LT3373B

AZOLO DARINIAI, JŲ GAVIMO BŪDAS IR PANAUDOJIMAS

AZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING AND USING THEREOF

Referatas

[LT] Azolo dariniai, kurių bendra formulė (I)@@@@@@@@@kurioje A, Z, O, R1, X, Y, Z ir q turi nurodytas reikšmes, jų gavimo būdas, farmaciniai preparatai ir šių junginių, kaip vaistinės medžiagos, taikymas. Azolo dariniai, kurių formulė (I), kurioje simboliai turi, pavyzdžiui,tokias reikšmes:@R1-(C2-C10)-alkilas,@Z-azotas,@X,Y-nepriklausomai vienas nuo kito, CR2,@Z- -CH2-,@q-O arba 1,@A-bifenilo liekana, kurioje yra pakaitas, pavyzdžiui, R15,@R2-halogenas arba vandenilis,@R15-SO2-NH-CO-R6 ir @R6-fenilas@yra labai efektyvūs angiotenzin-II-receptorių antagonistai.

[EN]

Aprašymas

[0001] Išradimas priskiriamas azolo dariniams ir naujų angiotenzin -II-receptorių antagonistų, kurių reikšmė vis didėja, gavimui.

[0002] Iš Europos patento Nr. A-28834 žinomi 1-benzil-pakeisti imidazolo dariniai, iš Europos patentų Nr. A-353310 ir Nr. A-0401030 žinomi imidazolo dariniai, turintys dialkilkarboksilinės rūgšties liekaną, iš Europos patento Nr. A-323841 žinomi pirazolo ir triazolo dariniai, iš Europos patento Nr. A-0409332 žinomi triazolo dariniai, turintys diarilkarboksilinės rūgšties lie-kaną, ir iš Europos patento Nr. A-324377 žinomi imidazolo dariniai, turintys diaril-tetrazolilo grupę, ir aprašomas šių junginių, kaip angiotenzin-II-receptorių antagonistų, panaudojimas.

[0003] Be to, Vokietijos patente Nr. A 4010797 (atitinkančiame paraišką JAV patentui Nr. 07/679233) aprašomi pakeisti azolai, turintys sulfinilkarbamido grupę.

[0004] Buvo rasti nauji azolo dariniai, kurie turi sulfonilkarbamido, sulfoniluretano arba sulfonilsulfonamido struktūrą, kurie yra labai efektyvūs angiotenzin-II-receptorių antagonistai tiek in vitro, tiek ir in vivo.

[0005]

[0006] a) X, Y ir Z yra vienodi arba skirtingi ir yra N arba CR²,

[0007] 11. punkto b) 1., 2., 3. arba 9 dalyje aprašytas pakaitas, kuriame yra viena C0₂R³ grupė, 12. punkto b) 1., 2., 3. arba 9. dalyje aprašyti pakaitai, kuriame vandeniliai, nuo 1 iki visų, pakeisti fluoru, arba 13. punkto b) 10. dalyje aprašytas pakaitas, kurio fenilo žiede yra 1 arba 2 vienodi arba skirtingi pakaitai ir yra halogenai, ( C1- C4)-alkoksi- ir nitrogrupė,

[0008] 6. cianogrupė

[0009] 9. fenil- iCi- Ca)- alkilas,

[0010] 12. fenil-( C2- C6) - alkenilas,

[0011] 14. 1, 2, 3- triazolil-( CH2) n-15. tetrazolil-( CH2) m-

[0012] 17. -( CH2) C,- 0- C0- R3, 18. - ( CH2) 0- S- R6,

[0013] 20. -CH₌CH-(CH₂)_m-CHR^3-OR⁶, 21. -CH=CH- (CH2) m-CO-R8,

[0014] 23. -CH=CH- (CH2) m-0-C0-R7, 24. -(CH2)m-CH(CH3) -CO-R8,

[0015] II

[0016] W

[0017] W

[0018] 28 . - (CH₂) o-NR^7-C0NHR⁹,

[0019] H

[0020] W

[0021] 32. - (CH2) n-0-N02, 33. -CH₂-N₃, 34. - (CH2) n-N02,

[0022]

[0023] 45. -(CH₂)₀S0₂R⁹, 46. punkto c) 8. arba 9. dalyje aprašytas pakaitas, kurio fenilo grupėje yra 1 arba 2 vienodi arba skirtingi pakaitai, kurie yra halogenai, hidroksilas, metoksigrupė, trifluormetilas, C0₂R³ ir fenilas, 47. punkto c) 10., 11. arba 19. dalyje aprašyti pakaitai, kuriuose vandeniliai, nuo 1 iki visų, pakeisti fluoru, 48. punkto c) 14. dalyje aprašytas pakaitas, kuriame yra 1 arba 2 vienodos arba skirtingos liekanos, tokios kaip metoksikarbonilas ir (Cj-C,,) -alkilas, 49. -( CH2) n- S02- NR7- C0- R6, 50. - ( CH2) n- S02- NR7- CS- R6,

[0024] 2. ( Cį- Cg) - alkilas, 3. ( C3- C8) cikloalkilas,

[0025] 6. punkto d) 2. dalyje aprašytas pakaitas, kurio vandeniliai, nuo 1 iki visų, pakeisti fluoru;

[0026] 2. ( Ci- Cg) - alkilas, 3. ( C3- C6)- cikloalkilas, 4. ( C2- C4)- alkenilas arba 5. ( C2- C4)- alkinilas;

[0027] 2. ( Cį- Cg) - alkilas,

[0028] 5. benzilas;

[0029] 2. (Cj^-Cg) -alkilas, kuris gali būti pakeistas 1-3 liekanomis iš (C^-Cg) -alkoksilo eilės, kuriame, savo ruožtu, gali būti 1-3 liekanos, tokios kaip hidroksilas, (C^-Cg) -alkoksilas, aminogrupė, mono- (C^-Cg) -alkilaminogrupė, di-(Ci-Cg)-alkilaminogrupė, (C2-C10) -alkenilas, hidroksilas, aminogrupė, mono-(Ci-Cg)-alkilamino-grupė, di-(Ci-Cg)-alkilaminogrupė, (C^-Cg) -al-koksikarbonilaminogrupė, (C6-C12) -aril- (C1-C4) - alkoksikarbonilaminogrupė; (C₆-C₁₀)-arilas, (C₆-C₁₀) -aril- (C_į-Cg) -alkilas, (C_L-C₉) -heteroarilas, karboksilas ir (C₁-C₄)-alkoksi-karbonilas; 3. (C₃-C₆)-cikloalkilas, kurio cikloalkilo dalyje gali būti dar ir 1-3 liekanos, tokios kaip (C1-C4) alkilas ir (C₂-C₄)-alkenilas;

[0030] 7. (Cį-Cg) -heteroarilas, kuris gali būti dalinai arba pilnai hidrintas, 8. punkto g) 5., 6., 7., 9., 15., 16., 17., 19., 20. arba 21 dalyje aprašytas pakaitas, kuriame yra vienas arba du vienodi arba skirtingi pakaitai iš halogeno, hidroksilo, (C₁-C₄)-alkilo, metoksigrupės, nitrogrupės, cianogrupės, C0₂R³, trifluormetilo, -NRⁿR¹² ir

[0031] 14. bi- ir triciklinis (C₄-C₁₀)-cikloalkenil-(Ci-C_^)-alkilas, kuriame gali būti ir 1-3 (C₁-C₄)-alkilo liekanos,

[0032] 21. R 6 , R 9, kartu su juose esančiu N-atomu, sudaro heteroarilą, kuris taip pat gali būti dalinai arba pilnai hidrintas;

[0033] 4. (C6-C12) -aril- (C^-Cg)-alkilas, geriausia benzilas,

[0034] 6. ( C1- C9) -heteroarilas;

[0035]

[0036] j) R¹⁰ yra cianogrupė, nitrogrupė arba C0₂R⁷;

[0037] 5. a- metilbenzilas; 1) D yra R¹³, 0 arba CH₂;

[0038] m) R¹³ yra vandenilis, ( C ^- Cą ) - alkilas arba fenilas;

[0039] n) A yra bifenilo liekana, kuri gali būti pakeista 4,

[0040] geriau 2 vienodomis arba skirtingomis R¹⁴ arba R¹⁵ liekanomis, kur A gali būti būtinai pakeistas mažiausiai punkte p) 44. arba 45. dalyje aprašyta liekana;

[0041] \ r.14

[0042] 10. co₂r³,

[0043] 12. trifluormetansulfonilaminogrupė,

[0044] 14. - S02- NR6R7,

[0045] 16. (Cį-Cg) -heteroaril-(CH2) q~, geriausia 1-tetrazolilas,

[0046]

[0047] 1. vandenilis

[0048] 7. ( Ci- Cį)- alkanoiloksigrupė,

[0049] 9. C0₂R³,

[0050] 13. NR⁶R⁷,

[0051] 17. - S03R3, 18. - S02- NR7- C0- NR6R9 arba - S02- NR7- CS- NR6R7, 19. - nr7- co- nr6- so2- ch2- r5,

[0052] 22. - P03H2,

[0053] 24. - S( 0) rR6,

[0054] 28. punkto c) 20. dalyje aprašyta liekana,

[0055] 42. punkto p) 4. dalyje aprašyta liekana, kurioje yra 1 arba 2 vienodi arba skirtingi pakaitai iš grupės: halogenas, cianogrupė, nitrogrupė, NR⁶R⁷ ir hidroksilas,

