[LT] Išradimas priskiriamas grynų izoflavono darinių, kurių bendra formulė (I):@@@@@@kurioje R yra vandenilis arba izopropilas,@R2 ir R3 yra vandenilis arba C1-2-alkoksigrupė, gavimo būdui, veikiant rezorcinolio darinį, kurio bendra formulė (III):@@@@@@@@@@kurioje R2 ir R3 turi aukščiau nurodytas reikšmes, etil-ortoformiatu, kurio formulė (IV):@@ (C2H5O)3CH@@dalivaujant bazei, ir esant reikalui, alkilinant gautą produktą.@Šis būdas realizuojamas, atliekant junginių, kurių bendra formulė (III) ir (IV), kurioje R2 ir R3 turi aukščiau nurodytas reikšmes, ciklinimą 70-100ēC temperatūroje, esant organiniam tirpikliui, geriausia dimetilformamidui ir/arba izopropanoliui, kurio kiekis sudaro 0,3-2 kartus tūrio, skaičiuojant pagal rezorcinolio darinių tūrį, ir/arba esant (IV) formulės esterio pertekliui taip, kad susidarytų produkto, kurio bendra formulė (VII):@@@@@@@kurioje R2 ir R3 turi aukščiau nurodytas reikšmes, 20-70 %-nis (pagal svorį)(persotintas) tirpalas ir dėl to produktas, kurio formulė (VII), kurioje R2 ir R3 turi aukščiau nurodytas reikšmes, visą laiką kristalinasi iš mišinio, ir (VII) bendros formulės produktas filtruojamas, atšaldžius reakcijos mišinį, ir/arba pridedama į reakcijos mišinį poliarinio arba nepoliarinio tirpiklio ir tokiu būdu selektyviai ištirpinamas pašalinis produktas, o (VII) bendros formulės, kur R2 ir R3 turi aukščiau nurodytas reikšmes, produktas nufiltruojamas, ir/arba į reakcijos mišinį pridedama beveik ekvivalentinis kiekis kalio karbonato ir išskiriama kristalinė dviguba druska, kurios bendra formulė (V):@@@@@@@@@kurioje R2 ir R3 turi aukščiau nurodytas reikšmes, po to produktai, kurių bendra formulė (V) arba (VII) veikiami izopropilhalogenidu ir, esant reikalui, išskiriamas grynas produktas, kuriame yra daugiausiai 0,5 svorio % užteršiančio junginio, kurio formulė (VI):
[EN]
[0001] Šis išradimas priskiriamas patobulintam labai grynų izoflavono darinių, tinkamų gaminti farmacinėms kompozicijoms, būtent gaminti impriflavonui (Osteochin R), kuris yra įprastas 7-izopropoksi-izoflavono, taikomo osteoporozės gydymui (HU-PS 162 377), pavadinimas, gavimo būdui.
[0002] R yra vandenilis arba izopropilas;
[0003] Pagal išradimą gryni izoflavono dariniai, kurių bendra formulė (I) :
[0004]
[0005] lieka tirpale; junginiai sekeltyviai tirpinami, ir produktas, kurio bendra formulė (V) arba (VI), vei-kiamas izopropilhalogenidu ir, esant reikalui, išski-riamas grynas produktas, kuriame yra iki 0,5 % pagal svori, priemaišų, kurių bendra formulė (VI) .
[0006] Yra žinoma, kad atitinkami pakeisti 7-hidroksiizoflavono dariniai yra tinkami tarpiniai junginiai, sintetinant 7-a1 koksiizoflavonus, kurie yra efektyvios vaistinės medžiagos žmonių ir veterinarinėje terapijoje. Taigi, pageidautina gauti 7-hidroksiizoflavono darinius, kurių bendra formulė (VII), tokio grynumo laipsnio, kad šie junginiai būtų tinkami gaminti 7-alkilintiems galutiniams atitinkamo grynumo produktams, t.y. svarbu sumažinti užteršiančių (VI) formulės junginių susidarymą.
