[LT] Išradimas priskiriamas tienotiazin-dariniams, kurių formulė:@@@@@@@@@@@@kurioje@X yra vienguba jungtis, linijinė arba šakota 1-12 C-atomų angliavandenių grupė, kurioje gali būti viena ar daugiau dvigubų ar trigubų jungčių ir/arba daugiau heteroatomų;@Y yra vienguba jungtis;@R yra vandenilis, monociklinė ar policiklinė, kai kada dalinai hidrinta aril-, heteroaril-, ariloki-, heteroariloki-, arilaza-, heteroarilaza-, ariltio-, arba heteroariltio- liekana, kuri gali būti pakeista žemesniuoju alkilu, vieną ar daugiau kartų halogenintu žemesniuoju alkilu, perflenozuotu žemesniuoju alkilu, alkoki ar halogenu, be to, jei X ir Y yra paprasta jungtis, tai R nėra vandenilis, o taip pat jų gavimo būdas ir jų pritaikymas.
[EN]
[0001] Išradimas priskiriamas naujiems, vertingiems terapiniu požiūriu tienotiazin - dariniams.
[0002] JAV patente 4.180.662 aprašomi slopinantys ciklooksigenazę tienotiazin-dariniai. Šių junginių piridino žiedas nėra pakeistas.
[0003] Ištirti nauji, pakeisto piridino žiedo tienotiazin-dariniai, besiskiriantys tuo, kad slopindami ciklooksigenazę kartu efektyviai slopina 5-lipoksigenazę .
[0004] Išradimas priskiriamas tienotiazin-dariniams, kurių formulė (I)
[0005]
[0006] x paprasta jungtis, tiesi arba šakota 1-12 C-atomų angliavandenių grandinė, kurioje gali būti viena arba daugiau dvigubų arba trigubų jungčių ir/arba vienas ar daugiau heteroatomų,
[0007] R yra monociklinė arba policiklinė, kai kada dalinai hidrinta aril-, heteroaril-, ariloksi-, heteroarilok-si-, ariloza-, heteroariloza-, ariltio- arba heteroariltio- liekana, kuri gali būti pakeista žemesniuoju alkilu, alkoksi arba halogenu, be to R negali būti vandeniliu tuo atveju, , kai X ir Y yra paprasta jungtis.
[0008] Geriausi yra tie junginiai, kuriuose pakaitas R yra 6-oje piridino žiedo pozicijoje.
[0009] Žemesnis alkilas yra 1-4 C-atomų alkilo liekana, pavyzdžiui, metilo, etilo, propilo, izopropilo, butilo, izobutilo, tret-butilo liekana.
[0010] Mono- arab policiklinėmis, kai kada dalinai hidrintomis arilo arba heteroarilo liekanomis gali būti 5-12 narių kai kada dalinai hidrintos aromatinės arba heteroaromatinės liekanos, pavyzdžiui, fenil-, tunil-, furil-, pirolil-, piridinil-, pirimidinil-, piranil-, tiadiazinil-, azepinil-, benzopiril- arba chinolinil-liekanos.
[0011] Toliau, išradimas priskiriamas I formulės junginių gavimo būdui, kuris skiriasi tuo, kad junginys, kurio formulė II
[0012]
[0013] kurioje X, Y, R reikšmės pažymėtos aukščiau, aprašant I formulę, ir gauti formulės junginiai paverčiami farmaciškai tinkamomis druskomis.
[0014] Išradime pateikiamą būdą galima vykdyti sekančiais metodais: a) II formulės junginiai ištirpinami inertiniame tirpiklyje, pavyzdžiui dietilo eteryje dioksane, toluole, benzole ir 1.1, ir -20°C - 100°C temperatūroje pridedamas ekvivalentinis tirpios bazės, pavyzdžiui, butilličio ar lamildietanolamido, kiekis inertiniame tirpiklyje, pavyzdžiui, N-heksane, inertinių dujų atmosferoje, i, druskos tirpalą pridedama 1-10 ekvivalentų, geriausiai 1-5 ekvivalentai III formulės junginio, mažiausiai 1 ekvivalentas stiprios bazės d, 0,5 - 60 valandų, geriausiai 1-48 valandas maišoma - 20 - 100°C geriausiai 0- -70°C temperatūroje. b) II arba III junginys ištirpinamas inertiniame aukšto virimo tirpiklyje, pavyzdžiui, toluole, ksilole,
[0015] piridine, chinoline, dimetilformamide, dimetilsulfokside arba heksametilfosforo rūgšties triamide ir gautas mišinys 1-30 valandų kaitinamas 100 -200°C temperatūroje. Šios reakcijos metu gauti I formulės junginiai yra rūgštinės medžiagos, kurios įprastais būdais, naudojant neorganines arba organines bazes, galima paversti farmaciškai tinkamomis druskomis.
