[LT] 2-Benziloksi-1,3-bisizopropilaminopropano dihidrochloridas, kurio struktūrinė formulė yra:@@@@@@@@@@pasižymintis vietiniai anestezuojančiu ir antiaritminiu veikimais.
[EN]
[0001] Išradimas priklauso biologiškai aktyviems organiniams junginiams, konkrečiai 2-benziloksi-l,3-bisizopropil-amino dihidrochloridui, kurio struktūrinė formulė:
[0002] Junginys pasižymi vietiniai anestezuoj ančių ir antiaritminiu aktyvumais. Šios savybės duoda galimybę minėtą jungini, taikyti medicinoje.
[0003] Yra žinoma ir daugiau šio tipo t. y. 1,3-diamino-2 - propanolio, darinių. Jo benzilo eteriai (žiūr. JĮayKLLiac B. K., PaMaiiaycjcac K). K). EpyKnrryc A. B., flyHfleHe T. B. h ap. CHirre3 n MecTHoanecTe3Hpyiomafl aKTHBHOCTb 2- apHJiMeTOKCH- l, 3-OT-(OTajiKHJiaMHHo)nponaiioB// Xhm.- ( frapM. >tcypH. - 1990. - No. 10. - C. 39 - 41.) bei fenilkarbamino rūgščių esteriai (žiūr. Csollei J., Borovansky A., Čizmarik J. et. al. Študium lokalnych enestetic. LXXXVII. 1,3-Dipiperidino-2-propy-lestery alkoksyfenylkarbamonych kyselin// Čs. farm. - 1987. - T. 36. - N. 10. - P. 444 - 447.), kurie pasižymi vietiniai anestazuoj ančių aktyvumu. 1,3-Diamino-2-pro-panolio ir fenilkarbamido rūdščių esteriai taip pat pasižymi ir antiaritminiu aktyvumu (žiūr. CS A.l. 186109). Minėtų junginių struktūra nesutampa su mūsų patentuojamo junginio, o minėtų junginių vietiniai aneste-zuojantis bei antiaritminis aktyvumai yra mažesni už mūsų junginio to paties tipo aktyvumus.
[0004] 2-Benziloksi-l,3-bisizopropilaminopropano dihidrochloridas yra naujas junginys, jo gavimo būdas, biologinis aktyvumas literatūroje neskelbti ir iš kitų literatūros šaltinių nežinomi.
[0005] Išradimo tikslas - susintetinti naują biologiškai naują aktyvų jungini,, kuri, toliau būtų galima naudoti medicinoje. Tikslas pasiekiamas sintezuojant 2-benziloksi-1,3-bisizopropilaminopropano dihidrochloridą pasižy-minti, vietiniai anestezuoj ančių ir antiaritminiu aktyvumais .
[0006] 2-Benziloksi-l,3-bisizopropilaminopropano dihidrochlo-rido sintezė.
[0007] 5,5 g (0,025 mol) 2-benziloksi-l,3-dichlorpropano ( flytmeHe r. B. Eo6poB A. M., ZlayKniac B. K. // Haym. Tpynj >i bmciu. yqe6. 3aBe^ eHHft JTht. CCP. Xhmh« h xhm. TexHOJic>rHfl.- 1975. - t. 17.
[0008] - C. 127 - 133) . ir 5, 9 g (0, 1 mol) izopropilamino mišinys kaitinamas ampulėje 150-160°C temperatūroje 24 valan-das. Reakcijos mišinys atšaldomas, tirpinamas vandenyje, šarminamas KOH vandeniniu tirpalu iki šarminės terpės, išsiskyrusi bazė ekstrahuojama eteriu, džio-vinama bevandeniu Na2S04, eteris nudistiliuojamas, o liekana perdistiliuojama vakuume. Išeiga 4, 5 g ( 67%), T. t. 145-150° C/2mm, n^0 1, 4890. BMR (CDC13,6, m.d.): 1,00/d, 12 H, J = 6 Hz/CH3, 1,3/s, 2 H/NH, 2,71/kv, 2 H, J = 5 Hz/CH, 2,74/d, 4 H, J = 6 H z/CH2, 3,68/t, 1 H, J = 6 Hz/OCH, 4,58/s, 2 H/OCH2, 7,30/s, 5 H/C6H5.
[0009] Bazė tirpinama 75 ml acetono ir pripilama iki neutra-lios reakcijos koncentruotos druskos rūgšties. Susida-ręs dihidrochloridas filtruojamas, kristalinamas iš 2-pro-panolio. L.t. 180-181 °C. UV: 210, 259, lg e 3,88; 2,27.
[0010] Rasta, %: C 57,42; H 8,52; N 8,33.
[0011] C16H28NO . 2HC1 Išskaičiuota, %: C 56, 97; H 8,96; N 8,31.
[0012] 2-Benziloksi-l,3-bisizopropilaminopropano dihidrochloridas - baltos spalvos, negigroskopiška, kristalinė me-džiaga, gerai tirpi vandenyje, mažai - etanolyje, ne-tirpi eteryje, heksane.
