas buvo atliktas the institute of medical physiology panurn institute, university of Copenhagen, Danijoje.
[0124] Tikslas. Šio tiriamojo darbo tikslas - patikrinti pa-sirinktų kofeino, efedrino bei jų derinių dozių santyki, su termogeniniu, kardiovaskuliariniu bei metaboliniu efektais.
[0125] Tiriamojo darbo planas. Šis tiriamasis darbas susideda iš dviejų dalių. Pirmoji dalis - tai placebo regu-liuojamomis sąlygomis atliekamas bandymas su dviguba kontrole, kuriuo siekiama patikrinti 3 skirtingų kofeino, 3 skirtingų efedrino bei 2 placebo dozių sąly-gojamą poveiki,. Bandymų atlikimo tvarka nėra visiškai atsitiktinė. Jie atliekami tokia seka, kuri įgalina įvykdyti bandymą perkėlimo efekto gavimo tikslu.
[0126] Vadovaujantis pirmos bandymo dalies metu gautais rezultatais, pasirenkami trys skirtingų efedrino ir kofeino dozių deriniai ir atliekama antroji bandymo dalis, kurią galima laikyti randomizuotu bandymu su dviguba kontrole.
[0127] Abejose tiriamo darbo dalyse dalyvauja vieni ir tie patys savanoriai. Pasirinkta bandymo schema įgalina tiesiogiai palyginti abiejų bandymų rezultatus, visus bandymus laikant atsitiktinumu pagrįstais blokais, kuriuose nėra jokio nukrypimo.
[0128] Subjektų parinkimas. Šeši normalaus svorio (po tris kiekvienos lyties) savanoriai tarp 20 ir 32 metų am-žiaus dalyvavo bandyme, davę tam savo sąmoningą su-tikimą. Vidutinis šių šešių savanorių amžius - 25 (±i) metai, ūgis - 179 (±11) cm, kūno svoris - 70 (±13) kg, % išreikštas viršsvoris - 1,7 (±8,3) % ir kūno riebalų kiekis - 13 (±3) kg. Skliausteliuose pateikti skaičiai reiškia standartinį nukrypimą. Procentais išreikštas per didelis svoris apskaičiuojamas pagal individualų kūno svori, (IKS), panaudojant vidutinio sudėjimo svorio (VSS) vidurkį, nurodytą draudimo kompanijos Metropolitan Life Insurance Company pageidaujamų svorių lente-lėse (Council on Scientific Affairs (1988) . Jama 260, 2547-48) :
[0129] Kūno raumenų kiekis nustatomas, dvi skirtingas dienas Harpenderio matuokliu po du kartus išmatuojant bicep-sus, tricepsus, esančias po mente bei virš klubų odos klostes (Durnin, J. V. G. A. ir kt. (1974).Br. J. Nutr. 32, 77-97).
[0130] Į tiriamų asmenų tarpą nepriimami asmenys, turintys įproti, per dieną išgerti daugiau kaip po 1-2 puodelius kavos (daugiau kaip 100-200 mg kofeino). Tiriamojo darbo metu savanoriams neleidžiama vartoti jokius išskyrus numatytus vaistus.
[0131] Gydymas. A. Gydymas efedrino kapsulėmis, savo sudėtyje tur-inčiomis atitinkamai po 10 mg, 20 mg arba 40 mg efedrino hidrochlorido.
[0132] B. Gydymas kofeino kapsulėmis, savo sudėtyje turin-čiomis atitinkamai 100 mg, 200 mg arba 400 mg kofeino.
[0133] C. Gydymas savo sudėtyje efedrino ir kofeino turin-čiomis kapsulėmis, pagamintomis pavyzdyje 1A nurodytu būdu ir atitinkamai turinčiomis savyje sekančius efedrino hidrochlorido ir kofeine kiekius (20 mg + 200 mg), (20 mg + 100 mg) ir (10 mg + 200 mg). D. Gydymas placebo kapsulėmis, savo sudėtyje netu-rinčiomis aktyvių vaistų.
[0134] Visos kapsulės yra identiškos išvaizdos ir skonio prasme, o neaktyviuoju užpildu naudojama laktozė.
[0135] Kapsulės vartojamos vienkartinėmis dozėmis per burną ir užgeriamos 300 ml vandentiekio vandens (20°C) .
[0136] Tiriamojo darbo planas. Kiekvienas savanoris gydomas visais būdais. Tarp dviejų vienas paskui kitą sekančių bandymų daroma ne trumpesnė kaip trijų dienų pertrauka.
[0137] Prieš pradedant bandymus, savanoriams nurodoma bent jau 12 valandų iki jų pradžios susilaikyti nuo maisto bei nuo savo sudėtyje turinčių kofeino stimuliatorių, to-kių, kaip kava,, arbata ir nerūkyti. Be to, prieš pradedant bandymus, uždraustas bet koks fizinis aktyvumas. Bandomosios medžiagos priėmimas kontroliuojamas, o jos suderinamumui patikrinti prieš vartoj ima ir po jo atliekami metilksantino metabolitų koncentracijos plazmoje matavimai. Šių analizių metu gautos bazinės reikš-mės naudojamos patikrinti ar savanoriai iš tiesų susi-laiko nuo numatytų maisto produktuose esančio kofeino bei stimuliuojančių medžiagų vartojimo.
[0138] Prieš tiriamojo darbo pradžią savanoriai (tiriamajame darbe dalyvaujantys subjektai) pripratinami prie ekspe-rimentinių procedūrų, tuo siekiant išvengti jų kvė-pavimo padažnėjimo ir pan.
[0139] Iki darbo pradžios likus ne mažiau kaip 60 minučių, po oda i, veną virš alkūnės kraujo bandiniui paimti įsta-tomas žalios spalvos Venflono kateteris. Viso bandymo metu kateteris laikomas atviras, po kiekvieno bandinio paėmimo tuo tikslu praplaunant ji, izotoniniu natrio cVij jr :do tirpalu (154 mol/1) . Kambaryje palaikoma pa-stovi 25-27°C temperatūra.
[0140] Tyrimų metu subjektai gulėdavo aukštienlinki, tačiau neleidžiant jiems miegoti. Siekiant išvengti bet kokio fizinio aktyvumo poveikio energijos sunaudojimui ir katecholamino lygiui, jiems leidžiama judėti ar keisti padėti,.
[0141] Visi kraujo bandiniai substrato, metabolito ir hormono koncentracijai nustatyti imami iš venos virš alkūnės. Kraujo bandiniai imami, iki kapsulės priėmimo likus 30 ir 0 minučių bei 30, 60, 90, 120, 150 ir 180 minučių po to. Tiriamieji subjektai kvėpuoja pro turinti, mažą pasipriešinimą SCUBA tipo atsidaranti, i, vieną pusę kandikli,. Maždaug pc 10 minučių trukmės adaptacijos periodo iškvepiamos dujos suionKcmos i, Duglaso maišelius. Po kiekvieno kraujo ėmimo atliekamas dujų surinkimas.
[0142] Energijos suvartojimas. Tiesioginės kalorimetrijos būdu galima tiksliai išmatuoti žmogaus energijos sąnaudas. Vienok, tam reikalinga labai brangi aparatūra. Dėl žmo-gaus kūne vykstančių šilumos susikaupimo pakitimų ji negali būti panaudota trumpalaikiam termogeninių agentų poveikiui įvertinti (Jecąuier, E. (1987). Body weight control, Churchill Livingstone, 17). Netiesioginė kalorimetrija (deguonies suvartojimo ir anglies dioksido pašalinimo matavimas) bei tiesioginė kalorimetrij a duoda beveik identiškus ramybės būsenoje, patogioje ir pastovioje 5iiumoje besiilsinčio žmogaus tyrimo rezultatus (Jacąuier, E. (1987). Body seight control, Cnurchill Livingstone, 17) . Buvo parodyta, jog netie-sioginė kalorimetrija yra labai tikslus metodas, kadangi duoda labai aukštą deguonies suvartojimo ir anglies dioksido pašalinimo atgaminariumą. Be to, skir-tingų netiesioginės kalorimetrijos metodų palyginimas rodo, jog vėdinamas gaubtas, ant veido uždedama kaukė ir kandiklis, duoda panašius rezultatus (Segal, K. R.
[0143] (1987). Am. J. Clin. Nutr. 45, 1420-1423). Buvo nustatyta, jog paklaidos koeficientas energijos sunaudojimo ramybės būsenoje atveju, skaičiuojant su vienos dienos ir su vienos savaitės intervalu, yra 2,4 % ir 2,2 %, taikant žemiau aprašytą metodą.
[0144] Energijos suvartojimas matuojamas netiesioginės kalo-rimetri jos būdu. Codart Rapox deguonies matuokliu ir Beckman LB-1 medicininiu dujų analizatoriumi pastoviai tiriamas iškvepiamose dujose esančio deguonies ir anglies kiekis. Iškvėpimo pabaigoje esančiai anglies dioksido frakcijai esant, pastovaus dydžio, daroma prielaida, jog nusistovėjo stabili respiratorinė būsena. Iškvepiamos dujos surenkamos i, Duglaso maišelius ir atliekama deguonies bei anglies dioksido kiekio ana-lizė, tuo tikslu panaudojant radiometrinius dujų elekt-rodus, sujungtus su rūgštinės bazės analizatoriumi (PHM 71 tipo, gaminamu Kopenhagoje, Danijoje). Tuo pat metu dujų matuokliu atliekamas iškvepiamų dujų kiekio matavimas. Norint gauti tikslius rezultatus su mažu paklaidos koeficientu, prieš naudojimą elektrodai kalib-ruojami pagal standartines žinomos sudėties dujas. Toks darbas atliekamas prieš kiekvieną dujų ėmimą analizei. Standartinių dujų analizei atlikti panaudojama Scho-lander mikrotechnika, kurios dujų matavimo paklaida yra
[0145] < 0,0005 %. Tai reiškia, kad atliekant iškvepiamų dujų matavimus, paklaida yra ± 0,1 - 0,2 % ribose (Scholan-der, P. F. (1947). J. Biol. Chem. 167, 235). Yra paste-bėta, jog kas valandą atliekant pastovius matavimus šio tiriamojo darbo metu naudoto aparato paklaida sudaro
[0146] < 3 %. Padaryta prielaida apie pastovaus dydžio baltymų katabolizmą, kadangi praleidžiant tikslią pataisą dėl
[0147] šlapime esančio azote energijos sąnaudų paskaičiavimo metu gauta nežymi paklaida (Weir, J. B. de V. (1949) . J. Physiol. 109, 1-9). Energijos sąnaudos paskai-čiuojamos atsižvelgiant i, Lenovo lipogenezę (Garby, L. ir A. Astrup (1987). Actą Physiol. Scand. 129, 443-444).
[0148] Kraujo bandiniai lede laikytais švirkštais imami iš venos virš alkūnės. Po to 4°C temperatūroje atliekamas kraujo bandinių centrifugavimas. Nedelsiant po to iš jų ekstraguojamos neesterifikuotos riebiosios rūgštys (NEFA) . Šaltinyje (Laurell, S. ir G. Tibbling (1967) . Clin. Chim. Actą, 16, 57-62) nurodytu būdu atliekamas jų apdirbimas. Plazmoje esančios gliukozės kiekis nustatomas gliukozės oksidazės metodu (Bergmayer, H. V. ir kt. (1970) . Verlag Chemie, Wenheim, 1172-1181) . Glicerino koncentracija plazmoje nustatoma Laurell ir Tibbling aprašytu būdu (Laurell, S. ir Tibbling (1966). Clin. Chem. Actą 13, 317-322). Laktato koncentracija plazmoje nustatoma Noll aprašytu būdu (Noll, E. (1974). Methods of enzymatic analysis, 2 nd ed., Academic Press, New York, 1475). Triglicerido koncentracija plazmoje nustatoma Giegel aprašytu būdu (Giegel, J. L. ir kt. (1975) . Clin, Chem. 21, 1575-1581) . Kraujo bandiniai metilksantino metabolitų nustatymui surenkami j, mėgintuvėlius su redukuotu gliutationu ir etilengli-kolįo-bis ( p - aminoetil)-N,N,N1,N'-tetraacto rūgštimi (EGTA). Nedelsiant po to atliekamas bandinių centrifugavimas ir plazma laikoma -40°C temperatūroje iki atliekamas metilksantinų nustatymas (žr. 4 pavyzdį). Kopenhagos firmoje NOVO nupirktais radioimunoanalizės rinkiniais išmatuojamas imunoreaktyvaus insulino, pank-reatinio gliukagono ir C-peptido koncentracijos. Visi pankreatinių hormonų ir metilksantino metabolitų nustatymui skirti plazmos bandiniai užkoduojami ir tiriami atsitiktine tvarka, nes tai leidžia išvengti bet kokios sisteminės paklaidos, galinčios atsirasti dėl analizės tvarkos. Natrio ir kalio koncentracijos plazmos bandiniuose nustatomos liepsnos spektrofotometrijos metodu,
[0149] Arterinis kraujo spaudimas matuojamas dešinėje rankoje RIVA-ROCCI sfigmometru, o širdies plakimo dažnumas - skaičiuojant periferini, dažnumą tos pač.ios rankos radialinėje arterijoje. Tokie matavimai, atliekami po kiekvieno kraujo bandinių ėmimo.
[0150] Arteriniam kraujo spaudimui matuoti naudojamas firmos PyMaH (Kopenhaga) pagamintas RJ.MLINE tipo aparatas. Naudojamas ir 12-14 cm pločio manžetas. Manometrinis slėgis lėtai palaipsniui krito nuo 200 mm gyvsidabrio stulpelio ir pirmasis Korotkovo garsas užfiksuojamas kaip sistolinis slėgis. Diastoliniu kraujo spaudimu laikomas toks manometrinis slėgis, kuriam esant, Korotkovo garso kokybė iš barbenimo virsdavo dusliu garsu .
[0151] Kiekvieno tyrimo pabaigoje po bandomosios medžiagos pavartojimo per burną, įvertinami subjektyvūs pašalinių veiksnių poveikiai, tuo tikslu apklausinėj ant eksperimente dalyvaujančius asmenis.
[0152] Statistinė analizė
[0153] Kiekvieno subjekto reagavimas į bandomąją medžiagą įvertinamas atskirai kaip skirtumas tarp integruoto skaitmeninio reagavimo kreivės ploto (vadovaujantis trapezoidiniu požiūriu) ir stačiakampio ploto, sąly-gojamo bazinių reikšmių. Norint įvertinti prognozuojamą teorinį efedrino ir kofeino derinių efektą, atėmus vidutini, reagavimą i, placebo, pridedami reagavimo į vienkartinę dozę duomenys. Prieš atliekant statistinę analizę, toks skaičiavimas atliekamas kiekvieno tiriamojo subjekto atžvilgiu. Norint patikrinti to paties eksperimento eksperimentavimo periodų bei reagavimo i, įvairius stimulus (bandomąsias medžiagas) skirtumus, atliekama dviejų krypčių dispersinė analizė. Norint palyginti dvi priemones, atliekamas post-hoc bandymas.
[0154] (Brown, B. W. ir k t. (1977). Statistics, a bioch. introd., John VJiley & Son, New York, 261-292). Palyginant dviejų placebo naudojimo periodų duomenis suporintų t-kriterijų pagalba patikrinamas galimas perkėlimo efektas. Svarbia laikoma mažesnė už 0,05 P reikšmė. Standartiniais metodais atliekamos linijinės regresijos ir koreliacijos analizės (Brown, B. W. ir M. Hollander (1977). Statistics, a biochemical intro-duction, John Wiley & Son, New York, 261-292). Visi gauti rezultatai išreiškiami kaip vidurkis ± stan-dartinė vidurkio paklaida (SP).
[0155] Nukrypimų nuo užplanuotos eigos arba praleidimų neuž-fiksuota .
[0156] Bazinės energijos sąnaudos dviejų panaudojant placebo atliktų bandymų metu atitinkamai gautos 0,08 kkal/min. ir 1,09 ± 0,10 kkal/min. Rezultatų svyravimo pagal dienas koeficientas sudaro 2,4 %. Lentelėje 3 parodytas termogeninis efektas, išreikštas kaip trijų valandų trukmės eksperimento metu atliktų dviejų placebo ban-dymų eigoje energijos vidurkis. Vidutinis energijos suvartojimas apskaičiuojamas kaip žemiau kreivės esantis plotas, o energijos sąnaudos iki placebo vartojimo atitinka bazinės linijos reikšmes (sumarinės reagavimo X placebo reikšmės pateiktos lentelėje 3).
[0157] Energijos suvartojimo ir sumarinių bazinę liniją vir-šijančių reagavimų pasikeitimai, kurie įvyksta po efedrino hidrochlorido ir placebo pavartojimo per burną, parodyti pav. 1. Energijos sąnaudos po 10, 20 ir 40 mg efedrino hidrochlorido pavartojimo vidutiniškai atitinkamai sudaro 16,0 ± 10,9 kkal/3 vai. (p = 0,016), 6,3 ± 5,3 kkal/3 vai. (nežymiai) ir 12,1 ±4,9 kkal/3 vai.
[0158] (p = 0,05) ir yra aukštesnės už placebo vartojimo atveju gautas reikšmes. Su įvairių preparatų ir placebo vartojimu susijusių energijos sąnaudų santykiai parodyti lentelėje 4.
[0159]
[0160] Šios reikšmės yra minimalios, kadangi po preparato vartojimo praėjus 3 valandoms, energijos sąnaudų dydis nesugrįžta prie bazinių reikšmių. Dar daugiau, nepastebėta jokio akivaizdaus tarpusavio santykio tarp dozės dydžio ir termogeninio reagavimo i ją.
[0161] Fig. 2 parodytas energijos sąnaudų ir savo dydžiu vir-šijančių bazinį surrtarinių reagavimų pasikeitimas po skirtingų kofeino ir placebo dozių vartojimo per burną. Energijos sąnaudos po 100, 200 ir 400 mg kofeino vidu-tiniškai atitinkamai 9,2 + 5,7 kkal/3 vai. (p = 0,11), 7,2 ±6,0 kkal/3 vai. (p = 0,17) ir 32,4 ±8,2 kkal/3 vai.
[0162] (p mažiau už 0,001) yra aukštesnės už placebo vartojimo atveju gautas reikšmes (4 lentelė). Aukščiau jau buvo minėta, kad šios reikšmės yra minimalios, kadangi po vartojimo praslinkus 3 valandoms, energijos suvartojimas nesugrįžta prie bazinių reikšmių dydžio. Li-nijinės regresijos analizės metu pastebėta ženkli lini-jinė tarpusavio priklausomybė tarp kofeino dozės ir kofeino koncentracija plazmoje pasireiškiančio sumarinio reagavimo, savo dydžiu viršijančio bazinį. Reikšmė iki vartojimo laikoma bazine, p = 0,000015. Panašiai pa-stebėta reikšminga kofeino dozės dydžio ir termogeninio reagavimo (energijos sąnaudų) tarpusavio priklausomybė
[0163] (p = 0, 006).