[0056] 44. -S0₂-NH-C0-0-R⁶, 45. -S0₂-NH-S0₂-NR⁶R⁹, 46. -S0₂-NH-S0₂-R⁶;

[0057] q) B yra O, NR⁷ arba S;

[0058] r) W yra O arba S;

[0059] s) Z yra (C;-C:<)-alkandiilas;

[0060] t) R¹⁶ yra C0₂R³ arba CH₂C0₂R³;

[0061] u) R¹⁷ yra vandenilis, halogenas, (C^-C^) -alkilas arba

[0062] (C^-C,,) -alkoksilas;

[0063] v) R 18 yra vandenilis, (C₁-C₄)-alkilas arba fenilas;

[0064] 5. punkte w) 1. aprašyta liekana, kurioje vandeniliai, nuo 1 iki visų, pakeisti fluoru;

[0065] 2. -C0-,

[0066] 4. -0-,

[0067] 6. -NR^21-,

[0068] 10. — CH2— 0-,

[0069] 13. - NH- CR20R22-, 14. - NR21- S02-, 15. - s02- nr21-, 16. - CR20R22- NH-,

[0070] 21. - CH2- CH2-, 22. - CF2- CF2-, 23. - CH( OR3)-, 24. - CH ( OCOR5) 25. - C- arba

[0071] I I

[0072] _NR²³

[0073]

[0074] y) R 20 ir R 22 yra vienodi arba skirtingi ir yra vandenilis, (C^-Cj) -alkilas, fenilas, alilas arba benzilas;

[0075] z) R²¹ yra vandenilis, (C₁-C₆)-alkilas, benzilas arba

[0076] alilas;

[0077] _{1. NR}²⁰_R21,

[0078] 5. benzolsulfonilamino grupė;

[0079] b') R²⁴ ir R²⁵ yra vienodi arba skirtingi ir yra (0^

[0080] C₄)-alkilas arba abu kartu yra -(CH₂)q-;

[0081] c') Q yra CH₂, NH, O arba S;

[0082] d') m yra sveikas skaičius nuo O iki 5;

[0083] e') n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 5;

[0084] f') o yra sveikas skaičius nuo 1 iki 10;

[0085] g') q yra O arba 1;

[0086] o taip pat ir jų fiziologiškai tinkamoms druskoms, išskyrus junginius, kurių formulė L

[0087] Alkilas, alkenilas ir alkinilas gali turėti linijinę arba šakotą grandinę. Tas pats tinka ir liekanoms, i, kurias įeina alkilai, tokioms kaip alkonoilo arba alkoksilo.

[0088] Cikloalkilais laikomi taip pat ir alkil-pakeisti žiedai.

[0089] (C₆-C₁₂)-arilas yra, pavyzdžiui, fenilas, naftilas arba bifenilas, geriausia fenilas. Tai tinka ir liekanoms, i, kurias įeina arilas, tokioms kaip aroilas arba arilalkilas.

[0090] (C_^-C_^)-heteroarilas yra ypatingai liekanos, kurios susidaro fenilo arba naftilo grupėse vieną arba keletą CH-grupių pakeitus N, ir/arba kuriose mažiausiai dvi gretimos CH-grupės (susidarant penkianariam aromatiniam žiedui) pakeistos S, NH arba O. Po to vienas arba abu atomai, toje vietoje kur susijungia biciklinės liekanos (kaip indolizinile), taip pat gali būti N-atomai.

[0091] Kaip heteroarilas ypač tinkami yra furanilas, tienilas, pirolilas, imidazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazolilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, izotiazolilas, piridilas, pirazinilas, pirimidinilas, piridazinilas, indolilas, indazolilas, chinolilas, izochinolilas, ftalazinilas, chinoksalinilas, chinazo-linilas, cinolinilas.

[0092] Esant būtinybei, atsiradę stereocentrai gali turėti tiek (R)-, tiek ir (S)-konfigūraciją.

[0093] A yra prijungiamas per alkandiilo Z tiltelį; geriausia, kai jis yra metileno grupė.

[0094] Geriausia, kai metileno grupė yra sujungta tiesiai su bifenilo liekana.

[0095] Junginių, kurių formulė (I), fiziologiškai tinkamomis druskomis yra tiek organinės, tiek ir neorganinės druskos, kurios yra aprašytos Renington's Pharmaceu-tical Science (17 leidimas, 1418 psl. (1985). Išeinant iš fizikinio ir cheminio stabilumo ir tirpumo duomenų, esant junginyje rūgštinėms grupėms, geriausiai tinka, tarp kitko, natrio, kalio, kalcio ir amonio druskos, o esant bazinėms grupėms, tinkamiausios, tarp kitko, yra druskos rūgšties, sieros rūgšties, fosforo rūgšties arba karboksilinės arba sulforūgšties, kaip pvz., acto, citrinos, benzoinės, maleino, fumaro, vyno ir p-toluolsulfo rūgščių druskos.

[0096] a) X yra N, Y yra CR² ir Z yra CR²;

[0097] Toliau, tinkamiausiais laikomi formulės I junginiai,

[0098] X yra N, Y yra CR² ir Z yra CR²;

[0099] X yra CR², Y yra N ir Z yra CR²;

[0100] X yra CR², Y yra CR² ir Z yra N arba

[0101] X, Y ir Z yra atitinkamai N;

[0102] 6. benzilas, kuris, kaip aprašyta aukščiau (b 13.) turi pakaitus;

[0103] 9. fenil-(C1-C3)- alkilas,

[0104] 12. fenil-( C2- C6) - alkenilas,

[0105] 14. 1, 2, 3- triazolil-( CH2) 0-,

[0106] 17. - (CH2)o-0-C0R3,

[0107] 21. -CH=CH-(CH₂)_m-CHR^3-OR⁶,

[0108] 26. - ( CH2) 0- S03R9,

[0109] 29. punkto b) 8., 9., 10., 11. arba 14. dalyje aprašyta liekana, kuri turi aukščiau aprašytoje punkto c) 46., 47. arba 48. dalyje tokiai liekanai nurodytus pakaitus,

[0110] 31. - ( CH2) n- S02- NR7- CS- R6; c) R⁸ yra vanldenilis, ( Ci- Cg) - alkilas, OR⁶, NRⁿR¹² arba morfolino liekana;

[0111] 6. - 0- CH2-, 7. - CH2- 0-,

[0112] ir kitos liekanos ir kintami dydžiai yra tokie, kaip aprašyta aukščiau.

[0113] Ypatingai tinkami yra I formulės junginiai, kuriuose: X yra N, Y yra CR² ir Z yra CR²;

[0114] X yra CR², Y yra N, ir Z yra CR²;

[0115] a) R¹ yra (C₂-C₇)-alkilas, (C₃-C₇)-alkenilas arba (C3-C7) -alkinilas;

[0116] 6. -S(0)_rR¹⁹,

[0117] 12. -( CH2) 0- NHS02- R9,

[0118] esant reikalui, pakeistas hidroksi- (Ci-Cg) -alkilu, geriausia hidroksimetilu; c) R³ yra vandenilis, (Ci-C,,) -alkilas arba benzilas,

[0119] 2. (C_j-C_e)-alkilas, kuriame gali buti 1-3 liekanos iš (C,-^, -^lkoksilo eilės, kuris, savo ruožtu, gali turėti 1-3 liekanas is hidroksilo, (C^-Cg)-alkoksilo, amino, mono-(Ci-C_s)- alkilamino, di- (C^-Cg) -alkilamino, (C2-CL0) -alkenilo, hidroksilo, amino, mono-

[0120] (C^-Cg) -alkilamino, di- (C^-Cg) -alkilamino, (C^-Cg) -alkoksikarbonilamino, (Ce-C12) -aril-(C1-C4) -alkoksikarbonilamino eilės; (C₆-C₁₀)-arilas, (C₆-C₁₀)-aril-(C₁-C₃)-alkilas, (C^-Cg) - heteroarilas, karboksilas ir (C^-Cį) - alkoksikarbonilas,

[0121] 7. ( C- į- C-,) -heteroarilas, kuris gali būti dalinai arba pilnai hidrintas, 8. punkto g) 5., 6., 7. arba 9., 14-16. ir 18-20. dalyje aprašyta liekana, kuri turi vieną arba du vienodus arba skirtingus pakaitus iš halogeno, hidroksilo, (C₁-C₄)_~ alkilo, metoksilo, nitro, ciano, C0₂R³, trif luormetilo, -NRUR12

[0122] 14. bi- ir triciklinis (C₄-C₁₀)-cikloalkenil-(Ci-C_^)-alkilas, kuris gali turėti dar ir 1-3 (C_j-C_^)-alkilo pakaitus,

[0123] 21. R 6 , R 9 kartu su prie jų esančiu N-atomu sudaro hetarilą, kuris taip pat gali būti dalinai arba pilnai hidrintas; e) R⁷ yra vandenilis, (C1-C4) -alkilas, (Ci-C,)-heteroarilas arba (C6-C12) -aril-(C1-C4) -alkilas; f) R 8 yra vandenilis, (C^-C,,) -alkilas, OR 6 arba morfolino liekana;

[0124] \ r.14

[0125] 10. (C^-Cg) -heteroaril-CH2-11. (C₁-C₄)-alkanoiloksigrupė, 12. (C1-C4) -alkanoilas,

[0126] 15. tetrazolilas;

[0127] 3. (C_į-C₃)—alkanoiloksigrupė, 4. (Cį-C4) -a 1 koksigrupė, 5. (C_į-Cg)-heteroarilas, geriausia 5-tetrazolilas,

[0128] 10. - S03R3,

[0129] 14. - C02R3,

[0130] 17. - s02- nr6r7, 18. - s02- nh- c0- nr6r9, 19. - p03h, 20. - C0- CHR5- C02H, 21. - nh- co- nh- so2- ch2- r5, 22. 5- tetrazolil- NH- CO-,

[0131] 28. punkto h) 2. dalyje aprašyta liekana, kurios pakaitai yra tokie kaip nurodyta aukščiau (žr. p) 42.),

[0132] 30. -S0₂-NH-C00-R⁶, 31. -S0₂-NH-S0₂-NR⁶R⁹, 32. -S0₂-NH-S0₂-R⁶;

[0133] i) R 18 yra vandenilis, metilas arba etilas;

[0134] j) T yra vienguba jungtis, -0-, -CO-, -NHCO-, arba -

[0135] OCH2- ;

[0136] ir kitos liekanos ir kintami dydžiai yra tokie, kaip aprašyta aukščiau.

