[LT] Izoksazol-4-karboninės rūgšties amidų dariniai ir hidroksialkiliden-cianacto rūgšties amidų dariniai, tinkami vėžinių susirgimų gydymui. Šie junginiai gali būti gaunami žinomais būdais. Dalis šių junginių yra nauji ir tinka reumatinių susirgimų gydymui.
[EN]
[0001] Šis išradimas yra skirtas izoksazol-4-karboninės rūgšties amidams ir hidroksialkilidencianacetamido dariniams, kurie siūlomi naudoti kaip vaistai gydant vėžinius susirgimus, šių junginių farmacinėms kompozicijoms ir jų pagaminimo būdui.
[0002] Junginiai gali būti gaunami žinomais metodais. Kai kurie iš jų yra nauji junginiai ir gali būti panaudojami taip pat ir reumatinių susirgimų gydymui.
[0003] Literatūroje aprašyta keletas izoksazol-4-karboninės rūgšties amidų gavimo būdų (DE 25 24 959; DE 26 55 009; DE 34 05 727) . Iš Europos patento 13 376 yra žinoma, kad 5-metilizoksazol-4-karboninės rūgšties 4-trifluormetilanilidas dėl savo farmakologonių savybių gali būti panaudojamas, kaip priešreumatinė, priešuždegiminė, temperatūrą mažinanti ir nuskausminanti vaistinė medžiaga, o taip pat ir gydant išsėtinę sklerozę. Šiame patente taip pat aprašytas ir šio junginio gavimo būdas.
[0004] Neseniai buvo rasta, kad izoksazol-;-karboninės rūgš-ties amidai, kurių formulė (I), ir hidroksialkil-idencianacto rūgšties amidai, kurių formulė (Ia), bei jų tautomerinė forma (Ib) pasižymi priešnavikiniu aktyvumu. Daugelis žinomų priešnavikiniu medžiagų gydymo metu sukelia pašalinius efektus, tokius kaip pykinimas, vėmimas arba viduriavimas, ir tai reikalauja gydymo ligoninėje. Be to, šie vaistai keičia kitų autogeninių ląstelių apykaitios greiti, ir sukelia tokius simptomus, kaip, pavyzdžiui, plaukų išslinkimą arba mažakraujystę (anemiją). Tokių simptomų nepastebima, gydant žmones ir gyvūnus (I) formulės junginiais. Šios veikliosios medžiagos, priešingai negu iki šiol žinomos citotoksinės priešvėžinės medžiagos, nekenkia imuninei sistemai (Bartlett, Int. J. Immunopharmac. , 1986, Q_: 199-204). Tokiu būdu atsiveria nauji navikinės terapijos keliai, nes nepakenkiama autogeninės apsaugos sistemai, o navikinių ląstelių augimas yra stabdomas. Netikėtai buvo rasta, kad šios medžiagos slopina daugumą navikinių ląstelių, tuo tarpu imuninės sistemos ląstelės, kaip, pavyzdžiui, T-limfocitai, slopinamos tiktai tuo atveju, jeigu medžiagos koncentracija yra 50 kartų didesnė.
[0005] Taigi, šis išradimas priskiriamas pritaikymui vaistų, skirtų vėžinių susirginų gydymui, i, kuriuos įeina mažiausiai vienas junginys, kurio formulė I, Ia arba Ib
[0006]
[0007] ir, esant reikalui, jo stereoizomerinės formos ir/arba, esant reikalui, bent viena iš jo fiziologiškai tinkamų druskų, gavimui, kur
[0008] c) C^- alkilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip 1) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas; d) fenilas; R 2 yra a) vandenilis; b) C^- alkilas; c) fenil- C1. 2- alkilas, ypatingai benzilas; d) C2- 3- alkenilas; R 3 yra a) viena-, dvi- arba triciklinė nesotiheterociklinė grupė, turinti 3- 13 C- atomų, ir 1- 4 heteroatomus tokius kaip deguonis, siera ir azotas, iš kurių daugiausia vienas atomas yra skirtingas nuo azoto, kuri yra nepakeista, arba turi vieną, arba keletą pakaitų, tokių kaip: 1) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas,
[0009] 3) Cį. j- alkilas, kuriame yra vienas arba keletas pakaitų, tokių kaip: 3.1) halogenas, kaip fluoras, chloras,
[0010] 4) C1.3-alkoksigrupė,
[0011] 5) C1_3-alkoksigrupė, kurioje yra vienas arba keletas pakaitų, tokių kaip: 5.1) halogenas, kaip fluoras, chloras,
[0012] 10) oksogrupė;
[0013]
[0014] kurioje R4, R5 ir R6 gali buti vienodi arba
[0015] 2) C1_3-alkilas,
[0016] 3) C^-alkilas, kuriame yra vienas arba keletas pakaitų, tokių kaip: 3.1) halogenas, kaip fluoras, chloras,
[0017] 4) R4 yra vandenilis ir R5 ir R6 kartu su II formulės fenilo žiedu sudaro naftaleno žiedą, 5) R4 yra vandenilis ir R5 ir R6 sudaro metilendioksigrupę,
[0018] 7) C^-alkoksigrupė, kurioje yra vienas arba keletas pakaitų, tokių kaip: 7.1) halogenas, kaip fluoras, chloras,
[0019] 8) C1.3-alkilmerkaptogrupė,
[0020] 9) C1.3-alkilmerkaptogrupė, kurioje yra vienas arba keletas pakaitų, tokių kaip: 9.1) halogenas, kaip fluoras, chloras,
[0021] 10) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas,
[0022] 16) karbalkoksigrupė, turinti 1-3 C-atomus alkilo grandinėje,
[0023] 18) benzoilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip: 18.1) halogenas, kaip fluoras, chloras,
[0024] 20) fenilas, kuriame yra vienas arba keletas pakaitų, tokių kaip:
[0025] 20.2) halogenas, kaip fluoras, chloras,
[0026] 22) fenoksigrupė, kurioje yra vienas arba keletas pakaitų, tokių kaip: 22.1) C^-alkoksigrupė, kurioje yra vienas arba keletas pakaitų, tokių kaip: 22.1.1) halogenas, kaip fluoras,
[0027] chloras, bromas arba jodas,
[0028] 22.2) halogenas, kaip fluoras, chloras,
[0029] 22.3) C1.3-alkilas, kuriame yra vienas arba keletas pakaitų, tokių kaip: 22.3.1) halogenas, kaip fluoras,
[0030] chloras, bromas arba jodas;
[0031]
[0032] n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 12,
[0033] d) R 2 ir R 3 kartu su azotu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 4-9-narį žiedą, kuriame yra
[0034] 1) karbonilas prie C-atomo, esančio greta N-atomo; e) R 2 ir R 3 kartu su azotu, prie kurio jie prijungti,sudaro 5-6-nari, žiedą, kurio formulė IV
[0035] c) C^-alkilas, kūrime yra vienas arba keletas pakaitų, tokių kaip halogenas, kaip fluoras,
[0036] d) fenil-C1.2-alkilas, ypatingai benzilas;
[0037] c) C2-3-alkenilas.