[0164] Fig. 3 parodyti bazinius dydžius viršijantys sumarinių reagavimų pasikeitimai po skirtingų efedrino ir kofeino derinio dozių vartojimo. Energijos sąnaudos po (10 mg ir
[0165] 200 mg) , (20 mg ir 100 mg) ir (20 mg ir 200 mg) efedrino hidrochlorido ir kofeino dozių vartojimo atitinkamai yra 16,6 ± 7,4 kkal/3 vai., 13,9 ± 2,7 kkal/3 vai. ir 24,0 ± 8,6,kkal/3 vai. didesnės už placebo vartojimo atveju gautas reikšmes (4 lentelė). Šios reikšmės yra minimalios, kadangi po preparato vartojimo praėjus 3 valandoms, energijos sąnaudų dydis nesugrįžo prie bazinių reikšmių.
[0166] Remiantis efedrino .ir kofeino vartojimo pavieniui rezultatais, galima apskaičiuoti prognozuojamą kiekvieno savanorio termogenini, reagavimą (energijos sąnaudas) po šio derinio pavartojimo per burną. Tai galima išreikšti kaip atskirai nustatytus individualų P - adrenoblo-katorių agonisto (efedrino) termogenini, efektą plius individualų metiiksantino (kofeino) termogenini, efektą minus termogenini, placebo efektą, padaugintą iš dviejų.
[0167] 5 Lentelėje pateiktos prognozuojamos ir faktiškos termogeninio reagavimo reikšmės su pataisa placebo at-žvilgiu. Pataisa placebo atžvilgiu gaunama, iš faktiško gydymo sąlygojamo bendro termogeninio reagavimo atėmus placebo vartojimo sąlygojamą reikšmę.
[0168] a) - efedrino hidrochlorido pavidalu, b) vidutinė reikš-mė, c) - standartinė paklaida, d) žymėjimas 10/200
[0169] reiškia, jog tokios kompozicijos sudėtyje yra 10 mg efedrino hidrochlorido ir 200 mg kofeino, *) p reikšmės reiškia statistini, skirtumą tarp prognozuoto ir faktiškai išmatuoto termogeninio reagavimo su pataisa placebo atžvilgiu.
[0170] Prognozuojamų ir faktiškai išmatuotų termogeninių rea-gavimų palyginimas rodo, jog santykiu 10/200 ir 20/100 paruoštų derinių termogeninis efektas yra panašus i, prognozuotą arba kiek mažesnis. Vienok, šie skirtumai nėra reikšmingi. Vienok, po santykiu 20/200 paruošto derinio pavartojimo akivaizdžiai pastebimas papildomas adityvus termogeninis efektas, kadangi išmatuotas efektas (24,0 ±8,6 kkal/3 vai.) žymiai didesnis už tai, ko buvo tikimasi (12,3 ± 10,9 kkal/3 vai., p = 0,02)
[0171] (papildomo adityvaus termogeninio efekto apibrėžimas pateiktas pavyzdyje 3). Gerokai žemesnė standartinė paklaida, lyginant su prognozuotomis reikšmėmis, paste-bėta^ išmatuotose vidutinėse reikšmėse.
[0172] Baigiant reikia pasakyti, jog efedrinas, kofeinas bei jų deriniai pasižymi termogeninių aktyvumu. Po efedrino ir kofeino derinio, savo sudėtyje turinčio 20 mg efedrino hidrochlorido ir 200 mg kofeino, pavartojimo per burną buvo pastebėtas papildomas adityvus termogeninis efektas. Tuo tarpu po kitų dviejų efedrino ir kofeino derinių (atitinkamai 10/200 ir 20/100) pavartojimo buvo pastebėtas tiktai adityvus efektas.
[0173] Beto, visų eksperimentų metu šiek tiek padidėjo kvė-pavimo koeficientas. Tai rodo, jog vaistų sąlygotas energijos suvartojimas įvyko padidėjusios anglia-vandenių ir lipidų oksidacijos dėka.
[0174] Šalutiniai efektai. Šalutinių efektų, atitinkamai pasi-reiškiančių po aktyviųjų kompozicijų ir placebo vartojimo dažnumas nėra didelis. Išimti sudaro 400 mg kofeino dozė (kai p mažiau už 0,01), kurios, prieš pradedant antrąją tiriamojo darbo dali,, atsisakyta. Taip pat atsisakyta 40 mg atitinkančios efedrino dozės, kadangi ji per daug padidina sistolinį kraujospūdį ir širdies plakimo dažnumą. Tai reiškia, jog nebuvo pa-stebėta jokių šalutinių gydymo efektų, išskyrus gydymą 400 mg kofeino ir 40 mg efedrino hidrochlorido dozėmis.
[0175] Laboratoriniai metodai. Visų gydymo būdų sąlygojami pasikeitimai atspindi tiktai serume esančią gliukozę, serume esančias neeterifikuotas riebiąsias rūgštis (NRR) bei gliceriną apibūdinančiose reikšmėse.
[0176] Serume esanti gliukozė. Lyginant su placebo, po efedrino, o taip pat ir kofeino pavartojimo per burną pastebimas hiperglikeminis efektas. 20 mg ir 40 mg efedrino hidrochlorido dozės duoda didžiausias ir vie-nodžiausias šio efekto apraiškas. Efedrino ir kofeino sąlygojamas efektas nedaug skiriasi nuo prognozuoto, o didžiausio efekto susilaukiama po santykiu 20/200 pa-ruoštos dozės vartojimo.
[0177] Serume esančios neeterifikuotos riebiosios rūgštys ir glicerinas. Po efedrino, kofeino bei jų derinių pavartojimo per burną NNR ir glicerino koncentracija serume padidėdavo. Galimas dalykas, jog tai yra dėl sutvirtėjimo išaugusios lipolizės pasekmė. Apibendrinimas. 1. Tiek efedrinas, tiek kofeinas pasi-žymi termogeniniu efektu. 2. Efedrino ir kofeino sąlygojami termogeniniai efektai sustiprėja, pavartojus per burną farmacinę kompoziciją, savo sudėtyje turinčią efedrino ir kofeino derinį, kuriame yra 20 mg efedrino hidrochlorido ir 200 mg kofeino. Būtent tokios sudėties derinys pasižymi pa-pildomu adityviu termogeniniu efektu.
[0178] Norint, kad sinergistinė tarpusavio sąveika taptų papildomai adityvia, turi būti patenkintos sekančios sąlygos.
[0179] Norint susekti dviejų medžiagų papildomą adityvų termogenini, efektą (PAE) , reikia su sveikais savanoriais atlikti bandymą, išmatuojant tiek atskirai, tiek derinyje pavartotų šių junginių sąlygojamą termogenini, efektą. Tuo tikslu turi būti atliekamas placebo pagalba reguliuojamas bandymas su dviguba kontrole.
[0180]
[0181] FDE: išmatuotas P - adrenoblokatoriaus (pvz., efedrino) ir metilksantino (pvz., kofeino) derinio termogeninis efektas minus reagavimas i, placebo. Termogeniniu efektu laikomas sumarinis energijos sąnaudų pakilimas virš bazinio lygio, praslinkus ne mažiau kaip 3 valandoms po vaistų vartojimo.
[0182] PDE: atskirai nustatyti termogeninis P - adrenoblokatoriaus (pvz., efedrino) efektas plius termogeninis metilksantino (pvz., kofeino) efektas minus termogeninis placebo efektas, padaugintas iš dviejų.
[0183] Statistinis įvertinimas yra atliekamas dviejų krypčių pakartotinių matavimų dispersijos analizės būdu, t.y., FDE daugiau už PDE. Tokiu būdu, atliekami trys dviejų laisvumo laipsnių pakartotiniai matavimai. Reikšmingumo lygis, t.y. kai p mažiau už 0,05, nustatomas iš dviejų pusių apribotų kriterijų pagalba.
[0184] Faktišką procentais išreikštą PAE reikšmę galima ap-skaičiuoti pagal sekančią lygtį:
[0185] kur vardiklyje parodytas /PDE/ yra skaitmeninė PDE reikšmė.
[0186] Jeigu 2 pavyzdyje 5 lentelėje parodytas reikšmes ver-tinsime vadovaudamiesi aukščiau pateiktu apibrėžimu, gausime 6 lentelėje, kurios reikšmės grafiškai parodytos Fig. 3.
[0187] * -išreikšta mg efedrino hidrochlorido/mg kofeino sta-tistinės analizės būdu buvo nustatyta santykiu 20/200 paruoštos kompozicijos reikšmingumas (p = 0,02).
[0188] Ištirti sveiki savanoriai, norint palyginti, kaip jų organizmas biologine prasme įsisavina efedriną/kofeiną iš jų derinio tablečių, efedriną - iš efedrino tablečių ir kofeiną - iš kofeino tablečių.
[0189] Šis tiriamasis darbas buvo atliktas Kopenhagos DAK-Laboratoriet.
[0190] Tikslas. Atliekant šį tiriamąj i darbą, norėta: 1) iš efedrino/kofeino derinio tablečių absorbuojamą efedrino ir kofeino kieki, palyginti su iš vieno vaistinio preparato tablečių (atitinkamai iš efedrino tabletės ir iš kofeino tabletės) absorbuojamu kiekiu ir 2) palyginti kinetinius parametrus, tokius, kaip T1/2 (bio-loginis pusperiodis) , Tmaks (laikas, reikalingas maksi-maliai vaistų koncentracijai pasiekti) ir ClTaks (maksimali vaisto koncentracija) po skirtingų tablečių pavartojimo per burną, tuo siekiant kinetine prasme įver-tinti galimas vaistų tarpusavio sąveikas po iš efedrino/kofeino derinio pagamintos tabletės suvartojimo.
[0191] Tiriamojo darbo apibūdinimas. Šis tiriamasis darbas atliktas kaip atviras, pagrįstas randomizuotais kriterijais kryžminis patikrinimas. Savanoriai suskirstomi i, dvi grupes po šešis asmenis. Kiekvienam savanoriui vienkartinės dozės pavidalu su ne mažesne kaip 6 dienų pertrauka duodamos trys skirtingos tabletės.
[0192] Savanoriai. Tiriamajame darbe dalyvauja 13 sveikų suau-gusių savanorių. Po pirmos tyrimo dienos dėl kofeino abstinencijos simptomų įtarimo vienas savanoris nepa-norėjo tęsti toliau. Tyrimus baigė 12 savanorių
[0193] (3 vyrai ir devynios moterys) , vidutinis amžius - 37 metai (intervale nuo 28 iki 42 metų), vidutinis svoris - 66 kg (intervale nuo 50 iki 80 kg) ir vidutinis ūgis - 167 cm (intervale nuo 159 iki 179 cm) . Visi savanoriai yra informuoti apie darbo turini, ir davę savo sąmoningą sutikimą. Keturi savanoriai surūkydavo maždaug po 20 cigarečių per dieną, vienas surūkydavo 1-3 cigaretes per dieną, o 7 iš viso nerūkė.
[0194] - Nėščios ir maitinančios moterys arba moterys, no-rinčios pastoti. - Savanoriai, vartojantys ilgalaikio veikimo vaistus, tame tarpe per burną vartojamas kontraceptines priemones, čia nepriskiriant vitaminų ir mineralinių me-džiagų . - Asmenys, apie kuriuos žinoma, jog jie yra alergiški
[0195] - Asmenys, sergantys aštrios formos arba chroniškomis ligomis, jeigu tai galėtų turėti įtakos: a) savanorio sveikatai ir b) tiriamajam darbui. Šiuo klausimu spren-dimą priimdavo atsakingas tyrinėtojas. - Asmenys, prieš dvi savaites iki tiriamojo darbo pra-džios davę kraujo.
[0196] - Asmenys, pas kuriuos prieš pradedant tiriamąjį darbą atliktų matavimų metu pastebėta klinikine prasme reikš-mingų nukrypimų.
[0197] Prieš gydymą vienas iš tyrinėtojų patikrina visus sa-vanorius įprastiniais metodais, tame tarpe kraujo spau-dimą, širdies plakimo dažnumą ir EKG. Paimami kraujo mėginiai sekančioms laboratorinėms analizėms atlikti: hemoglobino, leukocitų, aspartato aminotransferazės, laktato dehidrogenazės, šarminių fosfatų, amilazės ir kreatinino. Kokybiniais bandymais patikrinamas cukrus, kraujo bei baltyminių medžiagų buvimas šlapime.
[0198] Nustatant laboratorines reikšmes, vadovaujamasi sekan-čiais įprastiniais jų intervalais: hemoglobino: vyrams - 8-11 mmol/1, moterims - 7-10 mmol/1; leukocitų: 3x9xl0s31; aspartato aminotransferazės: 10-40 vienetų/l; laktato dehidrogenazės: 200-450 vienetų/l; šarminių fosfatų: 50-275 vienet.ų/1; amilazės: 70-300 vienetų /l ir kreatinino 60-130 mmol/1.
[0199] Gydytojas nustatė, jog visų savanorių sveikata gera ir kad jų laboratorinių tyrimų reikšmės yra normalaus intervalo ribose.
[0200] Nei vieno savanorio paslaugų neatsisakyta neatitikimo kriterijų pagrindu.
[0201] Paskirtas gydymas *. A: 200 mg kofeino tabletės, vaistinio komponento - kofeino kiekis vienoje tabletėje - 200 mg. B: 20 mg efedrino tabletės, vaistinio komponento - efedrino hidrochlorido kiekis vienoje table-tėje - 200 mg. C: santykiu 20/200 mg paruoštos efedrino/kofeino tabletės. Aktyvaus komponento kiekis vienoje tabletėje: efedrino hidrochlorido - 20 mg ir kofeino - 20 mg. Tabletės pagaminamos 1B pavyzdyje nurodytu būdu.
[0202] Visos tabletės identiškos savo svoriu, išvaizda ir skoniu.
[0203] Viena tabletė geriama 8.30 ryto su 150 ml vandens.
[0204] Maistas. Tyrimo dieną ne vėliau kaip 7 valandą ryto savanoriams leidžiama suvalgyti lengvus pusryčius. Lengvi pusryčiai susideda iš dviejų riekučių baltos duonos su sviestu ir, galbūt, džemu, sulčių, vandens ar kitokio savo sudėtyje kofeino neturinčio gėrimo (iš-skyrus pieno produktus) . Nuo 7 valandų ryto iki lengvų standartinių pietų 13 valandą savanoriams neleidžiama valgyti. Gerti leidžiama po 10 valandos. Po pietų savanoriams leidžiama valgyti ir gerti be apribojimų.
[0205] Apribojimai. Savanoriams 3 dienas (72 vai.) prieš pradedant tyrimus iki antrą dieną atliekamo kraujo bandinio ėmimo neleidžiama vartoti maisto ar gėrimų su kofeinu. Maistu arba gėrimu su kofeinu gali būti kava, arbata, kakao, koka kola arba bet kokie kiti savo su-dėtyje kofeino turintys gėrimai, o taip pat visi šoko-lado gaminiai.
[0206] Vieną dieną prieš bandymo periodo pradžią ir jam pasi-baigus savanoriams neleidžiama vartoti alkoholinius gė-rimus .
[0207] Per visą tyrimo laikotarpi, savanorių rūkymo įpročiai turi likti nepakitę.
[0208] Kiti medikamentai. Prieš pradedant tyrimą ir jo metu savanoriams neleidžiama vartoti jokių medikamentų (iš-skyrus vitaminus ir mineralines medžiagas).
[0209] Bandinių ėmimas. Kraujo bandinių ėmimas. Prieš vaistų vartojimą ir praslinkus sekančiam laikui po jų vartojimo: 15, 30, 45, 60 minučių; 1, 5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 28 ir 32 valandoms iš venos imama 16 kraujo bandinių (VenFlon metodu pirmąsias 12 valandų).
[0210] Kraujo bandiniams leidžiama 30 minučių pastovėti tams-ioje vietoje. Po to jie 10 minučių centrifuguojami 3000 apsisukimų per minutę greičiu. Serumas perpilamas i, kitus mėgintuvėlius ir užšaldomas iki analizių pra-džios .
[0211] Šlapimo bandinių ėmimas. Šlapimo bandiniai imami po
[0212] Šlapimo frakcijos surenkamos i, rudas stiklines plačiais kakliukais prieš vartojant vaistus ir sekančiais intervalais po jų vartojimo: 0-3, 3-6, 6-9, 9-12, 12-24, 24-32 ir 32-48 valandos.
[0213] Šlapimo bandiniams leidžiama pasiekti kambario tempe-ratūrą. Per 24 valandas nuo bandymų periodo pradžios išmatuojamas bendras jo kiekis ir nustatomas pH. Po to bandiniai perpilami i, mažus mėgintuvėlius ir laikomi užšaldyti iki analizių pradžios.
[0214] Bandinių analizė. Serume esančio kofeino analizė. Kofeino bei teobromino, teofilino ir paraksantino meta-bolitų koncentracija serume nustatoma Willems, ir kt., aprašytu metodu (H. J. J. Pharm. Weekbl. Sci. Ed. 7, 150) aukš.to slėgio sąlygomis atliekamos skysčių chromatografijos būdu. Vienok, šis metodas yra truputi, modi-fikuotas mobiliosios fazės, bangų ilgio, ekstragavimo ir apsauginės kolonėlių atžvilgiu ir, be to, nenau-dojamas joks vidinis standartas.
[0215] 200 įj.1 serumo parūgštinama 200 jj.1 0,1 M druskos rūgšties, ir suplakama su 5,0 p.1 2-propanolo: dichlormetano (mišinys paruošiamas 1:9 santykiu pagal tūri,). Po centrifugavimo 4 ml organinės fazės perpilama i.
[0216] naują mėgintuvėlį ir azoto srautu prie 45°C tempera-tūros išgarinama iki sausumo. Nuosėdos vėl ištirpinamos 200 (al sterilaus vandens ir 50 įiI gauto tirpalo įpurš-kiama i, chromatografinę sistemą.
[0217] Smulkus chromatografijos aprašymas. Kolonėlės: Lichosorb RP8 (10 jam) (250 jam x 4,6 mm vidinio skersmens), turintis apsauginę kolonėlę (23 mm x 3,9 mm vidinio skersmens), pripildyta Bondapak C-18/Corasil (35-50 mm).
[0218] Aparatas: Waters Assoc. gaminamas chromatografinis siurblys M6000A, Waters Assoc. gaminamas modelio 450 kintamo bangų ilgio detektorius, UK6 tipo inžektorius ir Servogor Z10 tipo printeris.
[0219] Mobilioji fazė: tetrahidrofuranas-vanduo (tūrio santykis 4,2:95,8) .
[0220] AUFS: 0,01-0,02-0,04-0,1 prie 10 mV.
[0221] Sulaikymo laikas: teobromino - 2,8 min., paraksantino - 3,6 min., teofilino -3,9 min., kofeino - 5,2 min.
[0222] Kofeino, teofilino, paraksantino ir teobromino kiekis bandiniuose apskaičiuojamas pagal standartinę kiekvieno asmens serumo kreivę (0-1-5-10 jj.g/1) , atimant indi-vidualią reikšmę.
