[LT] Šis išradimas yra apie naujus pakeistus 1-(1H-imidazol-4-il)alkilbenzamidus ir jų druskas bei apie jų gavimo būdas. Šie junginiai yra gaunami, reaguojant azotą turinčiam junginiui su 1-(1H-imidazol-4-il)alkilbenzoatu arba su 1-(1H-imidazol-4-il)alkilbenzoine rūgštimi, arba rūgščioje terpėje hidrolizuojant 2-hidroksi-3 -[1-(1H-imidazol-4-il)alkil]benzonitrilą.@Šie junginiai alfa2 - adrenerginių receptorių atžviliu pasižymi antiiešminiu ir agonistiniu aktyvumu.
[EN]
[0001] Šis išradimas yra apie naujus pakeistus 1-(lH-imidazol-4-il)-alkilbenzamidus ir jų netoksiškas, farmacijai tinkamas druskas. Junginiai gali būti panaudoti tera-pijoje, kadangi jie pasižymi antiišeminiu aktyvumu ir yra a2 - receptorių agonistai.
[0002] Iš Europos patento Nr. 24839 aprašymo žinomi 4-benzil-lH-imidazolai, kurių benzilo grupė fenilo žiede turi įvairius pakaitalus, parenkamus iš vandenilio, chloro, bromo, fluoro, metil-, etil-metoksi-, amino-, hidroksi-, nitrogrupių tarpo. Šie junginiai pasižymi antihi-pertoninėmis, antiopinėmis, diuretinėmis, sedatyvinė-mis, skausmą malšinančiomis, priešuždegiminėmis ir tran-kvilizuojančiomis savybėmis. Europos patente Nr. 58047 taip pat yra aprašyti 4-(fenalkil)-lH-imidazolai, tik jų fenilalkilo grupės alkilo radikalas turi nuo 1 iki 6 anglies atomų; be to, daugelyje junginių imidazolo branduolys yra pakeistas alkilo radikalu,, turinčiu nuo 1 iki 7 anglies atomų, fenilo grupe arba benzilo radikalu, pakeistu arba nepakeistu. Šie junginiai pa-sižymi antitrombiniu, antihipertoniniu, antimikrobiniu ir antigrybeliniu aktyvumu. Europos patente Nr. 72615 taip pat yra aprašyti panašūs 4-benzil-lH-imidazolai, bet jų benzilo grupė alfa padėtyje yra pakeista alkilo radikalu. Benzilo grupė fenilo žiede tarp dviejų kaimy-ninių anglies atomų turi įvairius pakaitalus, išrink-tus iš vandenilio, halogeno, etilo, hidroksilo ir me-toksilo radikalų bei metilendioksiradikalo tarpo. Europos patente Nr. 72615 aprašyti farmakologiniai bandymai atskleidė šių junginių antihipertonines, "antitrombines ir diuretines savybes. Europos patento Nr. 269559 pa-raiškoje aprašyti pakeisti lH-imidazolai, kuriuos ge-riausiai atstovauja 2-hidroksi-3[ 1-(lH-imidazol-4-il)al-„kil] benzenmetilolis. Šie lH-imidazolai pasižymi anti-išeminėmis, kardiologinėmis, cerebralinėmis ir d, raumenis veikiančiomis savybėmis.
[0003] Firma - pareiškėja, tęsdama šiuos tyrimo darbus nagri-nėjamoje srityje, susintetino naujus pakeistus 1H-imidazolus, kurie pasižymėjo ne tik naujomis puikiomis antiišeminėmis, kardiologinėmis, cerebralinėmis ir j, raumenis veikiančiomis savybėmis, bet ir agonistinėmis a2 - adrenerginių receptorių savybėmis.
[0004] Tokiu būdu, šie junginiai gali būti panaudoti, be viso kito, profilaktikai ir gydymui nuo išemijos sukeltų sutrikimų. Tarp tokių ligų yra krūtinės angina - tai aštrios miokardinės išemijos išraiška, kuri yra stai-gaus disbalanso tarp miokardo poreikio deguoniui ir deguonies pristatymo vainikiniu kraujo apytakos ratu pa-sekmė, o šis disbalansas gali būti miokardo infarkto priežastimi. Dėl to šie junginiai labai gerai tinka
[0005] krūtinės anginos ir miokardo infarkto gydymui. Anti-išeminės savybės cerebraliniu lygiu šiuos junginius leidžia naudoti bet kokios prigimties cerebralinių kraujagyslių funkcinių ir neurotinių sutrikimų (trom-bozės ir infarktai) profilaktikai ir gydymui, nepasi-žymint sedatyvinėmis savybėmis.
[0006] Be to, klonadino, pažymėto tričiu 3H(-klonadinas), ju-dėjimo matavimo eksperimentai, atlikti su a2 - adrener-ginių receptorių preparatais, leidžia padaryti išvadą, kad nauji junginiai pasižymi stipriu agonistinių a2 - ad-renerginių receptorių aktyvumu. Šis aktyvumas yra stab-domas alfa-jochimbinu, todėl šiuos junginius galima nagrinėti kaip a2 - adrenerginių receptorių agonistus. Šios savybės buvo aptiktos; koreguojant plazminių ir šlapimo katecholamino, sukelto farmakologiniams mode-liams tam tikra patalogija, kiekio padidėjimą.
[0007] Todėl nauji junginiai pasižymi teigiamu terapiniu efek-tu, kai gydomos nenormaliu katecholaminų kiekio padidė-jimu indukuotos arba sukeltos patalogijos, tai yra to-kios patalogijos, kaip feochromocitai, širdies kraujo - išsiliejimas, kintantis kraujagyslių reaktyvumas ( Keino liga, migrena arba žiedinių arterijų spazmai), astma ir kiti atopiniai sutrikimai, glaukoma, nosies uždegimai, galvos skausmai, stresai, nerimas ^ Lr kiti psichiniai sutrikimai, tokie kaip, pavyzdžiui,'-' į, manija, depresi- ja ir atminties sutrikimai ( H. J. Metulesky, P. A. Insel; N. Engi., J. Med. 307 , 1982, 18- 29; A. Denaro et al. Actą Psych. Scand. ; 320 , 1985, Suppl. 72 ( 20- 25). Taip pat- šios- ou - adrenerginių receptorių agonistinės sa-vybės šiuos junginius leidžia naudoti- gydant pata-logijas, susijusias su skrandžio ir virškinimo hiper-sekrecijomis ( J. Dijoseph et al. Zife, Sci, 35, 1984, 10131- 10142), taip pat gydant " mėtymo" sindromą tok-simanijų atvejais, susijusiais arba su alkoholio vartojimu, arba su piktybiniu tabako arba opiumo junginių vartojimu ( G. Zagrue, Rev. Prat. Medecine generals, Nr. 9, psl. 15- 17, 1987 m. lapkričio 29 d.).
[0008] Pagal ši, išradimą teigiamo junginių efekto, susijusio su šiomis a2 - adrenerginių receptorių agonistinėmis savybėmis taip pat galima laukti gydant lipidų ir gli-kozidų metabolizmo sutrikimus ( M. Haiston et al. Clin, Res., 35, / 1987, Nr. 1 / 17A) .
[0009] Be to, buvo nustatyta, kad kai kurie iš šių junginių dalinai pasižymi diueretiniu, priešuždegiminiu ir hi-potenziniu aktyvumu.
[0010] Pagal ši, išradimą nauji junginiai yra pakeisti 1-( 1H-imidazol- 4- il) alkilbenzamidai, atitinkantys " bendrą formulę:
[0011] Ri, R2 - gali būti identiški arba skirtingi, kiekvienas iš jų yra vandenilio atomas arba alkilo radikalas,
[0012] R3 - vandenilio atomas, alkilo arba hidroksilo radikalas, amino arba hidroksilo grupė,
[0013] arba R3, R4 - kartu su azoto atomu, su kuriuo jie yra sujungti, yra heterociklinis radikalas, išrinktas iš pirolidino, piperidino arba morfolino radikalų tarpo;
[0014] R5, R6 - identiški arba skirtingi, kiekvienas iš jų yra vandenilio atomas, hidroksilo grupė, alkilo arba alkoksilo radikalas, be to, bent vienas iš R5, R6 radikalų turi kitą, nei vandenilio atomas reikšmę, o visi alkil-ir alkoksi- radikalai turi nuo 1 iki 4 anglies atomų. Išradimas taip pat apima jų druskas su rūgštimis, kurios yra netoksiškos ir terapiškai priimtinos.
[0015] Jeigu molekulė turi vieną asimetrišką anglies atomą, tai (I) formulę atitinkantys junginiai gali būti arba raceminėje formoje, arba vieno arba kito enantiomero formoje. Pateiktasis išradimas taip pat apima šias įvairias formas.
[0016] Pagal ši, išradimą tinkamiausi junginiai yra šie: -2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -benzamidas ir jo chlorhidratas, -2-hidroksi-3-[ 1-(lH-imidazol-4-il)etil] benzamidas ir jo chlorhidratas,
[0017] /+/- 2- hidroksi- 3-[ 1-( lH- imidazol- 4- il) etil] benzamidas ir jo chlorhidratas.
[0018] Kaip farmaciškai leistinių rūgščių pavyzdi galima pateikti neorganines rūgštis, tokias kaip druskos rūgšti, bromo vandenilio, sieros, azoto, fosforo ir 1. 1, ir organines rūgštis, tokias kaip acto, citrinos, vyno, benzoinę, salicilo, maleino ir t. t.
[0019] Pakeistų 1-( lH- imidazol- 4- il) alkilbenzamidų, atitin-kančių ( I) formulę, gavimo būdas yra alkil- 1( lH- imidazol- 4- il) alkilbenzoato, atitinkančio toliau pateiktą formulę, reakcija:
[0020] kurioje Rx, R2, R5, R6 reiškia tą pati, kaip ir anks-čiau, R7 yra alkilo radikalas-, turintis nuo 1 iki 4
[0021] anglies atomų, su azotą turinčiais junginiais ir ati-tinkančiais šią formulę:
[0022] Ši reakcija paprastai atliekama autoklave, esant nor-maliam arba padidintam slėgiui, arba spiritiniame tirpiklyje, pavyzdžiui, etanole arba metanole, arba esant dideliam azoto junginio, naudojamo kaip pradinio produkto, pertekliui, kai temperatūra yra tarp kambario ir virimo temperatūros ir, jei būtina, naudojant katali-zatorių, tokį kaip natrio metilatas.
[0023] Atitinkamai pagal atskirą būdo įvykdymo pavyzdi,, nau-dojamą 1-(lH-imidazol-4-il)alkilbenzamidų, atitinkančių
[0024] (I); formulę, gavimui, kuriuose Rs, R6 yra vandenilis, alkilo arba alkoksilo radikalas, turintis nuo 1 iki 4 anglies atomų,'be to, kraštutiniu atveju bent vienas iš R5, R6 radikalų yra kitoks nei vandenilis, yra vykdoma 1-(lH-imidazol-4-il)alkilbenzoinės rūgšties, atitinkan-čios toliau pateiktą formulę, reakcija:
[0025] — .V
[0026] kurioje kiekvienas iš Rx, R2 yra vandenilio atomas arba alkilo radikalas, turintis nuo 1 iki 4 anglies atomų,
[0027] R5, R6 turi tą pačią reikšmę, kaip ir anksčiau, su turinčiais azotą junginiais ir atitinkančiais formulę:
[0028] kurioje R3, R4 reikšmė tokia pati, kaip ir anksčiau.
[0029] Tam, kad įvyktų ši reakcija, pradinė rūgštis, ati-tinkanti (IV) formulę, yra aktyvuojama žinomu būdu, naudojant žinomą reagentą, pavyzdžiui, alkilhalogen-formiatą, o geriau, jei etilchlorformiatą. Paprastai ši reakcija vykdoma inertiniame tirpiklyje, pavyzdžiui, dichlormetane arba acetonitrile, esant 0°C temperatūrai ir dalyvaujant pagalbinei bazei, pavyzdžiui, trietil-aminui.