[0137] Be to, ypatingai tinkami yra azolo dariniai, kurių formulė (I), kurioje Z yra azoto atomas ir Y ir X, nepriklausomai vienas nuo kito, yra CR 2 , ir ki•ti simboliai yra tokie, kaip aprašyta aukščiau.

[0138] Toliau ypatingai tinkami yra azolo dariniai, kurių bendra formulė ( I), kurioje simboliai turi tokias reikšmes:

[0139] R¹ yra ( C2- C7) - alkilas, ( C3- C7) - alkenilas arba ( C3-C7) - alkinilas,

[0140] R yra vandenilis, halogenas, nitrogrupė, ( C1- C3) - perfluoralkilas, cianogrupė, ( C^- C^ g)- alkilas, ( C3- C10) - alkenilas, - CH2OR5, - S( 0) r- R19, - CO- R8 arba

[0141] 2. ( Cį- Cg)- alkilas, kuriame gali būti 1- 2 pakaitai, tokie kaip ( C^- Cg)- alkoksilas, kuris, savo ruožtu, gali turėti 1- 3 pakaitus iš hidroksilo, ( C^- C, ;) - alkoksilo, amino, mono-( Ct— C6) - alkilamino, di- ( C^- Cg) - alkilamino, ( Ci- Cg) - alkoksikarbonilamino, ( C6- C12) ~ aril-( C1- C4)- alkoksikarbonilamino eilės; ( C6- C10)-arilas, ( C6- C10) - aril-( C1- C3) - alkilas, ( Ci- C^) - heteroarilas, karboksilas ir ( C^- C^)-alkoksikarbonilas;

[0142] 7. (C^-Cg) -heteroarilas, kuris gali būti dalinai arba pilnai hidrintas, 8. (Cj-Cg)-heteroaril-(C j-C j)-alkilas, kuriame heteroarilo dalis gali būti dalinai arba pilnai hidrinta, 9. aukščiau 5., 6., 7. ir 8. punkto dalyje aprašyta liekana, kuri gali turėti 1 arba 2 vienodus arba skirtingus pakaitus, tokius kaip halogenas, hidroksilas, (C_^-C_^)-alkilas, metoksigrupė, nitrogrupė, cianogrupė, C0₂R³, trifluormetilas, NRUR12 ir

[0143] 20. R 6 , R 9 kartu su prie jų esančiu N- atomu yra heteroarilas, kuris taip pat gali būti dalinai arba pilnai hidrintas,

[0144] R 11 , R 12 yra, nepriklausomai vienas nuo kito, vandenilis arba ( C^- C^)- alkilas,

[0145] R¹³ yra vandenilis arba ( C^- C,)- alkilas A yra bifenilo liekana, kuri yra pakeista R¹⁵,

[0146] R¹⁵ yra - S02- NR7- C0- NR6R9, - S02- NH- C00- R6, - S02- NH-S02- NR6R9, - S02- NH- C0- R6 arba - S02- NH- S02- R6; arba R14 ir R¹⁵ kartu gali sudaryti - C0- NH- S02-,

[0147] r yra O, 1 arba 2;

[0148] o taip pat ir jų fiziologiškai tinkamos druskos.

[0149] Išradimas taip pat priskiriamas junginių, kurių formulė

[0150] (I), o taip pat ir jų fiziologiškai tinkamų druskų gavimo būdui, besiskiriančiam tuo, kad junginiai, kurių formulė (II),

[0151] kur Z, A ir q turi aukščiau aprašytas reikšmes, ir U yra atskylanti grupė, po to, esant reikalui, atskeliamos laikinai įvestos apsauginės grupės, ir gauti sulfonamidai, kurių formulė (I), gauti uretanai, kurių formulė (I), esant reikalui, paverčiami sulfonilkarbamidais, kurių formulė (I), ir gauti (I) formulės junginiai, esant reikalui, paverčiami jų fiziologiškai tinkamomis druskomis.

[0152] Tinkamomis atskylančiomis grupėmis geriausiai yra nukleof ilinės grupės (žr. Angew. Chem. 7_2, 71 (1960), tokios kaip halogenas, o-toluolsulfonatas, mezilatas arba triflatas.

[0153] Junginio (II) gavimo preliminarinės stadijos, tarp kitko, yra žinomos iš JAV patento Nr. 4 356 044, Europos patento Nr. A-324 377 ir Europos patento Nr. A-323 841.

[0154] Kiti gavimo būdai yra aprašyti G. Z' abbe ( Chem. Rev., 69 , 345 ( 1969)), T. Srodsky (" The Chemistry of the Azido Group", Wiley, New- York, 1971, p. 331), H. Wanehoff (" Comprehensive Heterocyclic Chemistry")_/ o taip pat ir S. Katritzky Ed., Pergamon Press, New- York ( 1984)) .

[0155] Kitas II formulės junginių gavimo būdas yra toks: pradine medžiaga naudojami 2- oksim- l- cianoglioksilo rūgšties darinai, kuriuose, suredukavus oksimą žinomais literatūroje reduktoriais ir prie nitrido grupės prijungus merkaptojunginius, preliminarinėse stadijose panaudojant tinkamas apsaugines grupes, vandenį atskeliančiose sąlygose jie gali būti ciklinami iki imidazolų. Ciklizacijos stadijoje, tarp kitko, galima naudoti PC1₅ ir dimetiaminipiridino ( DMAP) mišinį, P0C1₃ ir S0C1₂ ir jų mišinius su DMAP.

[0156] I formulės tiojunginių, turinčių R 2 S( 0) rR 19, kur r 0 arba 1, oksidinimas iki atitinkamų sulfonų ir sul-foksidų atliekamas, panaudojant perrūgštis tinkamuose tirpikliuose, tokiuose kaip, pvz., dichlormetanas.

[0157] II formulės azolų alkilinimui naudojami, pavyzdžiui, atitinkami benzilhalogenidai, - tozilatai, - mezilatai arba triflatai, arba atitinkami alkilhalogenidai, tozilatai, mezilatai arba - triflatai.

[0158] Alkilinama iš principo žinomais būdais pagal analogiškas metodikas.

[0159] Metalo įvedimas į II formulės azolo darinius atliekamas, pvz., dalyvaujant bazei. Tinkamiausi yra metalų hidridai, kurių formulė MH, tokie kaip, pavyzdžiui, ličio hidridas, natrio hidridas arba kalio hidridas, tirpikliais naudojant, pavyzdžiui, dimetilformamidą, arba dimetilsulfoksidą, arba metalų alkoksidai, kurių formulė MOP, kur P yra metilas, etilas, tret.- butilas, ir reakcija atliekama atitinkamame alkoholyje, dimetilformamide arba dimetilsulfokside. Taip gautos azolų druskos tirpinamos aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamidas arba dimetilsulfoksidas, ir sumaišomos su reikiamu alkilinančio reagento kiekiu.

[0160] Alternatyvi azolo darinių deprotonavimo galimybė yra, pavyzdžiui, kalio karbonato dimetilformamide arba dimetilsulfokside panaudojimas.

[0161] Reakcija atliekama, esant temperatūroms nuo žemesnės už kambario iki reakcijos mišinio virimo temperatūros, geriausia tarp 20°C ir reakcijos mišinio virimo temperatūros; reakcija vykdoma nuo 1 iki 10 valandų.

[0162] Bifenilo darinius galima susintetinti, pvz., išeinant iš arilboronio rūgšties, veikiant ją pakeistais arilhalogenidais, ir panaudojant pereinamųjų metalų, ypač paladžio, katalizatorius. Atitinkamos reakcijos yra aprašytos R. B. Miller ir kt. ( Organometallics, 1984, 3 1961) arba A. Zuzuki ir kt. ( Synthetic Commun. 11( 7), 513 ( 1981).

[0163] I formulės sulfoniluretanai gali būti gaunami iš ati-tinkamų I formulės sulfonamidų, veikiant chloranglies rūgšties esteriais inertiniuose, aukštai verdančiuose tirpikliuose, tokiuose kaip, pvz., toluenas, apie 100°C temperatūroje, naudojant tokią virimo temperatūrą turinčius tirpiklius.