[0016] Druskas galima sudaryti, pavyzdžiui, ištirpinant I formulės junginius tinkamame tirpiklyje, pavyzdžiui, vandenyje, žemesniame alifatiniame spirite, tetrahidro-furane, dioksane, benzole, dietilo eteryje, dimetilformamide arba dimetilsulfokside, pridedant ekviva-lentini, norimos rūgšties kieki, ir gerai maišant, o po druskos susidarymo tirpikli, perdistiliuo j ant vakuume. Kartais išsiskirusias druskas galima išvalyti perkristalizuoj ant.
[0017] Farmaciškai tinkamos yra, pavyzdžiui, metalų druskos, būtent šarminių ir šarminių žemės metalų druskos, pavyzdžiui, natrio magnio arba kalcio druskos. Kitos farmaciškai tinkamos druskos - tai, pavyzdžiui, lengvai besikristalizuojančios amonio druskos. Pastarosios yra amoniako arba organinių aminų, pavyzdžiui, mono-, di-arba tri- žemesniųjų (alkil-, cikloalkil- arba hid-roksialkil-) aminų, žemesniųjų alkildiaminų, (hidroksi-žemesniojo alkil)- arba (aril- žemesniojo alkil)-žemesniojo alkilamonio šarmų dariniai, pavyzdžiui, metilaminas, dietilaminas, trietilaminas, diciklo-heksilaminas, trietanolaminas, etilendiaminas tris (hidroksimetil)-aminometenas, benziltrimetilamonio hid-roksidas ir t.t.
[0018] I ir II formulės junginiai pakankamai pilnai aprašyti literatūroje arba gali būti gauti įprastais, gerai žinomais specialistui metodais. Duoto išradimo I formulės junginiai ir jų druskos yra efektyvios, įvedant jas į organizmą oraliniu būdu ir, palyginus su nepakeisto piridino žiedo junginiais, pavyzdžiui žinomu JAV pat. 4.180.662 6-chlor-4-hidroksi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-tieno 2,3-e 1,2-tiazin-3- karboksamid-1,1 -dioksidu ("Lornixicam") , slopindami ciklooksigenazę, kartu rodo aiškiai išreikštą 5-lipoksigenazės slopinimmą.
[0019] Dėl to jie gali būti naudojami, gydant natūralaus 5-lipoksigenazės produkto, t.y. leukotieno-B iššauktas ligas, pavyzdžiui, uždegimus ir skausmus prie alerginės astmos, artritus, odos alergiją ir t.t.
[0020] Gydant ligas ar komplikacijas, susijusias su 5-lipoksigenazės inhibavimu, nauji junginiai dėl savo farmakologinių savybių gali būti naudojami įprasta farmacijoje forma kartu su kitomis aktyviomis medžiagomis.
[0021] Toliau išradimas priskiriamas gydomosioms priemonėms, pritaikomoms farmacinių preparatų pavidalu, d, kurias įeina siūlomų išradime I formulės junginių ir jų druskų mišinys su farmacinėmis, organinėmis arba neorganinėmis medžiagomis - nešėjais, tinkamais naudojant oraliniu, enteriniu, parenteriniu ir oritiniu būdu, pavyzdžiui, vandeniu, želatina, gumiaratiku, pieno cukrumi, krakmolu, magnio stearatu, talku, augaliniais aliejais, polialkilenglikoliais, vazelinu ir t.t.
[0022] Farmaciniai preparatai gali būti kieto pavidalo, pavyzdžiui, tabletės, tabletės su apvalkalu, dražė, žvakutės, kapsulės, mikrokapsulės arba skysto pavidalo, t. y. tirpalai, tirpalai injekcijoms, suspensijos arba emulsijos, o taip pat sąstatai su sulėtintu aktyvios medžiagos išsiskyrimu. Juos galima sterilizuoti į/arba juose gali būti pagalbinių medžiagų, pavyzdžiui, konservantų, stabilizatorių ir emulgatorių, druskų, pakeičiančių osmotinį slėgi, arba buferio.