[0007] 7-hidroksidariniai, kurių bendra formulė (VII), gali būti gaunami pramonėje, ciklinant rezorcinolio darinį, kurio bendra formulė (III), ir ortoskruzdžių rūgšties esterį, kurio formulė (IV). Aukščiau minėto tipo sinte-zei atlikti yra žinomi šie metodai: Virinant piridino-piperidino mišinys 1 valandą (CA. 56, 2408), išeiga 80%, su 70% perchloro rūgštimi arba POC1, dimeti 1 formamide (Zsurn. Chem. Khim. 1970, 40/2459; CA 7_5- 201219), išeiga 33 %, naudojant HC1 kaip kata-lizatorių (CA.8J3, 193010), išeiga 70%. Analogiško būdo atveju mišinys virinamas 8 valandas piridino-piperidino mišinyje ir, išeinant iš 2-hidroksi fenilbenzi 1ketono,
[0008] gaunamas nepakeistas izoflavonas, kurio išeiga yra 60%
[0009] (US-PS 3 340 276).
[0010] Minėti ciklizacijos procesai atliekami 110-150°C tempe-ratūroje, esant tirpiklių mišiniui, verdančiam dides-nėje negu 100°C temperatūroje (piridino homologai, dimetilformamidas ir t.t.) ir antriniam aminui (piperi-dinas, morfolinas, pirolidinas), geriausia mišinio virimo temperatūroje. Kai kuriais atvejais susidaręs alkoholis nudisti1iuoj amas reakcijos eigoje, tikriau-siai dėl to, kad būtų pagerintas produkto susidarymas, arba dėl to, kad padidėtų virimo temperatūra.
[0011] Pakartojant minėtus procesus, mes nustatėme, kad susidaro nemažas kiekis artimo 7-hidroksiizoflavono dariniams, kurių bendra formulė (VII), 7-etoksiizoflavono darinio (kai /.uriais atvejais 2-10 svorio %, pagal aukšto slėgio skystinės chromatografijos (ASSCh) duomenis), kurio bendra formulė (VI), šalia kitų pašalinių produktų. Mažinant etil-ortof ormiato molini, perteklių, jo išeiga žymiai sumažėja, bet etoksiizoflavono prie-maišos susidarymo visiškai išvengti neįmanoma. Šiuo būdu gautas 7-hidroksiizoflavono darinys, kurio bendra formulė (VII), gali būti išvalytas tik panaudojant brangiai kainuojanti, metodą, kuriame taikomas daug-kartinis apdirbimas tirpikliu.
[0012] Mes nustatėme, kad skirtingai nuo literatūroje apra-šytos reakcijos, ciklizacija, atliekama vidutinėse są-lygose, gali būti įvykdyta taip, kad susidaręs 7-hi-roksiizoflavono, kurio bendra formulė (VII), pradeda kristalintis iš reakcijos mišinio tik ką prasidėjus reakcij ai.
[0013] Gryni 7-hidroksiizoflavono dariniai, kurių bendra for-ulė (VII), išskirti iš reakcijos mišinio, turi toki, nedideli, kieki, bendros formulės (VI) priemaišų (apie 0,1-0,5 svorio %, pagal ASSCh duomenis) ir kitų paša-inių produktų, kad juos norint galima pašalinti vienoje valymo stadijoje.
[0014] Be to, mes nustatėme, kad bendros (VI) formulės užter-ianti priemaiša gali būti pašalinta iš podukto, panaudojant naujos dvigubos kalio druskos susidarymą.
[0015] Atliekant ciklizacijos reakciją, geriausia ją vykdyti 80-90°C temperatūroje, šildant 6-10 valandų. Be to, geriausia palikti ciklizacijos procese susidariusi, etanoli,. Dar geriau ciklizacijai atlikti panaudoti bazini, katalizatorių, toki, kaip antrinis aminas, geriausia morfoliną, piperidiną arba pirolidiną.
