[LT] Išradimas skirtas heksahidroazepino darinių, o taip pat jų druskų su neorganinėmis ir organinėmis rūgštimis gavimo būdui.
[EN]
[0001] Šis išradimas skirtas heksahidroazepinių darinių, spe-cifiškai susijusių su sigma receptoriais, būtent, cent-rinės nervų sistemos receptoriais, gavimo būdui, naujiems junginiams ir jų panaudojimui kompozicijose.
[0002] Receptoriai sigma atskleisti keleto ligandų dėka. Pirmiausia, tai N- alilnormetazocino junginys arba SKF-10047, konkrečiai, ( + ) SKF- 10047 chiralinis junginys ( W. R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 197 6, 197 , 517- 532; B. R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1989, 231 , 539- 544). Neuroleptikas haloperidolis taip pat yra receptorių sigma ligandas, o taip pat ( + )
[0003] ( 3- hidroksifenil)- 3- propil- l- piperidinas arba (+) 3- PPP ( B. L. Z. argent et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1984, 81, 4983- 4987).
[0004] JAV patente Nr. 4709094 aprašomi guanidino dariniai, kurie yra aktyvūs specifiniai sigma receptorių Ugan-dai .
[0005] Anatominis sigma receptorių pasiskirstymas smegenyse tirtas autoradiografiškai, pažymėjus šiuos receptorius vienu iš ligandų, aprašytų aukščiau nurodytame JAV patente, būtent, di- o- tolilguanidinu pagal E. Weben et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1986, 8_ 3, 8784- 8788, o taip pat ligandais ( + ) SKF- 10047 ir ( + ) 3- PPP ( B. L. Largent et al., I. Pharmacol. Exp. Ther., 1986, 238 , . 739- 748). Autoradiografinis metodas leido aiškiai iden-tifikuoti sigma receptorius smegenyse ir atskirti juos nuo kitų receptorių, o būtent, dalinai nuo fenciklįdino receptorių.
[0006] Prancūzijos patente Nr. 2249659 aprašyti junginiai, ku-rių formulė:
[0007] A' yra -CH2 -CH2 - arba -CH=CH- grupė;
[0008] R' x yra cikloheksilo aba fenilo grupė;
[0009] R' 2 yra vandenilis arba halogenas;
[0010] R' 3 yra vandenilio atomas arba Ci - C3 alkilo grupė;
[0011] R' ą yra Ci - C3 alkilo grupė;
[0012] arba R'3 ir R'4 kartu su azoto atomu, prie kurio jie prijungti, gali sudaryti heterocikią.
[0013] Visi specifiniai junginiai, aprašyti aukščiau nurodytame dokumente, yra transkonfigūracijos, kai A = -CH = CH- ir pasižymi antidepresiniu veikimu.
[0014] Europos patente Nr. 040744 aprašyti junginiai, kurių formulė:
[0015] kurioje Rx ir R2 yra alkilo grupė arba kartu su azoto atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro heterocikią;
[0016] R3 - vandenilis arba alkilo grupė;
[0017] X - keto grupė arba oksimas, kurio formulė > C = N- 0R4;
[0018] Y - alkilo grupė, halogenas, haloa®nalkilo, alkoksi, alkiltio, cikloalkilo, halogenaJ -^iltio arka ciano pė;
[0019] Dabar aptikta nauja heksahidroazepi.no darinių serija, kurie nepasižymi antidepresiniu veikimu, bet jiems bū-dingas netikėtas ir nuostabus psichotropinių preparatų, specifiškai susijungiančių su sigma receptoriais, sa-vybės, ir negiminingų dopaminerginiams receptoriams.
[0020] Tuo būdu, šis išradimas skirtas naujiems N-pakeistiems heksahidroazepinams, kurių formulė:
[0021] A - grupė, pasirinkta iš: -C0-CH2 -; -CH(0H)-CH2 -; -CH2 -CH2 -; -CH=CH-; -C=C-;
[0022] X yra vandenilis arba halogenas;
[0023] Y - cikloheksilo grupė arba, kai X - vandenilis, tai Y yra fenilo grupė; o taip pat jų druskos su neorga-ninėmis ir organinėmis rūgštimis.