[0023] Atskirai imant, farmacinius preparatus gali sudaryti išradime siūlomų junginių ir kitų vertingų terapiniu požiūriu medžiagų kombinacijos. Galima gaminti kombinuotus preparatus, i, kuriuos išradimo junginiai įeitų kartu su aprašytomis aukščiau pagalbinėmis medžiagomis ir/arba medžiagomis nešėjais.
[0024] Naujų medžiagų kiekis sąstuose pagal išradimą gali sudaryti 4-200 mg tabletės, kai tuo tarpu kita jos dalis - farmaciškai tinkamas nešėjas.
[0025] Tinkama vartojimui dozė yra apytiksliai 4-200 mg/kg dienai, tačiau, atsižvelgiant į ligonio stovį, gali buti paskirtos ir kitos dozės. Naujus junginius galima vartoti per burną keletą kartų per dieną.
[0026] 6-chlor-4-hidroksi-2-metil-N- [ 3-(2-feniletil)-2-piridil] - 2H-tieno [ 2,3-] 1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksidas
[0027] 5,5 g (7,8 mMol) 6-chlor-4-hidroksi-2-metil-2H-tieno[ (2,3~e) ] 1,2-tiazin-3-karboninės rūgšties metilo esterio ir 7,04 g (35,5 mMol) 3-(2-feniletil)-piridin-2-amino ištirpinama 150 ml abs. ksilolo ir mišinys 5 valandas kaitinamas iki virimo. Kaitinant viso 40 ml tirpalo, pastoviai pripilant švaraus tirpiklio. Reakcijos mišinys atšaldomas, filtruojamas, gauti kristalai su metileno chloridu ir metanoliu perkristalizuojami iš 150 ml DMF ir išdžiovinami vakuume prie 50°C.
[0028] 5(ppm): 7,97(d, 1H, Py-H6*); 1, 86(d, 1H, Py-H4*); 7,22(dd, 1H, Py-H5); 6,96 (s, 1H, Th-H); 6, 93-6, 62 (m, 5H, BZ-H2-6); 2, 90-2,55(m, 4H, CH2-CH2); 2,61 (S, 3H, N-CH3) .
[0029] 5(ppm): 171,5; 161,7; 151,8; 148,4; 145,5; 141,9; 139,4; 135,0; 133,4; 132,5; 131,6; 130,5; 126,5; 125,4; 112,7; 43,1; 37,8; 34,8.
[0030] 2 pavyzdys
[0031] 2-chlor-4-hidroksi-2-metil-N-[ 4- (2-feniletil)-2-piridil] -2H-tieno[ 2,3-e] 1, 2-tiazin-3-karboksamid-l, 1-dioksidas
[0032] 0,96 g (3,10 mMol) 6-chlor-4-hidroksi-2-metil-2H-tieno [2,3-e] 1,2-tiazin-3-karboninės tūgšties metilo esterio sauso azoto atm. ištirpiname 21 ml abs. toluolo ir 2°C temperatūroje praskiedžiame 1,24 ml (3,10 mMol) 2,5 M butilličio tirpalo n-heksane. Po to per 15 min. sulašinamas 1,23 g (6,20 mMol) 4-(2-feniletil)-piridin-2-amino 13 ml abs. toluolo tirpalas tokiu būdu, kad temperatūra neviršytų 25UC. Visos medžiagos ištirpinamos, kaitinant prie 50UC, per 15 minučių. Po to 20 min bėgyje prie 20-35°C sulašinamas 2,5 M butilličio tirpalas n-heksane.
[0033] Reakcijos mišinys 2 valandas maišomas kambario temperatūroje, 1,5 vai. prie 55°C ir po to visą nakti, kambario temperatūroje, praskiedžiamas 0,37 g (6,20 mMol) ledinės acto rūgšties, pripilama 40 ml vandens ir mišinys 1 vai. maišomas prie 1°C. Susidarę kristalai nufiltruojami ir praplaunami šaltu vandeniu. Gauta ličio druska hidrolizuojama 50 ml karšto toluolo ir organiniai ekstraktai išgarinami. Gauti kristalai perkristalizuojami iš 40 ml benzolo ir išdžiovinami vakuume prie 100°C.
