LT3594B

IMIDAZOLO, TRIAZOLO IR TETRAZOLO DARINIAI

IMIDAZOLE,TRIAZOLE AND TETRAZOLE DERIVATIVES

Referatas

[LT] Pakeistų imidazolo, tiazolo ir tetrazolo darinių klasė yra selektyvūs agonistai panašiems į 5-HT1 receptoriams ir todėl yra naudingi, gydant klinikines būsenas, ypač migreną ir ją lydinčius sutrikimus, kuriems yra taikytinas tokių receptorių selektyvus agonistas.

[EN]

Aprašymas

[0001] Šis išradimas aprašo klasę pakeistų imidazolo, triazolo ir tetrazolo darinių, kurie veikia 5-hidroksitriptamino (5-H_T) receptorius, būdami taip vadinamų "panašių i, 5-HT_j" receptorių selektyvūs agonistai. Tokiu būdu jie yra naudingi gydant klinikines būkles, kada indikuotini šių receptorių selektyvūs agonistai.

[0002] Panašių i, 5-HT-į receptorių agonistai, turintys selek-tyvų vazokonstrikcinį poveikį, kaip neseniai buvo aprašyta, yra vartojami gydant migreną"""(žr., pavyz-džiui, A. Doenicke et al., The Lancet, 1988, Vol. 1, 1309-11). Aprašomo išradimo junginiai, būdami selek-tyvūs panašių į 5-HT-į receptorių agonistai,'' yra dėl to ypač vartojami gydant migreną ir panašias būsenas, pvz., mišrų galvos skausmą, lėtinę paroksizminę mig-reną, galvos skausmą, susijusi, su kraujagyslių su-trikimais, įtampos galvos skausmą ir vaikų migreną.

[0003] EP Nr. A-0313397 aprašo klasę pakeistų penkianariu heteroalifatiniu žiedu triptamino darinių, kurie yra laikomi specifiniais "panašių į 5-HT_j" ypatingo tipo receptoriams ir tokiu būdu yra laikomi efektyviais terapiniais veiksniais, gydant klinikines būsenas, kurioms reikalingas toks poveikis, ypač migreną. Tačiau EP Nr. A-0313397 nei aprašo, nei pasiūlo imidazolo, triazolo ir tetrazolo darinių, pateiktų šiame išradime.

[0004] Aprašomas išradimas pateikia formulės I junginį arba jo druską ar pirminę vaisto formą:

[0005]

[0006] B yra deguonis, s:: era arba N-R³;

[0007] I:; yra -CH:,. C}]:':"1. N R "R' arba grupe, kurios formulė

[0008] kurioje punktyrinė linija yra nebūtinai cheminė jungtis;

[0009] _R2, _R³, R⁴, R⁵, R6 ir R⁷ nepriklausomai reiškia vandenili, arba C_r_₆ alkilą;

[0010] R^x ir Ry nepriklausomai reiškia vandenili, angliavan-denilį ar heterociklinę grupę arba R^x ir RY kartu reiškia C₂_₆ alkileno grupę;

[0011] R^z yra vandenilis, angliavandenilis arba heterociklinė grupė;

[0012] T yra deguonis, siera arba grupė, kurios formulė =N.G; ir

[0013] G yra angliavandenilis, heterociklinė grupė arba elektronus atitraukianti grupė.

[0014] Aprašomas išradimas taip pat pateikia junginius, kurių formulė I minėta anksčiau, kai trys arba keturi iš V, W, X, Y ir Z yra azotas ir likę yra anglis;

[0015] A² yra nesurišta elektronų pora, kai keturi iš V, W, X, Y ir Z yra azotas ir likęs yra anglis; arba kai trys iš V, W, X, Y ir Z yra azotas ir likusieji yra anglis, A~ yra vandenilis, angliavandenilis, heterociklinė grupė, halogenas cianas, trif luormetilas, -0R^X, -SR^X, -NR^XR_~"

[0016] Vartojant medicinoje junginių, kurių formulė I, druskos bus netoksiškos, farmakologiškai priimtinos druskos. Tačiau kitos druskos gali būti naudingos, gaunant šiame išradime aprašomus junginius arba jų netoksiškas, far-makologiškai priimtinas druskas. Šio išradimo junginių tinkamos farmakologiškai priimtinos druskos aprėpia druskas, kurios, pavyzdžiui, gali būti gautos, su-maišant išradime aprašyto junginio tirpalą- su tirpalu., farmakologiškai priimtinos netoksiškos rūgšties, būtent druskos rūgšties, fumaro rūgšties, maleino rūgšties, gintaro rūgšties, acto rūgšties, benzoinės rūgšties, oksalo rūgšties, citrinų rūgšties, vyno rūgšties, anglies rūgšties arba fosforo rūgšties. Juolab, kai iš-radime aprašyti junginiai turi rūgštinę dalelę, jų tinkamos farmakologiškai priimtinos druskos gali aprėp-

[0017] ti šarminių metalų druskas, pvz. natrio ar kalio druskas; žemės šarminių metalų druskas, pvz. kalcio ar magnio druskas; ir druskas, sudarytas su tinkamais organiniais ligandais, pvz. ketvirtines amonio druskas.

[0018] Čia vartojamas terminas "angliavandenilis" aprėpia li-nijinės grandinės, šakotas ar žiedines grupes, turinč-ias iki 18 anglies atomų, tinkamesnės iki 15 anglies atomų ir tinkamiausios iki 12 anglies atomų. Tinkamos angliavandenilio grupės apima alkilą, C₂-₆ alkenilą,

[0019] C2-6 alkinilą, C₃_₇ cikloalkilą, C3_ n cikloalkil (C:_6) al-kilą, ariią ir aril ( Cx_ 6) alkilą .

[0020] Čia vartojama sąvoka "heterociklinė grupė" apima ciklines grupes, turinčias iki 18 anglies atomų ir bent vieną heteroatomą, pirmenybe teikiam pasirinktam iš-deguonies, azoto ir sieros. Tinkamesnė heterociklinė grupė turi iki 15 anglies- atomų ir tinkamiausia iki 12 anglies atomų,- ir teikiama pirmenybė sujungtai per anglį. Tinkamų heterocikimių grupių pavyzdžiai yra' C₃.₇

[0021] heterocikloalkilo, C₃_₇ heterocikloalkil (C^g) alkilo, heteroarilo ir heteroaril (_C^) alkilo grupės.

[0022] Tinkamos alkilo grupės yra linijinės grandinės ir šakotos alkilo grupės, turinčios nuo 1 iki 6 anglies atomų. Tipiški pavyzdžiai yra metilo ir etilo grupės bei linijinės grandinės ar šakotos propilo ir butilo grupės. Ypatingos alkilo grupės yra metilas, etilas ir t-butilas.

[0023] Tinkamos alkenilo grupės yra linijinės grandinės ir šakotos alkenilo grupės, turinčios nuo 2 iki 6 anglies atomų. Tipiški pavyzdžiai yra vinilo ir alilo grupės.

[0024] Tinkamos alkinilo grupės yra linijinės grandinės ir šakotos alkinilo grupės, turinčios nuo 2 iki 6 anglies atomų. Tipiški pavyzdžiai yra etinilo ir propargilo grupės.

[0025] Tinkamos cikloalkilo grupės yra grupės, turinčios nuo 3 iki 7 anglies atomų. Ypatingos cikloalkilo grupės yra ciklopropilas bei cikloheksilas.

[0026] Ypatingos aril (Cx_6) alkilo grupės yra benzilas, fene-tilas ir fenilpropilas.

[0027] Tinkamos heterocikloalkilo grupės yra azetidinilo, pi-rolidilo, piperidilo, piperazinilo ir morfolinilo gru-pės .

[0028] Tinkamos heteroarilo grupės yra piridilo, chinolilo, izochinolilo, piridazinilo, pirimidinilo, piraziniio, piranilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, ben-tisnilo, intidazolilo, oksadiazolilo ir tiadiazolilo grupes .

[0029] Ypatingos heteroaril(C_^g) alkilo grupės yra piridilmetilas ir pirazinilmetilas.

[0030] Angliavandenilio ir heterocikiinė grupės savo ruožtu gali būti nebūtinai pakeistos viena arba daugiau gru-pių, pasirinktų iš C_^.g alkilo, adamantilo, fenilo, halogeno, C^g halogenalkilo, C^g aminoalkilo, trifluor-metilo, hidroksilo, C_j.g alkoksilo, ariloksilo, keto, C_1-3 alkilendioksilo, nitro, ciano, karboksilo, c_2-6 al-koksikarbonilo, C₂_₆ alkoksikarbonil (C^g) alkilo, C₂-₆ alkilkarboniloksilo, arilkarboniloksilo, C₂_₆ alkilkar-bonilo, arilkarbonilo, C^.g alkiltio, C_i_₆ alkilsul-finilo, C₁_₆ alkilsulfonilo, arilsulfonilo, NP/r^w, nrvcor", -nrvco2r\ -nr^vso₂r^w, ch₂nr^vso₂r'", -nhconr^vr^w, - CONR^vR^w, -S0₂NR^vR^w ir -CH₂S0₂NR^vR^w, kuriose Rv.ir Rw nepriklausomai reiškia vandenilį, C_į_₆ alkilą, arilą arba aril (ci_6) alkilą ar R^v bei Rw kartu reiškia c₂_₆ alkileno grupę.

[0031] Kai R^* ir Ry arba R^v bei Rw kartu reiškia C₂_₆ alkileno grupę, ši grupė gali būti etileno, butileno, propileno, pentametileno arba heksametileno grupė, pirmenybę teikiant butilenui ar pentametilenui.

[0032] Kai grupė G yra elektronus atitraukianti grupė, tinkama grupė yra ciano, nitro, -COR^x, -C0₂R^x arba -S0₂R^x, kur R^x yra apibrėžta anksčiau.

[0033] Čia vartojamas terminas "halogenas" aprėpia fluorą, chlorą, bromą ir jodą, ypač fluorą.

[0034] Į aprašomo išradimo sritį įeina anksčiau minėtos I for-mulės junginių pirminės vaistų formos. Apskritai tokios pirminės vaistų formos bus junginių, kurių formuiė I, funkciniai dariniai, kurie greitai pereina in vj vo į reikalingą junginį, kurio formule I. Įprastiniai būdai, pasirinkti ir gauti tinkamus pirminių vaistų formų oa-

[0035] rinius, yra aprašyti, pavyzdžiui, "Design of Prodrugs", red. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[0036] Kai išradime aprašyti junginiai turi bent vieną asi-metrini, centrą, jie atitinkamai gali egzistuoti kaip enantiomerai. Kai išradime aprašyti junginiai turi du ar daugiau asimetrinių centrų, jie gali papildomai egzistuoti kaip diastereoizomerai. Turi būti suprantama, kad i aprašomo išradimo sritį įeina visi tokie izomerai ir jų mišiniai.

[0037] Suprantama, kad imidazolo, triazolo ir tetrazolo žie-dai, kurių formulė I, gali egzistuoti kaip eilė įpras-tinių formų. Jas tinkamai gali išreikšti sekančios formulės nuo IA iki IT:

[0038] kuriose A¹, A², E ir F yra anksčiau apibrėžtos.. formules I tinkamesni irnidazolo, triazolo ir tetrazoio žiedai yra

[0039] žiedai, kuriuos išreiškia formulės IA, IC, IG, IH, IL, IM, IN, IP ir IQ, paminėtos anksčiau, ypač IH.

[0040] Alkileno grandinė E gali būti, pavyzdžiui, metilenas, etilenas, 1-metiletilenas, propilenas ar 2-metilpro-pilenas. Alternatyviai, grupė E gali reikšti tokią viengubą jungti,, kad grupė F formulėje I yra prijungta tiesiogiai prie penkianario heteroaromatinio žiedo.

[0041] Tinkama grupė F yra indolo, benzofurano arba ben-zotiofeno dalelė formulėje FA ar indazolo dalelė formulėje FB:

[0042]

[0043] Tinkamos reikšmės grupėms A 1 ir/arba A 2 yra C^g alkilas, C3_7 cikloalkilas, arilas, aril (C^g) alkilas, C₃._₇heterocikloalkilas, heteroarilas arba heteroaril(C^g)alkilas, bet kuri iš šių grupių gali būti nebūtinai pakeista; taip pat vandenilis, halogenas, cianas, trif luormetilas, C?g alkoksi, C^.g alkiltio ar -NR^xR^y' kur R^x ir Ry yra apibrėžtos anksčiau. Grupių A¹ ir/arba A" t tinkami nebūtinų pakaitų pavyzdžiai yra trifluormetilas, C^g alkoksi, C_2-6 alkoksikarbonilas, C₂_₆ alkilkarbonilas, C^g alkilsulfonilas, arilsulfonilas, amino, mono- ar di (C1_6) alkilamino, C₂_₆ alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, C₂_₆ alkoksikarbonilamino, C_^.g alkilsulf onilamino, arilsulfonilamino, C_n.₅ alkilsulfonilaminometilas, aminokarbonilamino, mono- ar di (C1_6) alkilaminokarbonilamino, mono- ar diarilaminokarbonilamino, pirolidilkarbonilamino, aminokarbonilas, mono-ar di (C^g) alkilaminokarbonilas, C_j_₆ alkilaminosulfonilas, aminosulf onilmetilas bei mono- ar di(C₁_₆)al-kilaminosulfoniimetilas.

[0044] Ypatingos A 1 ir/arba A 2 reikšmės yra vandenilis, _"etilas, metoksimetilas, aminoinetilas, dimetilaminc-iretilas, acetilaminometi.] as, benzoilaminometi las. t-Du-t oksi karbo n-i 1 aminometi 1 as. ir,e t i 1 s u 1 f on i 1 ami h-cme tila s , renilsulfonilarnmometilas, aminokarbonilmeti las, etilas, aminoetilas, ae e t i i ami n oe t i1as, benzoilaminoeti-las, metoksikarbonilaminoetilas, etoksikarbonilamino-e_tilas, t-butoksikarbonilaminoetilas, metilsulfonilami-noetilas, aminokarbonilaminoetilas, metilaminokarbonil-aminoetilas, t-butilaminokarbonilaminoetilas, fenilami-nokarbonilaarinoetilas, pirolidilkarbonilaminoetilas, ciklopropilas, fenilas, metilsulfonilaminofenilas, ami-nokarbonilfenilas, metilaminokarbonilfenilas, metilsul-fonilaminometilfenilas, aminosulfonilmetilfenilas, me-_tilaminosulfonilmetilfenilas, dimetilaminosulfonilme-_tilfenilas, benzilas, trifluormetilbenzilas, metok-sibenzilas, acetilaminobenzilas, metilsulfonilamino-benzilas, aminokarbonilaminobenzilas, aminokarbonil-benzilas, metilaminokarbonilbenzilas, metilsulfonil-benzilas, metilaminosulfonilbenzilas, piridilmetilas, metoksipiridilmetilas, amino, metilamino, benzilamino, dimetilamino, t-butoksikarbonilaminoetilamino ir metil-sulfonilaminoetilamino.

[0045] Pirmenybė teikiama, kai A 1 ir/arba A 2 reikšmės yra vandenilis, metilas, etilas, benzilas ir aminas.

[0046] Būdingos R¹ reikšmės yra aminoetilas, N-metilami-noetilas, N,N-dimetilaminoetilas, 4-piperidilas, 1-metil-4-piperidilas, 3-pirolidinilas ir l-metil-3-pirolidinilas.

[0047] Pirmenybė teikiama, kai grupių nuo R 2 iki R 7 reikšmės yra vandenilis ir metilas.

[0048] Šio išradimo junginių ypatingą poklasi, aprašo junginiai, kurių formulė IIA, bei jų druskos ir pirminės vaistų formos:

[0049]

[0050] X¹ yra azotas ar A^l2-C;

[0051] n yra nulis, 1, 2 ar 3;

[0052] B¹ yra deguonis, siera ar N-R¹³_;

[0053] _A¹¹ ir A¹² nepriklausomai reiškia C- ±. 6 alkilą, C₂_₆ al-kenilą, C₂_₆ alkinilą, C₃_₇ cikloalkilą, arilą, aril (Ca_6) al-kilą, C₃_₇ heterocikloalkilą, heteroarilą arba heteroaril (C1_6) alkilą, bet kuri iš šių grupių gali būti nebūtinai pakeista; vandenilį, halogeną, cianą, tri-fluormetilą, C_^.g alkoksilą, alkiltio arba -NR^xR^y;

[0054] R1", _R¹³, _R¹⁴, Ri6 ir R¹⁷ nepriklausomai reiškia vandenili, ar C_j-g alkilą; ir

[0055] R^x ir Ry nepriklausomai reiškia vandenilį, angliavandenili, ar heterociklinę grupę arba R^x bei Ry kartu reiškia C₂_₆ alkileno grupę.

[0056] 11 12

[0057] Tinkami grupių A ir A nebūtinų pakaitų pavyzdžiai yra trifluormetilas, alkoksi, C_2-6 alkoksikarbonilas, C₂_₆ alkilkarbonilas, C:_ 6 alkilsuifcnil as, arilsulf onilas, amino, meno- ar di (Cj^s) alkilamino, C?„₆ alkilkarbonilamino, arilkarboni lamino, C₂_₆ aTkoksi-karbcnilamino, C 2 _6 alkilsulf onilamino, ariis'ulf dni.lamino, C^g alkilsulfonilaminometilas, aminokarbonilamino, mono- ar di (C1_5) alkilaminokarbonilamino, mono- ar diarilaminokarbonilamino, pirolidilkarbonilamino, aminokarbonilas, mono- ar di(C^g)alkilaminokarbonilas, alkilaminosulfonilas, aminosulf onilmetilas ir mono- ar di(C_j.g)alkilaminosulfonilmetilas.

[0058] _A¹¹ ir _A¹² ypatingos reikšmės formulėje IIA yra vandenilis, metilas, etilas, benzilas ir aminas. Kai XI yra A^12-C, tai geriau, kai grupė A¹¹ yra vandenilis arba metilas.

[0059] Geriau, kai _R12, _R13 ir R¹⁴ kiekviena reiškia vandenili,. Geriau, kai _R¹⁶ ir R¹⁷ reikšmės formulėje IIA yra vandenilis ar metilas.

[0060] Šio išradimo junginių kitas poklasis yra junginiai, kurių formulė IIB, jų druskos bei pirminės vaistų formos:

[0061]

[0062] Y¹ yra azotas ar A^22-C;

[0063] n yra nulis, 1, 2 ar 3;

[0064] B 2 yra deguonis, siera arba N-R 23;

[0065] _A²¹ ir A"² nepriklausomai reiškia C_^.g alkilą, C₂_₆ al-kenilą, C₂-₆ alkinilą, C₃_₇ cikloalkilą, arilą, aril {C-,_6) alkilą, C₃_₇ heterocikloalkilą, heteroarilą ar heteroaril (C1_6) alkilą, bet kuri iš šių grupių gali būti nebūtinai pakeista; arba vandenilį, halogeną, cianą, trifluormetilą, alkoksilą, C_j__₆ alkiltio ar -NR^xR^y;

[0066] R²², R²³, R²⁴, R26 ir R²⁷ nepriklausomai reiškia vandenili, arba alkilą; ir

[0067] _R^x ir Ry nepriklausomai reiškia vandenilį, angliavande-nilį ar heterociklinę grupę arba R^x bei Ry kartu reiškia C₂-₆ alkileno grupę.

[0068] Nebūtinų pakaitų pavyzdžiai grupėms A²¹ ir A²² atitinka tuos, kurie nurodyti grupėms A 11 ir Ax 12 anksčiau minė-toje formulėje IIA. Ypatingos reikšmės A 21 ir A 22 for-mulėje IIB yra vandenilis, metilas, etilas ir benzilas.

[0069] Geriau, kai R²², R23 ir R²⁴ kiekvienas reiškia vandenilį. Teikiama pirmenybe, kai R 26 ir R" reikšmės formulė-je IIB yra vandenilis ir metilas.

[0070] Dar vieną išradime aprašomų junginių poklasį sudaro junginiai, kurių formulė IIC, jų druskos bei pirminės vaistų formos:

[0071] Y² yra azotas arba A32- C;

[0072] Z¹ yra azotas ar CH;

[0073] n yra nulis, 1, 2 ar 3;

[0074] B³ yra deguonis, siera ar N- R33;

[0075] A31 ir A³² nepriklausomai reiškia C_^ g alkilą, C2_ 6 alke-nilą, C2- 6 alkinilą, C3_ 7 cikloalkilą, arilą, aril ( Ci_ 6) alkilą, C3_ 7 heterocikloalkilą, heteroarilą arba heteroaril ( C!_ 6) alkilą, bet kuri iš šių grupių gali būti nebūtinai pakeista; arba vandenilį, halogeną, cianą, trifluormetilą, Cj. g alkoksilą, Cx_ g alkiltio ar - NR* Ry;

[0076] R³¹ yra - CH2CHR34NR36R37 arba grupė, kurios formulė

[0077]

[0078] R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R36 ir R³⁷ nepriklausomai reiškia vandenili, arba C_^ g alkilą; ir

[0079] R^x ir Ry nepriklausomai reiškia vandenilį, angliavan-denilį arba heterociklinę grupę ar R^x bei Ry abu reiškia C2_ g alkileno grupę.

