[LT] Kortikoid-17-alkilkarbonatai, kurių bendra formulė I,@@@@@@@@@@kur A=CHOH bet kuriuo erdviniu atvėju, C=O, CH2; Y=H,F,Cl; Z=H,F,CH3; R(1)=Hal, O-acilas, karbonilalkilas, sulforūgšties alkilo esteris,sulforūgšties arilo esteris; R(2)=šakotas alkilas arba (CH2)2-4-OCH3 ir R(3)=H, metilas, gaunami hidrolizuojant silpna rūgštimi junginį V@@@@@@@@@o gauta 21 hidroksijunginį, kurio bendra formulė I, kur R1=OH, esterifikuojant karboninės rūgšties, kurios bendra formulė VI, halogenanhidridu arba anhidridu@R(4)-(CH2)n-COOH VI@arba halogenformiautu, kurio bendr formulė VII@R(4)-(CH2)n-OCO-Hal VII@arba sulforūgšties halogenidu, kurio bendra formulė VIII@R(5)-SO2-Hal VIII@ir, esant reikalui, vykdoma reakcija tarp gauto tokiu būdu 21-sulforūgšties esterio ir druskų halogenidų iki 21-halogenidų, kurių bendra formulė I, kur R(1)-chloras, bromas,juodas,fluoras.@Šie junginiai pasižymi puikiu vietiniu ir topiniu priešuždegiminiu veikimu. Jiems yra būdingas ypatingai geras santykis tarp vietinio ir sistematinio priešuždegiminio veikimo. Be to, jie pasižymi, iš dalies, daug stipresniu vietiniu priešuždegiminiu veikimu, negu kad jų izomeriniai kortikoid-17-alkilkarbonatai, turintys linijinę alkil grupę 17-alkilkarbonato dalyje.
[EN]
[0001] Išradimas skirtas kortikoid-17-alkilkarbonatams, kurių bendra formulė I,
[0002]
[0003] Z - vandenilis arba metilas, o taip pat ir R(2) --CH(CH3)2, -CH2-CH(CH:,)2, -CH2C(CH3)3, - (CH2)-0-CH3; jungtys tarp C: - ir C2 yra paprastos arba dvigubos, kaip parodyta formulėje I punktyrine linija.
[0004] Išradimas taip pat skirtas junginių I gavimo būdams, kurie skiriasi nuo anksčiau žinomų būdų tuo, kad junginius V
[0005]
[0006] arba sulforūgšties halogenidu, kurio bendra formulė
[0007] VIII
[0008]
[0009] ir, esant reikalui, gautą tokiu būdu 21-sulforūgšties esteri, halogenidų druskų pagalba paverčia 21-halogenidais, kurių bendra formulė I, kur R(l) chloras, bromas, jodas, fluoras.
[0010] Be to, išradimo objektu yra junginių V gavimo metodas, kuriuo remiantis vykdoma reakcija tarp bazinių kortikosteroidų IX
[0011] inertiniuose tirpikliuose, esant temperatūrai virš 20°C ir iki 120°C, geriausia iki reakcijos mišinio virimo temperatūros, t.y. apie 50-60°C.
[0012] Formulėse VI A, Y, Z ir R (3) - aukščiau nurodytos reikšmės, R(6) = H, CH3 ir R(7) = CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3 arba CH2OCH3.
[0013] Negalima gauti tokių junginių, kuriuose tuo pat metu R (6) = H, o R (7) - be jokios šakotos anglies atomų grandinės. Steroidas-17, 21-dialkilortokarbonatai V, naudojami kaip pradinės medžiagos, gaunami metodu, analogišku nurodytam VFR patente Nr. 1668079. Tam, kad gauti 17,21-dialkilortokarbonatus V, pakeistus alkoksi-grupėmis ir šakotus alkilo radikale, būtinos žymiai aukštesnės reakcijos temperatūros, dažniausiai daugiau kaip 50°C, bei ilgesnis ( du arba keturis kartus) reakcijos laikas, negu kad gaunant linijinius analogus pagal VFR patentą 1668079 ( HOE 68/ F 012). 21- Hidr-oksigrupė yra aktyvi, todėl gaunamas 21- alkilkar-bonatinis, 21- karbonorūgštinis darinys, 21- alkil- arba - arilsulforūgštinis esteris kortikoid- 17- alkilkarbonatų pagrindu, panaudojant tam įprastas acilinimo priemones: a) 21- Alkilkarbonatų gavimui dažniausiai naudojamas chlorskruzdžių rūgšties alkilo esteris, kurio formulė
[0014] kur R ( 4) - formulei I nurodytos reikšmės. Pavyzdžiui, acto rūgšties, propiono rūgšties, sviesto rūgšties, valerijono rūgšties chloranhidridas arba anhidridas, ciklopropano rūgšties, ciklopentilpropiono rūgšties arba enanto rūgšties chloranhidridas.
[0015] c) 21-Sulforūgščių esterių gavimui naudojami sulfo-rūgščių halogenidai, kurių formulė C1 - S02 - R(5), kur
[0016] R(5) - formulei I nurodytos reikšmės. Dažniausiai naudojami metansulforūgšties, p-chlorfenilsulforūgšties arba p-toluensulforūgšties chloridai.
[0017] d) Gauti kortikoid-17-alkilkarbonat-21-sulforūgščių esteriai esant reikalui gali reaguoti inertiniuose
[0018] tirpikliuose su halogenidų druskomis iki atitinkamų kortikoid-17-alkilkarbonat-21-halogenidų (Europos patentas Nr. 0004975).
