[LT] 3- ir 5- pareisti 1,2,3,4- oksatriazol -5-imino junginiai su bendrąją formule I,@@@@@@kurioje@R1 yra tos pačios ar kitos grupės ir yra alkilo arba alkoksi grupės, turinčios nuo 1 iki 3 anglies atomų,halogeną, trifluormetilo, natrio, ciano, fenilo arba alkilsulfonio grupės, ir n yra nuo 1 iki 3, o R1 yra ne halogenas ir ne alkilas, kai n=1, X yra -SO2 arba -C(O)NH-, Y yra -(CHP2)m-, kur m=nuo 1 iki 4, o R2reiškia -CH2-arilą, alkilą, vandenilio ar tiesioginę jungtį, o Q reiškia IO-kamparilą, -C(O)O-alkilą, arilą, -SO2-alkilą arba -SO2-arilą, kur arilas reiškia fenilą arba 4-alkil 1,3-tiazol-5-ilą, ir arilo grupė yra pakeista nuo 1 iki 3 grupių Z, kur Z reiškia -NH-C(O)-C1-6 alkilą, -C(O)O-C1-6 alkilą arba -O-(CHR3)p-OH, kur p=nuo 1 iki 4, o R3 reiškia H arba OH, oZ gali reikšti metoksi, kaiarilo grupė -SO2-arilas yra fenilo grupė, ir šie junginiai yra gaunami ciklizuojant tiosemikarbazido darinį su bendrąją formule II.@@@@@@@kurioje R1 ir n turi tą pačią reikšmę kaip formulėje I, veikiant alkilo nitritu, turinčiu nuo 1 iki 6 anglies atomų, arba šarminių metalų nitritu esant rūgštinei aplinkai ir temperatūrai nuo 0 iki 10ēC, o po to gauta druska yra paverčiama laisvuoju junginiu, kuris vėliau yra paveikiamas CISO2-Y-Q arba O=C=N-Y-Q tipo junginiu, kur Y ir Q turi tą pačią reikšmę kaip formulėjė I.Junginiai su bendrąją formule I gali sudaryti farmacinio preparato dalį kartu su farmacijoje priimtu nešėju arba skiedikliu. Junginiai su bendrąją formule I gali būti naudojami gaminant vaistą astmai gydyti, vaistą, slipinantį kraujo plokštelių kanglomeravimą, vaistą nuo impotencijos ir vaistą nuo preeklampsijos.
[EN]
[0001] Šis išradimas yra; susijęs su iki šiol nežinomais 3 - ir 5- pakeistais 1, 2, 3, 4-oksatriazol-5-imino jungi-niais, kurie dėl savo biologinio poveikio tinka gydyti širdies kraujagyslių ligas (kraujo trombus) ir astmą, jų gavimo būdu ir farmaciniu preparatu, turinčiu minėtų junginių. Be to, šis išradimas* yra susijęs su minėtu junginių panaudojimu vaistų gamybai.
[0002] N.G. Finnegan i]? kt., J. Org. Chem., 567-575 psl.
[0003] (1965), atskleidžia jungini, 3-cikloheksil-l, 2, 3, 4,-oksatriazol-5-imino hidrochloridą. Tačiau nėra paminėta apie minėto junginio biologini, aktyvumą.
[0004] K. Masuda ir kt., Chem. Pharm. Bull 19(3), 559-563 psl.
[0005] (1971), atskleidžia 3-aril-l, 2, 3, 4-oksatriazol -5-imino junginius ir jų acilo darinius, kuriuose arilo grupė gali būti monopakeista metilu arba halogenu. Net ir tuo atveju, jei šie junginiai buvo susintetinti
[0006] • tikintis surasti naujus įtampą mažinančius agentus, vis tik šių junginių biologinis poveikis nėra aprašytas. C. Christophersen ir kt. ž. Actą Chemica Scandinavica, .25, 625-630 psl. (1971), atskleidžia 3-pa.kęistus 1, 2, 3, 4 -oksatriazol -5-imino junginius, kuriuose 3-substituentu gali būti propilas arba fenilas arba cikloheksilas.. Tačiau minėtų junginių biologinis aktyvumas nėra aprašytas.
[0007] Hanleyy ir kt., J.C.S. Perkin Trans J., 736-740 (1979) atskleidžia '3-aril-l, 2, 3, 4-oksatriazol-5-imino junginius, kuriuose arilo grupė gali būti minopakeista metilu arba halogenu. Tačiau šių junginių biologinis aktyvumas nėra aprašytas.