[0080] Nebūtinų pakaitų pavyzdžiai grupėms A31 ir- A32 atitinka. tuos, kurie nurodyti grupėms A 11 ir A 12 anksčiau mi-nėtoje formulėje IIA.- Ypatingos reikšmės Ajl ir A³² formulėje IIC yra vandenilis, metilas ir aminas.. Geriau, kai _R32, R33 ir R³⁴ kiekvienas reiškia vandenilį. Pirmenybė teikiama reikšmėms, kai _R35, _R36 ir R³⁷ yra vandenilis ir metilas.

[0081] Dar kitą išradime aprašomų junginių poklasi, sudaro junginiai, kurių formulė IID, jų druskos bei pirminės vaistų formos:

[0082] kai

[0083] 1 42

[0084] W yra azotas ar C-A ;

[0085] n yra nulis, 1, 2 ar 3;

[0086] B⁴ yra deguonis, siera ar N-R⁴³;

[0087] _A⁴¹ ir _A⁴² nepriklausomai reiškia C^.g alkilą, C₂-₆ alke-nilą, C_2-6 alkinilą, C₃_₇ cikloalkilą, arilą, aril (C^g) alkilą, C₃_₇ heterocikloalkilą, heteroarilą arba heteroaril (Cx_6) alkilą, bet kuri iš šių grupių gali būti nebūtinai pakeista; arba vandenili,, halogeną, cianą, trifluormetilą, C₁_₆ alkoksilą, C_x_₆ alkiltio ar -NR^xR^y;

[0088] R"¹ yra -CH₂, C_HR⁴⁴, NR⁴⁶R⁴' arba grupė, kurios formulė

[0089] R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R46 ir R⁴⁷ nepriklausomai reiškia vandenili, ar C_i.g alkilą; ir

[0090] R^x ir Ry nepriklausomai reiškia vandenilį, angliavandenili, ar heterociklinę grupę arba R^x bei RY abu reiškia C₂-₆ alkileno grupę.

[0091] Nebūtinų pakaitų pavyzdžiai grupėms A⁴¹ ir A⁴² atitinka pakaitus, nurodytus grupėms A" 11 ir A 12 anksčiau minėtoje formuleje IIA. Ypatingos reikšmės A 41 ir A 42 formulė-je IID yra vandenilis ir metilas.

[0092] Geriau, kai R42 ir R43 ir R⁴⁴ kiekviena yra vandenilis. Teikiama pirmenybė, kai R⁴⁵, R₄₆ ir R⁴⁷ yra vandenilis ir metilas.

[0093] Specifiniai šiame išradime aprėpiami junginiai yra: 2-[ 5-(2-benziltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas;2-[ 5-(l-benziltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-i1] etilaminas;N,N-dimetil-2-[ 5-(l-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-inaol-3-il] etilaminas;

[0094] N,N-dimetil-2-[ 5- (2-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3 — i 1] etilaminas;

[0095] N, N-dirnetiI-2-[ 5- (1, 2, 4-eriazol-l-ilmetil) -lH-indol-3-il] etilaiainas; N,N-dimetil-2-[ 5-(tetrazol-2-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas;

[0096] N,N-dimetil-2-[ 5-(tetrazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas;

[0097] N,N-dimetil-2-[ 5- (1-metil-l,2,4-triazol-5-ilmetil)-1H-indol-3-il] etilaminas;

[0098] N,N-dimetil-2-[ 5-(1-metil-l,2,4-triazol-3-ilmetil)-1H-indol-3-il] etilaminas;

[0099] N,N-dimetil-2-[ 5-(1,2,3-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas;

[0100] 3-(2-aminoetil)-5-(l-metiltetrazol-5-il)-benzo[ b] tiofenas;

[0101] 3-(2-aminoetil)-5-(2-metiltetrazol-5-il)-benzo[ b] tiofenas;

[0102] 3-[ 2- (N, N-dimetilamino) etil] -5- (2-metiltetrazol-5-il) - benzo[ b] tiofenas;

[0103] N,N-dimetil-2-[ 5-(2-metilimidazol-l-ilmetil)-lH-indol-3 — i 1] etilaminas;

[0104] N,N-dimetil-2-[ 5- (imidazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas;

[0105] N,N-dimetil-2-[ 5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] etilaminas;

[0106] N,N-dimeti1-2-[ 5- (2-etiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-i 1] etilaminas; N,N-dimetil-2-[ 5-(l-etiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas;

[0107] N,N-dimetil-2-[ 5-(1,2,4-triazol-l-il)-lH-indol-3-il] etilaminas;

[0108] l-metil-4-[ 5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] piperidinas;

[0109] l-metil-4-[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] piperidinas;

[0110] 4-[ 5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] piperidinas;

[0111] 4-[ 5- (1,2, 4-triazol-l-ilmetil)-14 indol-3-il] piperidinas

[0112] 3-[ 5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indoi-3-il] pirolidinas;

[0113] l-metil-3-[ 5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] pirolidinas;

[0114] 4-[ 5-(imidazol-l-il)-lH-indol-3-il] piperidinas;

[0115] 4-[ 5- (1,2, 3-triazol-l-il) -lH-indol-3-il] piperidinas;

[0116] l-metil-4-[ 5-(imidazol-l-il)-lH-indoi-3-il] piperidinas;

[0117] l-metil-4-[ 5-(1,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-il] piperidinas ;

[0118] l-metil-3-[ 5-(1,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-il] pirolidinas;

[0119] l-inetil-3-[ 5- (2-metilimidazol-l-ilmetil) -lH-indoi-3-i Vj pirolidinas ;

[0120] l-metil-3-[ 5-(imidazol-l-il)-lH-indol-3-il] pirolidinas;

[0121] l-metil-3-[ 5- (1, 2, 4-triazol-l-ilmetil) -lH-indol-3-il] pirolidinas ;

[0122] l-metil-3-[ 5-(imidazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] pirolidinas ;

[0123] N,N-dimetil-2-[ 5-(2-aminoimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] etilaminas;

[0124] N,N-dimetil-2-[ 5-(2-aminoimidazol-l-ilmetil)-lH-indol-3 — i 1] etilaminas;

[0125] N-metil-2-[ 5- (1,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas;

[0126] Išradimas taip pat pateikia farmakologines kompozicijas, turinčias vieną ar daugiau šio išradimo junginių kartu su farmakologiškai priimtinu nešikliu. Geriau, kai šios kompozicijos būna vienetinio dozavimo formos, būtent tabletės, piliulės, kapsulės, milteliai, gra-nulės, sterilūs parenteraliniai tirpalai ar suspensijos, dozuoti aerozoliai ar pulverizuojami skysčiai, lašai, ampulės, autoinjekcinės priemonės ar supozi-torijos; skiriama oraliniam, parenteraliniam, intrana-zaliniam, sublingvaliniam ar rektaliniam vartojimui arba vartoti inhaliuojant bei įpučiant. Paruošiant kie-tas kompozicijas, būtent tabletes, pagrindinis aktyvus ingradientas yra sumaišomas su farmakologiniu nešikliu, t.y. įprastiniais tablečių ingradientais, biitent ku-kurūzų krakmolu, laktoze, sacharoze, sorbitoliu, talku, stearinine rūgštimi, magnio srearatu, dikalcio fosfatu ar dervomis bei kitais farmakologiniais skiedikliais, t. y. vandeniu, kad susiformuotų kieta tabletinė

[0127] (preformulation) kompozicija, turinti aprašomo išradimo junginio ar jo netoksiškos farmakologiškai priimtinos druskos homogenini, mišinį. Kai kalbama apie šias tab-letines (preformulation) kompozicijas kaip homogenines, turima omenyje, kad aktyvus ingradientas yra pasi-skirstęs taip vienodai po kompoziciją, kad kompozicija gali būti lengvai padalinama į lygias veiklias vienetines dozavimo formas, būtent tabletes, piliules ir kapsules. Ši kieta tabletinė (preformulation) kompozicija tada yra padalinama i, vienetines dozavimo formas to tipo, kaip aprašyta anksčiau, turinčias nuo 0, 1 iki maždaug 500 mg aktyvaus ingradiento, aprašyto išradime. Naujos kompozicijos tabletės arba piliulės gali būti padengtos arba kitaip apdorotos, norint turėti dozavimo formą, užtikrinančią prailginto veikimo privalumą. Pavyzdžiui, tabletėje arba piliulėje gali būti vidinės ir išorinės dozės komponentas, kai pastarasis yra ap-valkalo formoje ant ankstesniojo. Du komponentai gali būti atskirti enteriniu sluoksniu, kuris įgalina pa-sipriešinti desintegracijai skrandyje ir leidžia vi-diniam komponentui patekti nepaliestam į dvylikapirštę žarną arba vėliau atsipalaiduoti. Įvairios medžiagos gali būti naudojamos tokiems enteriniams sluoksniams arba apdangalams, tokios medžiagos aprėpia eilę poli-merinių rūgščių ir polimerinių rūgščių mišinių su tokiomis medžiagomis kaip šelakas, cetilo alkoholis ir celiuliozės acetatas.

[0128] Skystos formos, į kurias gali būti įdėtos naujos ap-rašomo išradimo kompozicijos, skirtos išgerti ar inje-kuoti, yra vandeniniai tirpalai, tinkami aromatiniai sirupai, vandeninės ar aliejinės suspensijos bei aro-matinės emulsijos su valgomais aliejais, būtent med-vilnės aliejumi, sezamo aliejumi, kokoso aliejumi arba žemes riešutų aliejumi, taip pat eliksyrai ir kitos farmacinės priemonės. Tinkami disperguoj antys ar su-s^penduojantys agentai vandeninėms suspensijoms yra sintetinės bei natūralios dervos, būtent tragakanto, akacijos, alginato, dekstrano, natrio karboksimetil-celiuliozės, metilceliuliozės, polivinilpirolidono ar želatinos.

[0129] Gydant migreną tinkamas dozavimo lygis yra apie 0,01 iki 250 mg/kg per parą, geriau apie 0,05 iki 100 mg/kg per parą, o ypatingas - apie 0,05 iki 5 mg/kg per parą. Junginiai gali būti vartojami nuo 1 iki 4 kartų per dieną.

[0130] Šio išradimo 1,2,4-triazolo junginiai gali būti gauti būdu, kai reaguoja aktyvus karboksi rūgšties darinys, kurio formulė Ra^-C0₂H su junginiu, kurio formulė III arba formulė IV, arba jų druska:

[0131]

[0132] kuriose vienas iš Ra, Rb ir Rc yra grupė, kurios formulė A¹, kitas yra grupė, kurios formulė A² ir trečias yra grupė, kurios formulė -E-F, kaip anksčiau apibūdinta aprašyme prie formulės I.

[0133] Tinkami aktyvūs rūgšties Ra^-C0₂H dariniai yra esteriai, pavyzdžiui alkilo esteriai; tioesteriai, pavyz-džiui piridiltioesteriai; rūgščių anhidridai, pavyz-džiui (Ra^-C0)₂0; rūgščių halogenidai, pavyzdžiui rūgščių chloridai; ortoesteriai; ir pirminiai, antriniai ir tretiniai aminai.

[0134] Turintis pirmenybę aktyvus rūgšties Ra^-C0₂H darinys yra imino eterio darinys, kurio formulė V:

[0135] Reagentas, kurio formulė III, gali būti pagamintas in situ reakcijos mišinyje. Pavyzdžiui, reakcija gali būti vykdoma veikiant aukščiau nurodytą V formulės jungini, alkilhidrazinu, pavyzdžiui, metilhidrazinu, po to tinkama karboksi rūgštimi, tokia kaip skruzdžių rūgštis.

[0136] Reakcija paprastai atliekama kaitinant reagentus kartu, nebūtinai tirpiklyje, pavyzdžiui tetrahidrofurane, di-metilformamide arba žemesniajame alkoholyje, tokiame kaip etanolis, propanolis arba izopropanolis, apytikriai nuo 20°C iki 100°C apytikriai nuo 1 iki 6 va-landų .

[0137] Kai Ra yra grupė, kurios formulė -E-F, ir grupė F yra anksčiau nurodyta indolo dalelė struktūroje FC, reaktyvus karboksilinės rūgšties darinys, kurio formulė H0₂C-E-F, gali būti gautas reaguojant junginiui, kurio formulė VI:

[0138] kurioje R 2 yra aukščiau apibrėžta ir R 11 atitinka anksčiau nurodytą grupę R¹ arba reiškia grupę, kurios formulė -CH₂. CHR⁴D^:, kur R⁴ yra kaip nurodyta anksčiau ir D¹ reiškia lengvai pakeičiamą grupę; po to seka, jeigu reikalinga, N-alkilinimas standartiniais metodais, norint įvesti dalelę R .

[0139] Tinkamos junginių, kurių formulė VII, formos su apsaugotu karbonilu apima dimetilacetali, arba ketalio darinius .

[0140] Lengvai pakeičiama grupė D¹ VII formulės junginiuose atitinkamai reiškia halogeno atomą, geriau chlorą. Kai dalelė R¹¹ VII formulės junginiuose yra grupė, kurios formulė -CH₂. CHR⁴D¹, pakaitas D¹ pakeičiamas in situ vyraujant reakcijos sąlygoms susidarymui produkto, kurio formulė I, kur R¹ reiškia grupę, kurios formulė -CH₂. CHR^4. NH₂. Galinė aminogrupė gali vėliau, jeigu reikalinga, toliau būti apdorota naudojant žinomus bū-dus pagaminti junginiui, kurio formulė I, kur R¹ yra reikiama grupė, kurios formulė -CH₂. CHR⁴. NR⁶R⁷.

[0141] Reakcija tarp junginių VI ir VII gali būti įvykdyta per vieną stadiją (Fišerio indolo sintezė) arba per pradinę ne cikiizacijos stadiją žemoje, temperatūroje _^susidarant junginiui, kurio formulė VIII:

[0142] 2 11

[0143] kurioje Q, E, R ir R. yra kaip apibrėžta anksčiau; toliau seka ciklizacija naudojant tinkamą reagentą, būtent fosfato esterį, susidarymui junginio, kurio for-mulė Q-E-F.

[0144] Hidrazinai, kurių formulė VI, gali būti gauti iš ati-tinkamų anilinų, kurių formulė IX:

[0145] kurioje Q ir E yra apibrėžta anksčiau; diazotinant ir po to redukuojant. Diazotinimas paprastai atliekamas naudoj_'ant natrio nitritą/kone. HCL, o susidaręs di-azoproduktas redukuojamas in situ, naudojant, pa^vyz-džiui, alavo (II) chloridą/konc. HCL arba natrio sui-fitą/konc. HCL.

[0146] Anilinai, kurių formulė IX, gali būti gauti redu.<uc. -.'.'-atitinkamus nitro junginius, kurių formulė X:

[0147] kurioje Q ir E yra apibrėžti anksčiau; paprastai ka-talitinio hidrinimo būdu, naudojant alavo (II) chlo-ridą.

[0148] Jei jie negaunami komerciškai, X formulės nitro junginiai gali būti susintetinti žinomais standartiniais metodais.

[0149] Kur Ra yra grupė, kurios formulė -E-F, ir grupė F yra, kaip anksčiau nuradyta, struktūros FB indazolo dalelė, reaktyvus darinys karboksirūgšties, kurios formulė H0₂C-E-F, gali būti gautas ciklizuojant junginį, kurio formulė XI:

[0150] kurioje Q, E ir R1 apibrėžti anksčiau; ir D² reiškia lengvai pakeičiamą grupę; toliau, jeigu reikalinga,-seka N-alkilir.imas standartiniais metodais siekia._" Vvesti dalelę R^3.

[0151] XI junginio ciklizacija paprastai įvykdoma tinkamame organiniame tirpiklyje padidintoje temperatūroje, pa-vyzdžiui m-ksileno ir 2,6-lutidino mišinyje, tempe-ratūrai esant netoli 140°C.

[0152] Lengvai pakeičiama grupė D² XI formulės junginiuose atitinkamai reiškia alkanoiloksilo grupę, geriau _acetoksilą. Kai D 2 reikiamame XI formulės junginyje reiškia acetoksilą, toks junginys paprastai gali būti pagamintas veikiant karbonilo junginį, kurio formulė XII:

[0153] kurioje R¹, E ir Q yra apibrėžti anksčiau: arba jo apsaugotą darini,; su hidroksilamino hidrochloridu, naudingiau piridine, tirpiklio virimo temperatūroje; po to seka acetilinimas su acto rūgšties anhidridu, naudingiau esant katalitiniam 4-dimetilamino piridino kiekiui, dichiormetane kambario temperatūroje.

[0154] N-formil apsaugotas tarpinio produkto, kurio formulė XII, darinys patogiai gali būti gautas ozonolize indolo darinio, kurie formulė XIII:

[0155] kurioje R¹, E ir Q yra apibrėžti anksčiau; po to seka redukcinis apdorojimas, naudingiau vartojant di-metilsulfidą.

[0156] Indolo darinys, kurio formulė XIII, gali būti pagamintas naudojant būdus, analogiškus aprašytiesiems toliau sekančiuose pavyzdžiuose arba gerai žinomus būdus.

[0157] Alternatyviame procese šiame išradime aprašyti triazolo junginiai gali būti gauti naudojant būdą, kur reaguoja junginys, kurio formulė XIV:

[0158] kurioje A¹, E ir F yra apibrėžti anksčiau, Hal reiškia halogeną ir du iš Va, W^a, X^a, Y^a ir Za, prie vieno iš kurių prijungta Hal grupė, reiškia anglį ir likęs reiš-kia azotą; su reagentu, kuris turi anijoną -A 2 , kur A² yra apibrėžtas anksčiau.

[0159] Reagentai, kurie gali turėti anijoną -A 2, yra Grmjaro reagentai A'oMgHal (kur Hal=halogenas); organiniai ku-prato reagentai, būtent LiA 22Cu; organiniai ličio reagentai A²Li; arba junginiai, kurie stabilizuoja anijoną pagalba greta esančios aktyvuojančios grupės, tokios kaip esteris ar enolizuota ketono funkcinė grupė. Šiuo atveju greta esantis esteris ar ketono funkcinė grupė gali išlikti procesui pasibaigus arba gali būti paša-linta. Pavyzdžiui, esterio dalelė gali būti hidro-lizuota arba dekarboksilinta.

[0160] 1,2,3-triazolo junginiai, aprašyti šiame išradime, gali būti gaunami, kai vyksta cikloprisijungimo reakcija alkino, kurio formulė Ra-C-C-Rb, su azidu, kurio formulė Rc^-N₃, kai Ra, Rb ir R° yra apibrėžti anksčiau.

[0161] Cikloprisijungimo reakcija gali gerai vykti tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas, geriausia kaitinant autoklave 8 valandas.

[0162] Tetrazolio junginiai, aprašomi išradime, gali būti gaunami, vykstatnt cikloprisijungimo reakcijai tarp nitrilo, kurio formulė N-C-Rd, ir azido, kurio formulė Re^-N₃, kai vienas iš Rd ar Re yra grupė, kurios formulė A¹, o kitas yra grupė, kurios formulė -E-F, kaip api-brėžta anksčiau.

[0163] Cikloprisij ungimo reakcija gerai vyksta kaitinant reagentus kartu, kai yra padidinta temperatūra, t. y. temperatūra apie 150°C, bei tinkamas tirpiklis, būtent N-metilpirolid-2-onas; palankiai veikia, jei yra trietilamino hidrochloridas. Cikloprisijungimo reakcijos metu gautas produktas apskritai bus mišinys izomerų, pakeistų A¹ grupe tetrazolo žiedo 1 ir 2 pa-dėtyse, kurios atitinka struktūras IL ir IM atitinkamai, kaip apibrėžta anksčiau. Šiuos izomerus gali būti patogu atskirti, vartojant įprastinius būdus, bū-tent chromatografiją.

[0164] Kitu atveju tetrazolo junginiai, aprašomi išradime, gali būti gaunami vartojant būdą, kai reaguoja junginys, kurio formulė Re-L, su tetrazolo dariniu, kurio formulė XV:

[0165] kai vienas iš Rd bei Re yra grupė, kurios formulė A¹, o kitas yra grupė, kurios formulė -E-F, kaip apibrėžta anksčiau, ir L yra tinkama nueinanti grupė; kai yra bazė, būtent trietilaminas.