[0030] Atitinkamai, pagal kitą išradimo įvykdymo pavyzdį, naudojamą pakeistų 1-(lH-imidazol-4-il)alkilbenzamidų, atitinkančių (I) formulę, gavimui, kurioje Rlf R3, R4 yra vandenilis, R5 yra hidroksilas, o R5 yra vandenilis arba alkilo radikalas, turintis nuo 1 iki 4 anglies atomų, rūgščioje terpėje yra vykdoma 2-hidroksi-3[ 1-(lH-imidazol-4-il)alkil] benzonitrilo, atitinkančio toliau pateiktą formulę, hidrolizė:
[0031] kurioje kiekvienas R2, R6 Yra vandenilio atomas arba alkilo radikalas, turintis nuo 1 iki 4 anglies atomų.
[0032] Paprastai ši hidrolizė yra vykdoma vandeniniame sieros rūgšties tirpale (80 tūrio %) per kelias valandas, kai temperatūra yra tarp 60 ir 75°C.
[0033] Ši hidrolizė taip pat gali būti įvykdyta išvalytame metilo spirite, į kuri, prideda vandens pėdsakų ir per kurį praleidžiama chlorvandenilinės rūgšties dujų sro-vė. Tarpinis imidiatas, kuris susidaro in situ, ne-išskiriamas, o iškart šildant paverčiamas i, amidą.
[0034] Žinomais metodais iš 1-(lH-imidazol-4-il)alkilbenzami-dų, atitinkančių (I) formulę, galima gauti netoksiškas ir terapiškai priimtinas adityvias rūgščių druskas.
[0035] Junginiai, atitinkantys (I) formulę, kurioje R2 - alkilo radikalas ir kuris dėl savo padėties yra raceminio mišinio formoje, gali būti išskaidytas i, optinius enantiomerus pagal žinomus metodus, t. y. diastereomerinių druskų, gautų receminį mišinį papildant optiškai akty-via rūgštimi, frakcinės kristalizacijos būdu arba raceminio mišinio chromatografija virš chiralinio nešiklio, pavyzdžiui, silicio dioksido, prie kurio kovalentiškai prijungtas jaučio serumo albuminas (B A), arba fazė, turinti alfa- glikoproteiną arba beta -ciklodekstriną. Kartais mišinį keletą kartų reikia praleisti per chromatografijos chiralinę kolonėlę, kad pagerėtų enan-tiomerų išsiskaidymas.
[0036] Kaip buvo nurodyta ankščiau, pakeisti 1-(lH-imidazol-4-il)alkilbenzamidai, atitinkantys (I) formulę, ir jų rūgščių prijungimo druskos, netoksiškos ir terapiškai priimtinos, pasižymi vertingomis farmakologinėmis savy-bėmis. Konkrečiai, buvo nustatyta, kad jie pasižymi puikiomis antiišeminėmis savybėmis, o taip pat ago-ništ'inė'mis a2 - adrenerginių receptorių savybėmis. Toliau aprašyti farmakologiniai bandymai patvirtina šias savybes.
[0037] Pagal ši išradimą farmakologiniams bandymams buvo paimti žemiau pateikti ir išradimą atitinkantys junginiai: -2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzamido chlorhidratas (A junginys), -2-hidroksi-3-[ 1-(lH-imidazol-4-il)etil] benzamido chlorhidratas (B junginys), -2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -N-metibenzamido chlorhidratas (C junginys), -2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzohidrazidas (D junginys), -2-hidroksi-N-(2-hidroksietil)-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzamido chlorhidratas (E junginys), -3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -2-metoksibenzamido chlorhidratas (F junginys), -2-hidroksi-5-[ (lH-imidazol-4-il) metil] benzamidas (G junginys) , -2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -N,N-dimetilbenz-amidas (H junginys), -2,6-dihidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzamido 'chlorhidratas (I junginys), -5-tret-butil-2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzamidas (J junginys), -2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -6-metilbenzamido chlorhidratas (K junginys), -2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] metilbenzamidas (L junginys), N,2-dihidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzamidas (M junginys), -2,6-dihidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)etil] benzamido chlorhidratas (N junginys), -6-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -2-metilbenzamido chlorhidratas (0 junginys),
[0038] / + /-2-hidroksi-3-[ 1-(lH-imidazol-4-il)etil] benzamidas (P junginys).
[0039] a) Gyvo šuns ūmaus širdies nepakankamumo modelis
[0040] Gyvam ir prijungtam prie aparato šuniui (pneumatinis
[0041] manžetas apie nusileidžiančią apatiniąją koronarinę ar-teriją, širdies viduje elektrodai) 6 minutes, naudojant pneumatinį manžetą, buvo užkemšama koronarinė arterija. Šis užkimšimas, sumažėjus deguonies patekimui, sukelia miokardo išemiją, kuri kardiogramoje parodyta atku-riančiuoju ir kiekybiniu segmento ST padidėjimu. Tiriamojo junginio antiišemini, veikimą parodo segmento ST sumažėjimas. (P. P. Maroko, E. Braunwald, Circulation 53 (1976, Suppl. I), 162-168; SE. Epstem et al. Circulation 5_3 (1976, Suppl. I), 191-197) . 1 lentelėje ištirtiems junginiams pateikta DE20 dozė
[0042] mol/kg, kuri, ją įvedus i, veną 10-ties gyvūnų grupei, vidutiniškai visiems gyvūnams 20 % sumažina segmento ST
[0043] augimą. Kaip etaloninė medžiaga buvo naudojama 1-[ izopropilamino)-3-(1-naftiloksi)-2-propanolis] arba pro-pranololis.
[0044] Ši lentelė parodo, kad išradimo junginiai pasižymi geru antiišeminiu aktyvumu.
[0045] Šiems bandymams buvo paimta grupė, kurią sudarė ne
[0046] mažiau kaip keturi prie aparatūros (vidiniai širdies elektrodai) prijungti šunys, kurie koronarinių arterijų lygyje turėjo organinę stenozę. Ši stenozė sukelia disbalansą tarp deguonies poreikio ir jo gavimo, kai gyvuliui duoda apkrovimą. Elektrokardiogramoje šis disbalansas parodomas segmento ST didėjimu. Bėgimo takelyje bandymo metu šuo bėga 12 km/val. greičiu. Bėgimo takelio pasvirimo kampas lygus 15 laipsnių. Šis maksimalus apkrovimas tęsiasi 1 minutę. Bandymų metu re-
[0047] gistruojamas segmento ST didėjimas ir natūralus širdies susitraukimų skaičiaus didėjimas. Bandymą kartoja ne mažiau kaip keturis kartus ir, iš gautų reikšmių iš-rinkę vidutinę, ją gyvūnų grupei ima kaip reperi, (100 %) . Po to 24 valandas gyvūnai paliekami ramybėje, o tada atliekamas bandymas, veikiant apkrovimui ir tiriamajam junginiui.
[0048] Likus 5 minutėms iki naujo bandymo su apkrovimu, naudojant tiriamąjį jungini,, jį lėtai suleidžia į veną
[0049] (per 1 minutę). Bandymų eigoje registruojami tų pačių parametrų pakitimai. 2 lentelėje yra pateikiamas vidutinis stebimas segmento ST sumažėjimas (%) ir širdies susitraukimų dažnis (susitraukimai / min.), tenkantys nurodytai dozei (mikromolis / kg), palyginus su dy-džiais, gautais ankstesniuose matavimuose.
[0050]
[0051] Ši lentelė parodo, kad pagal išradimą junginiai pasi-žymi geru antiišeminiu aktyvumu. Tai parodo stiprus segmento ST sumažėjimas, tas pat buvo stebima ir veikiant propranololiui, bet tik žymiai didesnei dozei. Be to, skirtingai nuo propranololio, kuris tuo pačiu metu bandymo eigoje stipriai sumažina širdies ritmą ir yra nepageidautinas ir net kenksmingas atlaikant apkrovimą,
[0052] junginiai, atitinkamai pagal išradimą, netrukdo bandymo eigoje natūraliam širdies susitraukimų dažnio padidė-jimui. Todėl šios medžiagos, veikiant apkrovimui, pa-deda teisingai adaptuotis širdies susitraukimų dažniui ir trukdo išemijai.
[0053] a) Bendra nuolatinė cerebralinė žiurkių išemija
[0054] Vistoro žiurkių vyriškus individus (200-250 g) anes-tezavo inhaliacijos būdu halotanu (nuo 1 iki 5 %), esančio mišinyje N20 - 02 (70:30). Arti vidinės miego arterijos ir išorinės miego arterijos susijungimo dvi bendras miego arterijas vienu metu perrišo naudojant metodiką, aprašytą (M. La PONCIN-LAFITTE et al., J. Pharmacol (Paris), 14 (1983), 99-102).
[0055] Bandomąjį junginį įvedė intraperitonaliai, pirmą kartą 30 min. prieš perrišimą, o po to po perrišimo praėjus
[0056] nuo 30 iki 270 min. Sekančią dieną ir dar praėjus die-nai nustatė likusių gyvų gyvūnėlių neurologini, deficitą pagal metodiką, aprašytą (C. ARDEVILLE et al., J. Pharmacol (Paris) 1_5 (1984), 231-237; B. KOLB et al. Neurobehau Toxicol Tenatol, 1_ (1985), 71-78).
[0057] Šiuose bandymuose buvo atkreiptas dėmesys į sensorines-judėjimo funkcijas: spontaninis judrumas, griebimo refleksai, reakcijos vizualiai orientacijai ir netekus atramos, letenėlių lankstumo refleksai, išsitiesinimo refleksas ir testas pakabinimui už uodegos. Gyvūnui, neturinčiam išemijos, maksimalus įmanomas rodiklis yra lygus 17.
[0058] 3 lentelėje yra pateikti junginio A, įvensto intraperitonaliai, kai dozė 0,76 M-g/kg 3,2 nmol/. vidutinių neurologinių parodymų reikšmių rezultatai, nustatyti likusiems gyviems kontrolinės grupės gyvūnams ir apdorotos grupės gyvūnams; šie parodymai registruojami praėjus 2 dienoms po perrišimo. Stebimo skirtumo tarp šių dydžių statistinė reikšmė (P) nustatoma pagal Man-Vitnėjaus testą.
[0059] 3 lentelė
[0060] Iš šios lentelės iriatyti, kad junginys A, esant labai mažoms dozėms, apdorojamiems gyvūnams žymiai sumažina išemijos sukeltą neurologinį deficitą.
[0061] b) Žiurkių vienpusė daugelio židinių cerebralinė iše-mi ja
[0062] Vyriškoms Spraga-Doulėja SPF žiurkėms, kurių amžius nuo 8 iki 9 savaičių, sukeliama pastovi vienpusė cerebra-linė išemija (arba embolizija), į dešiniąją miego
[0063] ■ arteriją įvedant 2000 mikrosferų (tiekiamų 3M, Cent - Luis, JAV, diametras 58 ± 2 ^m) (A. M. Bral et, el. al., Stroke, 1_0 (1979), 34-38; M. L. Eroncin-LAFITTE el. al., Pathol, Biol. (Paris, _30 (1982), 289-293), po to, kai perrišama dešinioji arterija pterigopalatina (Yikiyota et. al., Pharmacol Biochem. Behav. 24,
[0064] (1986), 687-692).
[0065] Bandomasis junginys pirmą kartą įvedamas 30 minučių iki ir antrą kartą 30 minučių po embolizijos, o kontrolinei
[0066] -gyvūnų grupei įvedamas tik fiziologinis serumas. Po to žiurkės paliekamos ramybėje. Po reabilitacijos, praėjus 6 dienoms, likusiems gyviems gyvūnams matuojama: 1) liekantis neurologinis deficitas - pasitelkus testą gyvūnų pozai ir judėjimui (testas A, maksimalus parodymas : 4) . Šiuo testu įvertinama: a) nenormali užpakalinių letenėlių padėtis (S. Tew in Psychopharmacologia (Berlin) 1_3, (1968) , 222-257) ; b) šoninio kūno pasvirimas judant; c) išilginis kūno išrietimas, turint omenyje tą pačią pusę; d) nenatūralus vaikščiojimas (B. Kolb et. al., loc. cit.); 2) sensorinės judėjimo funkcijos (spontaninis judrumas,
[0067] griebimo refleksas, vizualinės orientacijos reakcija, reakcija netekus atramos (testas B, maksimalus parodymas : 10), (C. Capdeville et. al., loc. cit.);
[0068] 3) šoninė sensorinė judėjime reakcija (turima omenyje
[0069] priešinga pusė), (testas C, maksimalus parodymas : 3) . Ji nustatoma kombinuojant vizualinės orientacijos reflekso, galvos orientacijos reflekso šoniniam garso dir-gikliui ir pado odos reflekso matavimus (C. Capdeville et. al., loc. cit.; J. F. Marshall et. al., Science (Washington), 17 4, (1971), 523-52);
[0070] 4) kairės pusės lytėjimo susilpnėjimas (testas D, maksimalus parodymas : 300). Priešingai kitiems anksčiau nu-rodytiems testams, kuriuose deficitas tuo geriau pa-stebimas, kuo aukštesni parodymai, šiame teste deficitas tuo geriau matomas, kuo parodymai yra arčiau 300
[0071] (I. Schallert et. al., Pharmacol. Biochem. Behav. 16,
[0072] (1982), 455-462).