[0019] Antroje metodo stadijoje steroidiniai komponentai ištirpinami inertiniame tirpiklyje, pavyzdžiui, eteryje, tokiame kaip dioksanas, tetrahidrofuranas, diglimas arba, esant reikalui, halogenintuose angliavandeniliuose, tokiuose kaip benzenas, toluenas, cikloheksanas, metileno chloridas, chloroformas arba šių tirpiklių mišinyje. Tam, kad pašalinti reakcijos metu susidarančią HX rūgštį (čia X - halogenas), prideda 1-1000 molinių ekvivalentų tretinės bazės, tokios kaip piridinas, chinolinas, trietilaminas arba dimetilanilinas. Be to, rūgščių pašalinimui galima naudoti neorganines bazes, tokias kaip natrio hidrokarbonatas arba kalcio karbonatas. Po to pridedama 1-200 molinių ekvivalentų, geriausia 1-3 molinius ekvivalentus, vieno iš anksčiau minėtų acilinimo priemonių, ištirpintų, esant reikalui, anksčiau paminėtame tirpiklyje, esant temperatūrai nuo -40°C iki naudojamo tirpiklio virimo temperatūros, geriausia nuo 0°C iki 25°C. Po to reakcijos mišinyjs laikomas 1-120 vai. temperatūroje nuo -40°C iki tirpiklio virimo temperatūros, geriausia nuo 0°C iki 25°C.
[0020] Acilinimo priemonėmis naudojant karboninių rūgščių anhidridus, tirpiklio galima ir nenaudoti. Kaip taisyklė, prie pertekliuje esančio naudojamo rūgšties anhidrido pakanka pridėti vien tik organinę bazę, geriausia piridiną.
[0021] Pirmiausia reakcijos mišinys išpilamas i, vandeni,, kuri,, esant reikalui, pridedama natrio bikarbonato. Galima pažymėti, kad reakcijos produktai kristalų pavidale dažnai iškrenta tik po ilgo stovėjimo. Susidarę alyvos pavidalo reakcijos produktai koncen-truojami, purtant su tinkamu ekstrahuojančiu agentu ir išgarinant. Reakcijos produktai, esant reikalui, gali būti atskirti kristalinant arba išgryninti chromatografijos pagalba. Dažnai naudojamas taip pat ir intensyvus digeravimas ( Digerieren), t. y. laikymas padidintoje temperatūroje. Šis metodas taikomas tolesniam reakcijos produktų gryninimui tirpikliuose, kuriuose reakcijos produktas tirpsta labai mažai arba visai netirpsta, būtent, tokiuose tirpikliuose kaip dietilo eteris, cikloheksanas arba šių tirpiklių mišinys.
[0022] Reikalui esant, Il- je padėtyje esančią hidroksigrupę galima suoksiduoti įprastais metodais iki ketogrupės. Ši oksidacija geriausiai vyksta rūgštinėje terpėje ir inertiniame organiniame tirpiklyje, panaudojant chromo ( VI) oksidą.
[0023] Gauti minėtu metodu junginiai pasižymi vertingomis farmakologinėmis savybėmis. Pavyzdžiui, jie pasižymi labai stipriu priešuždegiminiu veikimu vietinio ir topinio panaudojimo atveju, o standartinių farmakolo-ginių eksperimentų atveju iš dalies pasižymi netikėtai geru santykiu tarp vietinių ir sistematinių priešužde-giminių efektų.
[0024] Be to, pasiūlyta priemonė uždegiminių dermatozių gydymui, kuri yra arba i, kurios sudėti, i, eina junginys
[0025] I .
[0026] Junginiai, gauti remiantis šio išradimo metodu, gali būti panaudojami veterinarijoje ir medicinoje suspensijų, tepalų, kremų, pulverizatorių ir kt. forma, gydant įvairių genezių uždegimines dermatozes.
[0027] Šiuo atveju, kaip ypač dideli, privalumą vietinei ir topinei terapijos formai, reikėtų pabrėžti tai, kad produktams, gautiems remiantis šiuo išradimo metodu, būdingas labai palankus santykis tarp vietinių ir sistematinių priešuždegiminių efektų ir todėl, netgi didelių dozių ar ilgalaikės terapijos atveju, šie produktai gali sukelti tik nežymius sistematinius šalutinius poveikius. Išoriniam gydymui naudojami tepalai, kremai, suspensijos ir kt., kurių koncentra-cija 0,01 - 2 svorio %. Produktai, gauti remiantis šio išradimo metodu, farmakologiniuose eksperimentuose pasižymi geresniu santykiu (santykiu tarp vietinio ir sistematinio priešuždegiminio veikimo), negu kad atitinkami preparatai su linijine 17-alkilkarbonatine grupe, kuriems priskiriamas taip pat ir prednikarbatas, aprašytas Europos patentiniame aprašyme Nr. 742. Gauti šiuo metodu nauji junginiai taip pat pasižymi daug stipresniu vietiniu priešuždegiminiu efektyvumu, negu kad žinomi kortikoidanalogai su alkilinę dalimi linijiniame 17-alkilkarbonato grupės alkilo radikale.
[0028] Kortikoid-17-alkilkarbonat-21-dariniai, turintys išsi-šakojusią alkilo dalyje 17-alkilkarbonato grupę, pasižymi, lyginant su analogiškais kortikoid-17-alkil-karbonat-21-dariniais, turinčiais šoninę linijinę 17-alkilkarbonato grandinę, dar mažesne atrofija, o tai yra privalumas terapiniame odos gydyme.