[0016] Mes nustatėme, kad atliekant ciklizacijos reakciją, tinkamiausia veikti ketoną, kurio bendra formulė (III), 20%-niu moliniu pertekliumi ortoskruzdžių rūgšties esterio, kai tirpiklio kiekis sudaro 0,3-2 kartus ir yra 20 molinių % antrinio amino, 80-90%C temperatūroje. Po 30-60 minučių iš reakcijos mišinio pradeda kristalintis 7-hidroksiizoflavonas, kurio bendra formu-lė (VII). Reakcija vyksta tol, kol pilnai sureaguoja pradinis ketonas, kurio bendra formulė (III) . Išeiga yra didesnė negu 90%, o gautas produktas turi (VI) bendros formulės priemaišų mažiau, negu 0,1-0,5 svorio %, pagal ASSCh duomenis.
[0017] Dviguba druska, kurios formulė (V) , susidaro iš reakcijos mišinio, panaudojant nepol iarini, tirpikli,, geriausia tolueną, veikiant bevandeniu kalio karbonatu ^O-BO^'C, geriausia 60°C temperatūroje. Tolesnis valymas ir atskyrimas atliekamas, išskiriant dvigubą druską. Dviguba druska gali būti tiesiogiai alkilinta alkil-halogenidu, nenaudojant rūgštis surišančio reagento, tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamidas arba ketonas. Taip gali būti gauti gryni 7-izopropoksiizoflavono dariniai.
[0018] Paskutinis būdo pagal ši, išradimą etapas yra, esant reikalui, gryno 7-hidroksiizoflavono alkilinimas. Geriausia alkilinimą atlikti alkilbromidu, esant kalio karbonatui, kaip rūgštis surišančiam reagentui, acetone arba dimeti1 foramide. Esant tinkamoms sąlygoms, gautas ciklizacijos produktas turi mažiau negu 0, 1 svorio % 7-etoksiizoflavono, ir šis produktas gali būti naudo-jamas farmacinėms kompozicijoms gauti.
[0019] - tai, kad pagal ši, būdą gaunamos išeigos yra 10% di-desnės, negu naudojant literatūroje aprašytą būdą; - gali būti gaunami labai gryni cheminiai junginiai, kurie pagal savo kokybę yra tinkami taikymui farmacijoje.
[0020] Kitos išradimo detalės iliustruojamos toliau duodamais pavyzdžiais.
[0021] 62,5 g (0,274 molio) 2,4-dihidroksifenilbenzilketono, 105 ml izopropanolio, 5 ml morfolino ir 49,7 g (0,33 molio) etilortoformiato maišoma 7 valandas 80-90°C tempe-ratūroje. Per pirmą reakcijos eigos pusvalandi, pradeda išsiskirti kristalai. Pasibaigus reakcijai, išsikris-talinusi suspensija atšaldoma iki -5UC ir filtruojama. Išdžiovinus gaunama 59,1 g 7-hidroksiizoflavono.
[0022] Aktyvaus ingrediento kiekis, pagal spektrinius duomenis, yra 98 %.
[0023] 7-etoksiizoflavono priemaišų kiekis, pagal ASSCh duomenis, yra 0,2-0,4 svorio %.
[0024] Reakcija atliekama pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. Kai reakcija pasibaigia, iš kristalinės suspensijos nudistiliuojarna 50 ml tirpiklio ir maišant pridedama 160 ml metanolio. Mišinys maišomas 20 minučių 58-60°C temperatūroje, po to kristalinamas -5 °C temperatūroje. Iškritusi medžiaga filtruojama ir džiovinama. Gaunama 58,8 g 7-hidroksiizoflavono.
[0025] Aktyvaus ingrediento kiekis, pagal spektrinius duomenis, yra didesnis negu 98 %.
[0026] 7-etoksiizoflavono priemaišų kiekis, pagal ASSCh duomenis, yra 0,2-0,3 svorio %.
[0027] Iš reakcijos mišinio, gauto 1 pavyzdyje, nudistiliuojarna 90 ml tirpiklio, po to pridedama 37,8 g (0,274 molio) bevandenio kalio karbonato ir 200 ml tolueno, ir reakcijos mišinys maišomas 30 minučių 60-65°C tempe-ratūroje, po to maišoma 0 - -5"C temperatūroje 2 valandas. Dviguba druska, kurioje yra 7-hidroksiizofla-von-kalio druska ir kalio hidrokarbonatas, nufiltruojama ir išdžiovinama. Gaunama 98,5 g dvigubos druskos.
[0028]
[0029] BMR (Bruker WP-80 spektrometras, tirpiklis - DMSO-d6, vidinis standartas - TMS):
[0030] Gauta dviguba druska tirpinama 3 kartus didesniame metanolio ir vandens kiekyje 50-60°C temperatūroje. Tirpalas nuskaidrinamas ir filtruojamas. Filtrato pH nustatomas lygus 1, panaudojant praskiestą (1:1) druskos rūgšties tirpalą, nusėdusi medžiaga filtruojama, plaunama iki neutralios reakcijos ir džiovinama. Gaunama 58,7 g 7-hidroksiizoflavono. Produkte pagal spektrinius duomenis yra 98 svorio % grynos medžiagos. 7-etoksiizoflavono kiekis, pagal ASSCh duomenis, yra 0,1 svorio %.
[0031] 50 g (0,219 molio) 2,4-dihidroksifenilbenzilketono, 20 ml dimetilformamido, 2,6 ml morfolino ir 39,06 g (0,26 molio) etilortoformiato mišinys maišomas 7 valandas 80-90uC temperatūroje. Po 25 minučių pradeda kristi kristalai. Pasibaigus reakcijai, išsikristalinusi suspensija praskiedžiama 120 ml chloroformo ir kris-talinama 0'JC temperatūroje 2 valandas. Produktas nufiltruojamas, plaunamas du kartus po 45 ml chloroformo ir džiovinamas. Gaunama 47,9 g 7-hidroksiizoflavono.
[0032] 7-etoksiizoflavono priemaišų kiekis, pagal ASSCh duomenis, yra 0,1-0,3 svorio %.
[0033] 25 g (0,1096 molio) 2,4-dihidroksifenilbenzilketono, 12,5 ml dimetilf ormamido, 2 ml piperidino ir 19,7 g (0,33 molio) etil-ortoformiato mišinys maišomas 16 va-landų 80-90uC temperatūroje ir praskiedžiamas 65 ml chloroformo. Iškritusi medžiaga atskiriama ir virinama su chloroformo ir metanolio (8:1) mišiniu, po to filtruojama ir džiovinama. Gaunama 23,5 g 7-hidroksiizoflavono.
[0034] Produkto kiekis, pagal spektrinius duomenis, yra 98,5 svorio % .
[0035] 20 g (0,0877 molio) 2,4-dihidroksofenilbenzi 1ketono, 20,7 g (0,14 molio) et i 1-ortoformiato ir 1 ml morfolino mišinys maišomas karšto vandens vonioje. Pašildžius 25 minutes, prasideda kristalizacija. Reakcijos metu miši-nio temperatūra krenta nuo 96 C iki 87 C. Pamaišius 5 valandas, reakcijos mišinys praskiedžiamas 48 ml chloroformo, po to apdorojamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 18,9 g 7-hidroksiizof lavono.
[0036] Produkto kiekis, pagal spektrinius duomenis, yra 99 svorio %; 7-etoksiizoflavono kiekis: 0,1-0,2 svorio % (ASSCh).
[0037] Mišinys, kuriame yra 100 kg (438,5 molio) 2,4-dihidroksifenilbenzilketono, 38 kg dimetilformamido, 5,2 Kg morfolino ir 75 kg (506 moliai) etil-ortoformiato, maišomas 80-90°C temperatūroje; po valandos prasideda kristalizacija. Išlaikius 7 valandas 60°C tempe-ratūroje, i, suspensiją pridedama 360 kg chloroformo. Atšaldžius, kristalinė medžiaga centrifuguojama, per-plaunama chloroformu, filtruojama ir džiovinama. Gaunama 94,5 kg 7-hidroksiizoflavono; 7-etoksiizoflavono kiekis yra 0,1 svorio %, išeiga: 90,5 %.
[0038] 98,5 g dvigubos druskos suspenduojama 100 ml dimetilformamido, pridedama 44 g (0,36 molio) izopropilbromido ir reakcijos mišinys maišomas 75-80vC temperatūroje 2 valandas, po to išpilamas i, 250 ml vandens. Iškritusi medžiaga filtruojama, plaunama vandeniu iki neutralios reakcijos ir džiovinama 60°C temperatūroje. Gaunama 66 g 7-izopropoksiizoflavono; aktyvaus ingrediento kiekis: 99,5 %; džiovinimo nuostoliai sudaro 0,1 %; 7-etoksiizoflavono kiekis: 0,1 %.
[0039] Išeiga: 86,1 %, skaičiuojant pagal 2,4-dihidroksife-nilbenzilketoną.
[0040] 14,4 g (0,05 molio) 2,4-dihidroksifenil-(3',41-dimetok-sibenzil)ketono veikiama 10,5 g (0,07 molio) etil-ortoformiato 10 ml dimetilformamido, esant 1 ml morfolino. Reakcijos mišinys išlaikomas 80-85°C tempera-tūroje, ir antros valandos bėgyje iškrenta kieta me-džiaga. Po 6 valandų i, mišinį pridedama 100 ml chloroformo, iškritusi medžiaga nufiltruojama ir džio-vinama. Gaunamas 7-hidroksi-34'-dimetoksiizoflavonas.
[0041] Perkristalinus iš dimetilformamido, produktas lydosi 263-264°C temperatūroje.
[0042] Produktas identifikuotas BMR spektroskopijos metodu.
[0043] Skirstanti sistema: toluenas: n-butilacetatas: acto rūgš-tis, a = 8:2:1
[0044] 47,4 g (0,15 molio) 2,4-dihidroksifenil-3',4'-etoksi-benzilketono veikiama 31,5 g (0,21 molio) etil-ortoformiato 20 ml dimetilformamido, esant 3 ml morfolino. Reakcijos mišinys išlaikomas 6 valandas 80-85°C tempe-ratūroje. Atšaldžius iki 60°C, pridedama 100 ml chloroformo. Iškritusi medžiaga filtruojama ir džiovinama. Produktas: 7-hidroksi-3',4'-dietoksiizoflavonas.
[0045] Lyd. temp.: 189-191°C. Perkristalinus iš dimetilformamido, lyd. temp.: 192-193°C.
[0046]
[0047] Produktas identifikuotas BMR spektroskopijos metodu.
[0048] Plonasluoksnė chromatografija (žr. 8 pavyzdi,):
[0049] Mišinys, kuriame yra 75 kg dimetilformamido, 100 kg (420 molių) 7-hidroksiizoflavono ir 76 kg (550,7 molių) bevandenio kalio karbonato ir 73 kg (598,3 molio) izopropilbromido, laikomas 2 valandas 75-95°C tempe-ratūroje, po to - 10 minučių 100°C temperatūroje. Po to, i atšaldytą reakcijos mišini, pridedama 45 kg izopropanolio ir 350 kg vandens. Kristalinė suspensija filtruojama ir plaunama 25°C temperatūroje iki neutralios reakcij os.
[0050] Drėgnas produktas kristalinamas iš 4,4 karto didesnio bevandenio etanolio kiekio, skaičiuojant pagal sausą produktą. Produktas perplaunamas etanoliu ir džio-vinamas 60'JC temperatūroje. Gaunama 112,9 kg 7-izopropoksiizoflavono .
[0051] Aktyvaus ingrediento kiekis: daugiau negu 99,8 %
[0052] (ASSCh); 7-etoksiizoflavono kiekis; mažiau negu 0,1 %, jame nėra priemaišų.
[0053] Išeiga: 96 %.
1. Grynų izoflavono darinių, kurių bendra formulė (I) :
2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad ciklizaciją vykdo 80-90°C temperatūroje 4-10 va-landų .
3. Būdas pagal 1-2 punktus, besiskiriantis tuo, kad ciklizacijos reakcijoje išsiskirianti, etanoli, nepašalina.
4. Būdas pagal 1-3 punktus, besiskiriantis tuo, kad i, ji, įeina dvigubos druskos gavimas, pridedant i, reakcijos mišini nepoliarinio tirpiklio, geriausia tolueno, ir bevandenio kalio karbonato 40-80°C tempe-ratūroje, geriausia 60°C temperatūroje.