[0038] Iš tokių vaistų tinkamiausi yra 5-metilizoksazol-4-karboninės rūgšties 4-trifluormetilanilidas (1 junginys) ir 2-cian-3-hidroksikrotono rūgšties N- (4-trif luormetil) amidas (2 junginys).
[0039] I formulės junginių fiziologiškai tinkamos druskos yra, pavyzdžiui, šarminių metalų, žemės šarminių metalų ir amonio druskos, tame tarpe ir organinių amonio bazių druskos.
[0040] Viena-, dvi- arba triciklinė nesoti heterociklinė grupė, turinti 3-13 C-atomų, yra, pavyzdžiui, tienilas, piridilas, pirimidinilas, pirazinilas, piridazinilas, imidazolilas, tiazolilas, tiazolinilas, oksazolilas, tiadiazolilas, benzoksazolilas, benzimidazolilas, chino-lilas, pirazolilas, akridinilas, indolilas, tetrazolilas arba indazolilas. 1 formulės junginiai ir jų fiziologiškai tinkamos druskos, tarp kitko, tinka daugelio vėžinių susirgimų gydymui. Vėžio formos, kurias ypatingai gerai slopina šie junginiai, yra, pavyzdžiui, leukemija, būtent chroniška T- ir B-tipo ląstelių leukemija, limfmazgių vėžys, pavyzdžiui, Hodžkino arba ne-Hodžkino limfoma, karcinomos, sarkomos ir odos vėžys. Veikliosios medžiagos gali būti naudojamos arba vienos, pavyzdžiui, mikrokapsulėse, arba jų mišiniai, arba kartu su tinkamomis pagalbinėmis medžiagomis ir/arba medžiagomis-nešėjais.
[0041] I, Ia ir Ib junginiai sintetinami žinomais būdais (DE 2 524 959; DE 2 655 099; DE 3 404 727; DE 2 524 929; DE 2 557 003).
[0042] I, Ia arba Ib formulių junginiai gaunami, veikiant
[0043]
[0044] kurioje R2 ir R3 turi, aprašant I formulę, nurodytas reikšmes;
[0045] arba
[0046]
[0047] kurioje R1 yra C1.4-alkilas, o R4, R5 ir R6 turi,
[0048] veikiant geriausiai bent jau ekvimoliariniu kiekiu hidroksilamino organiniame tirpiklyje;
[0049] arba
[0050] c) veikiant jungini,, kurio formulė V, kurioje X ir R1 turi aukščiau aprašytas reikšmes, pirminiu
[0051]
[0052] kurioje n ir R10 turi, aprašant I formulę, nurodytas reikšmes;
[0053] arba
[0054] d) veikiant jungini,, kurio formulė V, kurioje X ir R1 turi aukščiau aprašytas reikšmes, laktamu, kurio
[0055]
[0056] kurioje m yra sveikas skaičius nuo 1 iki 6;
[0057] arba
[0058] e) veikiant jungini,, kurio formulė V, kurioje X ir R1 turi aukščiau aprašytas reikšmes, aminu, kurio
[0059]
[0060] kurioje W turi, aprašant I formulę, nurodytas reikšmes;
[0061] arba
[0062] f) I formulės junginiai, esant bazėms, paverčiami i, atitinkamus Ia arba Ib formulės junginius. Dar vienas šio išradimo objektas yra nauji junginiai, kurių formulė (I)
[0063] esant reikalui, jų stereoizomerinės formos ir/arba, tam tikromis sąlygomis, jų fiziologiškai tinkamos druskos, kur R1 yra a) vandenilis,
[0064] b) C2-6-alkilas,
[0065] c) C^-alkilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip: 1) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas, d) fenilas;
[0066] b) C2-3-alkenilas,
[0067] c) benzilas;
[0068] R3 yra a) piridilas, kuriame yra vienas arba keli
[0069] 2) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas,
[0070] 5) C^- alkoksigrupė;
[0071]
[0072] kurioje R4, R5 ir R6 yra vienodi arba skirtingi ir
[0073] yra 1) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas,
[0074] 4) benzoilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip: 4. 1) halogenas, kaip fluoras, chloras bromas arba jodas,
[0075] 5) C1_3-alkoksigrupė, kurioje yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip: 5.1) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas; 6) C^-alkilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip: 6.1) halogenas, kaip fluoras, chloras,
[0076] 8) alkilsulfonilas, kurio alkilo grandinėje yra 1-3 C-atomai, 9) R4 yra vandenilis, o R5 ir R6 kartu sudaro metilendioksigrupę,
[0077] 13) C1_3-alkilas; c) pirimidinilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip: 1) C^-alkilas ;
[0078] Kitas išradimo objektas yra nauji junginiai, kurių formulė Ia arba Ib:
[0079] esant reikalui, jų stereoizomerinės formos ir/arba, esant reikalui, jų fizioloiškai tinkamos druskos, kurioje
[0080] n3 — 7 . _8
[0081] 2) C2-4-alkilas,
[0082] 2) fenilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip:
[0083] 2. 2) C^- alkilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba j odas; b) R7 yra 1) vandenilis, 2) C^- alkilas,
[0084] R 8 yra 1) vandenili• s,
[0085] 3) C2- 3- alkenilas,
[0086] 2) piridilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip: 2. 1) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas, 2. 2) C1. 3- alkilas, 3) pirimidinilas, kuriame yra pakaitai, aprašyti 2), 4) tiazolilas, kuriame yra pakaitai, aprašyti 2)
[0087] ir
[0088] 4.1) alkoksikarbonilas, kurio alkilo grandinėje yra 1-3 C-atomai, 5) benzotiazolilas, kuriame yra pakaitai, aprašyti 2), 6) benzimidazolilas, kuriame yra pakaitai, aprašyti 2) , 7) indazolilas, kuriame yra pakaitai, aprašyti 2), 8) fenilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip: 8.1) benzoilas, 8.2) benzoilas, kuriame yrapakaitai, tokie kaip: 8.2.1) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas,
[0089] 8.2.2) C^-alkilas,
[0090] 8.2.3) C^g-alkoksigrupė,
[0091] 8.2.4) C^-alkoksigrupė, kurioje yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas,
[0092] 8.3) karboksilas,
[0093] 8.4) hidroksilas;
[0094] 2) C1.4-alkilas,
[0095] -CH2)4 COOR10 (III), kurioje R10 yra 1.1) vandenilis,
[0096] 1.2) C^-alkilas;
[0097] 2) Cj^-alkilas,
[0098] R 8 ir R 3 kartu su azotu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 4-9-nari, žiedą, kuriame yra pakaitas
[0099] 2.1) karbonilas prie C-atomo, esančio greta N-atomo; arba
[0100] R 8 ir R 3 kartu su azotu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro piperidino žiedą kuris, esant reikalui, turi pakaitą, toki kaip C^-alkilas.
