[LT] Junginys (S)-1-/(10-chlor-6,7-dihidro-4-okso-3-fenil-4H-benzo/a/chinolizin- 1-il) karbonil/-3-etoksipirolidinas, kurio formulė I@@@@@@@@pasižymi vertingomis farmakologinėmis savybėmis ir gali būti naudojamas susirgimų gydymui arba profilaktikai. Šis junginys ypač pasižymi nesadatyviniu hipnotiniu, t. y. migdomuoju poveikiu ir todėl gali būti naudojamas miego sutrikimams gydyti.
[EN]
[0001] Šis išradimas yra skirtas junginiui (S)-1-/(10-chlor-6,7-dihidro-4-okso-3-fenil-4H-benzo/a/chinolizin-l-il)kar-bonil/-3-etoksipirolidinui, kurio bendra formulė I
[0002] Junginys I pasižymi vertingomis farmakologinėmis savy-bėmis ir gali būti naudojamas susirgimų gydymui bei profilaktikai. Jis pasižymi nesedatyviniu hipnotiniu, t. y. migdomuoju veikimu, todėl ji, galima naudoti miego sutrikimams gydyti.
[0003] Šio išradimo objektas yra tiek pats junginys I, tiek ir jo kaip terapinės priemonės, panaudojimas; šios me-džiagos gavimo metodas; vaistiniai preparatai, i, kurių sudėti, i,eina ši medžiaga bei jų gavimas; šios medžiagos panaudojimas susirgimų gydymui arba profilaktikai bei preparatų, skirtų miego sutrikimams gydyti, gavimui.
[0004] Junginio I formulę atitinkantis racematas, jo gavimo metodas ir jo prieštraukulinės savybės aprašytos Europos patente Nr.183994. Ten taip pat nurodyta, kad šis junginys pasižymi miorelaksacinėmis, sedatyvinėmis-hipnotinėmis ir anksiolitinėmis savybėmis.
[0005] Jungini, I galima gauti karboksirūgšti,, kurios formulė
[0006]
[0007] toliau alkilinamas etilo liekaną duodančia priemone.
[0008] Laisvos karboksirūgšties II reakcijoje su aminu III dažniausiai yra vykdoma esant kondensuojančiam agentui, tokiam kaip o-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,Nr-tetrametil-uronio heksafluorfosfatas arba N-metil-2-chlorpiridinio jodidas, inertiniame organiniame tirpilyje, esant bazei. Tinkami tirpikliai yra, pavyzdžiui, aromatiniai angliavandeniliai, tokie kaip benzenas, toluenas ir ksilenas bei N,N-dimetilformamidas. Tinkamos bazės yra, pavyzdžiui, tretiniai aminai, tokie kaip trietilaminas, 4-metil-morfolinas ir pan. Tinkamiausias karboksi-rūgšties darinys, tiesiogiai dalyvaujantis reakcijoje su aminu III, esant bazei, yra karboksirūgšties chlo-ranhidridas. Tinkamos bazės šiuo atveju yra anksčiau paminėti tretiniai aminai. Tinkami tirpikliai yra, pa-vyzdžiui, aromatiniai angliavandeniliai, tokie kaip benzenas, toluenas ir ksilenas bei eteriai, tokie kaip dioksanas. Abiem atvejais reakcija dažniausiai yra vykdoma temperatūrų intervale nuo kambario temperatūros iki reakcijos mišinio virimo temperatūros.
[0009] Jeigu amine, kurio formulė III, R yra vandenilis, tai pirmiausia yra gaunamas junginys IV, kuris po to etilinamas iki junginio I. Alkilinimo reakciją geriausia yra atlikti inertiniame organiniame tirpiklyje, pavyzdžiui, N,N-dimetilformamide ir pan., be to, baze geriausia naudoti stiprią bazę, pavyzdžiui, šarminių metalų hidridus arba hidroksidus, tokius kaip natrio hidridas, kalio hidroksidas ir natrio hidroksidas. Alkilinimo reakciją geriausia vykdyti temperatūrų intervale nuo 0°C iki kambario temperatūros. Alkilinimo priemone dažniausiai naudoja etilhalogenidus, tokius kaip etilo j odidą arba etilo bromidą, o taip pat ir dietilsulfatą.
[0010] Junginys IV yra naujas junginys ir yra šio išradimo obj ektas.
[0011] Pradine medžiaga naudojamas junginys, kurio bendra formulė III, kurioje R - vandenilis, yra žinomas junginys (žr. Europos patentą Nr.304087, 11 psl.).