[0073] 7-tąją reabilitacijos dieną stebime pabrinkimą įvai-riose, priklausančiose tai pačiai pusei, cerebralinėse struktūrose (M. Le Poncin - Zifitte, et. al., loc. cit.).
[0074] 4-oje A junginio lentelėje, kai intraperitonaliai įve-damo junginio dozė yra lygi 0,76 (ig/kg (3,2 nmol/kg) , yra pateikiami A, B, C, D testų rezultatai, t.y. neurologinių parodymų, nustatytų likusiems gyviems kontrolinės grupės ir apdorotos grupės gyvūnams po 6 reabilitacijos dienų, vidutinė vertė. Taip pat lente-lėje yra nurodomas vidutinis kūno masės pokytis gramais 7-tąją reabilitacijos dieną.
[0075] Kontrolinių gyvūnų ir apdorotų gyvūnų vidutinių ap-skaičiuotų dydžių skirtumo statistinė reikšmė (P) įver-tinama pagal Man - Vitnėjaus testą. . Iš-' lentelės seka, kad junginys . A labai susilpnina išemijos sukeltą neurologinį ir elgesio deficitą ir pa-didina apdorotų gyvūnų svorį.
[0076] n - nurodo kiekvienoje grupėje likusių gyvų gyvūnų skaičių.
[0077] Palyginamųjų fiksavimo bandymų tikslas - išmatuoti priemonę, kurioje yra šis išradimą atitinkantis junginys, lyginant su a2 - adrenerginiu receptoriumi. Šie klasikiniai eksperimentai įvertina fiksavimo palygina-mumą a2 - adrenerginių receptorių atžvilgiu, iš vienos pusės, o iš kitos pusės, radioligando atžvilgiu, o juo šiuo atveju yra (3H) klonidinas, be to, jis žinomas kaip selektyvus a2 - adrenerginis agonistas.
[0078] Taikomas metodas (D. C. V' Prichard et. al., Med. Pharmacol 13, (1977), 453-473).
[0079] Klonidino (3H) fiksavimo persislinkimo kreivės yra nu-statomos 9-ioms A junginio koncentracijoms, kurių ribos yra tarp 10 4 ir 10 10 (mol/1) ir trims įvairiems žiurkių smegenų membranos preparatams. 30 min. pavyzdžius inku-buoja, po to vakuumu filtruoja per Whatman GF/B filtrą. Filtrus tris kartus perplauna 5 ml buferiniu tris - HC1 (pH=7,5, esant 0°C), tirpalu, po to 1 minutę džiovina. Radioaktyvumą matuoja terpėje Econofluor (- NEN Corp) Za (3H) klonidinas / 25,5 C milimoliui, tiekiama Amersham firmos.
[0080] A junginio ir ot2 - adrenerginių receptorių atitikimas apskaičiuojamas iš klonidino (3H) persislinkimo krei-vių. Jis išreiškiamas A junginio koncentracijomis {IC50 mol/1), kurios yra būtinos, kad gautų receptoriuje 50 % radioligando fiksavimo stabdymą. Gauti duomenys parodo, kad A junginys labai atitinka a2 - adrener-ginius receptorius: IC50 = 8,90 + 0, 72 • 10~9 mol/1.
[0081] b) Jūrų kiaulytės izoliuoto prieširdžio stimuliavimas
[0082] Noradrenalino kiekis nervinių galūnių lygyje yra re-guliuojamas presinaptiniais a2 - adrenerginiais recep-toriais. Šis mechanizmas buvo įrodytas su jūrų kiau-lytės prieširdžiu (M. J. RAND et. al., Central Action Drugs in Blood Pressure Regulation, 1975, 94-132, Ed. O. S. Davies J. Z. REZD Pitman Zondres). Jūrų kiaulytės izoliuoto prieširdžio elektrinė stimuliacija priverčia išsiskirti noradrenaliną, tai parodo padidėjęs širdies susitraukimų dažnis (tachikardija). Ši tachikardija buvo stabdoma a2 - agonistu, tokiu kaip, pavyzdžiui, "kloni-dinu, " proporcijoje, priklausančioje nuo naudojamos agonisto dozės. a2 - agonisto veikimas gali būti apri-botas, esant a2 - specifiniam antagonistui, tokiam kaip, pavyzdžiui, alfa - jochimbinui. Atitinkamai, pagal ši, išradimą in vitro junginių aktyvumas presi-naptinių a2 - adrenerginių receptorių atžvilgiu buvo ištirtas elektrostimuliacijos būdu, veikiant jūrų kiau-lytės prieširdi, pagal metodiką, aprašytą (I. C. Medgett et. al., Naunyn - Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 304
[0083] (1978), 215-221).
[0084] Tiriamasis junginys testuojamas, didėjant koncentracijoms nuo 10 10 iki 10 3 mol/1. Nustatoma koncentracija (IC30 mol/1), sumažinanti maksimalią tachikardiją 30 %, kuri iš pradžių buvo sukelta prieširdžio elektro-stimuliaci j a, kai dar nebuvo tiriamojo junginio.
[0085] Atitinkantiems ši, išradimą junginiams ir klonidinui 6 lentelėje yra pateiktos koncentracijos (IC30 mol/1).
[0086] Šios lentelės duomenys parodo, kad labai mažos junginių koncentracijos, atitinkančios ši, išradimą, mažina elektrostimuliacijos sukeltą tachikardiją.
[0087] Kai alfa - jochimbino koncentracija yra 10~6 mol/1, tai A junginio koncentracija, būtina tachikardijos sumaži-nimui 30 %, neviršija 10 —7 mol/1. Šxie rezultatai puikiai įrodo, kad junginiai, atitinkamai pagal išradimą, veikia specifinio a2 - agonistinio veikimo mechanizmo dėka.
[0088] c) Jūrų kiaulytės plonosios žarnos stimuliavimas
[0089] Išilginių raumenų fragmentus, pritvirtintus prie izo-metrinės jėgos indikatoriaus, panardina i, Tirodo tir-palą ir įtempia 1 g jėga (G. M. Drew, Brit. J. Pharmacol. 64, (1978), 293-300, M. Adrejak et. al., Naunyn - Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 314, (1980), 83-87). Parasimpatinių nervų, priklausančių plonosios žarnos fragmentams, elektrostimuliavimas priverčia susitraukti raumenis. Dalyvaujant presinaptiniam a2 - agonistui, šis susitraukimas sumažėja ir priklauso nuo naudojamo agonisto koncentracijos. Efektui priešinasi tuo pačiu metu dalyvaujantis ct2 - antagonistinis junginys, toks kaip, pavyzdžiui, alfa - jochimbinas. Tiriamieji junginiai buvo nagrinėjami, didėjant koncentracijoms nuo 10~10 iki 10"3 mol/1. Nustatoma koncentracija (IC50 mol/1), kuri 50 % sumažina raumens susitraukimo intensyvumą.
[0090] 7 lentelėje yra pateikiamos junginių, atitinkamai pagal išradimą, koncentracijos (IC50 mol/1). Rezultatai parodo, kad šie junginiai, net esant labai mažoms koncentracijoms, yra pakankamai aktyvūs.
[0091] Tam, kad raumens susitraukimo intensyvumas sumažėtų 50 %, reikia, kad A arba B junginio koncentracija, esant alfa - jochimbinui, kurio koncentracija yra lygi 10~6 mol/1, būtų didesnė ir viršytų 10~6 mol/1, o tai yra papildomas patvirtinimas to, kad junginiai, atitinkamai pagal iš-radimą, veikia presinaptinių a2 - adrenerginių recep-torių lygyje.
[0092] Atitinkamų pagal išradimą junginių diuretinis aktyvumas buvo. nustatomas tiriant Biglio šunis (6 vyriškos lyties ir 7 moteriškos lyties) abipusės randomizacijos metodu 6 atvejais.
[0093] Tiriamojo junginio didėjančios dozės: 2; 6, 5; 20, 65; 200 Įig/ kg įvedamos i, veną. Pirmas tris valandas po įvedimo matuoja išsiskyrusio šlapimo kiekį. 8 lentelėje yra pateikiamas santykinis išsiskyrusio šlapimo tūrio padidėjimas % gyvūnų grupės, paveiktos A junginiu, atžvilgiu grupės, nepaveiktos šiuo junginiu.
[0094] Rezultatai pa,xcdo, kad minimali dozė, kuri sukelia sta-tistiškai pastebimą (p<0,05) šlapimo išsiskyrimo pa-didėjimą, vyriškiems individams yra <6,5 |ig/kg, o mote-riškiems individams yra <2 įig/ kg.
[0095] „Atitinkamai pagal išradimą junginių toksiškumas pelėms (vyriški individai) NMRI buvo nustatomas pasinaudojant Irvino testu (S. IRWIN, Psychopharmacologia, 13, (1968), 222- 257) .
[0096] Grupėms po tris peles intraperitonaliai buvo įvedamos tiriamosios medžiagos didėjančios dozės tol, kol buvo pasiekiama mirtina dozė, t.y. do.zė, nuo kurios du gy-vūnai iš trijų 48 valandų laikotarpyje nugaišdavo. Že-miau esančioje lentelėje atitinkamai pagal išradimą yra pateikiamos mirtinos junginių dozės. Iš šitos lentelės matyti, kad šie junginiai mažai toksiški.
[0097]
[0098] Farmacines sudėtis, turinčias junginius atitinkamai pagal išradimą, galima įvesti peroraliniu, parenteraliniu arba rektaliniu būdu.
[0099] Farmacinės peroralinio įvedimo sudėtys gali būti kietos arba skystos, pavyzdžiui, tablečių pavidale ( su ap-valkalu arba be apvalkalo), piliulių, dražė, želatino kapsulių pavidale, sirupų tirpale ir 1. 1. Peren-teralinio įvedimo sudėtys gali būti . plačiai žinomos vaistų formos, pavyzdžiui: tirpalas, vandeninės arba riebalinės suspensijos arba emulsijos. Rektalinio įve-dimo sudėtys, turinčios junginius atitinkamai pagal iš-radimą, gali būti žvakučių pavidale.
[0100] Farmacijoje gerai žinomais būdais yra paruošiamos šios vaistų formos: injekcijų tirpalai, injekcijų suspensijos, tabletės, lašai, žvakutės ir t. t.
[0101] Atitinkamai pagal išradimą junginiai sumaišomi su kie-tais arba skystais, netoksiškais ir farmaciškai pri-imtinais nešikliais, o kai tai būtina, tai įmaišoma cįįsperguo j antį medžiaga, dezintegruojanti medžiaga, stabilizatorius ir 1. 1. Jei tai būtina, galima pa-pildyti pasaldinančia medžiaga, dažančia medžiaga.
[0102] Procentinė aktyvios medžiagos dalis farmacinėje kom-pozicijoje gali keistis labai plačiose ribose, pri-klausomai nuo paciento ir nuo įvedamos medžiagos kiekio, konkrečiai, nuo įvedimų dažnio. Kalbant apie po-zologiją ( dozavimą), ji gali keistis labai plačiame vienkartinių dozių intervale, pavyzdžiui, nuo 3 iki 350 | ig aktyvios medžiagos, vieną arba du kartus per dieną įve-dant į veną, arba nuo 50 jo. g iki 5 mg aktyvios me-džiagos, vieną ar du kartus per dieną, įvedant peroraliniu būdu.