[0223] 1-10 (ag/ml intervale standartinės kreivės yra liniji-nės, o išeiga iš serumo, i, kuri, buvo įpiltas papildomas šių 4 medžiagų kiekis, skaičiuojant nuo savo sudėtyje visas 4 medžiagas turinčio tirpalo (0,2 fig/ml) , sudaro 83 % teobromino, 81 % paraksantino, 90 % teofilino ir 99 % kofeino. Santykiniai standartiniai nukrypimai fak-tiškame matavimo intervale siekia 3,2 % (teobrominas), 4,3 % (paraksantinas), 4,4 % teofilinas ir 5,7 % kofeinas. Susekimo ribos: 0,04 fig/ml (teobrominas), 0,06 jig/mi (teofilinas ir paraksantinas) ir 0,08 (ig/ml (kofeinas).
[0224] Serumo bandinius galima laikyti šaldytuve (~20°C) ne mažiau kaip 5 savaites, nesibaiminant jų suirimo.
[0225] Efedrino ir metabolito norefedrino kiekis šlapime nustatomas aukšto slėgio sąlygomis atliekamos skysčių chromatografijos būdu Lurie (I. S., J. Liq, Chrom. 4, 339) bei Lai, C. M. ir kt., J.Pharm. Ser. 68, 1243 aprašytų metodų deriniu, šiek tiek modifikuotu mobiliosios fazės, apsauginės kolonėlės bei ekstragavimo metodo at-žvilgiais, nenaudojant jokio vidinio standarto. 2 ml šlapimo padaroma šarminiu, tuo tikslu panaudojant 0,5 ml 5 % kalio hidroksido ir suplakama su tūrio santykiu 60:40 paruošta 5 ml heksano-dichlormetano mi-šiniu. Po centrifugavimo 0,5 ml organinės fazės supi-lama i, naują mėgintuvėlį, suplakama su 100 ).il 0,1M druskos rūgšties ir azoto srove 45°C temperatūroje garinama iki išdžiūvimo. Nuosėdos pakartotinai ištirpinamos 100 (ai vandens. 50 |il tirpalo įpurškiama i, chromatograf inę sistemą.
[0226] Smulkus chromatografijos aprašymas. Kolonėlės: [įBonda-pac C-18 (10 (im) (300 x 3, 9 mm vidinio diametro) su įrengta apsaugine kolonėle (23 mm x 3,9 mm vidinio diametro) , pripildyta Bondapac C18/Corasil (37-50 j.im) .
[0227] Aparatas: Waters Assoc. gaminamas chromatografinis siurblys, modelis 510, Wat.ers Assoc. gaminami spektrinio su-geriamumo detektoriai, modelis 440, UK6 modelio inžek-torius ir Servogor Z tipo printeris.
[0228] Mobilioji fazė: Metanolis: 0,02M n-heptano sulfoninės rūgšties natrio druska: 1 % koncentracijos acto rūgštis (tūrių santykis mišinyje (35:64:1).
[0229] Tekėjimo greitis: 2 ml/min. Bangos ilgis: 254 mm. Slė-gis: 2500 PSI. Kolonėlės temperatūra - 40°C. AUFS - 0,005-0,01-0,02-0,05-0,1 prie 10 mV. Sulaikymo laikas: efedrino - 9,5 min., norefedrino - 8,6 min.
[0230] Bandiniuose esančio efedrino ir norefedrido kiekis apskaičiuojamas pagal individualią kiekvieno savanorio standartinę šlapimo kreivę (0-5-10-50 Įag/ml) .
[0231] 0-50 jjg/ml intervale standartinės kreivės yra lini-jinės, o išeiga iš šlapimo, į kuri, dar buvo įpiltas papildomas šių dviejų medžiagų kiekis, palyginus su vandeniniu abiejų medžiagų tirpalu (50 |jg/ml) sudaro 87 % efedrino ir 36 % norefedrino. Lyginamieji standartiniai nukrypimai faktiškame matavimo intervale buvo 6,6 %
[0232] (efedrinas) ir 7,7 % (norefedrinas). Susekimo ribos siekia 0,3 jag/ml efedrinui ir 0,6 ng/ml norefedrinui.
[0233] Bandinius galima laikyti ne mažiau kaip 3 savaites šal-dytuve, nesibaiminant jo suirimo.
[0234] Kenksmingumo įvertinimas. Prieš pradedant tyrimus, o taip pat 2 ir 4 valandas po jų matuojamas kraujo spaudimas ir širdies plakimo dažnumas.
[0235] Savanoriai spontaniškai pranešė apie nepalankias vaistų sukeliamas reakcijas. Buvo fiksuojami tokių reakcijų simptomai, pradžios laikas, trukmė ir stiprumas (leng-va, vidutinė, stipri).
[0236] Kinetiniai paskaičiavimai. Kofeinas ir metabolitai.
[0237] Buvo fiksuojama kofeino ir jo metabolitų, teobromino ir paraksantino maksimali koncentracija. Po serumo koncentracijos ir laiko tarpusavio priklausomybės kreive esantis plotas (AUC0_OJ) išmatuojamas, vadovaujantis tra-pezoidine taisykle ir ekstrapoliuojamas iš C 32 vai.
[0238] iki begalybės, C 32 vai. dalinant iš ke (išsiskyrimo greičio konstantos). Kreivės parinkimo simplekso būdu (SIMFIT) (Nelder, J. A. ir R. Mead (1965). Comput. J. 7, 308) buvo apskaičiuojamas AUC0o taip pat išsiskyrimo puspericdis (Tj..2), vidutinė buvimo trukmė, kofeino ab-sorbcijos pusperiodis (T,,, abs.) ir metabolistini s paraksantino pusperiodis (T-J/2 met.) .
[0239] Toliau, norint suderinti išsiskyrimo greičio skirtumus įvairiomis gydymo dienomis, padaroma AUCc_«, pataisa kR atžvilgiu.
[0240] Efedrinas ir norefedrinas. Buvo apskaičiuotas faktiškas per 48 valandas i, šlapimą išsiskyrusio efedrino ir norefedrino kiekis (Ae ę_48) , o taip pat maksimalus išsisky-rimo greitis (AAg/At^g) , bei maksimaliam išsiskyrimo
[0241] greičiui pasiekti reikalingas laikas (Tmaks ) .
[0242] Statistinė analizė. SAS.GLM metodu atlikta visų kine-tinių parametrų ir logaritmiškai transformuotų para-metrų dviejų krypčių dispersinė analizė.Tokia pat širdies-kraujagyslių sistemos analizė atlikta, vietoje faktiškų kraujo spaudimo ir širdies plakimo dažnumo matavimo duomenų imant skirtumą (2-0 valandų), (4-0 va-landų) ir (4-2 valandos).
[0243] Išmatuotos kofeino, teobromj.no ir paraksantj.no koncentracijos 12 savanorių serume (jig/ml) po to, kai jie pavartojo 200 mg kofeino ir atitinkamai 20/200 mg efedrino/kofeino tabletes. Kitas metabolitas - teofilinas - nebuvo susektas (tai yra, teofilino neaptikta arba jo koncentracija buvo žemiau susekimo ribos, su-darančios 0,06 jag/mi). Vidutinės reikšmės parodytos fig. 4.
[0244] 7 Lentelėje pateikti farmakokmetiniai kofeino, teobromino ir paraksantino parametrai, apskaičiuoti pagal kreives arba kreivių parinkimo būdu ir išreikšti kaip vidurkis ir standartinis nukrypimas. Taip pat nurodytos dviejų krypčių dispersinės analizės būdu (SAS.GLM metodu) apskaičiuotos p reikšmės.
[0245] Ženklesni, skirtumą galima įžvelgti tik paraksanti.no Tmaks po dviejų vaistų pavartojimo tablečių pavidalu (200 mg turinčių kofeino tablečių ir atitinkamai 20/200 mg efedrino/kofeino turinčių tablečių). Visų kitų paramet-rų skirtingumai nežymūs (p > 0,05).
[0246] Efedrinas ir norefedri. nas. Pas 12 savanorių išmatuotas efedrino ir metabolito norsfedrino kiekis (mg), išsi-skyręs i, šlapimą bandinių ėmirro intervalo metu, o taip pat bendras jų kiekis, išsiskyręs per 48 valandas po turinčių 20 mg efedrino ir atitinkamai 20/200 mg efedrino/kofeino tablečių pavartojimo. Išmatuotas ir bando-mųjų intervalų metu išsiskyrusio šlapimo kiekis. Be to, nustatytas šlapimo bandinių pH.
[0247] Fig. 4 parodyta efedrino išsiskyrimo grei.čio vidurkio kreivė.
[0248] 8 Lentelėje parodyti apskaičiuotieji Ae° 48, AAg/At^g ir
[0249] AAe/At
[0250] Tmaks efedrino ir norefedri.no parametrai, nurodant vidurkį, standartini, nukrypimą, medianines reikšmes ir intervalą, o taip pat dviejų krypčių dispersinės analizės būdu (SAS.GLM) nustatytos p reikšmės.
[0251] Tiktai AAe/Atmaks norefedrino atveju yra svarbus, kiti parametrai nėra reikšmingi.
[0252] Tai reiškia, kad tyrimo metu nenustatyta jokio reikš-mingo skirtumo nei tarp kofeino absorbavimo iš savo su-dėtyje 200 mg kofeino turinčių kofeino ir atitinkamai savo sudėtyje turinčių 20/200 mg efedrino/kofeino tab-lečių nei tarp efedrino absorbavimo iš savo sudėtyje turinčių 20 mg efedrino tablečių ir tarp savo sudėtyje atitinkamai 20/200 mg turinčių efedrino/kofeino table-čių (t. y. tarp absorbuoto kiekio arba tarp absorbavimo greičio). Kitais žodžiais tariant, nepastebėta jokios farmakokinetinės efedrino ir kofeino tarpusavio są-veikos. Tai reiškia, kad papildomas adityvus efektas, pastebėtas po kompozicijos, susidedančios iš efedrino ir kofeino derinio, savo sudėtyje turinčio 20 mg efedrino hidrochlorido ir 200 mg kofeino (žr. 2 pavyzdi,), pavartojimo per burną, iš tiesų turi būti laikomas pa-pildomu adityviu efektu, kuris nėra sąlygotas farmako--kinetinių efedrino ir kofeino savybių pasikeitimo po tokio derinio tabletės pavartojimo.
[0253] Dar daugiau, nepastebėta jokių klinikine prasme svarbių farmakokinetinių kofeino ir efedrino arba jų metabolitų tarpusavio sąveikų. Iš to seka, kad po tokios iš efedrino ir kofeino derinio susidedančios tabletės pavartojimo neįvyks jokių toksiškų metabolitų susikaupimų.
[0254] Tai reguliuojamas su dviguba kontrole atliekamas tyrimas, kurio metu norima patikrinti nutukusių pacientų gydymui, naudojamų iš efedrino/kofeino derinio susi-dedančių tablečių (EFK) svorio sumažinimo poveiki, bei saugumą, palyginus su efedrino, kofeino ir placebo
[0255] Šis tiriamasis darbas buvo atliktas Kopenhagos Hvidovre Hospital University, Danijoje.
[0256] Tikslas. Atliekant ši, tiriamai i, darbą,, siekiama: 1) iš-tirti iš efedrino/kofeino derinio susidedančių tablečių
[0257] (EFK), naudojamų nutukusių pacientų gydymui, svorio su-mažinimo poveiki, bei saugumą palyginus su efedrino, kofeino ir placebo tabletėmis ;i r 2) ištirti, ar efedrino ir kofeino derinys turi papildomą adityvų efektą svorio numetimui.
[0258] Tiriamojo darbo apibūdinimas. Šis tiriamasis darbas bu-vo atliekamas kaip randomizuotais kriterijais pagrįstas darbas su dviguba kontrole, kurio mer.u lygiagrečiai tiriamos keturios tiriamosios grupės. Darbas buvo už-planuotas kaip 2x2 faktorinis eksperimentas.
[0259] Visi pacientai gydomi bandomaisiais vaistais. 24 sa-vaičių laikotarpiui jiems rekomenduota 4,2 rnegadžau-lių/dieną dieta.
[0260] Pacientų parinkimas. Tyrime dalyvavo 180 pacientų, tu-rinčių tarp 20 ir 65 metų ir nuo 20 % iki 80 % per dideli, svori,, kurie davė tam savo sąmoningą sutikimą.
[0261] 1) Padidintu kraujo spaudimu sergantys pacientai (su diastoliniu kraujo spaudimu virš 100 mmHg) ir/arba gydomi nuo padidinto kraujo spaudimo visais vaistais iš-skyrus diuretikus,
[0262] 3) Pacientai, sergantys įvairiomis ligomis, jeigu galima tokių ligų tarpusavio sąveika su bandomaisiais vaistais arba jeigu pastarieji gali būti potencialiai pavojingi pacientų sveikatai, pavyzdžiui,- pacientai, sergantys virškinimo trakto ligomis, galinčiomis sutrukdyti vaistų įsisavinimą, tokiomis širdies ligomis, kaip aritmija, Volfo-Parkinsono-Vsito sindromas ir nekompensuotos širdies ligos, reikalaujančiais gydymo rimtais endokrinologiniais susirgimais (pirmc tipo diabetu) arba skydliaukes susirgimais, 4) Pacientai, per pastaruosius 5 metus sirgę pikty-binėmis ligomis {.išskyrus carcinoma basocellulare) , psichozėmis, narkotikų vartojimu, 5) Pacientai, prieš 14 dienų iki tyrimų pradžios gydyti vaistais, žinomais kaip skatinančiais svorio augimą arba gydyti monoamino oksidavimosi inhibitoriais, 6) Pacientai, per dideli, savo sveri gydę chirurginiu būdu, išskyrus kosmetinę chirurgiją, 7) Pacientai, per 3 pastaruosius iki bandymo mėnesius pakeitę per burną -/arto j amas kontraceptines priemones arba kurie, likus iki bandymo vienam mėnesiui, gydyti teofilinu ar kitais metilksantmais, 8) Pacientai, su nenormaliais prieš bandymą atliktų la-boratorinių tyrimų rezultatais, rodančiais, jog dalyvavimas bandyme gali būti pavojingas jų sveikatai ir 9) Pacientai, prieš du mėnesius iki bandymo pradėję gydytis nuo per didelio svorio ir netekę daugiau kaip 8 kg svorio.
[0263] Vienok, padidintas triglicerido rūgščių ir cholesterino kiekis serume nebuvo laikomas priimti pacientus truk-dančia priežastimi.
[0264] Tyrimus baigė 141 pacientas - 35 EFK (efedrino ir kofeino derinio), efedrino ir placebo grupėje ir 36 kofeino grupėje. Tyrimo eigoje pasitraukė 39 pacientai, tame tarpe 6 dėl netinkamo vaistų poveikio. Iš jų 3 iš
[0265] EFK grupės, 1 iš efedrino grupės ir 2 iš kofeino gru-pės. Visais atvejais fiksuojama pasitraukimo priežastis - dėl nepavykusio gydymo, dėl netinkamo reagavimo į vaistus, dėl nenormalių laboratorinių tyrimų, dėl ligos komplikacijų, dėl nėštumo, dėl netinkamumo eksperi-mentams, del nenoro dalyvauti toliau ir t.t. Pacientams pasitraukus dėl netinkame reagavimo į vaistus, dėl nenormalių laboratorinių tyrimų rezultatų, dėl nenor-malaus kraujo spaudimo ar dėl elektrokardiogramos paki-timų, jie stebimi iki simptomų išnykimo, o po to ne trumpiau kaip 3 mėnesius su jais palaikomas ryšys kas mėnesį.
[0266] Paskirtas gydymas. A., EFK grupė vartoja tabletes, susidedančias iš 20 mg efedrino hidrochlorido ir 200 mg kofeino derinio, paruošto 1B pavyzdyje nurodytu būdu.
[0267] B. Efedrino grupė vartoja efedrino tabletes, savo sudė-tyje turinčias 20 mg efedrino hidrochlorido. C. Kofeino grupė* vartoja tabletes, savo sudėtyje turin-čias 200 mg kofeino. D. Placebo grupė vartoja placebo tabletes, savo sudėty-je neturinčias jokių vaistinių medžiagų.
[0268] Svorio, išvaizdos ir skonio prasme tabletės buvo iden-tiškos .
[0269] Pacientai 24 savaites gaudavo po 1 tabletę tris kartus per dieną prieš 1 valandą iki valgymo kartu su 4,2 rae-gadžaulio/dieną dieta, susidedančia iš proteininių mais-tinių miltelių NUPO (T. Andersen, Nutrition 2, 83-86)
[0270] (1,6 megadžaulio/dieną) ir iš papildomo savo nuožiūra pasirenkamo maisto (2,6 megadžaulio/dieną).
[0271] Tiriamojo darbo metu neleidžiamas jcks kitas per didelio svorio ar nutukimo gydymas. Pasikonsultavus su gydytoju, leidžiama vartoti tik tokius vaistus, kurie neturi jokios tarpusavio sąveikos su tyrimo metu naudojamais medikamentais. Vaistų vartojimo režimo laikymasis kontroliuojamas sugrąžintų tablečių skaičiavimo būdu.
[0272] Tiriamojo d=. rbo pianas. Prieš tiriamojo darbo pradžią pacientai gauna apie jį informaciją. Patikrinus pradinę klinikinę būseną, gaunamas sąmoningas jų sutikimas sa-vanoriškai dalyvauti tiriamajame darbe.
[0273] Užfiksuojamas pacientų amžius, ūgis, svoris, lytis, vartojami medicininiai preparatai bei kofeinas. Tada pacientai gauna nurodymus dietos klausimu.
[0274] Kas dvi savaites pacientai gauna nurodymus dėl dietos ir būdavo sveriami diotologų. Jeigu pacientui netinka NU PO dieta, ji pakeičiama laisva 4,2 megadžaulių/dieną dieta.
[0275] Kas keturias savaites pacientus tikrina gydytojas.
[0276] Randomizacijos principu pacientai suskirstomi i 4 gy-domąsias grupes (EFK, efedrino, kofeino ir placebo)„ Visose keturiose grupėse pasiskirstymas pagal lytis statistine prasme nėra reikšmingas (p=0,CS). Vidutinis pacientų amžius - 36 metai, vidutinis ūgis - 167 cm, vidutinis svoris - 95 kg, o procentais išreikštas viršsvoris - 51 %. Šios keturios grupės yra palyginamos amžiaus (p=0,59), ūgio (p=0,48), svorio (p=0,68) ir procentais išreikšto viršsvorio (p=0,79) atžvilgiais. Vidutinis pradinis sistolinis kraujo spaudimas siekia 126 mm Hg, vidutinis pradinis diastolinis kraujo spaudimas - 81 mm Hg, o vidutinis pradinis širdies plakimo dažnumas - 77 smūgiai per minutę. Visos keturios grupės yra palyginamos pradinio sistolinio kraujo spaudimo (p=0,36), pradinio tiiastolinio kraujo spaudimo (p=0,38) ir pradinio širdies plakimo dažnumo (p=0,32) at-žvilgiais. Visos keturios grupės taipogi yra palyginamos ir pradinio kofeino suvartojimo atžvilgiu - vidu-tiniškai 5,8 puodeliai kavos per dieną (p=0,20).