[0029] Farmakologinė eksperimentinė dalis
[0030] Prednizolon- 17- izo- propilkarbonat- 21- acetatas ( junginys I) ( 4- pavyzdys, ketvirtas junginys) ( lydimosi tempera-tūra 126- 128°C; DS: Rf ~ 0, 7), lyginant ji, su žinomu ( EP 742) izomeriniu prednizolon- 17- n- propilkarbonat- 21-acetatu ( junginys II), pasižymi daug stipresniu (- 3 kartus) priešuždegiminiu veikimu, o taip pat ir žymiai geresniu vietinio/ sistematinio priešuždegiminio veikimo santykiu. Tokią išvadą galima padaryti remiantis čia pateiktais farmakologiniais eksperi-mentais : 1. Vietinis priešuždegiminis veikimas krotono aliejumi sukelto žiurkių ausų uždegimo atveju, veikiant per odą.
[0031] Naudojamas Tonelli ir kt. testavimo ant žiurkių ausų metodas: pačių užsiaugintų vistar- žiurkių vyriškiems individams, kurių svoris apie 50 g, i, dešinę ausi, buvo įvestas infekcijos sukėlėjas arba testuojama medžiaga, veikiant per odą ( 20 mkl i, vidų arba išorėje) . Kairioji ausis liko neapdorota. Tirpalu, sukeliančiu uždegimą, buvo panaudotas krotono aliejus ( C), kuris buvo panaudotas šių tirpiklių mišinyje: C:piridinas:eta-nolis :eteris santykiu 4:20:10:66. Tiriamus kortikoidus tirpino šiame mišinyje nurodytomis galutinėmis koncentracijomis. Analizuojamas buvo tik tirpiklių mišinys C. Praėjus 4 valandoms po odos apdorojimo, gyvulius narkotizavo eteriu. Iš dešinės ( apdorotos) ir iš kairės ( neapdorotos) ausies štanco pagalba buvo paimti apvalūs pavyzdžiai - 8 mm diametro plokštelės, kurios tuoj pat buvo pasvertos. Gautas skirtumas uždegimo laipsnio parametras kontrolės metu ( MG, x±S) - buvo prilygintas 100. Priešuždegiminis veikimas buvo charakterizuojamas nurodant beveik 50%- tinę inhibicinę dozę mg/ ml:
[0032] Junginys I
[0033] Tokiu būdu, junginiui I 50%-tinė inhibicinė dozė atitinka 0,1 mg/ml, o junginiui II - 0,3 mg/ml.
[0034] 2. Sistematinio priešuždegiminio veikimo tyrimas ekspe-rimente "Priešuždegiminis veikimas po poodinio panaudojimo: karagenino sukeltas žiurkės galūnės pabrinkimas". Aštraus sistematinio priešuždegiminio veikimo testu buvo pasirinktas karagenino sukeltas žiurkių galūnių pabrinkimo metodas, aprašytas Vinterio ir kt. (1962). Spreig-Dolei žiurkių vyriški individai, kurių svoris apie 120 g, gaudavo sezamo aliejuje ištirpintas tiriamas medžiagas (0,2 ml/100 g). Po 30 min. i, kairę užpakalinę galūnę buvo įvedama 0,1 - 0,5% karagenino tirpalo. Praėjus 6 valandoms, buvo atliekamas pabrinkimo padidėjimo tūrinis analitinis matavimas. Kontroliniai individai gaudavo tik sezamo aliejaus. Galūnių tūriai pateikti ml, 5^ ± s. Priešužde-giminis veikimas čia taip pat charakterizuojamas nurodant beveik 50%-tinę inhibicinę dozę mg/ml.
[0035] Tokiu budu, junginiui I 50%-tinė inhibicinė dozė
[0036] >0,3 mg/ml, o junginiui II - ~0,5 mg/ml.
[0037] Eksperimentuose su žiurkėmis 1 ir 2 preparatų I ir II atveju buvo gauti duomenys, kurie rodo, kad junginys I pasižymi daug didesniu (~3 kartus) vietiniu priešužde-giminiu veikimu, negu kad junginys II, be to, junginio I sistematinis veikimas sumažėja, lyginant ji, su jungi-niu II, faktoriumi >6. Tokiu būdu, buvo dokumentaliai parodytas geresnis (visa eile) prednizolon-17-izopropilkarbonat-21-acetato (junginys I) santykis, lyginant su prednizolon-17-p-propilkarbonat-21-acetatu (junginys II).
[0038] Be to, junginiai, gauti remiantis šiuo išradimu, gali būti derinami galeninėse kombinacijose su įvairiais antibiotikais, pasižyminčiais vietiniu veikimu ir kuriuos gerai perneša oda, pavyzdžiui, gentamicino, nefmicino, eritromicino, tetraciklino arba fuzidino rūgšties tipo ir kt. Tokio tipo junginių, gautų remiantis šio išradimo metodu, kombinacijos su vietinio veikimo antibiotikais gali būti naudojamos pirminių bakterinių arba bakteriškai superinfekuotų uždegiminių dermatozių gydymui.
[0039] Dėl žemiau pateiktų pavyzdžių būtina padaryti šias bendro pobūdžio pastabas: lydymosi temperatūros buvo nustatomos aparatu pagal Tottoli (firma Biuchi) ir jos yra nekoreguotos.
[0040] IR-spektrai (KBr) buvo užrašomi gardeliniu spektrofoto-metru Perkin-Elmer 521. Pateikiamos tik charakteringos juostos. Spektrai buvo rašomi spektriniu fotometru Beckmann DK 1 A. Mas-spektriniai tyrimai (MS) dažniausiai buvo atliekami prietaisu MS 9 (firma AEI) . MS-spektrai (didžiausias molekulinis svoris) paprastai nurodomi: MS = m/Z = ... (M+H+) (matavimai su grynais izotopais) . Kaip taisyklė buvo matuojami FAB - MS-spektrai .