[0103] Neapribojančios kompozicijos pavyzdys, turintis junginį ati- tinkamai' pagal išradimą, yra pateikiamas žemiau:
[0104] a) intraveninio įvedimo sterilaus tirpalo pavyzdys:
[0105] (steriliai nufiltravus tirpalą, saugoti rudoje 10 ml
[0106]
[0107] Atitinkamai pagal išradimą pakeistų 1-(lH-imidazol-4-il) alkilbenzamidų pagaminimo neapribojantys pavyzdžiai ir jų tarpiniai junginiai yra pateikiami žemiau. Šiuose pavyzdžiuose branduolinio magnetinio rezonanso spektrai (BMR) registruojami Brukerio prietaisu, esant 250 mHZ dažniui, o vidiniu etalonu buvo naudojamas tetra-metilsilanas. Cheminius poslinkius išreiškia 8 (m. d.). Raidėmis s, d, dd, t, g, m atitinkamai pažymimi: sin-gletas, dubletas, dvigubas dubletas, tripletas, kvad-rupletas ir multipletas. 1 Pavyzdys. Pradinių alkil- 1-( lH- imidazol- 4- il) alkil-benzoatų, atitinkančių ( II) formulę, gavimas.
[0108] 1. Etil- 2- hidroksi- 5-[ ( lH- imidazol- 4- il) metil] benzoato chlorhidratas
[0109] Vandenilio chlorido rūgšties dujų srovė, esant 0°C, prisotinama 3, 1 g ( 12, 2 milimoliai / 2- hidroksi- 5-[ ( 1H-imidazol- 4- il) metil] benzoinės rūgšties chlorhidrato) suspensija pagal žemiau aprašytą 2, c) pavyzdi, 150 ml absoliutaus etanolio. Po to lėtai pašildoma iki virimo temperatūros ir taip 10 valandų laikoma. Po to tirpiklis garinamas iki esterio nusodinimo. Esteris filtruojamas, išplaunamas dietilo eteriu ir po to išdžio-vinamas. Gaunamas 2 , 3 g etil- 2- hidroksi- 5-[ ( lH- imidazol- 4- il) metil] benzoato chlorhidratas.
[0110] BMR spektras ( DMSO) 5 1, 34 ( 3H, t), 4, 03 ( 2H, s), 4, 37 ( 2H, g), 6, 95 ( 1H, d), 7, 40 ( 1H, s), 7, 49 ( 1H, dd) , 8, 70 ( 1H, d), 9, 12 ( 1H, s), 10, 3 ( 1H, s).
[0111] 2. Etil- 2- hidroksi- 2-[ 1-( lH- imidazol- 4- il) etil] benzoatas
[0112] Šie junginiai gaunami taip pat, kaip ir prieš tai ap-rašytame 1 pvz., bet tik iš 2- hidroksi- 2-[ 1-( 1H-imidazol- 4- il) etil] benzoinės rūgšties ( jos gavimas yra aprašytas žemiau pateiktame 2. A. 2 pavyzdyje). Reakcijos terpė reakcijos pabaigoje neutralizuojama, pridedant koncentruoto amoniako tirpalo, mineralinės druskos nufiltruojamos ir, esant sumažintam slėgiui, filtratas išgarinamas. Gautas likutis išvalomas chromatografija per silikageli, ( eliuentas: dichlormetano- me-
[0113] " tanolio mišinys ( 8:2). Gaunamas etil- 2- hidroksi- 3-[ 1-( lH- imidazol- 4- il) etil] benzoatas, kurio išeiga yra 35 %. Atitinkamas chlorhidratas lydosi 168°C ( etanolis- ete-ris) .
[0114]
[0115] 3. Etil- 2- hidroksi- 3-[ 1-( lH- imidazol- 4- il) pentil] benzoatas
[0116] Su grįžtamuoju šaldytuvu 9 valandas šildomi 1, 18 g ( 3, 8 milimoliai) 2- hidroksi- 3-[ 1-( lH- imidazol- 4- il) pentil] benzoinės rūgšties chlorhidrato), paruošiamo pagal žemiau aprašytą 2. A. 3 pavyzdi, 15 ml trietilorto-formiato tirpale, dalyvaujant 1, 2 g bevandeniam mont-morilonitui K 10. Po to filtruojama ir išgarinama, esant sumažintam slėgiui. Gautas likutis chromato-grafiškai išvalomas per 150 g aliuminio oksidą ( eliuentas: dichlormetano- metanolio- amoniako mišinys)
[0117] ( 95:5:0, 5). Gaunama 0, 213 g etil- 2- hidroksi- 3-[ 1-( 1H-imidazol- 4- il) pentil] benzoato.
[0118] BMR spektras ( DMSO), 8: 0, 81 ( 3H, t), 1, 0- 1, 29 ( 2H, m), 1, 34 ( 3H, t), 1, 77- 2, 0 ( 2H, m), 4, 31- 4, 41 ( 3H, t+ g) , 6, 77 ( 1H, s), 6, 86 ( 1H, t), 7, 48- 7, 50 ( 2H, d+ s) , 7, 63 ( 1H, d) .
[0119] Tokiu būdu gautas neišvalytas produktas, toks koks yra, naudojamas atitinkamo benzamido ( 4, 15 pavyzdys) gavimui .
[0120] 4. Metil- 2- hidroksi- 3-[ ( lH- imidazol- 4- il) metil] benzoatas Šie junginiai gaunami taip pat, kaip ir prieš tai aprašytame 2 pvz., bet tik iš 2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzoinės rūgšties chlorhidrato (gavimas yra aprašytas žemiau pateiktame 2. A. 1 pavyzdyje) ir iš metanolio.
[0121] Lydymosi temperatūra: 153-154°C.
[0122] BMR spektras (DMSO) 6: 3,87 (2H, m), 3,91 (1H, s), 6,77 (1H, s), 6,87 (1H, t), 7,45 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,69 (1H, dd), 10 (1H, s).
[0123] Su grįžtamuoju šaldytuvu šildoma 10 valandų suspensija, kurią sudaro: 304 g (2 moliai) metil-2-hidroksiben-zoato, 25 g kalio jodido, 69 g (0,5 moliai) kalio karbonato ir 69 g (0,625 moliai) 2,3-dichlorpropeno tri-juose sauso acetono litruose. Kiekvieną syki, po 2,5 valandos, 5 valandų ir 7,5 valandų yra įdedama 69 g kalio karbonato ir 69 g 2,3-dichlorpropeno. Po to suspensija filtruojama ir filtratas išgarinamas sumažintame slė-gyje. Likutis atskiedžiamas etilacetatu ir tirpalas perplaunamas prisotintu natrio tiosulfato vandeniniu tirpalu, vandeniu, o gale vandeniniu natrio chlorido tirpalu. Organinė fazė išdžiovinama natrio sulfatu ir po to distiliuojama sumažintame slėgyje. Tokiu būdu gaunami 394 g metil-2-(2-chlor-2-propeniloksi) benzoato.
[0124] 1. b. Metil-3-(2-chlor-2-propenil)-2-hidroksibenzoatas
[0125] 274,1 g (1,21 moliai) metil-2(2-chlor-2-propeniloksi)-benzoato, esantys 2-jų litrų kolboje, kruopščiai de-gazuojami argonu. Po to kaip galima greičiau, įšildoma iki 260°C. Esant šiai temperatūrai, prasideda egzo-terminė reakcija: temperatūra savaime pakyla iki 293°C ir mišinys užverda ir pajuoduoja. Ataušinus iki kambario temperatūros, produktas nudistiliuoj amas suma-žintame slėgyje. Gaunami 241,1 g metil-3-(2-chlor-2-propenil)-2-hidroksibenzoato.
[0126] Išeiga: 88 %. Virimo temperatūra: 109-110°C / 1,3 mbar.
[0127] BMR spektras (CDCL3) 5: 3,71 (2H, s), 3,95 (3H, s), 5,17 (1H, m), 5,28 (1H, m), 6,90 (1H, t), 7,48 (1H, dd) , 7,85 (1H, dd) , 11,22 (1H, s). 1. c. Metil-3-(2-chlor-2-propenil)-2-metoksibenzoatas
[0128] Į 57,7 g (255 milimoliai) metil-3-(2-chlor-2-propenil)-2-hidroksibenzoato, esančio 500 tnl bevandenio dime-tilformamido, tirpalą, neviršyjant 10°C temperatūros, pridedamos natrio hidrato porcijos po 8,81 g (306 milimoliai). Mišinys šildomas 15 minučių 40°C. Po to pridedama 43,45 g (306 milimoliai) metilo jodido, iš-tirpinto 50 ml tolueno, o tada mišinys 3 valandas laikomas 40°C temperatūroje. Reakcijos mišinys išpilamas i 5 ml vandens ir daug kartų ekstrahuojama etilacetatu. Po to organinė fazė sukoncentruojama iki 500 ml, perplaunama vandeniu, o po to prisotintu vandeniniu natrio chlorido tirpalu. Tirpalas išdžiovinamas natrio sulfatu, o tirpiklis sumažintame slėgyje nudistiliuojamas. Likutis chromatografiškai išvalomas per silikageli, (eliuentas: dichlormetanas-heksanas 50:50). Tokiu būdu gaunami 49,2 g metil-2-(2-chlor-2-prope-nil)-2-metoksibenzoato.
[0129] IčeigiiGO :o. Vii i:f»o t«.-mpeįvaru ra: 107- u.ū°C / 0,5 rnbar, a.lieį t'S .
[0130] BMR spektras <CDCL3) 6: 3,73 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,14 (1H, m), 5,32 (1H, m), 7,15 (1H, t), 7,47 (1H, dcl) , 7,81 (1H, dd) .
[0131] 1. d. Metil-3-[ (lH-ir?,idazol-4-il) metil] metoksibenzoatas
[0132] Su grįžtamuoju šaldytuvu 150 min. šildoma 45,5 g (189 mi-limolįai) metil-3- (2-chlo.r-2-propenil) -2-metoksibenzoa-to ir 81,5 g (378 rnilimoliai) chlcrperbenzoinės rūgšties sauso chloroformo tirpale. Iki 0°C ataušinamos ir filtravimu pašalinamos gautos nuosėdos. Filtratas nuosekliai perplaunamas prisotintu vandeniniu natrio tiosulfato tirpalu ir prisotintu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu. Tirpalas išdžiovinamas natrio sulfatu, o tirpiklis nudistiliuojamas sumažintame slėgyje ir ne aukštesnėje nei 30°C temperatūroje.
[0133] Gautas likutis suspenduojamas 300 ml bevandenio metanolio ir sumaišomas su 111,3 g (1,32 moliais) smulkia-dispersinio natrio bikarbonato. Mišinys šildomas su grįžtamuoju šaldytuvu. Po to, kas valandą, dalimis pridedami 137,6 g (1,32 moliai) formamidino acetato. Po 5,5 valandos trukusio šildymo su grįžtamuoju šaldytuvu, pašalinamas metanolis sumažintame slėgyje. Likutis at-skiedžiamas 500 ml vandens ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organinė fazė išdžiovinama natrio sulfatu ir išgarinama vakuume. Likutis chromatografiškai išvalomas per silikagelį (eliuentas: dichlormetano-etanolo-amoniako mišinys, 92,3:7:0,7). Gaunama 13,8 g rnct.il-3-[ (lH-imida zol-4-.ii) metil] metoksibenzcato .
[0134] - BMR spektras (DMSO) 8: 3,73 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,78 (1H, s), 7,11 (1H, t), 7,24-7,73 (3H, m).
[0135] Gautas neišvalytas produktas, toks koks yra, naudojamas atitinkamos rūgšties (pavyzdys 2. B. 1) gavimui.
[0136] Pagal būdą, aprašytą prieš tai esančiame punkte B." 1, buvo gaunami sekantys junginiai.
[0137] 2. Metil-2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzoatas
[0138] Šie junginiai gaunami iš metil-3-(2-chlor-2-propenil)-2-hidroksibenzoato, kurio išeiga 35,4 %, savaime su-prantama, praleidus aprašytą punkte 1. c metilinimą metiljodidu. Lydymosi temperatūra: 153-154°C. Gautas produktas yra identiškas 1. A. 4. pavyzdyje gautam produktui .