[0277] Kūno svoris. Kiekvieno savo apsilankymo metu dietologai atlieka pacientų svėrimus. Sveriama SECA-07 modelio elektroninėmis svarstyklėmis. Svėrimo galimybių riba siekia 200 kg, o skalės padalos vertė sudaro 100 g. Kiekvieną savaitę atliekamas skalės kalibravimas.
[0278] Subjektyvūs metodai. Kiekvieno savo apsilankymo metu tyrinėtojai netiesioginio klausinėjimo ir/arba sponta-niško pacientų išsipasakojimo būdu fiksuoja nepalankias reakcijas i, vaistus.
[0279] Praslinkus 14 dienų po gydymo pabaigos, psichiatras užfiksuoja bet kokius paciento nusiskundimus per ši, laikotarpi, kartu su fiziniais bei psichologiniais jų simptomais.
[0280] Objektyvūs metodai. Bendras fizinio stovio patikrinimas. Prieš pradedant tiriamąjį darbą, atliekamas bendrojo fizinio pacientų stovio patikrinimas.
[0281] Kraujo spaudimo ir širdies plakimo dažnumo matavimai. Kas keturios savaitės tyrinėtojai TRIML1NE (PyMaH) tipo sfigmometru atlieka kraujo spaudimo matavimus. Po ne trumpesnio kaip 10 minučių poilsio, pacientui esant sė-dimoje padėtyje, P.IVA-ROCCI tipo prietaisu matuojamas kraujo spaudimas jo dešinėje rankoje. Naudojamasi nuo .14 iki 16 era pločio nanžetu. Mar.ometrin.is slėgis lėtai ir palaipsniui mažinamas nuo 2.00 mm Kg lygio, ir pirmasis Korotkcvo garsas užfiksuojamas kaip sistolinis kraujo spaudimas. Diastclinis kraujo spaudimas nustatomas pagal manemetrinį slėgį, kai Korotkovo garso
[0282] Širdies plakimo dažnumas nustatomas dešinėje radia-linėje arterijoje skaičiuojant periferini, širdies plakimo dažnumą.
[0283] Elektrokardiograma. Prieš tiriamojo darbo pradžia ir pc 12 bei 24 savaičių gydymo atliekama devynių atšakų elektrokardiograma. Tiriamojo darbo metu naudojami du elektrokardiografai (MINIGRAF 3 MINOR, MASS., USA ir MACĮ, MAROUETTE ELECTRONICS INC, USA). Perdavimo grei-eis - 25 mm/min.
[0284] Laboratoriniai metodai. Kraujo ir šlapimo bandiniai imami prieš pradedant tiriamąjį darbą, o taip pat po 12 ir 24 valandų gydyme.
[0285] Hematologinių parametrų: hemoglobino, baltųjų kraujo kūnelių ir trombocitų bei leukocitų kiekio nustatymas ir analizė.
[0286] Plazmos proteinų parametrai: albumino analizė.
[0287] Rūgštinės-šarm.inės pusiausvyros parametrai: bendro bi-karbonatų kiekio analizė.
[0288] Kepenų parametrai: norint patikrinti kepenų funk-cionavimą, atliekami bilirubino,šarminių fosfatų, laktato dehidrogenazės bei aspartato aminotransferazės tyrimai.
[0289] Inkstų parametrai: atliekama kreatinino ir šlapimo rūgšties analizė. Kiekybiniu indikatorinių juostelių metodu atliekamas šlapime esančios gliukozės, hemoglobino ir proteino tyrimas.
[0290] Metaboliniai faktoriai: norint įvertinti tyrimų metu pacientų organizme įvykusius gliukozės ir lipidų meta-bolizmo pakitimus, atliekama triglicerido rūgšties, cholesterolo ir gliukozės analizė.
[0291] Visos klinikinės cheminės analizės, išskyrus triglicerido rūgšties analizę ir šlapimo tyrimą indikato-rinėmis juostelėmis atliktos HVIDGVRE ligoninės klini-kinės chemijos skyriuje, vadovaujantis įprastiniais jų metodais ir įvertinimo tvarka, įskaitant ir skyriuje taikomą kokybės kontrolę. Naudoti metodai. įvertinimai bei įprastinės procedūros yra gerai dokumentaliai argu-mentuotos (7,40-48). Triglicerido rūgšties analizė ir šlapimo tyrimui skirtų indikatorių juostelių patikrinimas atliktas HVIDOVRE ligoninės vidinės medicinos skyriaus endokrinologijos poskyrio laboratorijoje aukš-čiau aprašytais įprastiniais metodais (J. L. Giegel ir kt., Clin. Chem. 21, 1575-1581).
[0292] Statistiniai metodai. Statistinė svorio numetimo anali-zė pagrįsta pradinio kūno svorio logaritmu minus kūno svorio faktiško apsilankymo metu logaritmą. Tai są-lygojo duomenų asimetrija, kurią galima paaiškinti tuo, kad didžiausią pradinį svorį turėję pacientai daugiausiai jo ir neteko.
[0293] Statistinei analizei naudojamas Stjudento su vienu bandymu atliekamas t-kriterijų bandymas SAS.GLM. Dispersinės analizės metodu fSAS.GLM) nustatomas koreliacijos tarp Kūno svorio, triglicerido rūgšties, cholesterino ir gliukozės.
[0294] Papildomas adityvus efektas išreiškiamas kaip kofeino kartu su efedrinu sąlygojamas efektas minus efedrino efektas be kofeino. Tai reiškia, jog papildomas adityvus efektas yra EFK efektas minus efedrino efektas ir plius placebo efektas. Kadangi duomenys logarit-miškai perkeliami taip, kaip aprašyta aukščiau, neigiama reikšmė atitinka papildomą adityvų efektą. Nulis atitinka adityvų efektą, o neigiama reikšmė reiškia subadityvų efektą.
[0295] Statistinė analizė atliekama vienos krypties disper-sinės analizės metodu (SAS.GLM).
[0296] Demografiniai duomenys išreiškiami kaip vidutinė kiekvienos iš keturių gydomųjų grupių reikšmė, o jų palyginimas atliekamas vienos krypties dispersinės analizės metodu (SAS.GLE). Pradiniam kiekvienoje grupėje esančių pacientų kiekiui palyginti taikomas chi,-kvadratų kri-terijų metodas (SAS.PROC.FREQ).
[0297] Vidutinis kraujo spaudimo, širdies plakimo dažnumo ir laboratorinių .reikšmių pradžioje (0 savaičių) , 12-tą savaitę ir 24-tą savaitę skirtingumas kiekvienoje gydo-mojoje grupėje palyginamas Stjudento vienu bandiniu pagrįstu t-kriterijų metodu (SAS.GLM). Skirtumas nuo pradinių reikšmių naudojamas, siekiant išvengti tokių atsitiktinumų, kurie gali turėti įtakos rezultatams. Pavyzdžiui, pasitraukę iš tyrimų aukštas reikšmes turintys pacientai gali turėti įtakos vidutinei reikšmei sekančio patikrinimo metu, nors realaus skirtumo ir nėra.
[0298] Svorio numetimas. Vieno kofeinu gydymos grupės paciento svorio numetimas buvo labai akivaizdus palyginus su kitais pacientais. Jis neteko 42,6 kg svorio, kai tuo tarpu visos grupės vidurkis per 24 savaites sudarė tik 11,7 kg. Dėl to i, šio paciento rezultatus analizės metu neatsižvelgiama ir joje dalyvavo 140 pacientų (118 mo-terų ir 22 vyrai).
[0299] Po keturių savaičių gydymo ir per visą likusi, gydymo laiką visų keturių gydomųjų grupių pacientai neteko daug svorio. Po aštuonių savaičių kurso EFK gydyti pacientai neteko žymiai daugiau svorio už gydytuosius placebo (fig. 8) . Po 24 savaičių gydymo kurso san-tykinis kūno svoris, t.y.
[0300] EE'K grupėje buvo 82,5 %, efedrino grupėje - 84,7 %, kofeino grupėje - 87,6 % ir placebo grupėje - 86,5 %. Tai atsispindi 9 lentelėje.
[0301]
[0302] Palyginus su prognozuojamu svorio numetimu pc kofeino
[0303] ir efedrino vartojimo atskirai, po EFK vartojimo pa-stebėtas netikėtas papildomas svorio numetimas.
[0304] Pabaigai reikia pasakyti, kad EFK svorio numetimo prasme yra žymiai aktyvesnis už placebo. Palyginus su prog-nozuotu, teoriškai apskaičiuotu efedrino ir kofeino derinio efektu, EFK turi ženklų papildomą aaityvų efektą. Šis paskaičiavimas yra pagrįstas 9 Lentelėje pateiktais duomenimis, apibūdinančiais abiejų vaistų vartojimą atskirai skirtingu laiku, tai yra, atėmus vidutini, rea-gavimą į placebo, buvo pridėtas reagavimas j, atskiras dozes.
[0305] Tyrimo metu iš grupių pasitraukė 39 pacientai, r. ame tarpe 6 iš jų - dėl nepalankaus reagavimo. 74 pacientai nusiskundė nepalankiu reagavimu i, vaistus: 27 iš EFK grupės, 20 iš efedrino grupės, 16 iš kofeino grupės ir 11 iš placebo grupės. Aktyvaus gydymo grupių pacie/itai dažniausiai skųsdavosi tokiais su CNS susijusiais simptomais kaip nemiga, virpėjimas ir galvos svaigimas.
[0306] Taip pat būta nusiskundimų taksikardij a, padažnėjusiu, širdies plakimu, ortostatine hipotenzija bei padidintu kraujo spaudimu. Daugumas nusiskundimų nepalankiu reagavimu i, vaistus gauta tyrime pradžioje ir paprastai jie nebuvo ilgalaikiai. Po 24 savaičių gydymo nepaste-bėta jokių fizinės ir psichologinės abstinencijos simp-tomų. Vienok, kai kurie pacientai, nusuoję gauti vaistus, skųsdavosi nepatogia savijauta. 39 pacientai skun-dėsi alkiu, ypatingai tie, kurie buvo gydyti efedrinu. Gaivos skausmais skundėsi 27 pacientai, ypač iš kofeino gydomosios grupės. Ir galiausiai, po vaistų nutraukimo nuovargiu skundėsi dažniausiai pacientai, iš EFK gydytos grupės.
[0307] Tai reiškia, kad nepastebėta jokių rimtų šalutinių efektų.
[0308] Kraujo spaudimo ir širdies plakimo dažnumo matavimai
[0309] Tiriamuoju laikotarpiu sumažėjo visų 4 gydomųjų grupių pacientų sistolinis ir diastolinis kraujo spaudimas (fig. 6 ir fig. 7).
[0310] 24-tą savaitę EFK grupėje .vidutinis sistolinis kraujo spaudimas sumažėja 4,8 mm Hg (4,0 % nuo pradinės reikš-mės), 87 mm Hg efedrino grupėje (7,0 % nuo pradinės reikšmės), 9,3 mm Hg kofeino grupėje C7, 3 % nuo pra-dinės reikšmės) ir 6,7 mm Hg placebo grupėje (5,2 % nuo
[0311] pradinės reikšmės). Tarp grupių nėra jokių statistine prasme reikšmingų skirtumų (p=0,42), tačiau skirtumai grupių viduje po 12 valandų gydymo yra ženklūs.
[0312] 24-tą savaitę vidutinis diastolinis kraujo spaudimas EFK grupėje sumažėja 5,0 mm Hg (6,3 % nuo pradinės reikšmės), 6,9 mm Hg efedrino grupėje (8,6 % nuo pra-dinės reikšmės) ir 5,2 mm Hg placebo grupėje (6,3 % nuo pradinės reikšmės). Panašiai kaip ir toje tyrimo dalyje, kurioje kalbama apie sistolini, kraujo spaudimą, ir šiuo atveju tarp grupių nepastebėta jokių statistine prasme reikšmingų diastolinio kraujo spaudimo skirtumų
[0313] (p=0,36), tačiau po 12 savaičių gydymo vidutinio diastolinio kraujo spaudimo skirtumai grupių viduje yra ženklūs, (p reikšmė tarp 0,0001 ir 0,01). Diastolinio kraujo spaudimo sumažėjimas koreliuojamas apskaičiuo-jamo visų pacientų po 12 ir po 24 savaičių numetamo svorio atžvilgiu (atitinkamai p=0,01 ir 0,03).
[0314] Dėl to, kalbant apie kraujo spaudimą, galima padaryti išvadą, jog EFK vartojimas kartu su dieta veda prie pastebimo tiek sistolinio, tiek ir diastolinio kraujo spaudimo sumažėjimo.
[0315] 24-tą savaitę vidutinis širdies plakimo dažnumas EFK grupėje sumažėja 0,9 smūgio (1,2 % nuo pradinės reikš-mės), -3,1 smūgio (t.y., padidėjimas) efedrino grupėje (-4,3 % nuo pradinės reikšmės), 5,7 smūgio kofeino grupėje (7,3 % nuo pradinės reikšmės) ir 4,9 smūgio placebo grupėje (6,2 % nuo pradinės reikšmės). Fig. 8 matyti, jog širdies plakimo dažnumas gydomuoju laikotarpiu ypatingai svyruoja EFK ir efedrino grupėje. Po 12 ir 24 savaičių gydymo skirtumai tarp 4 gydomųjų
[0316] grupių yra statistiškai reikšmingi (p reikšmės atitinkamai 0,03 ir 0,003). Be to, širdies plakimo dažnumo sumažėjimo koreliacija svorio netekimo atžvilgiu 12-tą
[0317] ir 24- tą savaitę yra reikšminga ( p atitinkamai lygi O, 04 ir O, 08) .
[0318] Taigi, galima padaryti išvadą, kad gydymas EFK, taikomas kartu su dieta, žymiai sumažina širdies plakimo dažnumą.
[0319] Galintys klinikine prasme turėti įtakos pasikeitimai pastebėti tik serume esančios triglicsrido rūgšties bei gliukozės atžvilgiu. Visose keturiose grupėse pastebėti statistiškai reikšmingi trigliceridų ir gliukozės kie-kių sumažėjimai. Tai atsispindi 10 ir 11 lentelėse.
[0320] Skliausteliuose nurodyti reikšmingumo lygiai p, nustatyti Stjudento vienam bandiniui skirto t- kriterijaus metodu ( 5AS LTNIVARIATE) .
[0321] i
[0322]
[0323] Skliausteliuose nurodyti reikšmingumo lygiai p, nustatyti Stjudento vienam bandiniui skirto t-kriterij aus metodu (SAS UNIVARIATE).
[0324] Be to, pastebima reikšminga serume esančio triglicerido rūgšties kiekio koreliacija su svorio numetimu, p reikšmės atitinkamai EFK, efedrinui, kofeinui ir placebo yra 0,07, 0,2, 0,002 ir 0,0001.
[0325] Apibendrinant reikia pasakyti, kad čia aprašytas klini-kinis reguliuojamas tiriamasis darbas parodo, kad: 1. EFK vartojimas, suderintas su 4,2 megadžaulių/dieną dieta, yra efektyvi nutukimo gydymo priemone. 2. EFK turi papildomą adityvų kūno svorio mažinimo efektą. 3. Gydymo EFK metu sumažėja kraujo spaudimas (tiek sistolinis, tiek ir diastolinis) bei širdies plakimo daž-numas . 4. Gydymo EFK metu pastebimai sumažėja serume esantys triglicerido rūgščių ir gliukozės kiekiai. 5. Gydymas EFK nėra susijęs su jokiais šalutiniais efektais. Gydymą nutraukus, nepastebėta jokių abstinencijos sindromų.
[0326] Tai atviras per didelio svorio ir nutukimo gydymui naudojamos efedrino/kofeino derinio (EFK) tabletės efektyvumo ilgalaikiškumo ir saugumo įvertinimas.
[0327] Tiriamasis darbas buvo atliktas Kopenhagos universiteto IIVIDOVRE ligoninėje, Danijoje.
[0328] Tikslas. Šio tiriamojo darbo tikslas - 1) patikrinti gretutinių nepalankių EFK tablečių reakcijos profilį ir 2) ilgalaikį EFK tablečių efektyvumą po 24 savaites tru-kusio per didelio svorio ar nutukimo gydymo, taikant 5,04 megadžaulių/dieną dietą.
[0329] Tiriamojo darbo planas. Šis tiriamasis darbas buvo su-planuotas kaip atviras mokslinis-tiriamasis darbas. Visi pacientai buvo gydomi EFK tabletėmis ir 24 savaites turėjo laikytis 5,04 megadžaulių/dieną dietos.
[0330] Pacientų parinkimas. Šiame tiriamajame darbe dalyvavo tokie pacientai, kurie prieš tai vykusio pavyzdyje 5 aprašyto eksperimento metu nepatyrė nepalankaus reagavimo į vaistus ir po kurių gydymo pabaigos buvo praėję 2 savaitės. Be to, šie pacientai darbo pradžioje turėjo daugiau kaip 10 % per didelį svorį.
[0331] Tad, tolimesnėje tiriamojo darbo dalyje dalyvavo 128 pacientai: 30 iš EFK grupės, 31 iš efedrino grupės, 35 iš kofeino grupės ir 32 iš placebo grupės.
[0332] Visą 50 savaičių trukmės tiriamąjį laikotarpi, išbuvo 101 pacientas (85 moterys ir 16 vyrų) . Tiriamojo darbo metu pasitraukė arba iškrito 27 pacientai: 6 iš EFK grupės ir po 7 iš kitų grupių.
[0333] Visais atvejais fiksuojama pasitraukimo priežastis - nepavykęs gydymas, nepalanki reakcija į vaistus, negeri laboratorinių tyrimų duomenys, ligos komplikacijos, nėštumas, vaistų vartojimo režimo nesilaikymas, nenoras dalyvauti ar kitos aplinkybės. Taip pat fiksuojamas paciento pasitraukimas, pasiekus idealų svori,. Jeigu pacientai pasitraukia dėl nepalankių reakcijų i, vaistus arba dėl negerų laboratorinių tyrimų duomenų, jie stebimi iki simptomų išnykimo, o po to ne trumpiau kaip 3 mėnesius su jais kiekvieną mėnesi, palaikomas ryšys.