[0012] Pradine medžiaga naudojamą jungini, III, kur R - etilas, galima gauti, pavyzdžiui, alkilinant (S)-l-benzil-3-pirolidinolą etilo halogenidu, tokiu kaip etilo bro-midas ar etilo jodidas, esant bazei, ir po to at-skeliant benzilo grupę katalizinės hidrogenolizės pro-ceso metu. (S)-l-benzil-3-pirolidinolas - taip pat žinomas juginys /žr. J. Med. Chem. 29, 2504 - 2511 (1986 m.) ir Synth. Comm. 15, 587 - 598 (1985 m.)/.
[0013] Iki šiol naudojami migdomieji preparatai, pavyzdžiui, barbitūratai ir benzodiazepinai yra sedatyviniai-migdomieji preparatai. Šie preparatai pasižymi ne tik hipnotiniu, t. y. migdančiu, bet ir raminančiu veikimu. Jų vartojimas sukelia bendrą, nespecifini, budrumo suma-žėjimą, o tai pasireiškia, pavyzdžiui, tuo, kad žmogaus sugebėjimas suvokti ir atsiminti, jo sugebėjimas rea-guoti bei jo jutimo organų ir raumenų darbingumas yra labai apriboti netgi budrumo būsenoje. Tam tikrais atvejais, laiko intervale tarp vaistų vartojimo ir užmigimo, o taip pat ir tuo atveju, kai miegas nutraukiamas, esant maksimaliam vaistų veikimui, gali susidaryti labai pavojinga situacija. Tuo tarpu nese-datyviniai migdomieji preparatai yra tokios medžiagos, kurios sukelia ir palaiko miegą, neapribodamos arba tik nežymiai apribodamos centrinės nervų sistemos funk-cijas, žmogui esant budrumo būsenoje.
[0014] Nelauktai buvo nustatyta, kad junginys I pasižymi hipnotiniu, bet ne sedatyviniu veikimu ir todėl neturi sedatyviniams-hipnotiniams preparatams būdingų trūkumų. Miegą sukelianti, junginio I poveiki, galima pade-monstruoti žemiau aprašytu eksperimentu su triušiais. Gilios narkozės būsenoje triušiams įstatomi elektrodai i, tas smegenų sritis, kurių sustiprinti elektriniai signalai (pagal elektroencefalogramą, EEG) leidžia atskirti budrumo (W) , lėto miego (NREM) ir aktyvaus miego (REM) fazes. Aktyvaus miego fazė (REM-fazė) - tai fazė, kuri susijusi su sapnais. Pavadinimas "REM" kilęs iš anglų kalbos Rapid Eye Movements, kas išvertus reiškia "greitas akių judėjimas". Elektrodai sujungiami su kištuku, kuris pritvirtintas prie gyvulio kaukolės taip, kad eksperimento metu elektrodai kabelio pagalba gali būti sujungti su stiprintuvais ir užrašymo įren-giniu. Užgijus žaizdai, triušiai dviem dienom uždaromi į garso nepraleidžiančius boksus. Šių dviejų dienų laikotarpyje nuo 9 iki 15 valandos registruojamos elekt-roencefalogramos /(žr. Scherschlicht ir Marias žurnale Brit. J. Clin. Pharmacol. 16, 298 -358 (1983 m.)/. Pirmą dieną triušiams peroraliniu būdu (p.o.) įvedamas indiferentinis kontrolinis skystis, o kitą dieną - 0,1, 0,3, 1 arba 10 mg/kg p.o. junginio I. Kiekvienai dozei naudojami keturi gyvūnai. Turint galvoje tai, kad triu-šiai, skirtingai nuo žmogaus, miega su pertraukomis, lėto ir aktyvaus miego fazės sudedamos ir išreiškiamos procentais nuo 60 min. kiekvienai miego valandai. Gauti rezultatai pateikti lentelėje.
[0015] Rezultatai rodo, kad junginys I naudotose dozėse pa-didina lėto miego NREM laiką iki 70-75% nuo pirmos valandos užrašytų miego periodų. Po to NREM fazių trukmė mažėja nevienodai. Juo didesnė naudojamo junginio dozė, tuo ilgiau jis veikia. Iš kitos pusės, kontrolinių dienų laikotarpyje gyvūnai apie 50% kiek-vienos valandos yra lėto miego NREM fazėje. Mažiausia reikšmė stebima pirmą užrašytų miego fazių valandą. REM fazėms junginys I jokios įtakos neturi.
[0016]
[0017] K - kotrolė; T - tiriama medžiaga; NREM - lėto miego fazė.