[0139] 3. Metil-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -2-H-propoksiben-zoatas
[0140] Gautas neišvalytas produktas, toks koks yra, naudojamas atitinkamos rūgšties (pavyzdys 2. B. 2) gavimui.
[0141] 1. Metil-5-tret-butil-2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il) metil] benzoato chlorhidratas
[0142] Koncentruotos sieros rūgšties 150-yje ml per 21 valandą 20°C temperatūroje vykdoma reakcija tarp 50 g lH-imidazol-4-metanolio chlorhidrato ir 60 g metil-5-tret-bu-til-2-hidroksibenzoato. Reakcijos mišinys atsargiai suskaldomas ant ledo. Gautas kietas produktas filtruo-j amas ir chromatografiškai išvalomaspo to paverčiamas X jo chlorhidratą.
[0143] Tokiu būdu gaunama 1,1 g metil-5-tret-butil-2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzoato chlorhidrato.
[0144] BMR spektras (DMSO) : delta 1,3 (9H, s), 3,45 (3H, s), 4,1 (2H, s), 7,3 (1H, s), 7,75 (2H, m), 9,0 (1H, s), 10,5-13,0 (3H).
[0145] 2. Metil-2,6-dihidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzoatas
[0146] Sumaišoma 95,84 g (0,57 moliai) metil-2,6-dihidrok-sibenzoato, 190 ml skruzdžių rūgšties ir 51,14 g (0,38 moliai) lH-imidazol-4-metanolio chlorhidrato. Mišinys su grįžtamuoju šaldytuvu šildomas ir 15 minučių skruzdžių rūgštis - vanduo azeotropiškai distiliuojama. Po to 17 va-landų mišinys šildomas su grįžtamuoju šaldytuvu. Reakcijos mišinys išpilamas į vandenį. Perteklius metil-2,6-dihidroksibenzoato ekstrahuojamas toluenu, po to, pridedant prisotintą vandenini, natrio hidroksido tir-palą, vandeninė fazė, kai pH yra 7-8, neutralizuojama. Ekstrahuojama dichlormetanu, organinės fazės džio-vinamos natrio sulfatu, o tirpiklis išgarinamas suma-žintame slėgyje. Likutis chromatografiškai išvalomas per silikagelį (eliuentas: dichlormetano-metanolo-amoniako mišinys, 94:6:0,6). Gaunama 14,8^g metil-2,6-dihidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzoato, užterš-to liekančių tirpiklių likučiais.
[0147] - BMR spektras ( DMSO) 8: 3, 72 ( 2H, s), 3, 81 ( 3H, s), 6, 33( 1H, d), 6, 86 ( 1H, s), 70, 6 ( 1H, d), 7, 73 ( 1H, s), 9, 5 iki 10, 2 ( 3H).
[0148] Gautas produktas dėl nestabilumo naudojamas toks, koks yra, be papildomo valymo, atitinkamo benzamido ( pavyzdys 4. 9) gavimui.
[0149] Žemiau pateikti junginiai buvo gaunami pagal anksčiau aprašytą C. 2. metodiką.
[0150] 3. Metil- 2, 6- dihidroksi- 3-[ 1-( lH- imidazol- 4- il) etil] benzoatas
[0151] Šie junginiai gaunami iš a- metil- lH- imidazol- 4- metilolio chlorhidrato. Su grįžtamuoju šaldytuvu šildoma 19 valandų. Galutinai gautos liekanos chromatografiškai
[0152] išvalomos per silikageli,, ( eliuentas: dichlormetano- me-tanolo- amoniako mišinys, 95:5:0, 5).
[0153] BMR spektras ( CDCL3) 8: 1, 52 ( 3H, d), 4, 0 ( H, s), 4, 48 ( 1H, g), 6, 40 ( 1H, d), 6, 79 ( 1H, s), 7, 14 ( 1H, d), 7, 47 ( 1H, s), 10, 0 ( 3H).
[0154] Atitinkamo benzamido ( pavyzdys 4. 10) gavimui gautas produktas naudojamas toks, koks yra, be papildomo valymo .
[0155] 4. Etil- 6- hidroksi- 3-[ ( lH- imidazol- 4- il) metil] benzoatas ir etil- 2- hidroksi- 3-[ ( lH- imidazol- 4- il) metil] - 6-metilbenzoatas
[0156] Šie abu junginiai gaunami iš 80, 0 g ( 0, 448 moliai) etil- 2- hidroksi- 6- metilbenzoato, 225 ml skruzdžių rūgš-ties ir 51, 5 g ( 0, 382 moliai) lH- imidazol- 4- metilolio
[0157] chlorhidrato mišinio, kuris šildomas 53 valandas su grįžtamuoju šaldytuvu. Po to gautas produktas išskai-domas ir chromatografiniais metodais per silikageli, iš-valomas (eliuentas: dichlormetano-metanolio-aliuminio oksido hidrato mišinys, 94:6:0,5). Gaunama 7,2 g etil-6-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il) metil] benzoato.
[0158] BMR spektras (CDCL3) 8: 1,36 (3H, t), 2,34 (3H, s), 3,38 (2H, ė), 4,37 (2H, g), 6,52 (1H, s), 6,70 (1H, d), 7,08 (1H, d) , 7,45 (1H, s) , 10,0 (2H) .
[0159] Tuo pačiu metu gaunama 2,8 g etil-2-hidroksi-3-[ (1H-imidazol-4-il)metil] -6-metilbenzoato.
[0160] BMR spektras (CDCL3) delta: 1,40 (3H, t), 2,47 (3H, s), 3,88 (2H, s), 4,39 (2H, g), 6,62 (1H, d), 6,76 (1H, s), 7,12 (1H, d), 7,43 <1H, s), 10,0 (2H) . 5. Etil-2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -4-metilbenzoato bromhidratas. 5. a. Metil-5-brom-2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -4- metilbenzoatas.
[0161] Į 87 g (0,355 moliai) metil-5-brom-2-hidroksi-4-metilbenzoato (T. M. Cresp et. al., J. Chesu. Soc. Per-nin, 1, (1973), 340), esančio 900 ml koncentruotos sieros rūgšties, tirpalą kambario temperatūroje, pridedama 95,6 g (0,71 moliai) lH-imidazol-4-metanolio chlorhidrato. Mišinys maišomas 234 valandas. Po to reakcijos mišinys atsargiai išpilamas ant ledo ir, pridedant pri-sotintą natrio hidroksido vandenini, tirpalą, gaunama, kad pH būtų lygus 8.
[0162] Ekstrahuojama etilacetatu. Organinė fazė sumažintame slėgyje išgarinama, o likutis chromatografiškai išva-lomas per 1,4 g silicio oksidą (eliuentas: dichlormetano-metanolio mišinys 9:1) . Tokiu būdu gautas produktas chromatografiškai išvalomas per 400 g silicio oksidą antrą kartą (eliuentas: dichlormetano-metanolio-aliuminio oksido hidratas, 95:5:0,5). Gaunama 2,4 g metil-5-brom-2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -4-metilbenzoato, kuris yra pakankamai švarus ir tinka naudoti tolimesniame etape.
[0163] BMR spektras (DMSO)S: 2,43 (3H, s),.3,90 (3H, s), 3,96 (2H, s), 6,62 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,87 (1H, s). 5. b. Metil-2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -4-metilbenzoato bromhidratas.
[0164] Esant 4,2 bar. vandenilio slėgiui, kambario tempera-tūroje ir dalyvaujant 0,7 g paladžio ant anglies (10 %), atliekama 2,38 g (7,2 milimoliai) metil-5-brom-2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -4-metilbenzoato, iš-tirpinto 70 ml metanolio, hidrogenolizė. Katalizatorius nufiltruojamas, o tirpiklis išgarinamas sumažintame slėgyje. Gąunama 1,83 g metil-2-hidroksi-3-[ (lH-irni-dazol-4-il)metil] -4-metilbenzoato bromhidrato.
[0165] BMR spektras (DMSO) 8: 2,34 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,87 (1H, s), 7,13 (1H, s) 7,68 ~(1H, d), 8,86 (1H, s) .
[0166] Atitinkamo benzamido (pavyzdys 4. 14) gavimui tokiu .būdu gautas produktas naudojamas toks, koks yra, be papildomo valymo.
[0167] o u
[0168] 2 Pavyzdys. Pradinių 1-(lH-imidazol-4~il)aikilbenzoinių rūgščių, atitinkančių (IV) formulę, gavimas.
[0169] A. Atitinkamų 1-(lH-imidazol-4-il)alkil-benzenmetilolio oksidinimo būdu. 1. 2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -benzoinė rūgš-tis (chlorhidratas).
[0170] Dvi su puse valandos 180°C temperatūroje ir dalyvaujant 7,5 g kalio hidroksido, gerai maišant šildoma 1 g 2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -benzenmetilolio. Po to reakcijos mišinys ataušinamas ir ištirpinamas 10 ml vandens. Vandens tirpalas, pridedant i j i, koncentruotos druskos rūgšties, parūgštinamas, kad pH būtų tarp 3 ir 4. Susidariusios nuosėdos filtruojamos, džio-vinamos ir ekstrahuojamos verdančiu izopropilo spiritu. Po to izopropilo spiritas sumažintame slėgyje paša-linamas, o gautos kristalinės nuosėdos perkristali-zuojamos iš 5 ml 1 N vandeninės druskos rūgšties. Gaunama 0,74 g 2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzoinės rūgšties chlorhidrato.
[0171] BMR spektras (DMSO) 5: 4,08 (2H, s), 6,09 (1H, t), 7,37 (1H, d), 7,52 (1H, dd), 7,79 (1H, dd) , 9,05 (1H, d).
[0172] apskaičiuota: C 51,87 H 4,32 N 11,10
[0173] gauta: 51,68 4,03 10,61
[0174] Šis junginys naudojamas 1. A. 4. pavyzdžio pradiniu junginiu.
[0175] 2. 2-hidroksi-3-[ 1-(lH-imidazol-4-il)etil] benzoinę rūgš-ti, •
[0176] Šis junginys, 1. A. 2. pavyzdyje naudojamas pradiniu, yra gaunamas iš 2-hidroksi-3-[ 1-(lH-imidazol-4-il)etil] benzenmetilolio, išeiga 50 %.
[0177] Neutralizuojant chlorhidratą ir perkristalizuojant iš vandens, gaunama laisva rūgštis.
[0178] gauta: 62,05 5,37 11,72
[0179] Pradiniu produktu naudojamas 2-hidroksi-3-[ 1-(lH-imidazol-4-il) etil] benzolalkoholis buvo gautas pagal me-todiką, aprašytą EP Nr. 269.599 6. 6 pavyzdyje. 3. 2-hidroksi-3-[ 1- (lH-imidazol-4-il)pentil] benzoinė rūgštis (chlorhidratas). 5 valandas 170°C temperatūroje ir dalyvaujant 22 g kalio hidroksido, šildoma 3,86 g (14,6 milimoliai) 2-hidroksi-3-[ 1-(lH-imidazol-4-il)pentil] benzenmetilolio, gaunamo pagal paraiškos Europos patentui Nr. 269.599 6.6 pavyzdi,. Po to reakcijos mišinys ataušinamas ir ištirpinamas 100 ml vandens. Netirpios nuosėdos nufiltruojamos ir filtratas, pridedant koncentruotos druskos rūgšties, parūgštinamas iki pH 10. Susidariusios druskos nufiltruojamos, o filtratas galutinai parūgštinamas iki pH 1. 2-hidroksi-3-[ 1-(lH-imidazol-4-il) pentil] ben-zoinės rūašties chlorhidratas iškrinta nuosėdomis. Jis yra perkristalizuojamas iš 100 ml izopropilo spirito. Gaunama 1,4 4 g produkto.
[0180] BMR spektras (DMSO) 5: 0,83 (3H, t), 1,17-1,32 (4H, m), 1, 94-2, 07 (2H, m), 4,43 (1H, t), 6,79 (1H, t), 7,33 (1H, d), 7,47 (1H, s), 7,69 (1H, d), 8,84 (1H, s).
