IMIDAZOLO DARINIŲ GAVIMO BŪDAS

LT3657B

IMIDAZOLO DARINIŲ GAVIMO BŪDAS

PROCESS FOR PREPARING IMIDAZOLE DERIVATIVES

Referatas

[LT] Nauji imidazolo dariniai, ir jų netoksiškos druskos pasižymi aromatazę ir desmolazę slopinančiomis savybėmis, naudojami su estrogenu susijusių ligų gydymui, pvz., krūties vėžio gydymui.

[EN]

Aprašymas

[0001] Šis išradimas priskiriamas pakeistiems imidazolo dariniams ir jų netoksiškoms, tinkamoms farmacijai druskoms ir jų gavimui, farmacinėms kompozicijoms, kurių sudėtyje yra minėti junginiai, ir jų panaudojimui.

[0002]

kurioje R_i, R₂, R'i ir R'₂ reikšmės gali buti tokios pat arba skirtingos, ir yra H, ch₃, c₂h₅, c₃h₇, och₃, oh, ch₂oh, no₂, nh₂, cn, cf₃, chf₂, ch₂f arba halogenas; R' yra H arba

kur R₃ yra H, CH₃ arba halogenas; R₄ yra H, R₅ yra H arba OH, Rg yra H arba OH ir R₇ yra H arba R₄ ir R₆ abu kartu sudaro jungtį; arba R₅ ir R₇ kartu sudaro jungtį; X ir Y, kurių reikšmės gali būti tokios pat arba skirtingos, yra jungtis, C_į.₂ alkilas arba atitinkamas alkenilas ir z reikšmė yra nuo 0 iki 2, ir

kurioje R_i, R₂, R'₁ ir R'₂ reikšmės gali būti tokios pat arba skirtingos ir yra H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, OCH₃, OH, CH₂OH, NO₂, NH₂, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F arba halogenas; R' yra H arba

[0003] kur R₃ yra H, CH₃ arba halogenas; R₄ yra H arba OH

[0004] ir R₅ yra H arba R₄ ir R₅ kartu sudaro jungtį, o y yra nuo 0 iki 4.

[0005] Netoksiškos, farmacijai tinkamos šių junginių druskos taip pat yra išradimo tikslas.

[0006] Junginiai, kurių formulės (Ia) ir (Ib), tiek su organinėmis, tiek su neorganinėmis rūgštimis sudaro druskas. Jie gali sudaryti daug farmacijai tinkamų druskų, tokių kaip, pavyzdžiui, chloridai, bromidai, sulfatai, nitratai, fosfatai, formiatai, tartratai, maleatai, sulfonatai, citratai, benzoatai, salicilatai, askorbatai ir pan..

[0007] Išradimo tikslą sudaro farmacinės kompozicijos, kurių sudėtyje yra bent keli (Ia) arba (Ib) formulės junginiai arba netoksiškos, farmacijai tinkamos jų druskos ir panašūs, farmacijai tinkami jų nešikliai.

[0008] EP-A-0311447 ir EP-A-0390558 aprašyti difenilpakeisti imidazolo dariniai, kurie pasižymi aromatazę slopinančiomis savybėmis. I

[0009] Šio išradimo junginiai yra gaunami, priklausomai nuo pakaitų R', R_i, R₂, R'i ir R'₂, turintys skirtingo laipsnio aromatazes ir desmolazes Islopinančias savybes. Tarp jų yra labai selektyviai fermentą aromatazę slopinantys junginiai, kurie panaudojami su estrogenu susijusių ligų gydymui, pvz., krūties vėžio gydymui.

[0010] (Ia) formulės junginiai gaunami šiais būdais. (Ia) formulės junginiai, kurių šakos

[0011]

yra identiškos, gali buti gaunami sėkmingų reakcijų sekoje, apimančioje (Ha) formulės imidazolo darinio

arba jo 1-benzilo darinio (Illa) Grignard'o reakciją su atitinkamu arilo arba arilalkilmagnio halogenidu (IVa), atimant vandenį ir vykstant hidrinimui.

(Ila) ir (IVa) formulėse R yra alkilas, tinkamesnis žemesnis alkilas, n yra nuo 0 iki 2 ir Hal yra halogenas. Pirmoje reakcijos stadijoje, Grignard'o reakcija, veda į (Va) formulės junginius:

[0012] Šioje reakcijoje arilo arba arilalkilmagnio halogenido junginys gali būti, pavyzdžiui, arilo- arba arilalkilmagnio bromido darinys, kuris gaunamas reaguojant atitinkamam arilo- arba arilalkilbromido dariniui su magniu. Grignard'o reagentas (IVa) negali būti gaunamas, jei R_] ir/arba R₂ yra OH, CH₂OH arba NH₂. Reakcijai tirpikliais tinka įvairūs eteriai, ypač tetrahidrofuranas.

[0013] Arilo- arba arilalkilmagnio halogenido darinys yra gaunamas įprastu būdu, pridedant arilo- arba arilalkilhalogenido darinį į tinkamą tirpiklį, pvz, tetrahidrofuraną, reakcijos mišinio virimo temperatūroje lašinant į magnio drožles, panardintas į tetrahidrofuraną. Kai magnio drožlės sureaguoja, mišinys pamažu atšaldomas ir 4(5)-imidazolo junginys (Ha) arba jo 1-benzilu pakeistas darinys (Illa) kietu pavidalu mažomis porcijomis pridedamas arba lašinamas į tetrahidrofuraną. Po to reakcijos mišinys yra kaitinamas su grįžtamu šaldytuvu, kol visas 4(5)-imidazolo darinys sureaguoja. Reakcijos laikas - nuo vienos iki penkių valandų.

[0014] Pagal išradimą (Ia) formulės junginiai, kur R₇ ir R₅ abu yra vandeniliai arba kartu sudaro jungtį, gaunami dehidrinant (Ia) formulės junginius, kur R₅ yra OH, ir kitame etape katalitiškai pridedant vandenilį. Vanduo atimamas įprastu metodu, t.y. kaitinant su koncentruota druskos rūgštimi arba kaitinant su sausu kalio sulfatu. Neprisotinti (IVa) junginiai {(Ia) formulės junginiai, kur R₇ ir R₅ kartu sudaro jungtį} yra išskiriami ir po to hidrinami. Jie gali būti hidrinami rūgščioje aplinkoje, prieš tai jų neišskyrus. Hidrinimas geriausiai vyksta kambario temperatūroje, vandenilio atmosferoje, gerai maišant alkoholyje, t.y. etanolyje, naudojant katalizatorių. Tinkami katalizatoriai yra, pvz., platinos oksidas, Pd/C arba Raney-nikelis.

[0015]

kur R', R_i, R₂, z ir n reikšmės tokios, kaip pažymėta anksčiau.

[0016] Jeigu R' yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, ši grupė taip pat gali būti pašalinama hidrinimo būdu. Šiuo atveju hidrinama rūgščioje aplinkoje, tokioje kaip druskos rūgšties - etanolio mišinys, aukštesnėje temperatūroje.

[0017] Ši hidrinimo reakcijos schema, kai susidaro (Ia) formulės junginiai, kur kiekvienas iš R', R₇, R₅ yra vandenilis, gali būti pavaizduota taip:

[0018]

[0019] Kitas būdas pašalinti benzilo R' grupę yra vandenilio pernešimo reakcija, kurioje pradiniai (Vila) junginiai yra kaitinami su grįžtamu šaldytuvu su amonio formiatu ir 10% Pd/C, atitinkamame žemesniame alkoholyje, tokiame kaip metanolis arba etanolis arba jo vandeninis tirpalas. (VlIIa) junginiai taip pat gali būti gaunami tiesiog iš (VIa) junginio vandenilio pernešimo su amonio formiatu reakcijos metu arba hidrinant abi jungtis, arba tuo pačiu metu ir apsaugines grupes. (VlIIa) junginiai taip pat gali būti gaunami tiesiog iš (Va) junginių vandenilio pernešimo reakcijos metu, kurioje pradinis (Va) junginys yra kaitinamas su grįžtamu šaldytuvu su amonio formiatu ir 10% Pd/C rūgščioje aplinkoje, tokioje kaip acto rūgštis.

[0020] (VlIIa) formulės junginiai taip pat gali būti gaunami iš (Va) formulės junginių, kur R' yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, pašalinus pirmiausia benzilo R' grupę vandenilio pernešimo reakcijos metu, taip kaip aprašyta anksčiau, gaunant (IXa) formulės junginius

[0021]

[0022] Benzilo R' grupė taip pat gali būti pašalinta hidrinant. (IXa) formulės junginiai toliau dehidrinami anksčiau nurodytu būdu, siekant gauti (la) formulės junginius, kurioje R₅ ir R₇ kartu sudaro jungtį (Xa).

[0023] (Xa) formulės junginiai toliau hidrinami anksčiau aprašytu budu, siekiant gauti (VlIIa) formulės junginius.

[0024] Jeigu siekiama gauti (Ia) formulės junginius, kur Ri ir/arba R₂ yra OH, CH₂OH arba NH₂, jie gali būti gaunami pagal šias reakcijas: (Ia) formulės junginiai, kurioje R_i ir/arba R₂ yra OH, gali būti gaunami reaguojant (Ila) arba (IHa) 4(5)-imidazolo dariniams su (IVa) Grignard'o reagentu, kur R_i ir/arba R₂ yra OCH2PI1 arba OTHP (THP-tetrahidropiranilas), po to katalitiškai hidrinant tokiu būdu, kaip nurodyta hidrinant benzilo R' grupę. Jeigu R' yra apsauginė benzilo grupė, ji tuo pačiu metu gali būti tinkamai pašalinama. Kitas būdas - (Ia) formulės junginių dealkilinimas, kai R_] ir/arba R₂ yra OCH₃, vėliau reaguojant jiems, pvz., su BBr₃. (Ia) formulės junginiai, kurioje R_i ir/arba R₂ yra CH₂OH, gali būti gaunami iš atitinkamų junginių, kur R_i ir/arba R₂ yra CN, tinkamais būdais, t.y. hidrolizinant nitrilo grupę ir tada katalitiškai redukuojant rūgšties grupę. (Ia) formulės junginiai, kurioje R_] ir/arba R₂ yra NH₂, gali būti gaunami hidrinant atitinkamus junginius, kur R_i ir/arba R₂ yra NO₂. Apsauginė benzilo grupė bus hidrinama taip pat. (Ia) formulės junginiai, kurioje R_] ir/arba R₂ yra CN, gali būti gaunami iš atitinkamų junginių, kur R_i ir/arba R₂ yra NH₂, diazotinant. (Ia) formulės junginiai, kur R_] ir/arba R₂ yra halogenas, gali būti pasirinktinai gaunami tuo pačiu būdu. (Ia) formulės junginiai, kurioje R' yra benzilo grupė, gali būti gaunami benzilinant atitinkamus junginius, kur R' yra vandenilis. Pradinis junginys pirmiausia veikiamas stipria baze, tokia kaip vandeninis natrio hidroksidas arba natrio hidridas atitinkamame tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamidas, susidarant imidazolo šarminio metalo druskoms ir kitame etape pridedant prie jų benzilo halogenidą.

[0025] Benzilinimo reakcijos metu laisvi OH, CH₂OH ir NH₂ pakaitai turi būti apsaugoti.

[0026]

yra skirtingos, susideda pirmoje stadijoje iš serijos dviejų sėkmingų Grignard'o reakcijų, pradedant 4(5)-imidazolo (Ila) dariniu arba jo 1-benzilo pakeistu (IHa) dariniu, kaip anksčiau nurodyta. Tačiau dabar Grignard'o reagento kiekis yra sumažintas, taip pat, kaip ir reakcijos temperatūra, reakcija sustabdoma ketono stadijoje, kad susidarytų (IXa) ketonas, kuris toliau reaguoja su kitu (XIIa) Grignard'o reagentu ir gaunamas (Ia) formulės junginys, kur R5 yra OH. Reakcijos gali būti vaizduojamos taip:

[0027] pat arba skirtingos, yra nuo 0 iki 2, z reikšmė yra nuo 0 iki 2, ir R yra alkilo grupė, ypač tinkamas žemesnis alkilas.

[0028] (XIIIa) formulės junginiai toliau yra dehidrinami ir hidrinami pagal anksčiau aprašytą būdą, ir gaunami junginiai, kurių formulė:

[0029]

[0030] kurioje R', Ri, R₂, R'i, R'₂, z, n ir m reikšmės tokios kaip nurodyta anksčiau.

[0031] (IVa) ir (XIIa) Grignard'o reagentai negali būti gaunami, kai pakaitai yra OH, CH₂OH arba NH₂. (Ia) formulės junginius, kuriuose vienas arba daugiau R_i, R₂, R'i ir R'₂ būtų OH, galima gauti tokiu būdu.

[0032] (Ia) formulės junginiai, kur vienas arba daugiau R_i, R?, R'i ir R'₂ pakaitų yra OH, gali būti gaunami reaguojant (Ha) arba (IHa) 4(5)-imidazolo dariniui pirmiausia su (IVa) Grignard'o reagentu ir tada su (XIIa) reagentu, kur tiek (IVa), tiek (XIIa) junginių arba jų abiejų pakaitas/pakaitai yra OCH2PI1 arba OTHP, ir katalitiškai hidrinant pagal metodą, aprašytą hidrinant benzilo R' grupę. Apsauginė benzilo grupė bus pašalinama tuo pačiu metu.

[0033] Kitas būdas yra (Ia) formulės junginių dealkilinimas, kai pakaitas/pakaitai yra OCH₃, vėliau reaguojant jiems, pvz., su BBr₃.

[0034] (Ia) formulės junginiai, kur vienas ar daugiau Ri, R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra CH₂OH, NH₂ arba CN, gali būti gaunami anksčiau aprašytais būdais.

[0035] Aukščiau nurodytas reakcijas geriau kontroliuoti, kai pradine medžiaga gali būti amidas:

arba nitrilas:

[0036] Pasirenkant atitinkamą (Ia) formulės junginių dehidrinimą, kur R₅ yra OH, gaunami atitinkami (Ia) formulės junginiai, kuriuose viena iš alkilo grandinių X arba Y yra transformuojama j atitinkamą alkenilo grandinę.

[0037] Pradiniai (Ha) ir (Illa) formulės junginiai gali būti gaunami, pvz., iš 4(5)-imidazolo alkilo rūgšties, kurios formulė yra:

ir jo 1-benzilo darinio, kurio formulė yra:

[0038] kuriose z ir R₃ reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, esterinant juos pagal anksčiau aprašytą JAV patente Nr.3759944 būdą.

[0039] Kitas (Ia) formulės junginių gavimo būdas yra pagal Wittig'o reakciją, kai pradinis junginys yra 4(5)-imidazolo aldehidas (XIVa). (XIVa) formulėje R' reikšmė tokia kaip nurodyta anksčiau.

[0040] Pirmoje Wittig'o reakcijos stadijoje gaunama fosfonio druska (XVa) iš atitinkamai halogeninto (XVIa) angliavandenilio, jam reaguojant su trifenilfosfinu. Reakcijos schemą galima pavaizduoti taip:

[0041] kurioje R_j, R₂, R'i, R' 2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, o Hal yra halogenas.

[0042] Kitame Wittig'o reakcijos etape (XVa) junginys yra veikiamas stipria baze ir gaunamas fosforilidas, kuris po to sureaguoja su 4(5)-imidazolo aldehidu (XIVa) ir gaunamas (Ia) formulės junginys, kuriame R₄ ir R₆ kartu sudaro (XVIIa) jungtį. Stipri bazė gali būti NaH arba BuLi tinkamame tirpiklyje, kaip dimetoksietanas, tetrahidrofuranas arba DMF. Vėliau šarminių metalų alkoksidai, atitinkami alkoholiai kaip tirpikliai ir NaH, ištirpintas DMSO gali būti naudojami kaip protonų akceptoriai. (XVIIa) junginiai yra išskiriami ir po to hidrinami anksčiau nurodytu būdu, siekiant gauti (Ia) formulės junginius, kuriuose R₄ ir R₆ abu yra vandenilis. Reakcijos schema tokia:

Wittig'o reakcija gali vykti ir kita tvarka, t.y. (XIXa) fosfonio druska yra gaunama iš atitinkamai halogeninto (XXa) 4(5)-imidazolo darinio, jam reaguojant su trifenilfosfinu. Kitame etape (XIXa) junginys reaguoja su stipria baze ir tada su pakeistu (XXIa) ketonu, kaip aprašyta anksčiau, ir gaunami (Ia) formulės junginiai, kuriuose R₅ ir R₇ kartu sudaro jungtį

[0043]

kur R', R_i, R₂, R'j, R'₂, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau. (Ia) formulės junginiai gali būti gaunami ir pagal modifikuotą Wittig'o reakciją, būtent Horner - Emmons arba Wadsworth - Emmons reakcijas, kuriose (XXIIIa) fosfonatas, kuris gaunamas iš halogeninto angliavandenilio (XVIa) ir fosfonio rūgšties triesterio (t.y. (EtO^P), pagal Arbuzow'o reakciją, pirmiausia reaguoja su baze (t.y. NaH, ištirpintą DMSO arba dimetoksietane). ir tada su (XIVa) aldehidu. (XVIIa) produktas yra (Ia) formulės junginys, kur R₄ ir R₆ kartu sudaro jungtį. Reakcijos schema:

[0044] po to yra hidrinami ir gaunami (Ia) formulės junginiai, kuriuose R₄ ir Rfi abu yra vandenilis. (XVIIa) formulės junginių benzilo R' grupė ir dviguba jungtis tuo pačiu metu gali būti pašalinama anksčiau aprašytais metodais.

[0045] Kitas naudingas metodas (Ia) formulės junginių gavimui yra Grignard'o reakcija, kurioje 4(5)-imidazolo aldehidas (XIVa) reaguoja su (XXIVa) Grignard'o reagentu ir susidaro (Ia) formulės junginys, kur R_*, yra OH (XXVa). Grignard'o reagentas gaunamas jprastu būdu, reaguojant atitinkamam halogenintam angliavandeniliui su magnio drožlėmis. (XXVa) junginys vėliau yra dehidrinamas, kaitinant su KHSO₄ ir gaunami (Ia) formulės junginiai, kuriuose R₄ ir R₆ kartu sudaro jungtį (XVIIa).

[0046]

[0047] (XXVa), (XVIIa), (XVIIIa) formulėse R', R_i, R₂, R'i, R' 2, X, Y ir z reikšmės tokios kaip nurodyta anksčiau.

[0048] Jeigu R' yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, ši grupė gali būti pašalinta hidrinant arba vandenilio pernešimo reakcijos metu, kaip aprašyta anksčiau, ir gaunami (XXVIa) formulės junginiai.

[0049] Taip pat (XXVIa) formulės junginius galima gauti iš (XVIIa) ir (XXVa) junginių, pagal anksčiau aprašytą būdą.

[0050] Grignard'o reagentas (XXIVa) negali būti gaunamas, kai pakaitai yra OH, CH₂OH arba NH₂. (Ia) formulės junginiai, kur vienas arba daugiau R_i, R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra OH, CH₂OH arba NH₂, gaunami anksčiau aprašytais metodais.

[0051] (Ia) formulės junginius, kur vienas arba daugiau R_i, R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra N0₂, galima gauti kitu būdu, nitrinant atitinkamus junginius, jeigu vienas arba daugiau R_i, R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra H.

[0052] (Ib) formulės junginiai gali būti gaunami sėkmingų reakcijų sekoje, vykstant pirmiausia, 4(5)-imidazolo aldehido (Ilb) Grignard'o reakcijai su atitinkamu (Illb) arilalkilmagniohalogenidu

[0053]

ir susidarant (IVb) junginiams:

[0054] Arilalkilmagniohalogenido dariniu reakcijoje gali būti, pvz., arilalkilmagniobromido darinys, kuris gaunamas reaguojant atitinkamam arilalkilbromido dariniui su magniu. Tinkami reakcijai tirpikliai yra įvairūs eteriai, labiau tinkamas tetrahidrofuranas.

[0055] Arilalkilmagniohalogenido darinys yra gaunamas įprastu būdu, pridedant arilalkilhalogenido darinį į atitinkamą tirpiklį, t.y. tetrahidrofuraną, reakcijos mišinio virimo temperatūroje, lašinant į magnio drožles, panardintas į tetrahidrofuraną. Kai magnis sureaguoja, mišinys pamažu atšaldomas ir 4(5)-imidazolo aldehidas (Ilb) kietu pavidalu arba lašais, mažomis porcijomis pridedamas į tetrahidrofuraną. Po to reakcijos mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu, kol 4(5)-imidazolo aldehidas (Ilb) sureaguoja. Reakcijos laikas - nuo vienos iki penkių valandų.

[0056] (IVb) junginiai vėliau oksidinami, pvz., su mangano dioksidu, susidaro (Vb) formulės junginiai, kuriems toliau reaguojant su kitu (VIb) Grignard'o reagentu, susidaro (Ib) formulės junginiai, kur R₄ yra OH (Vllb). Reakcijos schema tokia:

[0057]

(VIb) arilmagniohalogenidas gaunamas įprastu budu, atitinkamam halogenintam aromatiniam junginiui reaguojant su magnio drožlėmis. (Ib) formulės junginiai taip pat gali būti gaunami, reaguojant 4(5)-imidazolo aldehidui (Ilb) su arilmagniohalogenidu ir susidaro (VlIIb) junginiai:

[0058] (VlIIb) junginiai toliau oksidinami, pvz., mangano dioksidu, susidaro (IXb) formulės junginiai, kuriems po to reaguojant su Grignard'o reagentu (Illb),

[0059] susidaro (Ib) formulės junginiai, kur R₄ yra OH (Vllb). Šių stadijų reakcijos schema tokia:

[0060] Pagal išradimą (Ib) formulės junginiai, kur R₄ ir R₅ abu yra vandenilis arba kartu sudaro jungtį, gaunami dehidrinant (Ib) formulės junginius, kur R₄ yra OH, ir vėliau katalitiškai pridedant vandenilį.

[0061] Vanduo atimamas įprastais būdais, t.y. kaitinant su koncentruota druskos rūgštimi arba kaitinant su sausu kalio sulfatu. (Xb) neprisotinti junginiai {(Ib) formulės junginiai, kur R₄ ir R₅ kartu sudaro jungtį} išskiriami, po to hidrinami. Taip pat jie gali būti hidrinami rūgščioje aplinkoje, prieš tai jų neišskyrus. Geriausiai hidrinama kambario temperatūroje, gerai maišant alkoholyje, t.y. etanolyje, panaudojant katalizatorių, vandenilio atmosferoje. Tinkami katalizatoriai yra, pvz., platinos oksidas, Pd/C arba Raney-nikelis.

[0062]

[0063]

[0064] Jeigu R' yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, tai ši grupė taip pat gali būti pašalinama hidrinant. Šiuo atveju hidrinama rūgščioje aplinkoje, tokioje kaip druskos rūgšties - etanolio mišinyje, aukštesnėje temperatūroje.

[0065] Hidrinimo, kai susidaro (Ib) formulės junginiai, kur tiek R', tiek R₄ ir R₅ yra vandenilis, schema tokia:

[0066] Kitas benzilo R' grupės pašalinimo būdas yra vandenilio pernešimo reakcija, pradinį (XIb) junginį virinant su grįžtamu šaldytuvu su amonio formiatu ir 10% Pd/C atitinkamame alkoholyje, tokiame kaip metanolis arba etanolis, arba jų vandeninis tirpalas. (XIIb) junginiai gali būti gaunami iš (Xb) junginių, su amonio formiatu pernešant vandenilį, arba tuo pačiu metu hidrinant tiek dvigubą jungtį, tiek apsauginę benzilo grupę.

[0067] (XIIb) junginiai taip pat gali būti gaunami iš (Vllb) junginių vandenilio pernešimo reakcijoje, pradinį (Vllb) junginį virinant su grįžtamu šaldytuvu su amonio formiatu ir 10% Pd/C rūgščioje aplinkoje, pvz., acto rūgštyje.

[0068] (XIIb) formulės junginiai gali būti gaunami iš (Vllb) formulės junginių, kur R' yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, pirmiausia, pašalinant benzilo R' grupę vandenilio pernešimo reakcijos metu, kaip buvo aprašyta anksčiau, ir susidarant (XIIIb) formulės junginiams:

[0069]

[0070] kur R_i, R₂, R'i, R'₂ ir y reikšmės tokios, kaip aprašyta anksčiau. Taip pat benzilo R' grupę galima pašalinti ją hidrinant. Po to (XIIIb) formulės

[0071] junginiai dehidrinami anksčiau aprašytais metodais ir susidaro (Ib) formulės junginiai, kur R₄ ir R₅ kartu sudaro jungtį (XIV b).

[0072] (XIVb) formulės junginiai po to hidrinami anksčiau aprašytais budais ir susidaro (XIIb) formulės junginiai.

[0073] Benzilo R' grupė gali būti pašalinama jau prieš oksidinimo reakciją anksčiau aprašytais būdais. Hidrinimo reakcijos schema tokia:

[0074] Grignard'o (Illb) ir (VIb) reagentų negalima gauti, jei pakaitai yra OH, CH₂OH arba NH₂. (Ib) junginiai, kur vienas ar daugiau R_i, R₂, R'i ir R'₂pakaitų yra OH, gali būti gaunami (Ilb) 4(5)- imidazolo dariniui, pirmiausia, reaguojant su Grignard'o (Illb), po to su (VIb) reagentu, arba pakeitus tvarką, kur pakaitas/pakaitai arba tiek (Illb), tiek (VIb) , arba abu kartu yra OCH₂Ph arba OTHP (THP-tetrahidropiranilas), po to katalitiškai hidrinant anksčiau aprašytais būdais, t.y., kaip hidrinant benzilo R' grupę. Jeigu R' yra apsauginė benzilo grupė, ji bus tuo pačiu metu pašalinama. Kitas (Ib) formulės junginių dealkilinimo būdas, kai pakaitas/pakaitai yra OCH;,, yra jų reakcija, pvz., su BBr₃.

[0075] (Ib) formulės junginiai, kur vienas arba daugiau R_i, R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra CH₂OH, gali būti gaunami atitinkamais būdais iš atitinkamų junginių, kur pakaitas/pakaitai yra CN, t.y., hidrolizinant nitrilo grupę ir po to redukuojant rūgšties grupę.

[0076] (Ib) formulės junginiai, kur vienas arba daugiau R_], R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra NH₂, gali būti gaunami hidrinant atitinkamus junginius, kuriuose pakaitas/pakaitai yra NO₂. Apsauginė benzilo grupė bus taip pat hidrinama.

[0077] (Ib) formulės junginiai, kur vienas arba daugiau R_i, R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra CN, gali būti gaunami iš atitinkamų junginių, kurių vienas arba daugiau pakaitų yra NH₂, juos diazotinant. (Ib) formulės junginiai, kurių vienas arba daugiau R_i, R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra halogenas, pasirinktinai gali būti gaunamas tuo pačiu būdu.

[0078] Kitas (Ib) formulės junginių gavimo būdas yra McMurry reakcija, apimanti benzoilimidazolo (IXb):

[0079]

ir atitinkamo (IVb) formulės aldehido:

redukcinį jungimąsi atitinkamame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas arba dimetoksietanas, naudojant žemo valentingumo titano reagentą inertinėje atmosferoje, t.y. azoto arba argono. Tada susidaro (Ib) formulės junginiai, kur R₄ ir R₅ kartu sudaro jungtį (Xb).

[0080] Neprisotinti (Xb) junginiai po to yra hidrinami anksčiau aprašytu būdu.

[0081] Jeigu norima gauti (Xb) junginius, kur R'i ir/arba R'₂ yra OH, o R_] ir R₂reikšmės tokios kaip nurodyta anksčiau, gali būti gaunami pagal McMurry reakciją iš (IXb) formulės junginių, kur R'i ir/arba R'₂ yra OH ir kurie yra gaunami katalitiškai hidrinant (IXb) formulės junginius, kur R'i ir/arba R'₂yra OCH_iPh arba OTHP, anksčiau aprašytais būdais. Pasirinktinai hidrinimas gali vykti prieš oksidinimo reakciją. Jeigu R' yra apsauginė benzilo grupė, ji bus pašalinama tuo pačiu metu. Kitas būdas yra (IXb) formulės junginių dealkilinimas, kur R'i ir/arba R'₂ yra OCH₃, po to jiems reaguojant, pvz.,su BBr₃.

[0082] (Ib) formulės junginiai, kur R'i ir/arba R'₂ yra OH, o R_] ir R₂ reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, gali būti gaunami pagal McMurry reakciją, kurioje

[0083] (XVb) aldehidas reaguoja su (IXb) ketonu, kur R'i ir/arba R'₂ yra OC^Ph arba OTHP ir gaunamas (Xb) formulės junginys, kur R'i ir/arba R'₂ yra OCH2PI1 arba OTHP, o Ri ir R₂ reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir

[0084] kuris po to yra hidrinamas, norint gauti (XIIb) formulės junginį, kur R'i ir/arba R'₂ yra OH.

[0085] (Ib) formulės junginiai, kuriuose R' yra benzilas, gali būti gaunami benzilinant atitinkamus junginius, kuriuose R' yra vandenilis. Pradinis junginys pirmiausia yra veikiamas stipria baze, tokia kaip vandeninis natrio hidroksidas arba natrio hidridas atitinkamame tirpiklyje, t.y., dimetilformamide, ir gaunamos šarminių metalų imidazolo druskos, po to pridedamas benzilo halogenidas. Reakcijos schema:

[0086]

[0087] Laisvi OH, CH₂OH ir NH₂ pakaitai turi buti apsaugoti benzilinimo reakcijos metu.

[0088] Kitas (Ib) formulės junginių gavimo būdas, kur vienas ar daugiau R_], R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra NO₂, yra atitinkamų junginių nitrinimas, kur vienas arba daugiau pakaitų yra H.

[0089] (Ia) ir (Ib) formulės junginiai, jų netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos arba jų mišiniai gali būti naudojami parenteraliniu, intraveniniu arba oraliniu būdais. Paprastai, efektyvus junginio kiekis yra derinamas su tinkamu farmacijai nešikliu. Čia naudojamas terminas "efektyvus kiekis" reiškia kiekį, kuriame yra reikiamas aktyvumas ir kuris nesukelia nepageidaujamo efekto. Tikslus kiekis, naudojamas šioje situacijoje, priklauso nuo įvairių faktorių, tokių, kaip panaudojimo būdas, žinduolių tipas, darinio panaudojimo sąlygos ir 1.1., o taip pat nuo panaudojamo junginio struktūros.

[0090] Farmacijai tinkami nešikliai, kurie pagal šį išradimą naudojami su junginiais, gali būti kieti arba skysti ir jie, paprastai, parenkami priklausomai nuo panaudojimo būdo. Pavyzdžiui, kieti nešikliai yra laktozė, sacharozė, želatina arba agaras, skysti nešikliai yra vanduo, sirupas, žemės riešutų aliejus arba alyvų aliejus. Kiti tinkami nešikliai yra žinomi farmacininkams. Junginys su nešikliu gali būti derinami įvairiais būdais, pvz., tablečių, kapsulių, tirpalų, emulsijų, miltelių pavidalu.

[0091] Išradimo junginiai ypač pasižymi kaip aromatazę slopinantys junginiai ir panaudojami su estrogenais susijusių ligų gydymui, pvz., krūties vėžio gydymui.

[0092] Estrogenai yra moterų krūties ir lytinių organų normalaus fiziologinio ir funkcinio vystymosi pagrindiniai steroidai. Iš kitos pusės, žinoma, kad estrogenai stimuliuoja vėžio augimą, ypač krūties ir endometrijos vėžio, todėl panaudojant ilgalaikes dozes, padidėja krūties vėžio išsivystymo rizika. Taip pat per daug pasigaminus estradiolo, gali būti iššaukiamas nuo hormonų priklausančių organų išbalansavimas. Estrogenų, kaip vėžio augimo stimuliatoriaus ir/arba reguliatoriaus reikšmė aiškiai pabrėžiama tuo, kad antiestrogenai užima centrinę poziciją, gydant estrogenų receptoriais turtingą krūties vėžį. Antiestrogenai veikia surišdami estrogenų receptorius ir tuo pačiu slopina estrogenų biologinį efektą. Kitas būdas užblokuoti estrogenų efektyvumą yra estrogeno sintezės slopinimas. Tai gali būti pasiekiama kliniškai nespecifiniu steroidų sintezės inhibitoriumi aminoglutetimidu. Estrogeno sintezė gali būti blokuojama specifiškai, slopinant fermentą aromatazę, kuris yra pagrindinis fermentas biocheminiame estrogeno sintezės kelyje. Aromatazės slopinimas yra svarbus todėl, kad kai kurie krūties augliai sintetina estradiolą ir estroną in situ ir tas parodo besitęsentj stimuliavimo augimą (Alan Lipton et al., Cancer 59: 779-782,1987).

[0093] 1985, pp.94-99). Buvo naudojama žmogaus aromatazė. Fermentas buvo gautas iš žmogaus placentos, kurioje yra daug šio fermento. Mikrosomos frakcija (100000x g nuosėdų) buvo gauta centrifuguojant. Fermentinis preparatas toliau buvo naudojamas nevalytas. Junginiai testui toliau buvo naudojami kartu su 100000 m.d. l,2[³H]-androsteno-3,17-diono ir NADPH gaminančia sistema. Testui junginio koncentracija buvo naudojama tokia: 0,001; 0,01; 0,1 ir 1 mM. Inkubacija vyko prie 37ⁿC min..Aromatinant 1,2[³H]-androsteno-3,17-dioną, susidarė ³H₂Ū. Tritintas vanduo ir tritintas substratas lengvai atskiriami Sep-Pak^r minikolonėle, kurioje absorbuojamas steroidas,

[0094] bet laisvai eliuuojamas vanduo. Radioaktyvumas buvo skaičiuojamas skysčio scintiliacijos skaitikliu. Aromatazės slopinimas buvo įvertintas, lyginant inhibitoriumi paveiktų pavyzdžių ³H₂0 radioaktyvumą su kontrole, kurioje inhibitoriaus nebuvo. IC-50 reikšmė buvo skaičiuojama kaip koncentracija,

[0095] kuri 50% slopina fermento aktyvumą. Šios koncentracijos pateiktos 2 lentelėje.

[0096] Cholesterolio šoninės grandinės skilimas (CSCC) (desmolazė) buvo matuojamas Pasanen ir Pelkonen metodu (Steroids 43: 517-527, 1984). Inkubacija buvo atliekama 1,5 ml Eppendorfo plastmasiniuose mėgintuvėliuose, Eppendorfo kratytuvuose, centrifuguojama ir naudojama kaip vienetas. Substratas (5mM) buvo ruošiamas 300ml inkubacinio tūrio pagal Hanukoglu ir Jefcoate metodą (J.Chromatogr. 190: 256-262, 1980), ir buvo pridedama 100000 m.d. radioaktyvaus "H-4-cholesterolio (junginio švarumas nustatomas plonasluoksne chromatografija), 0,5% Tvino 20, lOmM MgCb, 5mM ketonociano ir 2mM NADPH. Kontrolėje buvo visi anksčiau paminėti junginiai, bet fermento preparatas prieš tai inaktyvuojamas, pridedant 900mM metanolio. Mitochondrijų frakcija (lmg baltymo), išskirta iš žmogaus placentos arba jaučių antinksčių, buvo naudojama kaip fermento šaltinis. Po 30min. inkubacijos 37°C, reakcija užbaigiama pridėjus 900ml metanolio. 1500 m.d. žymėto 14C-4-pregnenolono buvo pridedama j kiekvieną inkubuojamą tūrį ir mėgintuvėliai buvo stipriai sukratomi. Po lOmin. išlyginimo, metanoliu nusodinti baltymai buvo atskirti centrifuguojant (8000x g 2min.) ir supernatantas sutraukiamas j lml plastmasinį injekcinį švirkštą ir suleidžiamas į prieš tai išlygintą (75% metanolio) minikolonėlę. Kolonėlė buvo praplaunama lml 75% metanolio, po to 3ml 80% metanolio. 80% metanolio eliuatas tekėjo į skaitiklį ir buvo pridedamas scintiliuojantis skystis. Radioaktyvumas buvo matuojamas skysčio scintiliacijos skaitikliu (LKB RackBeta). Tipiškas placentinis jaučio antinksčio fermentinio preparato aktyvumas buvo atitinkamai 0,5-3 ir 50-100 m.d. pregnenolono, susidariusio/mg baltymo/min..

[0097] Eksperimente į inkubacijos mišinį pridedamos substancijos tūris buvo 10-20ml (galutinė koncentracija nuo 1 iki 1000_/nM), paprastai, kaip metanolio arba etanolio tirpalas. Toks pat tirpalo tūris buvo naudojamas kontrolėje. IC-50 reikšmė (koncentracija, kuri iššaukia slopinimą 50%) nustatoma grafiškai ir pateikta 2 lentelėje.

[0098]

2 lentelė: Žmogaus aromatazės ir desmolazės (CSCC) slopinimas tiriamais junginiais. IC-50 reikšmė atitinka koncentraciją, kuri 50% slopina fermentą

[0099] Žiurkių pieno liaukų adenokarcinomos, indukuotas DMBA, slopinimas in vivo buvo tiriamas šiuo būdu. Pieno liaukų adenokarcinoma buvo indukuota DMBA 50 lt 2 dienų žiurkių patelėms. Tiriamais junginiais buvo veikiama, tik pasirodžius apčiuopiamiems augliams. Auglio dydis ir kiekis buvo įvertinamas kartą savaitėje. Kontrolinė grupė buvo veikiama tirpalu ir rezultatai lyginami su bandymo grupėmis. Bandymas tęsėsi 5 savaites, po to gyvūnai buvo skrodžiami ir nustatomi auglių dydžių pasikeitimai.

[0100] Vertinant bandymo rezultatus, buvo nustatomi auglių dydžių pasikeitimai ir suskirstomi į tris grupes, būtent, auglio padidėjimas, pastovus dydis ir auglio sumažėjimas. Buvo nustatytas 4-(4,4-difenilbutil)-lH-imidazolo (2 lentelėje 9a junginys) priešnavikinis veikimas ir rezultatai pateikti 3 lentelėje.

[0101] 3 lentelė: Žiurkių pieno liaukų skirtingų auglių tipų, indukuotų DMBA, skaičius kontrolėje ir grupėse, kuriose buvo veikiama 4-(4,4-difenilbutil)-lH-imidazolu.

[0102] Ūmaus toksiškumo, LD₅₀ nustatymui buvo panaudotos BMRI kamieno jaunos suaugusios pelių patelės. Tiriamų junginių panaudojimas - oralinis. Tiriamų (Ia) formulės junginių LD₅₀ kiekis buvo 350 mg/kg arba didesnis ir

[0103] Dienos dozė keičiasi nuo 20 iki 200 mg gyvūnui ir panaudojama oraliai.

[0104] 'H BMR spektras nustatomas Brukner WP 80 DS aparatu (80 MHz). Kaip standartas buvo naudojamas tetrametilsilanas. MS spektras nustatomas Kratos MS80RF autokonsolės aparatu.

[0105] 2,0g magnio drožlių užpilama 60ml sauso tetrahidrofurano. Tada į mišinį

[0106] lašinamas l-brom-3,3-difenilpropano (22,9g), ištirpinto 20-yje ml sauso tetrahidrofurano, tirpalas tokiu greičiu, kad reakcija vyktų vienodai. Viską sudėjus, reakcijos mišinys yra kaitinamas su grįžtamu šaldytuvu papildomai vieną valandą ir po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Tada reakcijos mišinys lašinamas į l-benzil-5- imidazolkarbaldehido (7,35g), ištirpinto 80-yje ml tetrahidrofurano tirpalą prie 60°C. Po to, kai viskas sudėta, reakcijos mišinys 2 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu, tada atšaldomas ir išpilamas į šaltą vandenį. Tetrahidrofuranas išgarinamas ir į tirpalą pridedama koncentruota HC1 rūgštis. Tirpalas atšaldomas ir nuosėdos, kuriose yra produktas, kaip HC1 druskos, pašalinamos filtruojant, praplaunamos vandeniu ir išdžiovinamos. Kiekis-14,lg. Lyd.t. 160-168ⁿC.

[0107] 1.50-2.30 (m, 4H), 3.82 (t, 1H), 4.65 (t, 1H), 5.43 (s, 2H), 7.05-7.50 (m, 16H), 8.62 (d, 1H).

[0108] Panaudojant pavyzdžių gavimui tą pačią metodiką, buvo gaunami kiti išradimo junginiai: l-benzil-5-[l-hidroksi-4-(2-metilfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas

[0109] 1.50-2.40 (m, 4H), 2.21 ir 2.15 (2s, 3H), 4.07 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.49 ir 5.46

[0110] (2s, 2H), 6.80-7.50 (m, 15H), 8.88 (s, 1H).

[0111] 1.35-2.35 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 3.73 (t, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 6.80-

[0112] 7.40 (m, 15H), 8.51 (s, 1H).

[0113] 1.40-24.0 (m, 4H), 2.23 ir2.24 (2s, 3H), 3.74 (t, 1H),4.65 (plt, 2H), 5.38 (s,2H), 6.80-7.40 (m, 15H), 8.55 (s, 1H). l-benzil-5-[l-hidroksi-4,4-bis(4-metilfenil)butil]-lH-imidazolas Lyd.t. hidrochlorido 155-158°C.

[0114] 1.35-1.90 (m, 4H), 2.82 (pls, 3H), 4.54 (t, 1H), 5.42 (s, 2H), 6.85-7.50 (m 16H), 8.80 (s, 1H).

[0115] 1.50-2.30 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.79 (t, 1H), 4.69 (t, 1H), 5.46 (s, 2H), 6.79 (d, 2H), 7.0-7.55 (m, 13H), 8.85 (d,lH).

[0116] 1.50-2.20 (m, 4H), 3.66 (t, 1H), 3.74 (s, 6H), 4.50 (t, 1H), 5.24 (s, 2H), 6.70-7.60 (m, 15H). l-benzil-5-[4-(2-fluorfenil)-l-hidroksi-4-fenilbutil]-lH-imidazolas Lyd.t. hidrochlorido 160-163°C.

[0117] 1.45-2.45 (m, 4H), 4.17 (t, 1H), 4.67 (t, 1H), 5.43 (s, 2H), 6.80-7.50 (m, 15H), 8.43 (s, 1H). l-benzil-5-[4-(4-fluorfenil)-l-hidroksi-4-fenilbutil]-lH-imidazolas Lyd.t. hidrochlorido 168-171°C.

[0118] 1.50-2.30 (m, 4H), 3.84 (t, 1H), 4.68 (t, 1H), 5.49 (s, 2H), 6.80-7.55 (m, 15H), 8.87 (d, 1H).

[0119] 1.2-2.2 (m, 6H), 3.70 (t, 1H), 4.54 (t, 1H), 5.46 (s, 2H), 6.8-7.3 (m, 16H), 8.58 (s, 1H). l-benzil-5-(l-hidroksi-6,6-difenilheksil)-lH-imidazolas Lyd.t. hidrochlorido 147-149°C.

[0120] 1.6-2.2 (m, 8H), 3.85 (t, 1H), 4.60 (t, 1H), 5.53 (s, 2H), 7.0-7.4 (m, 15H), 7.47 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).

[0121] 1.71 (t, 3H), 1.50-2.35 (m, 4H), 2.57 (kv, 2H), 3.78 (t, 1H), 4.68 (t, 1H), 5.46 (s, 2H), 6.9-7.5 (m, 15H), 8.82 (d, 1H).

[0122] 1.50-2.00 (m, 4H), 3.86 (t, 1H), 4.70 (t, 1H), 5.52 (s, 2H), 6.80-7.50 (m, 14H), 8.89 (d, 1H).

[0123] b) l-benzil-5-(4,4-difenil-l-butenil)-lH-imidazolas

[0124] l-benzil-5-(l-hidroksi-4,4-difenilbutil)-lH-imidazolo hidrochlorido (5,0g) ir

[0125] 30,Og bevandenio kalio sulfato kaitinami 150°C 4 valandas. Mišinys atšaldomas ir produkto ištirpinimui pridedama 90ml etanolio. Tada mišinys filtruojamas, filtratas išgarinamas iki min. tūrio. Pripilama vandens ir mišinys pašarminamas natrio hidroksidu. Produktas ekstrahuojamas metileno chloridu, praplaunamas vandeniu ir išgarinamas iki sausos būsenos. Tada produktas sausa HC1 rūgštimi sausame etilacetate paverčiamas HCl-druska. Kiekis-2,9g. Lyd.t. 204-206°C.

[0126] 2.88-3.05 (m, 2H), 4.08 (t, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.22-6.32 (m, 2H), 7.00-7.50 (m, 16H), 8.87 (d, 1H).

[0127] Panaudojant tą pačią metodiką, gaunami kiti šio išradimo junginiai: l-benzil-5-[4,4-bis(3-metilfenil)-l-butenil]-lH-imidazolas Hidrochlorido lyd.t.152-156°C.

[0128] 2.26 (s, 6H), 2.85-3.05 (m, 2H), 3.99 (t, 1H), 5.27 (s, 2H), 6.21-6.31 (m, 2H), 6.80-7.50 (m, 14H), 8.86 (d, 1H).

[0129] 2.22 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.85-3.05 (m, 2H), 3.94 (t, 1H), 5.26 (s,2H), 6.20-6.30 (m, 2H), 6.75-7.50 (m, 13H), 8.84 (d, 1H). l-benzil-5-[4-(3,5-dimetilfenil)-4-fenil-l-butenil]-lH-imidazolas Lyd.t. 110-112°C.

[0130] 2.22 (s, 6H), 2.85-3.05 (m, 2H), 3.98 (t, 1H), 5.27 (s, 2H), 6.20-6.30 (m, 2H), 6.75-7.5 (m, 14H), 8.87 (d, 1H).

[0131] 2.19 (s, 3H), 2.80-3.05 (m, 2H), 4.28 (t, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.0-6.60 (m, 2H), 7.0-7.5 (m, 14H), 7.52 (d, 1H), 8.85 (d, 1H).

[0132] 2.27 (s, 3H), 2.75-3.95 (m, 2H), 3.93 (t, 1H), 4.89 (s, 2H), 5.70-6.10 (m, 2H), 6.80-7.40 (m, 16H).

[0133] 2.27 (s, 3H), 2.70-2.95 (m, 2H), 3.93 (t, 1H), 4.89 (s, 2H), 5.60-6.20 (m, 2H), 6.80-7.50 (m, 16H). l-benzil-5-[4,4-bis(4-metilfenil)-l-butenil] -lH-imidazolas Hidrochlorido lyd.t. 128-132°C.

[0134] 2.70-2.95 (m, 2H), 3.95 (t, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.70-6.20 (m, 2H), 6.70-7.40 (m, 15H), 8.99 (s, 1H).

[0135] 2.60-2.90 (m, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.78 (t, 1H), 4.92 (s, 2H), 5.80-6.00 (m, 2H), 6.65-7.50 (m, 15H).

[0136] 2.30-2.55 (m, 2H), 2.88 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 5.5-6.1 (m, 2H), 6.8-7.5 (m, 17H).

[0137] 2.75-3.00 (m, 2H), 4.34 (t, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.80-6.10 (m, 2H), 6.75-7.50 (m, 16H).

[0138] 2.60-2.92 (m, 2H), 3.96 (t, 1H), 4.93 (s, 2H), 5.80-6.05 (m, 2H), 6.75-7.50 (m, 16H).

[0139] Hidrochlorido lyd.t. 184-186°C.

[0140] 1.17 (t, 3H), 2.56 (kv, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 4.03 (t, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.20-

[0141] 6.34 (m, 2H), 7.08-7.41 (m, 14H), 7.52 (d, 2H), 8.87 (d, 2H).

[0142] 2.78-2.94 (m, 2H), 4.01 (t, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.82-6.34 (m, 2H), 6.83-7.40 (m,14H), 9.21 (d, 1H). c) l-benzil-5-(4,4-difenilbutil)-lH-imidazolas l-benzil-5-(4,4-difenil-l-butenil)-lH-imidazolo hidrochloridas (2g) ištirpinamas etanolyje ir pridedamas katalitinis Pd/C (10%) kiekis. Reakcijos mišinys kambario temperatūroje, vandenilio atmosferoje energingai kratomas, kol nustoja išsiskirti vandenilis. Mišinys filtruojamas ir filtratas garinamas iki sausos būsenos. Nuosėdos, kuriose yra reikiamas produktas,valomos staigia ("flash") chromatografija, eliuuojant metileno chlorido - metanolio mišiniu. Kiekis-l,3g. Lyd.t. HCl-druskos yra 200-202°C.

[0143] 1.30-1.70 (m, 2H), 1.85-2.20 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.83 (t, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.05-7.50 (m, 16H), 8.89 (d, 1H).

[0144] Naudojant tą pačią metodiką, gaunami kiti šio išradimo junginiai:

[0145] 1.30-1.80 (m, 2H), 1.80-2.15 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.48 (t, 2H), 4.02 (t, 1H), 5.31 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.0-7.5 (m, 14H), 9.28 (s, 1H). l-benzil-5-[4-(3-metilfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas Hidrochlorido lyd.t. 148-158°C.

[0146] 1.30-1.80 (m, 2H), 1.80-2.25 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.49 (t, 2H), 3.78 (t, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.90-7.50 (m, 15H), 9.24 (s, 1H). l-benzil-5-[4-(4-metilfenil)-4-fenilbutil)-lH-imidazolas Hidrochlorido lyd.t. 164-170°C.

[0147] 1.25-1.75 (m, 2H), 1.80-2.25 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.48 (t, 2H), 3.78 (t, 1H), 5.31 (s, 2H), 6.80-7.50 (m, 15 H), 9.35 (s, 1H).

[0148] 1.15-1.90 (m, 4H), 2.49 (t, 2H), 2.81 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.90-7.50 (m, 16H), 8.82 (s,lH). l-benzil-5-[4-(4-metoksifenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas Hidrochlorido lyd.t. 180-187°C.

[0149] 1.25-1.70 (m, 2H), 1.85-2.20 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.78 (t, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.81 (d, 2H), 7.0-7.5 (m, 13H), 8.84 (d, 1H). l-benzil-5-[4-(2-fluorfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas Hidrochlorido lud.t. 185-196°C.

[0150] 1.25-1.75 (m, 2H), 1.80-2.25 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 4.18 (t, 1H), 5.37 (s, 2H), 6.80-7.50 (m, 15H), 8.89 (d, 1H). l-benzil-4-[4-(4-fluorfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas Hidrochlorido lyd. t. 172-174°C.

[0151] 1.25-1.70 (m, 2H), 1.80-2.25 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.85 (t, 1H), 5.37 (s, 2H), 6.80-7.50 (m, 15H), 8.90 (d, 1H).

[0152] 1.1-1.6 (m, 4H), 1.8-2.1 (m, 2H), 2.37 (t, 2H), 3.72 (t, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.9-7.3 (m, 15H), 7.59 (s, 1H).

[0153] 1.17 (t, 3H), 1.40-1.70 (m, 2H), 1.90-2.20 (m, 2H), 2.57 (kv, 2H), 3.80 (t, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.00-7.50 (m, 15H), 8.87 (d, 1H).

[0154] 1.30-1.70 (m, 2H), 1.80-2.25 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.87 (t, 1H), 5.40 (t, 2H), 6.80-7.50 (m, 14H), 8.92 (d, 1H).

[0155] d) 4-(4,4-difenilbutil)-lH-imidazolas

[0156] l-benzil-5-(4,4-difenilbutil)-lH-imidazolo hidrochloridas (0,6g) yra

[0157] hidrinamas 20ml 2N druskos rūgšties ir lOml etanolio mišinyje, naudojant Pd/C (10%) kaip katalizatorių. Kada baigiasi vandenilio išsiskyrimas, reakcijos mišinys atšaldomas, fitruojamas ir išgarinamas iki sausos būsenos. Pridedama vandens ir mišinys pašarminamas natrio hidroksidu. Produktas

[0158] ekstrahuojamas metileno chloridu, kuris praplaunamas vandeniu, išdžiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausos būsenos. Likęs produktas yra bazė ir jo hidrochloridas etilo acetate gaunamas, panaudojant sausą druskos rūgštj. Gauta 0,2g. Lyd.t. 204-206°C.

[0159] 1.40-1.90 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.95 (t, 1H), 7.00-7.40 (m, 11H), 8.72 (d, 1H).

[0160] Panaudojant tą pačią metodiką gaunami kiti šio išradimo junginiai:

[0161] 1.40-1.90 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.73 (t, 1H), 3.85 (t, 1H), 6.80-7.25 (m, 9H), 8.73 (d, 1H).

[0162] 1.40-1.90 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.27 (s, 3H),

[0163] 2.74 (t, 2H), 3.81 (t, 1H), 6.75-7.30 (m, 8H), 8.72 (d, 1H).

[0164] 1.40-1.90 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.74 (t, 2H), 3.85 (t, 1H), 6.84 (m, 3H), 7.22 (m, 6H), 8.72 (d, 1H).

[0165] 1.50-2.20 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 4.09 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.0-7.4 (m, 9H), 9.04 (s, 1H).

[0166] 1.40-1.85 (m, 2H), 1.85-2.25 (ra, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 3.90 (t, 1H), 6.80-7.30 (m, 10H), 8.69 (d, 1H).

[0167] 1.40-1.80 (m, 2H), 1.80-2.25 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 3.87 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 7.09 (s, 4H), 7.21 (s, 5H), 8,71 (d, 1H).

[0168] 1.40-1.90 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.87 (t, 1H),

[0169] 6.82 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.21 (m, 5H), 8.68 (s, 1H).

[0170] 4H), 6.83 (s,lH), 7.08 (d, 4H), 9.02 (s, 1H).

[0171] 1.20-1.90 (m, 4H), 2.57 (t, 2H), 2.83 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.80-7.40 (m, 10H),

[0172] 8.84 (s, 1H).

[0173] 1.3-1.5 (m, 2H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.8-2.3 (m, 2H), 2.656 (t, 2H), 3.746 (t, 1H), 7.06-7.2 (m, 11H), 8.716 (d, 1H).

[0174] 1.1-1.7 (m, 6H), 1.8-2.2 (m, 2H), 2.53 (t, 2H), 3.874 (t, 1H), 6.685 (s, 1H), 7.2

[0175] (s, 10H), 7.47 (s, 1H), 9.6 (pls, 1H).

[0176] 4- [4,4-bis(4-metilfcnil)butil]-lH-imidazolas. Lyd.t. HC1 yra 176-179()C.

[0177] 4-[4-(4-fluorfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas. Lyd.t. HC1 yra 175-182°C.

[0178] 4-[4-(2-fluorfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas. Lyd.t. HC1182-190°C.

[0179] 1.18 (t, 3H), 1.40-1.90 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 2H), 2.57 (kv, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.91 (t, 1H), 6.95-7.30 (m, 10H), 8.73 (d, 1H).

[0180] 1.40-1.85 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.98 (t, 1H), 6.80-7.40 (m, 9H), 8.72 (d, 1H).

[0181] Koncentruotas amonio formiato vandeninis tirpalas (0.98g, 15,6mmol), lašinamas j verdantį l-benzil-5-[4-(4-fluorfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolo (l,5g, 3,9mmol) ir 10% Pd/C (0,156g), ištirpinto 16ml 50% etanolyje, mišinį. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai.. Katalizatorius nufiltruojamas ir tirpiklis išgarinamas. Pridedama 2M NaOH ir produktas ekstrahuojamas etilo acetatu. Išdžiovinus etilo acetato fazę ir išgarinus iki sausos būsenos gaunamas norimas produktas. Kiekis-l,02g. HCl-druskos (iš etilo acetato) lydymosi temperatūra 175-182°C.

[0182] 1.40-1.90 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.96 (t, 1H), 6.85-7.36 (m, 10H), 8.74 (d, 1H).

[0183] Taip pat gaunant pavyzdžius, buvo gaunami kiti pakeisti dariniai:

[0184] 190l)C.

[0185] 1.45-1.95 (m, 2H), 1.95-2.30 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 4.29 (t, 1H), 6.85-7.45 (m,

[0186] 10H), 8.74 (d, 1H).

[0187] Magnio drožlės (0,49g) užpilamos 4ml sauso tetrahidrofurano.

[0188] Brombenzenas (3,18g) 7-iuose ml sauso tetrahidrofurano pridedamas lašais į

[0189] mišinį tokiu greičiu, kad vienodai vyktų reakcija. Reakcijos mišinys papildomai valandą virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Etil 4-(l-benzil-lH-imidazol-5-il)butiratas (l,10g) 15ml sauso tetrahidrofurano pridedamas lašais į Grignard'o reagentą ir reakcijos mišinys 2val. virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Į atšaldytą reakcijos mišinį pridedamas prisotintas amonio

[0190] chloridas. Tetrahidrofuranas išgarinamas ir surenkamas nusėdęs produktas. Kiekis l,41g. HCl-druskos lydymosi temperatūra 197-201°C.

[0191] 1.35-1.80(m, 2H), 2.20-2.45 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.0-7.5 (m, 16H), 8.81 (d, 1H). b) l-benzil-5-(4,4-difenil-3-butenil)-lH-imidazolas l-benzil-5-(4-hidroksi-4,4-difenilbutil)-lH-imidazolas (l,3g) vieną valandą

[0192] virinamas su grįžtamu šaldytuvu 20ml etanolio, kuriame yra 5% (pagal tūrį) HC1. Tirpiklis išgarinamas ir produkto HCl-druska nusodinama etilo acetatu. Kiekis-l,lg. Lyd.t. 161-168°C.

[0193] 2.22-2.60 (m, 2H), 2.60-2.90 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.06 (t, 1H), 6.90-7.60 (m, 16H), 8.88 (d, 1H).

[0194] c) l-benzil-5-(4,4-difenilbutil)-lH-imidazolas

[0195] l-benzil-5-(4,4-difenil-3-butenil)-lH-imidazolo HCl-druska yra hidrinama

[0196] l-benzilo-5-(4,4-difenilbutil)-lH-imidazolo benzilo grupė yra hidrinama, kaip

[0197] l,8g (14,6mmol) karbamido nitratas mažomis porcijomis 10°C pridedamas į mišinį, kuriame yra 2,0g (7,3mmol) 4-(4,4-difenilbutil)-lH-imidazolo, ištirpinto 6,4ml koncentruotos sieros rūgšties. Mišinys pašarminamas 2M NaOH ir produktas ekstrahuojamas etilo acetatu. Produktas valomas staigia ("flash") chromatografija, kaip eliuentą naudojant metileno chloridą-metanolį

[0198] (95:5).

[0199] 1.4-1.95 (m, 2H), 2.0-2.45 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 4.34 (t, 1H), 7.27 (pls, 1H),

[0200] 7.5 (d, 4H), 8.17 (d, 4H), 8.73 (d, 1H).

[0201] 4-[4,4-bis(4-aminofenil)butil]-lH-imidazolas

[0202] 4-[4,4-bis(4-nitrofenil)butil]-lH-imidazolas yra hidrinamas etanolyje, kaip katalizatorių naudojant 10% Pd/C.

[0203] 1.4-2.25 (m, 4H), 2.69 (t, 2H), 3.70 (t, 1H), 6.77 (d, 4H), 6.95 (d, 4H), 7.08

[0204] Koncentruotas amonio formiato vandeninis tirpalas (4,0g) lašinamas į

[0205] verdantį mišinį, susidedantį iš l-benzil-5-(l-hidroksi-4,4-difenil)-lH-imidazolo (4,5g) ir 10% Pd/C (0,5g), ištirpinto 50ml 50% etanolio. Mišinys 2val. virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Katalizatorius nufiltruojamas ir tirpiklis išgarinamas. Pridedama 2M NaOH ir produktas ekstrahuojamas etilo acetatu. Išdžiovinus etilo acetato fazę ir išgarinus iki sausos būsenos, susidaro produktas, kuris naudojamas kitame etape b).

[0206] b) 4-(4,4-difenil-l-butenil)-lH-imidazolas

[0207] 4-(l-hidroksi-4,4-difenilbutil)-lH-imidazolo (3,0g) ir 20g kalio sulfato

[0208] (bevandenio) kaitinami 150°C 4val.. Mišinys atšaldomas ir produkto ištirpinimui pridedama 90ml etanolio. Mišinys pašarminamas NaOH. Produktas ekstrahuojamas metileno chloridu, praplaunamas vandeniu ir išgarinamas iki sausos būsenos. Produktas HCl-druskos pavidalu gaunamas panaudojant sausą HC1 etilo acetate. Lyd.t. apie 240°C.

[0209] 2.904-3.068 (m, 2H), 4.116 (t, 1H), 6.05-6.35 (m, 2H), 6.998 (d, 1H), 7.22-7.25 (m, 10H), 8.719 (d, 1H).

[0210] 2,lg magnio drožlių užpilama 60ml sauso tetrahidrofurano. 4-fenilbutilbromido (18,8g), ištirpinto 20ml sauso tetrahidrofurano, tirpalas lašinamas j mišinį tokiu greičiu, kad reakcija vyktų vienodai. Viską sudėjus, reakcijos mišinys papildomai vieną valandą virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir atšaldomas iki kambario temperatūros. Tada reakcijos mišinys lašinamas į 1-benzil-5-imidazolkarbaldehido (6,5g), ištirpinto 80ml tetrahidrofurano, tirpalą, palaikant 60^UC temperatūrą. Po to reakcijos mišinys 2 valandas dar virinamas su grįžtamu šaldytuvu, atšaldomas ir išpilamas į šaltą vandenį. Tetrahidrofuranas išgarinamas ir į tirpalą supilama koncentruota druskos rūgštis. Produktas, kuris atskiriamas kaip aliejus, ekstrahuojamas metileno chloridu ir išgarinamas iki sausos būsenos.

[0211] b) 4-(l-hidroksi-5-fenilpentil)-lH-imidazolas l-benzil-5-(l-hidroksi-5-fenilpentil)-lH-imidazolo hidrochloridas (8,5g),

[0212] gautas a) stadijoje, hidrinamas mišinyje, susidedančiame iš lOOml 2N HC1 ir lOml etanolio, 60°C temperatūroje, panaudojant Pd/C (10%) kaip katalizatorių. Nustojus skirtis vandeniliui, reakcijos mišinys atšaldomas, filtruojamas ir išgarinamas iki sausos būsenos. Pripilama vandens ir pašarminama NaOH. Produktas ekstrahuojamas metileno chloridu, kuris praplaunamas vandeniu, išdžiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausos būsenos. Susidaręs produktas yra bazė ir toliau naudojamas stadijoje c).

[0213] 1.2-2.0 (m, 6H), 2.61 (išplitęs t, 2H), 4.65 (t, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.0-7.3 (m, 5H), 7.56 (d, 1H).

[0214] 5,5g 4-(l-hidroksi-5-feniIpentil)-lH-imidazolo ir 7,0g mangano dioksido maišant 4val. virinami su grįžtamu šaldytuvu tetrachloretilene. Reakcijos mišinys filtruojamas ir filtratas išgarinamas iki sausos būsenos.

[0215] 0,52g magnio drožlių užpilama 60ml sauso tetrahidrofurano. l-bromo-4-fluorbenzeno (3,8g), ištirpinto 60ml sauso tetrahidrofurano, tirpalas lašinamas tokiu greičiu, kad reakcija vyktų vienodai. Viską sudėjus, reakcijos mišinys papildomai vieną valandą virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir atšaldomas iki kambario temperatūros. Tada reakcijos mišinys 60°C temperatūroje lašinamas į 4-(l-okso-5-fenilpentil)-lH-imidazolo (3,8g), ištirpinto 40ml tetrahidrofurano, tirpalą. Po to reakcijos mišinys 3val dar virinamas su grįžtamu šaldytuvu, atšaldomas ir supilamas j šaltą vandenį. Tetrahidrofuranas išgarinamas ir koncentruota druskos rūgštis pridedama į tirpalą. Produktas ekstrahuojamas metileno chloridu kaip HCl-druska. Po to metileno chlorido ekstraktai išgarinami iki sausos būsenos.

[0216] e) 4-[l-(4-fluorfenil)-5-fenil-l-pentenil]-lH-imidazolas

[0217] 4-[l-(4-fluorfenil)-l-hidroksi-5-fenilpentil]-lH-imidazolo hidrochlorido

[0218] (5,0g) ir 30,Og kalio sulfato (bevandenio) kaitinama 150°C temperatūroje 4 valandas. Mišinys atšaldomas ir produkto ištirpinimui pridedama 90ml etanolio. Mišinys filtruojamas ir filtratas išgarinamas iki minimalaus tūrio. Pridedama vandens ir mišinys pašarminamas natrio šarmu. Produktas ekstrahuojamas metileno chloridu, praplaunamas vandeniu ir išgarinamas iki sausos būsenos. Panaudojus sausą HC1 sausame etilo acetate, produktas paverčiamas HCl-druska.

[0219] 1.5-2.7 (m, 6H), 4.8 (pls, 1H), 6.34 (t, 1H), 6.48 (pls, 1H), 6.9-7.4 (m, 9H), 7.52 (pls, 1H).

[0220] Panaudojus tą pačią metodiką pavyzdžiams, gaunami šio išradimo junginiai: 4-[l-(fluorfenil)-5-(3-metilfenil)-l-pentil]-lH-imidazolas

[0221] 4-[l-(4-fluorfenil)-5-(4-metilfenil)-l-pentil]-lH-imidazolas

[0222] 4-[l-(4-fluorfenil)-5-(2-metilfenil)-l-pentenil]-lH-imidazolas

[0223] 4-[5-(3,5-dimetilfenil)-l-(4-fluorfenil)-l-pentenil]-lH-imidazolas 4-[l-(4-fluorfenil)-5-(3-metoksifenil)-l-pentenil]-lH-imidazolas 4-[5-(3,5-dimetoksifenil)-l-(4-fluorfenil)-l-pentenil]-lH-imidazolas

[0224] f) 4-[l-(4-fluorfenil)-5-fenilpentil]-lH-imidazolo hidrochloridas (2,0g) ištirpinamas etanolyje ir pridedamas katalitinis kiekis 10% Pd/C. Reakcijos

[0225] kol baigiasi vandenilio išsiskyrimas. Mišinys filtruojamas ir filtratas išgarinamas iki sausos būsenos. Susidaręs produktas valomas staigia ("flash") chromatografija, eliuuojant metileno chlorido-metanolio mišiniu. Išeiga 82%.

[0226] 1.1-2.7 (m, 8H), 3.84 (t, 1H), 6.71 (pls, 1H), 6.80-7.38 (m, 9H), 7.47 (pls, 1H),

[0227] Panaudojant tą pačią metodiką pavyzdžiams, gaunami kiti šio išradimo junginiai:

[0228] MS: 322 (20, M), 189 (28), 176 (38), 175 (72), 149 (100), 125 (20), 121 (14), 109 (42), 105 (16), 97 (21).

[0229] 1.1 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 4.06 (t, 1H), 6.7-7.5 (m, 8H), 7.37 (d, 1H), 8.77 (d, 1H).

[0230] 1.1-2.7 (m, 8H), 2.26 (s, 3H), 4.05 (t, 1H), 6.8-7.6 (m, 9H), 8.78 (d, 1H).

[0231] MS: 322 (53, M), 189 (30), 176 (55), 175 (100), 148 (18), 121 (12), 105 (42), 101 (11), 79 (12), 77(13).

[0232] 1.1-2.7 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 4.11 (t, 1H), 6.9-7.5 (m, 9H), 8.78 (d, 1H).

[0233] MS: 336 (47, M), 189 (90), 176 (67), 175 (100), 166 (13), 148 (16), 121 (12), 119 (16), 91 (14).

[0234] 1.1-2.6 (m, 8H), 2.22 (s, 6H), 4.09 (t, 1H), 6.6-7.4 (m, 7H), 7.40 (pls, 1H), 8.80 (pls, 1H).

[0235] 4-[l-(4-fluorfenil)-5-(3-metoksifenil)pentil]-lH-imidazolas

[0236] 4-[5-(3,5-dimetoksifenil)-l-(4-lfuorfenil)pentil]-lH-imidazolas 8 pavyzdys

[0237] a) l-benzil-5-(l-okso-3-fenilpropil)-lH-imidazolas

[0238] l-benzil-5-(l-hidroksi-3-fenilpropil)-lH-imidazolas oksidinamas mangano

[0239] dioksidu tetrachloretilene, kaip aprašyta 7c) pavyzdyje.

[0240] 3.03 (m, 4H), 5.53 (s, 2H), 7.07-7.4 (ra, 10H), 7.60 (s, 1H), 7.77 (s, 1H).

[0241] Naudojant tas pačias metodikas pavyzdžiams, gaunami kiti šio išradimo junginiai: l-benzil-5-[5-(2,6-dimetilfenil)-l-oksopentil]-lH-imidazolas. Lyd.t. hidrochlorido 175-180°C. l-benzil-5-(l-okso-5-fenilpentil)-lH-imidazolas. Lyd.t. hidrochlorido 185-189°C.

[0242] Grignard'o reagentas gaunamas iš 5,0g brombenzeno ir 0,76g Mg drožlių

[0243] tetrahidrofurane. Tada šis tirpalas pridedamas j 3,lg l-benzil-5-(l-okso-3-fenilpropil)-lH-imidazolą tetrahidrofurane ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 valandas. Mišinys išpilamas į šaltą vandenį, tetrahidrofuranas išgarinamas ir tirpalas parūgštinamas HC1. Produkto hidrochloridas filtruojamas, praplaunamas toluenu ir išdžiovinamas. Lyd.t. 196-198°C.

[0244] Naudojant tą pačią metodiką pavyzdžių gavimui, paruošiami kiti šio išradimo junginiai: l-benzil-5-(hidroksi-l,5-difenilpentil)-lH-imidazolas. Hidrochlorido lyd.t.193-196°C. l-benzil-5-[5-(2,6-dimetilfenil)-l-hidroksi-l-fenilpentil]-lH-imidazolas. Hidrochlorido lyd.t. 190-192°C.

[0245] c) l-benzil-5-(l,3-difenilpropil)-lH-imidazolas

[0246] l-benzil-5-(l-hidroksi-l,3-difenilpropil)-lH-imidazolas veikiamas bevandeniu

[0247] kalio hidrosulfatu 150°C, kaip aprašyta 7e) pavyzdyje. Gauto tarpinio junginio l-benzil-5-(l,3-difenil-l-propenil)-lH-imidazolo dviguba jungtis hidrinama kaip aprašyta 7f) pavyzdyje. Hidrochlorido lyd.t. 154-174°C (iš dietileterio).

[0248] (m, 15H), 7.70 (pls, 1H), 8.88 (d, 1H).

[0249] Naudojant pavyzdžių gavimui tas pačias metodikas, gaunami kiti šio išradimo junginiai:

[0250] 1.18-2.61 (m, 8H), 3.56 (t, 1H), 4.59 ir 4.81 (AB kv, 2H), 6.76-7.40 (m, 17H).

[0251] l-benzil-5-(l,3-difenilpropil)-lH-imidazolas hidrinamas mišinyje,

[0252] kaip eliuentas naudojamas metileno chloridas-metanolis (9,5:0,5). Išeiga 73%.

[0253] 2.1-2.7 (m, 4H), 3.88 (t, 1H), 6.71 (pls, 1H), 7.01-7.26 (m, 10H), 7.30 (d, 1H), 10.5 (pls, 1H).

[0254] Panaudojant pavyzdžių gavimui tas pačias metodikas, gaunami kiti šio išradimo junginiai:

[0255] 1.2-2.3 (m, 6H), 2.57 (išplėstas t, 2H), 4.05 (t, 1H), 7.05-740 (m, 11H), 8.73 (d, 1H).

[0256] 2,0g benzilbromido, ištirpinto 5ml tolueno lašinama į 4-(l,3-difenilpropil)-lH-imidazolo (2,6g), 48% NaOH (lOml), tolueno (20ml) ir tetrabutilamonio bromido (0,2g) tirpalą kambario temperatūroje, po to reakcijos mišinys maišomas 3val. kambario temperatūroje. Pridedama vandens ir atskiriamas tolueno sluoksnis. Tolueno fazė plaunama vandeniu ir išgarinama iki sausos būsenos. Liekaną sudaro l-benzil-4-(l,3-difenilpropil)-lH-imidazolo ir 1-benzil-5-(l,3-difenilpropil)-lH-imidazolo izomerai, iš kurių pirmasis atskiriamas ir valomas staigia chromatografija (metileno chloridu-metanoliu 9,5:0,5).

[0257] a) l-benzil-5-[l-(4-fluorfenil)-l-hidroksimetil]-lH-imidazolas

[0258] 4-bromfluorbenzeno ir l-benzil-5-imidazolkarbaldehido Grignard'o reakcija

[0259] vyksta analogiškai kaip pavyzdyje 7a). Produktas kristalinamas iš etilacetato kaip hidrochlorido druska. Išeiga 94%.

[0260] 5.05 ir 5.21 (AB kvč, 2H), 5.64 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.97-7.1 (m, 4H), 7.26-7.33 (m, 5H), 7.41 (s, 1H).

[0261] MS: 282 (22, M+ ), 265 (5), 191 (18), 91 (100).

[0262] b) l-benzil-5-[l-(4-fluorfenil)-l-oksometil]-lH-imidazolas

[0263] l-benzil-5-[l-(4-fluorfenil)-l-hidroksimetil]-lH-imidazolo oksidacija vyksta

[0264] analogiškai kaip ir pavyzdyje 7c). Gautas produktas perkristalinamas iš metanolio kaip bazė. Išeiga 72%.

[0265] 5.62 (s, 2H), 7.1-7.4 (m, 7H), 7.5-8.0 (m, 4H).

[0266] MS: 280 (46, m+ ), 123 (13), 107 (4), 95 (19), 91 (100).

[0267] c) l-benzil-5-[l,4-bis(4-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-lH-imidazolas

[0268] l-benzil-5-[l,4-bis(4-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-lH-imidazolas gaunamas taip

[0269] pat, kaip ir 7a) pavyzdyje, pradedant 3-(4-fluorfenil)-l-brompropanu ir 1-benzil 5-[l-(4-fluorfenil)-l-oksometil]-lH-imidazolu. Produktas valomas staigia chromatografija.

[0270] 1.2-1.4 (m, 1H), 1.65-1.85 (m, 1H), 2.1-2.25 (m, 2H), 2.52 (t, 2H), 4.73 ir 4.81 (AB kv, 2H), 6.75-7.3 (m, 15H).

[0271] Naudojant tą pačią metodiką pavyzdžių gavimui, gaunami kiti šio išradimo junginiai: l-benzil-5-[l-(4-fluorfenil)-l-hidroksi-3-fenilpropil]-lH-imidazolas MS: 386 (M+ , 8), 368 (22), 281 (100), 159 (26), 91 (99), 65 (34). l-benzil-5-[l,3-bis(4-fluorfenil)-l-hidroksipropil]-lH-imidazolas MS: 404 (M+ , 2), 386 (18), 195 (16), 281 (33), 123 (34), 91 (100), 65 (20). l-benzil-5-[l-(4-fluorfenil)-l-hidroksi-4-fenilbutil]-lH-imidazolas MS: 400(M+ , 2), 382 (2), 281 (38), 191 (3), 91 (100), 65 (9).

[0272] 1 -benzil-5 -[ 1 -(4-fluorfenil) -1 -hidroksi-5 -(3-metoksifenil)pentil] -1H-imidazolas

[0273] 1.0-1.8 (m, 4H), 2.26 (t, 2H), 2.52 (t, 2H), 4.71 (s, 3H), 5.06 ir 5.31 (AB kv, 2H), 6.6-7.5 (m, 13H), 7.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H).

[0274] l-benzil-5-[5-(2,6-dimetilfenil)-l-(4-fluorfenil)-l-hidroksipentil]-lH-imidazolas

[0275] MS: 442 (M+ , 19), 281 (71), 256 (5), 191 (7), 119 (21), 91 (100).

[0276] d) 4-[l,4-bis(4-fluorfenil)butil]-lH-imidazolas l-benzil-5-[l,4-bis(4-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-lH-imidazolo (lOg) ištirpinama koncentruotoje acto rūgštyje (lOOml). Į tirpalą pridedama 0,lg Pd/C ir 0,8g amonio formiato. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 valandą ir atšaldomas iki kambario temperatūros. Tirpalas filtruojamas per silicio žemę. Acto rūgšties filtratas išgarinamas, nuosėdos ištirpinamos metileno chloride, kartą praplaunamos 2M natrio hidroksido tirpalu ir kartą vandeniu. Metileno chlorido tirpalas džiovinamas natrio sulfatu ir garinamas, esant sumažintam slėgiui. Iš gauto produkto hidrochlorido druska susidaro veikiant sausa HC1 dietileteryje. Lyd.t. 135-137°C.