[0041] Plonasluoksnėje chromatografijoje (DS) buvo naudojamos paruoštos silikagelio F254 plokštelės (firma MERCK) . Tirpikliu (jei tik nenurodytas kitas) buvo naudojamas metileno chloridas: metanolis 19 (nueito kelio ilgis 7 cm). Ryškinama buvo du kartus. Dėmės buvo ryškinamos UV-lempa (254 nm)arba apipurškiant 10%-tiniu sieros rūgšties tirpalu metanolyje, be to, dėmės tampa matomos pašildžius plokštelę iki 100°C. Rf reikšmės yra santykinės. Kolonėlės chromatografijai buvo naudojamas silikagelis 15/60, grūdelių dydis 0,063-0,2 mm (firma Merck).
[0042] a.l.) Tirpalas, paruoštas iš 1,2 g prednizolon-17,21-di-izopropilortokarbonato (DC:R maždaug 0,65), ištir-pinto 18 ml ledinės acto rūgšties ir 0,18 ml vandens,
[0043] laikomas 5 vai. 22°C temperatūroje. Chromatografinis ( DC) patikrinimas parodė, kad, praėjus šiam laikui, reikalingo prednizolon- 17- izopropilkarbonato susidarė optimalus kiekis. Reakcijos mišini, išpila i, 0, 5 1 vandens ir prideda amoniakinio tirpalo iki pH = 5, tada iškrenta kristalinės nuosėdos. Nufiltravus, praplovus vandeniu ir išdžiovinus, po digeravimo gauna 0, 7 g prednizolon- 17- izopropilkarbonato, kurio lydymosi tem-peratūra 128°C ( Tottoli). Likęs vandeninis filtratas ekstrahuojamas metileno chloridu. Nudistiliavus tir-piklį, lieka putoti linkusi liekana, kuri kristalinama iš diizopropilo eterio, gauna 0, 3 g prednizolon-izopropilkarbonato, kurio lydymosi temperatūra 126°C. Abi frakcijos sujungiamos ir perkristalinamos iš etanolio. Lydymosi temperatūra 131°C ( Tottoli). Mas-spektras: MS:m/ Z = 447 ( M+ H+) .
[0044] Charakteringos IR- juostos: 3450, 2940, 2870, 1740, 1720, 1270, cm" 1.
[0045] a. 2.) Tas pats produktas gaunamas šiuo metodu: tirpalas arba suspensija, paruošti iš 24 g prednizolon- 17, 21- di-izopropil- ortokarbonato, ištirpinto 120 ml ledinės acto rūgšties ir 50 g amonio acetato, maišo 2 vai. 22°C temperatūroje ir po DC- patikrinimo ( žiūrėk a. l.) sumaišo su 3 1 vandens, prisotinto NaCl. Iškritusi alyva, dekantavus vandeninę fazę per sulankstomą filtrą, koncentruojama ir ekstrahuojama neturinčiu rūgšties metileno chloridu. Organinė fazė praplaunama vandeniu ir džiovinama natrio sulfatu. Nudistiliavus tirpikli, gauna 18, 5 g prednizolon- 17- izo- propilkarbo-nato ( alyva arba putos), kuris, remiantis DC ( Rf = maždaug 0, 45), yra vieninė medžiaga ir, išdžiovinus j d,
[0046] giliame vakuume, gali būti naudojamas be tolesnio apdorojimo. Tam, kad gauti ji, kristalų pavidale, 5 g produkto perkristalinami iš etanolio ir dietilo eterio mišinio. Gaunamas galutinis produktas, analogiškas a.l.), kurio lydymosi temperatūra 132°C ir DC (Rf = 0,45) .
[0047] b.) Analogiškai, kaip aprašyta 1 (a.2) pavyzdyje, reaguoja 35 g prednizolon-17,21-di-izobutilortokarbo-nato, ištirpinto 175 ml ledinės acto rūgšties, ir 73 g amonio acetato. Gauna 28,4 g prednizolon-17-izobutilkarbonato (putos). DC = Rf maždaug 0,5.
[0048] c.) Taip pat, kaip aprašyta 1 (a.2) pavyzdyje, reaguoja 43 g prednizolon-17,21-di-tret-butilmetilortokarbonato, ištirpinto 201 ml ledinės acto rūgšties ir 89 g amonio acetato. Alyvos pavidalo reakcijos produktas (34 g) chromatografiškai valomas ant silikagelio 35-70 (kolonėlės dydis: 5,5 x 41 cm). Sunaudojus 3 1 metileno chlorido/metanolio - 89:2 mišinio (šalutinis produktas pagal DC) , naudoja 1,5 1 eliuento metileno chloridas/ metanolis = 96:4. Nudistiliavus tirpiklį, gaunamas reikalingas prednizolon-17-tret-butilmetilkarbonatas (šviesi alyva). DC maždaug 0,5.
[0049] d.) Tokiu pat metodu, kaip aprašyta 1 (a.2) pavyzdyje, 21 g prednizolon-17, 21-di-metoksietilortokarbonato, ištirpinto 105 ml ledinės acto rūgšties, ir 44 g amonio acetato maišo 4 vai. 35-40°C temperatūroje. Gautą alyvos pavidalo reakcijos produktą (13,5 g) kristalina iš dietilo eterio ir gauna 8,2 g prednizolon-17-metoksietilkarbonato, kurio lydymosi temperatūra 131°C.