[0181] Šis junginys 1. A. 3, pavyzdyje naudojamas kaip pra-dinis.
[0182] B. Atitinkamų esterių, gautų Klaizeno persigrupavimu, hidrolizės būdu. 1. 3-[ (lH-imidazol-4-il)metil]-2-metoksibenzoinė rūgš-tis . 3 valandas su grįžtamuoju šaldytuvu- šildoma 4,3 g (17,5 milimoliai) metil-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -2-metoksibenzoato (gauto taip pat, kaip 1. B. 1. pavyzdyje) , ištirpinto 20 ml metanolio ir 21 ml vandeninio natrio hidroksido (1 N) tirpalo. Metanolis išgarinamas sumažintame slėgyje, o vandeninis tirpalas, pridedant 21 ml vandeninio druskos rūgšties tirpalo (1 N), pa-rūgštinamas, kad pH būtų 5. Nuosėdos nufiltruojamos, filtratas koncentruojamas, per pusę sumažinant jo tūri, ir nufiltruojamos naujai susidariusios nuosėdos. Abi liekanos perplaunamos heksanu ir išdžiovinamos vakuume. Gaunama 3,16 g praktiškai švarios 3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -2-metoksibenzoinės rūgšties.
[0183] BMR spektras (DMSO+CF3 COOH)5: 3,78 (3H, s), 4,07 (2H, s), 6, 96-7, 82 (4H, m), 8,91 (1H, s).
[0184] Gautas produktas naudojamas toks, koks yra, atitinkamo benzamido (pavyzdys 5. 1) gavimui.
[0185] 2. 3-[ (lH-imidazol—4-il)metil] -2-H-propoksibenzoinė rūgš-tis .
[0186] Ji gaunama iš metil-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -2-H-pro-poksibenzoato (gauto 1. B. 3. pavyzdyje). Atitinkamo benzamido gavimui (5. 2 pavyzdys) gautas produktas naudojamas toks, koks yra. C. Atitinkamų esterių, gautų pagal Fridelio-Krafto reakciją, hidrolizės būdu.
[0187] 2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzoinė rūgštis ir 2-hidroksi-5-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzoinė rūgš-tis (chlorhidratas). Į 156 ml (1,2 moliai) 2-hid-roksimetilbenzoato ir 675 g polifosforo rūgšties mi-šinį, pašildytą iki 80°C, dalimis pridedama 181 g (1,35 moliai), lH-imidazol-4-metilolio chlorhidrato.
[0188] Esant šiai temperatūrai, mišinį gerai maišydami, iš-laiko 288 valandas. Po to mišinys suskaldomas ledu ir du kartus ekstrahuojamas toluenu.
[0189] Skysta fazė pašarminama, pridedant 7 90 ml vandeninio natrio hidroksido, kad pH būtų 9,5. Mineralinės druskos atskiriamos filtravimu ir perplaunamos metanoliu. Šį metanolio perplovimo tirpalą sujungia su vandens faze ir mišinį koncentruoja, pašalindami dalį metanolio. Po to, pridedant 10 N vandeninio natrio hidroksido, tirpalas pašarminamas, kad pH būtų 10,3, o po to pusantros valandos 100°C šildoma esteriams suhidrolizuoti. Vandeninis tirpalas, pridedant 10 N druskos rūgšties, neutralizuojamas, kad pH būtų 7,5, filtruojamas per noritą ir filtratas sumažintame slėgyje išgarinamas. Likutis tris kartus tolueno-irietanolio mišiniu atskie-džiamas ir džiovinamas azeotropine distiliacija. Po to jo dali, ištirpina karštame metanolyje, o netirpias mineralines druskas atskiria filtravimu. Filtratas su-mažintame slėgyje išgarinamas, o likutis vėl ištirpi-namas minimaliame vandens kiekyje ir išvalomas, pra-leidžiant per kolonėlę su Amberlitu 1 R 93 (kolonėlės aukštis 60 cm, diametras 8 cm, ekvivalentas: 2,64 moliai). lH-imidazol-4-metilolio perteklius, o taip pat ir jo polimerai eliuuojarni vandeniu (eliuato pH kinta nuo 11,2 iki 7,3). Po to eliuavimas tęsiamas vandeniniu druskos rūgšties tirpalu (4 %) . Pridedant vandeninį prisotintą natrio hidroksido tirpalą, gaunama, kad rūgštaus eliuato pH būtų 7,7, o po to jis, esant sumažintam slėgiui, išgarinamas. Gautas likutis vėl azeotropine distiliacija ir tolueno-etanolio mišiniu džiovinamas, o po to atskiedžiamas 1,6 litruose acetonitrilo. Po to filtruojama. Likutis ant filtro (129 g) chromatografuojamas per silicio oksidą (800 g, 15 |im pradžioje paėmus 300 g nuo 0,2 iki 0,5 mm) eliuentas:
[0190] Tokiu būdu .gaunami 5,99 g 2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzoinės rūgšties.
[0191] gauta: 60,32 4,69 12,41
[0192] Tuo pačiu metu gaunamas 31 g 2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-T-ll)metil] benzoinės rūgšties. Jos chlorhidratas 1. A. 1. pavyzdyje naudojamas pradiniu produktu, o jo lydymosi temperatūra yra 254- 25o C ( įs metanolio- etiio eterio).
[0193] Ci1H10N2O3 analizė, % ;
[0194] apskaičiuota: C 51, 87 H 4, 32 N 11, 0 Cl~ 13, 40
[0195] gauta: 51, 65 4, 24 10, 45 13, 73
[0196] 3 pavyzdys. Pradinių 2- hidroksi- 3-[ 1- ( lH- imidazol- 4-il) alkil] benzonitrilų, atitinkančių ( V) formulę, gavimas. 1. 2- hidroksi- 3-[ ( lH- imidazol- 4- il) metil] benzonitri-las. 1. a. Etil- 4- benziloksi- 2-[ ( lH- imidazol- 4- il) metil]- 3-oksobutanoatas...
[0197] Į natrio 16, 9 g ( 0, 735 moliai), esančio 590 ml absoliutaus etanolio tirpalą, 10°C temperatūroje, per kartą įdedama 182 g ( 0, 77 moliai). etil- 4- benziloksi- 3-oksobutanoato.
[0198] Mišinys maišomas kambario temperatūroje 45 min., o po to ataušinamas iki - 45°C ir i, ji, iš karto supilami 53, 6 g ( 0, 35 moliai) 4- chlormetil- lH- imidazolo chlorhidrato, esančio 300 ml absoliutaus etanolio. Pasiekiama, kad mišinio temperatūra būtų lygi kambario temperatūrai, o po to 1 valandą maišoma. Po to suspensija sausai iš-garinama. Likutis atskiedžiamas 35 ml koncentruotos druskos rūgšties, esančios 900 ml vandens, tirpalu ir keletą kartų ekstrahuojama dietilo eteriu. Vandens fazė neutralizuojama 18 g natrio hidroksido, esančio 200 ml vandens, tirpalu ir daug kartų ekstrahuojama etilacetatu. Organinės fazės plaunamos vandeniu ir prisotintu vandeniniu natrio chlorido tirpalu. Po to džiovinama natrio sulfatu ir, esant sumažintam slėgiui, išgarmama. Gaunama iu / g praktiškai svaraus etn-4-benziloksi-2-[ (lH-imidazol-4-il)meti i] -3-oksobutanoato.
[0199] BMR spektras (DMSO) 5: 1,11 (3H, t), 2,98 (2H, m), 4,05 (2H, g), 4,98 (1H, m), 4,25 (2H, dd) , 4,47 (2H, s), 6,75 (1H, s), 7,25-7,39 <5H, m), 7,47 (1H, d). 1. b. Etil-4-benziloksi-3-hidroksi-2-[ (lH-imidazol-4-il)metil] butanoatas.Į 101,2 g (0,32 moliai) etil-4-benziloksi-2-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -3-oksobutanoato, esančio 600 ml etanolio, tirpalą, ataušintą iki -20°C, pėr kartą įdedama 6,03 g (0,16 moliai) natrio borhidrato, esančio 25 ml ledinio vandens, tirpalas. Pasiekiama, kad mišinio tem-peratūra būtų lygi kambario temperatūrai, o po to 1 va-landą maišoma. Po to pridedama 25 ml acetono. Tirpalas sausai išgarinamas ir likutis atskiedžiamas 500 ml • vandens. Daug kartų ekstrahuojama etilacetatu. Orga-ninės fazės plaunamos vandeniu ir prisotintu vandeniniu natrio chlorido tirpalu. Džiovinama natrio sulfatu ir, esant sumažintam slėgiui, tirpiklis išgarinamas. Likutis chromatografiškai išvalomas per silikageld,, eliuentas: dichlormetano-amonio oksido metanolhidrato mi-šinys (93:5:6,0). Gaunama 95,8 g praktiškai švaraus etil-4-benziloksi-3-hidroksi-2-[ (lH-imidazol-4-il)metil] butanoato (diasterio-izomerų mišinys).
[0200] BMR spektras (CDCL3) 5: 1,15 ir 1,15 (3H, 2t), 2,90-3,05
[0201] * ^ (3*H, m), 3,51-3,58 (2H, m), 3,96-4,11 (3H, 2g + lm) ,
[0202] -4,51 .--ir 4,53 (2H, 2s) , 6,73 ir 6,75 (1H, 2s) , 7,25-7,36 (5H, m) . 1. c. 4- hidroksi- 3-[ ( lH- imidazol- 4- il) metil] - dihidro- 2-( 3H)- furanono chlorhidratas.
[0203] Įvykdoma 93, 9 g ( 0, 295 moliai) etil- 4- benziloksi- 3-hidroksi- 2-[ ( lH- imidazol- 4- il) metil] butanoato, ištir-pinto 500 ml absoliutaus etanolio ir 65 ml 6, 8 druskos rūgšies tirpalo etanolyje, dalyvaujant paladžiui 5 virš anglies ( 10 %) ir esant slėgiui 3, 5 bar, hidrolizė. Po to katalizatoriaus nufiltruojamas, o tirpiklis 65°C ir sumažintam slėgiui, pašalinamas. Gaunama 67, 1 g 4- hidroksi- 3-[ ( lH- imidazol- 4- il) metil] - dihidro- 2-( 3H)- furanono chlorhidrato ( diastereoizomerų mišinys). Išeiga praktiškai yra kiekybinė.
[0204] Gautas produktas sekančiame etape naudojamas toks, koks yra. 1. d. 3-[ ( lH- imidazol- 4- il) metil] - 2 ( 5H)- furanonas .
[0205] 160°C ir 0, 0013 mbar slėgyje 75 min. šildoma 67, 1 g ( 0, 295 moliai) 4- hidroksi- 3-[ ( lH- imidazol- 4- il) metil]-dihidro- 2-( 3H)- furanono chlorhidrato. Ataušinama ir at-skiedžiama 125 ml absoliutaus etanolio. Pridedama 70 ml amoniako 5N- tirpalo, esančio etanolyje ir neutralizuojama. Suspensija nufiltruojama ir tirpiklis, esant sumažintam slėgiui, pašalinamas. Likutis chromatogra-fiškai išvalomas per silikageli,, eliuentas: dichlormetano- metanolio- amonio oksido hidrato mišinys ( 91, 5:8:0, 5). Perkristalizavus iš acetonitrilo, gaunama 27, 5 g 3-[ ( lH- imidazol- 4- il) metil] - 2 ( 5H)- furanono .
[0206] Išeiga: 53 % ( abiems 1. c. ir 1. d. etapams apskai-čiuota kartu).
[0207] BMR spektras ( CDCL3) 8: 3, 63 ( 2H, g), 4, 79 ( 2H, g), 6, 90 ( 1H, d) 7, 25 ( 1H, kvintipletas), 7, 52 ( 1H, d). 1. e. 2- hidroksi- 3-[ ( lH- imidazol- 4- il) metil] benzonit-rilas.