[0334] 1) asmenys, sergantys per dideliu kraujo spaudimu (kai sistolinis kraujo spaudimas siekdavo virš 110 mm Hg) ir/arba gydomi kraujo spaudimą mažinančiais vaistais, išskyrus diuretikus, 2) nėščios, maitinančios arba norinčios pastoti moterys, 3) asmenys, sergantys įvairiomis ligomis, jeigu galima tokių ligų tarpusavio sąveika su bandomaisiais vaistais arba jeigu pastarieji gali būti potencialiai pavojingi pacientų sveikatai, pavyzdžiui, asmenys, sergantys virš-kinamojo trakto ligomis, galinčiomis sutrukdyti vaistų įsisavinimui, tokiomis širdies ligomis, kaip aritmija, Volfo-Parkinsono-Vaito sindromas ir nekompensuotos šir-dies ligos, reikalaujančiais gydymo rimtais endokrinologiniais susirgimais (pirmo tipo diabetu) arba skyd-liaukės susirgimais, 4) asmenys, per pastaruosius 5 metus sirgę piktybinėmis ligomis (išskyrus carcinoma basocellulare), psicho-zėmis, narkotikų vartojimu ar priklausomumu nuo jų, 5) asmenys, kurie prieš 14 dienų iki tyrimų pradžios yra gydyti vaistais, žinomais kaip skatinančiais svorio augimą, apetitą mažinančiais vaistais, išskyrus EFK, efedriną ar kofeiną arba gydyti monoamino oksidavimosi inhibitoriais, 6) asmenys, kurie per tris pastaruosius iki bandymo mėnesius pakeitė per burną vartojamas kontraceptines priemones arba kurie, iki bandymo pradžios likus vienam mėnesiui, gydėsi teofilinu ar kitokiais metilksan-tinais, 7) asmenys, kurie per didelį savo svori, gydė chirurginiu būdu, išskyrus kosmetinę chirurgiją, 8) asmenys su nenormaliais prieš bandymų pradžią at-liktų laboratorinių tyrimų rezultatais, rodančiais, jog dalyvavimas bandyme gali būti pavojingas jų sveikatai.
[0335] Vienok, padidintas triglicerido rūgščių ir cholesterino kiekis serume nėra laikomas priimti pacientus truk-dančia priežastimi.
[0336] Paskirtas gydymas. Pavyzdyje 1C aprašytu būdu buvo paruoštos tabletės, savo sudėtyje turinčios 20 mg efedrino hidrochlorido ir 200 mg kofeino.
[0337] Pacientai laikosi 5,04 megadžaulių/dieną dietos (Quaade, F. ir A. Astrup (1988) . Medicographica 10, 21-23) ir prieš valgi, tris kartus per dieną gaudavo po i
[0338] Viso tiriamojo darbo metu uždraustas per didelio svorio ir nutukimo gydymas kitokiomis priemonėmis. Pasikonsultavus su gydytoju, leidžiama vartoti tik tokius vaistus, kurie neturi jokios tarpusavio sąveikos su tyrimų metu naudojamais medikamentais.
[0339] Vaistų vartojimo režimo laikymasis kontroliuojamas, skaičiuojant sugrąžinamas tabletes.
[0340] Tiriamojo darbo planas. Prieš tiriamojo darbo pradžią pacientai gauna apie ji, informaciją. Jų tinkamumo įver-tinimui vadovaujamasi priėmimo ir nepriėmimo kriterijais. Gavus laisvanorišką sąmoningą pacientų suti-kimą, užfiksuojamas jų kūno svoris.
[0341] Praslinkus 2 8 dienoms po pavyzdyje 5 aprašyto tyrimo pabaigos, pacientai pradėdavo vartoti vaistas. Pagal pavyzdyje 5 aprašytą darbą yra žinomi paciento amžius, lytis ir svoris, naudojami vaistai bei bendras suvartojamo kofeino kiekis. Šio tyrimo metu tokie parametrai yra naudojami preliminariniam įvertinimui atlikti.
[0342] Kas keturias savaites pacientus lanko dietologai. Sa-vaičių skaičiavimas yra atliekamas, pratęsiant pavyzdyje 5 nurodytą numeraciją. Šio tiriamojo darbo metu gydytojų vizitacija atliekama 26, 30, 34, 38, 42, 46 ir 50-tą savaitę. Vizitacijų metu pacientai gauna su dieta susijusius nurodymus, atliekamas jų svorio patikrinimas ir apklausa apie neigiamas reakcijas į vaistus. Pacientams tiriamojo darbo metu pasiekus idealų svorį, vaistų terapija būdavo nutraukiama, bet jiems leidžiama lankytis pas dietologas. - -38-tą ir 50-tą savaitę gydytojas atlieka kraujo spaudimo ir širdies plakimo dažnumo matavimus, užfik-suojamas neigiamas reagavimas i vaistus ir su tuo susiję gydymo pakeitimai.
[0343] 50-tą savaitę daroma elektrokardiograma ir imami kraujo bandiniai laboratorinėms analizėms.
[0344] Kūno svoris. Kiekvieno savo apsilankymo metu dietologai sveria pacientus dešimtainėmis elektroninėmis SECA-7G7 modelio svarstyklėmis. Viršutinė svėrimo riba - 200 kg, o padalos vertė - 100 g. Skalės kalibravimas atliekamas kiekvieną savaitę.
[0345] Saugumo įvertinimas. Subjektyvūs metodai. Kiekvienos vizitacijos metu tyrinėtojai netiesioginio klausinėjimo metu ir/arba spontaniško pacientų išsipasakojime būdu fiksuoja nepalankias reakcijas i, vaistus.
[0346] Objektyvūs metodai. Kraujo spaudimo ir širdies plakimo dažnumo matavimai. 38-tą ir 50-tą savaitę tyrinėtojai TRIMLINE (PyMaH) tipo sfigmometru atlieka kraujo spaudimo matavimus. Po ne trumpesnio kaip 10 minučių poilsio, pacientui esant sedimoje padėtyje, RIVA-ROCCI tipo prietaisu matuojamas kraujo spaudimas dešinėje jo rankoje. Naudojamasi nuo 14 iki 16 cm pločio manžetu. Monometrinis slėgis lėtai ir palaipsniui mažinamas nuo 200 mm Hg, o pirmasis Korotkovo garsas fiksuojamas kaip sistolinis kraujo spaudimas. Diastolinis kraujo spaudimas nustatomas pagal manometrini, slėgi, kai Korotkovo garso kokybė iš barbenimo tapdavo dusliu garsu.
[0347] Širdies plakimo dažnumas nustatomas dešinėje radia-linėje arterijoje skaičiuojant periferini, širdies plakimo dažnumą.
[0348] Elektrokardiograma. 50-tą savaitę padaroma devynių 'atšakų elektrokardiograma (smulkiau apia tai aprašvta 5 pavyzdyje).
[0349] Laboratoriniai metodai. Kraujo ir šlapimo bandiniai la-boratorinėms analizėms imami 50-tą savaitę ir atliekamas 5 pavyzdyje aprašytas bandymas.
[0350] Statistiniai metodai. Norint patikrinti ar pavyzdyje 5 aprašyto tyrimo metu duoti vaistai (t.y.; efedrinas, kofeinas ir placebc) turi kokios ners įtakos to darbo rezultatams, atlikta ankstesnio medikamentinio gydymo duomenų analizė, t.y., kaip ir pavyzdyje 5 aprašyto darbo metu pacientai liko suskirstyti į keturias gy-domąsias grupes.
[0351] Atlikta tokia pat statistinė svorio duomenų analizė kaip ir pavyzdyje 5 aprašyta statistinė analizė. Analizuojami rezultatai, surinkti kas ketvirtą savaitę vykstančių vizitacijų metu ir išreiškiami kaip skirtumas nuo bazinių reikšmių (26-tos savaitės).
[0352] Vidutinis kraujo spaudimo ir širdies plakimo dažnumo skirtumas nuo bazinių reikšmių (t.y., 0 savaitę) atitinkamai 38-tą ir 50-tą savaitę ir nuo 24-tos iki 50-tos savaitės palygintas su bazinėmis kiekvienos linijos reikšmėmis, tuo tikslu panaudojant Stjuderito vienam bandiniui skirtą t-kriterijų metodą (SAS UNIVARIATE}. Gydymo grupių palyginimas konkrečių' vizitacijų, metu atliekamas vienos krypties dispersinės analizės būdu (3A3.GLM).
[0353] Laboratorinių duomenų analizė yra pagrįsta skirtumu tarp bazinių reikšmių (0 savaitę) i 50-tą savaitę gautų reikšmių.
[0354] -Skirtumas nuo bazinių reikšmių yra naudojamas, siekiant išvengti galinčių turėti įtakos rezultatui atsitiktinių svyravimų. Jeigu rezultatai, nurodyti kaip skirtumas nuo bazinių reikšmių, nėra naudojami, aukštas reikšmes turintys pacientai, kurie vėliau iškrito iš tyrimo, sekančio patikrinimo metu gali turėti įtakos vidutinei reikšmei, nors realaus skirtumo ir nėra. Dėl to galimas rezultatų iškraipymas. Visuose kituose tyrimuose dalyvavo ypatingas charakteristikas turtinys pacientai. Jų analizei atlikti taikomas chi-kvadratų kriterijus
[0355] Svorio numetimas. Rezultatai. Visi šiame tyrime dalyvaujantys pacientai, gydomi EFK, papildomai numetė svorio, nors svorio numetimas per 24 šio tyrimo savaites statistine prasme yra gerokai mažesnis negu pavyzdyje 5 aprašyto tyrimo metu. Vienok, reikia atsižvelgti i, tai, kad šio tyrimo metu taikoma 5,04 megadžaulių/dieną dieta, kai tuo tarpu pavyzdyje 5 aprašytame tyrime dieta buvo 4,2 megadžaulių/dieną. Be to, šiame tyrime dalyvavo tik tokie pacientai, kurie pavyzdyje 5 aprašyto tyrimo pabaigoje turėjo daugiau kaip 10 % per dideli, svorį. Tai reiškia, kad ne visi pacientai, pradėję gydytis 0 savaite, dalyvavo šiame 26-tą savaitę prasidėjusiame tiriamajame darbe. 26-tą savaitę vidutinis visų pacientų kūno svoris siekė 83,9 kg. Šio pirmesniojo tyrimo tęsiniu laikytino darbo metu svorio mažėjimas tęsėsi toliau ir 50-tą savaitę vidutinis svorio sumažėjimas buvo 2,2 kg (p=0,0001). Palyginus su kūno svoriu 26-tą savaitę, kūno svoris viso šio tyrimo metu buvo žymiai mažesnis.
[0356] Lyginant svorio numetimą keturiose ankstyvesnėse gydomosiose grupėse (5 pavyzdys) ir atmetant, kad visos grupės nuo 26-tos savaitės yra gydytos EFK tabletėmis, vidutinis svorio netekimas EFK grupėje sudarė 1,6 kg (p=0,12), efedrino, grupėje - 0,8 kg (p=0,33), kofeino grupėje - 3,1 kg ir p.lacebo grupėje - 3,3 kg (p=0,003). Tai reiškia, jog tie pacientai, kurie pavyzdyje 5 aprašyto tyrimo metu gydėsi kofeinu ar placebo, šio tyrimo metu svorio numetė papildomai. Tuo tarpu EFK ir efedrinu gydomų grupių pacientų svorio sumažėjimas liko nežymus. Po 50-ties savaičių gydymo skirtumo tarp grupių nepastebėta.
[0357] Fig. 9 ir 10 atitinkamai parodytas procentais iš-reikštas kūno svoris bazinių reikšmių atžvilgiu pradedant nuo 0 savaitės (t.y. 5 pavyzdyje aprašyto tiriamojo darbo pradžios) iki 26-tos savaitės (t.y. iki šio tyrimo pradžios). Atsižvelgiant i, kreivių kryptis, pagrįstai atrodo pacientų suskirstymas i 4 gydomąsias grupes analogiškai 5 pavyzdžiui.
[0358] Baigiant reikia pasakyti, kad visi pacientai papildomai numeta svorio. Didžiausią j, t a ką gydymas turi anksčiau negydytų arba kofeinu gydytų pacientų tarpe (atitinkamai gydytų plac.ebo ar kofeino grupėse) . Tai rodo puikų EFK efektingumą palyginus su gydymu placebo ir kofeinu.
[0359] Saugumo įvertinimas. Per tiriamą j i, laikotarpi iš gydomųjų grupių iškrito ar pasitraukė 27 pacientai: A dėl neigiamo reagavimo i vaistus (po 2 iš kofeino ir efedrino gydomųjų grupių), du sergantys taksikardija, vienas dėl depresijos, nervingumo ir dirglumo ir vienas dėl padidėjusio prakaitavime, pirštų nutirpimo ir mieguistumo. Kiti 23 pacientai pasitraukė ar iškrito dėl kitokių priežasčių - vaistų vartojimo režimo nesilaikymo, nenoro toliau dalyvauti tyrime, nėštumo ar kitokių komplikacijų (pvz., dėl infekcinių susirgimų). 80 % pacientų turėjo nusiskundimų neigiamomis reakcijomis i, vaistus. Tokie nusiskundimai visų pirma yra susiję su centrine nervų ir širdies-kraujagyslių sistemomis. Dauguma neigiamų reakcijų yra švelnios ir trumpalaikės. Dauguma jų (75 %) pastebėtos tiriamojo darbo pradžioje.
[0360] Tai reiškia, kad neužfiksuota jokių rimtų pašalinių gydymo EFK efektų.
[0361] Objektyvūs metodai. Kraujo spaudimo ir širdies plakimo dažnumo matavimai. Per 50 savaičių trukmės tiriamąjį laikotarpi sumažėjo tiek sistolinis, tiek diastolinis kraujo spaudimas.
[0362] Nuo gydymo pradžios (0 savaitė) tiek iki 38-tos (p=0,0001), tiek iki 50-tos savaitės (p=0,0002) su-mažėjo visų pacientų sistolinis kraujo spaudimas. Per paskutines 24 gydymo savaites sistolinio kraujo spaudimo pasikeitimų nepastebėta. Po 50 savaičių gydymo sistolinis kraujo spaudimas sumažėjo visose keturiose gydomosiose grupėse. Tarp grupių jokių skirtumų (p=0,88) nėra.
[0363] Visiems pacientams po 38 savaičių gydymo diastolinis kraujo spaudimas sumažėja maždaug 2 mm Hg (p=0,02), o po 50 savaičių gydymo - 4 mm Hg (p=0, 0002) . Po 50 sa-vaičių gydymo diastolinis spaudimas sumažėja visose 4 gydomosiose grupėse, tačiau EFK grupėje šis sumažė-jimas yra nežymus (p=0,15). Tarp grupių didelio skirtumo nepastebėta (p=0, 57). 38-tą ir 50-tą savaite? nežy-miai sumažėjo vidutinis visų pacientų širdies plakimo dažnumas.
[0364] Atliekant parametrų pasikeitimo analizę, naudojami jų reikšmių 50-tą ir 0-nę savaitę skirtumai..Laboratorinių tyrimų reikšmių pasikeitimo nebuvo, išskyrus ženklų serume esančių trigliceridų, gliukozės bei cholesterino kiekių sumažėjimą (atitinkamai 12, 13 ir 14 lentelės).
[0365]
[0366] Skliausteliuose nurodyti reikšmingumo lygiai p, nustatyti Stjudento vienam bandiniui skirto t-kriterijaus metodu (SAS UNIVARIATE).
[0367] Skliausteliuose nurodyti reikšmingumo laipsniai p, nustatyti Stjudento vienam bandiniui skirto t-kriterijaus metodu (SAS UNIVARIATE).
[0368] Gliukozė. 12 Lentelėje matome dideli serume esančios gliu-kozės reikšmių kritimą (daugiau kaip 10 % - 0,58 mmol/i). Tarp grupių nėra jokio skirtumo.
[0369] Cholesterinas. bO savaičių trukęs gydymas turi įtakos serume esančio cholesterino kiekiui. 13 Lentelėje matome didelius skirtumus po 24 savaičių (5 pavyzdys), tačiau 50-tą savaitę buvo pastebėtas jo kiekio suma-žėjimas visose keturiose grupėse. Sumažėjimas yra esminis (apie 5 %) ir reikšmingas (p=0, 002) . Tarp grupių nėra jokio skirtumo.
[0370] Trigliceridai. Gydymas sumažina serume esančių trigli-ceridų kieki,. 14 Lentelėje matome, kad šis sumažėjimas yra esminis (apie 20 %) ir labai reikšmingas (p=0,0001). Tarp grupių nėra jokio skirtumo.
[0371] Ee viso to, tiriamojo darbo pabaigoje pas du pacientus pastebėtas bilirubino reikšmių padidėjimas be jokiu, kitų kepenų pakenkimo požymių.
[0372] Greta 5 pavyzdyje pateiktų rezultatų, aprašytas atviras įvertinamojo pobūdžio tiriamasis darbas parodo: 1. EFK kartu su 5,04 megadžaulių/dieną dieta yra saugus bei efektyvus per didelio svorio ir nutukimo gydymo būdas. 2. Pastebėtas per 0-24 savaitę efedrino vartojimo dėka įvykęs svorio sumažėjimas išsilaiko ir šio tiriamojo darbo metu. 3. Po gydymo EFK ženkliai sumažėja serume esančių cholesterino, triglicerido ir gliukozės kiekiai.
[0373] Metilksantinų - teofilino, kofeino bei jų derinio izo-termogeninio efektyvumo nustatymas.
[0374] Tikslas. Šio tiriamojo darbo tikslas - patikrinti trijų pasirinktų teofilino (50 mg, 100 mg ir 200 mg), 200 mg kofeino, 30 mg kofeino ir 50 mg teofilino ir placebo vartojimo sąlygojamų termogeninių efektų tarpusavio santyki,. Turi būti ištirtas galimas teofilino dozės ir reagavimo i, ją tarpusavio santykis ir nustatytos izo-termogeninės kofeino ir teofilino dozės.
[0375] Šiame kontekste izotermogeninį dviejų ar daugiau kom-pozicijų dozavimą atspindi tokios dozės, kurios po to, kai jas per burną pavartoja 14 labai nutukusių asmenų, vienodu laipsniu padidina energetines organizmo sąnau-das. Energetinės organizmo sąnaudos, savo dydžiu virši-jančios bazines reikšmes, yra susumuotos per ne trumpesni, kaip trijų valandų laikotarpi,.
[0376] Tiriamojo darbo aprašymas. Šis tiriamasis darbas supla-nuotas kaip reguliuojamas placebo pagalba kontrolinis bandymas. 3andymai atliekami visiškai randomi. zuota tvarka.
[0377] Tiriamųjų asmenų parinkimas. Bandymuose dalyvauja šeši sveiki normalaus svorio abiejų lyčių asmenys, dave savo sąmoningą sutikimą.
[0378] Į jų tarpą nepriimami asmenys, turintys įproti, išgerti daugiau kaip po 1-2 puodelius per dieną (daugiau kaip 100-200 mg kofeino). Be bandomųjų vaistų tyrimo metu savanoriams neleidžiama vartoti jokių kitokių vaistų.
[0379] Paskirtas gydymas. A. Gydymas teofilino tabletėmis, sa-vo sudėtyje turinčiomis 50 mg, 100 mg arba 200 mg teofilino.
[0380] B. Gydymas teofilino tabletėmis, savo sudėtyje turin-čiomis 200 mg kofeino. C. Gydymas tabletėmis, savo sudėtyje turinčiomis 30 mg kofeino ir 50 mg teofilir.o derini. D. Gydymas placebo tabletėmis, savo sudėtyje netu-rinčiomis jokių aktyvių vaistinių medžiagų.