[0050] а.) Į tirpalą, paruoštą iš 6 g prednizolon-17-izobutilkarbonato, ištirpinto 155 ml piridino, prideda 35 g acto rūgšties anhidrido. Maišo 4 valandas 20°C temperatūroje, po to d, mišinį prideda 1,8 1 pusiau prisotinto vandeninio valgomosios druskos tirpalo. Iškrenta alyva. Vandeninę fazę dekantuoja, o alyvą ekstrahuoja metileno chloridu. Organinę fazę plauna vandeniu ir džiovina natrio sulfatu. Nudistiliavus tirpiklį, lieka alyva, kuri kristalinama iš dietilo eterio. Gauna 3,5 g kristalinio prednizolon-17-izobutilkarbonat-21-acetato, kurio lydymosi temperatūra 185°C.
[0051] d) Į tirpalą, paruoštą iš 6,85 g prednizolon-17-izobutilkarbonato, ištirpinto 68 ml absoliutaus
[0052] piridino, maišant 0°C temperatūroje, 60 min. bėgyje prideda 2 g švaraus propiono rūgšties chloranhidrido, ištirpinto 2 ml dioksano. Maišoma 30 minučių 0°C temperatūroje ir dar 3 valandas 20°C temperatūroje, po to reakcijos mišinį išpila j, 1,8 1 vandens, kuriame yra 100 g NaCl. Alyvos pavidalo nuosėdas filtruoja, gerai praplauna vandeniu ir džiovina giliame vakuume. Gauna б, 3 g putų, kurių DC kartu su pagrindine dėme (Rf=0,7) dar yra ir silpnesnės šalutinės dėmės (Rf maždaug 0,5-0,55). Tam, kad gauti gryną medžiagą, valoma chromatografiškai su 150 g silikagelio (grūdelių dydis 0, 063-0,200 mm (Merck AG); kolonėlė 28 x 5 cm), panaudojant 1,7 1 metileno chlorido ir 800 ml metileno chlorido/metanolio = 995:5. Nudistiliavus eliuentą, iš dietilo eterio gauna 3,8 g kristalinio prednizolon-17-
[0053] izo- butilkarbonat 21 p- propionato, kurio lydymosi tem-peratūra 136°C.
[0054] Analogiškai 1 a. l.) arba a. 2.) pavyzdžiams, iš
[0055] ■ kortikosteroid- 17, 21- ortoalkilkarbonatų, kurių bendra formulė V, gaunami 1 lentelėje pateikti kortikosteroid- 17- alkilkarbonatai su laisva 21-hidroksiline grupe / R( l) = OH/, kurių bendra formulė 1.
[0056]
[0057] Tokiu pat metodu, analogiškai pavyzdžiams 1 ir 2b, iš prednizolon-17-izopropilkarbonato, prednizolon-17-tret-butilmetilkarbonato ir prednizolon-17-metoksietilkar-bonato gaunami prednizolon-17-izopropilkarbonat-21-propionatas,
[0058] MS = m/Z = 503 (M+H+)
[0059] prednizolon-17-tret-butilmetilkarbonat-2-propionatas,
[0060] MS = m/Z = 531 (M+H+)
[0061] Analogiškai pavyzdžiui 2 (2.a.) gaunami: prednizolon-17-izopropilkarbonat-21-acetatas,
[0062] MS = m/Z = 489 (M+H+)
[0063] MS = m/Z = 505 (M+H+)
[0064] prednizolon-17-metoksietilkarbonat-21-acetatas MS = m/Z = 505 (M+H+)
[0065] Analogiškai pavyzdžiams 2.a.) ir 2.b.) gaunami šie kortikosteroid-17-alkilkarbonat-21-karboninės rūgšties esteriai /R(l) = OCO(CHz)n - R(4)/, -21-anglies rūgšties esteriai /R(l) = 0C02(CH2)2 ~ R(4)/, 21-alkil- arba arilsulforūgšties esteriai /R(l) = 0S02R(5)/, kurių bendra formulė 1 (žr. 2-7 lenteles), jeigu tik pavyzdyje 2.a.) vietoj acto rūgšties anhidrido naudoja analogiškus karboninės rūgšties anhidridus 0/00(CH2)n-R(4)/2, vietoj propiono rūgšties chloranhidrido pavyzdyje 2.b.) - atitinkamus karboninės rūgšties chloranhidridus /Cl-CO-(CH2) n~R (4) I, anglies rūgšties anhidridus, chlorskruzdžių rūgšties esterius /C1-C0-0-(CH2)n - R(4)/, alkil- arba arilsulforūgšties chloran-hidridus /Cl-S02-R(5)/.
[0066] A, Y, Z, R(3), R(2), R(l), R(4), R(5) reikšmės nurodytos pradžioje, prie formulės I.
[0067] Atitinkamose reakcijose su alkil- arba arilsulforūgščių chloranhidridais, i, reakcijos mišinį dažniausiai pridedama absoliutaus acetono, be to, acetono ir piridino santykis maždaug 10:4.
[0068] Reakcijose su karboninės rūgšties chloranhidridais, i, reakcijos mišini, dažniausiai pridedama absoliutaus dioksano, pavyzdžiui, naudojant ciklopropilkarboninės rūgšties chloranhidridą. Šiuo atveju santykis dioksanas/piridinas - maždaug 1:1, o reakcijos pagreitinimui reakcijos mišinys (pavyzdžiui, tuo atveju, kai naudojamas ciklopropilkarboninės rūgšties chloranhidridas) dažnai pašildomas maždaug iki 60°C (DC reakcijos eigos patikrinimas).