[0164] Analogiškai galima gauti sulfonil- sulfonamidus iš atitinkamų sulfonamidų, veikiant juos sulforūgšties chloranhidridais arba sulfamoilchloridais.

[0165] Sulfonamido liekaną, jeigu reikia, galima gauti, išeinant iš aminogrupės, pasinaudojant Mejerveino reakcija. Tam tikslui amino hidrochloridas iš pradžių diazotinamas, o po to, esant vario katalizatoriui, paveikiamas sieros dioksidu ledinėje acto rūgštyje. Po to, veikiant amoniaku, gaunama sulfonamido grupė.

[0166] Alternatyvus variantas yra atitinkamo tiofenolio oksidinimas chloru ir po to, veikiant amoniaku, susidaro sulfonamidas.

[0167] Junginiai, kurių formulė (I) , pasižymi antagonistiniu veikimu i, angiotenzin-II-receptorius ir todėl gali būti panaudojami, gydant priklausomą nuo angiotenzino-II hipertenziją. Kitos panaudojimo galimybės yra: širdies veiklos nepakankamumas, kardioapsauga, miokardo infark-tas, širdies hipertrofija, aterosklerozė, nefropatija, inkstų nepakankamumas, o taip pat ir galvos smegenų kraujagyslių ligos, tokios kaip tranzitiniai išeminiai priepuoliai ir kraujo išsiliejimas į smegenis.

[0168] Reninas yra proteolitinis fermentas iš aspartil-proteazių klasės, kuris mišrių aglomeruotų inkstų ląstelių įvairių stimulų atveju (tūrio sumažėjimas, natrio trūkumas, (3-receptorių stimuliacija) patenka kraujo apykaitą. Ten jis atskelia iš kepenų išskirto angiotenzino dekapeptidą - angiotenziną-I. Pastarasis, veikiant angiotenziną konvertuojančiu fermentu (ACE), virsta angiotenzinu-II. Angiotenzinas-II vaidina esmini, vaidmenį kraujo spaudimo reguliavime; jis tiesiogiai didina kraujo spaudimą, nes susidaro angiospazma. Be to, jis stimuliuoja aldosterono sekreciją iš antinksčių ir tokiu būdu, stabdydamas natrio išsiskyrimą, padidina neląstelinio skysčio tūrį, kuris, savo ruožtu, skatina kraujo spaudimo padidėjimą.

[0169] Postreceptoriniai poveikiai, tarp kitko, yra fosfoinozito pakitimų stimuliacija (Ca²⁺ išsiskyrimas), proteinkinazės C aktyvavimas ir pagalba nuo c-AMP priklausantiems receptoriams.

[0170] Junginių, kurių formulė (I), giminingumas angiotenzin-II-receptori• ams gali būti nustatytas, matuojant ¹²⁵J-angiotenzino arba ³H-angiotenzino išstūmimą receptoriais stambiųjų raguočių antinksčių glomeruliozės zonos membranose. Tam tikslui preparuotos membranos suspenduojamos buferyje, kurio pH 7,4.

[0171] Radioligando degradacijos inkubavimo metu sustabdymui pridedama aprotinino (peptidazės inhibitoriaus). Papildomai pridedama apie 14 000 cpm izotopinio indikatoriaus, kurio santykinis aktyvumas yra 74 TBq/mmol (firmos Amerscham Buchler Braunschweig, Vokietija) ir toks receptorinio baltymo kiekis, kuris suriša 50 % izotopinio indikatoriaus. Reakcija pradedama, pridedant 50 jil membranų suspensijos 100 Įjl buferio ir aprotinino mišinio; 50 |il buferio su angiotenzinu-II arba receptoriaus antagonistu, arba be angiotenzino-II arba receptoriaus antagonisto ir 50 jil izotopinio indikatoriaus. Praėjus 60 min. inkubaciniam periodui 25°C temperatūroje, atskiriamas surištas ir laisvas radioligandas, filtruojant per Whatman^® GF1C filtrus, panaudojant ląstelių surinkėją Skatron^®.

[0172] Nespecifinio surišimo išvengiama, apdorojant filtrus 0,3 % polietilenimino (Sigma, Nr. 3143) tirpalu, kurio pH = 10. Radioaktyvumas matuojamas gama-scinciliaciniu skaitikliu; nustatomas radioligando išstūmimo receptoriumi intensyvumas. IC₅₀-dydžiai, kurie reiškia inhibitoriaus koncentraciją, reikalingą, kad būtų išstumiama 50 % ligando, nustatomi pagal J. Inor. Biol., 59, 253 (1970). Junginiams, kurių formulė (I), jie yra 1.10 4 - 1.10 9 M ribose.

[0173] Alternatyvinis I formulės junginių giminingumo angiotenzin-II-receptonams nustatymo variantas yra ¹²⁵J-angiotenzino-II arba ³H-angiotenzino-II išstūmimo receptoriniais preparatais iš įvairių organų (kepenų, plaučių, antinksčių, galvos smegenų ir t.t) matavimas.

[0174] Tam tikslui preparatyvinės membranos suspenduojamos inkubaciniame buferyje (20 mmol Tris, pH 7,4, turinčiame 135 mmol NaCl, 10 mmol KCi, 10 mmol MgCl₂, 5 mmol gliukozės, 0,2 % stambiųjų raguočių serumo albumino, 0,3 mmol proteazės inhibitoriaus FMSF ir 0,1 mmol bacitracijos) ir inkubuojamas su radioaktyvią žymę turinčių angiotenzinu-II, esant įvairioms tiriamų junginių koncentracijoms, 90 min. 25°C temperatūroje. Po to, surištas ir laisvas radioligandas atskiriamas, filtruojant per filtrą su mikrostiklopluoštu (CF₅₁, Schleicher-Schull) panaudojant ląstelių surinkėją

[0175] Matuojant surišto receptoriaus ant filtro radioaktyvumą beta- ir gama-spektrometrais, nustatomas dėl tiriamų junginių poveikio receptoriaus išstumto radioligando laipsnis. Radioligando išstūmimo receptoriumi intensyvumas, atsiradęs dėl tiriamų junginių poveikio, aprašomas dydžiu IC₅₀, t.y.koncentracij a inhibitoriaus, kuri išstumia 50 % radioligando surišto receptoriaus. IC₅₀ išskaičiuojama, panaudojant PC-rnatematini, aprūpi-nimą (LIGAND, C.A. McPhersen, 1985, Elsivier-BIOSOFT, 68 Hills Road. Cambridge CB 2 LLA, UK) . IC₅₀-dydžiai, išmatuoti I formulės junginiams, yra 1.10 5 - 1.10 ¹¹ M(žr. žemiau duodamą lentelę, kurioje duota išradimo aprašomų junginių IC₅₀-dydžiai) ribose.

[0176]

[0177] Junginių, kurių formulė ( I), antagonistinio efekto nustatymui galima matuoti jų poveikį d, angiotenzino- II indukuotą kraujo spaudimo padidėjimą, panaudojant narkotizuotas Speague- Dawley žiurkes. Narkotine medžiaga naudojamas Na- tiobarbitalis ( Trapanal®, Buck Gulden, Vokietija, prekinis ženklas), kurio 100 mg/ kg dozė įvedama į pilvą. Intraveninio panaudojimo atveju įleidžiama i, jungo veną. Kraujo spaudimas matuojamas miego arterijoje. Iš pradžių gyvuliukai paveikiami pentolino tartratu (10 mg/kg i, raumenis) ir taip pasiekiamas žemesnis kraujo spaudimas (ganglijų blokada). Kas 10 minučių į veną įleidžiama 0,1 ml/100 g ANG-II (CIBA hipertenzinas). Dozė yra 0,5 mg/kg. I formulės junginiai tirpinami distiliuotame vandenyje ir nuo 0,1 iki 1,0 mg/kg dozėmis įleidžiami į veną, arba nuo 10 iki 100 mg/kg dozėmis - į dvylikapirštę žarną.

[0178] I formulės junginiai yra ypatingai efektyvūs 0,1 - 100 mg/kg dozių srityje, geriausia 0,1 - 3 mg/kg srityje.

[0179] Išradimas taip pat priskiriamas farmacinėms kompozi-cijoms, į kurias įeina I formulės junginiai ir kitos veikliosios medžiagos, tokios kaip, pavyzdžiui, šlapimą varančios medžiagos arba nesteroidinės priešuždegiminės veikliosios medžiagos. I formulės junginiai taip pat gali būti panaudojami kaip diagnostinės priemonės renino-angiotenzino sistemai.

[0180] Farmaciniuose preparatuose yra aktyvus I formulės veikliosios medžiagos kiekis ir, esant reikalui, kitos veikliosios medžiagos kartu su neorganine arba organine farmaciškai tinkama medžiaga-nešėju. Vaistinė medžiaga gali būti įvedama per nosį, į veną, po oda arba per burną. Veikliosios medžiagos dozė priklauso nuo šiltakraujų rūšies, kūno svorio, amžiaus ir panaudojimo būdo.

[0181] Šio išradimo farmaciniai preparatai gaunami žinomais tirpinimo, sumaišymo, granuliavimo arba dražė gaminimo būdais.