[0381] Visos tabletės yra identiškos savo svoriu, išvaizda ir skoniu. Tabletės vartojamos per burną vienkartinėmis dozėmis, užgeriant 300 ml vandentiekio vandens.
[0382] Tiriamojo darbo planas, poveikio įvertinimas, susi-dedantis iš energijos sąnaudų matavimo bei iš įvairių laboratorinių metodų taikymo, saugumo įvertinimas bei statistinė analizė smulkiai aprašyti 2 pavyzdyje, į kurį bus daromos nuorodos.
[0383] Rezultatai. Pagal gautus duomenis ištirtas priklau-santis nuo dozės dydžio .reagavimas į teofiliną ir nustatytas izotermogeninis teofi lino ir kofeino efektingumas . Be to, nustatytas 50 mg teofilino ir 30 mg kofeino derinio termcgeni nis efektingumas.
[0384] Tai prognostinio pobūdžio, randomizuotas su dviguba kontrole atliekamas patikrinimas, kuriuo siekiama nustatyti, kokį poveikį gydant nutukusius pacientus turi efedrino/kofeino derinio tabletės (EFK) palyginus su savo sudėtyje deksfenfluramino turinčiomis izomerido tabletėmis. Pacientai parenkami visoje eilėje tyri-nėjimų centrų.
[0385] Tikslas. Siekiama patikrinti EFK (20 mg efedrino hidrochlorido derinyje su 200 mg kofeino (DAKį ir izomerido (15 mg deksfenf luramino, firma SEFA'IER) , suderintą su energetine prasme apribojančia dieta bei su padidinto intensyvumo fizinių pratimų programa efektingumą svorio numetimui per 15 savaičių bendrojoje praktikoje taikomo gydymo.
[0386] Tiriamojo darbo planas. Šis tiriamasis darbas supla-nuotas kaip su dviguba kontrole atliekamas, randomizuotas lygiagretus, tiriamasis darbas su dvejomis gy-domosiomis grupėmis (izomerido grupe ir EFK grupe).
[0387] Visi pacientai gydomi bandomaisiais vaistais ir 15 sa-vaičių jie .laikosi 5,0 megadžaulių/dieną dietos. Be to, pacientai yra instruktuojami apie padidinto intensyvumo fizinių pratimų programą.
[0388] Pacientų parinkimas. Tiriamajame darbe dalyvauja 103 abiejų lyčių pacientai: 53 izomerido grupėje ir 50 EFK grupėje. Pacientai parenkami iš paprastai šia veikla užsiimančių asmenų tarpo. Jie surenkami iš dešimties tyrinėjimo centrų. Didžioji pacientų dalis atstovavo 3 centrams (67 pacientai), o iš kitų 7 centrų buvo po 4-7 asmenis.
[0389] Tyrime dalyvauja 18-75 metų pacientai, kurių svoris buvo per didelis nuo 20 % iki mažiau kaip 80 % ir kurie davė savo sąmoningą sutikimą dalyvauti bandyme.
[0390] 1) Pacientai., kurie per du paskutinius mėnesius yra gydyti apetitą mažinančiais vaistais. 2) Pacientai su virškinimo trakto susirgimais, ga-linčiais sukliudyti vaistų įsisavinimui. 3) Nėščios, maitinančios ir norinčios pastoti moterys. 4} Pacientai, kurie per paskutinius 5 metus sirgo pik-tybiniais susirgimais (išskyrus carcir. oma basocellulare) . 5) Pacientai, savo nutukimą gydę chirurginiu būdu, iš-skyrus kosmetinį gydymą. c) Piktnaudžiaujantys narkotikais pacientai arba asmenys, anksčiau ar dabar sirgę alkoholizmu. 7) Pacientai, sergantys rimtomis endokrinologinėmis ligomis, pavyzdžiui, pirmo tipo cukriniu diabetu ar skyd-liaukės susirgimais, jeigu visa tai reikalavo terapinio gydymo.8į Pacientai, kurie iki tiriamojo darbo pradžios gydėsi monoeimino oksidavimosi inhibitoriais. 9) Pacientai, kurie gydėsi cokiais vaistais, kurie yra žinomi kaip skatinantys svorio augimą, pavyzdžiui, li-čio valproatas, tricikliniai antidepresantai arba neu-roleptikai . 10) Pacientai, kuriems per 3 iki bandymų pradžios li-kusius mėnesius pakeistas estrogeninis gydymo būdas. 11) Pacientai, kurie per du paskutinius mėnesius numetė daugiau kaip 8 kg svorio. 12) Pacientai su padidintu kraujo spaudimu (kai diastolinis kraujo spaudimas viršija 115 mm Hg) ir/arba kuriuos reikia gydyti nuo per didelio spaudimo ji, maži-nančiais vaistais arba kitais diuretikais. 13) Pacientai, sergantys širdies ligomis, tokiomis, kaip aritmija, Volfo-Parkinsono-Vaito sindromas arba nekompensuotomis širdies ligomis. 14) Pacientai, anksčiau arba dabar .sergantys glaukoma. 15) Pacientai, anksčiau arba dabar sergantys depresi-jomis arba gydomi psichiatrine prasme.
[0391] Tiriamąjį darbą pabaigė 81 pacientas: 43 iš izomerido grupės ir 38 iš EFK grupės.
[0392] Iki tiriamojo darbo pabaigos liko 81 pacientas: 43 izomerido grupėje ir 38 EFK grupėje.
[0393] Tiriamojo darbo metu iš jo pasitraukė 22 pacientai: 10 iš izomerido grupės ir 12 iš EFK grupės. 8 pasitraukimų priežastimi buvo nepalanki reakcija i, vaistus. Tokių asmenų izomerido grupėje buvo 2, o EFK grupėje - 6. Penki pacientai buvo pašalinti iš efektingumo įver-tinimo, nes tarp dviejų jų kontrolinių apsilankymų praėjo nuo 7 iki 10 savaičių. Likusieji pasitraukimai buvo sąlygoti kitokių priežasčių (nepavykęs gydymas, nepalanki reakcija i, vaistus, komplikacijos, nėštumas, vaistų vartojimo režimo nesilaikymas, nenoras).
[0394] Patikrintas 81 pabaigusio tyrimus paciento svoris. Kiti visų pacientų duomenys analizuojami jų individualių apsilankymų metu.
[0395] Paskirtas gydymas. A. EFK tabletės, paruoštos pavyzdyje 1C įjurodytu būdu ir susidedančios iš 20 mg efedrino hidrochlorido ir 200 mg kofeino derinio.
[0396] B. Placebo tabletės, savo sudėtyje neturinčios aktyvių vaistinių medžiagų. C. Izomerido kapsulės, savo sudėtyje turinčios 15 mg deksfenfluramino. D. Placebo kapsulės, savo sudėtyje neturinčios aktyvių vaistinių medžiagų.
[0397] Tabletės ir kapsulės yra identiškos savo svoriu, iš-. vaizda ir skoniu.
[0398] Gydomosios grupės. Pirma grupė: 1 EFK tabletė tris kartus per dieną ir 1 placebo kapsulė du kartus per dieną.
[0399] Antra grupė: 1 izomerido kapsulė du kartus per dieną ir 1 placebo kapsulė tris kartus per dieną.
[0400] Dozavimas. 1 tabletė ir 1 kapsulė ryte, 1 tabletė per pietus ir 1 tabletė bei 1 kapsulė vakare visas 15 tyrimo savaičių. Tiriamojo darbo metu nebuvo leidžiama jokiu kitu būdu gydytis nuo per didelio svorio ar nutukimo. Po konsultacijų su gydytoju buvo leidžiama vartoti tik tokius vaistus, kurie nesąveikauja su tyrimo metu naudojamais medikamentais.
[0401] Tiriamojo darbo planas. Prieš pradedant tiriamąjį dar-bą, pacientai apie ji, informuojami, patikrinama jų klinikinė būsena ir to pagrindu priimamas sprendimas apie jų atitikimą bandymų kriterijams. Gaunamas sąmo-ningas darbuotojų sutikimas dalyvauti tyrime.
[0402] Užfiksavus pacientų amžių, svori, ir lyti, bei vartojamus vaistus, jiems paskiriama dieta ir duodami nurodymai fizinių pratimų klausimu. Be to, norint patikrinti svar-bius klinikinius parametrus, imamas kraujo bandinys.
[0403] Pirmą, trečią ir kas trečią savaitę kontrolinių ap-silankymų metu registruojamas pacientų kūno svoris, kraujo spaudimas ir širdies plakimo dažnumas, jiems nurodoma dieta bei duodami nurodymai fizinių pratimų klausimais.
[0404] Ne vėliau, kaip pirmo kontrolinio apsilankymo metu (pirmą savaitę) įvertinami kraujo bandinių laboratori-nių tyrimų rezultatai. Nenormalių rezultatų atveju gydytojas priima sprendimą dėl paciento tinkamumo dalyvauti eksperimente.
[0405] Kraujo bandiniai imami praslinkus 0 ir 15 gydymo sa-vaičių .
[0406] Randomizacijos būdu pacientai suskirstomi . į dvi gy-domąsias grupes. Pasiskirstymas pagal lytis grupėse statistine prasme yra nereikšmingas (p=0,52). Vidutinis pacientų amžius - 42 metai, vidutinis ūgis - 167 cm, vidutinis svoris - 91 kg ir vidutinis per didelio svorio procentas - 46 %. Abi grupės yra palyginamos ūgio (p=0,62), svorio (p=0,37) ir % išreikšto per didelio svorio (p=0,56) atžvilgiais. Izomerido grupės pacientai yra jaunesni už EFK grupės dalyvius. Vidutinis izomerido ir EFK grupių pacientų amžius atitinkamai sudaro 39 ir 46 metus (p=0,003). Izomerido grupėje vidutinis pradinis sistolinis kraujo spaudimas siekia 132 mm Hg, o EFK grupėje - 139 mm Hg (p=0,06) . Vidutinis pradinis diastolinis kraujo spaudimas izomerido grupėje yra 85 mm Hg, o EFK grupėje - 89 mm Hg (p =o, 12). "Vidutinis pradinis visų pacientų širdies plakimo dažnumas - 75 smūgiai per minutę. Šia prasme tarp grupių nėra jokių skirtumų (p=0,81). Vidutinis pacientų kūno masės rodiklis 0 savaitę buvo 33 kg/m ir šia prasme tarp grupių skirtumų nėra (.p=0,62).
[0407] Kūno svoris. Kiekvieno kontrolinio apsilankymo metu pacientai sveriami dešimtainėmis svarstyklėmis.
[0408] Kraujo bandiniai. 0 ir 15 savaitę paimtų kraujo ban-dinių analizės duomenų pagrindu įvertinta gydymo įtaka serume esančio cholesterino kiekiui (sumariniam ir pagal didelio tankumo alfalipoproteinų kiekį).
[0409] Subjektyvūs metodai. Kiekvieno vizito metu gydytojai fiksuoja neigiamas reakcijas i, vaistus. Tai atliekama arba netiesioginės apklausos būdu arba spontaniško pacientų išsipasakojimo dėka.
[0410] Objektyvūs metodai. Bendrasis fizinės būklės patikrinimas. Prieš pradedant bandymą bendro profilio gydytojas atlieka bendrosios visų pacientų fizinės būklės patikrinimą.
[0411] Kraujo spaudimo ir širdies plakimo dažnumo matavimai. Kiekvienos kontrolinės vizitacijos metu pavyzdyje 5 aprašytais metodais tikrinamas pacientų kraujo spaudimas ir atliekamas širdies plakimo dažnumo matavimas.
[0412] Laboratoriniai metodai. Nulinę ir 12-tą savaitę imami kraujo bandiniai ir atliekamos sekančios analizės: Hematologinių parametrų: hemoglobino, hematotrocitų, eritrocitų, leukocitų, trombocitų.
[0413] Kepenų parametrų: bilirubino, šarminių fosfatų, laktat-dehidrogenazės, asparagininės amino transferazės.
[0414] Metabolinių faktorių: cholesterino (bendro kiekio ir didelio tankumo alfa-iipoproteinų).
[0415] Visos klinikinės cheminės analizės atliktos Kopenhagos The Medical Laboratories, Danijoje. Analizės buvo atliekamos įprastiniais plačiai taikomais metodais. gumui nustatyti taip pat naudojamas t-kriterijais pa-grįstas bandymas.
[0416] Širdies- kraujagyslių duomenų analize pagrįstas metodas
[0417] Sistolinis bei diastolinis kraujo spaudimas ir širdies plakimo dažnumas buvo tiriami aukščiau aprašytu būdu, tai yra, visą laiką įprastiniu t-kriterijų metodu bei reguliuojamu t-kriterijų metodu. Daroma prielaida, jog antestruktūra yra tokia pati kaip ir svorio atveju - lygi dviems.
[0418] Chi-kvadratų patikrinimo būdu tiriamas gydymo kurso inetu pasitaikančių nepalankių reakcijų į vaistus kiekis bei tokius nusiskundimus turinčių pacientų skaičius. Šios analizės aprėpia sumarinį nepalankių reakcijų į vaistus kiekį, per savaitę tokių nusiskundimų ne-turinčių ir turinčių pacientų kiekį bei pagal įvairių organų sistemas paskirstymas nepalankias reakcijas vaistus.
[0419] Paprastu t-kriterijų metodu (SAS.PROC metodu) analizuojami tyrimo pradžioje ir 15-tą savaitę gauti duomenys. Paprastų t-kriterijų metodu taip pat patikrinamas skirtumas tarp nulinę ir 15-tą savaitę gautų reikšmių.
[0420] T-kriterijų metodu (SAS.PROC) tikrinami su demogra-finiais duomenimis (t.y. tiriamojo darbo gautomis reikš-mėmis) susiję tiriamųjų grupių skirtumai. Įprastinio gy-ventojų pasiskirstymo prasme tyrimai nebuvo atliekami.
[0421] Svorio numetimas. Kūno svorio sumažėjimas po 15 sa-vaičių gydymo izomerido grupėje siekia 92 % nuo pradinio svorio, o efedrino grupėje - 90,5 %. Toks sumažėjimas atitinka 6,9 kg izomerido grupėje ir 8,3 kg efedrino grupėje. Pacientų svorio duomenys pateikti 15 lentelėj e.
[0422]
[0423] Paprastai svorio netekimas pastebimas po abiejų gydymo kursų. Gydant izomeridu, svorio netekimas yra žymiai didesnis (p=0,013) negu vieną savaitę EFK pagvdžius pacientus, pabaigusius visą 15 savaičių kursą. Trečią savaitę gydymas izomeridu sąlygodavo žymiai didesni, svorio sumažėjimą negu gydymas EFK. Pats didžiausias skirtumas pastebėtas tarp tų pacientų, kurie pabaigė visą 15 savaičių trukmės gydymo kursą (reguliuojamas t-kriterijais paremtas bandymas, p=0,018).
[0424] Penkioliktąją savaitę, kuri yra faktiškas viso gydymo įvertinimo laikotarpis, taip pat pastebėta tendencija, jog EFK yra kažkiek geresnis už izomeridą (reguliuojamas t-kriterijais pagrįstas bandymas, p=0,12).
[0425] Pacientų, turinčių kūno masės koeficientą ( KMK) > 30, numetamas svoris
[0426]
[0427] Norint palyginti atskirų individų per dideli, kūno svori,, KMK galima naudoti kaip rodikli, tokiais atvejais, kada duotojoje populiacijoje ūgio svyravimas nėra didelis. Normalus KMK intervalas yra 20-25 kg/m2, pirmos k• ategorijos viršsvoris atitinka KMK = 25-29, 9 kg/m2, antros kategorijos viršsvoris atitinka KMK = 30-40 kg/m2 ir galiausiai, ypatingai didelis viršsvoris atitinka KMK didesni, už 40 kg/m2. 20 % per didelis svoris atitinka KMK maždaug 26,4 kg/m2 vyrams ir 25,8 kg/m2 moterims.
[0428] - Buvo atlikta nutukusiais ir labai nutukusiais laikomų pacientų svorio analizė. Tai pacientai, kurių KMK yra
[0429] 59 tyrime dalyvavę pacientai turėjo KMK > 30 kg/ m . Jų
[0430] tarpe 29 asmenys buvo iš izomerido grupės ir 30 iš EFK grupės. Po 15 savaičių gydymo vidutinis kūno svoris izomerido grupėje buvo 92, 6 % nuo pradinės reikšmės, o EFK grupėje - 90, 1 %. Tokios reikšmės izomerido grupėje atitinka maždaug 7, 0 kg svorio netekimą, o EFK grupėje - apie 9, 0 kg. Po 15 savaičių trukmės gydymo EFK svorio sumažėjimas buvo žymiai didesnis negu gydant izomeridu ( reguliuojamas t- kriterijų pagrindu atliekamas bandymas, p=0, 032).
[0431] 50 pacientų turėjo nusiskundimų nepalankiomis reakcijomis i, vaistus: 43 % iš izomerido grupės ir 54 % iš EFK grupės.
[0432] Dauguma pacientų nepalankiomis reakcijomis į vaistus skundžiasi pirmą savaitę. Jų tarpe 16 iš izomerido grupės, o 19 - iš EFK gydomosios grupės ( p=0, 48). Tre-čią savaitę nepalankiomis reakcijomis i, vaistus skun-dėsi 14 pacientų iš izomeridu gydomos grupės ir 7 asmenys iš EFK grupės ( p=0, 13). Likusiąją tiriamo darbo dalį nepalankiomis reakcijomis į vaistus skundėsi tik keletas pacientų ir šia prasme tarp gydomųjų grupių skirtumo nepastebėta.
[0433] Abejose gydomosiose grupėse nusiskundimų dėl nepalankių reakcijų į vaistus pobūdis skiriasi. EFK gydomi pacientai dažniausiai skundžiasi nemiga, pykinimu, dre-buliu ir nerimo būsena. Izomerido gydomosios grupės pacientų nusiskundimų tarpe dominuoja pykinimas, troš-kulys, galvos sukimasis, nuovargis ir parestezija.
[0434] Palyginus su izomerido grupe, EFK gydomi pacientai ' dažniau skundžiasi nerimo būsenos simptomais (p=0,Ū01) bei pulso padažnėjimu, kai "tuo tarpu izomerido gydomosios grupės pacientų nusiskundimų tarpe dominuoja su virškinimo traktu susiję simptomai (p=0,025).
[0435] Po 15 savaičių gydymo EFK grupės pacientų sistolinis kraujo spaudimas sumažėjo 10,3 mm Hg (p=0f0001), o izomerido grupėje - 7,8 mm Hg (p=0,00l). Nebuvo paste-bėta jokio skirtumo tarp gydomųjų grupių (p=0941).
[0436] Per 15 gydymo savaičių pas abejų grupių pacientus pa-stebėtas bendro serume esančio cholesterino kiekio sumažėjimas. Izomerido grupėje šis sumažėjimas buvo 0, 64 mmol/1 (p=0,0001), o efedrino grupėje - 0,36 mmol/1 {p=0, 006). Nepastebėta jokio skirtumo tarp gydomųjų grupių (p-0,14).