[0069] Reakcijos produktai charakterizuojami plonasluoksnės chromatogafijos (DC) metodu, reakcijos produktų Rf reikšmės maždaug 0,65-0,75. Reakcijos produktai, kaip taisyklė, charakterizuojami masės spektrų pagalba, kai MS = m/Z = ... (M*H+) , (kaip taisyklė FAB-spektrai) .
[0070] M+H+ reikšmės apvalinamos. Charakterizavimui gali būti panaudojami taip pat ir IR-, PMR- bei UV-spektrai.
[0071]
[0072] Tirpalas, paruoštas iš 540 mg prednizolon-17-izobutil-karbonat-21-p-chlorbenzolsulfonato, ištirpinto 5,6 ml absoliutaus dimetilformamido, sumaišomas su 1,04 g sauso ličio chlorido ir maišoma N2-atmosferoje 4 valandas 100°C temperatūroje, po to išpilama i, 200 ml vandeninio valgomosios druskos tirpalo. Susidariusios nuosėdos filtruojamos, džiovinamos ir perkristalinamos iš acetono (metileno chlorido) ir dietilo eterio mišinio. Gaunama 420 mg prednizolon-17-izobutil-karbonat-21-chlorido. Lydymosi temperatūra 132°C.
[0073] Analogiškai iš prednizolon-17-izopropilkarbonat-21-p-chlorbenzolsulfonato gaunamas prednizolon-17-izopropilkarbonat-21-chloridas, iš prednizolon-17-tret.-butil-metilkarbonat-21-p-chlorbenzolsulfonato gaunamas prednizolon-17-tret.-butilmetilkarbonat-21-chloridas, iš prednizolon-17-metoksietilkarbonat-p-chlorbenzolsul-fonato gaunamas prednizolon-17-metoksietilkarbonat-21-chloridas.
[0074] Tirpalas, paruoštas iš 300 mg prednizolon-17-izobutil-karbonat-21-p-chlorbenzolsulfonato, ištirpinto 3 ml absoliutaus dimetilformamido, sumaišomas su 630 mg sauso ličio bromido ir maišomas N2-atmosferoje 4 valandas 110°C temperatūroje. Reakcijos mišinys išpi-lamas i, 20 ml vandeninio valgomosios druskos tirpalo, susidariusios nuosėdos filtruojamos, džiovinamos ir gryninamos chromatografiškai ant silikagelio (kolonėlės dydis 17x3 cm), eliuentu naudojant metileno chlorido ir metanolio mišinį santykiu 99:1.
[0075] Nudistiliavus tirpikli, ir perkristalinus iš dietilo eterio gaunama 310 mg prednizolon- 17- izobutil-karbonat- 21- bromido.
[0076] Tą patį produktą galima gauti vietoj LiBr naudojant 0, 5 g kalio bromido. Toliau reakcijos mišinys apdorojamas ir gryninamas chromatografiškai. Analo-giškai iš prednizolon- 17- izopropilkarbonat- 21- p- chlor-benzolsulfonato gaunamas prednizolon- 17- izopropilkarbonat- 21- bromidas, iš prednizolon- 17- tret.- butil-metilkarbonat- 21- chlorbenzolsulfonato gaunamas prednizolon- 17- butilmetilkarbonat- 21- bromidas, iš prednizolon- 17- metoksietilkarbonat- p- chlorbenzolsulfonato gaunamas prednizolon- 17- metoksietilkarbonat- 21- bromidas.
[0077] Tirpalas, paruoštas iš 540 mg prednizolon- 17- izobutil-karbonat- 21- p- chlorbenzolsulfonato, ištirpinto 10 ml absoliutaus dimetilformamido, sumaišoma su 1, 00 g sauso kalio jodido ir maišoma N2- atmosferoje 2 valandas 100°C temperatūroje. Išpilama i, 200 ml vandeninio valgomosios druskos tirpalo, susidariusios nuosėdos filtruojamos, džiovinamos ir kristalinamos iš acetono ( metileno chlorido) ir dietilo eterio mišinio arba gryninamos chromatografiškai, kaip nurodyta 7 pavyzdyje ati-tinkamam 21- bromidui. Gaunama 300 mg prednizolon- 17-izobutilkarbonat- 21- jodido. Lydymosi temperatūra 110°C.
[0078] Tokiu pat metodu iš prednizolon-17-izopropilkarbonat-21-p-chlorbenzolsulfonato gaunamas prednizolon-17-izopropilkarbonat-21-jodidas, iš prednizolon-17-tret.-butilmetilkarbonat-21-p-chlor- benzolsulfonato gaunamas prednizolon-17-tret.-butilmetilkarbonat-21-jodidas, iš prednizolon-17-metoksietilkarbonat-p-chlorbenzolsulfonato gaunamas prednizolon-17-metoksietilkarbonat-21-jodidas. Tokie pat reakcijos produktai gaunami virinant 3 valandas N2-atmosferoje 300 mg aukščiau minėto 21-chlorsulfonato ir 60 mg ličio jodido mišinį 6 ml absoliutaus acetono arba butanolio-2, po to išpilama i, 20 ml vandens, ekstrahuojama metileno chloridu ir, atlikus įprastas operacijas, kristalinama iš diizopropilo eterio (išeiga 200-300 mg).
[0079] Kaip seka iš 8 lentelės, atitinkamai 21-halogeno dariniai, kurių bendra formulė I, gali būti gauti alkilhalogenidų pagalba iš bazinių (t.y. pagrindinių - vert. pastaba) kortikoid-17-alkil- arba 17-metoksietilkarbonat-21-p-chlorbenzolsulfonatų, j eigu reakcija vykdoma taip, kaip aprašyta 6,7 ir 8 pavyzdžiuose. Reakcijos produktai charakterizuojami plonasluoksnės chromatografijos (DC) pagalba; reakcijos produktų Rf reikšmės maždaug 0,65-0,75. Kaip taisyklė, reakcijos produktai charakterizuojami masės spektrų pagalba, kur MS = m/Z = (M+H+) (kaip taisyklė FAB-spektrai).