[0208] Į 24, 6 g ( 0, 15 moliai) 3-[ ( lH- imidazol- 4- il) metil]- 2-( 5H)- furanono, esančio 225 ml bevandenio akrilonitrilo, suspensiją nuosekliai pridedami 63 ml ( 0, 45 moliai) bevandenio trietilamino ir 57 ml ( 0, 45 moliai) trime-tilchlorosilano. Mišinys su grįžtamuoju šaldytuvu ( 72-74°C) šildomas 4 valandas. Po to, esant sumažintam slėgiui, išgarinamas. Likutis iš karto apdorojamas 75 ml bromo vandenilio rūgšties ir 2 minutes 80°C laikomas. Po to tirpalas išpilamas ant ledo, pridedant 300 ml etilacetato ir 300 ml vandens, atskiedžiamas ir kietu natrio bikarbonatu neutralizuojamas. Po to filtruojama per celitą ir filtratas daug kartų ekstrahuojamas etilacetatu. Organinės fazės perplaunamos vandeniu, prisotintu vandeniniu natrio chlorido tirpalu, o tada džiovinamos natrio sulfatu ir, esant sumažintam slė-giui, išgarinamos. Gautas likutis dietilo eteryje su-trinamas i miltelius. Gaunama 22, 8 g 2- hidroksi- 3-[ ( 1H-imidazol- 4- il) metil] benzonitrilo.
[0209] BMR spektras ( DMSO) 6: 3, 90 ( 2H, s), 6, 86 ( 1H, t), 7, 06 ( 1H, s), 7, 41 ( 1H, dd), 7, 47 ( 4H, dd), 7, 99 ( 1H, d).
[0210] 2. 2- hidroksi- 3-[ 1-( lH- imidazol- 4- il) etil] benzonit-rilas. 2. a. Etil- 4- benziloksi- 2-[ 1-( lH- imidazol- 4- il) etil] - 3-oksobutanoatas. - Šis junginys gaunamas pagal anksčiau pateiktą 1. a.pavyzdi, iš etil-4-benziloksi-3-oksobutanoato ir 4 — (1 — chloretil)-lH-imidazolo.
[0211] BMR spektras (CDCL3) 5: 1,10 ir 1,22 (3H, 2t) , 1,33 ir 1,36 (3H, 2d), 3,60-3,72 (1H, m), 3, 93-4,20 (3H, m), 4,47 ir 4,55 (1H, 2s) , 6,70 ir 6,74 (1H, 2s), 7,26-7,35 (5H, m), 7,41 ir 7,45 (1H, s+d). 2. b. Etil-4-benziloksi-3-hidroksi-2-[ 1-(lH-imidazol-4-il)etil] butanoatas.
[0212] Šis junginys gaunamas pagal anksčiau pateiktą 1. b. pavyzdi,, redukuojant etil-4-beziloksi-3-hidroksi-2-[ 1-(lH-imidazol-4-il)etil] -3-oksobutanoatą.
[0213] Masių spektras: 332 (M+), 314, 287, 211, 181, 135, 95, 91. 2 . c. 4-hidroksi-3-[ 1-(lH-imidazol-4-il)etil] -dihidro-2-(3H)-furanono chlorhidratas.Šis junginys gaunamas pagal anksčiau pateiktą 1. c. pavyzdi,, etil-4-benziloksi-3-hidroksi-2-[ 1-(lH-imidazol-4-il)etil] butanoato hidrogenolize. Išeiga praktiškai yra kiekybinė. Gaunamas diastereoizomerų mišinys, kuris sekančiame etape naudojamas toks, koks yra. 2. d. 3-] 1-(lH-imidazol-4-il) etil] -2-(5H)-furanonas .
[0214] . 170°C ir 13,3-mbar slėgyje vieną valandą šildoma 75,1 g (0,32 moliai) 4-hidroksi-3-[ 1-(lH-imidazol-4-il) etil] - dihidro-2-(3H)-furanono chlorhidrato, esančio 30 ml etilenglikolio. Po to tirpiklis, esant 0,0013 mbar slė-
[0215] giui, pašalinamas. Likutis atskiedžiamas 200 ml absoliutaus etanolio ir, pridedant 63,2 ml amoniako 5N-tirpalo etanole, neutralizuojamas. Suspensija nufiltruojama ir tirpiklis, esant sumažintam slėgiui, išga-rinamas. Likutis chromatografiškai išvalomas per sili-kagelį, eliuentas: dichlormetano-metanolio-amonio oksido hidrato mišinys (91,5:8:0,5). Perkristalizavus iš acetonitrilo, gaunama 41,9 g 3-[ 1-(lH-imidazol-4-il) etil] -2- (5H) -furanono .
[0216] Išeiga: 74 %. (abiems 2. c. ir 2. d. etapams apskai-čiuota kartu).
[0217] BMR spektras (DMSO) 8: 1,40 (3H, d), 3,72 (1H, g), 4,84
[0218] <2H, t), 6,80 (1H, t), 7,51 (1H, s). 2. e. 2-hidroksi-3-[ 1-(lH-imidazol-4-il)etil] benzonit-rilas.
[0219] Į 17,8 g (0., 1 molio) 3-[ 1 (lH-imidazol-4-il) etil]-2-(5H)-furanono, esančio 150 ml bevandenio akrilonitrilo, suspensiją nuosekliai pridedama 56 ml (0,4 moliai) bevandenio trietilamino ir 50,7 ml (0,4 moliai) trime-tilchlorsilano. Mišinys šildomas su grįžtamuoju šaldy-tuvu 3,5 valandos. Po to, esant sumažintam slėgiui, reakcijos mišinys išgarinamas. Likutis iš karto apdorojamas 50 ml koncentruotos druskos rūgšties ir 2 minutes laikomas 80°C. Po to tirpalas išpilamas ant
[0220] ledo, neutralizuojamas prisotintu vandeniniu natrio bikarbonatu ir daug kartų ekstrahuojamas etilacetatu.
[0221] Organinės fazės perplaunamos vandeniu ir prisotintu vandeniniu natrio chlorido tirpalu, o po to džiovinamos natrio sulfatu ir, esant sumažintam slėgiui, išgari-namos. Likutis chromatografiškai išvalomas per silikageli,, eliuentas: dichlormetano-metanolio-amonio oksido hidrato mišinys (93,5:6: 0,5). Gaunama 17,6 g 2-hidroksi-3-[ 1-(lH-imidazol-4-il)etil] benzonitrilo, kuris praktiškai yra švarus.
[0222] BMR spektras (DMSO)S: 1,52 (3H, d), 4,21 (1H, g), 6,86 (1H, t), 7,02 (1H, s), 7,41 (1H, dd) , 7,44 (1H, dd) , 7, 85 (1H, s) . 4 pavyzdys. l-[ (lH-imidazol-4-il)alkil] benzamidų, ati-tinkančių (I) formulę, gavimas, reaguojant (II) formulę atitinkantiems esteriams su azotą turinčiais ir (III) formulę atitinkančiais junginiais. 1. 2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzamido chlorhidratas.
[0223] Amoniako dujos, išdžiovintos kalio hidroksidu, per nak-tį perleidžiamos per 18,1 g (78 milimoliai) metil-2-hidroksi-3-t (lH-imidazol-4-il)metil] benzoato (gaunamo taip pat, kaip 1. B. 2. ir 1. A. 1. pavyzdžiuose), esan-čio 400 ml bevandenio metanolio. Po to šildoma 2 valandas su grįžtamuoju šaldytuvu. Reakcijos mišinys, esant sumažintam slėgiui, išgarinamas ir likutis chro-matografiškai išvalomas per silikageli,, eliuentas: dichlormetano-metanolio-amonio oksido hidrato mišinys (89,5:10:0,5). Gaunama 16,8 g 2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzamido.
[0224] apskaičiuota: C 60,83 H 5,07 N 19,35
[0225] gauta: 60,91 5.06 19,32
[0226] Amidas, paveiktas 1,2 ekvivalento druskos rūgšties etanolyje, suformuoja chlorhidratą, kurio išeiga 73 %.
[0227] apskaičiuota: C 2, 07 H 4,73 N 16,57 CL~ 14,0 gauta: 52, 04 4, 76 16, 54 13, 94 2. 2-hidroksi-5-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzamidas.
[0228] Šis junginys gaunamas pagal anksčiau aprašytą 1 pvz. iš etil-2-hidroks.i-5-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzoato chlorhidrato (gaunamo taip pat, kaip ir 1. A. 1. pavyzdyje) . Reakcijos mišinys, esant aplinkos temperatūrai, maišomas 3 paras. Reakcijos produktas chromatografiškai išvalomas per silikageli,, eliuentas: dichlormetanas-metanolis (85:15).
[0229] Lydymosi temperatūra: 180-185°C (iš izopropilo alkoholio) .
[0230] gauta: 60,71 5,25 19,01 3. 2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil]-N-metilbenzamido chlorhidratas.
[0231] Autoklave 75°C, 3 valandas šildoma 6,96 g (30 milimoliai) metil-2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzoato, gauto 1. B. 2 pavyzdyje, ir 60 ml metilamino,
[0232] Mišinys sumažintame slėgyje išgarinamas. Likutis atskie-džiamas vandeniu ir 3 kartus ekstrahuojamas etilacetatu. Organinė fazė džiovinama natrio sulfatu ir tirpiklis, esant sumažintam slėgiui, išgarinamas. Likutis chromatografiškai išvalomas per silikageli, eliuentas: dichlormetano-metanolio-amonio oksido hidrato mišinys (91,5:6:0,5). Gautas produktas, išgarinus tirpiklius, kristalizuojamas iš etilacetato. Gaunama 4,95 g 2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -N-metilbenzamido.
[0233] Paveikus amidą etanolio-eterio mišinyje 1,2 ekvivalento druskos rūgšties, gaunama 4,7 g chlorhidrato.
[0234] apskaičiuota: C 53,83 H 5,23 N 15,70 gauta: 53, 74 5, 17 15,55 4. 2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzohidrazidas.
[0235] Su grįžtamuoju šaldytuvu 13 valandų šildoma 10 g (43,1 milimoliai) metil-2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzoato (gaunamo taip pat, kaip ir 1. B. 2 pavyzdyje) ir 4,31 g (86,2 milimoliai) hidrazino hidrato, ištirpinto 100 ml metanolio. Pridedama 2,15 g (43,1 milimoliai) hidrazino hidrato ir toliau šildoma 24 valandas su grįžtamuoju šaldytuvu. Po to mišinys suma-žintame slėgyje išgarinamas. Likutis atskiedžiamas 100 ml vandens ( pH=8) . Šis tirpalas prisotinamas natrio chlo-ridu ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organinė fazė džio-vinama natrio sulfatu ir tirpiklis sumažintame slėgyje išgarinamas. Likutis kristalizuojamas iš etanolio. Gaunama 6, 1 g 2- hidroksi- 3-[ ( lH- imidazol- 4- il) metil] benzohidrazido, kuris perkristalizuojamas iš metanolio.
[0236]
[0237] ~ 5. 2- hidroksi- 3-[ 1-( lH- imidazol- 4- il) etil] benzamido ęhlorhidratas.
[0238] Kambario temperatūroje, dalyvaujant katalitiniam 20 mg natrio metilato kiekiui, 90 minučių maišoma 2 g etil- 2-hidroksi- 3-[ 1-( lH- imidazol- 4- il) etil] benzoato ( gauto taip pat, kaip ir 1. A. 2." pavyzdyje), esančio 50 ml etanolio tirpalas, pro kuri, praleidžiama amoniako dujų srovė. Po to metanolis išgarinamas, o. likutis chrorna-tografiškai išvalomas per silikagelį, eliuentas: dichlormetano- metanolio- amonio oksido hidrato mišinys ( 8, 5:1:0, 5). Gautą produktą, dalyvaujant dietilo ete-riui, paverčia chlorhidratu. Gaunama 1, 2 g 2- hidroksi-3-[ 1-( lH- imidazol- 4- etil] benzamido.