[0018] Junginys I raminančiu poveikiu nepasižymi, ką patvir-tina, pavyzdžiui, eksperimentas Horizontai Wire Test (HWT) . Šiame eksperimente pelės ir žiurkės pakeliamos už uodegų aukštyn taip, kad priekinėmis letenomis jos galėtų pačiupti horizontaliai ištemptą vielą. Paleidus tokioje padėtyje normalius gyvūnus, jie iš karto pasikelia i, viršų ir pačiumpa vielą taip pat ir užpa-kalinėmis letenomis. Priklausomai nuo sedatacijos laips-nio, raminantys preparatai veikia taip, kad gyvūnai kabo ant vielos nejudėdami arba nukrenta nuo jos žemyn. Esant dozėms iki 300 mg/kg p.o., raminantis junginio I efektas nepasireiškia nei pelėms, nei žiurkėms. Bandomieji gyvūnai, kuriems buvo įvestas šis preparatas, elgėsi taip pat kaip ir kontroliniai gyvūnai, kuriems preparatas įvestas nebuvo.
[0019] Jungini,, kurio formulė I, galima naudoti kaip vaistą, pa-vyzdžiui, farmacinių preparatų pavidalu. Vaistai naudojami oraliniu būdu tablečių, lakinių tablečių, dražė, pavyzdžiui, kapsulių iš kieto ar minkšto želatino, tir-palų, emulsijų ir suspensijų pavidalu arba rektaliniu bū-du, pavyzdžiui, supozitorijų pavidalu, arba parentera-liniu būdu, pavyzdžiui, tirpalų injekcijoms pavidalu.
[0020] Tam, kad gauti farmacinius preparatus, siūlomą produktą galima sumaišyti su farmaciškai inertiniais neorga-niniais arba organiniais nešikliais. Nešiklliai, tinkami tablečių, lakinių tablečių, dražė ir kapsulių iš kieto želatino gavimui yra, pavyzdžiui, laktozė, kuku-rūzų krakmolas arba jo dariniai, talkas, stearino rūgš-tis arba jos druskos. Nešikliai, tinkami kapsulėms iš minkšto želetino yra, pavyzdžiui, augaliniai aliejai, vaškai, riebalai, pusiau kieti ir skysti polioliai ir pan. Kapsulių iš minkšto želatino paruošimui, priklausomai nuo aktyvios medžiagos konsistencijos nešik-liai iš viso nereikalingi. Tirpalų ir sirupų gavimui nešikliai gali būti, pavyzdžiui, vanduo, polioliai, sacharozė, invertuotas cukrus, gliukozė ir pan. Tir-palų, skirtų injekcijoms, gavimui tinka, pavyzdžiui, vanduo, alkoholiai, polioliai, glicerinas, augaliniai aliejai ir pan., supozitorijų gavimui - pavyzdžiui, natūralūs arba hidrinti aliejai, vaškai, riebalai, pusiau skysti ir skysti polioliai.
[0021] Be to, i, farmacinių preparatų sudėti, gali įeiti ir konservantai, pagerinantys preparatų tirpimą agentai, stabilizatoriai, drėkintojai, emulgatoriai, saldžios medžiagos, dažai, aromatinės medžiagos, osmozinį slėgį keičiančios druskos, buferiai, dengiančios medžiagos arba antioksidantai. Į jų sudėti, gali įeiti ir kitos vertingos terapiniu požiūriu medžiagos. Be to, šio iš-radimo objektu yra vaistiniai preparatai, kurių sudė-tyje yra siūlomas produktas bei terapiniu požiūriu.iner-tinis nešiklis, o taip pat ir tokio tipo vaistinių pre-paratų gavimo metodas, besiskiriantis tuo, kad siūlomas produktas ir, esant reikalui, kitos terapiškai aktyvios medžiagos yra perdirbamos i, galenini, preparatą.
[0022] Kaip jau buvo minėta, siūlomą produktą galima naudoti susirgimų gydymui ir profilaktikai, tame tarpe ir miego sutrikimams gydyti, o taip pat ir vaistinių preparatų, pasižyminčių nesedatyvinėmis, hipnotinėmis savybėmis, gavimui. Šių preparatų dozavimą galima keisti plačiose ribose. Žinoma, bet kuriuo atveju dozė turi būti pri-taikyta individualiems paciento poreikiams. Naudojant oraliniu būdu, efektyvi dozė yra maždaug 0,1-100 mg, pavyzdžiui, apie 0,5-20 mg.