[0101] Kitas išradimo objektas yra naujų I, Ia arba Ib formulės junginių ir/arba mažiausiai vieno iš jų fiziologiškai tinkamų druskų panaudojimas, gaminant vaistus, skirtus profilaktikai ir/arba reumatinių susirgimų gydymui.
[0102] Išradimo objektas yra taip pat ir vaistai, kuriuos sudaro mažiausiai vienas I formulės junginys ir/arba mažiausiai viena iš jo fiziologiškai tinkamų druskų, arba mažiausiai viena ši veiklioji medžiaga kartu su tinkamu, fiziologiškai pernešamu nešikliu, tirpikliu ir/arba kitomis pagalbinėmis medžiagomis.
[0103] Išradime siūlomos vaistinės medžiagos gali būti panaudojamos oraliniu, topiniu rektaliniu, arba, esat reikalui, taip pat ir parenteriniu būdu, tačiau oralinis būdas yra tinkamiausias.
[0104] Tinkamos kietos arba skystos vaistų formos yra, pavyzdžiui, granuliatai, milteliai, dražė, tabletės, (mikro) kapsulės, žvakutės, sirupai, sultys, suspensijos, emulsijos, lašai arba injekcijoms skirti tirpalai, o taip pat ir sulėtinto veikliosios medžiagos išsiskyrimo vaistinės formos; šių formų pagaminimui naudojamos įprastos pagalbinės medžiagos, tokios kaip nešikliai, rišikliai, padengimui skirtos medžiagos, išbrinkimą sukeliančios medžiagos, minkštintojai ir drėkintojai, skoni, pagerinantys priedai, cukrai ir tirpikliai. Iš dažniausiai naudojamų pagalbinių medžiagų reikia paminėti, pavyzdžiui, magnio karbonatą, titano dioksidą, laktozę, manitą ir kitus cukrus, talką, pieno baltymą, želatiną, krakmolą, celiuliozę ir jos darinius, gyvulinius ir augalinius aliejus, polietilenglikold, ir tirpiklius, tokius kaip sterilus vanduo ir mono- poliatominiai alkoholiai, pavyzdžiui, glicerinas.
[0105] Farmaciniai preparatai gaminami ir naudojami dažniausiai dozuoto pavidalo, ir kiekviename dozavimo vienete yra mažiausiai vieno I formulės junginio ir/arba mažiausiai vienos jo fiziologiškai tinkamos druskos tam tikra dozė. Kietų dozavimo vienetų, tokių kaip tabletės, kapsulės, dražė arba žvkutės, atveju ši dozė gali apytikriai būti iki 300 mg, tačiau geriausia, kai ji yra apytikriai nuo 10 iki 50 mg.
[0106] Gydant suaugusius (70 kg) pacientus, sergančius leukemija, ir naudojant oralini, vaistų įvedimo i, organizmą būdą, priklausomai nuo I formulės ir/arba jo fiziologiškai tinkamos druskos poveikio efektyvumo žmogui, paros dozės yra apytikriai nuo 5 iki 100 mg. Atsižvelgiant i, aplinkybes, taip pat gali būti naudojamos didesnės arba mažesnės paros dozės. Ši paros dozė gali būti vienkartinė, sudaryta iš vienos arba keleto dozavimo vienetų, arba padalinta tam tikrais laiko intervalais.
[0107] Be to, I formulės junginiai ir/arba mažiausiai viena iš jų fiziologiškai tinkamų druskų, įeinantys i, minėtas vaistines formas, gali būti įjungti į receptūras taip pat ir kartu su kitomis tinkamomis veikliosiomis medžiagomis, pavyzdžiui, su kitais priešvėžiniais vaistais, imunoglobulinais, monokloniniais antikūniais, imunostimuliatoriais arba antibiotikais. Šie junginiai gali būti naudojami ir kaip priedas prie spindulinės terapijos.
[0108] Kaip efektyvus chemoterapijos testas buvo naudojamas ląstelių kultūrų proliferacijos in vitro testas.
[0109] Clicks-/RPMI 1640 terpė (50:50) su neturinčiu NaHC03 L-glutaminu (miltelių pavidalo, 10-čiai litrų) (Seromed, Biochrom, Berlin, VFR) ištirpinama 9 1 vandens (bidistiliato) ir steriliai nufiltruojama i, 900 ml talpos flakonus.
[0110] Perplovimo terpė
[0111] 900 ml pagrindinės terpės sumaišoma su 9,5 ml 7,5 % natrio-hidrokarbonato tirpalo ir 5 ml HEPES (N-2-hidroksi-etilpiperazin-N-2-etanolsulforūgštis) (Gibco, Eggenstein, VFR)
[0112] Darbinė terpė
[0113] 900 ml pagrindinės terpės plius 19 ml NaHC03 tirpalo (7,5 %, 10 ml HEPES tirpalo ir 10 ml L-glutamino tirpalo (200 mM)).
[0114] Terpė mitogenindukuotai limfocitų proliferacijai
[0115] Darbinė terpė sumaišoma su 1% termiškai aktyvuoto (30 min., 56°C) veršiuko fetalinio serumo.
[0116] Navikinių ląstelių terpė
[0117] Navikinių ląstelių ir nibridomų ląstelių išlaikymui darbinė terpė sumaišoma su 5 % veršiuko fetalinio serumo (FCS).
[0118] Ląstelių linijų išlaikymui 900 ml darbinės terpės sumaišoma su 10 % FCS, 10 ml NEA (non-essential amino acids, pakeičiamos aminorūgštys) tirpalo (Gibco), 10 ml natrio piruvato tirpalo (100 mM, Gibco) ir 5 ml 10~2 M merkaptoetanolio.
[0119] Mitogenindukuotai limfocitų proliferacijai skirtų blužnies ląstelių gavimas ir apdirbimas
[0120] Cervikalinės dislokacijos būdu nužudomos pelės ir aseptinėse sąlygose išimamos jų blužnys. Blužnys sumalamos ant sterilaus rėčio, kurio porų dydis yra 80 "meš" (mesh) ir, panaudojant plastikini, švirkštą
[0121] (10 ml), atsargiai suleidžiama d, Petri lėkštelę su darbine terpe. Eritrocitų pašalinimui iš blužnies ląstelių suspensijos, mišinys inkubuojamas maždaug 1 minutę kambario tempetarūroje, periodiškai suplakant, hipotoniniame 0,17 M amonio chlorido tirpale. Eritrocitai lizuojasi, o limfocitų gyvybingumas ir reaktyvumas išlieka. Nucentrifūguojama (7 min/340 g), lizatas išpilamas, ląstelės du kartus plaunamos vandeniu ir sudedamos i, atitinkamą bandymo terpę.