[0166] Tinkama nueinanti grupė L yra halogenas, t.y. bromas ar jodas, arba sulfonato darinys, būtent tozilatas ar me-zilatas.

[0167] Reakcija gerai vyksta tinkamame organiniame tirpiklyje, t.y. acetonitrile, kai yra kambario temperatūra.

[0168] Tetrazolo dariniai, kurių formulė XV, gali būti gaunami vykstant cikloprisijungimo reakcijai tarp nitrilo, kurio formulė N-C-Rd, ir natrio azido; palankios sąlygos aprašytos anksčiau, nagrinėjant nitrilo N=C-Rd ir azido Re^-N₃ reakciją; po to parūgštinama su mineraline rūgštimi, būtent druskos rūgštimi.

[0169] Toliau, išradime aprašyti junginiai, kur grupė F yra indolo dalelė, kurios struktūra FC apibrėžta anksčiau, gali būti gauti, reaguojant junginiui, kurio formulė

[0170] XVI:

[0171]

[0172] kai V, W, X, Y, Z, A¹, A² ir E yra apibrėžti anksčiau; su junginiu, kurio formulė VII, kaip apibrėžta anks-čiau, arba karbonil-apsaugota jo forma, t.y. dime-tilacetaliu ar ketaliu; toliau sekant, jei reikia, N-alkilinimui žinomais būdais, norint įvesti dalelę R^3.

[0173] Kaip ir reakcija tarp VI ir VII junginių, taip ir reakcija tarp XVI ir VII junginių gali būti vykdoma viena stadija (Fischer indolo sintezė) arba pradine neciklizacijos stadija žemesnėje temperatūroje, susi-darant junginiui, kurio formulė XVII:

[0174] kurioje V, W, Y, Z, A'¹, A2, E, R2 ir R¹¹ yra apibrėžti anksčiau; toliau sekant, ciklizacijai., vartojant tinkamą reagentą, t.y. polifcsfato esteri,.

[0175] Hidrazinai, kurių formulė XVI, gali būti gauti iš ati-tinkamų anilinų, kurių formulė XVIII:

[0176] kurioje V, W, X, Y, Z, A¹, A² ir E yra apibrėžti anksčiau; analogiškais būdais, kurie aprašyti anksčiau, remiantis junginiais, kurių formulė IX.

[0177] Anilinai, kurių formulė XVIII, gali būti gauti iš ati-tinkamų nitro junginių, kurių formulė XIX:

[0178] kurioje V, W, X, Y, Z, A^x, A" ir E yra apibrėžti anksčiau; analogiškais būdais, kurie aprašyti anksčiau, remiantis junginiais, kurių formulė X.

[0179] Nitro junginiai, kurių formulė XEX, gali būti gaunami eile būdų, kurie žinomi dirbantiems šioje srityje.-Pavyzdžiui, kai V yra azoto atomas, atitinkami junginiai, kurių formulė XIX, gali būti gaunami, reaguojant anijonui junginio, kurio formulė XX, su junginiu, kurio formulė XXI:

[0180] kurioje W, X, Y, Z, A 1 , A 2 ir E yra apibrėžti anksčiau, o D 3 yra lengvai pakeičiama grupė.

[0181] Kai junginys XX yra triazolo ar tetrazolo darinys, jo anijonas gali būti gautas, vykstant reakcijai bazėje, būtent trietilamine. Kai junginys XX yra imidazolo darinys, jo anijonas gali būti lengvai gaunamas, jei reakcija vyksta natrio hidride, vartojant N,N-dime-tilformamidą kaip tirpikli,. Kai druskos junginių, kurių formulė XX, yra gaunamos komerciškai, t. y. 1,2,4-triazolo natrio druska, jos geriau vartojamos N,N-di-metilformamido tirpale vietoje pačių junginių, kurių formulė XX; šiuo atveju nėra būtinumo turėti papildomą bazę reakcijos mišinyje.

[0182] Lengvai pakeičiama grupė D³ junginiuose, kurių formule XXI, yra atitinkamai halogeno atomas, geriau bromas; išskyrus kai dalelė D yra tiesiogiai prijungta prie aromatinio žiedo, z. y. kai E reiškia ryšį, tuo atveju D³ geriau yra fluoras.

[0183] Jei nėra komerciniu keliu gaunami, aukščiau minėti nitro junginiai, kurių formulė XXI, gali būti gauti naudojant būdus, analogiškus aprašytiesiems toliau esančiuose pavyzdžiuose, Sincrrais būdais .

[0184] Žiūrint į 1,2,4-triazolo darinius iš kitcs pusės, XIX formulės niuro junginiai gali būti gauni :š anksčiau

[0185] aprašytų junginių, kurių formulė X, atitinkamai mo-difikuojant dalelę Q naudojant, pavyzdžiui, būdus, kurie yra analogiški anksčiau aprašytiems, informuojant apie junginius, kurių formulės III ir IV. Taigi, pa-vyzdžiui, kai Q junginyje, kurio formulė X, reiškia reaktyvią karboksilato dalelę, junginiai, kurių formulė XIX, gali būti gauti iš jų reaguojant junginiui, kurio formulė A^2-C(=NNHA¹)NH₂ arba A2 (=NNH2) NHA1.

[0186] Tolimesniame procese aprašomo išradimo junginiai, kur grupė F yra anksčiau parašytos struktūros FB imidazolo dalelė, gali būti gauti būdu, į kurį įeina ciklizacija junginio, kurio formulė XXII:

[0187] kurioje V, W, X, Y, Z, A¹, A², E, R¹ ir D² yra apibrėžti anksčiau; po to seka, jeigu reikalinga, N-alkilinimas standartiniais metodais, norint įvesti dalelę R^3.

[0188] Nagrinėjant junginio XI ciklizaciją, pastaroji junginiui XXII patogiai įvykdoma tinkamame organiniame tirpiklyje padidintoje temperatūroje, pavyzdžiui, m-ksileno ir 2,4-lutidino mišinyje, esant temperatūrai artimai 140°C.

[0189] Junginiai, kurių -formulė XXII, pavyzdžiui, gali būti gauti iš atitinkamo junginio, kurio formulė XXIII:

[0190] Dar toliau šiame procese aprašomo išradimo junginiai, kur grupė F yra benzcfurano arba benztiofeno dalelė, gali būti gauti būdu, kur yra ciklizacija junginio, K'jno formulė XXV:

[0191] kurioje V, W, X, Y, Z, A¹, A², E ir R² yra apibrėžti anksčiau, B" reiškia deguonį arba sierą ir R²¹ atitinka grupei R¹, kaip yra nurodyta anksčiau, arba reiškia pirmtaką grupės, kaip aptarta toliau; po to, jeigu reikalinga, seka pervedimas grupės R²¹ i norimą grupę R¹ tradicinėmis priemonėmis.

[0192] Ciklizacija paprastai vykdoma naudojant polifosforo rūgšti arba polifosfato esteri,, naudingiau padidintoje temperatūroj e.

[0193] Junginiai, kurių formulė XXV, gali būti gauti reaguojant XXVI formulės junginiui su junginiu, kurio for-mulė XXVII:

[0194] kuriose V, W, . X, Y, ZLy A", A², E, Ba, R" ir R-i turi anksčiau apibrėžtas reikšmes, o Hal reiškia halogeną.

[0195] 3 7

[0196] Reakcija paprastai vykdoma esant bazei, būtent natrio hidroksidui.

[0197] Hidroksi ir merkapto dariniai formulės XXVI gali būti gauti įvairiais žinomais būdais. Naudojant vieną iš šių būdų anijonas junginio, kurio formulė XX, kaip api-brėžta anksčiau, sureaguoja su junginiu, kurio formu-lė XXVIII:

[0198] kurioje D³, E ir Ba turi anksčiau minėtas reikšmes;

[0199] norint gauti tarpini, junginį, kurio formulė XXVI ir kur V yra azotas.

[0200] Junginiai, kurių formulės XXVII ir XXVIII, jei jie nėra gaunami komerciniu būdu, gali būti pagaminti naudojant standartinius žinomus būdus.

[0201] Suprantama, kad bet kuris I formulės junginys pradžioje gautas bet kuriuo aukščiau minėtu būdu, gali, kur^tinkama, vėliau būti pervestas i, tolimesni, I formulės • jungini, žinomu būdu. Iš tiesų, kaip suprasta, anksčiau minėtas XV formulės junginys, kur Rd yra grupė, kurios formulė -E-F, pats yra I formulės junginys, kur A¹ yra vandenilis, o A² reiškia nesurištą elektronų porą. Ypač iš pradžių gautas I formulės junginys, kur R³ yra van-dei:_- _~aii būti pervestas i, I formulės jungini, kur R³ reiškia C,_e alkilą, C_r_₆ alkemlą arba C₂.₆ alkinilą, standartiniu būdu, būtent alkilinant, pavyzdžiui veikiant alkilo jodidu, pavyzdžiui metilo jodidu, daž--niausiai esant bazinėms sąlygoms, pavyzdžiui natrio hidridu dimetilformair.ide ar trietilaminu acetonit_ril_e. Taip pat pradžioje gautas junginys, kurio formulė I ir kur R¹ reiškia grupę, kurios formulė -CH2. CHR4.NH2, gali būti pervestas i, I formulės jungini,, kur R¹ reiškia grupę, kurios formulė -CH2. CHR4. NR6R7, kurioje R⁶ ir _R⁷ turi anksčiau apibrėžtas reikšmes, išskyrus vandenili,, pavyzdžiui naudojant įprastinę N-alkilinimo arba N-ari-linimo techniką, pavyzdžiui veikiant su atitinkamu aldehidu esant redukuojančiam agentui, tokiam kaip natrio ciano borhidridas.

[0202] Kai aukščiau minėti šio išradimo junginių pagaminimo būdai sąlygoja susidarymą stereoizomerų mišinių, pasta-rieji izomerai gali būti atskirti įprastiniais būdais, tokiais kaip preparatyvinė chromatografija.

[0203] Nauji junginiai gali būti gauti raceminėje formoje arba individualūs enantiomerai gali būti gauti tiek enan-tiospecifinės sintezės būdu, tiek atskiriant. Nauji junginiai gali, pavyzdžiui, būti išskirstyti i, jų enan-tiomerinius komponentus standartiniu būdu, tokiu kaip sudarymas diastereomerinių porų sudarant druską su optiškai aktyvia rūgštimi, tokia kaip (-)-di-p-tolu.il-d-vyno rūgštimi ir/arba (+)-di-p-toluil-l-vyno rūgš-timi, po to seka frakcinė kristalizacija ir rege-neracija laisvos bazes. Nauji junginiai taip pat gali būti išskirti sudarant diastereomerinius esterius arba amidus, po to seka chromatografinis atskyrimas ir pa-šalinimas chiralinės pagalbinės dalies.

[0204] Kiekvienoje aukščiau aprašytoje sintezių sekoje gali būti būtina ir/arba pageidautina apsaugoti jautrias' arba reaktyvias grupes kiekvienoje rūpimoje mcic-kūlė]e . Tai. gali būti pasiekta naudojant įprastines apsaugines grupes, būtent aprašytas Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; ir T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley Sons, 1981. Apsauginės grupės gali būti pa-šalintos vėlesnėje stadijoje naudojant žinomus metodus.

[0205] Pasirinktinai norimuose produktuose tam tikros funk-cinės grupės gali būti laikomos per reakcijos seką kaip grupės-pirmtakai ir po to regeneruotos iš šių grupių-pirmtakų visos sintezės paskutinėje stadijoje. Pavyz-džiui, kur R¹ norimame I formulės junginyje reiškia grupę, kurios formulė -(CH₂)₂NH₂, ši grupė gali būti gauta iš ciano grupės pirmtako -CH2CN redukcijos būdu, naudojant, pavyzdžiui, boraną/tetrahidrofuraną. Šis ciano pirmtakas gali paeiliui būti laikytas iki galo reakcijos eigos kaip metilo grupė -CH₃, kuri nesunkiai gali būti pervesta i, -CH₂CN, veikiant su N-bromsuk-cinimidu ir benzoilo peroksidu, esant ryškiam šviesos šaltiniui, po to seka susidariusio bromo tarpinio junginio reakcija su natrio cianidu dimetilsulfokside.

[0206] Vėliau pateikti pavyzdžiai iliustruoja šio išradimo junginių pagaminimą.

[0207] Tiriamųjų junginių sugebėjimas prisijungti prie panašių 5-HT_į receptorių buvo matuojamas membranose, gautose iš kiaulytės (pig caudate), vartojant būdą, aprašytą J. Neurosci., 1987, 7, 894. Prisijungimas buvo nustatytas, vartojant 2 nM 5-hidroksitriptamino kreatinino sulfatą ir 5-[ ₁,2-3H(N)] kaip radioligandą. Cianopindololis (100 nM) ir mezulerginas (lOOnM) buvo vartodami įver-tinant atitinkamai 5-HT_1A ir 5-HT_lc prijungimo vietų blokavimą. Pavyzdžiuose pateikiamų junginių kon-centracija, reikalinga perkelti 50% specifinį prijun-gimą -(IC50), .kiekvienu .atveju yra mažesnė už 1 į.iM.

[0208] Tiriamų junginių aktyvumas, kaip panašių i, 5-HT_j recep-torių agonistų, buvo matuojamas, įvertinant jų suge-_' bėįimą sukelti Naujosios Zelandijos baltiesiems tr:u-šiams tuščiosios venos susitraukimą, vartojant būdą aprašytą Arch. Pharm., 1990, 342, 111. Agonistinės savybės buvo skaičiuojamos kaip -log₁₀EC₅₀ (pEC₅₀) reikšmės, iš grafiko procentinės 5-HT (1 m) priklauso-mybės nuo agonisto koncentracijos. Nustatyta, kad pa-vyzdžių junginiai turėjo šiame bandyme pEC50 reikšmes kiekvienu atveju nemažesnes negu 5,0.

[0209] 1 PAVYZDYS

[0210] 2-[ 5-(2-Benziltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] -etilaminas. Oksalatas

[0211] NaN0₂ (80g, 1, 16 molio) tirpalas sulašintas į atšal-dytą (-10°C) , maišomą 4-aminobenzilcianido (153,5g, 1,16 molio) suspensiją koncentruotoje druskos rūgštyje (1500 ml) tokiu greičiu, kad temperatūra nepakiltų aukščiau -10°C. Mišinys maišytas prie -10°C 0,25h, po to greitai nufiltruotas esant vakuumui i dalijamąjį pil-tuvą. Tirpalas supiltas porcijomis kas 0,25 h i greitai maišomą mišinį SnCl₂.2H₂0 (1,05 kg, 4,64 molio) koncentruotoje HCL (800ml), palaikant temperatūrą žemiau -5°C. Mišiniui leista sušiici iki kambario temperatūros ir maišyta 0,25 h, po to rusvos nuosėdos nufiltruotos vakuume ir praplautos eteriu (5 x 500 ml) . Gauta kieta medžiaga išdžiovinta ant P₂O₅ vakuuminėje krosnyje (80°C) 16 h, gautas pavadinime nurodytas junginys (213 g, 100%), l.t. 181-183°C; ^XH BMR S(360MHz, D₂0) 8 3, 90 (2H, s, CH2) ; 7,06 (2H, d, J=8,7Hz, Ar-H) ; 7,40 (2H, d, J=8,7_Hz, Ar-H). 2 . 2- (5-Cianometil-lH-indoi-3-il)etilaminas.

[0212] 4-Chlorbutanalio dimetilacetalis (37,07g, 0,24molio) sudėtas i, maišomą 4-hidrazinobenzilcianido hidrochlorido (47,0 g, 0,26 molio) tirpalą Et0H/H₂0 (5:1; 21) ir virinta su grįžtamu šaldytuvu 4,5 h. Reakcijos mišinys iki sausumo nugarintas vakuume, supiltas MeOH (150 ml) ir mišinys paliktas 0°C 10 h. Susidarę blankios geltonos nuosėdos nufiltruotos vakuume, praplautos su Et₂0/MeOH (5:1; 2 x 100 ml) ir išdžiovintos. Produktas naudotas be tolesnio valymo (24,lg, 40%), l.t. 239-241°C; Rf 0,4 CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (40:8:1); ^XH BMR (360MHz, D₂0) 3,18 (2H, t, J= 7,1H z, CH2) ; 3,36 (2H, t, J=7,lHz, CH2) ; 4,02 (2H, s, CH2) ; 7,22 (1H, dd, J=l,5 ir 8,4Hz, Ar-H) ; 7,36 (1H, s., Ar-H) ; 7,56 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H) ; 7, 66 (1H, s, Ar-H) .

[0213] 3. 2-(5-Tetrazol-5-ilmetil-lH-indol-3-il)etilaminas

[0214] Tirpalas 2-(5-cianometil-lH-indol-3-il)etilamino hidrochlorido (2,5 g, 10,6 mmolio), trietilamino hidrochlorido (2,2 g, 16,0 mmolio) ir natrio azido (2,1 g, 32,3 mmolio) l-metilpirolidin-2-one (30 ml) kaitintas 140°C 8 h. Įpilta 5N druskos rūgšties (3 ml) ir tirpikliai pašalinti distiliuojant vakuume. Liekana chromatografuota ant silikagelio, eliuuojant su Et0H/Et20/H20/NH3 (20:30:8:1), gautas pavadinime nurodytas tetrazolis (l,76g, 69%); 8(360MHz, CD₃OD) 3,06 (2H, t, J=7,2Hz, CH2) ; 3,19 (2H, t, J=7,2Hz, CH₂);_4,29 (2H, s, CH2) ; 7,07 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,13 (1H, s, Ar-H); 7,29 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,44 (1H, s, Ar-H).

[0215] 4 . N-tret-Butiloksikarbonil-2-(5-tetrazol-5-ilmetil-lH-indol-3-il)etilaminas

[0216] t maišomą 2-(5-tetrazol-5-ilmetil-lH-indol-3-il) etil-amino (1,76 g, 7,27 molio) suspensiją sausame CH2C12 (40 ml) sudėta trietilaminas (l,5g, 14,9 mmolio) ir (BOC) 20 (1, 9g, 7,3 mmolio) ir mišinys maišytas 16h.

[0217] 42

[0218] Tirpiklis pašalintas vakuume, o liekana chromatografuota ant silikagelio eliuuojant su EtOH/Et₂0/H₂0/NH₃ (20:60:8:1), gautas pavadinime nurodytas produktas (1, 6g, 64%); 5(360MHz, CD₃OD) 1,41 (9H, s, 3 iš CH3) ; 82,87 (2h, t, J=7, 4Hz, CH2) ; 3,3 (2H, t, J=7,4Hz, CH2) ; 4,32 (2H, s, CH2) ; 6,99 (1H, d, J=8,3Hz, Ar-H) ; 7,04 (1H, s, Ar-H); 7,26 (1H, d, J=8,3Hz, Ar-H); 7,49 (1H, s, Ar-H). 5. N-tret-Butiloksikarbonil-2-[ 5-(2-benziltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas ir N-tret-butiloksi-karbonil-2-[ 5- (l-benziltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] -etilaminas.

[0219] _Benzilbromidas (0,31 g, 1,8 mmolio) sudėtas i, tirpalą tetrazolio iš 4-os stadijos (0,62g, 1,8 mmolio) ir trietilamino (0,37g, 3,6 mmolio) sausame acetonitrile (20 ml) . Mišinys maišytas kambario temperatūroje 2h, kaitintas 70°C lh ir maišytas kambario temperatūroje 16 h. Tirpiklis pašalintas vakuume, o liekana chromatografuota per silikageli,, eliuuojant su CH₂Cl₂/MeOH (97:3), gauti 2-atskiri benziltetrazolai. Mažiau poliarinis izomeras identifikuotas kaip 2-benziltetrazolas (0,17 g, 22,4%); 5(360MHz, CDC1₃) 1,43 (9H, s, 3 iš CH3) ; 2,90 (2H, t, J=6,8Hz, CH2) ; 3,41 (2H, pl t, CH2) ; 4,32 (2H, s, CH₂); 5,70 (2H, s, CH2Ph) ; 7,00 (1H, s, Ar-H); 7,15 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,28 (1H, d, 6,₄Hz, Ar-H); 7,34 (5H, s, Ar-H); 7,50 (1H, s, Ar-H); 7,96 (1H, pl s, NH).

[0220] Labiau poliarinis komponentas buvo identifikuotas kaip 1-benziltetrazolas (0,2 g, 26,4% S(360MHz, CDC1₃) 1,43 (9H, s, 3 iš CH3) ; 2,88 (2H, t, J=7, OHz, CH2) ; 3,40^*

[0221] (1H, pl.t, CH₂);_4,26 (2H, s, CH2) ; 5,29 (2H, s, CH2-Ph) ; 6,92 (1H. d, J= 8, 4 H z, Ar-H); 7,01-7,05 (3H, m, Ar-H); 7,27-7,30 (5H, m, Ar-H); 8,08 (1H, pls, NH).