[0023] Žemiau pateikti pavyzdžiai plačiau iliustruoja siūlomą išradimą. Jie jokiu būdu neapriboja išradimo apimties. Visos temperatūros nurodytos Celsijaus laipsniais.
[0024] a) Argono atmosferoje ištirpina 70,36 g 10-chlor-6,7-dihidro-4-okso-3-fenil-4H-benzo/a/chinolizin-1-karbok-sirūgšties 1600 ml N,N-dimetilformamido. Po to iš eilės pridedama 45 ml 4-metilmorfolino, 27,2 g (S)-3-oksi-pirolidino hidrochlorido ir 83,4 g O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio heksafluorfosfato. Mišinį maišo 18 valandų kambario temperatūroje, po to, gautą geltoną tirpalą supila d, 6000 ml vandens ir iš lėto prideda 2500 ml sotaus natrio bikarbonato tirpalo. Gautą produktą nusiurbia ir praplauna 1000 ml vandens. Išdžiovinus produktą vakuume 70%C temperatūroje, gauna 83,3 g nevalyto produkto. Kelis kartus perkristalinus iš izopropanolio (120-kartinis perteklius) ir išgry-ninus surinktus kristalinimo tirpalus chromatografiškai (100 g silikagelio; metileno chloridas ir dietilo eteris 9:1, po to metileno chloridas ir acetonas 9:1), gauna 74,2 g (88%) (S)-1-/(10-chlor-6,7-dihidro-4-okso-3- £ enil-4H-benzo/a/chinolizin-l-il)karbonil/-3-oksipi-rolidino, lyd.t. 257-259°. b) 64,3 g (S)-1-/(10-chlor-6,7-dihidro-4-okso-3-fenil-4H-benzo/a/chinolizin-l-il)karbonil/-3-oksipirolidino,
[0025] lengvai šildant (iki 44°) ištirpinama 900 ml N,N-dimetilformamido. Gautą tirpalą atšaldo iki 13°, po to prideda 31 ml etilo jodido ir atšaldo iki 3-5°. Pridėjus 17,1 g miltelių pavidalo kalio hidroksido, gautą tirpalą maišo 5 valandas 0° temperatūroje. Po to, reakcijos mišini, išpila i, 8000 ml vandens ir parūgština 50 ml 25% druskos rūgštimi. Gautą suspenciją maišo per nakti, kambario temperatūroje. Gautus kristalus nusiurbia, praplauna vandeniu ir džiovina vakuume 8 0°C temperatūroje. Gautą produktą grynina chromatografiškai (3000 g silikagelio; metileno chloridas ir dietilo eteris 9:1, 4:1, 3:1), gauna 58,5 g nevalyto produkto ir 4,4 g mišinio, kuri, kristalina iš izopropanolio. Gauna 3,75 g nelabai švaraus produkto, kuri, kartu su aukščiau gautu nevalytu produktu kristalina iš izopropanolio. Gauna 54,7 g (80%) (S)-1-/(lO-ch-lor-6, 7-dihidro-4-okso-3-fenil-4H-benzo/a/-chinolizin-l-il)kar-bonil/-3-etoksipirolidino, lyd.t. 144-147°.
[0026] a) 5 g natrio hidrido (60%) suspenduoja 100 ml sauso tetrahidrofurano. Po to 0° temperatūroje lėtai sula-šinama 10 ml (S)—1—benzil—3-pirolidinolo. Sulašinus, mišinys maišomas kambario temperatūroje tol, kol nu-stoja skirtis vandenilis. Mišinį atšaldo iki 0°, po to lėtai sulašinama 9,75 ml etilo jodido. Mišini, šildo iki kambario temperatūros ir maišo per naktį. Tam, kad pašalinti natrio hidrido perteklių, šaldant ledu su-lašinama 50 ml metanolio. Reakcijos mišinį koncentruoja vakuume, o gautą alyvą ištirpina 200 ml metileno chlorido ir du kartus supurto su sočiu valgomosios druskos tirpalu (kiekvieną kartą po 100 ml). Organinę fazę džiovina natrio sulfatu ir koncentruoja vakuume. Gauna 14 g geltonos alyvos. Nevalytas produktas gry-ninamas chromatografiškai (140 g silikagelio; heksanas ir etilo acetatas 2:1). Gauna 9,3 g (75%) gelsvos alyvos - (S)-l-benzil-3-etoksipirolidino.