[0182] Oraliniam panaudojimui skirtai vaistinei formai gauti veiklieji junginiai sumaišomi su tam tikslui skirtais įprastais priedais, tokiais kaip medžiagos-nešikliai, stabilizatoriai arba inertiniai tirpikliai, ir įprastais metodais pagaminamos tinkamos vaistinės formos, tokios kaip tabletės, dražė, kapsulės, vandeninės, spiritinės arba aliejinės suspensijos arba vandeniniai, spiritiniai arba aliejiniai tirpalai. Inertiniais nešikliais galima naudoti, pavyzdžiui, gumiarabiką, magneziją, magnio karbonatą, kalio fosfatą, pieno cukrų, gliukozę, magnio stearilfumaratą arba krakmolą, ypač kukurūzų krakmolą. Vaistinę formą galima gaminti iš sauso arba drėgno granuliato. Aliejaus tipo medžiagos-nešikliai arba tirpikliai yra, pavyzdžiui, augaliniai arba gyvuliniai aliejai, tokie kaip saulėgrąžų aliejus arba žuvų taukai.

[0183] Poodiniam arba intraveniniam panaudojimui, veiklioji medžiaga arba jos fiziologiškai tinkama druska, esant reikalui, sumaišoma su šiam tikslui tinkamomis medžiagomis, tokiomis kaip tirpikliai, emulgatoriai arba kitos pagalbinės medžiagos ir pagaminami tirpalai, suspensijos arba emulsijos. Tirpikliais naudojama vanduo, fiziologinis natrio chlorido tirpalas arba alkoholiai, tokie kaip etanolis, propandiolis arba glicerinas, o taip pat ir cukrų tirpalai, tokie kaip gliukozės arba manito tirpalai, arba minėtų tirpiklių mišiniai.

[0184] FAB bombardavimas stabiliais atomais CH₂C1₂ dichlormetanas

[0185] Išradimas paaiškinamas toliau duodamais pavyzdžiais: 1 pavyzdys 1 -/( 2 - fenilaminokarbonilaminosulfonil - bifenil - 4 - il )-metil /- 2 - n - butil - 4 - chlor - imidazol - 5 - karboksaldehido sintezė

[0186] Į 23, 9 g ( 0, 112 mol) 4'- metil- 2- nitrobifenilo ( R. B.

[0187] Muller, S. Dugar, Organometallics, 1984, 31, 1261) tirpalą 50 ml metanolio pridedama 3 g Renėj aus nikelio ir hidrinama normaliame slėgyje kambario temperatūroje kol absorbuojamas teorinis H₂ kiekis. Katalizatorius atskiriamas, filtruojant tirpalą, o filtratas nugarinamas. Chromatografuojama per Si0₂ (500 g), tirpikliu naudojant EE/HEP (1/6) mišinį. Gaunama 19 g (92,5 %) alyvos pavidalo norimos medžiagos.

[0188] 10 g la junginio ištirpinama 50 ml 6 N HCl ir 100 ml

[0189] dioksano. Nudistiliavus tirpiklį, gaunamas norimas junginys, kuris naudojamas be papildomo valymo.

[0190] Į 31 g (140 iranol) junginio lb suspensiją 200 ml 6 N HCl -10°C temperatūroje pridedama 7,9 g (114 mmol) natrio ni• trito; tirpalas tampa skaidrus. S x is tirpalas 0 0C temperatūroje pridedamas i, tirpalą, kuriame yra 200 ml ledinės acto rūgšties, prisotintos S0₂, 17 g CuCl₂.H₂0 ir 25 ml H₂0. Po to, tirpalui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 2 valandas. Pridedama 250 ml EE, atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis džiovinamas magnio sulfatu. Nugarinus tirpikli,, gaunama alyva, kuri tirpinama 300 ml acetono, pridedama 150 ml 25 %-nio amoniako ir maišoma 2 valandas. Nugarinama, pridedama 500 ml EE, EE sluoksnis plaunamas vieną kartą vandeniu, džiovinamas MgS0₄ ir nugarinamas tirpiklis. Chromatografuojant per Si0₂, eliuentu naudojant EE/HEP (1/1), gaunamas norimas junginys (4,6 g).

[0191] d) 4'-metilbifenil-2-N, N-dimetilaminoformilsulfonamido gavimas

[0192] 4,6 g (18,6 mmol) junginio lc ir 2,5 g (19,3 mmol) N, N-dimetilformamiddimetilacetalio 30-je ml DMF maišoma 2 valandas kambario temperatūroje, pridedama 100 ml H₂0, susidariusios nuosėdos nusiurbiamos, džiovinamos ore ir taip gaunama 4,2 g norimo junginio.

[0193] e) 4'-brommetilbifenil-2-N, N-dimetilamino-formil-sulfonamido gavimas

[0194] Į 3,76 g (13,5 mmol) junginio ld ir 2,4 g (13,5 mmol) NBS 50 ml chlorbenzeno pridedama 150 mg benzoilo peroksido. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu, nugarinamas ir pridedama 50 ml EE. EE sluoksnis plaunamas vieną kartą 10 %-niu Na₂S0₃ tirpalu ir vieną kartą H₂0, džiovinamas Na₂S0₄ ir chromą- tografuoj amas per Si0₂. Gaunama 1,2 g norimo junginio.

[0195] Į 20 g (0,106 mol) 2-n-butil-4-chlor-5-hidroksimetil-imidazolo (gauto pagal Europos patentą Nr. A 253 310) tirpalą 350 ml ledinės acto rūgšties 10-15°C tempera-tūroje lėtai pridedama 305 ml 1 M (NH4) 2Ce (N03) 6 tirpalo H₂0. Kambario temperatūroje palaikoma 2,5 valandos ir nustatomas pH = 4, pridedant 2 N KOH (temperatūra, pridedant šarmą, yra 20°C) . Po to, mišinys ekstrahuojamas 4 x 500 ml CH₂C1₂, sujungti organiniai ekstraktai plaunami 3 x 300 ml sotaus vandeninio NaHC0₃ tirpalo, džiovinami Na₂S0₄ ir nugarinamas tirpiklis. Gaunamas norimas junginys bespalvės kietos medžiagos pavidalu (18 g, 92 %) .

[0196] g) l-(2'-N, N-dimetilaminoformilsulfonamidobifenil-4-il)metil/-2-n-butil-4-chlor-imidazol-5-karboksaldehido

[0197] 690 mg (1,98 mmol) junginio le, 370 mg (1,98 mmol) junginio lf ir 270 mg (1,98 mmol) kalio karbonato 10 ml DMF maišoma kambario temperatūroje 2 valandas. Po to pridedama 50 ml EE ir perplaunama 2 kartus H₂0. Organinis sluoksnis džiovinamas (Na₂S0₄) ir nugarinamas. Chromatografuoj ant per Si0₂, eliuentu naudojant EE/HEP (2/1), gaunamas norimas junginys (380 mg, 40 %).

[0198] h) 1-/ (2'-sulfonamidobifenil-4-il)metil-2-n-butil-4-chlorimidazol-5-karboksaldehido gavimas

[0199] 280 mg (0,58 mmol) junginio lg 7 ml metanolio ir 14 ml H₂0 sumaišoma su 110 mg (2,88 mmol) natrio šarmo ir šildoma 4 valandas iki virimo. Atšaldoma iki kambario temperatūros, 4 N HC1 nustatomas pH = 6 ir ekstrahuojama 3 x 30 ml EE. EE ekstraktai džiovinami (NaS04) , nugarinamas tirpiklis ir gaunama 190 mg norimo junginio.

[0200] i) 1-/2'-fenilaminokarbonilaminosulfonilbifenil-4-il)-metil/-2'-butil-4-chlor-imidazol-5-karboksaldehido gavimas

[0201] 730 mg (1,69 mmol) junginio lh šildoma 10 ml fenilizocianato iki 80°C temperatūros. Po 4 valandų nugarinama ir chromatografuojama per Si0₂ (eliuentas EE/HEP (2/1)). Gaunama 400 mg norimo junginio.

[0202] Į 11 g (37,9 mmol) 2-N, N-dimetilaminoformilsulfonamido-brombenzolo (gauto iš 2-bromanilino pagal lb-ld aprašytą metodiką), 1 g trifenilfosfino, 8 g Na₂C0₃ 150 ml toluolo ir 40 ml H₂0 argono atmosferoje pridedama iš pradžių 420 mg Pd(OAc)₂, po to 5,66 g (41,9 mmol) 4-tuolilboroninės rūgšties 100 ml etanolio, ir šildoma 4 valandas iki virimo. Po to nugarinama ir pridedama 500 ml etilacetato ir 500 ml vandens. Išsiskyrusios nuosėdos yra norimas junginys. Etilacetato sluoksnis atskiriamas, džiovinamas (Na₂S0₄) ir nugarinamas. Chromatografuojant per Si0₂ (eliuentas etilacetatas) gaunamas papildomas norimo junginio kiekis (iš viso 7,6 g (66 %) . Kitas 2-brombenzol-sulfonamido gavimo būdas (analogiškas lc tarpinei stadij ai)

[0203] Į 4,7 g 2-bromtiofenolio 60 ml H₂0 0-10°C temperatūrų intervale 30 minučių leidžiamas dujinis Cl₂. Maišoma 30 minučių 0°C temperatūroje, po to nebešaldant 30 minučių per tirpalą pučiamas oras. Pridedama 60 ml acetono, vėl atšaldoma iki 0°C ir lėtai lašinama 10 ml sotaus NH₄OH tirpalo. Palaikoma dar 30 minučių ir 4 N HC1 tirpalu nustatomas pH = 3. Iškritęs i, nuosėdas norimas produktas nufiltruojamas.

[0204] Išeiga 4,5 g (77 %); L.t.: 190-191°C.