[0222] 43

[0223] 6. 2-{ 5-(2-Benziltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] -etilaminas. Oksalatas

[0224] Trifluoracto rūgštis (1,5 ml) supilta i, mažiau poliarinio komponento, išskirto 5 stadijoje (0,17 g, 0,4 mmolio) tirpalą CH₂C1₂ (5 ml) ir maišyta kambario temperatūroje 1 h. Tirpikliai pašalinti vakuume, o liekana chromatografuota per silikageli,, eliuuojant su CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (40:8:1), gautas pavadinime nurodytas tetrazolas. Buvo pagamintas oksalatas (65 mg); l.t. 169-171°C; (Rasta: C, 59,23; H, 5,07; N, 19,60. C₁₉H₂₀N₆.1,05 (C₂H₂0₄) yra C, 59, 36; H, 5,22; N, 19,68%); 8 (360MHz, D₂0) 3,09 (2H, t, J=6,9Hz, CH2) ; 3,29 (2H, t, J= 9 H z, CH2) ; 4,30 (2H, s, CH2) ; 5,77 (2H, s, CH2) ; 5,77 (2H, s, CH2) ; 7,11 (1H, dd, J=l,6 ir 8,4Hz, Ar-H) ; 7,28 (1H, s, Ar-H); 7,32-7,34 ir 7,39-7,41 (5H, m, Ar-H); 7,43 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,51 (1H, s, Ar-H). 2 PAVYZDYS

[0225] 2-[ 5-(l-Benziltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] -etilaminas. Hidrochloridas. Hemihidratas

[0226] Pagamintas iš labiau poliarinio komponento, išskirto 1 pavyzdžio 5 stadijoje, vartojant būdą, aprašytą 1 pa-vyzdžio 6 stadijoje. Buvo pagaminta hidrochlorido hemihidrato druska; l.t. 210-213°C; (Rasta: C, 60,39; H, 5,88; N, 22, 14 . C19H20N6. HC1. 0, 5H,0 yra C, 60, 39; H, 5,87; N, 22,24%); 5(250MHz, D₂0) 3,02 (2H,t, J=6,8Hz, CH₂); 3,19 (2H, t, J=6, 8Hz CH₂); 4,44 (2H, s, CH2) ; 5,60 (2H, s, CH2) ; 6, 95-7, 02 (3H, m, Ar-H); 7,16-7,25 (4H, m, Ar-H); 7,28 (1H, s, Ar-H); 7,40 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H).

[0227] 3 PAVYZDYS

[0228] N, N-Dimetil-2~[ 5- (2-rr.etiitetrazol-5-ilmetil) -lH-indol-3-il] etilaminas . Oksalatas

[0229] 1. N-tret-Butiloksikarbonil-2-[ 5-(2-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas ir N-tret-butiloksi-karbonil-2-[ 5- (l-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] -etilaminas

[0230] Metiljodidas (0,44 g, 3,1 mmol) buvo sudėtas i, maišomą tetrazolo tirpalą (0,95 g, 2,78 mmol), aprašytą 1 pa-vyzdžio 4 stadijoje, ir trietilaminą (0,56 g, 5,5, mmol) sausame acetonitrile (15 ml) . Po 10 h buvo sudėtas kitas ekvivalentinis metiljodido kiekis ir maišyta 16 h. Tirpiklis buvo pašalintas vakuume ir liekana chromatografuota ant silikagelio, eliuuojant su CH₂Cl₂/MeOH (97:3), gautas pavadinime nurodytas 1- ir 2-metil-tetrazolų mišinys (0,6 g, 61%); 8(360MHz, CDC1₃) 1,43 (9H, m, 3 iš CH3) ;2,89-2,92 (2H, m, CH2) ; 3,38-3,48 (2H, m, CH2) ; 3,83 (2H, s, CH2) ; 4,28 ir 4,40 (viso 3H, s, CH3) ; 6,98 ir 7,17 (viso 1H, d, J₌8,4Hz, Ar-H); 7,02 ir 7,06 (viso 1H, s, Ar-H); 7,30 ir 7,31 (viso 1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,43 ir 7,54 (viso 1H, s, Ar-H); 8,00 ir 8,10 (viso 1H, pl, s, NH).

[0231] 2. 2-[ 5-(2-Metiltetrazol-5-ilmetil) -lH-indol-3-il] etilaminas ir 2-[ 5-(l-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] -etilaminas

[0232] Gautas iš minėtų metiltetrazolų, vartojant būdą, apra-šytą 1 pavyzdžio 6 stadijoje. Nešvarus produktas chromatografuotas ant silikagelio, eliuujant su CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (40:8:1); gauti 2 atskiri komponentai. Mažiau poliarinis produktas (0,1 g, 24%) identifikuotas kaip 2-metiltetrazolas; 5(360MHz, CDC1₃) 1,38 (9H, s, 3 iš CH3) ; 2,88 (2H, t, J=6,6Hz, CH2) ; 3,00 (2H, t, J=6,6Hz, CH2) ; 4,28 (3H, s, CH3) ; 4,33 (2H, s, CH2) ; 7,00 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,06 (1H, d, J=2,lHz, Ar-H); 7,17 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,56 (1H, s, Ar-H); 8,04 (1H, pl, s, NH).

[0233] "2

[0234] Labiau poliarinis produktas (0,13 g, 31%) buvo identifikuotas kaip 1-metiltetrazolas; 8(360MHz, CDC1₃) 1,38 (9H, s, 3 iš CH3) / 2,86 (2H, t, J=6,6Hz, CH2) ; 3,00 (2H, t, J=6, 6Hz, CH2) ; 3,82 (3H, s, CH3) ; 4,40 (2H, s, CH2) ; 6,98 (1H, dd, J=1,6 ir 8,3Hz, Ar-H); 7,06 (1H, d, J=l,6_Hz, Ar-H); 7,31 (1H, d, J=8,3Hz, Ar-H); 7,41 (1H, s, Ar-H); 8,18 (1H, pl, s, NH).

[0235] 3. N,N-Dimetil-2-[ 5-(2-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas. Oksalatas

[0236] Formaldehido tirpalas (80 mg 30% tirpalo) metanolyje buvo sudėtas i, maišomą 2-[ 5- (2-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilamino (0,1 g, 0,4 mmol) tirpalą, NaCNBH₃ (60 mg) ir ledinės acto rūgšties tirpalą (0,12 g) metanolyje (15 ml) . Tirpalas maišytas 2 h, pašarmintas su K₂C0₃ tirpalu ir vakuume pašalintas MeOH. Nešvarus produktas gautas po ekstrakcijos etilacetatu ir pa-šalinus tirpikli, buvo chromatografuotas per silikageld,, eliuuojant su CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (40:8:1), gautas norimas N,N-dimetiltriptaminas (96 mg, 87%). Buvo gauta oksalatas: l.t.185-187°C (Me0H/Et20) ; (Rasta: C, 54, 42; H, 5,74; N, 22, 53 .C15H20N6.C2H2O4 yra C, 54,54; H, 5,92; N, 22,45%); 5(360MHz, D,0) 2,91 (6H, s, 2 iš CH3) ; 3,21 (2H, t, J=7, 4Hz, CH2) ; 3,47 (2H, t, J=7,4Hz, CH2) ; 4,30 (3H, s, CH3) ; 4,34 (2H, s, CH2) ; 7,17 (1H, dd, J=1, 5 ir 8,4Hz, Ar-H); 7,33 (1H, s, Ar-H); 7,48 (1H, dd, J=8,4Hz, Ar-H); 7,59 (1H, s, Ar-H).

[0237] 4 PAVYZDYS

[0238] N.N-Dimetil-2-[ 5-(l-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3 — i 1] etilaminas . Oksalatas

[0239] Gautas iš 2-[ 5- (l-metiltetrazol-5-ilmetii)-lH-indol-3-il]etilamino (0,125 g, 0,49 mmol), vartojant būdą, ap-rašytą 3 pavyzdžio 3 stadijoje. Gauta laisva bazė (0,11 g, 80%) pervesta i, oksalatą ir perkristalinta iš Me0H/Et20; l.t. 176-177°C; (Rasta: C, 54,21; H, 5,84; N, 22,36. C15H20N5. C2H204 yra C, 54,54_/ H, 5,92; N, 22,45%); 5 (360MHz, D20) ; 2,91 (6H, s, 2 iš CH3) ; 3,21 (2H, t, J=7,4Hz, CH2) ; 3,40 (2H, t, J=7,4Hz, CH2) ; 4,00 (3H, s, CH3) ; 4,43 (2H, s, CH2) ; 7,13 (1H, dd, J=l,5 ir 8,4Hz, Ar-H) ; 7,35 (1H, s, Ar-H) ; 7,50 (1H, d, J=S,4 Hz, Ar-H) ; 7, 54 (1H, s, Ar-H) . 5 PAVYZDYS

[0240] N,N-Dimetil-2-[ 5- {1,2, 4-triazol-l~ilxaetil-)--l;H-i'fidol-3-il] etilaminas . Oksalčito hemihidratas

[0241] 1. 1- (4-Nitrofenil)metil-1, 2, 4-t.riazc.ias

[0242] 4-Nitrobenzilbromidas' (21,6 g, 0,1 mol) buvo sudėtas i greitai maišomą. 1,2,4-triazolo natrio druskos (9,1 g, 0,1 mol) suspensiją bevandeniame DMF (100 ml) ir mišinys maiąytas . kambario temperatūroje 16h. Buvo sudėtas etilo acetatas (.400 ml), vėliau vanduo (250 ml) , ir tada sluoksniai buvo atskirti. Organinė fazė buvo praplauta su vandeniu (3 x 250 ml) , išdžiovinta (MgS0₄) ir išgarinta. Liekana chromatografuota ant silikagelio, eliuuojant su etilo acetatu, gautas pavadinime nurodytas produktas (10,6 g, 52%); l.t. 98-100°C. 5{360MHz, CDCl_j) 5,47 (2 H, s, CH₂) 7,40 (2H, d, J=9Hz, Ar-H); 8,02 (1H, s, Ar-H), 8,18 (1H, s, Ar-H), 8,23 (2H, d, J=9Hz, Ar-H) .

[0243] 2. 1-(4-Aminofenil)metil-1,2,4-triazolas. Hidrochloridas1

[0244] 1-(4-Nitrofenil) metil-1, 2 , 4-triazolo (10,0 g, 49 mmol") tirpalas etanolyje (50 ml), etilacetatas (50ml), 5N HC1 (10 rai) .ir- vanduo flOml) buvo hidrinta ant 10% Pd/c (1,0 g), -kai. 40 p. s. i., Parr aparate, kol pasiekta 138 p.s.i. '(apytikriai 10 minučių). Katalizatorius

[0245] pašalintas filtruojant per "hyflo", o tirpiklis iš-garintas vakuume. Liekana buvo aceotropinta su etanoliu (x2) , susidarė pavadinime nurodyto amino hidrochloridas (10,6 g, 100%). 5 (3 60MHz, D20) , 5,53 (2H, s, CH2) , 7,37-7,48 (4H, m, Ar-H) , 8,12 (1H, s, Ar-H) , 8,66 (1H, s, Ar-H).

[0246] Natrio nitrito (3,28 g,. 48 mmolio) tirpalas vandenyje (20 ml) supiltas į prieš tai minėto amino hidrochlorido (10,0 g, 48 mmolio) tirpalą koncentruotoje HC1 (40 ml) tokiu greičiu, kad temperatūra neviršytų -10°C. Baigus pilti tirpalas maišytas 0°C 0,25 h, o po to porcijomis supiltas X greitai maišomą SnC₂2.2H₂0 (40 g) tirpalą koncentruotoje HC1 (40 ml) . Tirpalas pašildytas iki kambario temperatūros ir pašarmintas su 20% vandeniniu NaOH tirpalu. Tirpalas ekstrahuotas su etilo acetatu (3 x 250 ml) , o sujungti ekstraktai džiovinti (MgSO,,) ir nufiltruoti per "hyflo". Tirpalas nugarintas iki sausumo ir gautas reikiamas hidrazinas (5,0 g, 56%) l.t.l09-112°C. 8 (360MHz, D₆-DMS0) 3,93 (2H, br, s, NH2) , 5,20 (2H, s, CH2) , 6,73 (2H, d, J=8Hz, Ar-H), 7,08 (2H, d, J₌8hZ, Ar-H), 7,72 (1H, s, Ar-H), 8,57 (1H, s, Ar-H).

[0247] 4. 2-[ 5-(1,2,4-Triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas

[0248] 4-Chlorbutanalio dimetilacetalis (3,22 g, 21,1 mmolis) sudėtas j, maišomą prieš tai minėto hidrazino (5,0 g, 26,4 mmolio) tirpalą etanolyje/vandenyje (5:1, 180 ml) ir 5N HC1 (4,5 ml) ir tirpalas virintas su grižtamu šaldytuvu 4 h. Tirpikliai pašalinti vakuume, o liekana chromatografuota ant silikagelio, eliuuojant su CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (30:8:1), gautas reikiamas triptaminas (2,4 g, 38%). S (3 60MHz, CDC13) . 2,90 (2H, t, J=7Hz, CH?) , 2,99 (2 H, t, Jr- 7 K z, CH2) , 5,43 (2 H, s, CH2) , 7,10

[0249] (1H, s, Ar-H) , 7,11 (1H, d, J=8Hz, Ar-H) , 7,39 (1H, d, _J=_8Hz, Ar-H), 7,57 (1H, s, Ar-H), 7,94 (1H, s, Ar-H), 8,08 (1H, s, Ar-H) .

[0250] 5. N,N-Dimetil-2-[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas. Oksalato hemihidratas

[0251] Formaldehido (37% pagal tūri, tirpalas, 0,19 g) tirpalas metanolyje (10 ml) supiltas į mišinį prieš tai minėto triptamino (0,36 g, 1,5 mmolio), NaCNBH₃ (0,225 g, 3,6 mmolio) ir ledinės acto rūgšties (0,45 g) metanolyje (10 ml) . Mišinys maišytas kambario temperatūroje 2 h, po to pridėta sotaus K₂C0₃ (50 ml) ir išgarintas metanolis. Liekana ekstrahuota su etilacetatu (3 xl00ml), o sujungti ekstraktai plauti rašalu (lOOml), išdžio-vinti (K₂C0₃) ir nugarinti. Nešvarus produktas chromatografuotas per silikageli,, eliuuojant su CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (20:8:1), gauta laisva pavadinime nurodyto junginio bazė (0,21 g, 52%). Gauta oksalato hemihidrato druska, l.t. 165-167°C (Me0H/Et₂0)_/ (Rasta: C, 55, 53; H, 6,04; N, 18,59. C15H19N5. C2H204.0, 55H20 yra C, 55,29; H, 6,03; N, 18,96%); m/e 269 (M+) ; S(360MHz, D₂0) 2,91 (6H, s, NMe2) , 3,22 (2H, t, J=7Hz, CH2) , 3,47 (2H, t, J=7Hz, CH₂), 5,52 (2H, s, CH2) , 7,21 (1H, dd, J=1,6 ir 8,4Hz, Ar-H), 7,36 (1H, s, Ar-H), 7,52 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H), 7,65 (1H, s, Ar-H), 8,06 (1H, s, Ar-H), 8,56 (1H, s, Ar-H).

[0252] 6 PAVYZDYS

[0253] N,N-Dimetil-2-[ 5-(1,2,3,4-tetrazol-2-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas. Oksalatas. 1. 1-(4-Nitrofenil)metil-1,2,3,4-tetrazolas ir 2-(4-nitrofenil)metil-l,2,3,4-tetrazolas. 4-Nitrobenzilbromidas (15,42 g, 71,3 mmol) buvo sudėtas 1_. maišomą IH-tetrazolo (5.0 g, 71,3 mmol) ir trietilamino (7,9 g, 78,0 mmol) tirpalą acetonitrile (100 ml). Mišinys buvo maišomas kambario temperatūroje 16 h, tirpiklis pašalintas vakuume ir liekana chromatografuota per silikagelį, eliuuojant su dichlormetanu, gauti 2-izomerai. 2-as alkilintas produktas buvo mažiau poliarinis produktas (2,47 g, 17%); 8(360MHz, CDC1₃) 5,92 (2H, s, CH₂), 7,53 (2H, d, J=8,7Hz, Ar-H) , 8,25 (2H, d, J=8,7Hz, Ar-H), 8,56 (1H, s, Ar-H) . Labiau poliarinis vyraujantis izomeras buvo identifikuotas kaip 1-as alkilintas produktas (ll,75g, 75%); (360MHz, CDC1₃) 5,73 (2H, s, CH2) , 7,46 (2H, d, J₌8,7Hz, Ar-H), 8,64 (1H, s, Ar-H). 2. 2-(4-Aminofenil)metil-1, 2, 3, 4-tetrazolas. Hidrochloridas2-(4-Nitrofenil)metil-l,2,3,4-tetrazolas (2,47g, 12,1 mmol) buvo hidrogenizuotas kaip aprašyta 5 pavyzdžio 2 stadijoje. Produktas (2,55 g, 100%) buvo gautas kaip hidrochloridas; 5 (250MHz, D₂0) 5, 86 (2H, s, CH2) , 7,40 (2H, d, J=8, 7Hz, Ar-H), 7,36 (2H, d, J=8,7Hz, Ar-H), 8,74 (1H, s, Ar-H). 3. N,N-Dimetil-2-[ 5-(1, 2, 3, 4-tetrazol-2-ilmetil)-lK-indol-3-il] metilaminas. Oksalatas.

[0254] Minėtas aminas buvo pervestas i, pavadinime nurodytą jungini,, vartojant įprastinius būdus, aprašytus 5 pa-vyzdžio 3-5 stadijose. Buvo gautas oksalatas ir perkristalintas iš MeOH/Et₂0; l.t. 198-199°C; (Rasta: C, 53, 38; H, 5,55; N, 22, 63. C14H18N6. CH?04. 0, 2 (EtOH) yra C, 53, 30; H, 5,78; N, 22, 74%); 6(360MHz, D_;G) 2,91 (6H, s, NMe2) , 3,23 (2H, t, J=7,4Hz, CH2) , 3,48 (2H, t, J=7, 4Hz, CH₂), 6,01 (2K, s, CHO, 7,30 (1H, dd, J=l,6 ir 6,4Hz, Ar-H), 7,37 (1H, s, Ar-H) , 7,53 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H) , 7,76 (1H, s, Ar-H), 8,74 (1H, s, Ar-H).

[0255] 7 PAVYZDYS

[0256] N,N,-Dimetil-2-[ 5-(1,2,3,4-tetrazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] metilaminas. Sukcinatas

[0257] 1-(4-Nitrofenil)metil-1,2,3,4-tetrazolas buvo pervestas j, pavadinime nurodytą junginį, vartojant būdus, ap-rašytus 5 pavyzdyje. Buvo gautas sukcinatas, l.t. 55-56°C (izopropilo alkoholis); (Rasta C: 57,08; H, 6,14; N, 23, 34. C₁₄H₁₈N₆. 0,75 (C₄H₆0₄) yra C, 56, 89; H, 6,32; N, 23,42%); S(360MHz, D₂0) 2, 93 (6H, s, NMe2) , 3,23 (2H, t, J=7,5Hz, CH₂), 3,48 (2H, t, J=7,5Hz, CH2) , 5,81 (2H, s, CH₂), 7,28 (1H, dd, J=l,7 ir 8,4Hz, Ar-H) 7,39 (1H, s, Ar-H), 7,56 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H), 7,75 (1H, s, Ar-H), 9,20 (1H, s, Ar-H).

[0258] 8 PAVYZDYS

[0259] N,N-Dimetil-2-[ 5-(1-meti1-1,2,3,4-triazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas. Bisoksalatas

[0260] 1. Etil 3-[ 2-(dimetilamino)etil] -lH-indol-5-metil-kar-boksimidatas. Hidrochloridas

[0261] N,N-dimetil-2-(5-cianometil-lH-indol-3-il)etilamino (5 g, 22,01 mmol) tirpalas etanolyje buvo prisotintas su HC1 dujomis ir tirpalas maišytas kambario temperatūroje 16 h. Tirpiklis pašalintas vakuume, gautas pavadinime nurodytas produktas (6 g, 92%); S(360MHz, D₆-DMSO) 1,29 (3H, t, J=7,0Hz, CH2) ; 2,8 3 (6H, s, NMe2) , 3,13 (2H, t," J=7, 5Hz, CH₂), 3,31 (2 H, m, CH2) , 4,04 (2H, s, CH2) , 4,42 (2H, kv, J=7, 0Hz, CH2) , 7,08 (1H, dd, J=l,5 ir 3,4 H z, Ar-H), 7,27 (1H, s, Ar-H;, 7,37 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H), 7,48 (1H, pi, s, NH), 7,71 (1H, s, Ar-H).