[0034] 1H-NMR:(DMSO)
[0035] 5(ppm): 8,17(d, 1H, PY-H6); 7,57(s, 2H, Th-H, Py-H3); 7,33-7,12 (m, 6H, Py-H5, Bz-H2-6); 3,13-2,90 (m, 4H, CH2-CH2); 2,90 (s, 3H, N-CH3).
[0036] 8(ppm): 165,0; 164,2; 161,2; 148,6; 143,2; 140,2; 137,1; 137,0; 134,3; 128,3; 126,1; 122,6; 118,6; 114,9; 107,6; 39,1; 36, 6, 34,7.
[0037] 3 pavyzdys
[0038] 6-chlor-4-hidroksi-2-metil-N-[ 5- (2-feniletil)-2-piridinil] -2H-tieno[ 2,3-e] 1, 2-tiazin-3-karboksamid-l, 1-dioksidas 1,93 g (6,2 mMol) 6-chlor-4-hidroksi-2-metil-2H-tieno [ 2,3-e]1,2-tiazin-3-karboninės rūgšties metilo esterio sauso azoto atm. ištirpinama 42 ml abs. toluolo ir prie 2°C praskiedžiama 2,5 ml (6,2 mMol) 2,5 M butilličio tirpalo n-heksane. Po to per 15 min. prie 20-25°C sulašinama 2,47 g (6,20 mM) 5-(2-feniletil)-piridin-2-amino 23 ml abs. toluolo, 15 min. maišoma kambario temperatūroje, po to per 20 min. prie 20-35°C sulašinama 5,0 ml (12,5 mMol) 2,5 M butilličio tirpalo n-heksane.
[0039] Reakcijos mišinys visą naktį maišomas kambario temperatūroje, pripilama 100 ml 2N HCl ir 30 min. maišoma. Iškritę kristalai nufiltruojami ir praplaunami šaltu vandeniu. Vandeninė fazė 12 vai. šaldoma prie 0°C, o išsikristalizavęs produktas nufiltruojamas ir praplaunamas šaltu vandeniu. Frakcijos sujungiamos, išdžiovinama prie 50°C vakuume fosforo pentoksidu, o produktas perkristalizuoj amas iš 170 ml etilenglikolmonometilo eterio ir prie 100QC išdžiovinamas vakuume.
[0040] Lyd. t. 224-227°C (etilenglikolmonometilo eteris, suskylant).
[0041] 8 (ppm) : 8,21-8,03 (m, 2H, Py-H3,6); 7,69 (d, 1H, Py-H4); 7,57 (S, 1H, Th-H) , 7,37-7,12 (m, 3H, Bz-H2-6); 3,03-2,78 (m, 7H, CH2-CH2, N-CH3.
[0042] 5(ppm): 172,6; 161,8; 152,3; 149,2; 145,7; 142,4; 141,6; 140,7; 139,5; 135,5; 132,2; 132,0; 130,2; 126,4; 120,0; 112,7; 43,1; 39,5; 37,0.
[0043] 6-chlor-4-hidroksi-2-metil-N-[ 6-(2-feniletil)-2-piridil] -2H-tieno[ 2,3-e] 1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksidas
[0044] 1,43 g (mMol) 6-chlor-4-hidroksi-2-metil-2H-tieno [2,3-e] 1,2-tiazin-3-karboninės rūgšties metilo esterio sauso azoto atm. ištirpinama 34 ml abs. toluolo ir prie 2°C praskiedžiama 1,85 ml (4,61 mMol) 2,5 M butilličio tirpalo n-heksane. Po to per 20 min. sulašiname 1,83 g (9,23 mMol) 6-(2-feniletil)-piridin-2-amino 17 ml abs. toluolo. Lašinama taip, kad temperatūra neviršytų 25°C. Reakcijos mišinys 15 min. maišomas kambario temperatūroje, po to prie 20-35°C per 20 min. sulašinamas 3,70 ml (9,23 mMol) 2,5 M butilličio tirpalas n-heksane.
[0045] Reakcijos mišinys 2 valandas kaitinamas prie 70°C, atšaldomas ir praskiedžiamas 0,55 g (9,23 mMol) acto rūgšties ir vėl 1 vai. maišomas prie 0°C. Iškritę kristalai nufiltruojami, praplaunami šaltu vandeniu. Gauta ličio druska hidrolizuo j ama 75 ml 2N HCl, vandeninė suspensija ekstrahuojama 2*75 ml karšto toluolo, o organinis ekstraktas išgarinamas. Gauti kristalai perkristalizuojami iš 70 ml acetonitrilo ir išdžiovinami prie 10 0°C vakuume.