[0239]
[0240] Gautas amidas, chromatografiškai išvalytas per sili-kagelį, išskaidomas i, du enantiomerus, tam pasitelkus alfa-gliukoproteino chiralinės fazės chromatografiją, eliuentas: 0,02 M izopropilo fosforo spirito -.*..bu f e-rinis tirpalas, pH=7. tūris 1:99. Po to kiekvieną,, amido enantiomerą anksčiau nurodytu būdu paverčia atitinkamu chlorhidratu. Tokiu būdu gaunami apytiksliai lygūs kie-kiai : a) hidratuoto ( + )-2-hidroksi-3-[ 1-(lH-imidazol-4-il) etil] benzamido chlorhidrato:
[0241] 25
[0242] D
[0243] BMR spektras (DMSO)8: 1,57 (3H, d), 3,30 {5H, m), 4,56 (1H, g), 6,83 (1H, t), 7,40 (1H, s), 7,23 (1H, dd) , 7,82 (1H, dd) , 7,92 (1H, m), 8,51 (1H, m), 8,98 (1H, d), 13,5-14,5 (1H, m). b) hidratuoto (-)-2-hidroksi-3-[ 1-(lH-imidazol-4-il)
[0244] D
[0245] BMR spektras yra identiškas prieš tai a) dalyje nuro-dytam. 6. 2-hidroksi-5-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -N-metilbenzamidas.
[0246] Šis junginys gaunamas pagal anksčiau 3 pvz. aprašytą metodiką iš etil-2-hidroksi-5-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzoato (gaunamo taip pat, kaip ir 1. A. 1. pavyzdyje) ir metilamino.
[0247] Iš anksto iš chlorhidrato nedideliu (1,2 ekvivalento) natrio metilato pertekliumi išskiriama bazė. Išgarinus tirpikli,, gautas produktas chromatografiškai išvalomas per silikagelį, eliuentas: dichlormetano-etanolio-amonio oksido hidrato mišinys (97,5:12:0,5).
[0248] apskaičiuota: C 62, 32 H 5,67 N 18,17
[0249] gauta: 62,23 5,65 18,06
[0250] BMR spektras (DMSO)5: 2,80 (3H, d), 3,27 (1H, s), 3,76 (2H, s), 6,67 (1H, s), 6,80 (1H, a), 7,22 (1H, dd) , 7,22 (1H, dd) , 7,49 (1H, s), 7,87 (1H, d), 8,80 (1H, s), 11,8 (1H, s). 7. l-{ 2-hidroksi-5-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzoil] pi-rolidinas.
[0251] Su grįžtamuoju šaldytuvu 30 minučių šildoma 300 mg etil-2-hidroksi-5-[ (lH-imidazol-4-il) metil] benzoato chlorhidrato (gaunamo taip pat, kaip ir 1. A. 1. pavyzdyje), ištirpinto 3-pirolidine. Amino perteklius, esant sumažintam slėgiui, pašalinamas ir likutis chro-matograf iškai išvalomas per silicio oksidą, eliuentas: dichlormetano-etanolio-amonio oksido hidrato mišinys (88,5:11:0,5). Gaunama 120 g l-[ 2-hidroksi-5-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzoil] pirolidino.
[0252] BMR spektras (DMSO) 6: 1,81 (4H, s), 3,35 (1H, s), 3,74 (2H, s), 6,7 (1H, s), 6,78 (1H, d), 7,08 (1H, dd) , 7,50 (1H, s) 9,85 (1H, s), 11,8 (1H, s). 8. 5-tret-butil-2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzamidas.
[0253] Šis junginys gaunamas anksčiau aprašytu 2 pvz. būdu iš metil-5-tret-butil-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzoato (gaunamo taip pat, kaip ir 1. C. 1. pavyzdyje) .
[0254] Lydymosi temperatūra: 209-211°C (iš tetrahidrofurano).
[0255]
[0256] Šis junginys gaunamas anksčiau aprašytu 1 pvz. būdu iš metil-2, 6-di.hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzoato (kuris gaunamas taip pat, kaip iR 1. C. 2. pavyzdyje),. Amoniako dujos 3 valandas kambario temperatūroje praleidžiamos pro tirpalą, o po to tirpalas išga-rinamas. Likutis perkristalizuojamas iš dioksano.
[0257] Amidas, paveiktas 1,2 ekvivalento druskos rūgšties etanolyje suformuoja chlorhidratą, kurio išeiga 73 %.
[0258]
[0259] Šis junginys gaunamas anksčiau aprašytu 9 pvz. būdu iš
[0260] metil-2,6-dihidroksi-3-[ 1-(lH-imidazol-4-il)etil] benzoato (kuris gaunamas taip pat, kaip ir 1. C. 3. pavyzdyje) . Likutis perkristalizuojamas iš tolueno.
[0261] Amidą apdorojus etanolio-eterio mišinyje 1,1 ekvivalento druskos rūgštimi, gaunamas chlorhidratas.
[0262] Išeiga: 77 %, (po perkristalizavimo iš vandens).
[0263] apskaičiuota: C 50, 80 H 4,97 N 14,81 C1 12,50 gauta: 50,68 4,92 14,67 12,09 11. 6-hidroksi-3-[ (lH-imidazol~4-il)metil] -2-metilbenzamido chlorhidratas. Autoklave 60°C 72 valandas šildoma 6,1 g (23,4 mi-liirioliai) etil-6-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il) metil] - 2-metilbenzoato, gauto 1. C. 4. pavyzdyje ir esančio 400 ml skysto amoniako, tirpalas. Po to mišinys, esant sumažintam slėgiui, išgarinamas ir gautas likutis chromatografiškai išvalomas per silikagelį, eliuentas: etilacetato-etanolio-amonio oksido hidrato mišinys (80:20:0,5). Gaunama 3,3 g 6-hidroksi-3-[ (IH-imidazol-4-il)metil] -2-metilbenzamido.
[0264] Amidas, apdorotas 1,2 ekvivalento druskos rūgšties etanolyje, suformuoja chlorhidratą.
[0265] Išeiga: 66 % (po perkristalizavimo iš vandens).
[0266] C12H13N302 • HC1 analizė, %;
[0267]
[0268] Šis junginys gaunamas anksčiau aprašytu 11 pvz. būdu iš
[0269] 2 g etil-2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -6-metilbenzoato (gaunamo taip pat, kaip ir 1. C. 4. pavyzdyje)
[0270] ir 12 ml skysto amoniako.Po to mišinys 60°C 24 valandas šildomas .ir sumažintame slėgyje išgarinamas. Be iš-ankstinio apdorojimo amidas paveikiamas etanolio-di--et;i,lo._ęterio mišinyje 1,1 ekvivalento druskos rūgšties. Chlorhidratas perkristalizuojamas iš tetrahidrofurano.
[0271] Lydymosi temperatūra: 164,8°C, amorfinio ir kristalinio produktų mišinys.
[0272]
[0273] Į 4,1 g (25 milimoliai) hidroksilamino sulfato ir 25 g gabalinio ledo mišind, lašinamas 5 g (125 milimoliai) natrio hidroksido, esančio 15 ml vandens, tirpalas. Kai temperatūra tampa lygi 0°C, pridedama 0,5 g kieto natrio, o vėliau 6,15 (25 milimoliai) etil-2-hidroksi-3-[. (lH-imidazol-4-il)metil] benzoato. Reakcijos mišinys, visiškai ištirpintas, neutralizuojamas 20,8 ml vandeniniu 6N druskos rūgšties tirpalu. Gautos baltos nuosėdos filtruojamos, perplaunamos vandeniu ir chro-matografiškai išvalomos per silikagelį, eliuentas: dichlormetano-metanolio-acto rūgšties-vandens mišinys (76:20:2:2). Gautas acetatas, išgarinus tirpiklius, atskiedžiamas 30 ml vandens, į kuri, pridedama 5 ml koncentruotos druskos rūgšties. N,2-dihidroksi-3-[ (1H-imidazol-4-il)metil] benzamido chlorhidratas nusodinamas monohidrato pavidalu. Gaunama 4,8 g švaraus produkto .
[0274] apskaičiuota: C 45, 92 H 4,90 N 14,61 C1 12,32
[0275] gauta: 46,33 4,63 114,69 12,57
[0276] Etil-2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzoatas,
[0277] naudojamas kaip pradinė medžiaga, yra gaunamas pagal metodą, kuris aprašytas Europos patento Nr. 269 599 pa-raiškos 7 pavyzdyje. 14. 2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -4-metilbenzamidas.
[0278] Šis junginys gaunamas anksčiau aprašytu 2 pvz. būdu iš metil-2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -4-metilbenzoato (gaunamo taip pat, kaip ir 1. C. 5. pavyzdyje) . Reakcijos produktas chromatografiškai išvalomas per silikageli,, eliuentas: dichlormetano-metanolio-amonio oksido hidrato mišinys (95:5:0,5).
[0279] Lydymosi temperatūra: 172-178°C (iš dietilo eterio).
[0280]
[0281] Šis junginys gaunamas anksčiau aprašytu 5 pvz. būdu iš etil-2-hidroksi-3-[ 1-(lH-imidazol-4-il)pentil] benzoato (gaunamo pagal 1. A. 3.pavyzdį). Išgarinus tirpikli,, gautas likutis ištirpinamas 2,5N druskos rūgšties, esančios etanolyje, tirpale, ir 2-hidroksi-3-[ 1-(1H-imidazol-4-il)pentil] benzamido chlorhidratas, pridedant dietilo eterį, nusodinamas.
[0282] BMR spektras (UMbO) o: t), i,ub-i,J4 (4h, m), 3,3-3,5 (2H, m), 4,44 (1H, t), 6,82 (1H, s), 7,37-7,40 (2H, s+d), 7,82 (1H, d), 8,97 (1H, s).
[0283] Tokiu pačiu būdu yra gaunami žemiau pateikiami junginiai: 16. 2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -N,N-dimetil-benzamidas.
[0284] C13H16N302 analizė, %;
[0285]
[0286]
[0287] 0°C temperatūroje ataušinama 3,1 g (13,4 milimoliai) 3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -2-metoksibenzoinės rūgšties
[0288] (gaunamos taip pat, kaip ir 2. B. 1. pavyzdyje) suspensijos ir 4,06 g (40,2 milimoliai) trietilamino, esančio 30 ml sauso dichlormetano. Pridedama 4,36 g (40,2 milimoliai) etilchlorformiato, ištirpinto 10 ml sauso dichlormetano.Po papildymo pusę valandos maišoma 0°C, o po to dar pusę valandos kambario temperatūroje. Po tc per visą naktį per reakcijos mišinį leidžiamos išdžiovintos kalio hidroksidu amoniako dujos. Po to mišinys pusę valandos šildomas su grįžtamuoju šal-dytuvu, tirpiklis sumažintame slėgyje išgarinamas ir likutis chromatografiškai išvalomas per silikagelį, eliuentas: dichlormetano-metanolio-amonio hidroksido mišinys (89:10:1). Gaunama 2,9 g 3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -2-metoksibenzamido, kuris kristalizuojamas iš acetonitrilo.
[0289] Amidas, apdorotas 1,2 ekvivalento druskos rūgšties etanolyje, suformuoja chlorhidratą.
[0290] Lydymosi temperatūra: 160,5°C (iš izopropilo spirito).
[0291]
[0292] Tokiu pačiu budu yra gaunami žemiau pateikiami junginiai : 2. 3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] -2-H-propoksibenzamidas.
[0293] Šis junginys gaunamas iš 3-[ (lH-imidazol-4-il)metil]-2-H-propoksibenzoinės rūgšties (gautos taip pat, kaip ir 2. B. 2. pavyzdyje).
[0294] Lydymosi temperatūra: 161°C.
[0295]
[0296] Pridedama 2 g 2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzonitrilo (gaunamo taip pat, kaip iR3. 1. pavyzdyje) ir 4 ml vandens 40 ml metanolio, kuris -10°C tem-peratūroje iš anksto buvo prisotintas druskos rūgšties dujomis. Mišinys kambario temperatūroje 24 valandas maišomas. Po to tirpalas sumažintame slėgyje sukon-centruojamas ir likutis 75°C temperatūroje 3 valandas šildomas. Po to likutis du kartus perkristalizuoj amas iš vandens. Gaunama 1,5 g 2-hidroksi-3-[ (lH-imidazol-4-il)metil] benzamido chlorhidrato, kuris yra identiškas gautam 4. 1. pavyzdyje produktui.
[0297] Išeiga: 59 %.
Pakeisti 1-( lH- imidazol- 4- il) alkil- benzamidai, jų opti-niai izomerai ir jų raceminiai mišiniai, atitinkantys bendrą formulę: