LT3612B

TERAPINIAI AGENTAI

THERAPEUTIC AGENTS

Referatas

[LT] Šiame išradime aprašomi terapiniai agentai, o taip pat iš dalies nauji pakeisti ciklobut-3-en-1,2-dionai, jų gavimo būdai, farmacinės kompozicijos, į kurių sudėtį jie įeina, jų terapinis aktyvumas gydant kraujo indų susirgimus, nes junginiai turi angiotenizinui II antagonistį aktyvumą ir yra naudojami kraujo indų sutrikimų, tokių kaip padidinto kraujo spaudimo, gydymui.

[EN]

Aprašymas

[0001] Šiame išradime aprašomi nauji terapiniai agentai, o taip pat iš dalies nauji pakeisti ciklobut-3-en-l,2-dionai, jų gavimo būdai, farmacinės kompozicijos, į ku-rių sudėto, jie įeina, ir jų terapinis aktyvumas, gydant kraujo indų susirgimus.

[0002] Angiotenzinas II yra reninangiotenzino sistemos pagrin-dinis mediatorius. Yra žinoma, kad angiotenzinas II yra vazokonstriktorius, kurio veikimas pasireiškia sąveika su specifiniais receptoriais, esančiais ant ląstelių membranų. Nesenai buvo pranešta apie keletą nepep-tidinių junginių kaip apie angiotenzino II anta-gonistus, kaip apie naudingus antihipertenzinius agen-tus .

[0003] Šiame" išradime aprašomi junginiai, kur iii formulė I

[0004]

[0005] ir farmaciškai priimtinos jų druskos, kur R₅₀ yra vandenilis arba C₁_₄ alkilas, A₅₁ yra deguonis, siera arba -NR₅₂- formulės grupė, kur R₅₂ yra vandenilis arba C1_ i alkilas; A₅₀ atitinka i) mono arba biciklinis aromatinis žiedas, galintis turėti vieną ar daugiau azoto, deguonies arba sieros atomų, ii) cikloalkendiil grupė, iii) aciklinis tiltelis, turintis vieno, dviejų arba

[0006] trijų atomų grandinę, esančią tarp ciklobutendio.no gru-pės ir X₅₀, aprašyta grandinė - tai vieno arba dviejų anglies atomų grandinė arba grandinė sudaryta iš vieno anglies atomo ir vieno arba daugiau azoto, deguonies arba sieros atomų arba iv) jungtis; X₅₀ yra jungtis arba jungianti grupė, sujungianti vieno ar dviejų atomų

[0007] ilgio grandinę tarp A₅₀ ir B₅₀; B₅₀ yra mono arba biciklinis aromatinis žiedas, galintis turėti vieną ar daugiau azoto, deguonies arba sieros atomų, r yra sveikas skaičius nuo 1 iki 6; o Het yra žiedinė sistema, galinti turėti vieną ar daugiau azoto, deguonies arba sieros atomų arba yra fosfonato, fosfinato ar amino darinys ( kuriame A₅₀, X₅₀, B₅₀ ir Het gali turėti pakaitus).

[0008] A₅₀ grupę, geriausia yra pasirinkti iš grupių nuo ( i) iki ( xi), pateiktų anksčiau ( kur kiekvienu atveju Z₅₀ yra jungtis su X₅₀, o kiti laisvi valentingumai yra sujungti su ciklobutendiono grupe).

[0009]

[0010] - C ( R100) C ( R101) C ( O) N ( R103)-

[0011] - N ( R103) C ( O) C ( R 100) C ( R101)-,

[0012] - C( R100) NN ( R103) C ( O) - ;formulės grupė, kurioje Rioo~ Rio2 kiekvienas nepriklausomai yra vandenilio, halogeno, fluoro, nitro, amino, Cj. 4 alkilamino, di ( C^ alkil) amino, trifluormetilo, C1. 4 alkilo, Cx_ 4 alkoksilo arba SO₂NHR₁₀₄ formulės grupė ( kurioje R₁₀₄ yra vandenilio, Cx_ 6 alkilo, arilo, arilmetilo arba - CH20C( 0) CH3 formulės grupė) arba, kai du iš R_10o» R₁₀₁ ir R_j02 yra prisijungę prie gretimų anglies atomų, jie gali susijungti, suformuodami fenilo arba naftilo žiedą; o R₁₀₃ yra vandenilis, C:_ 4 alkilas, fenilas arba fenilmetilas ( kuriuose fenilas arba fenilmetilas gali turėti vieną arba du pakaitus, pasirinktinai iš halogeno, fluoro, Cx_ 4 alkilo, C^ alkoksilo, trifluormetilo, amino, Cx_ 4 alkilamino, di (^- 4 alkil) amino arba - CO2R104 formulės ' grupės ( kurioje R₁₀₄ yra apibrėžta anksčiau) ;

[0013] formulės grupė, kurioje Y₅₀ yra deguonis, siera, sulfinilas arba sulfonilas; R_n0 ir RU1 kiekvienas atskirai yra vandenilio, halogeno, fluoro, nitro, amino, formilo, C_x_₄ alkilamino, di {C1.i alkil) amino, trifluormetilo, alkilo, alkoksilo, C₃_₇ cikloalkilo arba

[0014] -S0₂NHR₁₁₂, -0(CH₂)C 0(CH₂) dCH₃, - (CH2) d 0(CH₂)_dCH₃, -(CH₂)N(^R₁₁₂)₂, -CH (OR112) (C_j.₇ alkilo), -C0₂Ru₂, -CH=CH^R₁₁₂, -CH₂CR₁₁₂⁼C(R₁₁₂)₂, - (CH2) eNHC (O) Ru2 - (Cx_4) al-kilarilo arba _CH(R₁₁₂)₂ formulės grupė (kur R_n2 yra vandenilis, C_į.g alkilas, arilmetilas arba arilas, c yra sveikas skaičius nuo 1 iki 3, d yra sveikas skaičius nuo 1 iki 5, o e yra O arba sveikas skaičius nuo 1 iki 2) arba, kai R₁₁₀ ir R_ni yra prisijungę prie gretimų anglies atomų, jie gali susijungti, suformuodami fenilo arba naftilo žiedą; ir kur Z₅₂ reiškia anksčiau aprašytą "kitą" laisvą valentingumą;

[0015] kurioje Ri30, R₁₃₁ įr R₁₃₂ kiekvienas atskirai yra vandenilio, halogeno, fluoro, azoto, amino, alkilamino, di (C:_4 alkil) amino, trifluormetilo, alkilo, al-

[0016] koksilo arba -S0₂NHR₁₃₃ formulės grupė (kur R₁₃₃ yra vandenilis, C_j._s alkilas, arilas arba arilmetilas) /

[0017] kurioje R₁₅₀ yra vandenilis, C_a_₆ alkilas arba Y₆₀ formulės grupė, kurioje Y₆₀ yra fenilas arba 1- ar 2-

[0018] naftilas (kiekvienas gali būti metilas, metoksi, hidroksilo, bromo, chloro, fluoro, nitro, amino, dietil-amino, metiltio ar sulfhidril pakeistas), C^g alkil-Y₆₀-formulės grupė (kurioje Y₆₀ yra aprašyta ankščiau), Y₆₁ formulės grupė (kurioje Y_S1 yra 5- ar 6-narių žiedas arba 8-, 9- arba 10-narių biciklinė sistema, turinti vieną ar daugiau heteroatomų pasirinktinai iš azoto, deguonies ir sieros (iškaitant, bet neapsiribojant, pirolą, imidazolą, tiofeną, furaną, piridiną, tiazolą, indolą, morfoliną ir izochinoliną)), kuri gali būti pakeista halogenu, fluoru, C_±.₆ alkilu, C^g alkoksilu arba •hidroksilu; arba C_^g_alkil -Y_ei~ formulės grupė (kurioje Yg_j yra aprašyta anksčiau) ;

[0019] B₅₀ grupę geriausia pasirinkti iš anksčiau aprašytų xv - xxii grupių (kur, kiekvienu atveju, Z₅₁ yra jungtis su

[0020] X₅₀, o kitas laisvas valentingumas yra sujungtas su -(CH₂)R -Het grupe);

[0021] arilo, heteroarilo, hidroksilo, sulfhidrilo, alkilo, Cx_ 4 alkoksilo, alkiltio, metilo, halogeno, fluoro, nitro, karboksilo, karboksi { Ci_ 4 alkilo), amino, di ( Cj. 4 alkil) amino arba - P03H arba - PO( OH) [ 0- ( C^ alkil)] grupe, ir kur anksčiau aprašytas laisvas valentingumas geriau, kai yra 5- je žiedo padėtyje;

[0022]

[0023] kurioje R₂₂₂ ir R₂₂₃ kiekvienas atskirai yra vandenilis, halogenas, fluoras, alkilas, halogenalkilas; C3. 7 cikloalkilas arba arilalkilas ( kur arilas yra fenilas, galintis būti pakeistas halogenu, fluoru, alkilu, alkoksilu, alkiltio, hidroksilu, alkanoilu, nitro, amino, trifluormetilu, alkilaminu arba dialkilaminu arba

[0024] - COR224 formulės grupė ( kurioje R₂₂₄ yra vandenilis, C_i_g alkilas, C3_ 6 cikloalkilas arba - OR225 arba - NR226R227 for-mulės grupė, kur R₂₂₅ yra deguonis, Cx_ 6 alkilas, C3. 6 cikloalkilas, arilas, arilalkilas arba 5- 7 narių kar-bociklinis žiedas, kuris gali turėti kitą prie jo pri-jungtą 5- 7 narių karbociklinį žiedą, o R₂₂₆ ir R₂₂₇ kiekvienas atskirai yra vandenilis, Cx_ 4 alkilas, fenilas, benzilas, a- metilbenzilas arba kartu sudaro C3_ 4 ciklinę grupę, galinčią turėti žiede azotą ir/ arba deguonį) ir

[0025] kurioje anksčiau aprašytas laisvas valentingumas yra 5-je žiedo padėtyje;

[0026]

[0027] Het geriau yra viena bet kurios pateiktos formulės grupė, kurioje kiekvienu atveju simboliai yra tokie, kaip apibrėžta atitinkamoje patentinėje publikacijoje, nurodytoje skliausteliuose. Pateikti ir/arba specifiniai heterociklai yra tokie, kaip nurodyta atitinkamoje patentinėje publikacijoje (jose):

[0028]

[0029] Het atitinkamai yra heterociklinė grupė, kuri sudaro uždarą organinę žiedinę sistemą, kurios žiedo sistema turi vieną ar daugiau deguonies, azoto arba sieros ato-mų. Het pirmiausiai sudaro stabilų monociklini, žiedą, turinti, nuo 5- iki 7-narių arba prisotintą ar nepri-sotintą biciklini, heterociklini žiedą, turinti nuo 7-iki 10- narių, ir sudarytą iš anglies atomų ir iki penkių, geriau iki trijų, azoto, deguonies ir/arba sieros atomų (kur bet kuris azoto atomas gali būti ket-virtinis), ir įskaitant bet kurią biciklinę grupę, kurioje bet kuris iš anksčiau apibrėžtų mono-hetero-ciklinių žiedų yra sujungtas su benzeno žiedu, ir kur žiedas gali turėti pakaitus. Prie tokių heterociklinių grupių priskiriami (bet jais neapsiribojama): tienilas, furilas, piranilas, chromenilas, ksantenilas, pirolilas, 2H-pirolilas, imidazolilas, pirazolilas, piridi-las, pirazinilas, pirimidinilas, piridazinilas, indoli-zinilas, izoindolilas, 3H-indolilas, indolilas, inda-zolilas, purinilas, chinolizinilas, chinolilas, ftala-zinilas, naftiridinilas, chinoksalinilas, chinazoli-nilas, cinolinilas, pteridinilas, izotiazolilas, izok-rozolilas, furazanilas, piperazinilas, pirolidinilas, oksazolilas, triazolilas bei tetrazolilas ir bet kurie jų izomerai, ir, kur leidžia kontekstas, dihidro, tet-rahidro, bei jų mono-, di- ir tri- dariniai. Prie he-terociklinių grupių šiame išradime taip pat priskiriami kondensuoti žiedai, paremti bet kokia kombinacija, sudaryta iš iki trijų anksčiau aptartų žiedų ir/arba benzeno arba naftaleno žeidų. Geriau, kai šie heterociklai sudaryti benzimidazolo ir imidazopiridino pagrindu .

[0030] Grupės, kurių formulės i, ii, iii, iv, v, vi, vii, viii, ix, x, xi ir xii yra aprašytos a) EP-A-0513533 (Bayer); b) EP-A-0480204 (Fujisawa); c) US-A-5124335 (Merck); d)EP-A-0512676 (Merck); e) EP-A-0512675 (Merck); f) WO-A-9112001 (Merck); g) WO-A-9215577 (Searle); h) EP-A-0501269 (Sąuibb); i) WO-A-9206081 (Warner Lambert); j) US-A-5191086 (Sąuibb); k) DE-A-4006693

[0031] (Schering) ir 1) EP-A-0253310 (Du Pont) atitinkamai, ir geriau, kai šios grupės yra tokios, kaip aprašytos šiose publikacijose.

[0032] Grupės, kurių formulės xv, xvi, xvii, xviii, xix, xx_r xxi ir xxii yra aprašytos m) W0-A_~9209600, EP-A-0514193, EP-A-0514192, EP-A-043709, EP-A-0514198, EP-A-0514197, EP-A-0514216, EP-A-0505954 ir EP-A-0514217 (Glaxo); n) EP-A-0429257 (Glaxo); o) EP-A-0517357 (Merck); p) EP-A-0488532 (Sąuibb); q) US-A-5190942 (Sąuibb); r) EP-A-0508393 (Searle); s) EP-A-0400974 (Merck) ir t) EP-A-0528762 (Ciba Geigy) atitinkamai, ir geriau, kai minėtos grupės yra tokios, kaip aprašytos šiose publikacijose.

[0033] Het geriau yra viena iš xxv, xxvi, xxvii arba xxviii formulės grupių, pavaizduota toliau:

[0034]

[0035] kurioje R₂₉₀ yra vandenilis arba C_j.g alkilas, o R₂₉₁ ir R₂₉₂ abu kiekvienas atskirai yra vandenilis, alkilas arba fenilas (gali būti pakeistas C_x_₄ alkilu, C1. Ą alkoksilu, flcoru, chloru arba bromu, arba R₂₉₁ ir R₂₉₂ kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prisijungę, sudaro C₃_₆ spirocikloalkilo žiedą; arba

[0036] y

[0037]

[0038] kurioje A₁₈₀ yra deguonis, siera ar -NR₃₀₂ - formulės grupė, kurioje R₃₀₂ yra C_j.g alkilas, A₁₈₁ yra azotas arba metinas, R_30o Y^a vandenilis, C_a.₄ ^alkilas, C_j_₄ alkiltio arba aril C?? alkilas (kur "arilas" reiškia fenilą, kuris gali būti pakeistas C_x_₄ alkilu, C_x_₄ alkoksilu, arba fluoru, chloru arba bromu, o R₃₀₁ yra vandenilio, karboksilo, karbamoilo arba -C (0) NR303R304 formulės grupė

[0039] (kurioje R₃₀₃ ir R₃₀₄ kiekvienas atskirai yra C1_ i alkilas arba hidroksi- pakeistas C1_ i alkilas, arba C_a_₄ alkilas) .

[0040] Grupėse, kurių formulė xxv, R₂₆₀ geriau yra etilas, R₂₆₂ yra vandenilis, o R₂₆₁ ir R₂₆₃ abu yra metilai.

[0041] Grupėse, kurių formulė xxvi, R₂₈₀ geriau yra butilas, o ^R₂₈₁ yra chloras .

[0042] Grupėse, kurių formulė xxvii, R₂₉₀ geriau yra butilas, o R₂₉₁ ir R₂g₂ kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prisijungę, sudaro spirocikloheptano žiedą.

[0043] Grupėse, kurių formulė xxviii, A₁₈₀ geriau yra -NBu-formulės gru^pė, R₃₀₀ yra vandenilis, o R₃₀₁ yra karboksilo grupė.

[0044] Prioritetiniuose formulės I junginiuose A₅₀ yra anksčiau pateiktos formulės (iii) grupė, X₅₀ yra jungtis, B₅₀ yra anksčiau pateiktos formulės (xxi) grupė, o Het hete-rociklinis žiedas, kaip buvo apibrėžta anksčiau.

[0045] Prioritetiniai formulės I junginiai yra formulės II junginiai

[0046]

[0047] Ypatingai prioritetiniai formulės I junginiai yra pavaizduoti formule III

[0048]

[0049] kurioje A₁₉₀, R₃₁₀, ^R₃₁₅, R316, R₃₁₇ ir R₃₁₈ kiekvienas yra, kaip apibrėžta anksčiau;

[0050] Ypač prioritetiniai formulės I junginiai yra pavaizduoti formule IV:

[0051] kurioje A₁₉₀ ir ^R₃₁₀ yra, kaip apibrėžta anksčiau;

[0052] Prioritetiniuose formulės II, III ir IV junginuose A_1S0 yra deguonis, o R₃₁₀ yra vandenilis.

[0053] Tolesni prioritetiniai formulės I junginiai yra pavaizduoti formule V

[0054]

[0055] m yra 0 arba sveikas skaičius nuo 1 iki 4;

[0056] y

[0057] B₆₀ yra 1, 4- fenilenas, 1, 4- naftilenas arba 2, 5- piri-dilenas, kurie gali turėti vieną ar daugiau halogeno, fluoro, C_i_₄ alkilo, nitro, hidroksilo, C_x_₄ alkoksilo, C2 _4 alkilsulfonilo, perf luoralkilo, nitrilo arba _~S0₂NH^R₃₃₈, -NHS0₂^R₃₃₈ arba -CON^R₃₃₈^R₃₃₉ formulės grupių pakaitus (kurioje R₃₃₈ ir R₃₃₉ kiekvienas yra, kaip api-brėžta anksčiau);

[0058] A_2ūi yra deguonis, siera arba -NR337- formulės grupė (kurioje R₃₃₇ yra vandenilis arba Ci? alkilas) ;

[0059] R₃₃₃ yra vandenilis arba alkilas;

[0060] o R₃₃₂ yra grupė, parenkama iš anksčiau pateiktų xxx-xxxiii grupių:

[0061]

[0062] silo, ciano arba - C02R345 formulės grupės pakaitus, kur R₃₄₅ yra vandenilis arba Cx_ 4 alkilas) ; R₃₄₂ yra - Y71- COOR346 ( kur R₃₄₆ yra vandenilis, C^. g alkilas arba 2- di ( C2_ 6 alkil)- amino- 2- oksoetilas) ; - Y71- CONR347R348 ( kur R₃₄₇ ir R₃₄₈ kiekvienas atskirai yra vandenilis arba C^ g alkilas) , arba - Y71- tetrazol- 5- ilas ( kur Y₇₁ yra jungtis, vinilenas, metilenoksirnetilenas, metilenas ( kiekvienas gali turėti kaip pakaitus C^ g alkilą, vieną arba dvi benzilo grupes, tienilmetilą, furilmetilą), arba - C ( 0) NHCHR349- ^formulės grupė ( kur R₃₄₉ yra vandenilis, Cį. 6 alkilas, fenilas, benzilas, tienilmetilas arba fu-rilmetilas)) ;

[0063] vandenilis arba C^g alkilas) ; o n yra 0 arba sveikas skaičius nuo 1 iki 5;

[0064]

[0065] n ir p kiekvienas atskirai yra 0 arba sveikas skaičius nuo 1 iki 4; o

[0066] R₃₆₃ yra fenilas, naftilas, tienilas, furilas, piridi-las, pirimidilas, imidazolilas, tiazolilas, triazolilas, tetrazolilas, pirazolilas, pirolilas, oksazolilas arba izoksazolilas, kuriuose kiekviena arilo arba heteroarilo grupė gali būti pakeista C_L_₆ alkilu, C_j_₆ alkoksilu, halogenu, fluoru, hidroksilu, nitro, C_x_₄ perf luoralkilu, C^g alkilsulf onilu, perfluor-alkilsulfonilu, C^g alkiltio arba -NR₃₆₆R₃₆₇, -C0₂R₃₆₆, ~CONR366R367 , —S0₃H, —S0₂NHR₃₆₆, ^-NR₃₆₆CHO; -NR36gCO (C;į_4 per-f luoralkilas) arba -NRCOC₁₀₆ alkilas (kur r₃₆₆ ir R₃₆₇ kiekvienas atskirai yra vandenilis arba C_j.g alkilas);

[0067] Prioritetiniuose formulės V junginiuose B₆₀ yra 1, 4-fenilenas, galintis turėti pakaitus, kaip apibrėžta anksčiau.

[0068] Prioritetiniai formulės V junginiai yra pavaizduoti formule VI:

[0069] kurioje R_330' ^ 200' ^ 331/ ^ 332' •^■ 201 ?? ^ 333 kiekvienas atskirai yra kaip apibrėžta anksčiau, o R₄₀₀ ir R₄₀₁ kiekvienas atskirai yra vandenilis, halogenas, fluoras, Cx_ 4 alkilas, nitro, hidroksilas, C_^,_} alkoksilas, alkilsulfonilas, Cx_ 3 perfluoralkilas, nitrilas arba

[0070] i

[0071] -SO₂NHR₄₀₂, -NHSO₂R₄₀₂ arba -CONR₄₀₂R₄₀₃ formulės grupė

[0072] (kurioje R₄₀₂ ir R₄₀₃ kiekvienas atskirai yra vandenilis arba C_į_₄ alkilas) ; o kiti pakaitai yra kaip apibrėžta anksčiau.

[0073] Ten, kur nėra kitų nuorodų, anksčiau naudoti terminai "alkilas", "alkenilas" ir "alkinilas" reiškia liniji-nius arba šakotus radikalus, turinčius nuo 1 iki 10 anglies atomų, geriau nuo 1 iki 6 anglies atomų, o dar geriau nuo 1 iki 4 anglies atomų.

[0074] Ten, kur nėra kitų nuorodų, anksčiau naudotas terminas "arilas" reiškia fenilą arba naftilą, galinčius turėti halogeno, fluoro, alkilo, C,_₄ alkoksi, nit.ro, tri-f luormetilo, C_j_₄ alkiltio, hidroksi, amino, di (C^ alkil) amino, karboksilo arba esterif ikuotą C_:_₄ alkilu karboksilo grupes kaip pakaitus.

[0075] Ten, kur nėra kitų nuorodų, anksčiau naudotas terminas "heteroarilas" reiškia penkių arba šešių narių aromatini, žiedą, turinti, iki 3 deguonies, azoto ir/arba sieros atomų, ir galinti, turėti hidroksilo, sulfhidrilo, C_i_₄ alkilo, C₁._i alkoksilo, trif luormetilo, halogeno, fluoro, nitro, karboksilo, esterif ikuotą C1. i alkilu karboksilo, amino, C_j_₄ alkilamino arba di (C^ alkil)amino pakaitus.

[0076] Savaime suprantama, kad grupė, turinti 3 ar daugiau anglies atomų grandinę, gali būti linijinė arba šakota, pavyzdžiui, propilas apima n-propilą ir izopropilą, o butilas - n-butilą, antrini,-butilą, izobutilą ir treti-njį-butilą. Čia naudojamas terminas "halogenas" reiškia bromą, chlorą arba jodą.

[0077] * VJ

[0078] 3- [ 41 -(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4, 5-b] pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il] -4-izopropoksiciklobut-3-en-l, 2-dionas; 3- [ 4'- (2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il] -4-hidroksiciklobut-3-en-l, 2-dionas; 3- amino-4-[ 4 ' - (2-etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo[ 4, 5-b] pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il] ciklobut-3-en-l, 2-dionas; 3- [ 4'-(5,7-dimetil-2-propil-3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il] -4-izopropoksiciklobut-3-en-l,2-dionas; 3- [ 4 ' - (5, 7-dimetil-2-propil-3H-imidazo[ 4, 5-b] pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il] -4-hidroksiciklobut-3-en-l,2-dionas;2-etil-3-[ 21-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetil] -5,7,N,N-tetrametil-3H-imidazo-[ 4,5-b]piridin-6-sulfonamidas; 2- etil-3- [ 2 ' - (2-hidroksi--3, 4-dioksociklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetil] -5,7,N,N-tetrametil-3H-imidazo-[ 4, 5-b] p.iridin-6-sulfonamidas; 3-[ 4 ' - (6-chloro-2etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo-[ 4, 5-b] pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il] -4-hidroksiciklobut-3-en-1,2-dionas; 2[ 4 ' - (2-etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo-[ 4, 5-b] pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il] -3,4-dioksociklobut-l-en-l-iloksime-til pivalatas; 4-etil-l-[ 21 -(3,4-diokso-2-izopropoksiciklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetil] -2-propil-lH-imidazol-5-karboksaldehidas;4-etil-l-[ 2'- (2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il) bifenil-4-ilmetil] -2-propil-lH-imidazol-5-karboksaldehidas;3-dirnetilamino-4-[ 4 ' - (2-etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo-[ 4,5-b] pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il] ciklobut-3-en-l,2-dionas; l-[ 2-[ 4 ' - (2-etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo[ 4 , 5-b] pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il] -3,4-dioksociklobut-l-en-l-iloksi] -etil pivalatas;et.il 4- [ N-butil-N-[ 2 1 - {2-izopropoksi-3, 4-dioksociklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetil] amino] pirimidin-5-karboksilatas;etil 4- [ N-butil-N-[ 2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-1-en-l-il)bifenil-4-ilmetilamino] pirimidin-5-karboksilatas; 4-[ N-butil-N-[ 2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il)-bi-fenil-4-ilmetilamino] pirimidin-5-karboksilinė rūgštis; 3-[ 4'-(2-butil-5-okso-2-imidazolin-4-spirociklopent-l-ilmetil)bifenil-2-il] -4-izopropoksiciklobut-3-en-l, 2-dionas; 3-[ 4'-(2-butil-5-okso-2-imidazolin-4-spirociklopent-l-ilmetil)bifenil-2-il] -4-hidroksiciklobut-3-en-l,2-dionas; 482-butil-4-chlor-l-[ 2'-(2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetil) ] -lH-imidazol-5-karboksaldehidas;2-butil-4-chlor-l-[ 2 ' - (2-h.idroksi-3, 4-dioksociklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetil) ] -lH-imidazol-5-karboksaldehidas; 3-[ 4'-(2-butil-4-chlor-5-hidroksimetil-lH-imidazol-l-ilmetil)bifenil-2-il]-4-izopropoksiciklobut-3-en-l,2-dionas;metil 2-butil-4-chlor-l-[ 2'- (2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetil] -lH-imidazol-5-karboksilatas;metil 2-butil-4-chlor-l-[ 2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetil] -lH-imidazol-5-k.ar-boksilatas;2-butil-4-chlor-l-[ 2'- (2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l--ii)bi fen.il-4-ilrretil] -lH-iraidazol-5-karboksilinė rūgštis; ir (E)-2-benzil-3-[ 2-butil-4-chlor-l-[ 4-(2-hidroksi-3, 4-dioksociklobut-l-en-l-ilbenzil] -lH-imidazol-5-il] -pro-penoinė rūgštis;

[0079] ir, kur galima, farmaciškai priimtinos jų druskos ir/arba tirpalai, tokios kaip šarminių metalų druskos, geriau natrio druskos, ir hidrochloridai.

[0080] Šiame išradime taip pat pateikiami formulės I-VI junginiai, kuriuose A_S1, ^A₁₉₀ ir A₂₀₁ kiekvienas yra modifi-kuotas deguonimi, kuriuose R₅₀, R₃₁₀ ir R₃₃₃ yra kiekviena grupė, kurią galima būtų hidrolizuoti in vivo, jai paliekant formulės I-VI junginius, kuriuose R₅₀, R₃₁₀ ir

[0081] R₃₃₃ Yra vandenilis, tokios grupės, įskaitant formulės xxxv grupes

[0082]

[0083] Junginiai, turintys tokias grupes paprastai yra apibū-dinami kaip "pro-vaistai" . Mokslininkams turėtų būti žinoma, kad šiuose "pro-vaistuose" gali būti naudojama 50

[0084] daug kitų grupių, kurios yra pašalinamos iri vivo. Šių grupių pavyzdžius ir jų įvedimo metodus galima rasti H. Bundgaard'o straipsnyje (Drugs of the Future (1991), 16, 443) ir knygose "Design of Prodrugs" (redaktorius H. Bundgaart, 1985 Elsevier Science Publishers BV, Biomedical Division) bei "Pro-drugs as Novel Drug Delivery Systems" (leidėjai T. Higuchi ir V. Stella, 1975, ACS Symposium Series 14, American Chemical Society, Washington DC) . Išskyrus tai, kas buvo išdės-tyta kitaip, visos anksčiau pateiktos nuorodos apie "formulės I-VI junginius", kur tai yra įmanoma, apima ir šiuos formulės I-VI junginių "pro-vaistus".

[0085] Formulės I-VI junginiai su rūgštimis ir šarmais sudaro druskas. Toliau esančios nuorodos apie formulės I-VI junginius apima visas šias formulės I-VI junginių farmaciškai priimtinas druskas. Ypač tinkamos formulės I-VI junginių druskos yra, pavyzdžiui, šarminių metalų druskos (tokios kaip natrio ir kalio druskos), žemės šarminių metalų druskos, (tokios kaip magnio ir kalcio druskos), aliuminio ir amonio druskos, druskos su tin-kančiomis organinėmis bazėmis, tokiomis kaip alkilami-nai, _N_^metil-D-glutaminas ir druskos su amino rūgšti-mis, tokiomis kaip argininas ir lizinas. Taip pat tinkamos yra neorganinių rūgščių druskos, pavyzdžiui, hidrochloridai, hidrobromidai, sulfatai ir fosfatai bei organinių rūgščių druskos, pavyzdžiui maleatai ir fu-maratai.

[0086] Mokslininkams turėtų būti žinoma, kad tam tikri for-mulės I-VI junginiai arba jų druskos turi vieną ar daugiau chiralinių centrų. Kai formulės I-VI junginys turi vieną chiralini, centrą, jis gali egzistuoti dvie-jose enantiomerinėse formose, kurios gali būti gaunamos atskirai mokslininkams žinomais metodais. Šie metodai paprastai apima diastereoizomerinių druskų arba komp-leksų atskyrimą performavimųsi, jie gali būti atskirti, pavyzdžiui, kristalizacija; susidarant diastereomeri-niams dariniams, kurie gali būti atskirti, pavyzdžiui, kristalizacija, dujų-skysčių arba skysčių chromatografija; selektyviniu vieno enantiomero išskyrimu, reaguojant su specifiniu enentiomerui reagentu, pavyzdžiui fermentine oksidacija arba redukcija; arba dujų-skysčių ar skysčių chromatografija chiralinėje aplinkoje, pa-vyzdžiui ant chiralinio pagrindo arba, esant chi-raliniam tirpikliui. Pasirinktinai, specifiniai enantiomerai gali būti susintetinti asimetrinės sintezės būdu, naudojant optiškai aktyvius reagentus, substra-tus, katalizatorius arba tirpiklius arba paverčiant vieną enantiomerą kitu asimetrinės transformacijos būdu. Šiam išradimui priskiriami visi formulės I-VI enantiomerai ir jų mišiniai. Kai formulės I-VI junginys, turi daugiau negu vieną chiralini, centrą, jis gali egzistuoti diastereoizomerinių formų pavidalu. Diastereoizomerai gali būti atskiriami mokslininkams žinomais metodais, pavyzdžiui chromatografija arba kristalizacija. Šiam išradimui priskiriami visi for-mulės I-VI junginių diastereoizomerai ir jų mišiniai. Suprantama, kad ten, kur aktyvi fazė yra transfor-muojama, naudojant anksčiau aprašytas atskyrimo proce-dūras, tolesnis žingsnis yra reikalingas tam, kad pa-versti produktą aktyvia faze.

[0087] Tam tikri formulės I-VI junginiai arba jų druskos gali turėti daugiau negu vieną kristalinę formą, ir šis iš-radimas apima visas kristalines formas ir jų mišinius.

[0088] Tam tikri formulės I-VI junginiai gali turėti cvi-terjonų formą, ir šis išradimas apima cviterjonų formas ir jų mišinius.

[0089] Tam tikri formulės I-VI junginiai arba jų druskos taip pat gali egzistuoti solvatų pavidalu, pavyzdžiui, hid-

[0090] oz

[0091] ratų, ir šis išradimas apima visus solvatus ir jų mi-šinius .

[0092] Šiame išradime taip pat yra pateikiamos farmacinės kompozicijos, i, kurias įeina formulės I-VI junginiai arba jų druskos kartu su farrnaciškai priimtinu skiedikliu arba nešikliu. Specifiniai junginiai, kurie gali būti įtraukti i, šiam išradimui priskiriamas kompozicijas yra anksčiau aprašyti nauji junginiai.

[0093] Anksčiau naudotas terminas "aktyvus junginys" reiškia formulės I-VI jungini,, dar geriau formulės II. Naudojant terapeutiškai, aktyvus junginys gali būti vartojamas peroraliai, rektaliai, parenteraliai arba loka-liai, geriau oraliai. Tuo būdu, šio išradimo farmacinės kompozicijos gali būti bet kokios žinomos farmacinių kompozicijų formos oraliniam, rektaliniam, parente-raliniam arba vietiniam vartojimui. Kompozicijos gali būti ruošiamos mokslininkams žinomais būdais taip, kad būtų galima kontroliuoti šio išradimo junginių įvedimą. Farrnaciškai priimtini nešikliai, tinkantys naudoti šio-se kompozicijose, yra gerai žinomi farmacijoje. Išra-dimui priskiriamose kompozicijose atitinkamai yra 0.1-90 svorio % aktyvaus junginio. Išradimui priskiriamos kompozicijos paprastai yra ruošiamos vienetinių dozių pavidalu.

[0094] Kompozicijos oraliniam vartojimui yra prioritetinės išradimui priskiriamos kompozicijos ir jos yra įprasto šiam vartojimui pavidalo, pavyzdžiui, tabletės, kap-sulės, sirupai ir vandeninės arba aliejinės suspensijos. Užpildai, naudojami ruošiant šias farmacines kompozicijas, yra žinomi farmacijoje.

[0095] Tabletės gali būti ruošiamos, maišant aktyvų junginį su inertiniu skiedikliu, tokiu kaip laktoze arba kalcio fosfatu, esant skaidantiesiems agentams, pavyzdžiui, magnio stearatui, ir ruošiant iš mišinio tabletes ži-nomais metodais. Jeigu norima, šios tabletės gali būti padengtos enterotirpiais apvalkalais žinomais metodais, pavyzdžiui, naudojant celiuliozės acetato ftalalatą. Paprastai kapsulės, pavyzdžiui kietos arba minkštos že-latino kapsulės, turinčios aktyvų jungini, su pridėtais užpildais arba be jų, gali būti ruošiamos įprastais būdais ir, jeigu norima, padengiamos enterotirpiais apvalkalais žinomu būdu. Enterotirpiais apvalkalais padengtos šio išradimo kompozicijos gali būti prana-šesnės, priklausomai nuo aktyvaus junginio prigimties.

[0096] Tabletės ir kapsulės kiekviena atitinkamai gali turėti 1-500 mg aktyvaus junginio. Prie kitų kompozicijų, skirtų oraliniam vartojimui priskiriamos, pavyzdžiui, vandeninės suspensijos, i, kurias įeina formulės I-VI junginys vandeninėje terpėje, esant netoksiškam suspen-duojančiam agentui, tokiam kaip natrio karboksiruetil-celiuliozei, ir aliejinės suspensijos, d, kurias įeina šiam išradimui priskiriamas junginys tinkamame daržovių aliejuje, pavyzdžiui, arachisų aliejuje.

[0097] Šiam išradimui priskiriamos kompozicijos, skirtos rektaliniam vartojimui yra žinomų šiam vartojimui skirtų farmacinių formų, pavyzdžiui, žvakutės su semisinteti-niais gliceridais arba polietilen glikolio pagrindu.

[0098] Šiam išradimui priskiriamos kompozicijos, skirtos pa-renteraliniam vartojimui yra žinomų šiam vartojimui skirtų farmacinių formų, pavyzdžiui, sterilios suspensijos vandeninėje arba aliejinėje terpėje č_Lrba sterilūs tirpalai tinkamame tirpiklyje.

[0099] Kompozicijos vietiniam vartojimui gali būti sudarytos iš surišančios medžiagos, kurioje aktyvus junginys dis-perguojamas taip, kad jis galėtų kontaktuoti su oda tam, kad formulės I-VI junginys veiktų transdermaliai. Aktyvus junginys gali būti disperguoj amas pasirinktinai kremo arba tepalo pagrindu.

[0100] Kai kuriose technologijose būtų pravartu naudoti šiam išradimui priskiriamus junginius labai smulkių dalelių pavidalu, pavyzdžiui, gaunamų energingai malant skys-čius.

[0101] Šiam išradimui priskiriamose kompozicijose aktyvus junginys, jeigu norima, gali būti asocijuotas su kitais panašiais farmakologiškai aktyviais ingredientais, pa-vyzdžiui, p-adrenoceptoriaus antagonistu, tokiu kaip atenololis, propranolis, oksoprenololis, nadololis arba timololis ir/arba diuretiku, tokiu kaip bendroflua-zidas, etakrino rūgštis arba frusemidas ir/arba angiotenzino konvertinio baltymo inhibitoriumi, tokiu kaip kaptoprilas arba enalaprilas ir/arba vazodilatoriais, tokiais kaip hidralazino hidrochloridas, flosechinonas, natrio nitroprusidas, gliceriltrinitratas arba molzi-dominas ir/arba kalio kanaliniais aktyvatoriais, tokiais kaip lemakalinas arba pinacidilas, ir/arba a-adrenoceptoriaus antagonistu, tokiu kaip prazozinas arba labetalolis, ir/arba kitais hipotenzyvais, tokiais kaip chloridinas, diazoksidas, a-metildopa arba ketan-serinas, ir/arba pozityviais inotropais, tokiais kaip milrinonas, digitalis arba dobutaminas, ir/arba PDE inhibitoriais, tokiais kaip zaprinastas, ir/arba specifiniais bradikarainiais agentais, tokiais kaip alini-dinas arba falipamilas, endotelino antagonistas ir/arba endotelino konvertinio baltymo inhibitorius, ir/arba renino inhibitorius, ir/arba trombolitinis agentas, toks kaip streptokinazė.

[0102] Terapinis formulės I-VI junginių aktyvumas buvo pade-monstruotas tiriant su standartiniais laboratoriniais gyvūnais. Šiam testui priskiriamas, pavyzdžiui, perc-ralinis junginių vartojimas savaimingai hipertenziškoms žiurkėms. Tuo būdu, formulės I-VI junginius galima naudoti hipertenzinių žinduolių kraujo spaudimui suma-žinti. Nežiūrint i, tikslų suvartoto aktyvaus junginio kiekį, jo vartojimas priklauso nuo daugelio faktorių, pavyzdžiui nuo paciento amžiaus, nuo buvusios medi-cininės istorijos sąlygų griežtumo ir jo vartojimo ribas turi teisingai nustatyti prirašantis gydytojas. Žinduoliams, įskaitant žmones, vartojimui per plonąsias žarnas tinkanti dozė paprastai yra 0.01-25 mg/kg/į dieną ribose, labiau įprasta 0.2-10 mg/kg/į dieną, duodant vienkartine arba suskaidytomis dozėmis. Paren-teraliniam vartojimui tinkanti dozė paprastai yra 0.001-2.5 mg/kg/į dieną ribose, labiau įprasta 0.005-I mg/kg/į dieną, duodant vienkartine arba suskaidytomis dozėmis arba esant nepertraukiamam įvedimui. Priori-tetinis yra peroralinis vartojimas.

[0103] Formulės I-VI junginiai ir jų druskos yra angiotenzino II antagonistai, todėl yra naudojami, gydant žinduolių, įskaitant žmones, hipertenziją. Formulės I-VI junginiai taip pat yra nurędomi, kaip tinkantys ūmaus ir chro-niško nuolatinio širdies nepakankamumo, glaukomos, pir-minio ir antrinio hiperaldosteronizmo, pirminės ir antrinės plaučių hipertenzijos, cor pulmonale, inkstų nepakankamumo, inkstų vazohipertenzijos, anginos, migre-nos, kairiosios ventrikuliarinės disfunkcijos, perife-rinių kraujo indų susirgimų (pvz., Raynaud'o ligos), sklerodermos, diabetinės nefropatijos gydymui ir koro-narinio nepakankamumo po miokardo infarkto profi-laktikai .

[0104] Atitinkamai, toliau šiame išradime pateikiamas bet kurių formulės I-VI junginių naudojimas minėtų susir-gimų gydymui ir bet kurių formulės I-VI junginių naudojimas, gaminant medikamentus minėtų susirgimų gydymui .

[0105] v

[0106] Dabar bus aprašomi formulės I-VI junginių gavimo būdai.

[0107] Šie būdai sudaro tolimesni, šio išradimo aspektą.

[0108] Formulės I junginiai, kuriuose R₅₀ yra alkilas, A₅₁ yra deguonis, o r yra 1, gali būti gaunami, reaguojant formulės X junginiui

[0109]

[0110] kurioje L yra nueinanti grupė, tokia kaip halogenas (pvz., bromas); o R₅₀ yra C₁_₄ alkilas; su atitinkamu formulės Het-H junginiu, kur Het yra toks, kaip buvo apibrėžta anksčiau pateiktuose struktūrinių formulių sąrašuose; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje; geriau, esant bazei.

[0111] Formulės Het-H junginiai gali būti gaunami anksčiau pateiktose atitinkamose patentinėse publikacijose nu-rodytais būdais. Ypač, formulės Het-H junginiai, kuriuose Het yra xxv, xxvi ir xxvii formulės grupė, gali būti gaunami, kaip aprašyta EP-A-0400974 (Merck), WO-A-9114679 (Sanofi) ir EP-A-0475206 (Abbott), atitinkamai.

[0112] Formulės Het-H junginiai, kur Het yra formulės xxvi grupė, gali būti gaunami Schunack [ Arch. Pharmaz.

[0113] (1974) Vol. 307, p 46] aprašytais būdais (junginiams, kuriuose R₈ yra vandenilis), EP-A-0253310 (junginiams, kuriuose R₈ yra chloras arba trifluormetilas), EP-A--0324337 (junginiams, kuriuose R₈ yra pentafluoretilas), W0-A-9200977 (junginiams, kuriuose R₆ yra CL_4 alkilas) ir EP-A-0465368 (junginiams, kuriuose R₈ yra C_:_₄ alkilsulf inilas, CL_ 4 alkilsulf onilas, alkiltio, arilsulfinilas, arilsulfonilas, ariltio, arilmetilsulfinilas, arilmetilsulfonilas arba arilmetiltio grupė

[0114] [ kur " aril" reiškia fenilą, galinti būti Cj- 4 alkil, 02. 4 alkoksi arba fluoro, chloro arba bromo pakeistu] )•

[0115] Formulės X junginiai, kuriuose L yra halogenas, pa-vyzdžiui, chloras arba bromas, gali būti gaunami, reaguojant formulės XI junginiui

[0116]

[0117] su c' nlorinančiu agentu, pavyzdžiui benzitrietilamonio tetrachlorjodatu arba su brominančiu agentu, pa-vyzdžiui, _ Njbromsukcinimidu; inertiniame reakcijos są-lygų atžvilgiu tirpiklyje.

[0118] Formulės XI junginiai, kuriuose X₅₀ yra jungtis, tokia kad A₅₀ ir B₅₀ yra tiesiogiai prisijungę per anglis-anglis jungti, ( pvz., kai A₅₀ yra ii, iii, iv arba v formulės grupė, kaip nurodyta anksčiau, o B₅₀ yra xv, xix, xx, xxi arba xxii formulės grupė) gali būti gaunami, reaguojant junginiui XII

[0119] kurioje B₅₀ yra xv, xix, xx, xxi arba xxii formulės grupė, kaip nurodyta anksčiau; o Q₅₀ reiškia žinomą sujungiančią aromatinius žiedus grupę, tokią kaip boro rūgšties grupė, kurios formulė -B(OH)₂ arba boro rūgšties darinys, kurio formulė -B(OAlk)₂ (kur Alk yra C_j_₄ alkilo grupė) arba trialkilalavo grupė, kurios formulė -Sn(Alk)₃ (kur Alk yra alkil grupė); inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje; geriau reaguojant, esant bazei, tokiai kaip natrio karbonatas; atitinkamai, esant metalo katalizatoriui, tokiam kaip paladžio (0) arba nikelio (0) katalizatoriui, arba tuo pačiu būdu reaguojant formulės XII ir XIII junginiams, modifikuojant juos taip, kad pakaitai Q₅₀ ir Hal yra sukeičiami vietomis.

[0120] Formulės XIII junginiai, kuriuose B₅₀ yra xv, xix, xx, xxi arba xxii formulės grupė, kaip nurodyta anksčiau, yra arba žinomi iš patentinių publikacijų, pažymėtų raidėmis (m) ir nuo (q) iki (t) , kaip nurodyta anks-čiau, arba yra lengvai gaunami iš ten aprašytų junginių gerai mokslui žinomais metodais (pavyzdžiui borinimo reakcijos metu, modifikuojant formulės XIII junginį taip, kad Q₅₀ yra litis arba MgHal formulės grupė (kur Hal yra halogenas) reaguojant su trialkilboratu (tokiu kaip triizopropilboratas, nuo -100° iki 0°C tempera-tūroje) inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje (tokiame kaip tetrahidrofuranas) . Norint formulės XIII junginyje gauti -B(0H)₂ formulės pakaitą, galima atlikti hidrolizę, esant rūgščiai (tokiai kaip druskos rūgštis) .

[0121] Formulės XII junginiai gali būti gaunami, reaguojant formulės XIV junginiui

[0122]

[0123] kurioje Hal yra bromas arba jodas, geriau bromas; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje, geriau esant metalo katalizatoriui, tokiam kaip pala-džio (0) arba nikelio (0) katalizatoriui.

[0124] Formulės XIV junginiai gali būti gaunami taip, kaip aprašė Liebeskind ir Fengl Journal of Organic Chemistry

[0125] (1990) Vol. 55 pp 5359/5364.

[0126] Formulės XV junginiai yra arba žinomi iš anksčiau pa-_teiktų patentinių publikacijų, pažymėtų raidėmis nuo (b) iki (e) , arba yra nesunkiai gaunami iš ten aprašytų junginių, pavyzdžiui, atitinkamai anksčiau aprašytų ha-logeninimo reakcijų metu.

[0127] Formulės XI junginius taip pat galima gauti, reaguojant formulės XVI junginiui

[0128] \? ?

[0129] kurioje Met yra litis arba MgX formulės grupė, kur X yra chloras, bromas arba jodas; su formulės XVII junginiu

[0130]

[0131] kurioje Alk yra Cx. 4 alkilas; ir po to veikiant aci-linančiu agentu, pavyzdžiui, trifluoracto rūgšties anhidridu; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.

[0132] Formulės XVII junginius galima įsigyti Aldrich Chemical Co. ( Jungtinėje Karalystėje).

[0133] Formulės XVI junginiai gali būti gaunami, reaguojant formulės XVIII junginiui

[0134]

[0135] kurioje Hal yra halogenas, geriau bromas; su alkilo- ličio junginiu arba metaliniu magniu; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.

[0136] Formulės XVIII junginiai, kur X₅₀ yra tokia jungtis, kad A₅₀ ir B₅₀ yra prisijungę per jungti, anglis- anglis ( pvz., A₅₀ yra anksčiau pateikta formulės ii, iii, iv arba v grupė, o B₅₀ yra formulės xv, xix, xx, xxi arba xxii grupė) gali būti gaunami, reaguojant anksčiau aprašytam formulės XIII junginiui su formulės XIX junginiu

[0137]

[0138] kurioje A₅₀ yra anksčiau aprašyta formulės ii, iii, iv arba v grupė, o kiekvienas Hal atskirai yra chloras, bromas arba jodas; inertiniame reakcijos sąlygų at-žvilgiu tirpiklyje; geriau reaguojant, esant bazei, tokiai kaip natrio karbonatas; geriau esant metalo katalizatoriui, tokiam kaip paladžio(0) arba nikelio (0) katalizatoriui arba tuo pačiu būdu reaguojant formulės XIII ir XX junginiams, modifikuojant juos taip, kad pakaitai Q₅₀ ir Hal juose yra sukeičiami vietomis.

[0139] Formulės XIX ir XX junginiai yra arba žinomi iš anksčiau pateiktų patentinių publikacijų, pažymėtų rai-dėmis (b)-(e), arba nesunkiai gaunami iš jose aprašytų j unginių.

[0140] Formulės I junginiai, kurioje A₅₀ yra deguonis, r yra 1 ir R₅₀ yra alkilas, taip pat gali būti gaunami, reaguojant formulės XXI junginiui

[0141]

[0142] kurioje L yra nueinanti grupė, geriau halogenas, (pvz., bromas arba chloras) su formulės Het-H junginiu, kaip buvo nurodyta anksčiau; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje; geriau, esant bazei.

[0143] Formulės XXI junginiai taip pat gali būti gaunami, reaguojant formulės XXII junginiui (arba atitinkamam junginiui, kuriame L yra aminas) su atitinkamos for-mulės Het grupės pirmtaku, ir po to generuojant Het liekaną in situ. Tinkami tam metodai yra aprašyti anksčiau nurodytose patentinėse publikacijose.

[0144] Formulės XXII junginiai, kuriuose L yra bromas arba chloras, gali būti gaunami, reaguojant formulės XXIII j unginiui

[0145]

[0146] s

[0147] su chlorinančiu agentu, pavyzdžiui, benziltrietilamonio tetrachlorjodatu, arba su brominančiu agentu, pa-

[0148] vyzdžiui, N- bromsukcinimidu; inertiniame reakcijos są-lygų atžvilgiu tirpiklyje.

[0149] Anksčiau pateikti formulės XXIII junginiai, kuriuose X yra tokia jungtis, kad A₅₀ ir B₅₀ yra prisijungę per jungti, anglis- anglis ( pvz., kai A₅₀ yra anksčiau pateikta formulės ii, iii, iv arba v grupė, o B₅₀ yra formulės xv, xix, xx, xxi arba xxii grupė) gali būti gaunami, reaguojant anksčiau pateiktam formulės XIII junginiui su anksčiau pateiktu formulės XIX junginiu; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje; geriau, reaguojant, esant bazei, tokiai kaip natrio karbonatas; geriau esant metalo katalizatoriui, tokiam kaip paladžio ( 0) arba nikelio ( 0) katalizatoriui, arba tuo pačiu būdu reaguojant formulės XIII ir XIX junginiams, modifikuojant juos taip, kad pakaitai Q₅₀ ir Hal yra sukeičiami vietomis.

[0150] Suprantama, kad tada, kai formulės Het- H junginyje arba formulės Het grupėje yra lengvai reaguojantis pakaitas, toks kaip karboksilas, prieš vykdant tam tikras anks-čiau aprašytas reakcijas, yra būtina užblokuoti ši, pa-kaitą ( pavyzdžiui, šiuo atveju, esterifikuoj ant karboksilo grupę) . Po tokios reakcijos blokas gali būti nuimamas ( pavyzdžiui, vykdant rūgštinę arba šarminę hidrolizę) tam, kad gauti laisvą pakaitą, jeigu rei-kalaujama .

[0151] Formulės I junginiai, kuriuose A₅₀ yra anksčiau pateikta formulės vii grupė, R₅₀ yra alkilas, X₅₀ yra jungtis, r yra 1, o A_S1 yra deguonis, gali būti gaunami, reaguojant formulės XL junginiui

[0152]

[0153] su chlorinančiu agentu, pavyzdžiui, benziltrietilamonio tetrachlorjodatu, arba su brominančiu agentu, pa-vyzdžiui, N-bromsukcinimidu; inertiniame reakcijos są-lygų atžvilgiu tirpiklyje.

[0154] Formulės XLI junginiai gali būti gaunami, reaguojant formulės XLII junginiui

[0155]

[0156] su alkilličio reagentu (tokiu kaip butillitis); inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.

[0157] Formulės XLIII junginiai yra žinomi iš WO-A-9215577 (Searle).

[0158] Formulės I junginiai, kuriuose X₅₀ yra ne jungtis, o jungianti grupė, kaip buvo aprašyta anksčiau, gali būti gaunami anksčiau aprašytų reakcijų keliu, modifikuojant atitinkamų alternatyvinių aromatinio arba alifatinio jungimosi reakcijų pagalba, kaip nurodyta FR-A-2669928 (Labs UPSA), EP-A-0323841 (Du Pont), EP-A-0475206 (Abbot),

[0159] bb

[0160] EP-A-0449699 (Labs UPSA), US-A-5091390 (Du Pont), US-A-4880804 (Du Pont) ir US-A-5043349 (Du Pont) ir ten esančiose nuorodose.

[0161] Formulės V junginiai, kuriuose A₂₀₁ yra deguonis, o R₃₃₃ yra C_x_₄ alkilas, gali būti gaunami, reaguojant formulės L junginiui

[0162]

[0163] pavyzdžiui, reakcijoje su acilinančiu agentu, tokiu kaip acto rūgšties anhidr.idas ir po to veikiant baze,

[0164] tokia kaip diazobic.iklo[ 5. 4 .0] undec-7-enu inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.

[0165] Formulės LI junginiai gali būti gaunami, reaguojant formulės LII junginiui

[0166]

[0167] kurioje Hal yra bromas arba jodas, o L yra nueinanti grupė, tokia kaip bromas arba chloras; inertiniame

[0168] oo

[0169] reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje; geriau esant bazei, tokiai kaip kalio karbonatas. Šios reakcijos pasekoje susidaro izomerinių produktų mišinys, kuriuos galima atskirti įprastais būdais, pavyzdžiui staigios chromatografijos kolonėlėje būdu.

[0170] Formulės LIII junginiai yra žinomi iš EP-A-0425211 (Smithkline Beecham) arba 'yra nesunkiai gaunami iš ten aprašytų junginių gerai žinomais mokslui būdais.

[0171] Formulės L junginiai, kur R₃₃₂ yra formulės xxxi grupė, gali būti gaunami, reaguojant formulės LV junginiui

[0172]

[0173] inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje; geriau esant katalizatoriui, tokiam kaip N-hidro-sukcinimidas.

[0174] Formulės LV junginiai gali būti gaunami, kaip aprašyta EP-A-0437103 (Smithkline Beecham).

[0175] Formulės LVI junginiai gali būti gaunami, kaip aprašyta EP-A-0437103 (Smithkline Beecham).

[0176] Formulės L junginiai, kuriuose R₃₃₂ yra formulės xxxii grupė, gali būti gaunami, reaguojant formulės LVII junginiui

[0177]

[0178] inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje (tokiame kaip dimetilformamidas) ; geriau esant bazei, tokiai kaip trietilaminas.

[0179] Formulės LVIII junginiai gali būti gaunami, kaip ap-rašyta EP-A-0427463 (Smithkline Beecham).

[0180] v

[0181] Formulės LVII junginiai, kuriuose n yra didesnis negu 1, yra žinomi iš US-A-4340598 (Takeda) arba yra nesunkiai gaunami iš ten aprašytų junginių gerai žinomais mokslui metodais .

[0182] Formulės LVII junginiai, kuriuose L yra halogenas, o n yra 1, gali būti gaunami, reaguojant formulės LIX junginiui

[0183]

[0184] kurioje ^R₃₇₂ yra C_x_₆ alkilas, o R₃₇₃ yra kaip apibrėžta anksčiau, bet ne vandenilis; pavyzdžiui su baze, tokia kaip vandeninis natrio karbonato tirpalas; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.

[0185] Formulės LXI junginiai, kuriuose R₃₇₂ yra C_i_₆ alkilas, gali būti gaunami, reaguojant atitinkamam junginiui, kuriame R₃₇₂ yra vandenilis, su baze, tokia kaip natrio hidridas, po to veikiant Cx_ 6 alkilo halogenidu inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.

[0186] Formulės LXI junginiai, kuriuose R₃₇₂ yra vandenilis, gali būti gaunami, reaguojant anksčiau pateiktam for-mulės LVII junginiui, kuriame L yra chloras, su for-mulės LXII junginiu

[0187] Formulės LXII junginiai gali būti gaunami, kaip apra-šyta W0-A-9200068 (Smithkline Beecham).

[0188] Formulės L junginiai, kuriuose R₃₃₂ yra formulės xxxiii grupė, kurioje R₃₇₀ yra -CO₂R₃₇₃ formulės grupė, A₂₁₀ yra jungtis, o R₃₇₁ ir R₃₇₂ abu yra vandeniliai, gali būti gaunami, hidrolizuojant formulės LXIII jungini,

[0189]

[0190] kurioje R₃₇₃ yra kaip apibrėžta anksčiau, bet ne vandenilis; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje (tokiame kaip tetrahidrofuranas).

[0191] Formulės LXIV junginiai gali būti gaunami, kaip ap-rašyta W0- A- 9200068 ( Smithkline Beecham).

[0192] Formulės II junginiai ( pirmiausia šiam išradimui priskiriami junginiai) , kuriuose R₃₁₀ yra Cx_ 4 alkilas, o A₁₉₀ yra deguonis, gali būti gaunami, reaguojant for-mulės LXX junginiui

[0193]

[0194] inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje; geriau esant bazei.

[0195] Formulės LXX junginiai, kuriuose L yra halogenas, pa-vyzdžiui, chloras arba bromas, gali būti gaunami, reaguojant formulės LXXI junginiui

[0196]

[0197] Formulės LXXII junginiai gali būti gaunami, reaguojant formulės LXXIV junginiui

[0198]

[0199] kurioje Hal yra bromas arba jodas, geriau bromas, inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje, geriau esant metalo katalizatoriui, tokiam kaip paladžio ( 0) arba nikelio( 0) katalizatoriui.

[0200] ' v

[0201] Formulės LXXIV junginiai gali būti gaunami, kaip aprašė Liebeskind ir Fengl, Journal of Organic Chemistry

[0202] (1990) Vol. 55 pp 5359/5364.

[0203] Formulės LXXV junginiai yra gerai žinomi ir jų galima įsigyti Lancaster Synthesis Ltd arba Aldrich Chemical Co. (Jungtinė Karalystė).

[0204] Formulės LXXI junginiai taip pat gali būti gaunami, reaguojant formulės LXXVI junginiui

[0205]

[0206] y

[0207] kurioje R₃₁₀ yra alkilas, o Alk yra C_]_₄ alkilas; po to vykdant reakciją su acilinančiu agentu, pavyzdžiui

[0208] su trifluoracto rūgšties anhidridu; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.

[0209] Formulės LXXVII junginiai yra gerai žinomi ir jų galima įsigyti Aldrich Chemical Co. (Jungtinė Karalystė).

[0210] Formulės LXXVI junginiai gali būti gaunami, reaguojant formulės LXXVIII junginiui

[0211]

[0212] kurioje Hal yra halogenas, geriau bromas; su C₂_₄ al-killičio junginiu arba metaliniu magniu; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.

[0213] Formulės LXXVIII junginiai yra aprašyti Gomberg ir Pernert (J. Am. Chem. Soc. (1926) Vol 48, p 1373) ir gali būti gaunami, kaip ten aprašyta.

[0214] Jie taip pat gali būti gaunami, reaguojant formulės LXXIII junginiui, modifikuojant ji taip, kad Q₅₀ yra MgHal formulės grupė (kur Hal yra chloras, bromas arba jodas) su 1,2-dijodbenzenu, 1,2-bromjodbenzenu, 1,2-dibrombenzenu arba 1,2-bromchlorbenzenu (pakeistu atitinkamai R3u ir/arba R₃₁₂ ^grupėmis) inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje, esant paladžio (0) arba nikelio (0) katalizatoriui.

[0215] / o

[0216] Formulės LXXIII junginiai modifikuojant juos taip, kad Q₅₀ yra MgHal formulės grupė, gali būti gaunami, reaguojant atitinkamiems junginiams, kuriuose Q₅₀ yra chloras, bromas arba jodas, su metaliniu magniu; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.

[0217] Formulės II junginiai, kuriuose A190 yra deguonis, o R₃₁₀ yra žemesnysis alkilas, taip pat gali būti gaunami, reaguojant formulės LXXIX junginiui

[0218]

[0219] kurioje Het yra anksčiau pateikta formulės xxxviii grupė; su anksčiau pateiktu formulės LXXIV junginiu inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje, geriau esant metalo katalizatoriui, pavyzdžiui pala-džio (0) arba nikelio (0) katalizatoriui.

[0220] Formulės LXXIX junginiai gali būti gaunami, reaguojant formulės LXXX junginiui

[0221]

[0222] su chlorinančiu agentu, pavyzdžiui, benziltrietilamonio tetrachlorjodatu, arba su brominančiu agentu, pa-vyzdžiui, N-bromsukcinimidu.

[0223] Formulės LXXXI junginiai yra žinomi iš Hammerschmidt ir Vogtle (Chem. Ber. (1979) Vol. 112 p 1785) ir gali būti gaunami, kaip ten aprašyta.

[0224] Formulės Het-H junginiai, kuriuose Het yra anksčiau aprašyta formulės xxxviii grupė, kur R₃i6, R₃₁₇ ir R_3ie kiekvienas atskirai yra vandenilio, alkilo, nitro, fluoro, chloro, bromo, ciano arba formilo grupė, gali būti gaunami EP-A-0400974 (merck) aprašytais būdais.

[0225] Formulės Het-H junginiai, kuriuose Het yra anksčiau pateikta formulės xxxviii grupė, kur R₃₁₇ yra -SO₂NR₃₂₀R_32i formulės grupė, gali būti gaunami, reaguojant atitin-80

[0226] kamam formulės Het- H junginiui, modifikuojant ja, taip, kad ^R₃₁₇ yra sulfonilo chlorido grupė; su HNR₃₂₀^R₃₂₁ for-mulės aminu arba jo druska; inertiniame reakcijos są-lygų atžvilgiu tirpiklyje.

[0227] Formulės Het- H junginiai, kuriuose Het yra formulės xxxviii grupė, modifikuojant juos taip, kad R₃₁₇ yra sulfonilo chlorido grupė, gali būti gaunami, reaguojant atitinkamam Het- H formulės junginiui, kur R₃₁₇ yra amino grupė; su diazotinančiu agentu, tokiu kaip šarminio metalo nitritas, atitinkamomis sąlygomis ( pvz., esant koncentruotai druskos rūgščiai, žemesnėje negu 5°C tem-peratūroje) ; pridedant vario ( I) jonų šaltini, ( pvz., pridedant vario chlorido) ir sieros dioksidą inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.

[0228] Formules Het- H junginiai, kuriuose Het yra formulės xxxviii grupė, kur R₃₁₇ yra amino grupė, gali būti gaunami, redukuojant atitinkamą jungini,, kur R₃₁₇ yra nitro grupė, atitinkamu redukciniu agentu, pavyzdžiui, vandenilio. dujomis su katalizatoriumi, tokiu kaip me-talinio paladžio katalizatorius.

[0229] Formulės I junginiai,■ modifikuojant juos taip, kad R_5Ū yra anksčiau pateiktos formulės xxxv, xxxvi arba xxxvii grupė ( pvz., taip vadinami " pro- vaistai") gali būti gaunami, reaguojant anksčiau pateikto formulės I junginio šarminio metalo druskai, kur A_S1 yra deguonis, o R₅₀ yra vandenilis, su anksčiau pateiktais junginiais, kurių struktūrinės formulės yra xxxv, xxxvi arba xxxvii, kur kiekvienoje atskirai pateiktoje struktūroje laisvas valentingumas yra sujungtas su halogenu, geriau chloru, inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje; geriau esant šarminio metalo jodidui, pa-vyzdžiui kalio jodidui.

[0230] Formulės I junginiai, kuriuose A₅₁ yra deguonis, o R₅₀

[0231] yra vandenilis, gali būti gaunami, hidrolizuojant for-mulės I jungini,, kuriame A₅₁ yra deguonis, o R₅₀ yra žemesnysis alkilas (gaunamas kaip buvo aprašyta anks-čiau) , pavyzdžiui, kaitinant rūgštinėmis arba šar-minėmis sąlygomis.

[0232] Be to, formulės I junginiai, kuriuose A_S1 yra deguonis, o r₅₀ Yra vandenilis, gali būti gaunami, nuimant blokus nuo formulės I junginių, kuriuose A₅₁ yra deguonis, modifikuojant juos taip, kad R₅₀ yra apsauginė grupė, pavyzdžiui: 1) aralkilo grupė, vykstant eterio skilimui, pavyz-džiui, naudojant bromo vandenilio rūgšti,, inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu skystyje; 2) aralkilo grupė (pavyzdžiui benzilas arba tritilas), pavyzdžiui, vykstant hidrogenolizei, pvz., su vande-niliu virš paladžio ant anglies; arba 3) trialkilsililo grupė (pavyzdžiui, t-butildimetil-sililas) žinomais silicio šalinimo metodais, pa-vyzdžiui reaguojant su fluorido šaltiniu; pvz., tetrabutilamonio fluoridu).

[0233] Patyrusiems turėtų būti žinoma daug apsauginių grupių, kurios gali būti naudojamos. Šių apsauginių grupių pavyzdžius ir jų prijungimo bei pašalinimo metodus galima rasti T. W. Greene, John Wiley _& Sons, 1981 vadovėlyje " Protective Groups in Organic Synthesis" .

[0234] Taip pat turėtų būti žinoma, kad anksčiau aprašytos reakcijos su junginiais, kuriuose R₅₀ yra C_x_₄ alkilas, taip pat gali būti vykdomos, naudojant atitinkamus junginius, modifikuojant juos taip, kad R₅₀ juose yra anksčiau aprašyta apsauginė grupė.

[0235] 82

[0236] Dėl to, iš kitos pusės, šiame išradime pateikiami nauji tarpiniai formulės XC junginiai.

[0237]

[0238] kurioje Hal yra halogenas, geriau bromas arba chloras; atitinkamai su HSR₅₀ arba HNR₅₀R₅₂ formulės junginiu ( arba jo šarminių metalų druskomis) ; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje ( tokiame kaip piridinas) . Kai A₅₁ yra siera, po šios reakcijos vykdoma sąveika su stipria rūgštimi, tokia kaip koncentruota druskos rūgštis. Tam, kad gauti atitinkamą laisvą rūgš-ti,, bet kokia susidaranti druska, jeigu norima, turi būti neutralizuojama.

[0239] Formulės I junginiai, kuriuose A₅₁ yra siera arba - NR52-f nrmnl qc rtrima r\ T5__ C 2 1 l/"i 1 2 c f* 3 i r\ y~\ -n +- rrn 1 -i gaunami, reaguojant formulės XCI junginiui su vandenilio sulfidu arba atitinkamai su amoniaku, ir po to veikiant alkilinančiu agentu, jeigu reikia.

[0240] Formulės XCI junginiai taip pat gali būti gaunami, reaguojant formulės I junginio, druskai, geriau šar-minio metalo druskai, kuriame A_S1 yra deguonis, o R₅₀ yra vandenilis; su halogeninančiu agentu, geriau chlo-rinančiu agentu, tokiu kaip oksalilo chloridas; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.

[0241] Formulės I junginiai, kuriuose A₅₁ yra -NR₅₂-, kur R₅₂ yra, kaip aprašyta anksčiau, taip pat gali būti gaunami vykdant formulės I junginio, kuriame A₅₁ yra deguonis, o R₅₀ yra C_x_₄ alkilas, sąveiką su HNR₅₀R₅₂ formulės junginiu arba jo šarminių metalų druskomis inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.

[0242] Visi čia aprašyti nauji tarpiniai junginiai, turintys ciklobutendiono žiedą šiame išradime yra pagrindiniai mediatoriai ir sudaro papildomą išradimo aspektą.

[0243] Taip pat pateikiami nauji tarpiniai junginiai, ati-tinkantys anksčiau pateiktas formulės I struktūras (pvz., formulės II, III ir IV struktūras, modifikuojant jas taip, kad R₃₁₀ yra apsauginė grupė, kaip aprašyta anksčiau).

[0244] Formulės I junginių druskos, kurios taip pat įeina i, ši, išradimą, gali būti gaunamos įprastais būdais, tokiais kaip, reaguojant laisvai rūgštinei arba laisvai bazinei formulės I junginio formai su vienu arba daugiau atitinkamos rūgšties arba bazės ekvivalentų.

[0245] Terapinis formulės I junginių aktyvumas buvo pade-monstruotas šiais bandymais. Bandyme A junginių užsi-laikymo ant antinksčio membranos angiotenzino II re-

[0246] i

[0247] ceptoriaus trauka buvo nustatoma in vitro, o bandymuose B ir C antihipertenzinis junginių efektas buvo matuojamas in vivo. Toliau bandymai aprašomi smulkiau.

[0248] Naujosios Zelandijos baltojo triušio patino antinksčio liaukos buvo homogenizuojamos ant ledo 20 mM vandeni-niame natrio bikarbonato tirpale, turinčiame 50 _fiM PMSF (fenilmetansulfonil fluorido) (2 ml/g šlapio svorio), naudojant Polytron (prekės ženklas) homogenizatorių, 3x15 sekundžių, nureguliavus ties 8. Homogenatas buvo centrifuguojamas prie 900 g 10 minučių, esant 4°C, o nuosėdos buvo paš'alintos. Supernatantas buvo centrifuguojamas dar kartą prie 30000 g 30 minučių, esant 4°C, o gautos nuosėdos buvo suspenduojamos tiriamajame bu-feryje (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, turinčiame lmM EDTA, 6.5 mM I'gCl,, 125 mM NaCl, 50 (iM PMSF, 5 jig/ml pepsta-tino ir 50 (ag_/'ml kiekvieno leupeptino, antipaino, aprotinino ir chimostatino) : 10 ml pradinio šlapio audi-nio gramui. Kaip krioprezervantas buvo pridedamas poli-etilenglikolis (galutinė koncentracija 30 %), o membranos preparatas buvo padalintas i, mėginius, laikomus prie -80°C tiek, kiek yra reikalinga. Baltymas buvo •nustatomas modifikuotu Lowry metodu. (Markwell et al,

[0249] (1978) Anai. Biochem., 87:206-210) .

[0250] Triušio antinksčio membranų pavyzdžiai, turintys 10-30. p.g baltymo buvo inkubuojami su 0.05 nM [ 125I] -angiotenzinu II, esant arba nesant potencialiam angiotenzino II antagonistui, 1 ml poliamidiniuose mėgintuvėliuose 200 jil bendrame tiriamojo buferio tūryje. Po 60 minučių inkubavimo prie 25°C, reakcija buvo sustabdyta, pridedant atšaldyto ledu tiriamojo buferio, o surištas ir laisvas radioaktyvumas buvo atskirtas per Skatron (pre-kės ženklas) receptorių surišimo filtrus, prieš tai sudrėkinus tiriamuoju buferiu, naudojant Skatron ląs-telių pjovėją. Filtrai buvo praplaunami atšaldytu ledu fosfatu buferintu fiziologiniu tirpalu, išdžiovinami, o radioaktyvumas buvo nustatomas, naudojant gama skai-tikli,. Nespecifinis surišimas, išmatuotas, esant 2 jiM nežymėto angiotenzino II, buvo atimtas iš bendro su-rišimo tam, kad gauti specifini, surišimą. Radioligandų surišimo kreivės buvo tiriamos, naudojant EBDA ir LIGAND (Cambridge Biosof',). Surišimo traukos dydžiai buvo gauti netransformų- ų duomenų nelinijinės regre-sijos analizės būdu.

[0251] Čia pateiktuose pavyzdžiuose aprašytų junginių ak-tyvumai yra pateikti toliau esančios A lentelės 1 stulpelyje.

[0252] Buvo naudojamas Aoki-Okamoto padermės savaime hiper-tenzinių žiurkių patelės, svorio intervalas 180-240 g. Prieš priimant tiriamą jungini,, žiurkių grupės po ke-turias buvo laikomos alkanos per naktį. Kraujo spaudimas buvo nustatomas šiuo būdu. Žiurkės buvo pa-talpintos į dėžę, laikomą prie 38°C, o jų uodegos buvo išsikišusios pro dėžėje esančias skyles. Po 30 min kraujo spaudimas dėžėje buvo matuojamas, naudojant iš-sipučiantį rankogalį, patalpintą aplink uodegos pa-grindą, o arterinės pulsacijos kontroliuojamos pneuma-tiniu pulso keitikliu. Spaudimas, didesnis negu tikė-tinas kraujo spaudimas, buvo nukreipiamas į rankogalį, ir šis spaudimas pamažu buvo sumažinamas. Spaudimas rankogalyje, kuriam esant vėl atsirasdavo arterinės pulsacijos, buvo imamas kaip kraujo spaudimas. Žiurkės buvo išimtos iš dėžės, ir kiekvienai grupei oraliai 86

[0253] buvo duodama nustatyta tiriamo junginio dozė tirpalo arba suspensijos 0.25 % vandeninėje karboksimetilceliu-liozėje pavidalu. Priedo be matavimo prieš priimant dozę, kraujo spaudimas dar buvo išmatuotas prieš 1.5 ir 5.0 valandas po dozės priėmimo. Kraujo spaudimo su-mažinimo laipsnis reikalingas tam, kad pasiekti reikš-mingą p<0.01 lygi, sulyginamą su kontrole, buvo 9 % po kontrolinių pakitimų korekcijos tam tikrais laiko intervalais. Tuo būdu, šiame bandyme junginiai buvo laikomi aktyviais, jeigu po 9 % arba didesnės nei 9 % korekcijos, jie sukeldavo kraujo spaudimo sumažėjimą.

[0254] Ribinės antihipertenzinės formulės I junginių dozės bu-vo nustatomos tokiu būdu. Junginiai buvo testuojami iš pradžių skirtingais dozių lygiais, pavyzdžiui 90 mg/kg. Jeigu junginys buvo laikomas pakankamai aktyviu (po korekcijos duodantis kraujo spaudimo sumažėjimą, lygų arba didesni nei 16 %), jis buvo pertestuojamas, esant žemesniam dozės lygiui, pavyzdžiui 30 mg/kg. Testuo-jant, esant tolesniems žemiems dozės lygiams, buvo nustatoma ribinė antihipertenzinė dozė (dozė po korekcijos sukelianti kraujo spaudimo sumažėjimą tarp 9 % ir 16 %) . Neaktyvūs tam tikrame dozės lygyje junginiai, sukeliantys kraujo spaudimo sumažėjimą lygų arba di-desnį nei 16 % po korekcijos, kitame aukštesniame dozės lygyje buvo priskirti prie turinčių ribinę antihi-pertenzinę dozę dviejų dozių lygių ribose.

[0255] Toliau pateikiamuose pavyzdžiuose aprašytų junginių aktyvumas yra nurodytas toliau, A lentelės 2 stulpelyje.

[0256] Modifikacijos dingstimi buvo atliekama anksčiau pateikta bandymo B procedūra, prieš tai paveikiant žiur-kes bendrofluazidu 10 mg/kg (perorališkai vartojamas T 11 VTi +* 1 Ir T f< \ -t- —i m - temos aktyvavimą, 16 ir 2 valandas prieš priimant tiriamojo junginio dozę.

[0257] Toliau pateikiamuose pavyzdžiuose aprašytų junginių aktyvumas yra nurodytas toliau esančios A lentelės 3 stulpelyje.

[0258] Šiam išradimui priskiriamų junginių antihipertenzinis aktyvumas taip pat gali būti demonstruojamas žiurkėse, kurių renin-angiotenzino sistema buvo aktyvuota chi-rurginio įsikišimo būdu.

[0259]

[0260] Išradimas yra iliustruojamas tolesniais neribojančiais pavyzdžiais, kuriuose sumaišytų tirpiklių kompozicijos yra pateikiamos pagal tūri,. Nauji junginiai buvo cha-rakterizuojami vienu arba daugiau toliau pateikiamų būdų: elementine analize, branduolių magnetinio rezo-nanso ir infra-raudonąj a spektroskopij a.

[0261] Staigi chromatografija buvo atliekama pagal metodą, aprašyta Still et al., J. Org. Chem. (1978), Vol. 43, pp 2923-5.

[0262] a)

[0263] Mišinys, susidedantis iš 3- izopropoksi-4- tributilalavo ciklobut-3-en-l,2-diono (4.68 g; geriau kaip ap-rašyta Liebeskind ir Fengl, Journal of Organic Chemistry (1990), Vol. 55, pp 5359/5364), l-bromo-2-jodbenzolo (3.54 g), sauso dimetilformamido (15 ml), tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(O) (0,606 g) ir vario jodido (0.196 g), buvo maišomas azoto atmosferoje kambario temperatūroje maždaug 2.5 valandas, o po to laikomas kambario temperatūroje 3 dienas. Buvo pridėta dietilo eterio (225 ml) , ir gautas mišinys pirmiausia praplautas sočiu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (225 ml) , o po to - 10 % vandeniniu kalio fluorido tirpalu (3x225 ml) . Organinė fazė filtruojama pro silicio sluoksnį (5 cm diametras x 1 cm aukštis), o surinkta sausa liekana buvo plaunama dietilo eteriu (50 ml) . Gautas oranžinis filtratas ir išplovos buvo apjungti ir išgarinti. Gauta pusiau skysta ruda alyva, kuri buvo gryninama staigia chromatografija ant silikagelio būdu (užnešant dichlormetane, o plaunant 20 % dietilo eteriu petrolio eteryje (vir. t. 40-60°C) ) . Gautas tarpinis junginys - 3-(2-bromfenil)-4-izopropoksiciklobut-3-en-1,2-dionas - geltona alyva (2.16 g).

[0264] b)

[0265] Anksčiau pateikto pavyzdžio 1 produktas (2.16 g) buvo

[0266] ištirpintas toluene (170 ml) ir į tirpalą pridėta 4-metilbenzenboro rūgšties (1.94 g), tetrakis(trifenil-fosfin)paladžio (O) (0.53 g), etanolio (8.3 ml) ir vandeninio natrio karbonato tirpalo (2M; 8.3 ml) . Gautas mišinys kaitinamas kolboje su rektifikacine kolonėle azoto atmosferoje 3.5 valandas. Gautas tamsus reakcijos mišinys buvo paliktas, kad atvėstų iki kambario tem-peratūros, o po to praplautas vandeniu (2X50 ml). Organinė fazė buvo džiovinama magnio sulfatu, o po to išgarinta. Gauta ruda alyva (3.37 g), kuri buvo gryninama staigia chromatografija ant silikagelio (pla_u-nant dichlormetanu). Gauta geltona alyva (1.48 g), ši alyva buvo maišoma su petrolio eterio (vir. t. 40-60°C) : dietilo, eterio mišiniu, santykis 1:1. Gauta geltona suspensija. Tirpalas nufiltruotas, o gauta kieta liekana praplauta petrolio eteriu (vir. t. 40-60°C) ir išdžiovinta vakuume. Gautas tolesnis tarpinis junginys

[0267] 3-izopropoksi-4-(4'-metilbifenil-2-il)ciklobut-3-en_-l, 2-dionas-blyškiai geltona kieta medžiaga (0.96 g; lyd. t. 120-130°C).

[0268] c)

[0269] 3- _Izopropoksi-4-(4^1-metilbifenil-2-il)ciklobut-3- en-1,2-dionas (1.24 g; geriau kaip aprašyta pavyzdyje 1 (b)), anglies tetrachloridas (40 ml), perkristalintas N-bromsukcinimidas (0.79 g) ir AIBN (azobis(izobuti-ronitrilas)) (40 mg) kaitinami kolboje su rėkti fikacine kolonėle 4.5 valandas. Po to pridėta AIBN (23 mg) ir toliau kaitinama dar 4.5 valandas. Mišinys laikomas kambario temperatūroje maždaug 16 valandų, o po to staigiai atšaldomas vandeniu su ledu. Buvo atskirtas geltonas supernatantas. Gauta beveik balta kieta medžiaga praplaunama šaltu anglies tetrachloridu (apie 3 ml). Gautas geltonas supernatantas ir praplovimo vandenys buvo apjungti ir išgarinti. Gauta geltona derva džiovinama vakuume. Gautas tarpinis junginys 3-(4'-brommetilbifenil-2-ii)-4-izopropoksi-ciklobut-3-en-1,2-dionas (1.74 g).

[0270] d)

[0271] 2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4.5-b] piridinas (0.66 g;

[0272] gautas kaip aprašyta Mantio et all, J. Med. Chem. 34,

[0273] (1991), pp 291°/2922 ir EP-A-0400974; Merck) ir bevandenis kai j.o karbonatas (1.02 g) buvo pridedami i, 3-(_4'-brommetiIbifeni1-2-i1)-4-izopropoksiciklobut3-en-1,2-dioną (1.88 g geriau kaip aprašyta pavyzdyje 1 (c)) sausame dimetilformamide 910 ml), o gautas mišinys buvo maišomas kambario temperatūroje maždaug 16 valandų. Į gautą tamsų reakcijos mišinį buvo pridedama dar 2-etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo[ 4 . 5-b] piridino (0.33 g) ir jis buvo maišomas dar 24 valandas kambario temperatūroje. Gautas tamsus mišinys padalintas tarp etilo acetato

[0274] (100 ml) ir vandens (50 ml) . Organinis sluoksnis atskirtas, praplautas vandeniu (50 ml) ir išdžiovintas magnio sulfatu. Gautas tirpalas buvo išgarintas. Gauta tamsi alyva, kuri buvo gryninama staigia chromatografija ant silikagelio (plaunant 1 % techniniu spiritu dichlormetane), pakartota chromatografija ant silikagelio (praplaunant etilo acetatu) ir dar kartą chromatografija ant silikagelio (praplaunant nuo 0 % iki 2 % metanolio dichlormetane). Buvo gautas aktyvus šiam iš-radimui priskiriamas junginys 3-[ 4 '-2 (etil-5,7-dimetil-3H- imidazof 4 .5-b] pirid-3- ilmetil)- bifenil-2-il] -4-izopropoksicik.lobut-3-en-l, 2- dionas - geltonos, lėtai besilydančių prie 60°C arba žemesnėje temperatūroje, putos.

[0275] a)

[0276] Mišinys, susidedantis iš 1,2-dijodbenzeno (6.6 g) ir

[0277] tetrakis(trifenilfosfin)paladžio (O) (0.34 g) kambario temperatūroje buvo maišomas AR toluene azoto atmosferoje. Buvo pridėtas vandeninis natrio korbonato (2 g) tirpalas (15 ml) . Gautas oranžinis mišinys maišant kaitinamas kolboje su rėkti fikacine kolonėle, o po 40 mi-nučių dalimis pridedama 4-metilbenzenboro rūgšties (1.36 g) tirpalas techniniame metilo spirite. Gautas mišinys kaitinamas kolboje su rektifikacine kolonėle dar 4 valandas, po to ataušintas iki kambario tem-peratūros. Buvo pridėta vandeninio vandenilio peroksido (30 %; 1 ml), ir gautas mišinys 1 valandą maišomas kambario temperatūroje. Buvo pridėtas sotaus natrio chlorido tirpalas, ir atskirta organinė fazė. Vandeninė fazė esktrahuojama etilo acetatu (2X50 ml), o apjungtos organinės fazės plaunamos sotaus natrio chlorido tirpalu (1x70 ml), džiovinamos magnio sulfatu. Gauta oranžinė derva. Ši derva buvo sumaišyta su petrolio

[0278] eteriu (vir. t. 40-60°C) (200 ml). Gauta derva dalinai buvo gryninama staigia chromatografija ant silikagelio (plaunant petrolio eteriu (vir. t. 40-60°C): etil acetatu (4:1)) ir toliau gryninama staigia skysčių chromatografija silikagelio kolonėlėje (praplaunant petrolio eteriu (vir. t. 60-80°C) 200 ml/min). Gautas tarpinis junginys 2 ' - j od-4-metilbiferiilas - bespalvė alyva (1.3 g).

[0279] b)

[0280] Anksčiau pateikto pavyzdžio 2 (a) produktas (1.23 g)

[0281] ištirpintas anglies tetrachloride (30 ml) . Buvo pridėta N-bromsukcinimido (0.82 g), o po to - AIBN (33 mg) . Gautas mišinys kaitinamas kolboje su rektifikacine ko-lonėle 4.5 valandas, o po to maždaug 16 valandų laikomas kambario temperatūroje. Gautas ryškiai rožinis supernatanto tirpalas buvo atskirtas, o gauta kieta balta liekana sumaišyta su papildomu anglies tetra-chlorido kiekiu (apie 3 ml). Supernatantas ir tolesni praplovimo vandenys buvo apjungti, o po to išgarinti. Gautas tolesnis tarpinis junginys 4-(brommetil)-2 1 - jodbifenilas - ryškiai rožinė/raudona alyva (1.69 g).

[0282] c)

[0283] 2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4 . 5-b]piridinas (0.731 g)

[0284] ir bevandenis kalio karbonatas (1.15 g) 10 minučių buvo maišomi sausame dimetilformamide (10 ml) . Maždaug per 5 minutes dalimis buvo pridedamas pavyzdžio 2 (b) produkto (1.65 g) tirpalas sausame dimetilformamide (10 ml) . Gauta suspensija buvo maišoma kambario temperatūroje maždaug 16 valandų, o po to padalinta tarp dietilo eterio (50 ml) ir vandens (50 ml) . Sluoksniai buvo atskirti, o vandeninė fazė dar ekstrahuojama dietilo eteriu (25 ml) . Apjungtos organinės fazės džiovinamos magnio sulfatu ir išgarintos. Gauta ruda alyva. Ši

[0285] alyva gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (atplaunant eil acetatu), o po to džio-vinant vakuume. Gautas tarpinis junginys 2-etil-3-(2'-jodbifenil-4-ilmetil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4.5-b] piridinas - ruda alyva (1.07 g).

[0286] d)

[0287] Dalis pavyzdžio 2 (c) produkto (97 mg) ištirpinta sausame dimetilformamide (1 ml). Buvo pridėta 3-izopropoksi-4-tributilala.vo ciklobut-3-en-l, 2-diono (91 mg) , po to - tetrakis (trifenilfosfin)paladžio(O) (20 mg), po to - vario jodido (8 mg) ir maišoma azoto atmosferoje 70 minučių. Po to papildomai pridėta tetrakis(tri-fenilfosfin) paladžio (O) (16 mg) ir vario jodido (9 mg) ir maišymas buvo tęsiamas kambario temperatūroje dar 50 minučių. Po to papildomai buvo pridėta 3-izopropoksi-4-tributilalavo-ciklobut-3-en-l,2-diono (41 mg), o maišymas tęsiamas dar maždaug 72 valandas. Po to tirpalas buvo kombinuotai apdorojamas (žr. 11 f" toliau).

[0288] e)

[0289] Pavyzdžio 2(c) produkto liekana (0.94 g) ištirpinta

[0290] sausame dimetilformamide (4 ml), o gautas tirpalas mai-šomas kambario temperatūroje, azoto atmosferoje, kol buvo pridėta 3-izopropoksi-4-tributilalavo ciklobut-3-en-1,2-diono (1.29 g), tetrakis(trifenilfosfin) pa-ladžio (O) (0,143 mg) ir vario jodido (40 mg). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 5.5 valandas. Tada buvo papildomai pridėta tetrakis(trifenilfos-fin) paladžio (O) (0.14 g) ir vario jodido (0.12 g). Buvo maišoma azoto atmosferoje dar 72 valandas, o gautas tirpalas buvo kombinuotai apdorojamas (žr. "f" toliau).

[0291] f)

[0292] Du raudonai rudi reakcijos tirpalai iš anksčiau pa-teiktų (d) ir (e) buvo apjungti, praskiesti dietilo eteriu (75 ml) ir praplauti sotaus vandeninio amonio chlorido tirpalu (50 ml), o po to - 10 % vandeniniu kalio fluorido tirpalu (3x30 ml) . Gauta pilka kieta netirpstanti abiejose fazėse medžiaga. Organinė fazė buvo nufiltruota per diatomitinę žemę (komercinis pavadinimas "Ceiite"), atskiriant nedidelę vandeninę fazę. Organinė fazė išgarinta. Gauta oranžinė alyva, kuri dalinai buvo gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant metanoliu dichlormetane nuo 0 iki 4 % didėjančia tvarka) . Tolesnis gryninimas buvo atliekamas chromatografija ant silikagelio (plaunant dietilo eteriu). Gautos pusiau skystos putos, kurios buvo suardytos ir išdžiovintos vakuume. Gautas aktyvus šiam išradimui priskiriamas junginys - 3-[ 4 1 - (2-etil-5, 7-dimeti.l-3H-imidazo[ 4 . 5-b] pirid-3-ilmetil)bi-fenil-2-il)-4-izopropoksiciklobut-3-en-l, 2-dionas geltona kieta medžiaga (0.42 g) iš esmės iden-tiška pavyzdžio 1(d) produktui.

[0293] a)

[0294] Į l-brom-2-jodbenzeno (200 g) ir 4-metilbenzeno boro

[0295] rūgšties (105 g) tirpalą toluene (1 1) pridėta natrio karbonato (164.8 g), techninio metilo spirito (165 ml), vandens (165 ml) ir galų gale - tetrakis(trifenilfos-fin)paladžio(O) (40.8 g). Gautas mišinys buvo maišomas, kaitinant 95-100°C temperatūroje azoto atmosferoje 18 valandų. Atšaldžius ji iki kambario temperatūros, buvo pridėta vandens (1 1) , o gautas mišinys maišomas

[0296] 10 minučių. Organinis sluoksnis atskirtas ir išdžio-vintas magnio sulfatu. Tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui ir gautas negrynas produktas.

[0297] Anksčiau aprašyta reakcija buvo kartojama x0.45 ribose, o abiejų reakcijų neišgryninti produktai buvo apjungti ir 30 minučių maišomi heksane (i 1) . Netirpi medžiaga atskirta filtruojant, o tirpiklis buvo išgarintas, esant sumažintam slėgiui per f rakcior.avimo kolonėlę,

[0298] pripildytą stiklinių spiralių. Gautas tarpinis junginys 2-brom-4'-metilbifenilas (241.7 g) bespalvės alyvos pavidalu (vir. t. 98-102°C prie 0.8 mmHg).

[0299] b)

[0300] i Į 2-brom-4'-metilbifenilo tirpalą (9.0 g; gautą kaip.

[0301] aprašyta pavyzdyje 3 (a) bei Gomberg ir Pernert, J. Am. Chem. Soc. (1926) Vol 48 p 1373) tetrahiarofurane (60 ml), esant -70°C temperatūrai azoto atmosferoje per 3 minutes dalimis buvo pridedamas butillitis (2.5M heksane, i 15.3 ml) . Mišinys 10 minučių buvo maišomas -70°C tem-peratūroje, o po to per 1 minutę, esant -70°C, azote atmosferoje buvo pridėtas 3,4-diizopropoksiciklobut-3-en-l,2-diono (7.6 g) tirpalas tetrahidrofurane (100 ml) .

[0302] Gautas tirpalas buvo maišomas dar 30 minučių -70°C i temperatūroje, o po to veikiamas trifluoracto rūgšties anhidridu (6.4 ml) , ir sočiu vandeniniu amonio chloridu (40 ml) . Gautam mišiniui buvo leista sušilti iki kambario temperatūros, tada jis buvo padalintas tarp dietilo eterio (300 ml) ir vandeninio natrio bikarbonate i (5 %, 300 ml) . Vandeninis sluoksnis dar kartą buve ekstrahuojamas dietilo eteriu (200 ml) , o apjungti organiniai sluoksniai buvo plaunami druskos tirpalu, džiovinami magnio sulfatu ir išgarinti. Gauta geltona

[0303] aliejinga kieta medžiaga, kuri buvo gryninama staigia skysčio chromatografijos ant silikagelio (plaunant etilo acetato nuo 10 % iki 20 % gradientu petrolio eteryje (vir. t. 60-80°C) ) . Gautas tarpinis junginys 3-izopro-

[0304] poksi-4- (4'-metibifenil-2-il)ciklobut-3-en-l,2-dionas geltona kieta medžiaga, iš esmės identiška pavyz-džio 1 (b) produktui. Anksčiau pateiktas metodas yra aprašytas Reed et al, Journal of Organic Chemistry

[0305] (1988) Vol. 53, p 2477.

[0306] Suprantama, kad šis tarpinis junginys gali reaguoti kaip aprašyta, pavyzdžiui, pavyzdžiuose 1 (c) ir 1 (d) , susidarant aktyviems šio išradimo junginiams, kaip antai pavyzdžio 1 aktyviam junginiui.

[0307] Galutiniai pavyzdžių 1 ir 2 produktai (0.35 g), ledinė acto rūgštis (7.5 ml) ir vanduo (7.5 ml) buvo 5 valandas kaitinami 95-100°C temperatūroje azoto atmosferoje. Gautas geltonas tirpalas buvo filtruojamas per vatą ir išgarintas. Gauta stikliška ruda alyva. Maišant šią alyvą su etilo acetatu (5 ml) , gauta geltona kieta medžiaga, kuri buvo džiovinama vakuume, 70°C. Gautas aktyvus šio išradimo junginys 3-[ 41 -(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4 . 5-b] pirid-3-ilmet.il) bifenil-2-il] - 4-hidroksiciklobut-3-en-l, 2-dionas (0.23 g; lyd. t. 245-247°C).

[0308] 5 Pavyzdys

[0309] 3-[ 4 ' - (2-Etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo[ 4, 5-b] pirid-3-ilmetil) bifenil-2-il]-4-hidroksiciklobut-3-en-l,2-dionas

[0310] (1.3 g; geriau kaip aprašyta 4 pavyzdyje) buvo suspenduotas distiliuotame vandenyje (10 ml) ir, šaldant ledo vonioje, dalimis buvo pridėta vandeninio natrio hidroksido tirpalo (0.1M; 29 ml) . Gautas mišinys iš-garintas, esant sumažintam slėgiui (vonios temperatūra 50 %C arba žemesnė) . Gauta ruda alyva, kuri sumaišyta su dietilo eteriu (50 ml) . Gauta geltona kieta me-džiaga. Ši kieta medžiaga buvo surinkta ir išdžiovinta

[0311] vakuume, esant 60°C. Po to išdžiovinta medžiaga maišoma su dietilo eteriu (100 ml) ir vėl džiovinama vakuume, esant 70°C. Gautas aktyvus šio išradimo junginys 3—[ 41 —

[0312] bifenil-2-il] -4-hidroksiciklobut-3-en-l, 2-diono natrio druska (1.18 g). Jungynys lėtai lydosi prie 180°C arba žemesnėje temperatūroje.

[0313] 6 Pavyzdys

[0314] 3-[ 4'-(2-Etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo[ 4 , 5-b] pirid-3-ilmetil)-bifenil-2-il)-4-izopropoksiciklobut-3-en-l,2-dionas (0.44 g; geriau kaip pavyzdyje 2) buvo maišomas sočiame amoniako etanoliniame tirpale (10 ml) 3 valandas kambario temperatūroje, o po to paliktas kambario temperatūroje dar 16 valandų. Tirpiklis išga-rintas, o gauta liekana sumaišyta su dietilo eteriu. Gauta beveik balta kieta medžiaga, kuri džiovinama vakuume. Gautas aktyvus šio išradimo junginys 3-amino-4-[ 4'-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo-[ 4, 5-b] pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il] ciklobut-3-en-l,2-dionas (0.25 g; lyd. t. 217°C).

[0315] Į maišomą azoto atmosferoje natrio hidrido suspensiją

[0316] (0.15 g; 60 % mineraliniame aliejuje) sausame dimetilformamide (10 ml) per 15 minučių buvo pridedamas 5,7-dimetil-2-propil-3H-imidazo-[ 4,5-b]piridinas (0.69 g)

[0317] (geriau kaip aprašyta Mantio et al, J. Med. Chem. 34,

[0318] (1991), pp 2919/2922 ir EP-A-0400974; Merck) Maišymas buvo tęsiamas dar 30 minučių. Gautas tirpalas pridėtas X maišomą 3-(4'-brommetilbifenil-2-il)-4-izopropoksiciklobut-3-en-l,2-diono (1.46 g; geriau kaip aprašyta pavyzdyje 1 (c) tirpalą sausame dimetilformamide (10 ml) , esant 0-5°C. Maišymas, esant 0-5°C, buvo tęsiamas '1 va-landą. Gautas tamsus tirpalas buvo išpiltas i, etilo acetatą ( 75 ml), o gautas mišinys plaunamas vandeniu ( 60 ml). Vandeninė fazė ekstrahuojama etilo acetatu ( 60 ml), o apjungtos organinės fazės plaunamos vandeniu ( 3x6 ml) ir džiovinamos magnio sulfatu. Tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana buvo gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio ( plaunant etilo acetatu/ petrolio eteriu ( vir. t. 40-60°C) ( 4:1)). Gautas aktyvus šio išradimo junginys 3-[ 4 ' - ( 5, 7- dirnetil- 2- propil- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pirid- 3- ilmetil)- bifenil- 2- il] - 4- izopropoksiciklobut- 3- en- l, 2- dionas - geltona derva ( 0. 73 g).

[0319] Galutinio 7 pavyzdžio produkto tirpalas acto rūgšties ( 30 ml) ir vandens ( 17 ml) mišinyje ( 0. 73 g) 95- 100°C temperatūroje azoto atmosferoje maišomas 18 valandų. Tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana sumaišyta su etilo acetatu ( 20 ml) . Gautas šio išradimo aktyvus junginys 3-( 4'-( 5, 7- dimetil- 2- propil-3H- imidazo[ 4, 5- b] pirid- 3- il- metil) bifenil- 2- il] - 4- hidroksiciklobut- 3- en- l, 2- dionas- geltona kieta medžiaga ( 0. 44 g; lyd. t. 240°C, skystėja nuo 210°C) .

[0320] Galutinis 8 pavyzdžio produktas ( 0. 40 g) ištirpintas vandeninio natrio hidrochlorido tirpalo ( 2. 5M; 15 ml) ir techninio metilo spirito ( 15 ml) mišinyje, o gautas tirpalas ekstrahuojamas dichlormetanu ( 2x15 ml) . Apjungti esktraktai išdžiovinti magnio sulfatu, o tirpiklis išgarintas. Gauta 3-( 4 1 -( 5, 7- dimetil- 2- propil-3H- imidazo[ 4, 5- b] pirid- 3- il- metil) - bifenil- 2- il] - 4- hidroksiciklobut- 3- en- l, 2- diono natrio druska ( 0. 4 g; lyd. t. 182°C, su nežymiu skilimu) - aktyv^ys šio išradimo junginys.

[0321] a)

[0322] maišomą rūkstančiąją sieros rūgštį (2.17 g) pridedamas 2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b] piridinas, o gautas tirpalas kaitinamas iki 80°C. Per 10 minučių dal-i-mis pridedamas kalio nitratas (3.0 g), o gautas mišinys 10 minučių kaitinamas 95-100°C temperatūroje, atšaldytas, o po to išpiltas ant ledo (apie 25 g) . Mi-šinys neutralizuotas koncentruotu amoniako tirpalu, o po to ekstrahuojamas dichlormetanu (2X50 ml). Apjungti ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, o po to tirpiklis išgarintas. Gautą liekaną perkristalinus iš etilo acetato (15 ml) , buvo gautas tarpinis junginys - 2-etil-5,7-dimetil-6-nitro-3H-imidazo[ 4,5-b] piridinas (1.01 g; lyd.- t. 14 6-14 9°C) .

[0323] 10(a) pavyzdžio produkto (1.01 g) tirpalas techniniame metanolyje (75 ml) purtomas kambario temperatūroje vandenilio atmosferoje, esant paladžiui ant anglies (10 %; 120 mg) ir slėgiui, 7 valandas. Gautas mišinys filtruojamas per diatomitinę žemę (komercinis pavadinimas 'Celite'), o filtratas išgarintas. Gauta klampi blyš-kiai ruda alyva. Trinant šią alyvą dietilo eteryje (30 ml) , buvo gautas tarpinis junginys 6-amino-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b] piridinas (0.88 g; lyd. t. 153-155°C).

[0324] c)

[0325] 6~Amino-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b]piridinas

[0326] (1.89 g; geriau kaip 10 (b)) pavyzdyje maišant iš-tirpintas koncentruotos druskos rūgšties (2.6 ml) ir vandens (2.6 ml) mišinyje, ir mišinys atšaldytas iki žemesnės, negu 5°C temperatūros. Palaikant žemesnę, ne-

[0327] gu 5°C temperatūrą, dalimis pridedamas natrio nitrito (0.76 g) tirpalas vandenyje (2.2 ml). Gautas tirpalas (A).

[0328] Vario jodidas (0.26 g) ištirpintas sočiame sieros diok-sido acto rūgštyje (10 ml) tirpale, o gautas tirpalas (B) atšaldytas iki 10°C. Į maišomą atšaldytą tirpalą (B), esant 0-10°C, per 10 minučių porcijomis pridedamas tirpalas (A). Gautas mišinys maišomas 3.5 valandas, esant 10-15°C, pridedama ledo (100 g) , o po to ekstrahuojama dichlormetanu (3X50 ml) . Apjungti ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, o tirpiklis išgarintas. Gauta blyškiai geltona kieta medžiaga, kuri kambario tem-peratūroje dalimis pridedama i vandeninį dimetilamino tirpalą (30 %; 20 ml) . Tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana maišoma su vandeniu . (5 ml) . Gautas tarpinis junginys 2-etil-5,7,N,N-tet-rametil-3H-imidazot 4,5-b] piridin-6-sulfonamidas (0.21 g;

[0329] lyd. t. 179-282°C) .

[0330] d)

[0331] Į 10 (c) pavyzdžio produkto (0.19 g) tirpalą sausame

[0332] dimetilformamide (2 ml) azoto atmosferoje pridedamas natrio hidridas (60 % dispersija mineraliniame aliejuje; 25 mg), o gautas mišinys maišomas 10 minučių. Gautas tirpalas, esant 0-5°C, sulašinamas i maišomą 3-(4^1-brommetil-bifenil-2-il)-4-izopropoksiciklobut-3-en-1,2-diono (0.289 g; geriau kaip pavyzdyje 1 (c)) tirpalą sausame dimetilformamide (2 ml) Gautas mišinys 1.5 va-landos maišomas kambario temperatūroje, išpiltas etilo acetatą (50 ml) , o po to praplautas vandeniu (2x25 ml) . Po to plovimo vandenys ekstrahuojami etilo acetatu (40 ml) . Apjungti organiniai tirpalai džio-vinami magnio sulfatu, o tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui. Gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant etilo acetatu/petrolio eteriu (vir. t. 40-60°C) (4:1)). Gau-

[0333] tas aktyvus šio išradimo junginys 2-etil-3-[ 2'-(2-izopropoksi-3, 4-dioksiciklobut-l-en-l-il)bifenil-4- ilmetil] -5, 7,N,N- cetrametil-3H-imidazo[ 4,5-b] piridin-6-sul-fonamidas (0.2 ą; lyd. t. 80°C, lėtai skylant) .

[0334] 10 pavyzdžio galutinio produkto (0.19 g) tirpalas acto rūgšties (8.3 ml) ir vandens (3.7 ml) mišinyje 15 va-landų kaitinamas, esant 95-100°C temperatūrai. Tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana sumaišyta su etilo acetatu (5 ml) . Gauta kieta medžiaga surinkta ir išdžiovinta vakuume, esant 70°C. Gautas aktyvus šio išradimo junginys 2-etil-3-[ 21 -(2-izopropoksi-3, 4—dioksociklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetil] -5, 7, N, N- tetrametil-3H- imidazo[ 4 , 5-b] piridin-6-sulfonamido mono-etil acetato solvatas (0.15 g; lyd. t. 195-197°C (skylant) )..

[0335] a)

[0336] 6-Amino-2-etil—5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b] piridinas

[0337] (0.85 g; geriau kaip pavyzdyje 10 (b)) maišant ištir-pintas koncentmotos druskos rūgšties (1.15 ml) ir vandens (1.15 ml) mišinyje, o gautas tirpalas atšaldytas iki 0°C. Palaikant vidinę temperatūrą žemesnę, negu 5°C, dalimis pridedamas natrio nitrito (0.34 g) tirpalas vandenyje (1 ml). Gautas tirpalas, esant šiai tempe-ratūrai maišomais 10 minučių, o po to pridėtas į maišomą vario chlorido (0.48 g) tirpalą koncentruotoje druskos rūgštyje (1.7 ml) , palaikant žemesnę, negu 10°C tempe-ratūrą. Gautas mišinys, esant 70°C, maišomas 2 valandas, po to ataušintas iki kambario temperatūros. Nuo-sėdos surinktas ir praplautos vandeniu (5 ml) . Perkristalinus šias nuosėdas iš metanolio, buvo gauta antra anksčiau identifikuoto tarpinio junginio porcija (70 mg).

[0338] b)

[0339] Į 12 ( a) pavyzdžio produkto ( 0. 28 g) suspensiją sausame

[0340] dimetilformamide ( 4 ml) pridėta natrio hidrido ( 60 % dispersija mineraliniame aliejuje; 91 mg), o gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje azoto atmosferoje 30 minučių. Gautas mišinys kambario temperatūroje dalimis pridėtas i, 3- ( 4 ' brommetilbifenil- 2- il)- 4- izopropoksiciklobut- 3- en- l, 2- diono ( 0. 548 g; geriau kaip aprašyta pavyzdyje 1 ( c)) tirpalą sausame dimetilformamide ( 5 ml). Gautas mišinys 5 valandas maišomas kambario temperatūroje, o po to išpiltas i, etilo ace-tatą ( 70 ml). Gautas mišinys plaunamas vandeniu ( 2x25 ml), o praplovimo vandenys ekstrahuojami etilo acetatu ( 20 ml). Apjungtos organinės fazės džiovinamos magnio sulfatu, o tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui. Gautas tarpinis junginys 3-[ 4'-( 6- cnloro- 2- etil- 5, 7- dimetil-3H- imidazo[ 4, 5- b] pirid- 3- ilmetil) bifenil- 2- il] - 4- izopropoksiciklobut- 3- en- l, 2- dionas - klampi alyva ( 0. 65 g).

[0341] c)

[0342] Pavyzdžio 12( b) produktas ( 0. 65 g) 18 valandų kaitinamas acto rūgšties ( 7 ml) ir vandens ( 2. 5 ml) mišinyje 95- 100°C temperatūroje azoto atmosferoje. Tirpikliai išgarinti, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana sumaišyta su etilo acetatu ( 20 ml) . Susidarė derva. Į dervą pridėtas vandeninis natrio šarmo tirpalas ( 5 ml). Gauta suspensija parūgštinta koncentruota druskos rūgš-timi. Gauta geltona kieta medžiaga, kuri surinkta ant filtro ir gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio ( plaunant etilo acetatu/ techniniu metilo spiritu ( 7:3)). Gautas aktyvus šio išradimo junginys 3-[ 4' ( 6- chloro- 2- etil- 5, 7- dimetil- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pirid-3- iĮmeti1) bifenil- 2- il] - 4- hidroksiciklobut- 3- en- l, 2- diono hidrochloridas - geltona kieta medžiaga ( 70 mg; lyd. t. 205°C, skylant).

[0343] Į maišomą 3-[ 4 ' - (2-etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo[ 4, 5-b] pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il] -4-hidroksiciklobut-3-en-1,2-diono (4.21 g; geriau kaip pavyzdyje 4) suspensiją sausame N,N-dimetilacetamide (40 ml) kambario tempera-tūroje dalimis pridedamas chlormetilpivalatas (3.22 g). Į gautą mišinį pridėta kalio jodido (2.5 g) ir jis buvo maišomas kambario temperatūroje dar 2 dienas. Buvo pri-dėta dar chlormetilpivalato (3.7 g) ir maišoma dar 2 dienas. Gautas mišinys išpiltas i, dietilo eteri, (500 ml) . Gauta derva, kuri atskirta ir ištirpinta acetono (100 ml) ir etilo acetato (300 ml) mišinyje. Gautas tirpalas plaunamas sočiu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu (2x400 ml), po to - vandeniu (2x400 ml) ir džiovinamas magnio sulfatu. Tirpikliai išgarinti, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant etil acetatu) . Gautas aktyvus šio išradimo junginys 2—[ 4' — (2 — etil-5, 7-d.imetil-3H-imidazo[ 4, 5-b] pirid-3- ilmetil)bifenil-2-il] -3,4-dioksociklobut-l-en-l-iloksimetil] pivalatas geltonų putų pavidalo (0.54 g) lėtai besilydanti prie 60-80°C medžiaga.

[0344] Į maišomą 4-e_til-2-propil-lH-imidazol-5-karboksaldehido (0.15 g; geriau kaip aprašyta W092/00977; Dupont) tir-palą sausame dimetilformamide (3 ml) pridedamas natrio hidridas (60 % dispersija mineraliniame aliejuje; 36 mg) ir maišoma dar 45 minutes. Tada gautas tirpalas pridedamas i, maišomą 3- (4-brommetilbifenil-2-il) -4- izopropoksiciklobut-3-en-l,2-diono (0.35 g; geriau kaip pavyzdyje 1(c)) tirpalą sausame dimetilformamide (3 ml) . Pamaišius 1 valandą, pridėta 2-propanolio (0.1 ml). Gautas mišinys išpiltas i, etilo acetatą (20 ml) , o po to praplautas vandeniu (15 ml) . Plovimo vandenys ekst-

[0345] rahuojami etilo acetatu (10 ml), o organinės fazės praplautos vandeniu (5x15 ml) ir išdžiovintos magnio sulfatu. Tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (atplaunant etilo acetatu/petrolio eteriu (vir. t. 60-80°C) (75:25)). Gautas aktyvus šio iš-radimo junginys 4-etil-l-[ 2 ' - (3,4-diokso-2-izopropoksiciklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetil] -2-propil-lH-imi-dazol-5-karboksaldehidas putų pavidalu (0.194 g).

[0346] 14 pavyzdžio produktas (0.19 g), acto rūgštis (2 ml) ir vanduo (2 ml) šildomi 95-100°C temperatūroje azoto atmosferoje apie 5 valandas, o po to palikti kambario temperatūroje dar apie 17 valandų. Tirpikliai iš-garinti, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana su-maišyta su etilo acetatu (2x15 ml) ir išdžiovinta vakuume, esant 80°C. Gautas aktyvus šio išradimo junginys 4- etil-l-[ 2 ' -(2-hidroksi-3, 4-di-oksociklobut-l-en-l-il)bifenil-4- ilmetil] -2- propil-lH-imidazol-5-karboksaldehidas geltona kieta medžiaga (0.12 g; lyd. t. 241-245°C).

[0347] Galutinis 5 pavyzdžio produktas (0.463 g; prieš naudojant išdžiovintas vakuume, kadangi tai yra higro-skopiškas junginys) ištirpintas sausame dimetilformamide (3 ml) . Gautas tirpalas pridedamas _"i, chlormetilpivalato (0.19 g) tirpalą sausame dimetilformamide (3 ml). Gautas mišinys maišomas apie 17 valandų, o po to pri-dėta kalio jodido (21 mg) ir maišoma dar apie 3 dienas. Buvo pridėta dar chlormetilpivalato (98 mg) ir maišoma dar 4 dienas. Gautas tirpalas padalintas tarp vandens (25 ml) ir dietilo eterio (25 ml). Vandeninis sluoksnis atskirtas ir ekstrahuojamas dietilo eteriu (2x25 ml) . Apjungti organiniai sluoksniai džiovinami magnio sulfatu, tirpiklis nudistiliuotas, o gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant etilo acetatu, o po to - etilo aceta-tu/techniniu metilo spiritu (9:1)). Frakcijos, kuriose buvo didesnis dviejų pagrindinių produktų kiekis, buvo apjungtos ir išgarintos, esant sumažintam slėgiui. Gauta liekana sumaišyta su dietilo eteriu (2 ml). Gauta kieta medžiaga surinkta ir praplauta dietilo eteriu (1 ml) , o po to išdžiovinta. Gautas aktyvus šio išradimo junginys [ 41 - (2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo [ 4,5-b] pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il] ciklobut-3-en-l,2-dionas - bespalvė kieta medžiaga (34 mg; lyd. t. 140-142°C> .

[0348] Galutinis 4 pavyzdžio produktas (1.01 g; prieš naudojant išdžiovintas vakuume, kadangi tai yra higro-skopiškas junginys) suspenduotas sausame N,N-dimetil-acetamide (10 ml) . Maišant gautą suspensiją, pridedama 1-chloretilpivalato (0.9 g; geriau kaip aprašyta J. Med. Chem. (1978), Vol. 21, p 753), o po to - kalio jodido (0.77 g). Maišymas tęsiamas, esant kambario tem-peratūrai, dar apie 3 dienas. Gauta suspensija buvo praskiesta etilo acetatu (50 ml) ir praplauta natrio bikarbonato tirpalu (5 %; 50 ml) , o po to - vandeniu (4X50 ml) . Organinis sluoksnis džiovinamas magnio sulfatu, organiniai tirpikliai išgarinti, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant etilo acetatu) . Gautas aktyvus šio išradimo junginys 1—[ 2 —[ 4 * —

[0349] bifenil-2-il]-3,4-ciklobut-l- en-1- iloksi] etil piva-lato 0.22 etilo acetato solvatas (0.55 g) geltonų putų pavidalo medžiaga, skystėjanti ir lėtai besilydanti, esant apie 80°C.

[0350] a)

[0351] 4-Brommetil-2'-jodbifenilo (4.0 g;, geriau kaip 2 (b) )

[0352] pavyzdyje ir butilamino ( 40 mi) tirpalas sausame tetrahidrofurane (55 ml) 18 valandų maišomas kolboje su rektifikacine kolonėle kambario temperatūroje 45 minutes. Tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui,

[0353] o gauta liekana ištirpinta dichlormetane 100 ml) . Gautas tirpalas plaunamas vandeniniu kalio hidroksido tirpalu (1M; 2X50 ml), vandeniu (50 ml), o po to - druskos rūgštimi (5M; 2X50 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas magnio sulfatu, o organinis tirpiklis išgarintas. Gauta liekana buvo gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant dichlormetanu/metanoliu (9:1)). Gautas tarpinis junginys N- (2'-jodbifenil-4-ilmetil)bu-tilaminas (1.9 g; lyd. t. 134-136cC) .

[0354] b)

[0355] Į 18 (a) pavyzdžio produkto (1.9 g) ir trietilamino

[0356] (2.5 ml) tirpalą sausame tetrahidrofurane (10 ml) pri-dėtas etilo 4-chlorpirimidin-5-karboksilato (0.9 g; geriau kaip aprašyta Bredereck et al., Chem. Ber. (1962), Vol, 95, p 803) tirpalas sausame tetrahidrofurane (2 ml),

[0357] o gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje maž-daug 1.5 valandą. Tirpiklis išgarintas, esant suma-žintam slėgiui, o gauta liekana ištirpinta dichlormetane (50 ml), praplauta sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2x25 ml) ir po to džiovinama magnio sulfatu. Tirpiklis išgarintas, o gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (atplaunant etil acetatu). Gautas tarpinis junginys 4-fN-butil-N-(2'-jodbifenil-4-ilmetil)amino] pirimidin-5-karboksilatas - klampi alyva (1.5 g).

[0358] c)

[0359] 3-Izopropoksi- 4-tributilstanilciklobut-3-en-l,2-dionas

[0360] (1.626 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladis(O) (0.348 g), vario jodidas (0.138 g) ir pavyzdžio 18 (b) produktas 23.5 valandas kambario temperatūroje azoto atmosferoje maišomi sausame dimetilforrnamide (20 ml) . Praskiedus eteriu (100 ml) , mišinys plaunamas sočiu amonio chlorido tirpalu (2x25 ml), vandeniniu kalio fluorido tirpalu (10 %; 2x25 ml) ir vandeniu (2x25 ml). Organinė fazė džiovinama magnio sulfatu, o tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui. Gauta ruda kieta medžiaga. Ši kieta medžiaga gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant petrolio eteriu (vir. t. 40-60°C)/etilo acetatu (1:1). Gautas aktyvus šio išradimo junginys etil 4-[ N-butil-N-[ 21 - (2-izopropoksi-3, 4-dioksociklobut-l-en-l-il) bifenil-4-i.lme-til] amino] -pirimidin-5-karbcksilatas - geltona alyva (0.77 g).

[0361] 18 (c) pavyzdžio produktas (0.67 g) šildomas 96-100°C temperatūroje acto rūgšties (30 ml) ir vandens (15 ml) mišinyje azoto atmosferoje 22 valandas. Gautas tirpalas atšaldytas ir nufiltruotas. Tirpikliai išgarinti, esant sumažintam slėgiui. Gautas aktyvus šio išradimo junginys etil 4-[ N- butil-N-[ 2 ' - (2-hidroksi-3, 4-dioksociklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetil] amino] -pirimidin-5-karboksilatas - ruda kieta medžiaga (0.59 g; lyd. t. 95°C (skylant)) .

[0362] 19 pavyzdžio galutinio produkto (0.59 g) tirpalas ir natrio hidroksidas (0.51 g) 7 valandas maišomi kambario temperatūroje metanolio (20 ml) ir vandens mišinyje ( 6 ml) . Maišomas tirpalas paliktas kambario tempera-tūroje dar 18 valandų, o po to parūgštintas iki pH 2 , pridedant koncentruotos druskos rūgšties. Gautas mi-šinys praskiestas vandeniu ( 20 ml) ir nufiltruotas. Gautas kietas produktas ( 400 mg) , kuris po to maišomas natrio hidroksido ( 0. 5 g) ir vandens ( 10 ml) tirpale kambario temperatūroje 6 valandas, o gautas mišinys parūgštintas iki pH 2 koncentruota druskos rūgštimi. Gautos blyškiai rudos nuosėdos. Šios nuosėdos surinktos ir išdžiovintos. Gautas aktyvus šio išradimo junginys 4-[ N- butil- N- t 21- hidroksi- 3, 4- dioksociklobut- l- en- l- il) bifenil- 4- ilmetil] amino] - pi. rimidin- 5- karboksilinės rūgš-ties 0. 6 hidrochloridas ( 0. 2 g; lyd. t. 172- 175°C ( skylant) ) .

[0363] Į maišomą 2- butil- 2- imidazolin- 4- spirociklopentan-5( lH)- ono ( 3. 9 g; geriau kaip aprašyta WO 91/ 14679; Sanofi) tirpalą sausame dimetilformamide ( 68. 5 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje per 15 minučių pridedamas natrio hidridas ( 60 % dispersija mineraliniame aliejuje; 0. 804 g). Maišymas buvo tęsiamas dar 45 minutes. Tada gautas tirpalas pridėtas X maišomą 3-( 4'- brommetilbifenil- 2- il)- 4- izopropoksiciklobut- 3- en-1, 2- diono ( 11. 17 g; geriau kaip aprašyta 1 ( c)) pavyzdyje tirpalą sausame dimetilformamide, ir maišymas buvo tęsiamas dar 2 valandas. Pridėta 2- propanolio ( 2. 6 ml), o gautas mišinys išpiltas į etilo acetatą

[0364] ( 450 ml) ir praplautas vandeniu ( 250 ml) . Vandeninis sluoksnis atskirtas ir ekstrahuojamas etilo acetatu ( 300 ml) . Apjungti organiniai sluoksniai praplauti druskos tirpalu ( 5x200 ml) ir išdžiovinti magnio sulfatu. Organinis tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio ( plaunant etilo acetatu/ petrolio eteriu ( vir. t. 60- 80°C) ( 7:3)). Gautas ak-

[0365] tyvus šio išradimo junginys 3-[ 41 -(2-butil-5-okso-2-imidazolin-4-spirociklopent-l-ilmetil) bifenil-2-.il] -4-izopropoksiciklobut-3-en-l,2-dionas - geltona derva (3.6 g).

[0366] 21 pavyzdžio produkto (3.6 g) acto rūgšties (35.2 ml) ir vandens (35.2 ml) mišinys šildomas 95-100°C tem-peratūroje azoto atmosferoje maždaug 4,5 valandas. Tirpikliai išgarinti, esant sumažintam slėgiui. Gauta derva sumaišyta su etilo acetatu (2x90 ml) ir iš-džiovinta vakuume, esant 60°C temperatūrai. Gautas aktyvus šio išradimo junginys 3-[ 4 ' - (2-butil-5-okso-2-imidazolin-4-spirociklopent-l-ilmetil)bifenil-2-il] -4-hidroksiciklobut-3-en-l,2-dionas (1.91 g; lyd. t. 197-199°C).

[0367] a)

[0368] Į maišomą 2-butil-4-chlor-lH-imidazol_~5-karboksaldehido

[0369] (geriau kaip aprašyta Drugs of the Future (1991), Vol. 16, p 305), bevandenio kalio karbonato (6.9 g) ir sauso dimetilformamido (100 ml) mišinį kambario temperatūroje pridedamas 4-(brommetil)-2'-jodbifenilo (9.23 g; geriau kaip aprašyta 2 (b)) pavyzdyje tirpalas sausame dimetilformamide (50 ml). Buvo maišoma kambario tempera-tūroje dar 24 valandas. Po to pridėta vandens (200 ml), ir gautas mišinys ekstrahuojamas dietilo eteriu (500 ml, po to - 200 ml). Apjungti ekstraktai plaunami vandeniu (2x100 ml) ir džiovinami magnio sulfatu. Organinis tirpiklis išgarintas, o likusi oranžinė alyva gryninama plonasluoksnės chromatografijos ant silikagelio būdu (atplaunant 5 %, po to 30 % etilo acetatu petrolio eteryje (vir. t. 60-80°C) .

[0370] Gautas tarpinis junginys 2-butil-4-chlor-l-(2'-jodbifenil-4-ilmetil)-lH-imidazol-5-karboksaldehidas - geltona alyva (8.06 g).

[0371] b)

[0372] Į 23 (a) pavyzdžio (0.5 g) tirpalą sausame dimetilformamide (5 ml) buvo pridedama 3-izopropoksi-4-tributilalavo ciklobut-3-en-l,2-diono (0.67 g; geriau kaip aprašyta Liebeskind & Fengl, Journal of Organic Chemistry (1990), Vol. 55, pp 5359/5364)), tetrakis (trifenilfosfin)paladžio (O) (0.145 g) ir vario jodido (48 mg) . Gautas mišinys maišomas kambario tempe-ratūroje,. azoto atmosferoje 24 valandas. Po to pridėta dietilo eterio (50 ml), ir gautas mišinys buvo plaunamas sočiu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (35 ml) , o po to - vandeniniu kalio fluorido tirpalu (10 %; 3x20 ml), ir organinis sluoksnis džiovinamas magnio sulfatu. Organiniai tirpikliai išgarinti vakuume, o likusi oranži-nė/ruda alyva gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant 20 % etilo acetatu petrolio eteryje (vir. t. 60-80°C) . Gautas aktyvus šio išradimo junginys 2-butil-4-chlor-l-[ 2'- (2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetil) ] -lH-imidazol-5-karboksaldehidas - pusiau kieta geltona alyva (0.22 g).

[0373] 23 pavyzdžio galutinio produkto (0.20 g) tirpalas le-dinės acto rūgšties (5 ml) ir vandens (5 ml) mišinyje 4.5 valandas šildomas 95-100°C temperatūroje. Po to pri-dėta dar ledinės acto rūgšties (2 ml) ir vandens (2 ml), ir šildoma dar 5 valandas. Gautas tirpalas ataušintas iki kambario temperatūros ir nufiltruotas. Tirpikliai išgarinti vakuume. Gautas aktyvus šio išradimo junginys 2-butil-4-chlor-l-[ 2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetil) ] -lH-imidazol-5-karboksaldehidas - geltona kieta medžiaga, skystėjanti ir besilydanti, esant 50°C arba žemesnėje temperatūroje.

[0374] a)

[0375] Į 23(a) pavyzdžio produkto (0.5 g) tirpalą metanolyje

[0376] (5 ml) kambario temperatūroje pridedamas natrio borhidridas (39 mg), ir gautas tirpalas maišomas 1,5 va-landos. Tirpiklis išgarintas vakuume, o i, gautą liekaną pridėta vandens (50 ml) . Gautas mišinys ekstrahuojamas etilo acetatu (2X50 ml) , o apjungti ekstraktai džio-vinami magnio sulfatu. Tirpiklis išgarintas vakuume. Gautas tarpinis junginys 2-butil-4-chlor-5-hidrok-simetil-l-[ 2'-jodbifenil-4-ilmetil]-lH-imidazolas - geltona alyva (0.33 g).

[0377] b)

[0378] Į anksčiau pateikto 25 (a) pavyzdžio produkto (0.30 g)

[0379] tirpalą sausame dimetilformamide (5 ml) kambario tempe-ratūroje azoto atmosferoje pridedama 3-izopropoksi-4-tributilalavo ciklobut-3-en-l,2-diono (0.402 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(O) (86 mg) ir vario jodido (28 mg). Gautas mišinys maišomas 40 valandų. Po to pridėta dietilo eterio (50 ml), ir gautas mišinys plaunamas sočiu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (30 ml), po to - vandeniniu kalio fluorido tirpalu (10 %; 2x20 ml). Organinis tirpalas džiovinamas magnio sulfatu, o tirpikliai išgarinami vakuume. Gauta liekana ištirpinta dietilo eteryje (10 ml), netirpi medžiaga atskirta nufiltruojant, o tirpiklis vėl išgarintas vakuume. Gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant etilo acetatu/petrolio eteriu (vir. t. 60-80°C) (1:1)). Gautas aktyvus šio išradimo junginys 3-[ 4'-(2-butil-4-chlor-5-hidroksimetil-lH-imi-

[0380] dazol-l-ilmetil)-bifenil-2-il] -4-izopropoksiciklobut-3-en-1,2-dionas - geltona alyva (80 mg).

[0381] Į maišomą natrio hidrido (60 % dispersija mineraliniame aliejuje; 35 mg) suspensiją sausame dimetilformamide (2 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama metilo 2-butil-4-chlor-lH-imidazol-5-karboksi-lato, ir maišymas buvo tęsiamas dar 30 minučių. Po to pridėta 3- (4 1 -brornmetilbifenil-2-il) -4-izopro-pok.sicik-lobut-3-en-l,2-diono (0.64 g; geriau kaip 1 (c)) pavyzdyje sausame dimetilformamide (3 ml) ir maišoma dar 24 valandas. Reakcijos mišinys padalintas tarp vandens (20 ml) ir dietilo eterio (20 ml). Vandeninis sluoksnis atskirtas ir ekstrahuojamas dietilo eteriu (20 ml) . Apjungti eteriniai. tirpalai džiovinami magnio sulfatu, o tirpiklis išgarintas vakuume. Gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant 20 % etilo acetatu petrolio eteryje (vir. t. 40-60°C) (1:1)). Gautas aktyvus šio išradimo junginys 2-butil-4-chlor-l-[ 2'- (2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-1-en-l-il)bifenil-4-ilmetil] -lH-imidazol-5-karboksilatas - geltona alyva (0.17 g).

[0382] a)

[0383] Į natrio chlorito (1.02 g) ir natrio dihidrofosfato

[0384] (1.02 g) tirpalą vandenyje (24 ml) kambario tempera-tūroje pridedamas 23 (a) pavyzdžio produkto (0.5 g) tirpalas t-butanolyje, ir gautas mišinys energingai mai-

[0385] šomas 40 valandų. Po to pridedama tiek natrio meta-s

[0386] bisulfito, kad išnyktų tirpalo geltona spalva. Tada pa-grindinė tirpiklių dalis išgarinta vakuume. Į gautą liekaną pridėta vandens (75 ml), o gautas mišinys

[0387] ekstrahuojamas dichlormetanu ( 2X50 ml) . Apjungti ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, o organinis tirpiklis buvo išgarintas vakuume. Sumaišius gautą liekaną su dietilo eteriu ( 5 ml), buvo gautas tarpinis junginys 2-butil- 4- chlor- l-( 2'- jodbifenil- 4- ilmetil)- lH- imidazol-5- karboksilinė rūgštis - bespalvė kieta medžiaga ( 0. 27 g;

[0388] b)

[0389] Į maišomą natrio hidrido ( 60 % dispersija mineraliniame

[0390] aliejuje; 41 mg) suspensiją sausame dimetilformamide ( 5 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama metilo 2- butil- 4- chlor- l-( 2'- jodbifenil- 4- ilmetil)- l- imidazol- 5- karboksiiinės rūgšties ( 0. 43 g; geriau kaip aprašyta 27 ( a)) pavyzdyje, ir maišymas tę-siamas dar 30 minučių. Po to pridėta jodmetano ( 0. 06 ml), ir maišoma dar 2 valandas. Tada pridėta dietilo eterio ( 20 ml), ir gautas mišinys buvo plaunamas vandeniu ( 20 ml) . Plovimo vandenys ekstrahuojami dietilo eteriu ( 2x20 ml), o apjungtos organinės fazės išdžiovintos magnio sulfatu. Organinis tirpiklis išgarintas. Gautas kitas tarpinis junginys metil 2- butil- 4- chlor- l-( 2'-jodbifenil- 4- ilmetil)- lH- imidazol- 5- karboksilatas - alyva ( 0. 43 g) .

[0391] c)

[0392] Į 27( b) pavyzdžio produkto ( 0. 42 g) tirpalą sausame

[0393] dimetilformamide kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama 3- izopropoksi- 4- tributilalavo cik-lobut- 3- en- l, 2- diono ( 0. 53 g), tetrakis( trifenilfos-fin) paladžio( O) ( 0. 12 g) ir vario jodido ( 38 mg). Mišinys maišomas 18 valandų. Po to pridėta dietilo eterio ( 30 ml) , ir gautas mišinys plaunamas sočiu vandeniniu amonio chlorido tirpalu ( 20 ml), o po to - vandeniniu kalio fluorido tirpalu ( 10 % ; 2x20 ml) . Or-

[0394] ganinė fazė džiovinama magnio sulfatu, o tirpiklis išgarintas vakuume. Gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio ( plaunant nuo 20 % iki 50 % etilo acetato gradientu petrolio ete-reteryje ( vir. t. 40- 60°C) . Gautas aktyvus šio išradimo junginys ( iš esmės identiškas pavyzdžio 26 produktui) metil 2- butil- 4- chlor- l-[ 21 - ( 2- izopropoksi- 3, 4- dioksociklobut- l- en- l- il) bifenil- 4- ilmetil] - lH- imidazol- 5- karboksilatas - geltona alyva ( 0. 1 g).

[0395] Metil 2- butil- 4- chlor- l-[ 2'- izopropoksi- 3, 4- dioksociklobut- l- en- l- il) bifenil- 4- ilmetil] - lH- imidazol- 5- karboksilatas ( 0. 26 g; geriau kaip aprašyta 27 ( c)) pavyzdyje šildomas ledinės acto rūgšties ( 5 ml) ir vandens ( 5 ml) mišinyje 95- 100°C temperatūroje 5 valandas. Tirpikliai išgarinti vakuume, o gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio ( plaunant nuo 10 % iki 30 % didėjančia tvarka techniniu metilo spiritu etilo acetate). Gautas aktyvus šio išra-dimo junginys metil 2- butil- 4- chlor- l-[ 2'-( 2- hidroksi-3, 4- dioksociklobut- l- en- l- il) bifenil- 4- ilmetil] - lH- imi-dazol- 5- karboksilatas - geltona alyva ( 0. 1 g).

[0396] Į 28 pavyzdžio produkto ( 90 mg) tirpalą metanolyje ( 3 ml) kambario temperatūroje pridedamas vandeninis natrio hidroksido tirpalas ( 2M; 1 ml) . Gautas mišinys maišomas 2 valandas. Tirpiklis buvo išgarintas vakuume, ir i, gautą liekaną pridėta vandens ( 2 ml) ir gautas tirpalas parūgštintas druskos rūgštimi ( 5M) iki pH 1. Gautos geltonos nuosėdos nufiltruotos, praplautos vandeniu ir išdžiovintos. Gautas aktyvus šio išradimo junginys 2- butil- 4- chlor- l-[ 21 -( 2- hidroksi- 3, 4- dioksociklobut- l- en- l- il) bifeni. l- 4- ilmetil] - lH- imidazol- 5- kar-

[0397] boksilinės rūgšties 0.4 hidrochloridas - blyškiai geltona kieta medžiaga (70 mg; lyd. t. 168°C) .

[0398] a)

[0399] 2-Butil-4-chlor- lH-imidazol-5-karboksaldehido (4.0 g;

[0400] geriau kaip aprašyta Drugs of the Future (1991), Vol. 16, p 305), kalio karbonato ir sauso dimetilformamido (50 ml) mišinys 15 minučių maišomas kambario tempera-tūroje. Į gautą mišinį pridėtas 4-jodbenzilbromidas (6.34 g), ir maišymas tęsiamas dar maždaug 17 valandų. Tada tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui prie 80°C. Į gautą liekaną pridėta vandens (200 ml), ir po to ji ekstrahuojama dietilo eteriu (2x100 ml). Apjungti ekstraktai plaunami vandeniu (50 ml) ir džio-vinami magnio sulfatu. Tirpiklis išgarintas. Gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant dichlormetanu/metanoliu (80:1)). Gautas tarpinis junginys 2-butil-4-chlor-(4-jodbenzil)-lH-imidazol-5-karboksaldehidas - alyva (6.9 g).

[0401] b)

[0402] Į maišomą ličio diizopropilamido tetrahidrofurano aduk-to (16.4 ml; 1.5M tirpalas cikloheksane) tirpalą sausame tetrahidrofurane (50 ml) , esant -70°C, azoto atmosferoje per 15 minučių pridedamas metil 3-fenil-propanoato (4.03 g) tirpalas sausame tetrahidrofurane (50 ml) . Maišymas prie -70°C tęsiamas maždaug 1 va-landą. Tada per 15 minučių pridėtas 30(a) pavyzdžio produkto (6.6 g) tirpalas sausame tetrahidrofurane (50 ml), ir gautas mišinys maišomas, esant -70°C, 4 valandas. Mišiniui buvo leista atšilti iki 0°C, ir jis išpiltas i sotų vandenini amonio chlorido tirpalą (250 ml) ir ekstrahuojamas etilo acetatu (3x150 ml) . Apjungti

[0403] ekstraktai plaunami druskos tirpalų (50 ml), džiovinami magnio sulfatu ir išgarinti iki sausumo, esant suma-žintam slėgiui. Gauta liekana sumaišyta su petrolio eteriu (vir. t. 60-80°C; 2x100 ml) ir toliau gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant dichlormetanu/metanoliu (50:1)). Gautas tarpinis junginys metil 2-benzil-3-[ 2-butil-4-chlor-(4-jodben-zil)-lH-imidazol-5-il] -3-karboksipropenoatas (5.7 g; lyd. t. 155-159°C) - kietas diastereomerų mišinys.

[0404] c)

[0405] 30(a) pavyzdžio produkto (5.7 g), acto rūgšties anhid-rido (11 ml) ir 4-dimetilaminopiridino (0.5 g) tirpalas dichlormetane (250 ml) kambario temperatūroje maišomas apie 17 valandų, o po to praplautas sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2x300 ml). Organinis sluoksnis džio-vinamas magnio sulfatu, o tirpiklis išgarintas. Gauta liekana ištirpinta sausame toluene (300 ml), ir pridėta 1,8-diazabiciklo[ 5 . 4.0]andek-7-eno (6 ml) . Gautas miši-nys šildomas prie 95-100°C azoto atmosferoje maždaug 8 valandas, o po to atšaldytas. Tada tirpiklis išga-rintas, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant dichlormetanu/metanoliu (60:1)). Gautas tarpinis junginys (E)-metil 2-benzil-3-[ 2-butil-4-chlor-l-(4-jodbenzil)-lH-imidazol-5-il] propenoatas - alyva (3.5 g).

[0406] d)

[0407] Mišinys, susidedantis iš 30(c)' pavyzdžio produkto (0.8 g),

[0408] 3-izopropoksi-4-tributilalavo ciklobut-3-en-l,2-diono (0.9 g), tetrakis (trifenilfosfin)paladžio(O) (0.2 g), vario jodido (0.1 "'g) ir sauso dimetilformamido (5 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje maišomas maž-daug 17 valandų. Tirpiklis išgarintas, esant sumažintam

[0409] . s 1 ėai n i . o aanf ?t 1 ipkana išti rni n t a rii pti 1 n pl- pruip

[0410] (150 ml) . Gautas tirpalas plaunamas sočiu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (50 ml) , po to - sočiu vandeniniu kalio fluorido tirpalu (2X50 ml) ir išdžio-vintas magnio sulfatu. Tirpiklis išgarintas, o gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant dichlormetanu/metanoliu (50:1)). Gautas tarpinis junginys (E)-metil 2-benzil-3-[ 2-butil-4-chlor-l-[ 4-(2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il)benzil]-lH-imidazol-5-il] propenoatas - alyva (0.4 g).

[0411] e)

[0412] (E)-metil 2-benzil-3-[ 2-butil-4-chlor-l-[ 4-(2-izopro-pcksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il)benzil] -lH-imidazol-5-il] propenoato (1.2 g; geriau kaip aprašyta 30(d)) pavyzdyje ir vandeninės acto rūgšties (50 %; 20 ml) mi-šinys šildomas 95-100°C temperatūroje 6 valandas. Tirpikliai išgarinti, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana sumaišyta su dietilo eteriu (2x20 ml) . Gauta kieta medžiaga ištirpinta techniniame metilo spirite (20 ml) . Po to pridėta vandeninio natrio hidroksido tirpalo (0.5M, 22 ml) , ir gautas mišinys 1 valandą maišomas kambario temperatūroje, o po to neutralizuotas druskos rūgštimi (5 M). Tirpiklis išgarintas, esant su-mažintam slėgiui, o gauta liekana buvo ekstrahuojama vandeniniu natrio hidroksido tirpalu (1M; 60 ml) ir po to parūgštinta druskos rūgštimi (5M). Gautos nuosėdos buvo surinktos, praplautos vandeniu (2x10 ml) ir iš-džiovintos. Gautas aktyvus šio išradimo junginys (E)-metil 2-benzil-3-[ 2-butil-4-chlor-l-[ 4-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il)benzil] -lH-imidazol-5-il] pro-penoinė rūgštis - kieta medžiaga (0.54 g; lyd. t. 155-160°C).

Apibrėžtis

1. Junginys, kurio strukturinė formulė II:

2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo struktūrinė formulė yra III:

3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo struktūrinė formulė yra IV:

4. Junginys pagal bet kuri, iš nuo 1 iki 3 punktų, besiskiriantis tuo, kad jame A₁₉₀ yra deguonis, o R₃₁₀ yra vandenilis.

5. Junginys, pasirinktas iš:3-[ 4 1 - ( 2- etil- 5, 7- dimetil- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pirid- 3- ilmetil)- bifenil- 2- il]- 4- izopropoksiciklobut- 3- en- l, 2-diono;3-[ 4'-( 2- etil- 5, 7- dimetil- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pirid- 3- ilmetil)- bifenil- 2- il]- 4- hidroksiciklobut- 3- en- l, 2- diono;3- amino- 4-[ 4 ' - ( 2- etil- 5, 7- dimetil- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pirid- 3- ilmetil) bifenil- 2- il] ciklobut- 3- en- l, 2- diono;3-[ 4 1 - ( 5, 7- dimeti* l- 2- propil- 3H- imidazo[ 4 , 5- b] pirid- 3-ilmetil)- bifenil- 2- il] - 4- izopropoksiciklobut- 3- en- l, 2-diono;3-[ 4 ' - (5, 7-dimetil-2-propil-3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3-ilmetil)-bifenil-2-il] -4-hidroksiciklobut-3-en-l,2-diono;2-etil-3-[ 2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-l-en-il)bifenil-4-ilmetil] -5, 7, N, N-tetrametil-3H-imidazo[ 4,5-b] piridin-6-sulfamido;2-etil-3-[ 2'- (2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il)bi-feni.l-4-ilmetil) -5, 7,N,N-tetrametil-3H-imidazo[ 4, 5-b] piridin-6-sulfamido;3-[ 4'-(6-chlor-2-etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo[ 4, 5-b] pirid-3-il-metil) bifenil-2-il] -4-hidrok3.iciklobut-3-en-1,2-diono;2-[ 4'-(2-etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo[ 4, 5-b] pirid-3-ilmetil)-bifenil-2-il] -3,4-dioksociklobut-l-en-l-il-oksi-metilpivalato;3-dimetilamino-4-[ 4 ' - (2-etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo{ 4,5-b] pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il] ciklobut-3-en-l,2-diono;l-[ 2-[ 4 ' - (2-etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo[ 4, 5-b] pirid-3-ilmetil)-bifenil-2-il]-3,4-dioksociklobut-l-en-l-iloksi]-etilpivalato;arba jų farmaciškai tinkamų druskų.6. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į ją įeina II, III arba IV formulės junginys pagal bet kuri, iš ankstesnio punkto kartu su far-maciškai tinkamu nešikliu arba skiedikliu.7. Junginys, kurio formulė II, III arba IV, pagal bet kuri, iš nuo 1 iki 5 punktų, skirtas naudoti padidinto kraujospūdžio gydymui.8. Junginio, kurio formulė II, III arba IV, pagal bet kuri, iš nuo 1 iki 5 punktų, panaudojimas vaisto nuo padidinto kraujospūdžio gamybai.9. Junginio, kurio formulė II:

Brėžiniai