[0122] 5 x 105 apdirbtų blužnies ląstelių iš NMRI-pelių patelių kartu su įvairiais mitogenais ir preparatu 200-se ml darbinės terpės, panaudojant pipetę, buvo įpilama i, plokščiadugnės mikrotitravimo planšetės duobutes. Naudojamos tokios mitogenų ir preparato koncentracijos: konkanavalinas A (Servą): 0, 5 - 0,25-0,12 |0.g/ml lipopolisacharidas (Calbiochem) : 1,0 - 0,5 - 0,1 |ig/ml fitohemagglutininas (Gibco): 0,5 - 0,25 - 0,12 % pradinio tirpalo Pokeweed mitogeno (Gibco), junginys 1 arba 2: 50, 25, 10, 7,5, 5, 2,5, 1, 0,5, 0,1 įiM .
[0123] Teigiama kontrole buvo laikoma grupė, kur buvo pridėta mitogeno be preparato. Neigiama kontrole buvo laikoma grupė, kur ląstelių kultūrinėje terpėje buvo preparatas be mitogeno. Mitogeno koncentracija buvo tikrinama 4 kartus, esant visoms preparato koncentracijoms. Inkubavus 48 valandas, esant 37°C/5 % C02 prie ląstelių pridėta 25 fil/i, duobutę tričio-ti-midino (Amersham), kurio aktyvumas buvo 0,25 ĮiCi/i, duobutę (9,25 x 103 Bq) . Po to, tomis pačiomis sąlygomis inkubuojama 16 valandų. Ląstelės, panaudojant ląstelėms surinkti skirtą prietaisą (Flow Laboratories), surenkamos ant filtro popieriaus, o neprisijungęs timidinas surenkamas i, flakoną. Filtro popierius išdžiovinamas, štampuojamas ir pridėjus 2 ml scintiliatoriaus (Rotiszint 22 Roth firma) patalpinamas \ kolbą, kuri šaldoma dar 2 valandas 4°C temperatūroje. "Išeinančio" iš ląstelių radioaktyvumo kiekis matuojamas beta-skaitliuku (Packard firma, Tricarb-4 60c).
[0124] Navikinių ląstelių ir ląstelių linijų paruošimas proliferacijos bandymams
[0125] Bandyme naudojamos navikinės ląstelės arba ląstelių linijos imamos logaritminėje augimo fazėje, du kartus perplaunamos perplovimo terpe ir suspenduojamos atitinkamoje terpėje.
[0126] Proliferacijos bandymo atlikimas ir analizė
[0127] Proliferacijos bandymas atliekamas titravimo planšetėse su apvaliu dugnu, 1 junginys ir interleukinas tirpinamas 50 (ii atitinkamos terpės/duobutėje ir ląstelių kiekis (5 xl05) nustatomas, pridedant 100 (4.1 /i, duobutę, t. y. bendras tūris yra 200 fil/duobutėje. Visi bandymai buvo kartojami 4 kartus. Ląstelės be preparato ir be augimo faktoriaus buvo laikomos neigiama kontrole, o ląstelės be preparato, bet su augimo faktoriumi buvo laikomos teigiama kontrole. Neigiamos kontrolės reikšmės buvo atimamos iš visų nustatytų reikšmių, o teigiamos kontrolės ir neigiamos kontrolės skirtumas priimtas už 100 %. Ląstelės buvo inkubuojamos 72 valandas, esant 37°C/ 5 % 002, ir proliferacijos greitis nustatytas pagal tai, kaip buvo atliekama limfocitų mitogenindukuotos proliferacijos atveju.
[0128] Ląstelių linijos buvo gautos iš pradinio ATCC ( American Type Culture Collection) tirpalo.
[0129] 1 lentelėje duotos koncentracijos, kurioms esant, gaunamas 50 %- nis stabdymas:
[0130] 1 junginio staigaus toksiškumo oralinio panaudojimo atveju nustatymui buvo naudojamos pelės ir žiurkės.
[0131] LD50 reikšmės buvo nustatytos pagal Litchfield ir Wilcoxon.
[0132] NMRI-pelių (NMRI: Navai Medical Research Institute) svoris buvo nuo 20 iki 25 g, o SD-žiurkių (SD: Sprague-Dawley) - nuo 120 iki 165 g. Prieš eksperimentą pelės buvo nemaitinamos 18 valandų. Praėjus 5 valandoms po tiriamosios medžiagos įvedimo, pelės vėl buvo normaliai maitinamos. Po 3-jų savaičių gyvuliukai nužudyti chloroformu ir išskrosti. Vienai dozei buvo panaudoti 6 gyvuliukai. Rezultatai apibendrinti 2-je lentelėje.
[0133] Staigus toksiškumas, įvedus į pilvą
[0134] Tiriamų junginių staigus toksiškumas, įvedus į pilvą, buvo nustatytas, panaudojant NMRI-peles (20-25 g svorio) ir SD-žiurkes (120-195 g svorio). Tiriamoji medžiaga suspenduojama 1 %-niame natrio karboksi-metilceliuliozės tirpale. Įvairūs testuojamos medžiagos kiekiai buvo įvedami pelėms po 10 ml/kūno svorio kg ir žiurkėms - 5 ml/kūno svorio kg. Vienai dozei buvo panaudota 10 gyvuliukų. Staigus toksiškumas po 3-jų savaičių nustatytas Litchfield ir Wilcoxson metodu. Bandymų rezultatai apibendrinti 3-je lentelėje.
[0135] A. 5- metilizoksazol- 4- karboninės rūgšties 4-trifluormetil- anilido gavimas
[0136] 0,05 mol 5-metilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido (7,3 g) tirpalas 20-je ml acetonitrilo kambario temperatūroje sulašinamas i, 0,1 mol 4-trifluormetilanilino (16,1 g) tirpalą 150 ml acetonitrilo, maišoma 20 minučių, iškritęs i, nuosėdas 4-trif luormetilanilino hidrochloridas nufiltruojamas ir nuosėdos perplaunamos acetonitrilu (2 x 20 ml). Filtratas ir perplovimui sunaudotas acetonitrilas nugarinamas vakuume. Gauta 12, 8 g balto kristalinio 5-metilizoksazol-4-karboninės rūgšties 4-trifluormetilanilido (1 junginys).
[0137] B. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-( 4-trifliuormetilfenil) amido gavimas
[0138] 0,1 molio 5-metilizoksazol-4-krotono rūgšties 4-trifluormetilanilido ištirpinama 100 ml metanolio ir 10°C temperatūroje sumaišoma su 0,11 molio (4,4 g) natrio šarmo tirpalu 100 ml vandens. Mišinys maišomas 30 minučių, praskiedžiamas vandeniu ir parūgštinamas koncentruota druskos rūgštimi. Iškritę kristalai nusiurbiami, perplaunami vandeniu ir džiovinami ore.