[0008] Japonų patentai Nr. "20904/70 ir 21102/70 atskleidžia 3-pakeistas 1, 2, 3, 4 -oksatriazol -5-imino druskas ir jų acilo darinius, kuriuose 2-substituentu gali būti arilas, monopakeistas pasirinktinai chloru arba metilu. Minėtų junginių vazodępresorinė veikla yra konstatuo-jama kaip biologinis aktyvumas.
[0009] Dįdžiosios Britanijos išradimo Nr. 2015878 aprašymas atskleidžia 3- fenil - 1, 2, 3, 4 - oksatriazol - 5- imino junginius, kuriuose buvo aptiktas pesticidinis ir/ arba kenkėjų atžvilgiu ovicidinis ir/ arba herbicidinis aktyvumas.
[0010] JAV patentas Nr. 4329355 atskleidžia anhidro - 5- imin- l, 2, 3, 4- oksatriazolio hidroksidus, kurių struktūra yra panaši i, šio išradimo junginių struktūrą. Tačiau, junginiai, žinomi iš šio išradimo aprašymo, yra tik paminėti, kaip naudotini gydant vėži,.
[0011] Be to, iš J. C. S. Perkin Trans 1, 747- 751 psl. ( 1979) yra žinomi junginiai, turintys panašią struktūrą i šio išradimo junginių struktūrą. Tačiau nėra pranešama apie minėtų junginių biologini poveiki,.
[0012] Šis išradimas yra susijęs su iki šiol nežinomais 3- ir 5- pakeistais 1, 2, 3, 4 - oksatriazol- 5- imino' jungi-niais, kurių bendroji formulė I yra
[0013]
[0014] ir kurie išsiskiria tuo, kad Rx yra tos' pačios arba skirtingos grupės ir vaizduoja alkilo arba alkoksi grupes, turinčias nuo 1 iki 3 anglies atomų, halogeną, trifluormetilo, nitro, ciano, fenilo ir alkilsulforiilo
[0015] grupes, ir n yra nuo 1 iki 3, o R1 yra ne halogenas arba ne alkilas, jei n=l,
[0016] Y yra -( CHR2) m~, kur m=l iki 4, o R2 reiškia - CH2- arilą, alkilą vandenili, arba jungti,, o Q reiškia 10- kamparįlą, - C ( O) O- alkilą, arilą, - S02- alkilą arba - S02- arilą, kur arilas yra fenilas arba 4- alkil- l, 3 - tiazol- 5- ilas, ir arilo grupė yra pakeista grupėmis Z, nuo 1 iki 3r kur Z reiškia - NH- C ( 0) — Ca. 6 alkilą arba - 0-( CHR3 j p- OH, kur p=l iki 4 ir R3 reiškia H arba OH, kur Z gali toliau reikšti metoksi, jei arilo grupė - S02- arile yra fenilo grupė.
[0017] Junginiai pagal išradimą skiriasi nuo ankstesnio techninio lygio junginių savo chemine sudėtimi, nes jie turi skirtingą pakaitą 3- ir/ arba 5- padėtyje oksatria*-zolio žiede ir skiriasi nuo junginių, žinomų iš anksčiau minėtų patentų savo biologiniu poveikiu, kaip stabdantys kraujo trombocitų konglomeravimą ir atpalai-duojamai veikiantys trachėją*
[0018] Išradimas, be to, yra susijęs su farmaciniu preparatu, išsiskiriančiu tuo, kad jis turi kaip aktyvų ingre-dientą, I formulės jungini, kartu su nešėju arba skiedikliu, priimtinu farmaciniu požiūriu.
[0019] Be to, išradimas siejasi su minėtų 3- ir 5- pakeistų 1, 2, 3, 4- oksatriazol- 5- imino junginių su I bendrąja formule gavimo būdu, kuris išsiskiria tuo, kad 1- aril-tio- semikarbazido darinys su II bendrąja formule yra ciklizuojamas,
[0020] Ciklo uždarymo reakcija, naudojanti alkilo nitritą su 1- 6 anglies atomais, yra iki šiol nežinčma ir yra pageidaujama ruošiant junginius pagal ši, išradimą, nes tokiu būdu yra gaunama kiekybinė išeiga prieš gryninimą.
[0021] Būde pagal ši, išradimą yra pageidautina, kaip alkilo nitritą, naudoti etilo nitritą, turinti, nuo 1 iki 6 anglies atomų, o šarminio metalo nitritu yra pageidautinas natrio nitritas.
[0022] Iš esmės, yra žinoma kaip ciklizuoti 1, 4- pakeistus tiosemikarbazidus su azoto rūgštimi ( natrio nitritu ir rūgštimi), ftorint sudaryti 3- pakeistus 1, 2, 3, 4 - oksatriazol- 5- iminus. Yra teigiama, kad išeigos šios reakcijos metu yra tarp 18 ir 57 %.