[0027] b) 10 g (S)-l-benzil-3-etoksipirolidino ištirpina 100 ml metanolio. Į gautą tirpalą prideda 1 g 10% paladžio
[0028] ant anglies ir po to maišo vandenilio atmosferoje. Vandenilio absorbcija tęsiasi 4 valandas. Katalizatorių nufiltruoja per Dicalite pagalvėlę, o liekaną koncentruoja vakuume. Gauna 5,3 g geltonos alyvos - (S)-3-etoksipirolidino.
[0029] c) 7,04 g 10-chlor-6,7-dihidro-4-okso-3-fenil-4H-ben-zo/a/-chinolizin-l-karboninės rūgšties suspenduoja argono atmosferoje 100 ml etilo acetato ir i, suspensiją prideda 2,1 ml oksalilo chlorido. Po to pridedama 0,2 ml N,N-dimetilformamido, be to, nuolat stebi dujų išsiskyrimą. Mišini, maišo 30 min. kambario tem-peratūroje, po to dar kartą prideda 0,2 ml oksalilo chlorido ir 0,1 ml N,N-dimetilformamido, po to mišinį toliau maišo 30 min. kambario temperatūroje. Atšaldžius reakcijos mišinį ledo vonia iki 0-5", iškrenta kristalai. Prideda 13,3 ml trietilamino, o po to sulašina 2,53 g (S)-3-etoksipirolidino, ištirpinto 25 ml etilo acetato. Mišinį maišo 30 min. maždaug 0° temperatūroje. Reakcijos mišinį plauna du kartus vandeniu (po 50 ml), o surinktas vandenines fazes vieną kartą ekstrahuoja 20 ml etilo acetato. Sujungtas organines fazes džiovina natrio sulfatu, filtruoja ir koncentruoja, gauna 9,0 nevalyto produkto. Nevalytą produktą ištirpina 50 ml metileno chlorido ir filtruoja per silikagelo sluoksni, (45 g silikagelio; metileno chloridas ir acetonas 9:1), gauna 8,6 g geltonų kristalų. Juos tirpina 100 ml tret.-butil-metilo ete-ryje ir virina 1 valandą. Po to mišini, atšaldo iki kambario temperatūros ir nusiurbia kristalus (6,95 g). 5,5 g gauto tokiu būdu ir nevalyto produkto per-kristalina iš 55 ml etilo acetato, šaldant mišini, ledo vonioje. Išdžiovinus 80° temperatūroje, esant 0,05 mm slėgiui (18 vai.), gauna 4,2 g (S)-1-/(10-chlor-6,7-dihidro-4-okso-3-fenil-4H-benzo/a/chinolizin-l-il)kar-bonil/-3-etoksipirolidino, lyd.t. 134-136°.
[0030] Jungini,, kurio formulė I, žinomu būdu galima panaudoti kaip aktyvią medžiagą farmacinių preparatų, kurių su-dėtis pateikta žemiau, gavimui: a) _!I^kįet_ės__ mg tabletėje
[0031] Aktyvi medžiaga 5
[0032] Pieno cukrus 135 Kukurūzų krakmolas 51 Polivinilpirolidonas 8
[0033] Magnio stearatas 1
[0034] b) _ Kapsul_ės_ _ mg _ kapsu lėj e_
[0035] Pieno cukrus 30 Kukurūzų krakmolas 8,5
[0036] Magnio stearatas 0,5
[0037] Kapsulės užpildo svoris 50
1. Junginys (S)-1-/(10-chloro-6,7-dihidro-4-okso-3-fenil-4H-benzo/a/chinolizin-l-il)karbonil/-3-etoksipi-rolidinas, kurio formulė
2 . (S)-1-/(10-chlor-6,7-dihidro-4-okso-3-fenil-4H-ben-zo/a/-chinolizin-l-il)karbonil/-3-oksipirolidinas.
3. Junginys pagal 1 punktą, skirtas panaudoti ji, kaip terapiškai aktyvią medžiagą.
4. Junginys pagal 1 punktą, skirtas panaudoti ji, kaip nesedatyvią, hipnotiškai veikiančią medžiagą.
5. Junginio pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad karboksirūgšti,, kurios formulė
6. Vaistinis preparatas, besiskiriantis tuo, kad d, jo sudėti, i,eina junginys pagal 1 punktą bei terapiškai inertiškas nešiklis.
7. Preparatas miego sutrikimams gydyti, ypač pasi-žymintis nesedatyviniu hipnotiniu veikimu, besiskiriantis tuo, kad i, jo sudėti, įeina junginys pagal 1 punktą bei terapiškai inertiškas nešiklis.
8. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas preparatų, skirtų miego sutrikimams gydyti, ypač pasižyminčių nesedatyviniu hipnotiniu veikimu, gavimui.