[0139] Gaunama 24,4 g 2-cian-3-hidroksikrotono rūgšties N-(4-trifluormetilfenil)amido (2 junginys). Lydymosi temperatūra (iš metanolio): 205-206°C.
[0140] Visų žemiau aprašytų junginių struktūra buvo nustatyta, panaudojant elementinės analizės, IR-spektrų ir 1H-BMR-spektrų metodus.
[0141] 5. N-( 4- chlordifluormetoksi) fenil- 5- etilizoksazol- 4-karboksamidas
[0142] 0,1 molio (19,4 g) 4-chlordifluormetoksianilino, ištirpinto 150 ml acetonitrilo, kambario tempetarūroje, maišant, sulašinamas i, tirpalą, kuriame yra 0,05 mol (7,3 g) 5-metilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido 30-je ml acetonitrilo. Maišoma dar 20 minučių, iškritusi druska nufiltruojama, o filtratas sausai nugarinamas vakuume. Gaunama 28,5 g (94,2 % nuo teorinio kiekio) kristalinio produkto. Lydymosi temperatūra (iš cikloheksano ir acetono mišinio 20:1 (pagal tūri,)): 112-113°C.
[0143] Pagal aukščiau aprašytą metodiką gaunami šie I formulės junginiai: 6. N-( 4- fluorfenil)- izoksazol- 4- karboksamidas (lyd. temp.: 162-164°C) iš izoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-fluoranilino. 7. N-( 4- chlorfenil)- izoksazol- 4- karboksamidas (lyd. temp.: 175-177°C, skyla) iš izoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-chloranilino. 8. N-( 4- bromfenil)- izoksazol- 4- karboksamidas (lyd. temp.: 185-186°C, skyla) iš izoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-chloranilino. 9. N-( 4- jodfenil)- izoksazol- 4- karboksamidas (lyd. temp.: 207-208°C) iš izoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-jodanilino. 10. N-( 4- nitrofenil)- izoksazol- 4- karboksamidas (lyd. temp.:208-210°C, skyla) iš izoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-nitroanilino. 11. N-( 3, 4- metilendioksifenil)- izoksazol- 4-karboksamidas (lyd. temp.: 168-169°C) iš izoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 3,4-metilendioksianilino. 12. N- ( 4- benzoilfenil)- izoksazol- 4- karboksamidas (lyd. temp.:197-199°C, skyla) iš izoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-aminobenzofenono. 13. N-( 4- fluorfenil)- 5- etilizoksazol- 4- karboksamidas (lyd. temp.: 75-77°C) iš 5-etilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-fluoranilino. 14. N-( 4- chlorfenil)- 5- etilizoksazol- 4- karboksamidas (lyd. temp.: 102-105°C) iš 5-etilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-chloranilino. 15. N-( 4- brorafenil)- 5- etilizoksazol- 4- karboksamidas (lyd. temp.: 117-118°C) iš 5-etilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-bromanilino. 16. N-( 4- nitrofenil)- 5- etilizoksazol- 4- karboksamidas (lyd. temp.: 139-141°C) iš 5-etilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-nitroanilino. 17. N-( 3, 4- metilendioksifenil)- 5- etilizoksazol- 4-karboksamidas (lyd. temp.: 105-106°C) iš 5-etilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 3,4-metilendioksianilino. 18. N-( 4- trifluormetoksifenil)- 5- etilizoksazol- 4-karboksamidas (lyd. temp.: 52-54°C) iš 5-etilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-trifluormetoksianilino. 19. N-( 4- benzoilfenil)- 5- etilizoksazol- 4- karboksamidas (lyd. temp.: 168-170°C) iš 5-etilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-aminobenzofenono. 20. N-( 4-( 4- fluorbenzoil) fenil)- 5- etilizoksazol- 4-karboksamidas (lyd. temp. 153-155°C) iš 5-etilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-(4-fluorbenzoil)anilino. 21. N- ( 4-( 4- chlorbenzoil) fenil- 5- etilizoksazol- 4-karboksamidas (lyd. temp.: 159-161°C) iš 5-etilizoksazol-4-karboninės rūgšyties chlorido ir 4-(4-chlorbenzoil)anilino. 22. N-( 4-( 4- brombenzoil) fenil)- 5- etilizoksazol- 4-karboksamidas (lyd. temp.: 178-181°C) iš 5-etilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-(4-brombenzoil) anilino . 23. N-( 4- benzoilfenil)- 5- propilizoksazol- 4-karboksamidas (lyd. temp.: 134-135°C) iš 5-propilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-aminobenzofenono. 24. N-( 4- chlorfenil)- 5- butilizoksazol- 4- karbokseunidas (lyd. temp.:91-92°C) iš 5-butilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-chloranilino. 25. N- ( 4- benzoilfenil)- 5- butilizoksazol- 4- karboksamidas (lyd. temp.: 108-110°C) iš 5-butilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-aminobenzofenono. 26. N-( 4- fluorfenil)- 5- trifluormetilizoksazol- 4-karboksamidas (lyd. tenp.: 97°C) iš 5-trifluormetilizoksazol-4-karboninės rėgšties chlorido ir 4-fluoranilino. 27. N-( 4- chlorfenil)- 5- trifluormetilizoksazol- 4-karboksamidas (lyd. temp.: 90-92°C) iš 5-trifluormetilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-chloranilino. 28. N-( 4- nitrofenil)- 5- trifluormetilizoksazol- 4-karboksamidas (lyd. temp.: 136-138°C) iš 5-trifluormetilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-nitroanilino. 29. N- ( 3, 4- metilendioksifenil) - 5- trifluonnetilizoksazol- 4-karboksaraidas (lyd. temp.: 114-116°C) iš 5-trifluormetilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 3,4-metilendioksianilino. 30. N-( 4- trifluormetilfenil)- 5- chlormetilizoksazol- 4-karboksamidas (lyd. temp.: 136-137°C) iš 5-chlormetilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-trifluormetilanilino. 31. N-( 4- trifluormetilfenil)- 5- fenilizoksazol- 4-karboksamidas (lyd. temp.: 159-160°C) iš 3-fenilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-trifluormetilanilino. 32. N-( 4- fluorfenil)- 5- fenilizoksazol- 4- karboksamidas (lyd. temp.:151-153°C) iš 5-fenilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-fluoranilino. 33. N-( 4- roetilsulfonilfenil)- 5- metilizoksazol- 4-karboksamidas (lyd. temp.: 170-172°C) iš 5-metilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-metilsulonilanilino. 34. N- benzil- N-( 4- trifluormetilfenil)- 5- metilizoksazol-4- karboksamidas (lyd. temp.: iš 5-metilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir N-benzil-4-trifluormetilanilino. 35. N-( 3, 5- di- tret. butil- 4- hidroksifenil)- 5-metilizoksazol- 4- karboksamidas (lyd. temp.: 199-203, skyla) iš 5-metilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 3,5-di-tret.butil-4-hidroksianilino. 36. N-( 5- chlor- 2- piridil)- izoksazol- 4- karboksamidas (lyd. temp.: 254-255°C) iš izoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 2-amino-5-chlorpiridino. 37. N-( 5- chlor- 2- piridil)- 5- etilizoksazol- 4-karboksamidas (lyd. temp.: 133-136°C) iš 5-etilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 2-amino-5-chlorpiridino. 38. N-( 5- brom- 2- piridil)- 5- etilizoksazol- 4-karboksamidas (lyd. temp.: 144-145°C) iš 5-etilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 2-amino-5-brompiridino. 39. N-( 5- nitro- 2- piridil)- 5- etilizoksazol- 4-karboksamidas (lyd. temp.: 236-237°C) iš 5-etilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 2-amino-5-nitropiridino. 40. N-( 5- chlor- 2- piridil)- 5- fenilizoksazol- 4-karboksamidas (lyd. temp.: 160-161°C) iš 5-fenilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 2-amino-5-chlorpiridino. 41. N-( 5- indolil)- 5- metilizoksazol- 4- karboksamidas (lyd. temp.: 155-157°C) iš 5-metilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 5-aminoindolo. 42. N-( 6- indazolil)- 5- motilizoksazol- 4- karboksamidas (lyd. temp.: 198-202°C) iš 5-metilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 6-aminoindazolo. 43. N-( 5- indazolil)- 5- raetilizoksazol- 4- karboksamidas (lyd. temp.: 218-220°C) iš 5-metilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 5-aminoindazolo. 44. Na- alil- N- fenil- 5- raetilizoksazol- 4- karboksamidas (lyd. temp.: 79-85°C) iš 5-metilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir N-alilanilino. 45. N-/ 3-( 1, 1, 2, 2- tetrafluoretoksi) fenil/- 5-metilizoksazol- 4- karboksamidas (lyd. temp.: 97q C) iš 5-metilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 3-(1,1,2, 2-tetrafluoretoksi)-anilino. 46. N-( 4- cianofenil)- 5- metilizoksazol- 4- karboksamidas (lyd. temp.: 197-200°C) iš 5-metilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-cianoanilino. 47. N-( 4- metilmerkaptofenil)- 5- metilizoksazol- 4-karboksamidas (lyd. temp.: 134-136°C) iš 5-metilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 4-metilmerkaptoanilino. 48. N-( 4, 6- dimetil- 2- piridil)- 5- metilizoksazol- 4-karboksamidas (lyd. temp.: 210°C) iš 5-metilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 2-amino-4,6-dimetilpiridino. 49. N-( 4, 6- diraetil- 2- pirazinil)- 5- raetilizoksazol- 4-karboksamidas (lyd. temp.: 222-226°C) iš 5-metilizoksazol-4-karboninės rūgšties chlorido ir 2-amino-4,6-dimetilpirazino. 50. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N- ( 4-trifluormetoksi)- fenilamidas
[0144] 0,1 molio (28,6 g) N-(4-trifluormetoksifenil)-5-metilizoksazol-4-karboksamido ištirpinama 100 ml etilo alkoholio ir kambario temperatūroje sumaišoma su 0,11 molio (4,4 g) natrio šarmo tirpalu 100 ml vandens. Mišinys maišomas 30 min., praskiedžiamas vandeniu ir parūgštinamas koncentruota druskos rūgštimi. Iškritę kristalai nusiurbiami, perplaunami vandeniu ir džiovinami ore. Gaunama 7,7 g (97,1 % teorinio kiekio) 2-cian-3-hidroksikrotono rūgšties N-(4-trifluor-metoksi)fenilamido, kurio lydymosi temperatūra yra 171-176°C) iš etilo alkoholio).
[0145] Pagal aukščiau aprašytą metodiką gaunami šie Ia arba Ic formulės junginiai: 51. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-( 4-( 1, 1, 2, 2-tetrafluoretoksi) fenilamidas (lyd. temp.: 164-166°C) iš N- (4-(1,1,2,2-tetrafluoretoksi)fenil)-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 52. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-( 6- chlor- 2-piridil)- amidas (lyd. temp.: 213-215°C, skyla) iš N-(5-chlor-2-piridil)-5-metilizoksazo1-4-karboksamido. 53. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-( 2- chlor- 3-piridil)- amidas (lyd. temp.: 128-131°C) iš N-(2-chlor-3-piridil)-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 54. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N- ( 4-benzoilfonil) amidas (lyd. temp.: 186-188°C) iš N-(4-benzoilfenil)-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 55. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-/ 4- ( 4-chlorbenzoil)- fenil/ amidas (lyd. temp.: 157-159°C) iš N-/4-(4-chlorbenzoil)fenil/-5-etilizoksazol-4-karboksamido. 56. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-/ 4- ( 4-brorabenzoil)- fenil/ amidas (lyd. temp.: 221-223°C) iš N-/4-(4-brombenzoil)fenil/-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 57. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-/ 4- ( 4-metoksibenzoil) fenil/ amidas (lyd. temp.: 74-75°C) iš N-/4-(4-metoksibenzoil)fenil/-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 58. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-/ 4-( 4-metilbenzoil) fenil/ amidas (lyd. temp.: 177-179°C) iš N-/4-(4-metilbenzoil)fenil/-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 59. 2- cian- 3- hidroksi- 4- metilkrotono rūgšties N-( 5-chlor- 2- piridil) amidas (lyd. temp.: 206-208°C) iš N-(5-chlor-2-piridil)-5-etilizoksazol-4-karboksamido. 60. 2- cian- 3- hidroksi- 4- metilkrotono rūgšties N-( 5-brom- 2- piridil) amidas (lyd. temp.: 200-202°C, skyla) iš N-(5-brom-2-piridil)-5-etilizoksazol-4-karboksamido. 61. 2- cian- 3- hidroksi- 4- metilkrotono rūgšties N-( 4-nitrofenil)- amidas (lyd. temp.: 202-203°C, skyla) iš N-(4-nitrofenil)-5-etiiizoksazol-4-karboksamido. 62. 2- cian- 3- hidroksi- 4- metilkrotono rūgšties N-( 3, 4-metilendioksifenil) amidas (lyd. temp.: 99-100°C) iš N-(3,4-metilendioksifenil)-5-etilizoksazol-4-karboksamido. 63. 2- cian- 3- hidroksi- 4- propilkrotono rūgšties N- ( 4-benzoilfenil) amidas iš N-(4-benzoilfenil)-5-butilizoksazol-4-karboksamido. 64. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-( 5- brom- 2-piridil)- amidas (lyd. temp.: 220-223°C, skyla) iš N-(5-brom-2-piridil)-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 65. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-/ 4-( 4-chlorbenzoil)- fenil/ amidas (lyd. temp.: 219-223°C, skyla) iš N/4-(4-chlorbenzoil)fenil/-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 66. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-/ 4-( 4-fluorbenzoil)- fenil/ amidas (lyd. tmp.: 229-231°C, skyla) iš N-/4-(4-fluorbenzoil)fenil/-5-etilizoksazol-4-karboksamido. 67. 2- cian- 4- metil- 3- hidroksikrotono rūgšties N-/ 4-( 4-fluorbenzoil) fenilamidas (lyd. temp.: 147-148°C) iš N-/ 4_ (4-fluorbenzoil)fenil/-5-etilizoksazol-4-karboksamido. 68. 2- cian- 3- hidroksi- 4- metilkrotono rūgšties N-/ 4-( 4-brorabenzoil) fenil/ amidas (lyd. temp.: 153-155°C) iš N-/4-(4-brombenzoil)fenil/-5-etilizoksazol-4-karboksamido. 