[0205] 2 pavyzdys

[0206] 1-/( 2'- n- propilaminokarbonilaminosulfonilbifenil- 4- il)-metil/- 2- n- butil- 4- chlorimidazol- 5- karboksaldehido sintezė

[0207]

[0208] 3 pavyzdys

[0209] 1-/( 2'- piridil- 2- aminokarbonilaminosulfonilbifenil- 4-il)- metil/- 2- n- butil- 4- chlorimidazol- 5- karboksaldehido sintezė

[0210]

[0211] a) 1-/ (21-etoksikarbonilaminosulfonilbifenil-4-il) - metil/-2-n-butil-4-chlorimidazol-5-karboksaldehido

[0212] Į 1,1 g (2,5 mmol) junginio lh ir 0,78 g (5,6 mmol) kalio karbonato 20-je ml sauso DME pridedama 0,48 ml (5,1 mmol) chlorskruzdžių rūgšties etilo esterio. Po 1 valandos tirpalas atšaldomas iki kambario temperatūros ir sumaišomas su 50 ml 10 % KH₂P0₄ tirpalo. Mišinys ekstrahuojamas EE, džiovinama Na₂S0₄ ir nugarinamas tirpiklis. Chromatografuo j ant per Si0₂ (eliuentas EE/HEP 2/1), gaunama 840 mg norimo junginio.

[0213] b) 1-/(2^1-piridil-2-aminokarbonilaminosulfonilbifenil-4-il)-metil/-2-n-butil-4-chlorimidazol-5-karboksaldehido

[0214] 150 mg (0,3 mmol) junginio 3a ir 28,5 mg (0,3 mmol) 2-aminopiridino šildoma 8-se ml sauso toluolo 2 valandas iki virimo, nugarinama ir chromatografuojama per Si0₂ (eliuentas EE). Gaunama 34 mg norimo junginio.

[0215] 4 - 39 pavyzdžių junginius galima sintetinti pagal

[0216] Šių junginių bendra formulė yra (A):

[0217]

[0218] 40 pavyzdys

[0219] 1-/ ( 2'- fenilaminokarbonilaminosulfonilbifenil- 4- il)-metil/- 2- n- butil- 4- chlor- 5- hidroksiinetiliinidazolo sintezė

[0220] 100 mg (0,18 mmol) junginio 1 ištirpinama 5 ml etanolio ir kambario temperatūroje sumaišoma su 10 mg (0,27 mmol) natrio borhidrido. Po 20 valandų pridedama 10 ml 5 % natrio bisulfato ir ekstrahuojama 3 kartus

[0221] EE. Organinis sluoksnis džiovinamas Na₂S0₄ ir nugarinamas. Chromatografuoj ant per Si0₂ (eliuentas EE/HEP 3/1) gaunama 55 mg norimo junginio.

[0222] 41 - 54 pavyzdžių junginiai sintetinami pagal 40 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2, 3 ir 16 - 27 pavyzdžiuose aprašytų junginių. Gaunami (B) formulės junginiai (3 lentelė).

[0223] 730 mg ( 1, 69 mmol) junginio lh šildoma 10 ml alilizocianato iki 80°C temperatūroje. Po 4 valandų nugarinama ir chromatografuojama per Si0₂ ( eliuentas EE/ HEP 2/ 1). Gaunama 400 mg norimo junginio.

[0224] 56 pavyzdys 1 -/( 2 '- alilaminokarbonilaminosulfonilbifenil - 4 - il )-metil /- 2 - n - butil - 4 - metiltioimidazol - 5 - karboninės rūgšties sintezė

[0225] Rf (CH2C12/CH30H 9/1) =0,6.

[0226] b) 2-cian-2-n-butilkarbonilaminoacto rūgšties etilo esterio gavimas

[0227] Į 3,6 g (28,09 mmol) junginio 56a 50 ml sauso CH₂C1₂ ir 2,3 ml (28,09 mmol) piridino -5 - 0°C temperatūrų intervale sulašinama 3,39 ml (28,09 mmol) valeroilo chlorido 5-se ml CH₂C1₂. Po to reakcijos mišinys maišomas 1 valandą kambario temperatūroje, organinis sluoksnis plaunamas 3 kartus H₂0 ir vieną kartą sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas kalcio chloridu ir nugarinamas. Perkristalinus iš DIP, gaunama 1,7 g norimo junginio.

[0228] Rf (CH2C12/CH30H 9/1) = 0,35; L. t.: 87°C.

[0229] c) 3-amino-2-n-butilkarbonilamino-metiltioakrilo rūgš-ties etilo esterio gavimas

[0230] Į mišinį iš 2, 9 g (13,67 mmol) junginio 56b, 0,19 ml (1,36 mmol) trietilamino ir 60 ml absoliutaus etanolio kambario temperatūroje pridedama 2 ml (27,26 mmol) sukondensuoto metilmerkaptano. Po 3-jų dienų pridedama dar 0,5 ml metilmerkaptano. Dar po 24 valandų kambario temperatūroje įpurškiama dar 0,5 ml metilmerkaptano ir

[0231] 0,19 ml trietilamino ir reakcijos mišinys maišomas dar 24 valandas kambario temperatūroje. Nugarinus tirpikli,, liekana kristalinama iš DIP. Gaunama 2,4 g norimo junginio.

[0232] R £ (CH2C12/EE 4/1) = 0,3; L.t.: 120°C.

[0233] d) 2-n-butil-4-metiltio-imidazol-5-karboksilinės rūgš-ties etilo esterio gavimas

[0234] 4,17 g (20,0 mmol) fosforo pentachlorido 20-je ml CH₂C1₂-78⁰C temperatūroje sulašinama 2,44 g (20,0 mmol) 4-dimetil-aminopiridino 12-je ml CH₂C1₂. Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir pridedama 30 ml CH₂C1₂. Po 2-jų valandų, šaldant ledu, pridedama 300 ml 1 N natrio bikarbonato tirpalo ir maišoma 1 valandą. Sluoksniai atskiriami, vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 3 kartus EE, ekstraktas ir organinis sluoksnis sujungiami ir džiovinami kalcio chloridu. Chromatografuojama per Si0₂ (eliuentas CH₂C1_2/EE 9/L).

[0235] e) 1-/(2'-sulfonamidobifenil-4-)-metil/-2-n-butil-4-me-tiltioimidazol-5-karboksilinės rūgšties etilo esterio

[0236] Į 1,35 g (2,5 mmol) 1-/(2'-dimetilaminoformilsulfonamido-bifenil-4-il)-metil/-2-n-butil-4-metiltioimida-zol-5-karboksilinės rūgšties etilo esterio (gauto iš 56d ir le pagal lg aprašytą metodiką) 30-je ml metanolio pridedama 15 ml kone. HC1. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 90 minučių, atšaldomas iki kambario temperatūros ir 2 N NaOH tirpalu nustatomas pH = 5-6. Po to ekstrahuojama 3 x 100 ml EE, organiniai ekstraktai džiovinami NapSO,,, ir nugarinamas tirpiklis.

[0237] Gaunamas putų pavidalo norimas junginys, kuris naudojamas tolesnėje stadijoje be papildomo valymo.

[0238] f) 56 pavyzdžio pavadinime nurodytas junginys gaunamas taip: 120 mg 1-/(2'-alilaminokarbonilaminosulfonil-bifenil-4-il)-metil/-2-n-butil-4-metiltioimidazol-5-karboksilinės rūgšties etilo esterio (gauto pagal 55 pavyzdyje aprašytą metodiką) 10-je ml etanolio ir 1 ml 2 NaOH tirpalo mišinys maišomas 4 dienas kambario tempera-tūroje, po to nugarinamas, pridedama H₂0 ir 1 N HC1 nustatomas pH = 4. Iškritęs i, nuosėdas norimas junginys nufiltruojamas.

[0239] 57 pavyzdys

[0240] 1-/( 2'- piridiletil- 2- aminokarbonilaminosulfonilbifenil-4- il)- metil/- 2- n- butil- 4- metiltioimidazol- 4-karboksilinės rūgšties sintezė

[0241]

[0242] a) 1-/ (21-etoksikarbonilaminosulfonilbifenil-4-il)-metil/-2-n-butil-4-metiltioimidazol-5-karboksilinės

[0243] 1,21 g (2,5 mmol) junginio 56e ir 0,78 g (5,6 mmol) kalio karbonato 20-je ml sauso DME šildoma iki virimo temperatūros, pridedama 0,48 ml (5,1 mmol) chlorskruz-džių rūgšties etilo esterio ir šildoma 1 valandą. Po to atšaldoma iki kambario temperatūros ir pridedama 50 ml 10 % KH₂P0₄ tirpalo. Mišinys ekstrahuojamas EE, džiovinamas Na₂S0₄ ir nugarinamas. Chromatografuojama per Si0₂ (eliuentas EE/HEP 2/1) ir gaunama 840 mg norimo junginio.

[0244] b) 1-/(2'-piridiletil-2-aminokarbonilaminosulfonilbifenil-4-il)-metil/-2-n-butil-4-metiltioimidazol-5-karboksilinės rūgšties etilo esterio gavimas

[0245] 168 mg (0,3 mmol) junginio 57a ir 37 mg (0,3 mmol) 2-(2-aminoetil)piridino 8 ml tolueno šildoma 2 valandas virimo temperatūroje. Po to nugarinama ir chromatografuo j ama per Si0₂ (eliuentas EE) ; gaunama 34 mg norimo junginio.