[0024] Išradime halogeno atomas - tai fluoro, chloro, bromo arba j ode, geriau chloro, atomas.
[0025] a yra vinilo.,^ grupė, junginių (I) cis-ir trans-konfigūracijos yra šl>- > išradimo dalis.
[0026] Kai A yra hidroksietileno grupė, junginiai (I) turi vieną asimetrini, anglies atomą. Šių junginių racematai, o taip pat optiškai aktyvūs izomerai yra šio išradimo dalis.
[0027] Šio išradimo (I) formulės junginių druskos apima druskas su neorganinėmis arba organinėmis rūgštimis, per kurias galima išskirti arba iškristalizuoti (I) for-mulės junginius, tokiomis kaip pikrino rūgštis, oksalo arba optiškai aktyvi rūgštis, pavyzdžiui, migdolų rūgš-tis arba komposulforūgštis ir rūgštis, sudarančias farmaciškai tinkamas druskas, tokias kaip chlorhidratas, bromhidratas, sulfatas, hidrosulfatas, dihid-rofosfatas, metansulfonatas, acetatas, benzoatas, cit-ratas, glutamatas, metilsulfatas, maleatas, fumaratas, 2-naftalensulfonatas.
[0028] Geresni yra (I) formulės junginiai, kurioje Y - yra cikloheksilo grupė.
[0029] Ypatingai geras yra cis-3(1-heksahidroazepin-il)-1 (3-chlor-4-cikloheksilfenil)-1-propeno chlorhidratas.
[0030] Šio išradimo objektu taip pat yra (I) formulės junginių gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad:
[0031] a) formaldehidą ir heksahidroazepiną kondensuoja arba su acetofenonu, kurio formulė:
[0032] kurioje X ir Y yra nurodyti (I) formulėje, gaunant jungini, (I), kur A yra -CO-CH2 - grupė,
[0033]
[0034] Pradiniai acetofenonai (II) žinomi ir jie gaunami žinomais būdais (Gazz Chim. Ital., 1949, t. 79, 453-457 ir J. Am. Chem. Soc. 1947, t. 69, 1651-1652).
[0035] Pagal šio išradimo būdo a) stadiją kondensavimą vykdo su acetofenonu (II) rūgštinėje terpėje ir tokiame tirpiklyje, kaip, pavyzdžiui, etanolis arba dimetoksietanas.
[0036] Fenilacetileno darini, (III) galima gauti iš acetofenono (II), reaguojant fosforo pentachloridui su acetofenonu (II) ir gaunant chlor feniletileno darini,, kurio formulė:
[0037] o po to jungini, (IV) dehidrohalogeninant hidrolizuojant šarminėje terpėje.
[0038] Iš. acetofenono (II) taip pat galima gauti tarpini, pu-siaukarbazono jungini, (V) , o po to taikyti reakcijų _seką pagal (I. LALEZARI et al., Angew. Chem. Internat. Ed., 1970, 9 (6) 464), kai seleno oksidas reaguoja rūgš-čioje terpėje, o po to, susidaręs tarpinis sele-nodiazolo junginys (VI) suskaidomas, gaunant fenilacetileno darini, (III) pagal tokią reakcijos schemą:
[0039] Būdo-b) stadijoje reduktoriumi yra geriau metalo hid-ratas, kaip, pavyzdžiui, natrio borohidridas, o reak-cija geriau vykdoma alkoholio tirpiklyje, esant tem-peratūrai žemiau 10°C.
[0040] 1) galima hidrinti vandeniliu, kai reaguoja cinkas acto rūgštyje; arba 2 ) galima hidrinti, kai dalyvauja metalo katalizatorius ant nešiklio, toks kaip paladis ant bario sulfato arba ant kalcio karbonato, arba Renėjaus nikelis alkoholio tirpiklyje arba tirpiklyje, turinčiame dali, alkoholio, o reagavimą galima palengvinti chinolinu; hidrinant katalitiniu būdu, gaunami tik cis-konfigūracijos junginiai (I) (Catalytic Hydrogenation -R. L. Augustine, New York: Marcei Dekker. 1965. d. 69-71); arba 3) junginio (I) , kur A yra -CHOH-CH2- grupė, dehid-rinimo medžiaga yra, pavyzdžiui, p-toluensulforūgštis toluene flegmos virimo temperatūroje.