69. 2- cian- 3- hidroksi- 4- metilkrotono rūgšties N-( 4-trifluormetoksifenil) amidas (lyd. temp.: 166-167°C) iš N-(4-trifluormetoksifenil-5-etilizoksazol-4-karboksamido. 70. 2- cian- 3- hidroksi- 4- metilkrotono rūgšties N-( 4-fluorfenil)- amidas (lyd. temp.: 145°C) iš N-(4-f luorfenil) -5-etilizoksazol-4-karboksamido . 71. 2- cian- 3- hidroksi- 4- metilkrotono rūgšties N-( 3, 4-metilendioksifenil) amidas (lyd. temp.: 99-100°C) iš N-(3,4-metilendioksifenil)-5-etilizoksazol-4-karboksamido. 72. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-( 4-metilsulfonil) fenilamidas (lyd. temp.: 196-198°C) iš N-(4-metilsulfonil)fenil-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 73. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N- alil- N-fenilamidas (lyd. temp.: 50-57°C) iš N-alil-N-fenil-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 74. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-( 4-etoksikarbonilmetil- 2- tiazolil) amidas (lyd. temp.: 147°C iš N-(4-etoksikarbonilmetil-2-tiazolil)-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 75. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-( 2-benzimidazolil) amidas (lyd. temp.:>300°) iš N-(2-benzimidazolil)-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 76. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-( 4- metil- 2-tiazolil) amidas (lyd. temp.: 210-212°C, skyla) iš N-(4-metil-2-tiazolil)-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 77. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-( 4- chlor- 2-benzotiazolil)- amidas (lyd. temp.: 211-213°C, skyla) iš N-(4-chlor-2-benzotiazolil)-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 78. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-( 3-piridil) amidas (lyd. temp.: 240-250°C, skyla) iš N-(3-piridil)-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 79. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-( 4, 6- dimetil- 2-piridil) aroidas (lyd. temp.: 184-186°C) iš N-(4,6-dimetil-2-piridil)-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 80. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-( 4, 6- dimetil- 2-pirimidinil) amidas (lyd. temp.: 221°C) iš N-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 81. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N- ( 6- indazolil) amidas (lyd. temp.: 300°C) iš N-(5-indazolil)-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 82. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-( 5-indazolil) amidas (lyd. temp.: 220-223°C) iš N-(5-indazolil)-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 83. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-( 4- karboksi- 3-hidroksifenil) amidas (lyd. temp.: 242-246°C, skyla) iš N-(karboksi-3-hidroksifenil)-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 84. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-( 3- karboksi- 4-hidroksifenil) amidas (lyd. temp.: 248-252°C, skyla) iš N-(3-karboksi-4-hidroksifenil)-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 85. 2- cian- 4- hidroksikrotono rūgšties N-( 4- karboksi- 3-chlorfenil) amidas (lyd. temp.: 218-224°C, skyla) iš N-(4-karboksi-3-chlorfenil)-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 86. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-( 4-hidroksifenil)- amidas (lyd. temp.: 184-186°C, skyla) iš N-(4-hidroksifenil)-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 87. 2- cian- 3- hidroksi- 4- metilkrotono rūgšties N-/ 4-( 4-trifluormetifenoksi) fenil/ amidas (lyd. temp.: 147-149°C) iš N-/4-(4-trifluormetilfenoksi)fenil/-5-etilizoksazol-4-karboksamido. 88. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-/ 4-( 4-trifluormetilfenoksi) fenil/ amidas (lyd. temp.: 171-173°C) iš N-/4-(4-trifluormetilfenoksi)fenil/-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 89. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N- metil- N-( 4-trifluorroetilfenil) amidas (lyd. temp.: 69-70ūC) iš N-metil-N-(4-trifluormetilfenil)-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 90. 2- hidroksietilidencianacto rūgšties piperididas iš N-(5-metil-4-izoksazolilkarbonil)piperidino. 91. 2- hidroksietilidencianacto rūgšties 4-metilpiperididas iš N-(5-metil-4-izoksazolil-karbonil)-4-hidroksipiperidino. 92. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-( 4-karboksibutil) amidas (lyd. temp.: 93°C) iš N-(5-metil-4-izoksazolilkarbonil)-5-aminovalerijoninės rūgšties. 93. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-( 4-etoksikarbonilbutil) amidas iš N-(4-etoksikarbonilbutil)-5-metilizoksazol-4-karboksamido. 94. 2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-( 6-karboksiheksil)- amidas (lyd. temp.: 93-94°C) iš N-(5-metil-4-izoksazolilkarbonil)-7-aminoheptano rūgšties.
1. Mažiausiai vieno junginio, kurio formulė I, Ia arba Ib,
2. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kadR1 yra a) vandenilis;b) C^- alkilas;c) C1_ 4- alkilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip:1) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas ir jodas;d) fenilas;
b) C^- alkilas;c) C1_ 4- alkilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip:1) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas ir jodas;1) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas ir jodas;d) fenilas; 2 R yra a) vandenilis;b) C1. 4- alkilas ;c) fenil- C1. 2~ alkilas, ypatingai benzilas;d) C2- 3- alkenilas ;R3 yra a) piridilas, kuriame yra vienas arba kelipakaitai, tokie kaip:1) vandenilis,2) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas,3) nitrogrupė,4) C^- alkilas,5) Ci- 3- alkoksigrupė;b) grupė, kurios formulė II
4. Metilizoksazol-4-karboninės rūgšties 4-trifluormetilanilido arba 2-cian-3-hidroksikrotono rūgšties N-(4-trifluormetilfenil) amido panaudojimas gavimui vaistų, skirtų vėžinių susirgimų gydymui.
5. Vaistų, skirtų vėžinių susirgimų gydymui, gaminimo būdas, besiskiriantis tuo, kad mažiausiai vieną I, Ia arba Ib formulės jungini, pagal 1 punktą, esant tam tikroms sąlygoms, jo stereoizomerinę formą ir/arba mažiausiai vieną iš jo fiziologiškai tinkamų druskų kartu su fiziologiškai tinkamais nešikliais ir, esant reikalui, kitais priedais ir/arba pagalbinėmis medžiagomis paverčia X tinkamą įvedimui i, organizmą formą.