[0262] 2. N,N-Dimetil-2-[ 5-(1-metil-l,2,3,4-triazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas. Dioksalatas

[0263] Minėto im'idato ^ esterio (3 g, 10,15 mraol) , metilhi-drazino (0,8 mi) ir trietilamino (3,54 ml) mišinys etanolyje (30 ml) buvo maišomas kambario temperatūroje 3 h. Tirpiklis pašalintas vakuume ir gautas produktas ištir-pintas skruzdžių rūgštyje (98%, 3,3 ml) ir tirpalas maišytas kambario temperatūroje, virinant su grižtamu šaldytuvu 2 h. Tirpalas, buvo atšaldytas iki kambario temperatūros, supiltas i, vandenini, K₂C0₃ (75 ml) tirpa-lą ir ekstrahuotas su etilo acetatu (4x200 ml) . Sujungti ekstraktai buvo išdžiovinti (MgS0₄) ir išga-rinti, liekana chromatografuota per silikagelį, eliuuojant su CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (40:8:1), gauta 2 komponentai. Mažiau poliarinis izomeras buvo identifikuotas kaip pavadinime nurodytas 1-metil-l,2,3,4-triazolas (360 mg). Buvo gautas dioksalatas; l.t. 135-134°C; (Rasta: C, 50,91; H, 5,38; N, 13,86. C₁₆H₂₁N₅. 0,25 (etanolis) yra C, 50,70; H, 5,47; N, 14,08%); 5(360MHz, D₂0) 2,91 (6H, s, NMe2) ; 3,23 (2H, t, J=7,3Hz, CH2) , 3,48 (2H, t, J=7,3Hz, CH₂), 3,95 (3H, s, Me), 4,48 (2H, s, CH2) , 7,13 (1H, dd, J=1,5 ir 8,4Hz, Ar-H), 7,37 (1H, s, Ar-H), 7,53 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H), 7,57 (1H, s, Ar-H), 8,32 (1H, s, Ar-H).

[0264] 9 PAVYZDYS

[0265] N, N-Dimetil-2-[ 5- (l-'metil-l, 2, 3, 4-triazol-3-ilmetil) - lH-indol-3-il] etilaminas. Trihidrochloridas

[0266] Labiau poliarinis izomeras iš 8 pavyzdžio 2 stadijos buvo identifikuotas kaip pavadinime nurodytas nriazolas (180 g). Buvo gautas trihidrochloridas, l.t.< 40°C (higroskopinis)-; Ra-sta: C, 49, 80; H, 6,5b; N, 16,69. C16H21N5. 3HC1. 0,35 (E1₂0) yra C, 49,91; H, 6,62; N, 16,73%); 5 (360MHz, 0,0) 2,91 (6H, s, XMe₂); 3,23 (2K, t, J=7, 4Hz, CH₂), 3,49 (2H, t, J=7,4Hz, CH,) , 3,95 (3H, s, Me)_., 4,27 (2H, s, CH2) , 7,17 (1H, dd, J=l,5 ir 8,5Hz, Ar-H), 7,34 (1H, s, Ar-H), 7,50 (1H, d, J=8,5Hz, Ar-H), 7,60 (1H, s, Ar-H), 8,88 (1H, s, Ar-H).

[0267] 10 PAVYZDYS

[0268] N,N-Dimetil-2-[ 5-(1,2,3-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il]etilaminas. Oksalatas

[0269] 1. 1-(4-Nitrofenil)metil-1, 2, 3-triazolas

[0270] 4-Nitrobenzilbromidas (25,4 g, 0,12 mol) buvo sudėtas i, 1H-1,2,3-triazolo (8,12 g, 0,12mol) ir trietilamino (11,88 g, 0,12 mol) tirpalą bevandeniame acetonitrile. Mišinys buvo virintas su grįžtamu šaldytuvu 1 h, at-vėsintas iki kambario temperatūros ir nusodintas NEt₃.HBr. Tirpiklis buvo pašalintas vakuume ir liekana chromatografuota per silikageli,, eliuuojant su CH₂C1₂

[0271] (100) ir CH₂Cl₂/MeOH (95,5), gauti 2 produktai.

[0272] Labiau poliarinis produktas buvo identifikuotas kaip pavadinime nurodytas 1-izomeras (13g, 54%); l.t.114-116°C 8 (250MHz, CDC1₃) 5,72 (2H, s, CH2) , 7,38 (2H, d, J=9Hz, Ar-H), 7,64 (1H, s, Ar-H), 7,78 (1H, s, Ar-H), 8,12 (2H, d, J=9Hz, Ar-H). Mažiau poliarinis produktas minorinis izomeras buvo identifikuotas kaip 2 alkilintas produktas (2,25 g, »9%) , 1. t .■ 112-113°C. (250MHz, CDCI₃), 5,72 (2H, s, GH2.) , 7,40 (2H, d, J₌9Hz, Ar-H), 7,66 (2H, s, Ar-H), 8,18 (2H, d, J=9Hz, Ar-H).

[0273] 2. N,N-Dimetil-2-[ 5-(1,2,3-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-.il] etilaminas . Oksalatas

[0274] 1- (4-Nitrofeaii) rr.etii-l, 2, 3-triazo.las buvo pervestas 1 pavadinime nuroay indolą, vartojant žinomus būaus, aprasy t u s j:av ■■ :: y " • Suvo gautas oksalatas, l.t. 210-^/12^uC_r ( Rasta: C, 55, 68; H, 5,75; N, 18,69..

[0275] 1,1(C₂H₂0₄) 0, 15H20; yra C, 55,67; H, 5,84, N, 18,87%), 6 (360MHz, D20) . 2,90 (6H, .s, NMe2) •, 3_/22 (2H, t, J=7,4Hz, CH2). , 3,46 (2H, t, J=7,4Hz, CH2) , 5,72 (2H, dd, J=_l,₆ ir 8,4Hz, Ar-H), 7,24 (1H, dd, J=l,6 ir 8,4Hz, Ar-H), 7,36 (1H, s, Ar-H), 7,52 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H), 7,66 (1H, s, Ar-H), 7,79 (1H, s, Ar-H), 8,00 (1H, d, J=lHz, Ar-H).

[0276] 11 PAVYZDYS

[0277] 3-(2-Aminoetil)-5-(2-metil-tetrazol-5-il)benzo[ b] -tiofenas. Oksalatas.

[0278] Į maišomą 4-bromtiofenolio (5,09g, 26,9 mmol) tirpalą NaOH (1,08 g, 26,9 mmol) ir vandenyje (32 ml) buvo sudėtas chloracetonas ir tada mišinys buvo maišomas azoto atmosferoje 45 min., po to ekstrahuota su eteriu, praplauta su vandeniu, išdžiovinta (Na₂S0₄) ir išgarinta vakuume, liko 6,89 g (100%) baltos kietos medžiagos pavidalo pavadinime nurodytas junginys. 5(CDC1₃) 2,27 (3H, s), 3,65 (2H, s), 7,20 (2H, d, J=8,5Hz), 7,41 (2H, d, J=8,5Hz) .

[0279] Į švelniai virinamą su grįžtamu šaldytuvu polifosforo rūgšti, (4,-47g) bei chlorbenzeną (100 ml) buvo sudėtas porcijomis bromfenilmerkaptopropanonas (2,24 g, 9,14 mmol; per 1 h ir tada mišinys buvo virinamas su grįžtamu 'šal-dytuvu 3 dienas. •Atšaldžius organinė fazė buvo dekantuota ir liekana buvo padalinta su H₂0 (_~i00ml),

[0280] ekstrahuota su CH₂C1₂ (2x75 ml) , išdžiovinta (MgSG-₄) ir sujungta su dekantuota organine faze. Išgarinta vakuume, gauta 2,096 g rudos alyvos. Distiliuojant Kugel-rohr aparatu gautas 1,83 g (88%) blyškiai gelsvo skys-čio pavidalo pavadinime nurodytas junginys, v.t.100-110°C/0,35 mbar. 5 (CDC13) 2,41 (3H, s), 7,10 (1H, dd, J=8,5 ir 1, 9Hz) , 7,69 (1H, d, J=8,5Hz), 7,64 (1H, d, J=l,9Hz) .

[0281] Į vario (I) cianidą (0, 569 g, 6,35 mniol) buvo sudėtas 5-brom-3-metilbenzo[ b] tiofenas (1,179 g, 5,19 mmol) N-metilpirolidone (10 ml) ir tada mišinys buvo mai-šomas, esant 180-190°C 17 h. Mišinys frakcionuotas su eteriu (75 ml) ir amoniako tirpalu (75 ml) . Eterio sluoksnis buvo atskirtas, praplautas su didesniu kiekiu amoniako tirpalo (2x50 ml) , išdžiovintas (Na₂S0₄) ir išgarintas vakuume, gauta 0,81 g balsvos kietos me-džiagos. Valyta naudojant impulsinę (flash) chromato-grafiją su silicio dioksidu, eliuuojant su 10% etilo acetatu/petrolio eteriu, gautas 0,76 g (85%) baltos kietos medžiagos pavidalo pavadinime nurodytas junginys. 5(CDC1₃) 2,47 (3H, s), 7,23 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J=8, 3 ir 1,5Hz), 7,93 (1H, d, J=8,4Hz), 8,03 (1H, d, J=l,4Hz).

[0282] Į 5-ciano-3-metilbenzo[ b] ticfeno (0,194 g, 1,12 mmol) tirpalą N-metilpirolidone (5 ml) azoto atmosferoje buvo sudėtas trietilamino hidrochloridas (0,231 g, 1,68 mraol), paskui natrio azidas (0,234 g, 3,59 mmol) ir mišinys

[0283] buvo ekstrahuotas su eteriu (4x50 ml) . Sujungti eteriniai ekstraktai buvo išdžiovinti (MgS0₄) ir išgarinti vakuume, gauta 0,78g kietos baltos medžiagos. Pastaroji valyta naudojant impulsinę (flash) chromatografiją su silicio dioksidu, eliuuojant su CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ (aq)

[0284] (40:8:1 i, 30:8:1), gautas 0,246 g (100%) kietos baltos medžiagos pavidalo pavadinime nurodytas produktas. 5(DMSO) 2,46 (3H, s), 7,41 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,4Hz), 8.03 (1H, dd, J=8,4 ir 1,5Hz), 8,36 (1H, d, J=0,9Hz). m/z (CI", NH₃) 215 (M_H) 160.

[0285] 3-Metil-5- (2-metiltetrazol-5-il)benzo[ b] tiofenas ir 3-metil-5-(l-metiltetrazol-5-il)benzo[ b] tiofenas

[0286] Į 3-metil-5- (tetrazol-5-il) benzo[ b] tiofeno (0,241 g, 1,12 irimo 1) mišinį acetonitrile (5 ml) buvo sudėtas trietilaminas (0,28 ml, 2,01 mmol), tada jodmetanas (0,486 ml, 7,81 mmol), vėliau DMF ( 3ml), kol tirpalas tapo skaid-rus. Tirpalas buvo maišomas per naktį azoto atmosferoje, po to .išgarinta vakuume ir liekana frakcionuota tarp vandens (50 ml) ir eterio (25 ml) . Vandeninis sluoksnis buvo atskirtas ir ekstrahuotas su didesniu kiekiu eterio (2x25 ml), sujungti eteriniai ekstraktai išdžiovinti (MgS0₄) ir išgarinti vakuume, gauta 0,24 g geltonos kietos medžiagos. Valyta naudojant impulsinę

[0287] (flash) chromatografiją su silicio dioksidu, eliuuojant su 25-40% etilo acetatu/petrolio eteriu, gautas 0,168 g (65%) kietos baltos medžiagos pavidalo pavadinime nurodyto produkto 2-izomeras ir 0,063 g (24%) baltos kietos medžiagos pavidalo pavadinime nurodyto produkto 1-izomeras. 2-j.zomeras 5(CDC1₃) 2,52 (3H, s), 4,42 (3 H, s), 7,14 .(1H, .s), 7,94 (1H, d, J=8,4Hz), 8,10 (1H, ad, J=8, 4 ir 1,5Hz) , 8,51 (1H, s), m/z (CI + , NH3) 231 (M+H) + 1-izomeras (CDC1₃) 2,50 (3H, s), 4,22 (3H, s), 7,23 (lti, s), 7,64 (1H, dd, J=8, 3 ir 1,5Hz), 8,03 (1H, i,

[0288] J=8,4_Hz), 8,12 (1H, d, J=l,6Hz). m/z (CI⁺, NH3) , 231 (M+H)⁺, 202, 172.

[0289] 6 stadija

[0290] Į virinamą su grįžtamu šaldytuvu 3-metil-5-(2-me-tiltetrazol-5-il) benzo[ b] tiofeno (0,162 g, 0, 703 mmol) ir benzoilperoksido (10,6 mg) mišinį anglies tet-rachloride (10 ml), apšviečiant su dviem stalinėmis lempomis (2x60 W) mažomis porcijomis buvo sudėtas N-bromsukcinimidas (0,126 g, 0,707 mmol). Kai viskas buvo sudėta, mišinys buvo virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu dar 90 min, tada nufiltruotas ir filtratas išgarintas vakuume, gautas alyvos/kietos medžiagos mišinys. Valyta naudojant impulsinę (flash) chromatografiją su silicio dioksidu, eliuuojant su dichlormetanu, gautas bespalvės alyvos pavidalo nešvarus 3-brommetil-5-(2-metiltet-razol-5-il) benzo[ b] tiofenas.

[0291] Nevalytas 3-brommetil-5-(3-metil-tetrazol-5-il)benzo-le b] tiofenas (0,145g) DMSO (0,3 ml) buvo sudėtas natrio cianido (29,9 mg, 0,61 mmol) mišinį DMSO (0,2 ml) ir mišinys buvo maišomas, 100°C, 2h. Atvėsinus mišinys buvo supiltas į vandenį (10 ml) ir buvo nufiltruota ruda kieta medžiaga, praplauta su vandeniu ir išdžio-vinta vakuuminiame pistolete, gauta 73,5 mg. Filtratas ekstrahuotas su dichlormetanu (3x30 ml) ir sujungti ekstraktai išdžiovinti (Na2S04) , išgarinti vakuume, gauta 44,7 mg. Tai sujungta su pradine kieta medžiaga ir valyta naudojant impulsinę (flash) chromatografiją su silicio dioksidu, eliuuojant su 20-50% etilo acetatu/petrolio -eter-įu, gauta 61,5 mg (38%) baltos kietos medžiagos pavidalo pavadinime nurodytas produktas. 5(CDC1₃) 3,99 (2H, s), 4,43 (3H, s), 7,59 (1H, s), 8,00

[0292] (1H, d, J=8,5Hz), 8,19 (1H, dd, _J=₈,₅ ir 1,5Hz), 8,47 (1H, s).

[0293] 7 stadija

[0294] 3-(2-Aminoetil)-5-(2-metil-tetrazol-5-il)b_nzo[ b] -3 tiofenas. Oksalatas

[0295] Į 3-cianometil-5-(2-metil-tetrazol-5-il)benzo[ b] tiofeno (0,434 g, l,70mmol) tirpalą THF (16 ml) azoto atmosferoje lašais buvo sudėtas 1,0 M borano-tetrahidro-furano kompleksas THF-e (5,10 ml, 5,10 mmol) ir tada mišinys virintas su grįžtamuoju šaldytuvu 6h. Atvėsinus ledo vonioje mišinys buvo "užgesintas" su 2N HC1 (22 ml) ir virintas su grįžtamuoju šaldytuvu lh. Tada THF buvo pašalintas vakuume ir liekana pašarminta su 50% natrio hidroksido tirpalu (4 ml), po to ekstrahuota su dichlormetanu (3x75 ml) . Sujungti ekstraktai buvo iš-džiovinti (K₂C0₃) ir išgarinti vakuume, gauta 0,45 g. Valyta naudojant pulsuojančią (flash) chromatografiją su silicio dioksidu, eliuuojant su CH₂Cl_2/MeOH/NH₃ (aq)

[0296] (60:8:1), gautas 0,383 g (87%) baltos kietos medžiagos pavidalo pavadinime nurodytas produktas. Oksalatas pagamintas naudojant oksalo rūgšti, metanolyje/eteryje, gautas baltos kietos medžiagos pavidalo pavadinime nurodyto produkto oksalatas, l.t. 204-209°C. Analizuojant rasta: C, 47,75; H, 4,28; N, 19,28%. C12H13N5S. 1, 1C2H204; yra : C, 47,59; H, 4,28; N, 19,54. 5(DMSO) 3,17-3,21 (4H, m), 4,46 (3H, s), 7,72 (1H, s), 8,06 (1H, dd, J=8,4 ir 1,4Hz), 8,52 (1H, s), m/z (Cl⁺, NH₃) 260 (M+N)⁺, 230.

[0297] 12 PAVYZDYS

[0298] 3- (2-Aminoetil)-5-(i-metiltetrazol-5-il)benzof b] -tiofenas. Oksalatas

[0299] 1 stadija

[0300] 3-Cianometil-5- (l-metiltetrazol-5-il)benzo[ b] tiofenas

[0301] Pagal 11 pavyzdžio 6 stadijos aprašymą 0, 666 g (2,89 irariol) 3-metil-5- (l-metiltetrazol-5-il)benzo[ b] tiofenas reagavo su 0,515g, (2,89 mmol) N-bromsukcinimido ir 38,1 mg benzoilperoksido 30-yje ml anglies tetrachlorido. Reakcijos mišinys buvo išgarintas ir valytas naudojant impulsinę (flash) chromatografiją su silicio dioksidu, eliuuojant su 0-3% metanoliu/dichlormetanu, gauta 0,532 g nešvaraus 3-brom-5-(l-metiltetrazol-5-il)benzo[ b] tiofeno.

[0302] Nevalytas 3-brom-5-(l-metiltetrazol-5-il)benzo[ b] tiofenas (0,504 g) reagavo su 97,7 mg (1,99 mmol) natrio cianido 1,5 ml DMSO, 100°C 2h. Atvėsinus reakcijos mišinys buvo supiltas i, vandeni, (25 ml) ir ekstrahuotas su dichlormetanu (6x50 ml) . Sujungti ekstraktai buvo išdžiovinti (Na₂S0₄) ir išgarinti vakuume, gauta 0,37 g. Valyta naudojant pulsuojančią (flash) chromatografiją su silicio dioksidu, eliuuojant su 30-60% etilacetatu/petrolio eteriu, gauta 28,0 mg (4%) pavadinime nurodyto produkto. 8(CDC1₃), 4,00 (2H, s), 4,23 (3H, s), 7,63 (1H, s), 7,73 (1H, dd), 8,08 (1H, d), 8,15 (1H, d).

[0303] 2 stadija

[0304] 3-(2-Aminoetil)-5-(l-metiltetrazol-5-il)benzo[ b] -tiofenas . Oksalatas

[0305] Pagal būdą, aprašytą 11 pavyzdžio 7 stadijoje, 26,1 mg (0,102 mmol) 3-cianometil-5-(l-metiltetrazol-5-il)ben- " zo[ b] -tiofenas 2ml THF reagavo su 0,36 ml (0,36 mmol) 1,0 M boranotetrahidrofurano kompleksu THF. Valyta naudojant impulsinę (flash) chromatografiją su silicio, dioksidu, eliuuojant su CH2Cl;,/MeOH/NH3 (aq) (60:8:1), gautas 17,7 mg (67%) bespalvės alyvos pavidalo pavadinime nurodytas produktas. Oksalatas pagamintas, vartojant oksalo rūgštį metanolyje/eteryje, gautas baltos kietos medžiagos pavidalo pavadinime nurodytas produktas. l.t. 206-212°C. Analizuojant rasta: C, 47,55; H, 4,05; N, 19,65%. C₁₂H₁₃N₅S. 1,1 C₂H₂0₄; yra: C, 47,59; H, 4,28; N, 19,5%. 8(D20) 3,32-3, 35 (2H, m), 3,40-3,44 (2H, m), 4,22 (3H, s), 7,64 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=₈,_4Hz), 8,19 (1H, s), 8,22 (1H, d, 8,5Hz).

[0306] 13 PAVYZDYS

[0307] 3-[ 2-N,N-Dimetilamino)etil] -5-(2-metiltetrazol-5-il)benzo[ b] tiofenas. Oksalatas

[0308] Į -(2-aminoetil)-5-(2-metiltetrazol-5-il)benzo[ b] -tiofeno (0,372 g, 1,43 mmol) ir natrio cianoborhidrido (0,136 g, 2,15 mmol) mišinį metanolyje (3 ml) bei acto rūgšti, (0,247 ml, 4,30 mmol), atšaldytą ledo vonioje, buvo sudėtas 38% (svoris/tūris) formaldehido tirpalas (0,453 ml, 5,74 mmol) metanolyje (3 ml) lašais per 5 min. ir mišinys buvo maišomas kambario temperatūroje 3 h. Praėjus šiam laikui, sudėtas prisotintas kalio karbona-to tirpalas (30 ml) ir mišinys ekstrahuotas su etilacetatu (3x50 ml) . Sujungti ekstraktai išgarinti vakuume, liko 0,53 g. Valyta naudojant impulsinę (flašh) chromatografiją su silicio dioksidu, eliuuojant su 10-30% metanoliu/dichlormetanu, gautas 0,335g (81%) be-spalvės alyvos pavidalo pavadinime nurodytas produktas. Oksalatas pagamintas, vartojant oksalo rūgšti, metanolyje/eteryje, gautas baltos kietos medžiagos pavidalo pavadinime nurodyto produkto oksalatas, l.t. 214-218°C. Analizuojant rasta: C, 50,58; H, 4,80; N, 18,28%. C₁₄H₁₇N₅S.C₂ff₂0₄ yra: C, 50, 92; H, 5,07; N, 18,56%. S(DMSO) 2,84 (6H, s), 3, 30-3,42 (4H, m), 4,46(3H, s), 7,69 (1H, s), 8,06 (1H, dd, J=8_f4 ir 1,4Hz), 8,20 (1H, d, J'=8,4Hz) , 8,56 (1H, s), m/z (CI + , NH₃) 288 (M+H) + .

[0309] 14 PAVYZDYS

[0310] N,N-Dimetil-2-[ 5-(2-metilimidazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas. Trioksalatas

[0311] Natrio hidratas (2,45g, 61,0 mmol, 60% dispersija alyvoje) buvo sudėtas į 2-metilimidazolo (5,0 g, 0,9 mmol) tirpalą DMF (100 ml) . Mišinys buvo maišomas kambario temperatūroje 0,25 h, po to sudėtas 4-nitrobenzilbromidas (13,2 g,- 61,0 mmol) ir kaitinta 110°C 2 h, vėliau maišyta kambario temperatūroje 16 h. Sudėta vanduo (200 ml) ir etilo acetatas (500 ml) , vandeninis sluoksnis atskirtas ir ekstrahuotas su etilo acetatu (2x500 ml) . Sujungti ekstraktai buvo praplauti su vandeniu (3x250 ml) , išdžiovinti (MgS0₄) ir išgarinti. Ne-švarus produktas chromatografuotas ant silikagelio, eliuuojant su CH₂Cl₂/MeOH (4%), gautas pavadinime nurodytas produktas (l,58g, 10,5%); S(360MHz, CDC1₃) 2,34 (3H, s, Me) , 5,16 (2H, s, CH2) ; 6,67 (1H, d, J=l,3Hz, Ar-H); 7,03 (1H, d, J=l,3Hz, Ar-H), 7,19 (2H, d, _J=9,5_Hz, Ar-H); 8,22 (2H, d, J=9,5Hz, Ar-H).

[0312] 2. N,N-Dimetil-2-[ 5-(2-metilimidazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas. Trioksalatas

[0313] Gautas iš minėto 4-nitrobenzilimidazolo, vartojant įprastinį būdą, aprašytą 5 pavyzdyje. Pagamintas trioksalatas, l.t. 160-163°C (MeOH/Et20) ; Rasta: C, 50,57; H, 5,25; N, 10,60. C₁₇H₂₂N₄. 2,8(C₂H₂0₄) yra C, 50,79; H, 5,21; N, 10,48%); m/e 282 (M+) ; S(360MHz, D20 ) 2 , 65 ( 3H, s, Me) ; 2,92 (6H, s, NMe2) ; 3,25 (2H, t, J=7,3Hz, CH2) ; 3,50 (2H, t, J=7,3Hz, CH2) ; 5,42 (2H, s, CH2) ; 7,18 (1H, d, _J=8,_4Hz, Ar-H); 7,31-7,40 (2H, m, Ar-H); 7,40 (1H, s, Ar-H); 7,56 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,66 (1H, s, Ar-H).

[0314] 15 PAVYZDYS

[0315] N,N,-Dimetil-2-[ 5-imidazol-l-ilmetil-lH-indol-3-il] - etilaminas.. Dioksalatas

[0316] Gautas iš imidazolo ir 4-nitrobenzilbromido, vartojant būdą, aprašytą 5 pavyzdyje. Pagamintas dioksalatas, 165-166°C Me0H/Et20) ; Rasta: C, 53,30; H, 5,34; N, 12,18. C₁₆H₂₀N₄. 2,05 (C₂H₂0₄) yra C, 53, 30; H, 5,36; N, 12,37.%) ; 5 (360MHz,-D20) 2, 92 (6H, s, NMe2) ; 3,24 (2H, t, J-l, 7Hz, CH2) ; 3,48 (2H, t, J=7,7Hz, CH2) ; 5,50 (2H, s, CH2) ; 7,27 (1H, dd, J=l,5 ir 8,4 Hz, Ar-H) ; 7,37 (1H, s, Ar-H) ; 7,45 (1H, s, Ar-H); 7,49 (1H, s, Ar-H); 7,56 (1H, d, J=8,4Hz. Ar-H); 7,75 (1H, s, Ar-H); 8,78 (1H, s, Ar-H).

[0317] 16 PAVYZDYS

[0318] N,N-Dimetil-2-[ 5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] etilaminas. Seskvioksalatas

[0319] Natrio hidridas (4,87 g, 122,0 mmol, 60% dispersija alyvoje) buvo sudėtas d, 2-metilimidazolą (10 g, 122,0 mmol) DMF (100 ml) ir maišytas kambario temperatūroje 0,25 h. l-Fluoro-4-nitrobenzolas (17,18 g, 122,0 mmol) buvo sudėtas X reakcijos mišini, ir maišyta kambario tempera-tūroje 16 h. Supiltas vanduo (150 ml) ir etilo acetatas (250 ml) , vandeninis sluoksnis atskirtas ir ekstrahuotas su etilo acetatu (3x150 ml) . Sujungti ekstraktai praplauti su vandeniu (3x150 ml), išdžiovinti (Na₂S0₄) ir išgarinti, gautas norimas produktas (11,5 g, 5(360MHz, CDC1₃) 2,24 (3H, s, Me) ; 7,06 (1H, d, J=l,5Hz, Ar-H); 7,10 (1H, d, J=l,5Hz, Ar-H); 7,50 (2H, :i, J=9,5Hz, Ar-H); 8,38 (2H, d, J=9,5Hz, Ar-H).

[0320] 2. N, N,- Dimetil- 2-[ 5-( 2- metilimidazol- l- il)- lH- indol- 3-il] etilaminas. Seskvioksalatas

[0321] Gautas iš minėto 4- nitrofenilimidazolo, vartojant būdą, aprašytą 5 pavyzdyje. Pagamintas seskvioksalatas. l. t. 185- 186°C ( iPA/ MeOH) ; ( Rasta: C, 56, 17; H, 5, 99; N, 13, 46. C₁₆H₂₀N₄. 1, 55 ( C2H204) . 0, lEtOH yra C, 56, 19; H, 5, 79; N, 13, 58%) ; 5 ( 360MHz, D₂0) 2, 55 ( 3H, s, Me) ; 2, 93 ( 6H, s, NMe2) ; 3, 26 ( 2H, t, J=7, 4Hz, CH2) ; 3, 51 ( 2H, t, J=7, 4Hz, CH2) ; 7, 30 ( 1H, dd, J=2, 0 ir 8, 7Hz, Ar- H) ; 7, 48 ( 1H, d, J=2, 1Hz, Ar- H) ; 7, 51- 7, 53 ( 2H, m, Ar- H) ; 7, 70 ( 1H, d, J=8, 7Hz, Ar- H) ; 7, 79 ( 1H, d, J=2, 0Hz, Ar-H) .

[0322] 17 PAVYZDYS

[0323] N, N- Dimetil- 2-[ 5- ( 1, 2, 4- triazol- lilmetil)- lH- indol- 3-il] etilaminas. Sukcinatas. B būdas

[0324] Tirpalas 1-( 4- hidrazinofenil) metil- 1, 2, 4- triazolo dihidrochlorido ( 2 g, 7, 6 mmol, 5 pavyzdžio 3 stadija) ir 4- N, N- dimetilaminobutanaldimetilacetalio ( 1, 8 g, 11, 2 mmol) 4% vandeninėje sieros rūgštyje ( 70 ml) buvo virintas su grįžtamuoju šaldytuvu 2h. Paskui reakcijos mišinys buvo atvėsintas iki kambario temperatūros, sudėtas etilo acetatas ( 200 ml) ir vandeninis sluoksnis pašarmintas su K₂C0₃. Vandeninis sluoksnis buvo atskirtas ir toliau ekstrahuotas su etilacetatu ( 2x150 ml). Sujungtos orga-ninės fazės buvo išdžiovintos ( Na2S04) bei išgarintos, o liekana chromatografuota su silikageliu, eliuuojant su CH2Cl2/ EtOH/ NH3 ( 30:8:1), gautas pavadinime nurodytas triazolas ( 610 mg, 30%). Sukcinatas pagamintas sudedant gintaro rūgšties ( 0, 27g, 2, 3 mmol) tirpalą metanolyje ( 3 ml) i, triazolo. ( 0, 61g, 2, 3 mmol) tirpalą metanolyje ( 5 ml).

[0325] Tirpiklis pašalintas vakuume ir gautas produktas perkristalintas iš izopropilo alkoholio, l.t. 118-120°C; (Rasta: C, 58, 76; H, 6,27; N, 17,79. C₁₅H₁₉N₃. C₄H₆0₄ yra C, 58,90; H, 6,50; N, 18,08%).

[0326] 18 PAVYZDYS

[0327] N,N-Dimetil—2-[ 5-1,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas. Benzoatas

[0328] N,N-dimetil-2-[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilamino benzoatas gautas, sudedant benzoinės rūgš-ties tirpalą dietilo eteryje i, laisvos bazės tirpalą etanolyje/dietilo eteryje (1:4). Iškritusi druska buvo perkristalinta iš etanolio, l.t. 178-180°C; (Rasta: C, 67, 28; H, 6,55; N, 17,66. C₁₅H₁₉N₃. C₆H₅C0₂H yra C, 67,50; H, 6,44; N, 17,89%); ^*H NMR (360MHz, D₂0) 5 2, 92 (6H, s, NMe2) ; 3,22 (2H, t, J=7,3Hz, CH2) ; 3,46 (2H, t, J=7,3Hz, CH₂); 5,52 (2H, s, CH2) ; 7,22 (1H, dd, J=l,6 ir 8,4 Hz, Ar-H) ; 7,36 (1H, s, Ar-H) ; 7, 44-7, 58 (4H, m, Ar-H); 7,65 (1H, s, Ar-H); 7,87-7,91 (2H, m, Ar-H); 8,06 (1H, s, Ar-H) ; 8,54 (1H,. s, Ar-H) .

[0329] 19 PAVYZDYS

[0330] N,N-Dimetil-2-[ 5-(2-etiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas . Oksalatas

[0331] Gautas kaip aprašyta 3 pavyzdyje, vartojant etilo jo-didą. Pagamintas oksalatas, l.t. 140-142°C; (Rasta: C, 55,71; H, 6,26; N, 21,35. C₁₆H₂₂N₆. C₂H₂₀₄ yra C, 55,66; H, 6,23 N, 21.64%); ^XH NMR (360MHz, D₂0) 51, 54 (3H, t, J=7, 4Hz, CH3) ; 2,91 (6H, s, NMe2) ; 3,21 (2H, t, J=7,4Hz, CH2) ; 3,47 (2H, t, J=7,4Hz, CH₂); 4,34 (2H, s, CH2) ; 4,64 (2H, q, J=7,4Hz, CH2CH3) ; 7,17 (1H, dd, J=l,5 ir 8,4Hz, Ar-H); 7,33 (1H, s, Ar-H); 7,48 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,59 (1H, s, Ar-H).

[0332] 20 PAVYZDYS

[0333] N,N-Dimetil-2-[ 5- (l-etiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas. Oksalatas

[0334] Gautas būdu, aprašytu 4 pavyzdyje, naudojant etilo jo-didą. Pagaminto oksalato l.t. 179°C (Me0H/Et20) ; (Rasta: C, 55,59; H, 6,23; N, 21,49. C16H22N6. C2H204 yra C, 55,66; H, 6,23; N, 21,64%); ^*H NMR (360MHz, D₂0) 51,32 (3H, t, J=7, 4Hz, CH3) ; 2,90 (6H, s, NMe2) ; 3,21 (2H, t, J=7,4Hz, CH2) ; 3,46 (2H, t, J=7,4Hz, CH2) ; 4,38 (2H, kv, J=7,4Hz, CH2) ; 4,47 (2H, s, CH2) ; 7,14 (1H, dd, J=l,5 ir 8,4Hz, Ar-H); 7,35 (1H, s, Ar-H); 7,50 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,53 (1H, s, Ar-H).

[0335] 21 PAVYZDYS

[0336] N,N-Dimetil-2-[ 5- (1, 2, 4-triazol-l-il) -lH-indol-3-il] etilaminas. Dioksalatas

[0337] Gautas kaip aprašyta 16 pavyzdyje iš 1,2,4-triazolo natrio darinio ir 1-fluoro -4-nitrobenzolo. Pagaminto dioksalato l.t. 210°C (Me0H/Et20) ; (Rasta: C, 50,11; H, 4,78; N, 16,35. Ci4H17N5. 1,9(C₂H₂0₄) yra C, 50,14; H, 4,92; N, 16,43%); ^XH NMR (360MHz, D₂0) 5 2,92 (6H, s, NMe₂); 3,25 (2H, t, J=7,4Hz, CH2) ; 3,50 (2H, t, J=7,4Hz, CH2) ; 7,44 (1H, s, Ar-H); 7,47 (1H, dd, J=2,0 ir 8,7Hz, Ar-H); 7,63 (1H, d, J=8,7Hz, Ar-H); 7,88 (1H, d, J=2,0Hz, Ar-H); 8,36 (1H, s, Ar-H); 9,05 (1H, s, Ar-H).

[0338] 22 PAVYZDYS

[0339] 4-[ 5-(2-Metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] -N-metil-piperiainas. Dioksalato seskvihidratas

[0340] N-metil-4-(formilmetil)piperidino (0,25 g, 1,8 mmol) ir 4-(2-metiiimidazolil)fenilhidrazino hidrochlorido (0,48 g, 2,1 mmol) tirpalas 4% H₂S0₄ (25 ml) buvo virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 16h. Mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, pašarminias su K₂C0₃ tirpalu ir ekstrahuotas su CH₂C1₂ (3x75 ml) . Sujungti ekstraktai išdžiovinti (Na₂S0₄) ir išgarinti, liekana išvalyta chromatografiškai su silikageliu, eliuuojant su CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (60:8:1), gautas pavadinime nurodytas junginys (0,12 g). Pagamintas dioksalato seskvihidratas, l.t. 65-70°C (higroskopinis); (Rasta: C, 52,97; H, 5,51; N, 11,07. C₁₈H₂₂N₄. 2 (C2H204) . 1, 5H20 yra C, 52,69; H, 5,83; N, 11,17%); ^XH NMR (360MHz, D₂0) 51, 96-2, 08 (2H, m, CH2) ; 2,31-2,40 (2H, m, CH2) ; 2,56 (3H, s, CH3) ; 2,95 (3H, s, CH3) ; 3,20-3,27 (3H, m, CH ir CH2) ; 3,64-3,68 (2H, m, CH2) ; 7,28 (1H, dd, J=2 ir 8,7Hz, Ar-H); 7,44 (1H, s, Ar-H); 7,48 (1H, d, J=2Hz, Ar-H); 7,53 (1H, d,.J=2Hz, Ar-H); 7,69 (1H, d, J=8,7 Hz, Ar-H);7,81 (1H, d, J=2Hz, Ar-H).

[0341] 2 3 PAVYZDYS

[0342] 4-[ 5- (1,2,4-Triazol-l-ilmetil)-lH-indol — 3-il] -N-metil-piperidinas. Oks.alatas

[0343] N-metil-4-(formiletil)piperidino (0,1 g, 0,71 mmol) ir 4-(1,2,4-triazolilmetil)fenilhidrazino dihidrochlorido (0,185 g, 0,71 mmol) tirpalas 4% H₂S0₄ buvo virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 2 h. Mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, pašarmintas su K₂C0₃ tirpalu ir ekstrahuotas su CH₂C1₂ (2x100 ml) . Nešvarus produktas chromatografuotas per silikageli, su CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (40:8:1), gautas pavadinime nurodytas junginys (60 mg). Gauto oksalato l.t. 218-220°C; (Rasta: C, 58,61; H, 6,03; N, 17,94, C₁₇H₂₁N₅, 1,02 (C₂H₂0₄) yra C, 58, 96; H, 6,38; N, 17,56%); NMR (360MHz, D₂0) 5 1, 88-2,02 (2H, m, CH2) ; 2,20-2,34 (2H, m, CH2) ; 2,92 (3H, s, CH3) ; 3,10-3,24 (3H, m, CK ir CH2) ; 3, 60-3, 54 (2H, m, CH2) ; 5,51 (2H, s, CH₂); 7,21 (1H, dd, J=l,5 ir 8,4Hz, Ar-H); 7,26

[0344] (1H, s, Ar-H); 7,51 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H) ; 7,69 (1H, s, Ar-H) ; 8,05 (1H, s, Ar-H); 8,55 (1H, s, Ar-H).

[0345] 24 PAVYZDYS

[0346] lH-4-[ 5-(2-Metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] -piperidinas. Dioksalato dihidratas

[0347] 1. 4-[ 5-(2-Metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] -N-benzil-piperidinas

[0348] Gautas iš N-benzil-4-(formilmetil)piperidino, naudojant būdą, aprašytą 22 pavyzdyje; ¹H NMR (360MHz, CDC1₃) 5 1,80-1, 94 (2H, m, CH2) ; 1, 98-2, 06 (2H, m, CH2) ; 2,14-2,24 (2H, m, CH2) ; 2,33 (3H, s, CH3) ; 2, 76-2, 85 (1H, m, CH) ; 3, 02-3,08 (2H, m, CH2) ; 3,60 (2H, s, CH2) ; 7,03-7,10 (4H, m, Ar-H); 7,26-7,38 (5H, m, Ar-H); 7,41 (1H, d, J₌8,5Hz, Ar-H); 7,52 (1H, d, J=l,8Hz, Ar-H); 8,30 (1H, pl, s, NH).

[0349] 2. lH-4-[ 5-(2-Metilimidazol-l-il)-indol-3-il] piperidinas. Dioksalato dihidratas

[0350] Į amonio formiato (0,32 g, 5,07 mmol) ir 4-[ 5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] -N-benzilpiperidino (0,4 g, 1,08 mmol) tirpalą metanolyje (40 ml) buvo sudėta Pd/C (10%; 0,4 g) ir mišinys maišytas 60°C 3 h. Katalizatorius atskirtas filtruojant per celitą, tirpiklis paša-lintas vakuume. Liekana sudėta i, H₂0 (30 ml) , pašar-minta su NH₃ tirpalu ir ekstrahuota su etilacetatu (3x100 ml). Sujungti ekstraktai išdžiovinti (Na₂S0₄) ir išgarinti, o liekana chromatografuota per silikageld,, eliuuojant su CH₂/MeOH/MH₃ (30:8:1), gautas norimas piperidinas (0,2 g). Pagaminto dioksalato dihidrato l.t. 80°C (higroskopinis); (R.asta: C, 50, 53; H, 5,54; N, 10, 87 .C17H20N4.2 (C-jHiOį) . 2 , 2H20 yra C, 50,43; H, '5,72; N, 11,20%); ?H NMR (360MHz, D₂0) 5 1,91-2,03' (2H, m,

[0351] CH2) ; 2, 30-2, 34 (2H, m, CH2) ; 2,55 (3H, s, CH3) ; 3,19-3,36 (3H, m, CH ir CH2) ; 3, 55-3,62 (2H, m, CH2) ; 7,28 (1H, dd, J=l,2 ir 8,6Hz, Ar-H) ; 7,44 (1H, s, Ar-H); 7,47 (1H, d, J=2,0Hz, Ar-H); 7,52 (1H, d, J=2,0Hz, Ar-H); 7,69 (1H, d, J=8,6Hz, Ar-H); 7,82 (1H, d, J=l,2Hz, Ar-H).