[0046] 5(ppm): 7,37-7,11 (m, 7H, Bz-H2-6, Py-H3-4); 6,90 (d, 1H, Py-H5); 3,17-2,93 (m, 7H, CH2-CH2, N-CH3).
[0047] 5 (ppm) : 164,9; 162, 3/ 153,4; 149,6; 143,9; 142,2; 140,0; 137,0; 134,5; 128,3; 126,2; 122,6; 117;6; 113;3; 108,3; 39,2; 35,3; 34,2.
[0048] Analogišku būdu gaunami sekantys junginiai:
[0049] Nentrofilų poveikyje susidaręs prostaglandinas laikomas ciklooksigenazės aktyvumo matu, o susidaręs leukotri-enas B4 -5-lipoksigenazės aktyvumo matu.
[0050] Spragiu Davley veislės žiurkių patinams (250-300 g) d, pilvaplėvę įvedamas 1 mg liamda-kaaragenano (ištirpinto 0,5 ml distiliuoto vandens).
[0051] Praėjus 16 valandų, žiurkės numarinamos dietilo eteriu. Į pilvaplėvę įvedama 15 ml atšaldyto ledu Hanks subalansuotos druskos tirpalo (HSDT), siurbiant paimami neutrofilai (10 ml) , centrifuguojama (5 min, 100 g, 1°C) , nusistovėjęs tirpalas dekantuojamas, o ląstelės pakartotinai suspenduojamos HSDT prie 4°C iki 5*106 ląstelių/ml koncentracijos.
[0052] 400 įj.1 ląstelių suspensijos (2* 106 ląstelių); 0,5 įj.1 junginio, ištirpinto DMSO ir 49,5 (_l1 HSDT mišinys 5 min. inkubuojamas prie 37°C. Po to pridedama 50 įj.1 A23187 (2įjMo1/1 galutinė koncentracija) ir papildomai išlaikoma 5 min. prie 37°C.
[0053] Reakcija sustabdoma 3 sek. centrifuguojantr o nusistovėjęs tirpalas išpilamas j, iš anksto atšaldytą plastmasini, vamzdeli, ir maks. 1 valandą išlaikomas ledo vonioje iki radioimunologinio tyrimo pradžios.
[0054] Tirpalas praskiedžiamas subalansuotos druskos tirpalu, o PGD2 ir LTB4 nustatomas įprasto radioimunologinio prietaiso pagalba.
[0055] Kontroliniu pavyzdžių naudojamas 6-chlor-4-hidroksi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-tieno [2,3[e] 1,2-tiazin-3-karboksamid-1,1-dioksidas (" Lornixicam" jung. A).
[0056] Inhibuodami ciklooksigenazę, nauji junginiai kartu inhibuoja 5-lipoksigenazę, kai tuo tarpu A junginys inhibuoja tik ciklooksigenazę. Todėl nauji junginiai atveria naujas, efektyvesnes galimybes gydant įvairius uždegiminius reiškinius.
1. Tienotiazin dariniai, kurių formulė (I)
2. Junginiai pagal 1 punktą besiskiriantys tuo, kad juose pakaitai yra 6-oje piridino žiedo padėtyje.
3 . 6-chlor-4-hidroksi-2-metil-N-6-(2-benzo(b)furil)-2-piridil-2H-tieno [2,3 —e] 1,2-tiazin-3-karboksamid-l, 1-dioksidas.
4 . 6-chlor-4-hidroksi-2-metil-N-(3-(2-feniletil)-2-pi-ridil)-2H-tieno [2,3-e] 1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksidas.
5. (I) formulės junginių, nurodytų 1 punkte gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jungini, kurio formulė (II) :
6. Būdas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad reakciją vykdo dalyvaujant stipriam šarmui.
7. Farmacinis preparatas, susidedantis iš aktyvaus pagrindo ir įprastų chemijoterapijoje priedų ir/arba nešėjų, besiskiriantis tuo, kad aktyviu pagrindu naudojami 1 formulės junginiai, nurodyti 1 punkte, ir jų druskos.
8. Farmacinis preparatas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad papildomai i, j i, įeina kitos terapiškai aktyvios medžiagos.
9. Junginių, nurodytų 1 punkte, panaudojimas vaistų, skirtų uždegiminių procesų gydymui ir nuskausminimui, gamybai.