[0437] EFK yra efektyvi ir saugi 20 % - 80 % per dideli, svori, turinčių pacientų gydymo priemonė. EFK gydyti pacientai sumažina savo pradini, svori, iki 90,5 % palyginus su 92,0 % pacientų, gydytų izomeridu (p=0,12). Tai atitinka 8,3 kg svorio netekimą EFK grupėje ir 6,9 kg izomerido grupėje. Tam tikrame EFK gydytų pacientų pogrupyje, t.y. tokių, kurių KMK > 30 kg/m2 (59 pacientai) vidutinis pradinis kūno svorio sumažėjimas buvo 90,1 % (9,0 kg), izomerido grupėje - 92.6 % (7,0 kg) ir skirtumas tarp šių grupių yra labai reikšmingas (P=0, 03) . Tai rodo, jog nutukimo gydymas EFK table-tėmis, susidedančiomis iš 20 rng efedrino hidrochlorido ir 200 mg kofeino derinio, yra pranašesnės už gydymą izouterido kapsulėmis.
[0438] Be to, po 15 savaičių tratenęs gydymo sumažėjo senime esančio cholesterino kiekis.
[0439] Tai placebo pagalba reguliuojamas bandymas su dviguba kontrole, kurio metu patikrinama termogeninio stimu-liavimo efedrino/kofeino derinio tabletėmis įtaka nutukimu sergančioms moterims, gydytoms mažo energetinio vertingumo dieta.
[0440] Tikslas. Ši d tiriamojo darbo tikslas - nustatyti aštuonių savaičių trukmės gydymo termogeninėmis/apetitą mažinančiomis tabletėmis i, taką gaunamos energijos kiekiui bei jos suvartojimui per 24 valandas. Tokios tabletės susideda iš efedrino ir kofeino derinio (20 mg efedrino hidrochlorido ir 2DD mg kofeino). Dvigubos kontrolės sąlygomis buvo tiriama 40 nutukimu sergančių moterų atsitiktinumo pagrindu gydytų arba aktyviu būdu arba placebo. Taip pat norima ištirti, kokią įtaką, jeigu ji iš viso yra, turi P -adrenostimuliavimas bal-tymų katabolizmui bei kūno sudėčiai. Energijos sąnaudos per 24 valandas prieš pradedant gydymą patikrinamos respiracinėje kameroje pačią pirmą dieną dar iki gydymo dieta pradžios ir po aštuonių savaičių trukmės gydymo energetine prasme apribojančio pobūdžio dieta.
[0441] Pacientų parinkimas. Tyrime dalyvauja 40 moterų nuo 18 iki 60 metų amžiaus, kurių per didelis svoris ar nutukimas pagal 1983 metų METROPOLITAN LIFE INSURANCE TAB1E yra įvertintas kaip didesnis už 30 % ir mažesnis už 80 %. Visos tyrime dalyvaujančios pacientės davė savo sąmo-ningą sutikimą.
[0442] 1) Padidintu kraujo spaudimu sergančios pacientės (su diastoliniu kraujo spaudimu virš 130 mm Hg).
[0443] 3) Psichozėmis, piktnaudžiavimu narkotikais ar alkoho-liu sergančios pacientės. 4) Pacientės, sergančios gydymo insulinu reikalaujančiu cukriniu diabetu, Adisono liga, Kušingo liga, hipor-tireoze, hipotireoze ar kitais endokrininiais susirgimais.
[0444] 6) Pacientės, gydomos vaistais, kurie yra žinomi kaip turintys i,takos energetinei pusiausvyrai. 1) Pacientės, kurios per du paskutinius mėnesius pakei-tė per burną vartojamas kontraceptines priemones. 8) Pacientės, per du paskutinius mėnesius numetusios daugiau kaip 8 kg svorio. 9) Pacientės, kurių laboratorinių tyrimų reikšmės yra nukrypusios nuo normos.
[0445] Paskirtas gydymas. A. 10 Pavyzdyje nurodytu būdu pagamintos tabletės, susidedančios iš 20 mg efedrino hidrochlorido ir 200 mg kofeino derinio.
[0446] B. Placebo tabletės, savo sudėtyje neturinčios aktyvu; vaistinių medžiagų.
[0447] Visos tabletės identiškos savo skoniu, svoriu ir iš-vaizda .
[0448] Tabletės vartojamos per burną tris kartus per dieną, užgeriant 400 ml vandentiekio vandens. Kartu QUAADE ir ASTRUP aprašytu principu yra laikomasi 1000 kkal/dieną dietos (Quaade, F. ir A. Astrup (1988). Medicographica 10, 21-23).
[0449] Tiriamojo darbo planas. Į kiekvieną grupę (A ir B) paskiriama po 20 pacienčių. Prieš savo pirmą apsi-lankymą respiratorinėje kameroje jos ne trumpiau kaip 1 savaitę laikosi 40 kkal/kg kūno raumenų masės dietos. Per 24 buvimo respiratorinėje kameroje valandas netie-sioginės kalorimetrijos būdu atliekamas energijos są-naudų matavimas. Prieš apsilankymą kameroje vykdoma standartinė programa, susidedanti iš maitinimosi, va-žinėjimo dviračiu ir t.t.
[0450] Po pirmo apsilankymo respiracineje kameroje pradedamas gydymas EFK arba placebo tabletėmis. Pirmąją gydymo dieną ir po 8 savaičių dar du kartus apsilankoma respiracinėje kameroje. Be to, kiekvieną savaitę pa-cientės sveriamos, atliekamas kraujo spaudimo ir šir-dies plakimo dažnumo matavimas. Antrą, ketvirtą, šeštą ir aštuntą savaitę imami kraujo bandiniai tolimesnėm.':, anaįizėms.
[0451] Gautieji duomenys Įvertinami statistiniais metodais, pvz., daugiafaktorinės analizės. Pateikiami rezultatai parodo visus energijos sąnaudų skirtumus abejose gydomosiose grupėse.
[0452] Tai veterinarinis tiriamasis darbas, kuriuo siekiu:!, a nustatyti kartu su dieta per burną vartojamo efedrin...
[0453] ir kofeino derinio įtaką kiaulių kūne esančiam mėsos ir riebalų kiekiui.
[0454] Tiriamojo darbo planas. Šis tiriamasis darbas parengtas lygiagrečiai su penkiomis darbo grupėmis atliekamo bandymo principą ir yra 5x5 faktorinio eksperimento pobūdžio.
[0455] Gyvūnai. Eksperimentas atliekamas su šešiomis kiaulių vadomis po penkis gyvulius kiekvienoje '(sukryžmintos danų landreiserių ir jorkšyrų veislės), turinčiomis kūno svorį nuo 60 kg iki 100 kg.
[0456] Kuiliai, o ne patelės ar suaugę paršai parenkami pasirinktinai eksperimentiniais gyvūnais dėl to, kad jie yra riebesni.
[0457] Todėl manome, jcg EFK poveikis riebalų kaupimuisi bus akivaizdesnis ir lengviau nustatomas.
[0458] Gyvūnų kiekis. Siūlomas gyvūnų kiekis yra pagrįstas se-kančiomis prielaidomis:
[0459] 2. Eksperimentas turi įgalinti surasti 5 % dydžio skir-tumą ( 5) .
[0460] Vadovaujantis tokiomis prielaio'omis 'vienos gydomosios grupės sudėtyje esančių gyvūnų skaičių galima apskai-čiuoti sekančiai (Sneaecor, G. W. & Cockran, W. G. Statistical Methods. Sixth edition. Ames, Iowa, USA):
[0461] Kadangi eksperimentas atliekamas su vienos vados pa-tinais, stebėjimus galima vertinti kaip suporintus
[0462] - (Snedecor, G. W. & Cockran, W. G. Statistical Methods. Sixth edition. Ames, Iowaf USA). Iš to seka, kad
[0463] Turint penkias gydomąsias grupes, gyvūnų skaičius jose bus 6 x 5 = 30.
[0464] Atliekant dviejų krypčių dispersinę analizę, laisvumo laipsnis padalinamas tarp sumarinio vidurkio (1), vados
[0465] Paskirtas gydymas. Visos gydomosios grupės (1, 2, 3, 4 ir 5) kartu su dieta gauna atitinkamą efedrino hidrochlorido ir kofeino derinį. Dietos sudėtis nurodyta lentelėje 18. Skirtingi efedrino hidrochlorido ir kofeino kiekiai supilami į dietinius miltelius prieš vartojimą ir gerai išmaišomi, norint gauti teisingą EFK koncentraciją juose. Per visą gydomąjį laikotarpi, kiau-lės šeriamos pasirinktinai. Optimaliam augimui užtik-rinti naudojamas aukštesnis už normalų dietinis baltymų lygis (17 %) . Toks aukštesnis lygis pasirenkamas vadovaujantis prielaida, kad, jeigu EFK skatina baltimų sintezę, t.y. padidina kūne esančios mėsos kiekį, tokio poveikio vargu ar galima sulaukti, jeigu optimaliam kiaulių augimui užtikrinti bus taikoma dieta su įprastiniu baltymų kiekiu.
[0466] Lentelė 18. Dietinių miltelių, į kuriuos įdėti įvairūs EFK kiekiai, sudėtis ir cheminė sudėtis.
[0467] Gydomoji grupė. Šešių vadų kuiliai suskirstomi į penkias gydomąsias grupes vis didėjančių dietinių EFK lygių pagrindu. 1 grupė: Placebo - dieta be efedrino hidrochlorido ir kofeino. 2 grupė: 14 mg efedrino hidrochlorido ir 240 mg kofeino viename pašaro kg (toliau bus vartojama išraiška "14/140 mg EFK", reiškianti efedrino hidrochlori-dą/kofeiną) .
[0468] 5 grupė: 112/1120 mg EFK pašare.
[0469] Padarius prielaidą, kad 80 kg svorio kuilys per dieną suėda 3 kg pašaro (Whitlemore, C. T. ir kt. (1988) . Anim. Prod. 46, 437-445), dietiniai EFK lygiai atitiks 0/0, 0,5/5, 1,0/10, 2,0/20 ir 4/40 kg EFK vienam kg gyvo svorio. Gyvam svoriui esant 60 kg, kasdieninis pa-šaro suvartojimas bus apie 2,7 kg, o, gyvam svoriui esant 100 kg, pašaro suvartojimas yra 3, 5 kg { Donker, R. A. ir kt. ( 1986) . Livest. Prod. Sci. 15, 353- 365) . Tai reiškia, jog eksperimentinio periodo metu vienam kg gyvo svorio tenkanti dozė nedaug tepasikeičia. Tai parodyta lentelėje 19. Naudojant vienam kūne esančios mėsos kg tenkančios dozės išraišką, šis skirtumas yra dar mažesnis, kadangi per ši laiką padidėja riebalų priaugimas ( Whitlemore, C. T. ir kt. ( 1968) . Anim. Prod. 46, 437- 445; Donker, R. A. ( 1986). Livest. Prod. Sci. 15, 353- 365).
[0470] Dozių intervalo parinkimas pagrįstas su žmonėmis at-liktų tyrimų duomenimis, kuomet jų tris kartus per die-ną vartojama 20/ 200 mg EFK dozė pasirodė labai veiks-" įminga. Tokia dozė atitinka maždaug 0, 5-0,7 mg efedrino •hidrochlorido ir 1, 5- 2, 3 mg kofeino vienam kūno svorio kg. Be to, yra žinoma, jog 3 promilės salbutamolo ( 3 mg/kg pašaro) sumažina riebalų ir padidina baltymų susidarymą augančių kiaulių tarpe (Oksbjerg, N. ir kt. (1990). Actą Agric. Scand ir VJarriss, P. D. ir kt. (1990). J. Anim. Sci. 68, 128-136). Žmonių gydymui nuo astmos rekomenduojama dozė efedrino kiekiu yra dešimt kartų didesnė už salbutamolo kieki,. Dėl to visiškai pagrįsta daryti prielaidą, jog optimalus EFK poveikis kiaulėms bus siūlomo intervalo ribose.
[0471] Registravimas augimo metu. Kiekvieną savaitę registruojamas kiaulių suvartojamo pašaro kiekis ir jų svoris. Pagal šiuos duomenis apskaičiuojamas kasdieninis svorio prieaugis, pašaro suvartojimas ir pašaro sunaudoj imas.
[0472] Skerdimas. Pasiekusios 100 kg kūno svori kiaulės ap-svaiginamos anglies dioksidu ir joms nuleidžiamas kraujas. Skerdienos išdarinėjamos i mėsą, poodinius raumenis, tarpraumeninius riebalus, odą ir kaulus. Be to, paskutinio šonkaulio vietoje išmatuojamas M. lon-gissimus dorsi skersinio pjūvio plotas. Išpjaustymo procedūra įgalina apskaičiuoti anatomiškai skirtingų supjaustytų dalių svori,, palyginant jį su visos skerdienos svoriu bei nustatyti riebalinių audinių ma-sės/kūno raumenų masės santykį.
[0473] Gautieji duomenys įvertinami statistiniais metodais, pavyzdžiui, daugiafaktorinės dispersinės analizės būdu.
[0474] Pateikiami gautieji rezultatai atspindi kūno mėsos ir riebalų kiekio skirtumus visose penkiose tiriamosiose grupėse.
1. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad savo sudėtyje pagrindiniu aktyviuoju pradmeniu turi efedrino arba kitokio tiesiogiai ar netiesiogiai veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą maži-nančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip P-ago-nistas (pvz. Px, P2 ir/arba p3-agonisto) derini, su kofeinu arba kitu termogeniškai aktyviu ksantinu, pa-ruoštą svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina nuo 1:8 iki 1:20, ypač pageidautina nuo 1:8 iki 1:18, o būtent nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12, apskaičiuotu (kai p-agonistu nėra L-efedrinas) pagal izotermogenini, L-efedrino kieki ir (kai ksantinu nėra kofeinas) pagal izotermini kofeino kieki,.
2. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad joje efedrinu yra L-efedrinas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš (IR, 2S)-2-metilamino-l-fsnil-1-propanoiic, (1S, 2R)-metilammo-1-fenil-i-propanolio.ir iš jų derinių arba is f armaci škai p r i imt inų j ų druskų arba provaistinių medžiagų tarpo.
.ir iš jų derinių arba is f armaci škai p r i imt inų j ų druskų arba provaistinių medžiagų tarpo.3. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad joje kitas tiesiogiai ar netiesiogiai veikiantis termogeniškai aktyvus ir/arba apetitą mažinan-tis' "adrenoblokatorių agonistas, toks kaip p-agonistas, pasirenkamas iš grupės, susidedančios iš salbutamolio, terbutalino, klenbuterolio, izoproterenolio, metarami-nolio, etilefrino, norefedrino, pseudoefedrino, johimbino, tiramino, amfetamino, cinamedrino, hidroksiefed-rino, mefentermino, metilefedrino, fenilefearino, nilidrino, izoksaprino ir dietilpropiono arba iš farrr.a-ciškai priimtinų jų druskų arba provaistinių medžiaęutarpo.
4. Kompozicija pagal 3 punktą, besiskirianti tuo, kad joje kitu ksantinu yra metilksantinas arba farmaciškai priimtina jo druska, kompleksas ar pro-vaistinė medžiaga.
5. Kompozicija pagal 4 punktą, besiskiranti tuo, kad joje kitas ksantinas pasirenkamas iš grupės, susidedančios iš teobromino, teofilino, aminofilino, acepifilino, etcfilino, proksifilino, diprofilino, cholino teofilinato, enprofilino, bamifilino, bufilino, etamifilino, heptaminolacefilinato, pimefilino nikotinato, proteobromino ir suksamidofili.no arba iš farma-ciškai priimtinų jų druskų, kompleksų arba provaistinių medžiagų tarpo.
6. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš pagrindinio aktyvaus pradmens, kuriuo yra efedrino ir kofeino derinys, paruoštas svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina, nuo 1:8 iki 1:20, ypatingai pageidautina nuo 1:8 iki 1:18, o būtent nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12.
7.Kompozicij a pagal 6 punktą, besiskirianti tuo, kad joje efedrinu yra L-efedrinas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš (IR, 2S)-2-metilamino-l-fenil-1-propanolio .bei iš jų derinių arba iš farmaciškai priimtinų jų druskų arba provaistinių medžaiagų tarpo.
8.Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskir i a n t i tuo, kad ji susideda iš pagrindinio aktyvaus pradmens, kuriuo yra efedrino ir kito tiesiogiai ar netiesiogiai veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/ arba apetitą mažinančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip p-agonistas (pvz. P:, p2 ir/arba p3-agonistas) ir kofeino arba kitokio termogeniškai aktyvaus ksantino derinio, paruošto tokiu santykiu, kad termogeninis derinio aktyvumas būtų didesnis už atskirų vartojamų komponentų termogeninių aktyvumų sumą, pageidautina, nemažiau kaip 10 %, o būtent, ne mažiau kaip 30 % , dar geriau- ne mažiau kaip 50 % , o geriausiai- ne mažiau kaip 70 %.
9.Kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad joje efedrinu yra L-efedrinas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš (IR, 2S)-2- metilamino-1-fenil-l-propanolio, (1S, 2R)-metilamino-l-fenil-l-propanolio bei iš jų derinių arba iš farmaciškai priim-tinų jų druskų , arba provaistinių medžiagų tarpo.
10. Kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad joje kitas tiesiogiai ar netiesiogiai veikiantis termogeniškai aktyvus ir/ arba apetitą maži-nantis adrenoblokatorių agonistas, toks kaip p-agonistas, pasirenkamas iš grupės,- susidedančios iš salbutamolio, terbutalino, klenbuterolio, izoproterenolio, metaraminol io, etilefrino, norefedrino, pseudoef edrir.o, johimbino, tiramino, amfetamino, cinamedrino, hidrok-siefedrino, metilefedrino, metentermino, fenilefrino, nilidrino, izoksuprino ir dietilpropiono arba iš farmaciškai priimtinų jų druskų , arba provaistinių medžiagų tarpo.
11. Kompozicija pagal 10 punktą, besiskirianti tuo, kad joje kitu ksantinu yra metilksant inas arba jo farmaciškai priimtina druska, kompleksas arba provaistinė medžiaga.
12. Kompozicija pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad joje kitas ksantinas yra pasirenkamas iš grupės, susidedančios iš teobromino, teofilino, aminofilino, acepifilino, etofilino, proksifili.no, diprofilino, cholino teofilinato, enprofilino, bamifilino, bufilino, etamifilino, heptaminolacefilinato, pimefi-iirjo nikotinato, proteobromino Ir suksamidofilino arba- ~ iš farmaciškai priimtinų jų druskų, kompleksų arba provaistinių medžiagų tarpo.