[0352] 25 PAVYZDYS

[0353] lH-4-[ 5-(1,2,4-Triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] -piperidinas. Oksalatas

[0354] Gautas iš N-benzil-4-(formilmetil)piperidino ir 4-(1,2,4-triazolilmetil)fenilhidrazino dichlorido, vartojant būdus, aprašytus 23 ir 24 pavyzdyje. Pagaminto oksalato l.t. 272°C; (Rasta: C, 58,27; H, 5,56; N, 18,79. C₁₆H₁₉N₅.C₂H₂0₄ yra C, 58,21; H, 5,70; N, 18,86%); LH NMR (360MHz, D₂0) 8 1,86-1,98 (2H, m, CH2) ; 2,24-2,28 (2H, m, CH2) ; 3,15-3,36 (3H, m, CH ir CH2) ; 3,52-3,56 (2H, M, CH2) ; 5,51 (2H, s, CH2) ; 7,21 (1H, dd, J=l,6 ir 8,5Hz, Ar-H); 7,27 (1H, s, Ar-H); 7,52 (1H, d, J=8,5Hz, Ar-H); 7,70 (1H, d, J=l,6Hz, Ar-H); 8,09 (1H, s, Ar-H); 8,60 (1H, s, Ar-H).

[0355] 2 6 PAVYZDYS

[0356] lH-3-[ 5-(2-Metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] -pirolidinas. Dioksalatas

[0357] 1. 3-[ 5-(2-Metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] -N-benzil-pirolidinas

[0358] Gautas iš N-benzil-3-(formilmetil)pirolidino ir 4 —(2 — metilimidazol.il) fenilhidrazino hidrochlorido, kaip ap-rašyta 22 pavyzdyje; ^*H NMR (360MHz, CDC13)' 5 1, 98-2,06 (1H, m, CH iš CH₂).; 2,34 (3H, s, CH,) ; 2, 34-2, 44 (2'H, m, 2 iš CK iš CK2) ; 2,71 (1H, 'c, J=7,4Hz, CH 'iš CH2) ; 2,80 (1H, t, J=6, 9Hz, CH iš CH_:); 3, 05 (1H, t> J-8,7Hz, CH iš CH₂) 3,61-3,73 (1H, m, CH); 3,72 (2H, AB kv, J=13Hz, CH₂); 6,95-7,14 (4H, m, Ar-H); 7,22-7,41 (5H, m, Ar-H); 7,40 (1H, d, J=8, 5Hz, Ar-H); 7,66 (1H, s, Ar-H); 8,30 (1H, pl, s, NH).

[0359] 2. lH-3-[ 5-(2-Metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] -pirolidinas. Dioksalatas

[0360] Gautas iš minėto N-benzilpirolidino, naudojant būdą, aprašytą 24 pavyzdyje. Pagaminto dioksalato l.t. 210-213°C (metanolis/eteris); (Rasta: C, 53,93; H, 5,22; N, 12,50. C16H18N4.2 (C2H204) yra C, 53,81; H, 4,97; N, 12,55%); ^*H NMR (360MHz, D₂0) 8 2,91-2,30 (1H, m, CH iš CH2) ; 2,55 (3H, s, CH3) ; 2, 55-2, 60 (1H, m, CH iš CH₂); 3, 35-3, 64 (3H, m, CH ir CH2) ; 3, 80-3, 90 (2H, m, CH2) ; 7,30 (1H, dd, J=2 ir 8,6Hz, Ar-H); 7,47 (1H, d, J=2Hz, Ar-H); 7,50 (1H, s, Ar-H); 7,53 (1H, d, J=2Hz, Ar-H) ; 7,70 (1H, d, J=8,6Hz, Ar-H); 7,80 (1H, d, J=2Hz, Ar-H).

[0361] 27 PAVYZDYS

[0362] N-Metil-3-[ 5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] -pirolidinas. Dioksalatas

[0363] Į atvėsintą (0°C) maišomą mišinį 1H—3 —[ 5- (2-metilimidazol-l-il) -lH-indol-3-il] pirolidino (0,12 g, 0,45 mmol), acto rūgšties (0,136 g, 2,3 mmol) ir NaCNBN₃ (71 mg, 1,1 mmol) metanolyje (15 ml) sulašintas formaldehido (89 mg iš 38% tūris/tūris tirpalo H₂0, 1,1 mmol) tirpalas metanolyje (10 ml). Mišinys buvo maišomas 0°C 0,1 h, po to pašildytas iki kambario temperatūros ir maišytas 1,5 h. Sudėtas prisotintas K₂C0₃ tirpalas (lOml) ir tirpiklis pašalintas vakuume. Liekana ekstrahuota su etilo acetatu (3xl00mi) ir sujungti ekstraktai išdžiovinti (Na₂S0₄) bei išgarinti. Nešvarus produktas chromatografuotas per silikagelį, eliuuojant su CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ (60:8:1), gautas pavadinime nurodytas produktas (0,1 g).

[0364] Pagaminto dioksalato l.t. 191-194°C (Me0H/Et20) ; (Rasta: C, 54, 39; H, 5,30; N, 11,87. C17H20N4. 2 (C2H204) . 0, 2H20 yra C, 54,36; H, 5,30; N, 12,07%); ^XH NMR (360MHz, D₂0) 8 2,26-2, 45 (1H, m, CH iš CH2) ; 2,55 (3H, s, Me) ; 2,62-2,75 (1H, m, CH iš CH2) ; 3,02 ir 3,03 (viso 3H, s, Me) ; 3,23-3, 45 (2H, m, CH2) ; 3, 60-3,68, 3,77-4,1 ir 4,12-4,15 (viso 3H, kiekvienas m, CH ir CH2) ; 7, 30 (1H, d, J=8,9Hz, Ar-H) ; 7,48 (1H, d, J=2,2_Hz, Ar-H) ; 7,52 (1H, s, Ar-H); 7,53 (1H, d, J=2,2Hz, Ar-H); 7,70 (1H, d, J=8,9Hz, A-C-H); 7,78 (1H, s, Ar-H).

[0365] 28 PAVYZDYS

[0366] lH-4-[ 5-Imidazol-l-il-lH-indol-3-il] piperidinas. Dioksalatas

[0367] Gautas iš N-benzil-4-(forrailmetil)piperidino ir 4-(imidazolil)fenilhidrazino hidrochlorido, vartojant bū-dą, aprašytą 22 ir 24 pavyzdyje. Pagaminto dioksalato I.t. 15 5-15 7 °C: (Rasta: C, 54,32 H, 5,50; N, II, 66.C16H18N4.2 (C2H204) .0, 3 (EtzO) yra C, 54, 33; H, 5,38; N, 11,96%): 1ti NMR (360MHz, D₂0) 8 1.90-2, 04 (2H, m, CH₂); 2,32 (2H, pl, d, J=13Hz, CH2) ; 3,20-3,32 (3H, m, CH ir CH₂); 3,55-3,60 (2H, m, CH2) ; 7,41-7,44 (2H, m, Ar-H); 7,64 (1H, s, Ar-H): 7,68 (1H, d, J=8,7Hz, Ar-H); 7,85 (1H, s, Ar-H); 7,92 (1H, d, J₌2Hz, Ar-H); 9,06 (1H, s, Ar-H).

[0368] 29 PAVYZDYS

[0369] 1H-4-[ 5-(1.2.3-Triazol-l-il)-lH-indol-3-il] piperidinas.

[0370] Gautas iš N-benzil-4-(formilmetil)piperidino ir 4-(1, 2, 3-triazol)fenilhidrazino hidrochlorido, vartojant būdus, aprašytus 22 ir 24 pavyzdyje. Pagaminto hemioksalato l.t. 2"^?8°C (MeOH/Et₂ū); (Rasta: C, 61,84; H, 6,10; N, 22,21. C15H17N5.0, 5 (C2H204) yra C, 61,53; H, 5,81; N, 22, 42%); ¹E NMR (360MHz, D₆-DMSO) 5 1,66-1,82 (2H, m, CH2) ; 1, 98-2, 06 (2H, m. CH2) ; 2, 83-2, 89 (2H, m, CH₂); 2,98-3,08 (1H, m, CH); 3,21 (2H, pl, d, J=12,5Hz, CH₂); 7,28 (1H, s, Ar-H) ; 7,51-7,56 (2H, m, Ar-H); 7,93 (1H, s, Ar-H); 8,05 (1H, s, Ar-H); 8,73 (1H, s, Ar-H).

[0371] 30 PAVYZDYS

[0372] N-Metil-4-[ 5-imidazol-l-il-lH-indol-3-il] piperidinas.

[0373] Gautas iš N-metil-4-(formilmetil)piperidino ir 4-(imi-dazolil)fenilhidrazino hidrochlorido, kaip aprašyta 22 pavyzdyje. Pagaminto seskvioksalato l.t. 217°C; (Rasta: C, -57,41; H, 5,83; N, 13, 30 .C17H20N4.1, 5 (C2H204) . 0,14 (CH3OH) yra C, 57,61; H, 5,66; N, 13,34%); ^*H NMR (360MHz, D20 ) 6 1,94 -2 , 06 ( 2H, m, CH2) ; 2,34-2,38 (2H, m, CH2) ; 2,94 (3H, s, CH3) ; 3,20-3,27 (3H, m, CH ir CH2) ; 3,63-3, 67 (2H, m, CH2) ; 7,40-7,43 (2H, m, Ar-H); 7,64 (1H, s, Ar-H); 7,68 (1H, d, J=8,7Hz, Ar-H); 7,84-(lH, s, Ar-H); 7,90 (1H, d, J=l,3Hz, Ar-H); 9,07 (1H, s, Ar-H).

[0374] 31 PAVYZDYS

[0375] N-Metil-4-[ 5-1,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-il] piperidinas. Hemioksalatas

[0376] Gautas iš N-metil-4-(formilmetil)piperidino ir 4-(1,2,3-triazoiil)fenilhidrazino hidrochlorido, kaip aprašyta 22 pavyzdyje. Pagaminto hemioksalato l.t. 251-254 °C (Me0H/Et20) ; (Rasta: C, 62,21; H, 6,49; N, 21,21. C16H19N5.0, 5 (C2H204) .0, 1H20 yra C, 62, 22; H, 6,20; N, 21,34%); NMR (360MHz, D₂0) 5 1,69-2,01 (2H, m, CH2) ; 2.25-2,31 (2H, m, CH2) ; 2,94 (3H, s, CH3) ; 3,04-3,20 (3H, m, CH ir Cn2) ; 3,61-3,65 (2H, m, CH2) ; 7,32 (1H, s, Ar-H) ; 7,44 (1H, dd, J=1 .9 ir 8,7Hz, Ar-H); 7,58 (1H, d, J=8,7Hz, Ar-H); 7,86 J=8,7Hz (1H, d, J=l,8Hz, Ar-H); 7,94 (1H, s, Ar-H); 8,29 (1H, s, Ar-H).

[0377] 32 PAVYZDYS

[0378] N-Metil-3-[ 5-(1,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-il] -pirolidinas, Oksalatas

[0379] Gautas iš N-benzil-3-(formilmetil)pirolidino ir 4-(1,2,3-triazolil)fenilhidrazino hidrochlorido, kaip ap-rašyta 26 ir 27 pavyzdyje. Pagaminto oksalato l.t. 154-156°C (Me0H/Et20) : (Rasta: C, 57, 06; H, 5,39; N, 19,43. C1₅H₁₇N₅.C₂H₂0₄ yra C, 57,14; H, 5,36; N, 19,60%): ²H NMR 8 (360MHz, D₂0) 2, 23-2,38 (1H, m, CH iš CH2) ; 2,55-2,69 (1H, m, CH iš CH2) : 3,01 (3H, s, Me) ; 3,13-3,42 ir 3, 55-3, 60 (viso 2H. kiekvienas m, CH2) : 3,70-4, 09 (3H, m, CH ir CH2) : 7,39 (1H, d, J=8,7Hz, Ar-H); 7,42-7, 46 (1H, m, Ar-H); 7,58 (1H, d, J=8,7Hz, Ar-H); 7,62 (1H, s, Ar-H); 7,93 (1H, s, Ar-H); 8,30 (1H, s, Ar-H).

[0380] 33 PAVYZDYS

[0381] N-Metil-3-[ 5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] -pirolidinas. Dioksalatas

[0382] Gautas iš N-benzil-3-(formilmetil)pirolidino ir 4-(2-metil)imidazol-l-ilmetil)fenilhidrazino hidrochlorido, kaip aprašyta 26 ir 27 pavyzdyje. Pagaminto dioksalato I.t. 152-153°C; (Rasta: C, 55,41; H, 5,51; N, II, 61,C18H22N4.2 (C2H204) yra C, 55, 69; H, 5,52; N, 11,81%); ^XH NMR (360MHz, D₂0) 8 2,22-2,46 (1H, m, CH iš CH2) ; 2, 58-2, 76 (1H, m, CH iš CH2) ; 2,65 (3H, s, Me) ; 3,02 ir 3,03 (viso 3H, s, Me) ; 3, 21-3, 44, 3, 60-3, 67, 3,75-3,95 ir 4,09-4,14 (viso 5H, kiekvienas m, CH ir 2 iš CH₂); 5,42 (2H, s, CH2) ; 7,17-7,19 (1H, m, Ar-H); 7,32 (2H, s, Ar-H); 7,39 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,56 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,67 (1H, s, Ar-H).

[0383] 34 PAVYZDYS

[0384] N-Metil-3-[ 5-imidazol-l-il-lIi-indoi-3-il] pirolidinas.

[0385] Gautas iš N-benzil-3-(formilraetil)pirolidino ir 4-(imi-dazolil)fenilhidrazino hidrochlorido, naudojant būdus, aprašytus 26 ir 27 pavyzdyje. Pagaminto dioksalato l.t. 173-175°C (Me0H/Et20) ; (Rasta: C, 53, 94; H, 5,07; N, 12,51. C16H18N4.24 (C2H204) yra C, 53,81; H, 4,97; N, 12,55%); ^XH NMR (360MHz, D₂0) 8 2,26-2,45 ir 2,60-2,78 (kiekvienas 1H, kiekvienas m, CH2) ; 3,02-3,03 (viso 3H, kiekvienas s, Me) ; 3, 23-3, 45, 3, 61-3, 66, 3,78-3, 95 ir 4,11-4,16 (viso 5H, kiekvienas m, 2 iš CH₂ ir CH) ; 7, 42-7, 45 (viso 1H, kiekvienas s, Ar-H) ; 7,49 (1H, d, J₌₉,2Hz, Ar-H); 7,65 (1H, s, Ar-H); 7,69 (1H, d, J=₉,2_Hz, Ar-H); 7, 86-7, 89 (2H, m, Ar-H); 9,09 (1H, s, Ar-H).

[0386] 35 PAVYZDYS

[0387] N-Metil-3-[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] - pirolidinas. Seskvioksalatas. Hemihidratas

[0388] Gautas iš N-benzil-3-(formilmetil)pirolidino ir 4-(1,2,4-triazolilmetil)fenilhidrazino dihidrochlorido, kaip aprašyta 26 ir 27 pavyzdyje. Pagaminto seskvioksalato hemihidrato l.t. 59-61°C (izopropilo alkoholis/Et20) ; (Rasta: C, 55,10; H, 5,79; N, 16, 99 .C16H19N5.1,3 (C2H204) . 0, 4H20 yra C, 55, 08; H, 5,57; N, 17,27%); ^XH NMR (360MHz. D₂0): 5 2,20-2,42 ir 2,54-2,72 (kiekvienas 1H, kiekvienas m, CH2) ; 3,0 ir 3,02 (viso 3H, kiekvienas, Me): 3,16-3,42, 3,56-3,62, 3,72-3,76, 3,82-3,94 ir 3,38-4,10 (viso 5H, kiekvienas m, 2 iš CH₂ ir CH) , 5,52 (2K, s, CH,) , 7,22 ir 7,24 (viso 1H, kiekvienas s, Ar-H) . 7,. 34 (1H, d, J=8,6_Hz, Ar-H), 7,52

[0389] (1H, d, J=8,6Hz, Ar-H) , 7,66 (1H, s, Ar-H) , 8,06 (1H, s, Ar-H), 8,58 (1H, s, Ar-H).

[0390] 36 PAVYZDYS

[0391] N-Metil-3-[ 5-imidazol-l-ilmetil-lH-indol-3-il] -pirolidinas. Oksalatas. Hemihidratas

[0392] Gautas iš N-benzil-3-(formilmetil)pirolidino ir 4-(imidazol-l-ilmetil)fenilhidrazino hidrochlorido, kaip ap-rašyta 26 ir 27 pavyzdyje. Oksalato hemihidrato l.t. 101-104°C (izopropilo alkoholis/Et20) ; (Rasta: C, 59,51; H, 6,35; N, 14,54, C17H20N4f C2H204, 0, 6H20, C),l(iPrOH) yra C, 59, 86; H, 6,25; N, 14,47%); ^*H NMR (360MHz, D₂0) 8 2, 26-2,42 (1H, m, CH iš CH2) , 2, 60-2, 74 (1H, m, CH iš CH2) , 3,03 (3H, s, Me) , 3,16-4,12 (5H, pl, m, 2 iš CH₂ ir CH), 5,45 (3H, s, Me), 7,27 (1H, dd, J=l,6 ir 8,5Hz, Ar-H), 7,31 (1H, s, Ar-H), 7,38-7,40 (2H, m, Ar-H), 7,58 (1H, d, J=8,5Hz, Ar-H), 7,70 (1H, s, Ar-H), 8,39 (1H, s, Ar-H) .

[0393] 37 PAVYZDYS

[0394] N,N-Dimetil-2-[ 5-(2-aminoimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] - etilaminas. Dioksalatas

[0395] Gautas iš 2-aminoimidazolo ir 4-fluornitrobenzolo, kaip aprašyta 16 pavyzdyje. Kad nevyktų aminoimidazolo reakcija su natrio nitritu diazotinimo sąlygomis, amino grupė buvo apsaugota kaip acetamidas su Ac₂0/Ac0H prieš hidrinimą ir hidrazino susidarymą. Vykstant Fischer reakcijai 4-[ 2-(metilkarbonilamino)imidazol-l-il] fenilhidrazino su N,N-dimetilaminobutanaldimetilacetaliu, gautas pavadinime nurodytas produktas. Susidariusio dioksalato l.t. 199-200°C (Me0H/Et20) : (Rasta: C, 50, 35; H, 5,06; N, 15,05, C₁₅H_i9N₅, 2,1 (C₂H₂0₄) yra C, 50,31 H, 5,10; N, 15,28%); ^!H NMR (360MHz, D₂0); 5 2,91 (6H, s, N (Me) 2) , 3,27 (2H, t, J=7,4Hz, CH2) , 3,50 (2H, t, J=7,4Hz, CH₂), 6,97 (2H, s, Ar-H) , 7,29 (1H, dd, J=l,8 ir 8,7Hz, Ar-H), 7,48 (1E, s, Ar-H), 7,67 (1H, d, J=8, 7Hz, Ar-H), 7,78 (Į H, d, J=l,8_Hz, Ar-H).

[0396] 38 PAVYZDYS

[0397] N,N-Dimetil-2-[ 5- (2-aminoimidazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas. Seskvioksalatas

[0398] Į atšaldytą (-15°C) ir maišomą 4-aminobenzonitrilc (50 g, 423 mmol) suspensiją koncentruotoje druskos rūgštyje (550 ml) lašais buvo sudėtas natrio nitrilo (31,5 g, 457 mmol). tirpalas vandenyje (200 ml) tokiu greičiu, kad temperatūra būtų žemiau -10°C. Sudėtas reakcijos mišinys buvo greitai nufiltruotas, kad būtų pašalintos kietos medžiagos, o filtratas buvo sudėtas dalimis d, atšaldytą (-20°C) ir maišomą alavo (II) chlorido dihidrato (477 g, 2,1 mol) tirpalą koncentruotoje druskos rūgštyje (370 ml) tokiu greičiu, kad temperatūra būtų žemiau -10°C. Per 15 minučių pasikeitus nuo -10 iki 0°C. Filtruojant buvo surinktos baltos nuosėdos, praplautos su dietilo eteriu (4x250 ml) ir išdžiovintos, gauta 56 g (78%) pavadinime nurodyto junginio; l.t. 235-237°C (etanolis/vanduo 1:1); ¹H NMR (250MHz, DMSO-d_s) 5 10,50 (3H, pl, s, -N+H₃), 9,10 (1H, pl, s, -NH-), 7,71 (2H, d, J=8,8Hz, Ar-H), 7,03 (2H, d, J=8,8Hz, Ar-H); m/z (Cl) 132 (M^+-l).