[0246] c) 57 pavyzdžio pavadinime nurodytas junginys gaunamas pagal 56 f aprašytą metodiką.

[0247] 57 pavyzdyje aprašytu metodu galima sintetinti junginius, kurių formulė (C), duotus 4-je lentelėje

[0248]

[0249] Junginius, duotus 5 lentelėje, galima sintetinti pagal 57 pavyzdyje aprašytą metodiką.

[0250] Šių junginių formulė yra (D)

[0251]

[0252] Šis junginys gaunamas, virinant su grįžtamu šaldytuvu mišini, susidedanti, 215 mg (0,5 mrnol) junginio lh, 71,3 nl (0,5 mmol) chlorskruzdžių rūgšties benzilo esterio ir 70 mg (0,5 mmol) K₂C0₃ 10-j e ml DMF (bevandenio), 1,5 valandos. Po to nugarinamas tirpiklis, pridedama 100 ml EE, plaunama 4 0 ml NaHS0₄ tirpalo ir 40 ml NaCl tirpalo, organinis sluoksnis džiovinamas Na₂S0₄ ir nugarinamas tirpiklis rotoriniu garintuvu. Chromatografuoj ant (eliuentas MTB), gaunama 120 mg (42 %) norimo junginio.

[0253] 6 lentelėje duodamus junginius galima sintetinti pagal 150 arba 57a pavyzdžiuose aprašytas metodikas.Šių junginių formulė (E):

[0254] Šis junginys gaunamas, virinant su grįžtamu šaldytuvu 244 mg (0,5 mmol) junginio 56e, 108 |il (1,0 mmol) sulfamoilo chlorido ir 140 mg (1,0 mmol) K₂C0₃ 10-je ml DMF (bevandenio) 5 dienas. Po to reakcijos mišinys praskiedžiamas 50 ml EE, plaunamas 50 ml KHS0₄/H₂S0₄ (pH = 1,0), organinis sluoksnis džiovinamas Na₂S0₄ ir rotoriniu garintuvu nugarinamas tirpiklis. Chromatografuojant (eliuentas EE), gaunama 69 mg (23 %) bespalvės, alyvos pavidalo medžiagos.

[0255] 179 pavyzdys

[0256] 1-/ 1-( 2'- dimetilsulfamoilaminosulfonil- bifenil- 4- il)-metil/- 2- n- butil- 4- metiltioimidazol- 5- karboksilinės rūgšties sintezė

[0257]

[0258] 180 pavyzdys

[0259] 1-/( 2'- aliloksikarbonilaminosulfonil- bifenil- 4- il)-metil/- 2- n- butil- 4- metiltioimidazol- 5- karboksilinės rūgšties etilo esterio sintezė

[0260]

[0261] 244 mg (0,5 mmol) junginio 56e, 106 fj.1 (1,0 mrnol) chlorskruzdžių rūgšties alilo esterio ir 140 mg (1,0 mmol) K₂C0₃ virinama su grįžtamu šaldytuvu 1 valandą. Po to pridedama 50 ml 10 % KHS0₄ tirpalo ir ekstrahuojama 3 x 50 ml EE. Organinis sluoksnis džiovinamas Na₂S0₄ ir nugarinamas tirpiklis. Chromatografuoj ant (eliuentas MTB/DIP 1/1), gaunama 115 mg (40 %) bespalvės alyvos pavidalo medžiagos.

[0262] 181 pavyzdys

[0263] 1-/( 2'- aliloksikarbonilaminosulfonil- bifenil- 4-il) metil/- 2- n- butil- 4- metiltioimidazol- 5- karboksilinės rūgšties sintezė 95 mg (0,17 mmol) junginio 180 muilinama pagal 17 9 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 30 mg (33 %) bespalvės, putų pavidalo medžiagos.

[0264] 182 pavyzdys

[0265] 1-/ ( 2'- benziloksikarbonilaminosulfonil- bifenil- 4-il) metil/- 2- n- butil- 4- metiltioimidazol- 5- karboksilinės rūgšties etilo esterio sintezė

[0266]

[0267] Šis junginys gaunamas pagal 180 pavyzdyje aprašytą metodiką.

[0268] 183 pavyzdys

[0269] 1- / ( 2'- benzi1oksikarboni1aminosu1fonil- bifeni1- 4-il) metil/- 2- n- butil- 4- metiltioimidazol- 5- karboksilinės rūgšties sintezė

[0270]

[0271] Šis junginys gaunamas pagal 181 pavyzdyje aprašytą metodiką.

[0272] 184 pavyzdys

[0273] 1-( 2'- alilaminokarbonilaminosulfonil)- bifenil- 4-il/ metil- 2- n- butil- 4- metoksiimidazol- 5- karbaldehido sintezė

[0274]

[0275] a) 1-/(2'sulfonamidobifenil-4-il)metil/-2-n-butil-4-metoksiimidazol-5-karbaldehido gavimas

[0276] 215 mg (0,5 mmol) junginio lh ir 1,5 ml 1N NaOH virinama su grįžtamu šaldytuvu 19 valandų. Po to metanolis nugarinamas su rotoriniu garintuvu, NaHS0₄ tirpalu nustatomas pH = 2 ir ekstrahuojama 3 x 50 ml EE. Organinis sluoksnis džiovinamas Na_?S0₄ ir rotoriniu

[0277] garintuvu nugarinamas tirpiklis. Chromatografuojama ( eliuentas MTB/ DIP 1/ 1) ir gaunama 170 mg ( 80 %) norimo junginio.

[0278] L. t. : 189°C; Rf ( MTB/ DIP 1/ 1) = 0, 19; MS ( DCI) 426 ( M++ H)

[0279] b) 184 pavyzdyje nurodytas junginys gaunamas, virinant su grįžtamu šaldytuvu 150 mg ( 0, 33 mmol) junginio 184a

[0280] ir 3 ml alilizocianato 5 valandas. Po to nugarinama rotoriniu garintuvu ir chromatografuojama ( eliuentas EE). Gaunama 60 mg ( 34 %) bespalvės, putų pavidalo medžiagos.

[0281] 185 pavyzdys

[0282] 1 -/ ( 2 - etoksikarbonilaminosulfonil )- bifenil - 4 - il /metil - 2 - n - butil - 4 - metoksiimidazol - 5 - karbaldehido sintezė

[0283] 1, 0 g ( 2, 34 mmol) junginio 184a ištirpinama 50 ml bevandenio acetono, pridedama 650 mg K₂C0₃, pašildoma iki virimo ir šioje temperatūroje lėtai įpurškiama 0, 45 ml chlorskruzdžių rūgšties etilo esterio. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 valandas, po to rotoriniu garintuvu nugarinama. NaHS0₄ tirpalu parūgštinama iki pH = 2, ekstrahuojama 3 x 100 ml EE,

[0284] džiovinama Na₂S0₄, nugarinamas tirpiklis rotoriniu garintuvu ir chromatografuoj ana (eliuentas MTB/DIP/HOAc 15/83/2). Perkristalinus gautą alyvą iš etilo eterio, gaunama 550 mg bespalvių kristalų.

[0285] 186 pavyzdys

[0286] 1-/( 2- benziloksikarbonilaminosulfonil)- bifenil- 4- il/metil- 2- n- butil- 4- metoksiimidazol- 5- karbaldehido sintezė

[0287]

[0288] Šis junginys sintetinamas pagal 185 pavyzdyje aprašytą metodiką.

[0289] 187 pavyzdys

[0290] l-{ / ( 2'- benzilaminokarbonilaminosulfonil)- bifenil- 4-il/- metil} - 2- n- butil- imidazol- 5- karboksilinės rūgšties etilo esterio sintezė

[0291] Į 150 mg ( 0, 24 mmol) junginio 73, ištirpinto 50- je ml MeOH ir 5 ml HOAs, pridedamas katalitinis kiekis PD/ C ir H2- atmosferoje maišomas kambario temperatūroje 12 valandų. Po to nugarinama rotoriniu garintuvu ir chromatografuojama ( eliuentas EE) . Gaunama 30 mg ( 22 %) bespalvės, putų pavidalo medžiagos.

[0292] 188 pavyzdys

[0293] l -{ /( 2 '- etoksikarbonilaminosulfonil )- bifenil - 4 - il /metil }- 2 - n - butil - imidazol - 5 - karboksilinės rūgšties etilo esterio sintezė

[0294]

[0295] Į 300 mg ( 0, 5 mmol) junginio 57a, ištirpinto 10- je ml etanolio, pridedama apie 200 mg Renėjaus nikelio, virinama su grįžtamu šaldytuvu 10 valandų, pridedama dar 200 mg Renėjaus nikelio ir vėl virinama 5 valandas.

[0296] Katalizatorius nufiltruojamas, o tirpiklis nugarinamas rotoriniu garintuvu. Liekana chromatografuojama (eliuentas MTB) ir gaunama 50 mg (18 %) bespalvės, putų pavidalo medžiagos.

[0297] 189 pavyzdys

[0298] l-{ /( 2'-( 2- tienilsulfonilaminosulfonil)- bifenil- 4- il)-metil}- 2- n- butil- 4- metiltioimidazol- 5- karboksilinės rūgšties etilo esterio sintezė

[0299] Muilinant 189 jungini, pagal 56f pavyzdyje aprašytą metodiką, gaunamas šis junginys.