[0023] Norint, kad 1- aril- tiosemikarbazido darinio 1 ekvivalentas reaguotų su alkilo nitritu, turinčiu nuo 1 iki 6 anglies atomų, pageidautina naudoti nuo 2 iki 2, 5 ekvivalento alkilo nitrito tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip alkilo alkoholis, kuris turi nuo 1 iki 6 anglies atomų, kad būtų gaunamas 3-aril pakeistos 1, 2,. 3, 4 -oksatriazol-5-imino druskos reali kiekybinė išeiga. Nufiltravus nusėdusią sierą ir išgarinus tirpi. kli,, produktas, jei yra r*eikalas, yra iš naujo kristalizuojamas iš, ' pavyzdžiui, alkilo alkoholio, turinčio nuo . 1 iki 6 anglies atomų, acetonitrilo i ar nitrometano, kur gryno gauto produkto išeiga paprastai būna tarp 60 ir 95 %.
[0024] Alkilo alkoholiu, turinčiu nuo 1 iki 6 anglies atomų, yra pageidautinas metanolis arba etanolis.
[0025] Reikalingi pradiniai junginiai su II bendrąja formule gali būti gauti iš esmės žinomu būdu, reaguojant atitinkamam arilhidrazino■ hidrochloridui su šarminiu tiocianatu arba amonio tiocianatu tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip alkoholis arba vanduo, naudojant kaitinimą su grįžtamu šaldymu nuo 6 iki 18 valandų, pavyzdžiui, kaip yra aprašyta Houben-Weyl "Organinės chemijos metoduose E4" (Methoden Der Organischen Chemie E4), 513 psl.
[0026] 19.3 g (0.1 molio) 3-chlor-2-metilfenilhidrazin-hidrochlorido ištirpinta 200 ml gryno etanolio. 11.64 g (0.12 molio) kalio tiocianato buvo pridėta i, tirpalą, ir mišinys kaitinamas su grįžtamu šaldymu 16 valandų. Tada mišinys buvo ataušintas, ir ataušinimo metu produktas galutinai iškrito nuosėdomis, po to rrūšinys buvo išgarintas iki sausumo rotoriniame garintuve. Produktas buvo iš naujo kristalizuotas iš 200 ml
[0027] vandens ir 250 ml metanolio, atskirtas filtruojant ir kruopščiai perplautas vąnaeniu.
[0028] Išeiga: 17. 8 g=82. 5'%"
[0029] Apskaičiuota: C:44, 54% H:4, 67% N:19, 48% S:14,86% Rasta: C:44, 22% H:4, 58% N:19, 60% S:14, 67%
[0030] 89. 33 ( br sr 1H, NH), 67. 80 ( br s, 1H, NH) , 87. 72 ( br s, 1H, NH), 87. 52 ( br s, 1H, NH) r 86. 80 ( m, 3H, ArH), 82. 18 ( s, 3H, CHa) . 3 -( 3 - chlor - 2 - metilfenil ) - 1 , 2 , 3 , 4 - oksatriazol - 5 - imino hidrochlorido gavimas 8. 6 g ( 40 milimolių) " 1-( 3- chlor- 2- metilfenil) tiosemikarbazido buvo ištirpinta 100 ml metanolio ir 5 ml 37 % druskos rūgšties maišėnt kambario tempera-tūroje. Mišinys buvo ataušintas iki 0- 5°C ledo vonelėje, ir po to pridėta 6. 3 g ( 7 ml) etilo nitrito mažais kiekiais per maždaug 5 minučių laikotarpi,. Mišinys patamsėja nuo azoto garų, bet po kelių minučių pašviesėjo, nusėdus laisvajai sierai. Mišinys buvo maišomas 10 minučių, ir tada buvo papildomai pridėta 0. 9 g ( 1 ml) etilo nitrito, ir reakcijos mišinys buvo paliktas 20 minučių maišant. Siera atskirta filtruojant, . o mišinys išgarintas rotoriniame garintuve esant 30°C vonios temperatūrai. Jei yra reikalas, mišinys yra dehidratuojamas, išgarinant kartu su toluolu/ etanoliu. Kristalai maišomi su dietilo eteriu, atskiriami filtruojant ir toliau plaunami mažais dietilo eterio kiekiais.
[0031] IR: 1700 cm' 1.
[0032] Apskaičiuota: C:38. 19% H:3. 41% N:22. 28% Cl:28. 18* Rasta: C:38. 07% H:3. 19% N:22. 30% Cl:28. 58%
[0033] 57. 52 ( mf 3H, ArH), 82. 38 ( s, 3H, CH3)
[0034] 3 -( 3 - chlor - 2 - metilfenjl ) - 1 , 2 , 3 , 4 - oksatriazol - 5 -
[0035] 4 - oksatriazol - 5- imino hidrochlorido ištirpinta 100 irti vandens, ir po to maišant pridėta 2. 1 g ( 25 milimoliai*) natrio hidrokarbonato. Užsibaigus anglies dioksido išsiskyrimui, pridėta 100 ml chloroformo, po to iškritusi nuosėdomis medžiaga ištirpinta. Energingai maišant j, mišini pridėta 3. 85 g ( 21 molis) benzolsulfonilizocianato, ir maišymas tęO sėsi 60 minučių, tokiu būdu susidarant nuosėdoms, šios nuosėdos atskirtos filtruojant, o chloroformo fazė tris kartus perplauta su 50 ^ ml 1N druskos rūgšties ir po to su vandeniu ir koncentruota. Koncentruojant susidaręs produktas sumaišytas su nuosėdomis, atskirtomis filtruojant, ir šis mišinys po to - sumaišytas su nedideliu eterio kiekiu, o po to mišinys atskirtas filtruojant ir išdžiovintas.
[0036] IR: 1695 cm" 1, 1685 cm" 1, 1330 cm" 1, 1160 cm" 1 ( N"- S02-) ; 1650 cm" 1 ( N"- CO- NH).
[0037] Apskaičiuota: C:45.46%. H:3.07% N:17.79% S:8.14% Rasta: C:45.46% H:3.14% N:17.31% S:7.92%
[0038] 3-( 3- chlor- 2- metilfenil)- 1, 2, 3, 4 - oksatriazol - 5-( N-2- acetamid- 4- metil- 5- tiazolsulfamoil) iminas
[0039] 1.95 g (7.9 milimolio) 3-(3-chlor-2-metilfenil)-1, 2, 3, 4 -oksatriazol -5-imino hidrochlorido ištirpin-ta/suspenduota 30 ml piridino, ir po to 2.0 g (7.9 milimolio) 2-acetamid-4-metil-5-tiazolsulfonilo chlorido pridėta maišant. Mišinys maišomas 75 minutes kambario temperatūroje, o po to išpilta i, 350 ml vandens energingai maišant. Nusėdęs produktas atskirtas filtruojant, kruopščiai perplautas su ' vandeniu ir dietilo eteriu ir išdžiovintas vakuume.
[0040] IR=1690 cm'1 (- nk- c0-) ; 1610 cm'1, 1320 cm"1, 1155 cm"1
[0041] Apskaičiuota: C:37.61% H:3.38% N:18.81% S:14.34% Rasta: C:37.63% H:3.32% N:18.84% S:14.60%
[0042] 3-( 3- chlor- 2- meti. lfenil)- 1, 2, 3, 4- oksatriazol- 5-( N- 4-acetil- aminfenilsulfamoil) iminas
[0043] 4.94 g (20 milimolių) 3-(3-chlor-2-metilfenil)-1, 2, 3, 4 -oksatriazol -5-imino hidrochlorido ištirpinta/sus-penduota 70 ml piridino, o 4.67 g (20 milimolių) N-acetil sulfanilo chlorido po to pridėta maišant. Tada
[0044] mišinys maišomas 75 minutes, esant kambario temperatūrai, ir po to išpiltas i, 900 ml vandens energingai maišant. Iškritęs nuosėdomis produktas atskirtas filtruojant, po to kruopščiai perplautas su vandeniu ir dietilo eteriu ir išdžiovintas vakuume.
[0045] IR: 1700 cm"1 (-NH-CO-); 1630 cm"1, 1320 cm"1, 1155 cm'1
[0046] (N--S02-)
[0047] Apskaičiuota: C:47.12% H:3.46% N:17.18% S:7.86% Rasta: C:47.10% H:3.28% N:16.83% S:7.98%
[0048] 3- ( 2- chlor- 2- metilfenil)- 1, 2, 3, 4 - oksatriazol - 5- ( N-( 1S)-(+)- 10- kamparilsulfamoil) iminas
[0049] 4.94 g (20 milimolių) 3-(2-chlor-2-metilfenil)-1, 2, 3, 4 -oksatriazol -5-imino hidrochlorido ištirpinta 70 ml vandens, ir po to 4.2 g (50 milimolių) natrio hidrokarbonato pridėta maišant.. Baigus išsiskirti anglies dioksidui, pridėta 70 ml dichlormetano, o po to produktas, iškritęs nuosėdomis, buvo ištirpintas. 5.02 g (20 milimolių) (lS)-(+) - kampar-10 -sulfoninės rūgšties chlorido pridėta i mišinį energingai maišant, o mišinys po to maišomas 16 valandų. Organinė fazė atskirta ir po to plaunama su 1N druskos rūgštimi, o po to su vandeniu, tada koncentruojama iki alyvos ir paliekama nusistovėti mažame etanolio kiekyje. Minėta alyva sudarė nuosėdas, kurios buvo atskirtos filtruojant ir po to išdžiovintos vakuume.
[0050] IR: 1740 cm" 1 (- CO-) ; 1630 cm' 1, • 1315 cm* 1, 1150 cm" 1
[0051] Apskaičiuota: C:50. 88% H:4. 98% N:13. 19% S:7. 55% Rasta: C:50. 80%' H:4. 96% N:13. 14% S:7. 69%
[0052] 3 -( 3 - chlor - 2 - metilfenil )- 1 , 2 , 3 , 4 - oksatriazol - 5 -( N -
[0053] 4. 9 g ( 20 milimolių) 3-( 3- chlor- 2- metilfenil)- 1, 2, 3, 4 - oksatriazol - 5- imino hidrochlorido ištirpinta 50 ml
[0054] vandens, i, kuri, po to maišant pridėta 2, 0 g ( 24 milimoliai) natrio hidrokarbonato. Baigus išsiskirti anglies dioksidui, pridėta 50 ml dichlormetano, o po to iškritęs nuosėdomis produktas ištirpintas. 3. 82 g ( 20 milimolių) 4- izocianato- benzoinės rūgšties etilo esterio pridėta i, minėtą mišini, energingai maišant, ir tokiu būdu galutinis produktas beveik staiga iškrito nuosėdomis. Mišinys dar maišomas 30 minučių, po to iškritęs nuosėdomis produktas atskirtas filtruojant, kruopščiai perplautas vandeniu, o po to dietilo eteriu ir išdžiovintas vakuume.
[0055] IR: 1680 cm" 1; 1270 cm" 1, 1110 cm" 1 ( esteris) ; 1635 cm- 1
[0056] Rasta: C:53. 03% H:4. 04% N:16. 83%
[0057] 3 -( 3 - chlor - 2 - rgetilfenil )- 1 , 2 , 3 , 4 - oksatriažol - 5 - ( N -*
[0058] 4. 94 g ( 20 milimolių) 3-( 3- chlor- 2- metilfenil)- 1, 2, 3, 4 - oksatriažol - 5- imino hidrochlorido ištirpinta 70, ml vandens, i, kuri, po to pridėta 2, 5 g <30 milimolių) natrio hidrokarbonato maišant. Baigus išsiskirti anglies dioksidui, pridėta 70 ml dichlormetano, o po to nusėdęs produktas ištirpintas:. 4. 5 g ( 21 milimolis) 4-metoksibenzolsulfonil. izocianato pridėta i, N mišini energingai maišant, o mišinys maišomas 2 valandas, o po to atskiriama organinė fazė. Organinė fazė perplauta tris kartus su 50 ml 1N druskos rūgšties ir po to su vandeniu, paskui mišinys koncentruojamas. Nuosėdos kruopščiai maišomos 100 ml dietilo eterio, po to produktas atskirtas filtruojant ir išdžiovintas.
[0059] IR: 1690 cm! ; 1330 cm" 1, 1160 cm* 1 ( N"- S02) ; 1620 cm1 ( N- CO- NH) ; 1260 cm ! <OCH0) .
[0060] Apskaičiuota: C:45. 34% H:3. 33% N:16. 53% S:7. 36% Rasta: C:45. 05% H:3. 34% N:16. 38% S:7. 23%
[0061] 3 -( 3 - chlor - 2 - metilfenil )- 1 , 2 , 3 , 4 - oksatriažol - 5 -( N - karbetoksi karbamoil ) iminas 2. 47 g ( 10 milimolių) 3-( 3- chlor- 2- metilfenil)- 1, I, 3, 4 - oksatriažol - 5- imino hidrochlorido ištirpinta 30 ml vandens ir 0. 9 g ( 10. 7 milimolių) natrio hidrokarbonato po to pridėta maišant. Baigus išsiskirti anglies dioksidui, pridėta 30 ml dichlormfetano, o-po to nusėdęs produktas ištirpintai. 1.15 g (10 milimolių) karbetoksietilizocianato pridėta i mišinį energingai maišant,,, o po to mišinys maišomas 30 minučių. Organinė fazė atskirta ir perplauta su vandeniu, o po to mišinys sukoncentruotas, ir nuosėdos perplautos su eteriu. Po to produktas atskirtas filtruojant ir išdžiovintas.
[0062] IR: 1770'cm'1; 1200 cm1 (esteris) ; 1640 cm"1 (N-CO-NH) .
[0063] Rasta: " C:44.18% H:3.72% N:21.08%
[0064] 3-( 3- chlor- 2- metilfenil)- 1, 2, 3, 4 - oksatriazol - 5-( N- karbetoksi- metilkarbamoil) iminas
[0065] 4.9 g (20 milimolių) 3-(3-chlor-2-metilfenil)-1, 2, 3, 4-oksatriazol-5-imino hidrochlorido ištirpinta 60 ml vandens ir 1.8 g (21 milimolis) natrio hidrokarbonato po to pridėta maišant. Baigus išsiskirti anglies dioksidui, pridėta 60 ml dichlormetano, o po to iškritęs nuosėdomis produktas ištirpintas. 2.5 g (20 milimolių) etoksikarbonilmetilizocianato pridėta į mišinį energingai maišant, paskui mišinys maišomas 30 minučių, ir tokiu būdu susidarė nuosėdos. Buvo pridėta dichlormetano nuosėdoms ištirpinti. Organinė fazė atskirta- ir .po to perplauta su vandeniu ir koncentruojama, po to nuosėdos maišomos su mažu^ eterio
[0066] i
[0067] kiekiu, atskiriamas filtruojant ir išdžiovinamos.
[0068] IR: 1775 cm"1, 1200 cm-1 (esteris); 1645 cm"'1, 1635 cm"1
[0069] Rasta: C:46.10% H :4.22% N:20.36%
[0070] 3-(3-chlor-2- metilfenil)- 1, 2, 3, 4 - oksatriagol - 5-( N- 2karbamoi1- 3- fenilpropioninės rūgšties etilo esterio) iminas
[0071] 4.9 g (20 milimolių) 3-(3-chlor-2-metilfenil)-1, 2, 3, 4-oksatriazol-5-imino hidrochlorido ištirpinta 60 ml vandens ir po to pridėta 1.8 g (24 milimolis) natrio hidrokarbonato maišant. Baigus išsiskirti anglies dioksidui, pridėta 60 ml dichlormetano, o po tv> iškritęs nuosėdomis produktas ištirpintas. 2.58 g (20 milimolių) 2-izocianato propioninės rūgšties metilo esterio pridėta i, mišini, energingai maišant, o po to mišinys maišomas 30 minučių. Organinė fazė atskirta ir tada perplaunama su 1N druskos rūgštimi ir°po to su vandeniu, o vėliau koncentruojama. Likutis plaunamas su nedideliu kiekiu dietilo eterio, po to atskiriamas filtruojant ir džiovinamas vakuume.
[0072] Lydymosi temperatūra: 127-128°C IR: 1745 cm"1, 1190 cm"1 - (esteris) ; 1670 cm"1, 1630 cm"1
[0073] Elementų analizė C20H2CCINsO4: Apskaičiuota: C:55.88% H:4.69% N:16.29%
[0074] Rasta: C:55.79% H:4.53% N:16.04%
[0075] 3 -( 3 - chlor - 2 - metilfenil )- 1 , 2 , 3 , 4 - oksatriazol - 5 -( N - 2 - karbamoii - propioninės rūgšties metilo esterio ) iminas 4. 9 g ( 20 milimolių) 3- ( 3- chlor- 2- metilfenil}- l, 2, 3, 4- oksatriazol - 5- imino hidrochlorido ištirpinta 60 ml vandens ir po to maišant pridėta 1. 8 g ( 24 milimoliai) natrio hidrok. arbonato. Baigus skirtis anglies dvideginiui, pridėta 60 ml dichlormetano, tada iškritęs nuosėdomis produktas ištirpo. 2. 58 g ( 20 milimolių) 2-izocianato propioninės rūgšties metilo esterio pridėta mišini, energingai maišant, o po to mišinys maišomas 30 . minučių. Organinė fazė atskirta ir tada plaunama su 1N druskos rūgštimi, o po to su vandeniu, ir po to sukoncentruojama. Likutis perplautas nedideliu dietilo eterio kiekiu, o po to atskirtas filtruojant ir išdžiovintas vakuume.
[0076] IR: 1745 cm- 1, 1200 cm1 ( esteris) ; 1670 cm" 1, 1635 cm" 1
[0077] Rasta: C:45. 54 % H:4. 14 % N-. 20. 1. 1 %
[0078] Junginiai pagal išradimą buvo testuoti pagal jų sugebėjimą slopinti kraujo plokštelių ( trombocitų) sukibimą ( konglomeravimą) , kuris yra kraujo trombų susidarymo pirmoji fazė. Toks slopinimas gali užkirsti kelią kraujo gumulų susidarymui ir neleisti vystytis naujiems . trombams, diagnozavus vieną iš jų.
[0079] Būdas, demonstruojantis toki, poveiki,, yra vadinamas konglometriniu matavimu, kuri, pirmasis aprašė Born (ž. Nature (Lond.) 194, 927-929, 1962). Buvo naudotas veninis kraujas iš sveikų tiriamųjų asmenų, kurie buvo nenaudoję vaistų bent 8 dienas. Tas kraujas stabilizuotas citratu (0.38 % natrio citratu, galutinė koncentracija). Lengvas centrifugavimas (160 x g 10 minučių) davė kraujo plazmą su daugybe plokštelių, PRP, kuri paimta i, pipetę. Kraujo plazma su mažu plokštelių kiekiu, PPP, buvo gauta intensyviai centrifūguoj ant (3000 x g 10 minučių) . likusi, kraują. Šviesos pralaidumas išmatuotas konglomerometru (CHRONOLOG). PRP beveik nepraleidžia šviesos, tuo tarpu PPP visiškai praleidžia šviesą. PRP i,dėta i, konglomerometrą esant 37°C ir maišant magnetu. Pridėjus konglomeruojančios medžiagos, PRP laipsniškai konglomeruoja ir tuo pačiu metu didėja šviesos pralaidumas. Esant visiškam konglomeravimui, šviesos pralaidumas prilygsta PP*?. Konglomeruojančia medžiaga naudojama adenozino difosfatas (ADP), kuris ir buvo pagrindiniu biocheminiu mechanizmu kraujo plokštelėms konglomeruoti. Testo medžiagos praėjo inkubacini, 3 minučių laikotarpi, PRP, įdėtoje i, konglomerometrą, esant 37°C ir kaišant su magnetu. Tada pridėta iš anksto nustatyta teigiamai konglomeruojanti adenozino difosfato (ADP) dozė (2-4 |iM) . Buvo išbandytos bent trys skirtingos testuojamų medžiagų koncentracijos, norint pademonstruoti konglomeravimo slopinimo priklausomybę nuo dozės. Taip vadinama IC,j0-vertė (tai - koncentracija, slopinanti konglomeravimą 50% ' lyginant • su kontroliniu konglomeravimu) yra apskaičiuojama kiekvienai testuojamai medžiagai linijinės regresijos analizės būdu (koncentracijos jaM logaritmas, kaip nuolatinis dydis, ant abscisių -ašies, %, kaip kintamas dydis, ant ordinačių ašies. Buvo naudotos šios žinomos etaloninės medžiagos: nitroglicerinas (GTN), natrio nitroprusidas (NNP) ir SIN-1 (aktyvusis molsidomino metaoolitas). Dešimties junginių pagal -išradimą ir trijų etaloninių junginių rezultatai yra' duoti I lentelėje.
[0080] Iš I lentelės matyti, kad junginiai pagal išradimą yra iš esmės geresni už etalonines medžiagas. Nitroglicerinas pasirodė besąs neaktyviu šiame teste.
[0081] I lentelė. KRAUJO PLOKŠTELIŲ KONGLOMERAVIMO SLOPINIMAS
[0082]
[0083] Junginiai pagal išradimą ištirti pagal jų pajėgumą atpalaiduoti sutrauktą trachėją. Kvėpavimo takų susitraukimas drauge su gleivinės membranų ištinimu sudaro gyvybinį veiksni, astmatinėmis sąlygomis. Susiaurėjusių kvėpavimo takų atpalaidavimas arba išplėtimas gali palengvinti astminę būseną.