[0013] 2-Benziloksi-l,3-bisizopropilaminopropano dihidrochlo-rido ūminis toksiškumas buvo tirtas Lichtfield metodu (Lichtfield J.T., Wilcoxon F. // J. Pharmacol. Exp. Terap. - 1949. - Vol. 106. - P.99-113.), naudojant bal-tąsias peles ir kitus laboratorinius gyvulius. Tiriamų junginių vandeniniai tirpalai buvo leidžiami gyvuliams po oda (ir kitais būdais) . LD50 ir jos ribos buvo nustatytos Z. Roth metodu ( BeneHbKHft M. J1. SjieMeHTM KOJiHnecTDeHHOH oijeHKM (į>apMaK0;i0rHnecK0B0 3( į)( į)eKTa. - JI. 1963. - C. 81- 106) . Junginio vietiniai dirginantis veikimas buvo tirtas Hoppe, Aleksander ir Miller metodu (Hoppe J.O., Alexander E.B., Miller L.C. // L..Am.Pharm. Ass. Sci. ed. - 1950. -Vol.39. P.147-151.) Koelzer ir Wehr modifikacijoje (Koelcer P.P. Wehr. K? H. // Arzneimi-ttel Forsch. - 1958.-Bd. 8.-S. 181-190). Tyrimams nau-dotos baltosios žiurkės, leidžiant joms junginio tirpa-lus po oda. Vietiniai anestezuoj antis aktyvumas buvo tirtas terminalinės (Regnier-Volette (Regnier J. // Compt. rend.hebd. Scances Asad. Sci.-1923.-Vol.177.- N.13.-P.588-560.), infiltracinės (Biulbring - Wajda (Būlbring E., Wajda J. // J. Pharmacol. exp. Ther. - 1945.-Vol.
[0014] 85.-P.78-84) ir laidinės anestezijos (registruojant motorinio paralyžiaus trukmę baltosioms pelėms) meto-dais. 2-Benziloksi-l,3-diizopropilaminopropano dihidro-chlorido ūminis toksiškumas, vietinis dirginantis veikimas ir vietiniai anestezuoj antis aktyvumas buvo lyginti su standartinių preparatų-trimekaino, lidokaino, novokaino ir dikaino atitinkamais poveikiais. Siū-lomo junginio antiaritminis veikimas buvo tirtas Pavek ir Salecky metodu (Pavek K., Salecky F. // Bratisl. lek. listy. -1960. -T. 7.-S.481.), naudojant jūrų kiau-lytes, bei Lavson metodu (James W. Lawson // J. Pharmacol. Exp. Therap. - 1968. - Vol. 160. - P. 22-31.), naudojant baltąsias peles. Minėto junginio antiaritminis aktyvumas eksperimento sąlygomis buvo ekviva-lentiškas Lidokaino antiaritminiam aktyvumui, naudojant minėtas metodikas. Junginio lėtinis toksiškumas buvo tirtas bandymuose su triušiais ir baltosiomis žiurkėmis. Tiriamo junginio tirpalas buvo leidžiamas kasdien laboratoriniams gyvuliams po oda. Labora-toriniai kraujo, šlapimo, kepenų ir inkstų funkcijos tyrimai, atlikti prieš eksperimentą ir jam pasibaigus, parodė, kad patentuojamas junginys tirtose dozėse neturėjo bent kiek žymesnio poveikio minėtiems rodik-liams. Patanatominiai ir patohistologiniai tyrimai taip pat neparodė bent kiek žymesnio junginio toksinio poveikio audiniams.
[0015] Junginio (I) vietiniai anestezuojančio aktyvumo duomenys pateikiami 1 lentelėje.
[0016] Iš lentelės matosi, kad vietiniai dirginantis poveikis yra labai silpnas - net silpnesnis už novokaino poveiki,.
[0017] Minėtas junginys taip pat pasižymi stipriu antiaritminiu veikimu (4 lentelė).
[0018] Iš lentelės matosi, kad strofantinės aritmijos są-lygomis antiaritminiu poveikiu prilygsta lidokainui, kuris klinikoje plačiai vartojamas Įvairiems širdies ritmo sutrikimams gydyti.
[0019] Visi anksčiau išdėstyti faktai leidžia tvirtinti, kad patentuojamas junginys yra lengvai sintetinamas, stiprus, nedirginantis audinių, mažai toksiškas vietinis anestetikas, ypač tinkamas laidinei ir infiltracinei anestezijai, taip pat pasižymintis ir išreikš-tu antiaritminiu veikimu.
[0020] 2-Benziloksi-1,3-bisizopropilaminopropano dihidrochlo-rido siūlomos vaistinės formos:
[0021] 2-Benziloksi-1,3-bisizopropilaminopropano dihidrochlo-rido siūlomos vaistinės formos: 1.Infiltracinei anestezijai - injekcijoms 0,25 % tirpalas (fiziologiniame tirpale). Reikalingas tirpalo kiekis gali būti ruošiamas ex tempore vaistinėse. 2.Laidinei anestezijai - injekcijoms 1-2% tirpalas(fiziologiniame tirpale) ampulėse po 2, 5 ir 10 ml. 3.Antiaritminiam - injekcijoms 2% tirpalas (fiziologiniame tirpale) ampulėse po 2, 5 ir 10 ml infu-zijai i, veną.
1. Junginys 2-benziloksi-l,3-bisizopropilaminopropano dihidrochloridas, kurio struktūrinė formulė yra:
2. Junginys pagal 1 punktą, skirtas naudoti anestezijai.
3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad skirtas naudoti laidinei ir infiltracinei anestezijai.
4. Junginys pagal 1 punktą, skirtas naudoti aritmijų gydymui.
5. Kompozicija, besiskirianti tuo, kad apima efektyvų kieki, aktyvaus junginio pagal 1 punktą ir fiziologiškai tinkamą skiedikli injekcijų formoje, skirta naudoti anestezijai.
6. Kompozicija, besiskirianti tuo, kad apima efektyvų kieki, aktyvaus junginio pagal 1 punktą ir fiziologiškai tinkamą skiedikli, injekcijų formoje, skirta naudoti aritmijų gydymui.