[0041] Būdo d) stadijoje, reakciją galima vykdyti, dalyvaujant katalizatoriui, pavyzdžiui, platinos oksidui. (I) formulės junginys įprastomis sąlygomis išskiriamas laisvos bazės arba druskos formoje.
[0042] Kai (I) formulės junginys gaunamas laisvos bazės formoje, druska sudaroma, veikiant rūgštimi organiniame tirpiklyje. Veikiant laisvą bazę, ištirpintą, pavyz-džiui, tokiame alkoholyje, kaip izopropanolis, rūgšties tirpalu tame pačiame tirpiklyje, gaunama atitinkama druska, kuri išskiriama įprastais metodais. Tokiu būdu gaunamas, pavyzdžiui, chlorhidratas, bromhidratas, sulfatas, hidrosulfatas, oksalatas, maleatas, fumaratas, 2-naftalensulfonatas.
[0043] Reakcijos pabaigoje (I) formulės jungini, galima išskir-ti kaip vieną iš jo druskų, pavyzdžiui, chlorhidratą arba oksalatą; tuo atveju, jei reikia, laisvą bazę galima gauti, neutralizuojant nurodytą druską neor-ganiniu arba organiniu šarmu, tokiu kaip natrio hidrok-sidas arba trietilaminas, arba šarminiu karbonatu arba bikarbonatu, tokiu kaip natrio arba kalio bikarbonatas.
[0044] Biocheminiai ir farmakologiniai tyrimai parodė, kad šio išradimo (I) formulės junginiai ir jų druskos pasižymi sugebėjimu jungtis su sigma receptoriais. Buvo tiriamas žiurkių smegenų membranos in vitro, ligandais naudojant arba 3H-( + )-3 PPP (Zargent et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther., 1986, 238, 739-740) arba 3H-DTG (Weber et al., Proc.. Nat. Acad. Sci, Usa, 1986, 83, 8784-8788) ir pelių in vivo 3H-3 PPP ligandu (B. Kenneth Koe et. al., European J. Pharmacol., 1989, 161, 263-266).
[0045] Šio išradimo junginių savybės jungtis su sigma receptoriais yra ypatingos, nes junginiai, aprašyti Pran-cūzijos patente Nr. 2249659 neveikia šių receptorių arba jų poveikis yra labai vidutiniškas.
[0046] Šie junginiai ir jų druskos yra aktyvūs, kaip anta-gonistai tiriant padidinto aktyvumo, sukelto a-amfe-taminu pelėms (P. Simon et. al., La farmacoterapia nella schizofrenia, 1970, 49-66, Milan, Pacioni Ma-riotti, Pisa Ed.) psichotropini veikimą.
[0047] Šie junginiai in vitro, o taip pat in vivo neveikia dopaminerginių receptorių (Fields et. al., Brani Research, 1987, 136, 578-584 ir Zaslie et. al., Brain Research, 1987, 253-262).
[0048] Taigi, šio išradimo junginiai pagal biocheminius tyri-mus yra potencialūs psichotropiniai preparatai, be tie-sioginio poveikio dopaminerginiame lygyje. 1 lentelėje palyginamas junginys pagal 2 pavyzdi, su žinomu psichotropiniu preparatu:
[0049] Duomenys, pateikti šioje lentelėje rodo, kad 2 pa-vyzdžio junginys pasižymi didesniu ir/arba labiau spe-cifišku jungimusi su sigma, negu haloperidolis. 2 pa-vyzdyke gautas junginys buvo tiriamas pelėms in vivo ir rasta, kad jis aktyvus, perkeliant Ugandą ( + )'-3999 smegenų lygyje, o taip pat prieš aktyvumą, sukeltą a-am-fetaminu.
[0050] Taigi, šio išradimo junginiai yra naudingi kaip vaistai psichinių sutrikimų gydymui.
[0051] Šio išradimo junginiai yra mažai toksiški, būtent, ūmus toksiškumas suderinamas su jų panaudojimu vaistams. Tuo tikslu žinduoliams įvedamas efektyvus (I) formulės junginio arba vienos iš jo farmaciškai tinkamų druskų kiekis .
[0052] Šio išradimo junginiai paprastai įvedami dozuotais vienetais. Geriau, kai tai yra farmacinių kompozicijų dozės vienetai, kuriuose aktyvus komponentas sumaišytas su farmaciniu priedu.
[0053] Tokiu būdu,pagal kitą išradimo aspektą, šis išradimas priskiriamas farmacinėms kompozicijoms, kuriose aktyviu komponentu yra vienas (I) formulės junginys arba viena jo farmaciškai tinkama druska.
[0054] Šio išradimo farmacinėse kompozicijose oraliniam, po liežuviu, po oda, i, raumenis, i, veną, per odą, vie-tiniam arba rektaliniam naudojimui aktyvūs komponentai žmonėms ir gyvūnams įvedami vieningais veikimo vienetais mišiniuose su farmaciniais priedais. Atitinkamai vieningi įvedimo vienetai apima tokias oralinio įvedimo formas, kaip tabletės, piliulės, milteliai, granulės ir tirpalai arba suspensijas, skirtas įvedimui oraliniam, po oda, į raumenis, į veną arba įvedant per nosį, per akį ir rektalinio įvedimo formas.
[0055] Gaunant kietą tablečių formos kompoziciją, pagrindinis aktyvus komponentas sumaišomas su tokiu kietu nešikliu, kaip želatina, krakmolas, laktozė, magnio stearatas, talkas, gumiarabikas ir panašūs nešikliai. Tabletes galima padengti sacharozės arba kitų atitinkamų me-džiagų apvalkalu, arba jas galima taip pagaminti, kad jos būtų prailginto arba sulaikančio veikimo ir kad jos pastoviai atpalaiduotų iš anksto nustatytą aktyvios medžiagos kieki,.
[0056] Piliulės gaunamos sumaišant aktyvų komponentą su skie-dikliu ir užpildant gautu mišiniu minkštas arba kietas piliules.
[0057] Sirupe arba eleksyre aktyvus komponentas gali būti kartu su saldinančia medžiaga, geriau bespalve, an-tiseptiku metilparabenu ir propilparabenu, o taip pat su medžiaga, suteikiančia skoni, ir atitinkamą spalvą.
[0058] Milteliuose arba tirpstančiose vandenyje granulėse aktyvus komponentas yra mišinyje su tirpikliais arba drė-kinančiomis medžiagomis, arba su suspenduojančiomis me-džiagomis, pavyzdžiui, polivinilpirolidonu, o taip pat su pasaldinančiomis medžiagomis ir skonio korektoriais.
[0059] Rektaliniam įvedimui naudojamos žvakutės, kurios ga-minamos su rišikliais, besilydančiais rektalinėje tem-peratūroje, pavyzdžiui, kakavos aliejumi arba poli-etilenglikoliais.
[0060] Parenteriniam įvedimui, i, nosi, arba i, akies vidų naudojamos vandeninės suspensijos, izotoniniai druskų tirpalai arba sterilūs tirpalai injekcijoms, kuriuose yra dispergatorių ir/ arba farmaciškai tinkamų drėkinančių medžiagų, pavyzdžiui, propilenglikolio arba butilen-glikolio.
[0061] Žinomais atvejais aktyvia medžiaga gali būti mikro-kapsulių formos su vienu arba keliais pasluoksniais arba priedais.
[0062] Aukščiau nurodytų (I) formulės junginių ir jų far-maciškai tinkamų druskų kasdieninės dozės gali sudaryti 0,01 - 100 mg kilogramui žinduolio kūno svorio, geriau 0,1 - 50 mg/kg. Dozės žmonėms gali būti kitos, geriau 0,5 - 4000 mg per dieną, konkrečiau 2,5 - 1000 mg, pri-klausomai nuo paciento amžiaus arba pagalbos rūšies: profilaktikos arba gydymo. Geriau, kai dozės vienete yra 0,5 - 1000 mg aktyvios (I) formulės medžiagos.
[0063] Žemiau pateikiami pavyzdžiai iliustruoja išradimą, ne-ribodami jo.
[0064] 1 pavyzdys
[0065] 1-(1-heksahidroazepin-il)-3- (3-chlor-4-cikloheksilfe-nil)-3-propino chlorhidratas.
[0066] Į 118,3 g 3-chlor-4-cikloheksilacetofenono nedidelėmis porcijomis per 30 minučių pridedama 129 m fosforo pen-tachlorido. Per 1 valandą pašildoma iki 105°C, toje temperatūroje laikoma 1,5 valandos, po to 1,5 valandos laikoma 115°C temperatūroje. Susidariusi derva eks-trahuojama etilo eteriu, eterinė fazė perplaunama 5 %-niu NaOH, išdžiovinama ir koncentruojama. Gaunama 107 g 3-chlor-4- a-cikloheksilchlorstirolo. Produktas ištir-pinamas 450 ml etanolio, po to virinamas su grįžtamu šaldytuvu 24 valandas, esant 94 g KOH. Koncentruojama pagrindinė dalis alkoholio, užpilama vandeniu, ekstra-huojama etilo eteriu, išdžiovinama ir sukoncentruojama, gaunant viso 72,5 g nevalyto produkto. Distiliuojama pažemintame slėgyje, gaunant 41,7 g skysto produkto.
[0067] B) 1-( 1- heksabidroazepinil)- 3-( 3- chlor- 4- cikloheksilfe-nil)- 3- propino chlorhidratas.
[0068] 9, 5 g produkto, gauto A) stadijoje ir 0, 18 g vario chlorido 40 ml dimetoksietano mišinys maišomas kambario temperatūroje. Į ši, tirpalą sulašinama 5, 16 g heksahidroazepino ir 6, 28 g 35 %- nio formaldehido vandenyje mišinys 40- yje ml dimetoksietano tirpalo, o po to reakcijos mišinys 1 valandą virinamas su grįžtamu šal-dytuvu .
[0069] Tirpikliai koncentruojami vakuume, nuosėdos ištir-pinamos 5 %- niame NaOH tirpale, ekstrahuojamos eteriu, praplaunamos vandeniniu sotaus natrio chlorido tirpalu, išdžiovinama Na2S04, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume. Nuosėdos ištirpinamos 250 ml etilacetato, pridedama HCl/ eteryje ir gaunamas dichlorhidratas, kuris perkristalizuojamas ir išskiriamas filtruojant. Gaunama 14, 8 g.
[0070] Cis 3-( 1- heksahidroazepinil)- 1-( 3- chlor- 4- cikloheksil-• f inil)- 1- propeno chlorhidratas.
[0071] 12, 8 g 1 pavyzdyje gauto junginio laisvos bazės pa-vidale hidrinama lOOml etilacetato ir 5 ml metanolio tirpale, esant 0, 4 g 5 %- nio Pd ant bario sulfato, atmosferos slėgyje ir aplinkos temperatūroje.
[0072] Katalizatorius atskiriamas filtruojant, filtratas sukoncentruojamas vakuume, o likusi alyva chromatogra-fuojama per silikagelį, eliuentas: dichlormetanas/ me-tanolis (98/2 - 95/5). Švaraus produkto frakcija koncentruojama vakuume, nuosėdos ištirpinamos 150 ml etilacetato, pridedama HCl/eteryje, filtruojama ir gaunama 8,8 g chlorhidrato.
[0073] 3 pavyzdys
[0074] 1-(1-heksahidroazepinil)-2-(3-chlor-4-cikloheksilben-zoil)etano chlorhidratas. 50 g 4-cikloheksil-3-chloracetofenono, 37,7 g heksahidroazepino chlorhidrato, 8,5 g trioksimetileno ir 50 ml etanolio mišinys 2 valandas virinamas su grįžtamu šal-dytuvu, esant 0,85 ml koncentruotos HC1. Mišinys tampa karšta mase.
[0075] Nuosėdos atšaldomos, filtruojamos ir praplaunamos etanoliu. Nuosėdos perkristalizuojamos iš nedidelio etanolio kiekio. Iškritę bespalviai kristalai praplaunami etanoliu, po to išdžiovinami, gaunant 42,7 g medžiagos.
[0076] 4 pavyzdys
[0077] 1-(1-heksahidroazepinil)-3- (3-chlor-4-cikloheksilfe-nil)-3-propanolio chlorhidratas.
[0078] Į 30g junginio, gauto pagal 3 pavyzdį, suspensiją 250 n-: metanolio pridedama 20 ml natrio hidroksido, po t. mišinys atšaldomas žemiau + 5°C temperatūros. Po mažomis porcijomis toje temperatūroje pridedama 7, ,■ natrio borohidrido. Pridedama 100 ml THF ir misi.,'.. tampa homogeniškas. Mišiniui leidžiama sušilti kambario temperatūros ir 12 valandų maišoma. Po
[0079] pridedama 700 ml šalto vandens ir mišinys ekstra-huojamas eteriu. Organinė fazė atskiriama, praplaunama vandeniu iki neutralaus pH, išdžiovinama ir pagaliau koncentruojama vakuume. Gaunama 26,9 g alyvos, o 6,9 g ištirpinami 200 ml izopropilo eterio. Į etanoli, pridedama druskos rūgšties tirpalo iki rūgštinio pH. Susidariusios nuosėdos atskiriamos, po to perkristalizuojamos iš etanolio. Gaunama 4,8 g bespalvio junginio.
[0080] Trans 3-(1-heksahidroazepinil)-1-(3-chlor-4-ciklohek-silfenil)-1-propeno chlorhidratas. 20 g junginio bazės, gautos pagal 4 pavyzdi,, ir 16,3 g paratoluensulforūgšties monohidrato 500-e ml tolueno 24 valandas virinama su grįžtamu šaldytuvu. Mišinys at-šaldomas ir pridedama 10 ml natrio hidroksido 300 ml vandens. Organinė fazė atskiriama, o vandeninė eks-trahuojama eteriu. Frakcijos sujungiamos, perplaunamos vandeniu, išdžiovinamos, o po to koncentruojamos. Gaunama 18,2 g alyvos, kuri ištirpinama izopropilo eteryje ir parūgštinama druskos rūgšties tirpalu etanolyje. Iškritusios chlorhidrato nuosėdos nufiltruojamos, perplaunamos ir perkristalizuojamos iš acetonitrilo. Gaunama 10,7 g bespalvio junginio.
[0081] 6 pavyzdys
[0082] 1-(1-heksahidroazepinil)-3-(3-chlor-4-cikloheksilfe-nil)propano chlorhidratas. 5 g junginio, gauto pagal 5 pavyzdi,, hidrinama įpus-tame slėgyje, esant 250 mg paladžio ant anglies (5 %) . Teorinis vandenilio kiekis (304 ml) absorbuojamas apy-tiksliai per 0,5 valandos. Po to nufiltruojamas katalizatorius ir tirpalas sausai sukoncentruojamas. Li-kutis perkristalizuojamas iš acetonitrilo, gaunant 3,2 g bespalvio junginio.
[0083] Lyd. temp.: 196-197°C.
1. Heksahidroazepino darinių, kurių formulė:
2. Heksahidroazepino darinių, kurių formulė:
3. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudoja ( II) arba ( III) formulės jun-. ginį, kurioje Y yra cikloheksilo grupė, o X nurodytas 1 arba 2 punkte.
. ginį, kurioje Y yra cikloheksilo grupė, o X nurodytas 1 arba 2 punkte.4. Būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudoja ( III) formulės junginį, kurioje Y yra cikloheksilo grupė, o X yra chloras, vykdo a) ir b) stadijas pagal 2 punktą ir gauna eis 3-( l- heksa-hidroazepinil)- 1-( 3- chlor- 4- cikloheksil- fenil)- 1- prope-ną, o po to gamina nurodyto junginio druską.