[0300] 7 lentelėje duodami junginiai gali būti sintetinami pagal 189 arba 190 (arba 56f) pavyzdžiuose aprašytas metodikas.

[0301]

[0302] 195 pavyzdya

[0303] 1-/( 2'- metilaminokarbonilaminosulfonil- bifenil- 4- il)-metil/- 2- n- butil- 4- metiltio- imidazol- 5- karboksilinės rūgšties etilo esterio sintezė

[0304] Į autoklavą, kurioje yra 1 g sulfonilkarbamato 57a 50-je ml toluolo, 80°C temperatūroje 5 minutes leidžiamas metilaminas, po to šildoma 80°C temperatūroje 8 valandas. Reakcijos mišinys nugarinamas vakuume, o liekana chromatografuojama per silikageli, (eliuentas EE/HEP 2/1). Gaunamas norimas junginys amorfinių miltelių pavidalu.

[0305] 8 lentelėje duodami junginiai gali būti sintetinami pagal 195 arba 56f pavyzdžiuose aprašytą metodiką (duotas taip pat ir 195 pavyzdyje aprašytas junginys).Šie junginiai turi formulę (C):

Apibrėžtis

1. Azolo dariniai, kurių formulė ( I)

1) D yra NR¹³, 0 arba CH₂;m) R¹³ yra vandenilis, ( Cj- C,,) - alkilas arba fenilas;n) A yra bifenilo liekana, kuri gali buti pakeista iki 4, geriau iki 2 vienodų arba skirtingų R¹⁴ arba R liekanų, kur A turi būti būtinai pakeistas mažiausiai punkto p) 44. arba 45. dalyje aprašyta liekana;o) R¹⁴ yra1. halogenas,2. nitrozogrupė,3. nitrogrupė4. aminogrupė,5. cianogrupė,6. hidroksilas,7. (C^-Cg)-alkilas,8. (Cį—C4) -alkanoilas,9. (C_į—C₄)—alkanoiloksigrupė,10.- C0₂R³,11. metansulfonilaminogrupė,12. trifluormetansulfonilaminogrupė,13. -CO-NH-OR⁹,14. -S0₂-NR⁶R⁷,15. -CH₂-OR⁷,16. (Ci —C9) -heteroaril-(CH2) ą~, geriausia 1-tetrazolilas,17. (C₇-C₁₃)-aroilas,

2. Azolo dariniai, kurių formulė (I), pagal 1 punktą, kurioj ea) X yra N, Y yra CR² ir Z yra CR^Z,b) X yra CR², Y yra N ir Z yra CR²,c) X yra CR², Y yra CR² ir Z yra N arbad) X, Y ir Z yra Nir jų fiziologiškai tinkamos druskos.

3. Azolo dariniai, kurių formulė (I), pagal 1 punktą, kur simboliai turi tokias reikšmes:X - N, Y - CR², Z - CR²;X - CR², Y - N, Z - CR²;X - CR², Y - CR, Z - N arbaX, Y ir Z yra N;a) R¹ yra1. (C₂-C₁₀)-alkilas,2. (C₃-C₁₀)-alkenilas,3. (C₃-C₁₀)-alkinilas,4. (C₃-C₈)-cikloalkilas,5. benzilas arba6. benzilas, kuris turi 1 punkte, aprašytą pakaitą;b) R² yra1. vandenilis,2. halogenas,3. nitrogrupė,4. C_vF_2V+I»5. pentafluorfenilas,6. cianogrupė,7. -0-R⁶,8. fenilas,9. fenil-(C_^-C_a)-alkilas,10. (C_j-C_io)-alkilas,11. (C3-C10) -alkenilas,12. fenil-(C₂-C₆)-alkenilas,13. 1-imidazolil-(CH2) m-,14. 1, 2, 3-triazolil-(CH?) 0-,15. tetrazolil-(CH2) m-,16. - (CH2) 0_1-CHR7-OR5,17. -(CH₂)_o-0-C0R³,18. -COR⁸,19. - (CH2) o-C0-R8,20. -S (O) rR19,21. -CH-CH- (CH2) m-CHR3-OR5,22. -CH=CH- (CH2) m-CO-R8,23. -(CH₂)_o-NH-C0-0R⁹,24. - (CH2) 0-NH-S02-R9,25. - (CH2) nF,26. -(CH₂)₀-S0₃R⁹,27. - (CH2)n-S02-NH-C0-NR6R9,28. - (CH2)n-S02-NH-CS-NR6R9 arba29. punkto b) 8., 9., 10., 11.arba 14. dalyje aprašyta liekana, kuri kaip aprašyta aukščiau punkto b) 8., 9., 10., 11. arba 14. dalyje ir punkto c) 46., 47. arba 48 dalyje turi tokiai liekanai nurodytus pakaitus,30. - (CH2)n-S02-NR7-C0-R6,31. - (CH2)n-S02-NR7-CS-R6;c) R⁸ yra vandenilis, ( Cx- Cb) -alkilas, OR⁶, NRⁿR¹² arba morfolino liekana;d) T yra1. vienguba jungtis,2. -C0-,3. -CONR^21-,4. -CH₂-CH₂-,5. -NR²¹-CO-,6. -0-CH₂-,7. -CH₂—O-,8. -S-CH₂-,9. -CH₂-S-,10. -NH-CH₂-,11. -CH₂-NH- arba12. -CH=CH-ir kitos liekanos ir kintami dydžiai yra tokie kaip aprašyta 1 punkte, o taip pat ir šių junginių fiziologiškai tinkamos druskos.

4. Azolo dariniai, kurių bendra formulė (I), pagal 1 punktą, kurioje simboliai turi tokias reikšmes:X - N, Y - CR² ir Z - CR²,X - CR², Y - N ir Z - CR²,X - CR², Y - CR² ir Z - N arbaX, Y ir Z yra n;a) R yra (C2-C7) -alkilas, (C₃-C₇)-alkenilas arba (C3-C7) -alkinilas;b) R² yra1. chloras,2. bromas,3. C_vF_2v+1, kur v=l, 2 arba 3,4. pentafluorfenilas,5. 0-R⁶,6. - s ( 0) rr19,7. - (CH2)o.1-CHR7-0R5,8. - ( ch2) 0- 0- c0- r3,9. - cor8,10. - (CH2) 0-CO-R8,11. - ch2- nh- co- r8,12. -(CH₂)₀-NH-S0₂-R⁹,13. -CH=CH-CHR^3-OR⁶,14. tetrazolil-(CH?) m-,15. - (CH2) n-S02-NH-C0-NR6R9,16. - (CH2) 0-S03R9 arba esant reikalui, pakeistas hidroksi- (CL-C6) -alkilu, geriausia hidroksimetilu;c) R³ yra vandenilis, (C_į-C_^)-alkilas arba benzilas;d) R⁶, R⁹ yra vienodi arba skirtingi ir yra1. vandenilis,2. (Ci-Cfi)-alkilas, kuris gali turėti 1-3 pakaitus iš (C1-C6) -alkoksilo eilės, kuriame, savo ruožtu, gali būti 1-3 liekanos, tokios kaip hidroksilas, (C^-Cg) -alkoksilas, amino-grupė, mono-(C₁-C₆)-alkilaminogrupė, di-(Cį-Cg) -alkilaminogrupė, (C2-C10) -alkenilas, hidroksilas, aminogrupė, mono- (C^-Ce) -alkil-aminogrupė, di- (C^-Cį) -alkilaminogrupė, (Ci-Cg)-alkoksikarbonilaminogrupė, (C₆-C₁₂) -aril- (C1-C4) - alkoksikarbonilaminogrupė, (C6-C10) -arilas, (C₆-C₁₀) -aril- (C^K^) -alkilas, (C_j-C_į) -heteroarilas, karboksilas ir (C_^-C_^)-alkoksikarbonilas;3. (C₃-C₆)-cikloalkilas,4 . (C3-C6) -cikloalkil- { Cx- C3) -alkilas,5. fenilas,6. fenil-(C₁-C₃)-alkilas,7. (C₁-C₇)-heteroarilas, kuris gali būti dalinai arba pilnai hidrintas,8. punkto g) 5., 6., 7. arba 9., 14.-16 ir 18. - 20. dalyje aprašyta liekana, turinti 1 arba2 vienodus arba skirtingus pakaitus, tokius kaip halogenas, hidroksilas, ( C^- C,,) - alkilas, metoksigrupė, nitrogrupė, cianogrupė, C0₂R , trifluormetilas, - NRUR12 ir

7. Azolo darinių, kurių bendra formulė (I) pagal vieną iš 1-6 punktų, bei jo fiziologiškai tinkamų druskų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad junginius, kurių formulė (II)

8. Junginiai pagal vieną iš 1-6 punktų, skirti gydymui.

9. Junginiai pagal vieną iš 1-6 punktų, skirti naudoti kaip vaistinės medžiagos, gydant aukštą kraujo spaudimą.

10. Farmacinė vaistinė forma, paremta veikliąja medžiaga ir priedais, besiskirianti tuo, kad veikliąja medžiaga naudoja jungini, pagal vieną iš 1-6 punktų.

11. Vaistinės formos pagal 10 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad tinkama įvedimo organizmą forma paruošiama iš junginio, kurio formulė (I), pagal 1 punktą kartu su fiziologiškai nekenksmingu nešikliu ir, esant reikalui, kitais priedais arba pagalbinėmis medžiagomis.

Brėžiniai