6. Junginiai, kurių formulė I
7. Junginiai pagal 6 punktą, besiskiriantys tuo, kadR1 yra a) vandenilis;b) C2-6-alkilas;c) C1_4-alkilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip:1) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas;d) fenilas;R 2 yra a) vandenilis;b) C2-3-alkenilas;c) benzilas;R yra a) piridilas, kuriame yra vienas arba kelipakaitai, tokie kaip:1) vandenilis,2) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas ir jodas,3) nitrogrupė,4) C1.3-alkilas,5) C^j-alkoksigrupė;b) grupė, kurios formulė (II)
8. Junginiai pagal 6 punktą, besiskiriantys tuo, kadR1 yra C2_ 6- alkilas,R2 yra vandenilis, R3 yra a) piridilas, kuriame yra vienas arba kelipakaitai, tokie kaip:1) vandenilis,2) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas;b) grupė, kurios formulė II
9. Junginiai, kurių formulė Ia arba Ib
10. Junginiai pagal 9 punktą, besiskiriantys tuo, kad R7, R8 ir R3 yra:a) R7 yra C2-4-alkilas,R8 yra vandenilis,R 3 yra 1) feni.las,2) fenilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip:2.1) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas,2.2) C1.3-alkilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas;b) R7 yra C^-alkilas,R yra vandenilis,R3 yra 1) piridilas,2) piridilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip:2.1) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas,2.2) C^-alkilas;3) fenilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip: 3.1) benzoilas,3.2) benzoilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip:3.2.1) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas,3.2.2) C^-alkilas,3.2.3) Ci- 3-alkoksigrupė,3.2.4) C^-alkoksigrupė, kurioje yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba j odas.
a) R7 yra C2-4-alkilas,R8 yra vandenilis,R 3 yra 1) feni.las,2) fenilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip:2.1) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas,2.2) C1.3-alkilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas;2) fenilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip:2.1) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas,2.2) C1.3-alkilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas;2.1) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas,2.2) C1.3-alkilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas;b) R7 yra C^-alkilas,R yra vandenilis,R3 yra 1) piridilas,2) piridilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip:2.1) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas,2.2) C^-alkilas;3) fenilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip: 3.1) benzoilas,3.2) benzoilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip:3.2.1) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas,3.2.2) C^-alkilas,3.2.3) Ci- 3-alkoksigrupė,3.2.4) C^-alkoksigrupė, kurioje yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba j odas.2) piridilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip:2.1) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas,2.2) C^-alkilas;2.1) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas,2.2) C^-alkilas;3) fenilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip: 3.1) benzoilas,3.2) benzoilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip:3.2.1) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas,3.2.2) C^-alkilas,3.2.3) Ci- 3-alkoksigrupė,3.2.4) C^-alkoksigrupė, kurioje yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba j odas.3.2) benzoilas, kuriame yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip:3.2.1) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas,3.2.2) C^-alkilas,3.2.3) Ci- 3-alkoksigrupė,3.2.4) C^-alkoksigrupė, kurioje yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba j odas.3.2.1) halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas,3.2.2) C^-alkilas,3.2.3) Ci- 3-alkoksigrupė,3.2.4) C^-alkoksigrupė, kurioje yra vienas arba keli pakaitai, tokie kaip halogenas, kaip fluoras, chloras, bromas arba j odas.11. Junginiai:N- (4-chlordifluormetoksi)fenil-5-etilizoksazol-4-karboksamidasN-(4-metilsulfonilfenil)-5-metilizoksazol-4-karboksamidas,N- (5-indolil)-5-metilizoksazol-4-karboksamidas, N-(6-indenoil)-5-metilizoksazol-4-karboksamidas, N-(5-indazolil)-5-metilizoksazol-4-karboksamidas, N-alil-N-fenil-5-metilizoksazol-4-karboksamidas,N-(4,6-dimetil-2-piridil)-5-metilizoksazol-4-karboksamidas,N-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-5-metilizoksazol-4-karboksamidas,2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-( 4-trifluormetoksifenil)- amidas,2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-/ 4-( 1, 1, 2, 2-tetrafluoretoksi) fenil/ amidas,2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-/ 4-( 4-fluorbenzoil) fenil/ amidas, arba2- cian- 3- hidroksi- 4- metilkrotono rūgšties N-( 3, 4-metilendioksifenil) amidas.12. Vaistas, besiskiriantis tuo, kad susideda iš mažiausiai vieno junginio, kurio formulė I, Ia arba Ib pagal 6- 11 punktus, esant reikalui, iš jo stereoizomerinės formos ir/ arba mažiausiai vienos iš jo farmakologiškai tinkamų druskų.
N- (4-chlordifluormetoksi)fenil-5-etilizoksazol-4-karboksamidasN-(4-metilsulfonilfenil)-5-metilizoksazol-4-karboksamidas,N- (5-indolil)-5-metilizoksazol-4-karboksamidas, N-(6-indenoil)-5-metilizoksazol-4-karboksamidas, N-(5-indazolil)-5-metilizoksazol-4-karboksamidas, N-alil-N-fenil-5-metilizoksazol-4-karboksamidas,N-(4,6-dimetil-2-piridil)-5-metilizoksazol-4-karboksamidas,N-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-5-metilizoksazol-4-karboksamidas,2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-( 4-trifluormetoksifenil)- amidas,2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-/ 4-( 1, 1, 2, 2-tetrafluoretoksi) fenil/ amidas,2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-/ 4-( 4-fluorbenzoil) fenil/ amidas, arba2- cian- 3- hidroksi- 4- metilkrotono rūgšties N-( 3, 4-metilendioksifenil) amidas.12. Vaistas, besiskiriantis tuo, kad susideda iš mažiausiai vieno junginio, kurio formulė I, Ia arba Ib pagal 6- 11 punktus, esant reikalui, iš jo stereoizomerinės formos ir/ arba mažiausiai vienos iš jo farmakologiškai tinkamų druskų.2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-( 4-trifluormetoksifenil)- amidas,2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-/ 4-( 1, 1, 2, 2-tetrafluoretoksi) fenil/ amidas,2- cian- 3- hidroksikrotono rūgšties N-/ 4-( 4-fluorbenzoil) fenil/ amidas, arba2- cian- 3- hidroksi- 4- metilkrotono rūgšties N-( 3, 4-metilendioksifenil) amidas.12. Vaistas, besiskiriantis tuo, kad susideda iš mažiausiai vieno junginio, kurio formulė I, Ia arba Ib pagal 6- 11 punktus, esant reikalui, iš jo stereoizomerinės formos ir/ arba mažiausiai vienos iš jo farmakologiškai tinkamų druskų.