[0080] M+H+ reikšmės atitinkamai apvalinamos. Charakterizavimui galima panaudoti taip pat ir IR-, PMR- bei UV-spektrus.
[0081]
[0082] Į tirpalą, paruoštą iš 1,5 g prednizolono, ištirpinto 45 ml absoliutaus dioksano, prideda 7 ml orto-anglies rūgšties tetra-izopropilo esterio, o taip pat ir 0,2 g p-toluensulforūgšties. Maišant pašildžius 3-5 valandas 60°C temperatūroje, DC-diagramoj e matyti reikalingo reakcijos produkto intensyvi dėmė, kurios Rf reikšmė maždaug 0,8, ir vos pastebima pradinio reakcijos produkto dėmė, kurios Rf reikšmė maždaug 0,3. Reakcijos mišinys išpilamas i, 500 ml vandeninio valgomosios druskos tirpalo, nuosėdos filtruojamos, plaunamos vandeniu ir džiovinamos. Perkristalinus iš metileno chlorido (etanolio) ir dietilo eterio mišinio gauna 1,3 g prednizolon-17,21-diizopropil-orto-karbonato, kurio lydymosi temperatūra 185°C.
[0083] IR = 3420, 1730, 1660, 1620, 1600, 1100 cm"1
[0084] UV : = 242,5 nm, E = 15600
[0085] Pakartotinai panaudojus pradini, reakcijos mišinį, tik vietoj šildymo 60°C temperatūroje dabar maišant ji, 3 valandas 20°C temperatūroje (kambario temperatūroje), gaunamas, atlikus įprastas operacijas, reakcijos produktas (1,1 g), kurio visos spektrinės charakteristikos (pavyzdžiui, MS = M+H+ = 360) aiškiai atitinka pradinę medžiagą - prednizoloną. DC:Rf = 0,3 = labai intensyvi dėmė (=prednizolonas), Rf maždaug 0,8 - matyti tik labai silpna dėmė (= reikalingas reakcijos produktas).
[0086] Į tirpalą, paruoštą iš 25 g prednizolono, ištirpinto 750 ml absoliutaus dioksano, pridedama 70 ml orto-anglies rūgšties tetraizobutilo esterio, o taip pat ir 2 g p-toluensulforūgšties. Maišant pašildžius 5 valandas 60°C temperatūroje, DC-chromatogramoje matyti reikalingo reakcijos produkto intensyvi dėmė, kurios Rf reikšmė maždaug 0,8, ir dar vos pastebima pradinio produkto dėmė, kurios Rf reikšmė maždaug 0,3. Reakcijos mišinys išpilamas į 8 1 vandeninio valgomosios druskos tirpalo, nuosėdos filtruojamos, plaunamos vandeniu ir džiovinamos. Perkristalinus iš metileno chlorido (etanolio) ir dietilo eterio mišinio, gaunama 38,8 g prednizolon-17,21-diizobutil-orto-karbonato, kurio lydymosi temperatūra 113°C.
[0087] IR = 3380, 1750, 1735, 1660, 1615, 1600, 1120, 1090 cm'1
[0088] Į tirpalą, paruoštą iš 25 g prednizolono, ištirpinto 550 ml absoliutaus dioksano, prideda 60 ml orto-anglies rūgšties tetra-tert.-butilmetilo esterio, o taip pat ir 2 g p-toluensulforūgšties. Maišant pašildžius 6 valandas 60°C temperatūroje, DC-chromatogramoje matyti reikalingo reakcijos produkto intensyvi dėmė, kurios Rf reikšmė maždaug 0, 8, ir dar vos pastebima pradinio reakcijos junginio dėmė, kurios Rf reikšmė maždaug 0,3. Reakcijos mišinys išpilamas i, 8 1 vandeninio valgomosios druskos tirpalo, alyvos pavidalo nuosėdos filtruojamos, ekstrahuojamos metileno chloridu, organi-nė fazė plaunama vandeniu, džiovinama, nudistiliuoj amas tirpiklis. Alyva (35 g) gryninama chromatografiškai ant aliuminio oksido Akt - St II (kolonėlė 25x8 cm),
[0089] eliuentas - metileno chloridas (100 ml frakcijos). Frakcijos, kurių DC Rf reikšmės apie 0,8 yra sujungiamos, eliuentas nudistiliuojamas ir išgryninus gaunama 14 g geltonos alyvos - prednizolon-17,21-di-tret-butilmetilortokarbonato.
[0090] X tirpalą, paruoštą iš 25 g prednzizolono, ištirpinto 500 ml absoliutaus dioksano, prideda 7 ml orto anglies rūgšties tetrametoksietilo esterio, o taip pat ir 2 g p-toluensulforūgšties. Maišant pašildžius 5 valandas 60°C temperatūroje, DC-chromatogramoje matyti reikalingo reakcijos produkto intensyvi dėmė, kurios Rf reikšmė maždaug 0,8 ir dar vos pastebima pradinio junginio dėmė, kurios Rf reikšmė maždaug 0,3. Reakcijos mišinys išpilamas i, 8 1 vandeninio valgomosios druskos tirpalo, o alyvos pavidalo nuosėdos filtruojamos. Tolimesnės operacijos ir chromatografinis gryninimas kaip 12 pavyzdyje. Gauna 27,5 g prednizolon-17,21-dimetoksietilortokarbonato, kurio lydymosi temperatūra 125°C (skyla), trinant su dietilo eteriu.