- ~ iš farmaciškai priimtinų jų druskų, kompleksų arba provaistinių medžiagų tarpo.13. Farmacinė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš pagrindinio aktyvaus pradmens, kuriuo yra efedrino ir kofeino derinys, paruoštas tokiu santykiu, kad termogeninis derinio aktyvumas yra didesnis už atskirų vartojamų komponentų termogeninių aktyvumų sumą, pageidautina, ne mažiau kaip 1D %, o būtent ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip 50 %, o geriausiai - ne mažiau iiaip / 0 %.
1-5, Kompozicija pagal 13 punktą, besiskirianti tuo, kad joje efedrinu yra L-efedrinas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš (IR, 2S)-2-metiiaTninG-l-feriil-l-propanolio, (1S, 2R)-2-metilamino-l-fenil-l-propanolio bei iš jų derinių arba iš far-maciškai priimtinų jų druksų arba provaistinių medžiagų tarpo.
15. Farmacinė kompozicija pagal bet kurą iš anksčiau pateiktų punktų, besiskirianti tuo, kad joje efedrino arba kitokio tiesiogiai ar netiesiogiai veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą maži-nančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip p-agonistas kiekis yra 10-4 0 mg dozavimo vienete, o būtent, 16-17 mg dozavimo vienete, apskaičiuotas {kai p-ago-mistu nėra L-efedrinas) pagal izotermogeninį L-efedrino kiekį.
16. Efedrino ar kitokio tiesiogiai ar netiesiogiai veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą maži-nančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip p-agonistas (pvz. plr p2 ir/arba P3-agonisto) ir kofeino ar kitokio termogeniškai aktyvaus ksantino svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina - nuo 1:8 iki 1:20, ypatingai pageidautina - nuo 1:8 iki 1:18, o būtent, nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12, apskaičiuotu (kai p- agonistu nėra L-efedrinas) pagal izotermogenini, L- efedrino kieki, ir {kai ksantinu nėra kofeinas) pagal izotermogenini, kofeino kiekį, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos per didelio svorio ir nutukimo gydymui.
17. Efedrino arba kito tiesiogiai ar netiesiogiai veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą ma-žinančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip p-agonistas (pvz., pif p2 ir/arba P3) ir kofeino ar kitokio termogeniškai aktyvaus ksantino svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina, nuo 1:8 iki 1:20, ypatingai pageidautina - nuo 1:8 iki 1:18, o būtent, nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12, apskaičiuotu (kai p-agonistu nėra efedrinas) pagal izotermogenini, L-efedrino kieki, ir (kai 3 ■įsantinu nėra kofeinas) pagal izotermogenini, kofeino kiekį, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos per didelio svorio ir nutukimo gydymui, kai ši kompozicija fasuojama i, dvi skirtingas pakuotes su aktyviąja vaistine medžiaga kiekvienoje iš jų ir su nurodymais apie abiejų vaistų vartojimą iš esmės kartu.
18. Efedrino ir kofeino derinio, paruošto svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina, nuo 1:8 iki 1:20, ypatingai pageidautina - nuo 1:8 iki 1:18, o būtent, nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos , skirtos per didelio svorio ir nutukimo gydymui.
19. Efedrino ir kofeino panaudojimas svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina, nuo 1:8 iki 1:18, o būtent, nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12, gamybai farmacinės kopozicijos, skirtos per didelio svorio ir nutukimo gydymui, kai ši kompozicija fasuojama i, dvi skirtingas pakuotes su aktyviąja vaistine medžiagakiekvienoje iš jų ir su nurodymais apie abiejų vaistų vartojimą iš esmės kartu.
20. Panaudojimas pagal 18 arba 19 punktą, besiskiriantis tuo, kad efedrinu yra L-efedrinas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš (IR, 2S)-2-metilamino-l-fenil-l-propanolio, (1S, 2R)-2-metilamino-1-fenil-l-propanolio bei iš jų derinių arba iš farma-ciškai priimtinų jų druskų, arba provaistinių medžiagų.
21. Efedrino arba kito tiesiogiai ar netiesiogiai vei-kiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą maži-nančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip P~agonistas (pvz., Plf P2 ir/arba P3-agonisto) ir kofeino arba kitokio termogeniškai aktyvaus ksanti.no derinio, paruošto tokiu santykiu, kad ternogeninis derinio aktyvumas už atskirų vartojamų komponentų termogeninių aktyvumų sumą būtų didesnis, pageidautina, ne mažiau kaip 10 %, o būtent, ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 70 %, panaudojimas gamybai farmacinės kopozicijos, skirtos per didelio svorio ir nutukimo gydymui.
22. Efedrino arba kito tiesiogiai ar netiesiogiai vei-kiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą maži-nančio adrenoblokatorių agonisto, tokio, kaip P-agonistas (pvz., plr p2 ir/arba P3-agonisto) ir kofeino arba kitokio termogeniškai aktyvaus ksantino, sumaišytų ■ tokiu santykiu, kad termogeninis derinio aktyvumas už atskirų vartojamų komponentų termogeninių aktyvumų sumą būtų didesnis, pageidautina, ne mažiau kaip 10 %, o būtent, ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip apie 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 70 %, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos per didelio svorio ar nutukimo gydymui, kai ši kompozicija fasuojama i, dvi atskiras pakuotes su aktyviąja vaistine medžiaga kiekvienoje iš jų ir su nurodymais apie abiejų vaistų vartojimą iš esmės kartu.
23. Efedrino ir kofeino derinio, paruošto tokiu santykiu, kad termogeninis derinio aktyvumas už atskirų vartojamų komponentų termogeninių aktyvumų sumą būtų didesnis, pageidautina, ne mažiau kaip 10 %, o būtent, ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 70 %, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos per didelio svorio ir nutukimo gydymui.
24. Efedrino ir kofeino, sumaišytų tokiu santykiu, kad termogeninis aktyvumas už atskirų vartojamų termoge-ninių aktyvumų sumą būtų didesnis, pageidautina, ne mažiau kaip 10 %, o būtent, ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 70 %, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos per didelio svorio ir nutukimo gydymui, kai ši kompozicija fasuojama į dvi skirtingas pakuotes su aktyvia vaistine medžiaga kiekvienoje iš jų bei su nurodymais apie abiejų vaistų vartojimą iš esmės kartu.
25. Panaudojimas pagal 23 arba 24 punktą, besiskiriantis tuo, kad efedrinu yra L-efedrinas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš (IR, 2S)-2-metilamino-l-fenil-l-propanolio, (1S, 2R)-2-metilamino-1-fenil-l-propanolio bei iš jų derinių arba iš far-maciškai priimtinų jų druskų, arba provaistinių me-džiagų tarpo.
26. Efedrino arba kito tiesiogiai ar netiesiogiai vei-kiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą maži-nančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip p-agonistas (pvz., px, p2 ir/arba P3-agonisto) ir kofeino arba kitokio termogeniškai aktyvaus ksantino derinio, paruošto svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina, "nuo 1:8 iki 1:20, ypatingai pageidautina - nuo 1:8 iki 1:18, o, būtent, nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12 ir apskaičiuoto (kai p-agonistu nėra L-efedrinas) pagal izotermogenin i, L-efedrino kieki, ir (kai ksantinu nėra kofeinas) - pagal izotermogenini, kofeino kieki,, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos padidinto lyginant su normaliu riebalinių audinių ma-sės/kūno raumenų masės santykio gydymui.
27. Efedrino arba kito tiesiogiai ar netiesiogiai vei-kiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą maži-nančio adrenoblokatorių agonisto, tokio, kaip P~agonistas (pvz., Px, P2 ir/arba P3-agonistas) ir kofeino arba kito termogeniškai aktyvaus ksantino derinio, paruošto svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina, nuo 1:8 iki 1:20, ypatingai pageidautina - nuo 1:8 iki 1:18, o būtent nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12, apskaičiuotu (kai p-agonistu nėra L-efedrinas) pagal izotermogenini, L-efedrino kieki, ir (kai ksantinu nėra kofeinas) pagal izotermogenini, kofeino kieki,, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos , skirtos padidinto lyginant su normaliu riebalinių audinių masės/kūno raumenų masės santykio gydymui, kai ši kompozicija fasuojama i, dvi skirtingas pakuotes su viena aktyviąja vaistine medžiaga kiekvienoje iš jų ir su nurodymais apie abiejų vaistų vartojimą iš esmės vienu metu.
28. Efedrino ir kofeino derinio, paruošto svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina, nuo 1:8 iki 1:20, ypatingai pageidautina - nuo 1:8 iki 1:18, o būtent, nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos padidinto lyginant su normaliu riebalinių audinių masės/kūno raumenų masės santykio gydymui.
29. Efedrino ir kofeino, sumaišytų svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina, nuo 1:8 iki 1:20, ypatingai pageidautina - nuo 1:8 iki 1:18, o būtent, nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos padidinto lyginant su normaliu riebalinių audinių masės/kūno raumenų masės santykio gydymui, kai ši kompozicija fasuojama į dvi skirtingas pakuotes su viena aktyviąja medžiaga kiekvienoje iš jų ir nurodymais apie šių abiejų vaistų vartojimą iš esmės kartu.
30. Panaudojimas pagal 28 arba 29 punktą, besiskiriantis tuo, kad efedrinu yra L-efedrinas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš (IR, 2S)-2-metilamino-l-fenil-l-propanolio, (1S, 2R)-2-metilamino-l-fenil-l-propanolio ir jų derinių arba iš farmaciškai priimtinų jų druskų, arba provaistinių medžiagų tarpo.
31. Efedrino ar kito tiesiogiai ar netiesiogiai vei-kiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą maži-nančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip p-agonistas (pvz., P:, P2 ir/arba P3-agonisto) ir kofeino arba kito termogeniškai aktyvaus ksantino derinio, pa-ruošto tokiu santykiu, kad termogeninis derinio aktyvumas už atskirų vartojamų komponentų termogeninių aktyvumų sumą būtų didesnis, pageidautina ne mažiau kaip 10 %, o būtent, ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 70 %, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos padidinto lyginant su normaliu riebalinų audinių ma-sės/kūno raumenų masės santykio gydymui.
32. Efedrino ir kito tiesiogiai ar netiesiogiai vei-kiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą maži-nančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip p-agonistas (pvz., p:, p2 ir/arba P3-agonisto) ir kofeino ar kito termogeniškai aktyvaus ksantino panaudojimas, kai terrnogeninis derinio aktyvumas už atskirų vartojamų komponentų termogeninių aktyvumų sumą būtų didesnis, pageidautina, ne mažiau kaip 10 %, o, būtent, ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 70 %, panaudojimas gamybai farmacinės kopozicijos, skirtos padidinto lyginant su normaliu riebalinių audinių masės/kūno raumenų masės gydymui, kai ši kompozicija fasuojama i dvi skirtingas pakuotes su viena aktyviąja medžiaga kiekvienoje iš jų ir nurodymais apie šių dviejų vaistų vartojimą iš esmės vienu metu.
33. Efedrino ir kofeino derinio, paruošto tokiu santykiu, kad terrnogeninis derinio aktyvumas už atskirų vartojamų komponentų termogeninių aktyvumų sumą būtų didesnis, pageidautina ne mažiau kai 10 %, o būtent ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 70 %, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos padidinto, lyginant su normaliu, riebalinių audinių masės/kūno raumenų masės santykio gydymui.
34. Efedrino ir kofeino, sumaišytų tokiu santykiu, kad terrnogeninis derinio aktyvumas už atskirų vartojamų komponentų termogeninių aktyvumų sumą būtų didesnis, pageidautina, ne mažiau kaip 10 %, o būtent, ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 70 %, panaudojimas gamybai farmacinės kopozicijos, skirtos padidinto lyginant sunormaliu riebalinių audinių masės/kūno raumenų masės santykio gydymui, kai ši kompozicija fasuojama i, dvi skirtingas pakuotes su viena aktyviąja medžiaga kiekvienoje iš jų ir su nurodymais apie šių dviejų vaistų vartojimą iš esmės vienu metu.
35. Panaudojimas pagal 33 arba 34 punktą, besiskiriantis tuo, kad efedrinu yra L-efedrinas, parinktas iš grupės, susidedančios iš (IR, 2S)-2-metilamino-l-fenil-l-propanolio, (1S, 2R)-2-metilamino-1-fenil-l-propanolio bei jų derinių arba iš farmaciškai priimtinų jų druskų arba provaistinių medžiagų tarpo.
36. Efedrino arba kito tiesiogiai ar netiesiogiai vei-kiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą maži-nančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip p-agonistas (pvz., pif P2 ir/arba P3-agonisto) ir kofeino arba kito termogeniškai aktyvaus ksantino derinio, pa-ruošto svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina nuo 1:8 iki 1:20, ypatingai pageidautina - nuo 1:8 iki 1:18, o būtent, nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12, apskaičiuotu (kai p-agonistu nėra L-efedrinas) pagal izotermogenini, L-efearino kiekį ir (kai ksantinu nėra kofeinas) pagal izotermogenini, kofeino kieki,, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, kuria gydymos per didelio svorio ar nutukimo komplikacijomis esančios būsenos, antro tipo cukrinio diabeto, hipercholeste-rolemijos, hipertrigliceridemijos ar per didelio kraujo spaudimo komplikacijomis esančios būsenos.
37. Efedrino ar kito tiesiogiai ar netiesiogiai vei-kiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą maži-nančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip P~agonistas (pvz., P2, p2 ir/arba P3-agonistas) ir kofeino arba ■ kito aktyvaus ksantino derinio, paruošto svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina nuo 1:8 iki 1:20, ypatingai pageidautina - nuo 1:8 iki 1:18, o būtent nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12, apskaičiuotu (kai P-agonistu nėra L-efedrinas) pagal izotermogenini, L-efedrino kieki, ir (kai ksantinu nėra kofeinas) pagal izotermogenini, kofeino kieki,, panaudojimas gamybai far-macinės kompozicijos, skirtos per didelio svorio ar nutukimo komplikacijų sukeltų būsenų gydymui, kai ši kompozicija fasuojama i, dvi skirtingas pakuotes su viena aktyviąja medžiaga kiekvienoje iš jų ir su.. nurodymais apie šių dviejų vaistų vartojimą iš esmės vienu metu.
.. nurodymais apie šių dviejų vaistų vartojimą iš esmės vienu metu.38. Efedrino ir kofeino derinio, paruošto svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina, nuo 1:8 iki 1:20, ypatingai pageidautina - nuo 1:8 iki 1:18, o būtent, nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12, panaudojimas gamybai farmacinės kopozicijos, skirtos per didelio svorio ar nutukimo komplikacijų sukeltų būsenų gydymui.
39. Efedrino ir kofeino, sumaišytų svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina, nuo 1:8 iki 1:20, ypatingai pageidautina - nuo 1:8 iki 1:18, o būtent, nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12, panaudojimas farmacinės kompozicijos, skirtos per didelio svorio ar nutukimo kompli-kacijų gydymui, kai ši kompozicija fasuojama i dvi skirtingas pakuotes su viena aktyviąja medžiaga kiekvienoje iš jų ir su nurodymais apie šių dviejų var-tojimą iš esmės viėnu metu.
40. Panaudojimas pagal 38 arba 39 punktą, besiskiriantis tuo, kad efedrinu yra L-efedrinas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš (IR, 2S)-2-metilamino-l-fenil-l-propanolio, (1S, 2R)-2-metilamino-l-fenil-l-propanolio bei jų darinių ir iš farmaciškai priimtinų jų druskų arba provaistinių medžiagų tarpo.
41-. Efedrino ar kito tiesiogiai ar netiesiogiai vei-kiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą maži-nančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip (3-agonistas (pvz., Pa, p2 ir/arba P3-agonisto) ir kofeino arba kito termogeniškai aktyvaus ksantino derinio pa-ruošto santykiu, kai termogeninis jo aktyvumas už atskirų vartojamų komponentų termogeninių aktyvumų sumą būtų didesnis, pageidautina, ne mažiau kaip 10 %, o būtent, ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 70 %, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos per didelio svorio ar nutukimo komplikacijų sukeltų būsenųgydymui.
42. Efedrino ar kito tiesiogiai ar netiesiogiai vei-kiančio termogeniškai aktyvaus ir/ arba apetitą maži-nančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip p- agonistas ( pvz., Plf p2 ir/ arba p3- agonistas) ir kofeino ar kito termogeniškai aktyvaus ksantino derinio, paruošto santykiu, kai termogeninis jo aktyvumas už atskirų vartojamų komponentų termogeninio aktyvumo sumą būtų didesnis, pageidautina ne mažiau kaip 10 %, o būtent, ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 70 %, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos per didelio svorio ar nutukimo komplikacijų sukeltų būsenų gydymui, kai ši kompozicija fasuojama i, dvi skirtingas pakuotes su viena aktyviąja medžiaga kiekvienoje iš jų ir su nurodymais apie šių dviejų vaistų vartojimą iš esmės vienu metu.
43. Efedrino ir kofeino derinio, paruošto tokiu santykiu, kad jo termogeninis aktyvumas už atskirų var-tojamų komponentų termogeninių aktyvumų sumą būtų didesnis, pageidautina, ne mažiau kaip 10 %, o būtent, ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 7 0 %, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos per didelio svorio ar nutukimo komplikacijų sukeltų būsenų gydymui.
44. Efedrino ir kofeino, sumaišytų tokiu santykiu, kad termogeninis derinio aktyvumas už atskirų vartojamų komponentų termogeninių aktyvumų sumą būtų didesnis, pageidautina, ne mažiau kaip 10 %, o būtent, ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 70 %, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos per didelio svorio ar nutukimo komplikacijų sukeltų būsenų gydymui, kai šikompozicija fasuojama i, dvi skirtingas pakuotes su viena aktyviąja medžiaga kiekvienoje iš jų ir su nurodymais apie šių dviejų vaistų vartojimą iš esmės vienu metu.
45. p- adrenoblokatorių agonisto ir ksantino derinys, skirtas panaudoti naminių gyvulių skerdienos kokybei pagerinti, sumažinant riebalinių audinių masės/ kūno raumenų masės santyki,.
46. Panaudojimas pagal 45 punktą, besiskiriantis tuo, kad p- adrenoblokatorių agonistu yra efedrinas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš ( IR, 2S)- 2- metilamino- l- fenil- l- propanolio, ( 1S, 2R)- 2- metilamino- l- fenil- l- propanolio ir iš jų derinių bei iš farmaciškai priimtinų jų druskų arba provaistinių me-džiagų tarpo.
47. Panaudojimas pagal 45 punktą, besiskiriantis tuo, kad ksantinu yra kofeinas arba farmaciškai priimtina jo druska, kompleksas arba pro-vaistinė medžiaga.
48. Panaudojimas pagal 45 punktą, besiskiriantis tuo, kad naminiai gyvuliai pasirenkami iš grupės, susidedančios iš galvijų, kiaulių ir avių tarpo.
49. Panaudojimas pagal 4 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad svorio santykis tarp p- ad-renoblokatorių agonisto ir ksantino yra nuo 1:8 iki 1:24.