[0399] I maišomą 4-cianofeniihidrazinc (50 g) suspensiją etanolio ir vandens (5:1; 21) mišinyje buvo sudėtas 4-chlorbutanaldimetilacetaiis (45 g) ir gautas mišinys virintas su grįžtamuoju šaldytuvu 18 h. Tirpikliai pa-

[0400] šalinti vakuume ir liekana aceotropinta su toluenu, gauta ruda kieta medžiaga. Šią nešvarią medžiagą iš-kristalinant metanolyje (150 ml) gautas 23 g (35%) geltonos kietos medžiagos pavidalo pavadinime nurodytas junginys: l.t. 270-274°C: ^*H NMR (250MHz, DMSO-d₆) 5 11,60 (1H, pl, s, indolo N-H) , 8,17 (1H, d, J=l,lHz, Ar-H), 7,97 (3H, pl, s, -N⁺H₃), 7,54 (1H, d, J=8,5Hz, Ar-H), 7,46 (1H, s, Ar-H), 7,44 (1H, dd, J=8,5 ir 1,1Hz, Ar-H), 3,05 (4H, pl, s, -CH₂CH₂N-); m/z (Cl) 184 (M+-l) .

[0401] 3. N-tret-Butiloksikarbonil-2-[ 5-ciano-lH-indol-3-il] - etilaminas

[0402] Gautas baltos medžiagos pavidalo pavadinime nurodytas junginys su 58% išeiga iš minėto triptamino, esant są-lygoms, aprašytoms 1 pavyzdyje (4 stadija); l.t. 132-134°C (heksanas-etilo acetatas); ^*H NMR (250MHz, CDC1₃) 8 8, 42 (1H, br, s, indolo N-H), 7,93 (1H, s, Ar-H), 7,41 (2H, s, Ar-H), 7,12 (1H, d, J=2,2Hz, Ar-H), 4,71 (1H, br, s, -NH-) , 3,44 (2H, q, J=6,9Hz, -CH2NH-) , 2,94 (2H, t. J=6,9Hz, Ar-CH₂-), 1,45 (9H, s, t-Bu); m/z (Cl) 286 (M⁺+l).

[0403] 4. N-tret-Butiloksikarbonil-2-[ 5-aminometil-lH-indol-3-il] etilaminas

[0404] Ankstesnės stadijos produkto tirpalas (11,3 g) abso-liutaus etanolio (750 ml) ir chloroformo (22 ml) miši-nyje buvo hidrogenizuotas esant 50 psi ant plati-nos (IV) oksido (1 g) 28 valandas. Katalizatorius nufiltruotas, o tirpikliai pašalinti vakuume. Liekana valyta naudojant impulsinę (flash) chromatografiją

[0405] (silikagelis, dichlormetanas-metanolis-amoniakas 90:10:1), gautas 9,5g (82%) baltos kietos medžiagos pavidalo pavadinime nurodytas junginys l.t. 147-149°C; ^*H NMR (360MHz, CDC1₃) 5 8, 04 (1H, br, s, indolo N-H), 7,52 (1H, s, Ar-H), 7,33 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H), 7,16 (1H,

[0406] d, J=8,4Hz, Ar-H), 7,03 (1H, s, Ar-H), 4,61 (1H, pl, s, -NHBOC) , 3,96 (2H, s, Ar-CH2NH2) , 3,45 (2H, pl, kv, - CH₂NHBOC), 2,95 (2H, t, J=6,8Hz, Ar-CH2-) , 1,49 (9H, s, t-Bu) ; m/z (Cl) 288 (M^+-l).

[0407] 5. N-tret-Butiloksikarbonil-2-[ 5-dimetilaminometil-lH-indol-3-il] etilaminas

[0408] Gautas bespalvės tirštos alyvos pavidalo pavadinime nurodytas junginys su 71% išeiga, iš ankstesnės stadijos produkto, esant sąlygoms, aprašytoms 3 pavyzdyje (3 stadija) ; ^XH NMR (250MHz, CDC1₃) 8 8, 07 (1H, pl, s, indolo N-H) , 7,50 (1H, s, Ar-H), 7,31 (1H, d, J=8,3Hz, Ar-H), 7,16 (1H, d, J=8, 3Hz, Ar-H), 7,02 (1H, s, Ar-H), 4,61 (1H, pl, s, -NH-) , 3,54 (2H, s, Ar-CH2N-) , 3,45 (2H, kv, J=6, 2Hz, -CH₂NH-), 2,94 (2H, t, J=6,2Hz, Ar-CH2-) , 2,27 (6H, s, -NMe₂), 1,43 (9H, s, t-Bu) . 6. N-tret-Butiloksikarbonil-2-[ 5-trimetilamoniometil-lH-indol-3-il] etilaminas. Jodidas 5 stadijoje pagaminto produkto (2,9 g) tirpalas bevan-denio dietilo eterio (170 ml) ir jodmetano (36 ml) mi-šinyje buvo paliktas stovėti kambario temperatūroje 16 h tamsoje. Balta kieta medžiaga buvo nufiltruota, praplauta su dietilo eteriu ir išdžiovinta ant fosforo pentoksido 50°C vakuume, gauta 4,2 g (100%) pavadinime nurodyto junginio; l.t. 199-202°C (skyla): '"H NMR (360MHz, DMS0-d₆) 8 11,09 (1H, br, s, indolo N-H), 7,69 (1H, s, Ar-H), 7,44 (1H, d, J=8,3Hz, Ar-H), 7,26 (1H, s, Ar-H), 7,19 (1H, d, J=8,3Hz, Ar-H), 6,89 (1H, pl, t, -NH-), 4,57 (2H, s, Ar-CH2N-) , 3,23 (2H, kv, J=7,6Hz, -CH:NH-) 3,01 (9H, s, -N⁺Me₃) 2,83 (2H, t, J=7,6Hz, Ar-CH,-)., 1,37 . (9H, s, t-Bu); m/z (FAB) 332. (Rasta: 49, 30; H, 6,55;. N, 8,79, C₁₉H₃₀IN₃O₂ yra: C, 49, 68; H, 6, SS; N, 9, 15%)..

[0409] 7 . N-tret-Butiloksikarbonil-2-[ 5-2-nitroimidazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas

[0410] Natrio hidridas (0,6 g 60% dispersijos alyvoje) buvo sudėtas i, maišomą 2-nitroimidazolo (1,6 g, 14,2 mmol) tirpalą DMF (65 ml) kambario temperatūroje. Po pusės valandos buvo sudėtas minėto metiljodido (3,26g, 7,1 nimol) tirpalas DMF (40 ml) ir mišinys virintas su grįžtamuoju šaldytuvu 2 h, po to maišytas kambario temperatūroje 18 h. Po apdorojimo vandeniu nešvarus produktas valytas impulsine (flash) chromatografija, gautas pavadinime nurodytas junginys (2,6 g); ¹H NMR (360MHz, CDC1₃) 5 1,43 (9H, s, t-Bu), 2,94 (2H, t, J=7,0Hz, CH2) , 3,40-3,48 (2H, m, CHZ) , 5,69 (2H, s, CH2) , 7,01 (1H, s, Ar-H) , 7,09 (1H, d, J=8, 4Hz, Ar-H), 7,10 (2H, s, Ar-H), 7,37 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H), 7,54 (1H, s, Ar-H), 8,12 (1H, s, indolo-NH).

[0411] 8. 2-[ 5-(2-Nitroimidazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il]-etilaminas

[0412] Minėto imidazolo (2,6 g, 6,7 mmol) tirpalas 90% HC0₂H (150 ml) buvo maišomas kambario temperatūroje 1,25 h. Reakcija buvo nutraukta, pridedant MeOH ir tirpikliai pašalinti vakuume. Nešvarus produktas valytas impulsine "flash" chromatografija per silikageli,, eliuuojant su CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (30:8:1). Gautas geltonas alyvos pavidalo produktas: ^JH NMR (360MHz, d₄-MeOH) 8 2,87-2.94 (4H, m, 2 iš CH2) , 5,71 (2H, s, CH2) , 7,05 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H), 7,11 (1H, s, Ar-H), 7,12 (1H, s, Ar-H), 7,35 (1H, d, J=8, 4Hz, Ar-H), 7,39 (1H, s, Ar-H), 7,55 (1H, s, Ar-H).

[0413] 9. N, N-Dimet il-2 -[ 5-_~(2-nitroimidazol-l-ilnetil)-lH-indol-3-il] etilaminas

[0414] Gautas iš minėto triptami.no, esant 3 pavyzdyje (3 stadija) aprašytoms sąlygoms; ^JH -KMR (250MHz, CDC1₃) 5 2,33 (6H, s, N (Me) 2) i 2,62 (2H, t, J=7,4Hz, CH2) , 2,92 (2H, t, J=7, 4Hz, CH₂), 5,68 (2FI, s, CH2) , 7,00 (1H, d, J=1, 0Hz, Ar-H) , 7,07 (1H, dd, J 1,0 ir 8,2Hz, Ar-H) , 7,09 (1H, d, J=2,4Hz, Ar-H), 7,10 (1H, d, J=2,4Hz, Ar-H), 7,35 (1H, d, J=8,2Hz, Ar-H), 7,53 (1H, s, Ar-H), 8,19 (1H, pl, s, indolo-NH).

[0415] 10. N,N-Dimetil-2-[ 5-(2-aminoimidazol-lilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas. Seskvioksalatas

[0416] Pavadinime nurodytas junginys gautas iš 9 stadijoje pagaminto produkto, esant 5 pavyzdyje nurodytoms są-lygoms (2 stadija). Gauta seskvioksalato druska, l.t. 211-212°C (Me0H/Et20) ; (Rasta: C, 54, 46; H, 6.08; N, 16,53, C₁₆^H₂₁N₅. 1,5(C₂H₂0₄), 0, 06 (MeOH) yra C, 54, 46; H, 5,81; N, 16,66%), ^:H NMR (360MHz, D₂0) 8 2, 91 (6H, s, N (Me) 2) , 3,25 (2H, t, J=7,4Hz, CH2) , 3,49 (2H, t, J=7, 4Hz, CH₂), 5,16 (2H, s, CH2) , 6,77 (1H, d, J=2,3Hz, Ar-H), 6,83 (1H, d, J=2,3Hz, Ar-H), 7,19 (1H, dd, J=l,5 ir 8, 5Hz, Ar-H), .7,39 (1H, s, Ar-H), 7,56 (1H, d, J=8,5Hz, Ar-H), 7,61 (1H, s, Ar-H).

[0417] 39 PAVYZDYS

[0418] N-Metil-2-[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] - etilaminas. Oksalatas

[0419] 1. N-Benzil-2[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas

[0420] I 2-[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilami-r.c (1,5 g, 6,2 mmol) tirpalą EtOH (30 ml) buvo sudėtas šviežiai nudistiliuotas benzaldehidas (0,6c g, 6, 2 mmol; ir tirpalas maišytas kambario temperatūroje 21h, NaBH₄ (0,24 g, 6,3 mmol) buvo sudėtas dalimis per 10 min, kambario temperatūroje ir gautas mišinys maišytas 0,5 h, po to tirpiklis pašalintas vakuume. Gauta liekana sudėta i vandenį (10 ml) ir parūgštinta su 1N HC1 (15 ml). Po to mišinys pašarmintas su 2N NaOH ir ekstrahuotas su EtOAc (4x50 ml) . Sujungtos organinės fazės praplautos NaCl tirpalu (30 ml), išdžiovintos ir sukoncentruotos. Liekana chromatografuota ant silikagelio, eliuuojant su CH₂Cl₂/MeOH (85:15), gautas pavadinime nurodytas produktas (l,38g, 67%); ^*H NMR (360MHz, CDC1₃) 5 2,94 (4H, s, 2 iš CH₂), 3,80 (2H, s, CH2) , 5,38 (2H, s, CH2) , 7,04 (1H, d, J=2Hz, Ar-H) , 7,08 (1H, dd, J=l,5 ir 8,4Hz, Ar-H), 7,18-7,30 (5H, m, Ar-H), 7,32 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H), 7,54 (1H, s, Ar-H), 7,94 (1H, d, J=2Hz, Ar-H), 8,17 (1H, pl, s, indolo-NH).

[0421] 2. N-Benzil-N-metil-2-[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-1H-indol-3-il] etilaminas

[0422] Į maišomą minėto amino (1,14 g, 3,4 mmol) tirpalą bevandeniame DMF (45 ml) buvo sudėtas K₂C0₃ (0,89 g, 6,4 mmol) ir dimetilsulfatas (0,46g, 3,7 mmol). Mišinys maišytas kambario temperatūroje 3,5 h, po to supiltas H₂0 (90 ml) ir ekstrahuota su EtOAc (2x100 ml) . Sujungti organiniai tirpalai praplauti NaCl tirpalu (40 ml), išdžiovinti ir sukoncentruoti. Liekana chromatografuota ant silikagelio , eliuuojant su CH₂Cl₂/MeOH (90:10), gautas reikalingas produktas (0,69g); ^XH NMR (360MHz, CDC1₃) 5 2, 34 (3H, s, CH3) , 2, 70-2, 76 (2H, m, CH2) , 2, 94-3, 00 (2H, m, CH2) , 3,60 (2H, s, CH2) , 5,38 (2H, s, CH₂), 7,04 (1H, d, J=2Hz, Ar-H), 7,08 (1H, dd, J=2 ir 8,4Hz, Ar-H), 7,20-7,36 (6H, m, Ar-H), 7,44 (1H, s, Ar-H), 7,94 (1H, s, Ar-H), 7,96 (1H, s, Ar-H), 8,18 (1H, pl, s, indolo-NH).

[0423] 3. N-Metil-2-[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-i1 ] e t i1am i n a s. O k sa1a tas

[0424] Minėto benzilamino' (0,69 g, 2,0 mmol) tirpalas etanolyje (100 ml) ir 2N HC1 (2 ml) buvo hidrinta, esant 30psi 10% Pd/C (0,6g) 4h. Katalizatorius pašalintas filtruojant per "hyflo", tirpiklis pašalintas vakuume, o liekana chromatografuota ant silikagelio, eliuuojant su CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (40:8:1), gautas pavadinime nurodytas N-metilaminas (0,34 g, 68%). Pagamintas oksalatas perkristalintas iš izopropilo alkoholio; l.t. 149-150°C; (Rasta: C, 55, 42; H, 5,72; N, 19,55, C14H17N5. C2H204, 0,15 (iPA) yra C, 55,72; H, 5,75; N, 19,76%); ^XH NMR (360MHz, D₂0) 5 2,44 (3H, s, CH3) , 2,87- 2,98 (4H, m, 2 iš CH₂), 5,41 (2H, s, CH₂), 7,05 (1H, s, Ar-H) , 7,09 (1H, dd, J=l, 6 ir 8,4Hz, Ar-H), 7,31 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H), 7,57 (1H, s, Ar-H), 7,96 (1H, s, Ar-H), 7,99 (1H, s, Ar-H).

[0425] Tabletės, turinčios atitinkamai 1,0, 2,0 25.0 26.0 50,0 ir 100,0 mg sekančių junginių, yra gaminamos toliau aprašytu būdu: N,N-Dimetil-2-[ 5-(2-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3 — i1] -etilaminas. Oksalatas.

[0426] N,N,-Dimetil-2-[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] -etilaminas. Benzoatas.

[0427] N,N-Dimetil-2-[ 5- (1,2,4-tetrazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas . Sukcinatas .

[0428] N-Metil-4-[ 5-imidazol-l-il-lH-indoi-3-il] piperiainas. Seskvioksalatas. N- Metil-3-[ 5- 1, 2, 3,- triazol- l- il)- lH- indol- 3- iI] - pirolidinas. Oksalatas.

[0429]

[0430] Visas aktyvus junginys, celiuliozė ir dalis kukurūzų krakmolo yra sumaišoma ir granuliuojama i, 10% kukurūzų krakmolo pastą. Gautos granulės nusijojamos, išdžio-vinamos ir sumaišomos su kukurūzų krakmolo likučiu bei magnio stearatu. Gautos granulės supresuojamos į tabletes, turinčias 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 ir 100 mg aktyvaus ingradiento tabletėje.

Apibrėžtis

1. Junginys, kurio formulė I, arba jo druska ar pirminė vaisto forma:

2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra IIA, ir jo druskos bei pirminės vaistų formos:

3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra IIB, ir jo druskos bei pirminės vaistų formos:

4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra IIC, ir jo druskos bei pirminės vaistų formos:

32 23 34 35 36.37- f r P1- t -R- r ^ L -L p1r — K13.U SOlTtci. _L V'— 2. VaH — deniiis arba C_x_₆ alkilas; ir R^x ir Ry nepriklausomai yra vandenilis, angliavandenilis arba heterociklinė grupė ar R^x bei Ry kartu yra C_2-6 alkileno grupė.5. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra IID, ir jo druskos bei pirminės vaistų formos:

6. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra atrinktas iš šių junginių:2-[ 5-(2-benziltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas;2-[ 5-(l-benziltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il]etilaminas;N,N-dimetil-2-[ 5-(l-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas;N,N-dimetil-2-[ 5-(2-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas;N,N-dimetil-2-[ 5- (1,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas;N, N-dimetil-2-[ 5-(tetrazol-2-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas;N,N-dimetil-2-[ 5-(tetrazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas;N,N-dimetil-2-[ 5-(1-metil-l,2,4-triazol-5-ilmetil)-1H-indol-3-il] etilaminas;N,N-dimetil-2-[ 5-(1-metil-l,2,4-triazol-3-ilmetil)-1H-indol-3-il] etilaminas; N,N-dimetil-2-[ 5-(1,2,3-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas;3-(2-aminoetil)-5-(l-metiltetrazol-5-il)-benzo[ b] tiofenas;3-(2-aminoetil)-5-(2-metiltetrazol-5-il)-benzo[ b] tiofenas;3-[ 2-(N, N-dimetilamino) etil] -5-(2-metiltetrazol-5-il)-benzo[ b] tiofenas;N,N-dimetil-2-[ 5-(2-metilimidazol-l-ilmetil)-lH-indol-3 — i 1] etilaminas;N,N-dimetil-2-[ 5-(imidazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas;N,N-dimetil-2-[ 5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] etilaminas;N,N-dimetil-2-[ 5-(2-etiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas;N,N-dimetil-2-[ 5- (l-etiltetrazoi-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas ;N,N-dimetil-2-[ 5- (1,2,4-triazol-l-il)-lH-indol-3-il] etilaminas ;l-metil-4-[ 5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] piperidinas;1-meti 1-4-į 5- ( 1, 2, 4-triazCi-l-iiir.et.ii) -lH-indol-3-il] piperidinas;4-[ 5- (2-met.il imidazol-1- :) -IH- : -.-.dol-S-il] oiperidinas;

4-[ 5-( 1, 2, 4- triazol- l- ilmetil)- lH- indol- 3- il] piperidinas ;

3-[ 5-( 2- metilimidazol- l- il)- lH- indol- 3- il] pirolidinas;l- metil- 3-[ 5-( 2- metilimidazol- l- il)- lH- indol- 3- il] pirolidinas;

4-[ 5-( imidazol- l- il)- lH- indol- 3- il] piperidinas;

4-[ 5- ( 1, 2, 3- trič. zol- l- il) - lH- indol- 3- il] piperidinas;l- metil- 4-[ 5-( imidazol- l- il)- lH- indol- 3- il] piperidinas;l- metil- 4-[ 5-( 1, 2, 3- triazol- l- il)- lH- indol- 3- il] piperidinas;l- metil- 3-[ 5- ( 1, 2, 3- triazol- l- il)- lH- indol- 3- il] pirolidinas ;l- metil- 3-[ 5-( 2- metilimidazol- l- ilmetil)- lH- indol- 3- il] pirolidinas;l-metil-3-[ 5-(imidazol-l-il)-lH-indol-3-ii] pirolidinas;l- metil- 3-[ 5-( 1, 2, 4- triazol- l- ilmetil)- lH- indol- 3- il] pirolidinas;l- metil- 3-[ 5-( imidazol- l- ilmetil)- lH- indol- 3- il] pirolidinas;N, N- dimetil- 2-[ 5-( 2- aminoimidazol- l-il)- lH- indol- 3- il] etilaminas;N,N-dimetil-2-[ 5-(2-aminoimidazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas; N-metil-2-[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas;ir jų druskos bei pirminės vaistų formos.7. Farmacinė kompozicija su farmakologiškai priimtinu nešikliu arba inertiniu užpildu, besiskirianti tuo, kad turi jungini, pagal bet kurį iš prieš tai išvardintų punktų.8. Junginys pagal bec kuri, iš 1-6 punktų, skirtas pa-naudoti terapijoje.9. Panaudojimas junginio pagal bet kuri, iš 1-6 punktų pagaminimui medikamento gydyti ir/arba išvengti klini-kinių būsenų, kurioms reikalingas selektyvus panašių i, 5-HT_i receptorių agonistas.10. Junginio pagal bet kuri, iš 1-6 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad:(A) reaguoja aktyvus karboksilinės rūgšties darinys, kurio formulė Ra^-C0₂H su junginiu, kurid formulė III ar formulė IV, arba jų druska:

Brėžiniai