[0091] IR = 3400, 1725, 1660, 1620, 1600, 1125, 1060 cm"1
[0092] Analogiškai 10 pavyzdžiui. Jeigu vietoj prednizolono naudojamas deksametazonas, gaunamas deksametazon-17,21-di-izopropil-orto-karbonatas
[0093] iš 6a-metilprednizolono gaunamas 6a-metil-prednizolon-17,21-di-izopropilortokarbonatas MS : m/Z = 503 (M*H+)
[0094] iš 6a-fluordeksametazono gaunamas 6a-fluor-deksametazon-17,21-di-izoporpilortokarbonatas MS : m/Z = 539 (M+H+)
[0095] iš kortizolo gaunamas kortizol-17,21-di-izopropilortokarbonatas
[0096] iš prednizono gaunamas prednizon-17,21-di-izopropilortokarbonatas
[0097] iš kortizono gaunamas kortizon-17,21-di-izopropilortokarbonatas
[0098] iš Raichšteino S medžiagos gaunamas Raichšteino medžiaga S- 17,21-di-izopropilortokarbonatas MS : m/Z = 475 (M+H+)
[0099] iš 6a-16a-dimetilprednizolono gaunamas 6a-16a-dimetilprednizolon-17, 21-di-izopropilortokarbonatas MS : m/Z = 517 (M+H+)
[0100] iš 6a-fluorprednizolono gaunamas 6a-fluorpre-dnizolon-17,21-izopropilortokarbonatas
[0101] Analogiškai 11 pavyzdžiui, jeigu vietoj prednizolono naudojamas deksametazonas, gaunamas deksametazon-17,21-di-izobutilortokarbonatas
[0102] iš 6a-metilprednizolono gaunamas 6a-metilpredni-zolon-17,21-di-izobutilortokarbonatas
[0103] iš 6a-fluordeksametazono gaunamas 6a-fluor-deksametazon-17,21-di-izobutilortokarbonatas MS : m/Z « 567 (M+H+)
[0104] iš kortizolo gaunamas kortizol-17,21-di-izobutilortokarbonatas
[0105] iš prednizono gaunamas prednizon-17,21-di-izobutilortokarbonatas
[0106] iš kortizono gaunamas kortizon-17,21-di-izobutilortokarbonatas
[0107] iš Raichšteino medžiagos S gaunamas Raichšteino medžiagos S- 17,21-di-izobutilortokarbonatas MS : m/Z = 503 (M+H+)
[0108] iš 6a-16a-dimetilprednizolono - 6a- 16a-dimetil-prednizolon-17,21-di-izobutil-izobutilortokarbonatas MS : m/Z = 545 (M+H+)
[0109] iš 6a-fluorprednizolono gaunamas 6a-fluorpredni-zolon-17,21-izobutilortokarbonatas
[0110] iš 6a-metildeksametazono gaunamas 6a-metildeksametazon-di-izobutilortokarbonatas.
[0111] Tokiu pat metodu, kaip aprašyta 12 pavyzdyje, jeigu vietoj prednizolono naudoti deksametazoną, gaunamas deksametazon-17,21-di-tret-butilmetilortokarbonatas MS : m/Z = 577 (M+H+)
[0112] iš 6a-metilprednizolono gaunamas 6a-metilpredni-zolon-17,21-di-tret-butilmetilortokarbonatas MS : m/Z = 559 (M+H+)
[0113] iš 6a-fluordeksametazono gaunamas 6a-fluordeksame-tazon-17,21-di-tret-butilmetilortokarbonatas MS : m/Z = 595 (M+H+)
[0114] iš kortizolo gaunamas kortizol-17,21-di-tret-butil-metilortokarbonatas
[0115] iš prednizono gaunamas prednizon-17,21-di-tret-butilmetilortokarbonatas
[0116] Tokiu pat metodu, kaip aprašyta 13 pavyzdyje, jeigu vietoj prednizolono naudoti deksametazoną, gaunamas deksametazon-17,21-di-metoksietilortokarbonatas MS : m/Z = 553 (M+H+)
[0117] iš 6a-metilprednizolono gaunamas 6a-metilpredni-zolon-17,21-di-metoksietilortokarbonatas MS : m/Z = 535 (M+H+)
[0118] iš 6a-fluordeksametazono gaunamas 6a-fluor-deksametazon-17,21-di-metoksietilortokarbonatas MS : m/Z = 581 (M+H+)
[0119] iš kortizolo gaunamas kortizol-17,21-di-metoksi-etilortokarbonatas
[0120] iš prednizono gaunamas prednizon-17,21-dimetoksietil-ortokarbonatas.
[0121] MS : m/Z = 519 (M+H+)
1. Pakeisti kortikoid-17-alkilkarbonatai, kurių bendra formulė I
2. Pakeistų kortikoid-17-alkilkarbonatų pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad junginius, kurių bendra formulė V, hidrolizuoja silpna rūgštimi,
3. Būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad R(l), A, Y, Z, R(3) ir R(4) - reikšmės tokios, kaip 2 punkte ir kad R(2) - šakotas (C3-C5)-alkilas arba (CH2)2 - OCH-,, o R(5) - metilas, etilas, propilas arba fenilas, kuris nepakeistas arba yra pakeistas p-padėtyje chloru arba metilu.
4. Būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad vykdo reakciją tarp junginio, kurio bendra formulė IX,
5. Dermatozių gydymui skirto preparato gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad sumaišo efektyvų I junginio kieki, su įprastais farmaciniais priedais.