[0084] Būdas, demonstruojantis, kaip yra atpalaiduojama sutraukta trachėja, yra aprašytas Emmerson ir Mackay
[0085] (J. Pharm. Pharmacol 31, 798, 1979). Yra naudojama atskira jūrų kiaulytės trachėja. Išpreparavus juostelę su apvaliaisiais raumenimis, ši organo juostelė yra padalinama j, dvi vienodo dydžio dalis. Abi trachėjos juostelės yra pakabintos atitinkamo organo vonioje ir sujungtos su davikliu, registruojančiu organo susitraukimą ir atsipalaidavimą užrašomojo prietaiso pagalba. Abi trachėjos juostelės yra nuolatinai pamerktos i, 37°C temperatūros Krebso buferi, nuolatos aeruojamą karbogenu (95% 02 ir 5% C02) . Po išlyginamojo laikotarpio, trukusio 3 valandas, ištirtas organo juostelių jautrumas ■ (susitraukimas) karbamilcholinui, pridedant jo didelę piliulę tiesiog j, vonią (0.3 |iM) . Jei susitraukimas yra pakankamo dydžio, . tada organo juostelės yra perkeliamos i, Krebso buferi, su ta pačia karbamilcholino koncentracija. Organo juostelės dabar nuolatinai koncentruoja su karbamilcholinu, ir taip palaipsniui išsivysto nuolatinis susitraukimas ("astma"). Testuojamų junginių yra pridedama tiesiog organo vonią piliulių pavidalu. Padarę maksimalų poveiki, (atpalaiduojamąja,), pridėtosios medžiagos yra išskalaujamos iš sistemos, o trachėjos juostelė grįžta i, nuolatinę susitraukimo būseną. Yra išbandgomos bent. trys skirtingos testuojamų junginių koncentracijos, siekiant pademonstruoti nuo dozės priklausanti, organo atpalaidavimą. EC5C-reikšmė (tai-koncentracija, atpalaiduojanti organą 50% lyginant su maksimaliu atpalaidavimu) yra paskaičiuojama kiekvienam junginiui linijinės regresijos analizės būdu (koncentracijos (^M) logaritmas, kaip nuolatinis dydis, ant abscisių ašies ir atpalaidavimo %, kaip krintantis dydis, ant ordinačių ašies) . Natrio nitroprusidas (NNP/ ir SIN-1 yra naudojami kaip etaloniniai junginiai.
[0086] Dešimties junginių pagal išradimą ir dviejų etaloninių junginių rezultatai yra 2 lentelėje.
[0087] IŠ 2 lentelės matyti, kad jungini'ai pagal" išradimą turi stiprų atpalaiduojantį poveiki, sutrauktos trachėjos juostelėms, panašų i, NNP ir SIN-1 poveiki,. Be to, junginiaj. pagal išradimą turi ilgiau trunkanti,' po-veiki, negu etaloniniai junginiai.
[0088]
[0089] Išradimas yra aprašytas su nuorodomis i, siūlomus įgyvendinimo variantus. Gali būti atlikta ir daugelis pakeitimų, nenukrypstant nuo išradimo apimties.
1. 3- ir. 5- pakeisti 1,2,3,4-oksatriazol -5-imino junginiai I formulės,
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 3- ( 3- chlor- 2- metilfenil)- 1, 2, 3, 4-oksatriazol- 5-( N-( 1S)-(+)- 10- kamparilsulfamoil) iminas.
3 Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 3-( 3- chlor- 2- metilfenil)- 1, 2, 3, 4-oksatriazol- 5-( N- 2- acetamid- 4- metil- 5- tiazolsulfa-moil) iminas.
4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo- r kad jis yra 3- ( 3- chlor- 2- metilfenil)- 1, 2, 3, 4-oksatriazol- 5-( N— 4 —( metoksifenilsulfonilkarbamoil) iminas.
5. Farmacinis preparatas, besiskiriantis tuo, kad jame yra junginys bendros formulės I, nurodytas 1 punkte, kaip ' aktyvus ingredientas, kartu su farmacijoje priimtu nešėju arba skiedikliu.
6. 3- ir 5- pakėistų 1, 2, 3, 4- oksatriazol - 5- imino junginių formulės I, nurodytų 1 punkte, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad ciklizuoja 1- ariltiosemikarbazido darini, bendros formulės II,
7. 3- ir 5- pakeistų 1, 2, 3, 4- oksatriazol- 5- imino junginių bendros formulės I, nurodytų 1 punkte, panaudoj. imas gaminant vaistus nuo astmos.
8. 3- ir 5- pakeistų 1, 2, 3, 4- oksatriazol- 5- imino junginių bendros formulės I, nurodytų. 1 - punkte, panaudojimas gaminant va' istą, turinti, slopinamojo poveikio kraujo plokštelių konglomeravimui.
9. 3- ir- 5- pakeistų 1, 2, 3, 4- oksatriazol- 5- imino ' junginių bendros formulės I, nurodytų 1 punkte, panaudojimas gaminant vaistą nuo impotencijos.
10. 3- ir 5- pakeistų 1, 2, 3, 4- oksatriazol- 5- imino junginių bendros formulės I, nurodytų 1 punkte, panaudojimas gaminant vaistą nuo preeklampsijos.