[0277] 1.4-1.65 (m, 2H), 1.8-1.95 (m, 1H), 2.05-2.2 (m, 1H), 2.05-2.2 (m, 1H), 2.5-2.65 (m, 2H), 3.87 (t, 1H), 6.7 (s,lH), 6.8-7.2 (m, 2H), 7.5 (s, 1H).

[0278] Naudojant tą pačią metodiką pavyzdžių gavimui, gaunami kiti šio išradimo junginiai:

[0279] 2.0-2.7 (m, 4H), 3.7-4.0 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.75-7.45 (m, 9H), 7.57 (s, 1H).

[0280] MS: 280 (4, M+ ), 189(9), 176 (100), 148 (15), 121 (9), 91 (12).

[0281] 2.1-2.25 (m, 1H), 2.3-2.6 (m, 3H), 3.88 (t, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.9-7.2 (m, 8H), 7.63 (s, 1H).

[0282] MS: 298 (5, M+ ), 189 (8), 176 (100), 122 (22), 109 (42).

[0283] 1.3-2.3 (m, 4H), 2.6 (t, 2H), 3.88 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.7-7.3 (m, 9H), 7.39 (s, 1H).

[0284] MS: 294 (31, M+ ), 189 (24), 175 (100), 91 (31).

[0285] 1.1-2.3 (m, 6H), 2.5 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.85 (išplėstas t, 1H), 6.6-7.6 (m, 10H).

[0286] MS: 338 (19, M+ ), 189 (43), 175 (70), 148 (12), 121 (20), 36 (100).

[0287] 1.1-2.3 (m, 6H), 2.49 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.8 (išplėstas t, 1H), 6.6-7.6 (m, 10H).

[0288] MS: 338 (10, M+ ), 189 (20), 175 (22), 148 (6), 121 (22), 36 (100).

[0289] 1.25-1.5 (m, 4H), 1.8-1.95 (m, 1H), 2.05-2.2 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.52 (t, 2H),

[0290] 3.86 (t, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.9-7.0 (m, 5H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.4 (s, 1H).

[0291] MS: 336 (50, M+ ), 217 (20), 189 (75), 175 (100).148 (13), 119(23).

[0292] Titano tetrachloridas (0,03mol) lašinamas į išmaišytą cinko miltelių (0,06mol) tetrahidrofurane (30ml) suspensiją -10°C temperatūroje, panaudojant sausą

[0293] azotą. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir taip išlaikoma 1 valandą. Tirpalas atšaldomas iki 0°C ir l-benzil-5-[l-(4-fluorfenil)-l-oksometil]-lH-imidazolas (0,005mol) tetrahidrofurane (lOml) ir fenilacetaldehidas (0,006mol) tetrahidrofurane (lOml) pridedami į mišinį nurodyta tvarka. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu maišant valandą. Tamsus mišinys išpilamas į vandenį (60ml), tetrahidrofuranas išgarinamas ir mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu (2xl00ml). Metileno chlorido tirpalas praplaunamas 2N natrio hidroksidu ir vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausos būsenos. Nuosėdos valomos staigia chromatografija.

[0294] 3.35 ir 3.45 (2d, 2H), 4.62 ir 4.65 (2s, 2H), 6.03 ir 6.20 (2t, 1H), 6.8-7.3 (m,

[0295] 15H), 7.50 ir 7.64 (2s, 1H).

[0296] l,8g (14,6mmol) karbamido nitrato pridedama mažomis porcijomis į mišinį, susidedantį iš 2,7g (7,3mmol) 4-(l,3-difenilpropil)-lH-imidazolo, ištirpinto 6,4ml koncentruotos sieros rūgšties, esant 10°C. Reakcijos mišinys maišomas 2 valandas kambario temperatūroje. Mišinys pašarminamas 2M natrio hidroksidu ir produktas valomas staigia chromatografija, kaip eliuentą naudojant metileno chloridą-metanolį (95:5)

Apibrėžtis

1. Pakeisto imidazolo, kurio formulė yra:

arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos, kur R_j, R₂, R'i ir R'₂ gali būti tokie pat arba skirtingi, yra H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, OCH₃, NO₂, CF₃, CHF₂, CH₂F arba halogenas; R¹ yra H arba

kur R₃ yra H, CH₃ arba halogenas; R₄ yra H, R₅ yra H arba OH, R₆ yra H arba OH ir R₇ yra H arba R₄ ir R₆ kartu sudaro jungtį, arba R₅ ir R₇ kartu sudaro jungtį; X ir Y, kurie gali būti tokie pat arba skirtingi, yra jungtis, C₁-₂ - alkilas arba atitinkamas alkenilas ir z reikšmė yra nuo 0 iki 2, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad 4(5)-imidazolo darinys, kurio formulė:

kurioje R¹ ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir R yra alkilas, reaguoja su Grignard'o reagentu, kurio formulė:

kurioje R_] ir R2 reikšmės yra tokios, kaip nurodyta anksčiau, o n reikšmė yra nuo 0 iki 2, ir susidaro (Ia) formulės junginys, kurio formulė yra:

2. Gavimo būdas, pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad 4(5)-imidazolo darinys, kurio formulė:

kurioje R' reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir R yra alkilas, reaguoja su Grignard'o reagentu, kurio formulė:

kurioje R_i ir R₂ reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir n reikšmė yra nuo 0 iki 2, susidaro junginys, kurio formulė:

ir kuris toliau reaguoja su kitu Grignard'o reagentu, kurio formulė:

kurioje R'i ir RS reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir m reikšmė yra nuo 0 iki 2, duoda (Ia) formulės junginį:

3. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad amidą, kurio formulė:

kurioje R' ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, naudoja kaip pradinę medžiagą vietoje atitinkamo esterio.

4. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad nitrilą, kurio formulė yra:

kurioje R' ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, naudoja kaip pradinę medžiagą vietoj atitinkamo esterio.

5. Gavimo būdas pagal punktą 1, besiskiriantis tuo, kad reaguojant 4(5)-imidazolo aldehidui, kurio formulė yra:

kurioje R' reikšmė tokia, kaip nurodyta anksčiau, su Grignard'o reagentu, kurio formulė yra:

kurioje R_i, R?, R'i, R'₂, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, susidaro (Ia) formulės junginys, kurio formulė yra:

6. Pakeisto imidazolo, kurio formulė:

arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas, kur R_i, R₂, R¹_! ir R'₂ gali būti tokie pat arba skirtingi, yra H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, OCH₃, OH, CH₂OH, NO₂, NH₂, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F arba halogenas; R' yra H arba

kur R₃ yra H, CH₃ arba halogenas; R₄ yra H, R₅ yra H arba OH, Rfi yra H arba OH ir R₇ yra H arba R₄ ir R_į kartu sudaro jungtį; X ir Y, kurie gali būti tokie pat arba skirtingi, yra jungtis, C₁-₂ alkilas arba atitinkamas alkenilas ir z yra nuo 0 iki 2,gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad reaguojant 4(5)-imidazolo dariniui, kurio formulė:

kurioje R' reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir R yra alkilas, su Grignard'o reagentu, kurio formulė yra :

kurioje n reikšmė yra nuo 0 iki 2 ir R_i ir/arba R₂ yra OCI_^Ph arba O-tetrahidropiranilas, susidaro junginys, kurio formulė yra:

kurioje R_i ir/arba R₂ yra OCH₂Ph arba O-tetrahidropiranilas, kurį toliau hidrinant gauna (Ia) formulės junginį, kurio formulė yra:

kurioje z ir n reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir R_] ir/arba R₂ yra OH ir R_j arba R₂, kurie nėra OH, yra H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, OCH₃, NO₂, CF₃, CHF₂, CH₂F arba halogenas.

7. Gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant 4(5)-imidazolo dariniui, kurio formulė:

kurioje R' ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir R yra alkilas, su Grignard'o reagentu, kurio formulė yra:

kurioje n reikšmės yra nuo 0 iki 2 iri) R₁ ir/arba R₂ yra OCF_^Ph arba O-tetrahidropiranilas, arbaii) tiek R_i, tiek R₂, abu nėra OCH₂Ph arba O-tetrahidropiranilas, gauna junginį, kurio formulė:

ir kuris toliau reaguoja su kitu Grignard'o reagentu, kurio formulė:

kurioje m reikšmės yra nuo 0 iki 2 iriii) R'i ir /arba R'₂ yra OCH2PI1 arba O-tetrahidropiranilas arbaiv) tiek R'i, tiek R'₂ nėra OCfLPh arba O-tetrahidropiranilas,su sąlyga, kad iii) ir iv) nereaguoja tuo pačiu metu, gauna junginį, kurio formulė:

kurioje vienas arba daugiau R_]; R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra OCH2PI1 arba O-tetrahidropiranilas, ir kurį toliau hidrinant gauna (Ia) formulės junginį, kurio formulė:

kurioje z reikšmės yra nuo 0 iki 2, m ir n, kurių reikšmės gali būti tokios pat arba skirtingos, yra nuo 0 iki 2 ir vienas arba daugiau R_t, R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra OH ir pakaitai, kurie nėra OH, yra H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, OCH₃, NO₂, CF₃, CHF₂, CH₂F arba halogenas.

i) R₁ ir/arba R₂ yra OCF_^Ph arba O-tetrahidropiranilas, arbaii) tiek R_i, tiek R₂, abu nėra OCH₂Ph arba O-tetrahidropiranilas, gauna junginį, kurio formulė:

iii) R'i ir /arba R'₂ yra OCH2PI1 arba O-tetrahidropiranilas arbaiv) tiek R'i, tiek R'₂ nėra OCfLPh arba O-tetrahidropiranilas,

8. Gavimo būdas pagal 6 arba 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad amidą, kurio formulė:

kurioje R' ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, naudoja kaip pradine medžiagą vietoje atitinkamo esterio.

9. Gavimo būdas pagal 6 arba 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad nitrilą, kurio formulė:

kurioje R' ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, naudoja kaip pradinę medžiagą vietoje atitinkamo esterio.

10. Gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant 4(5)-imidazolo aldehidui, kurio formulė:

kurioje R' reikšmė tokia, kaip nurodyta anksčiau, su Grignard'o reagentu, kurio formulė:

kurioje X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau R_], R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra OCH_įPh arba O-tetrahidropiranilas, gauna junginį, kurio formulė:

kurioje vienas arba daugiau R_i, R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra OCH₂Ph arba O-tetrahidropiranilas, kurį toliau hidrinant gauna (Ia) junginį, kurio formulė yra:

kurioje X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau R_i, R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra OH ir pakaitai, kurie nėra OH, yra H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, OCH₃, N0₂, CF₃, CHF₂, CH₂F arba halogenas.

11. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad dealkilinant (Ia) formulės junginį:

kur R', R₄, R₅, Rfi, R₇, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau R_i, R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra CH₃, susidaro junginys (Ia) formulės, kurioje vienas arba daugiau R_], R₂, R'i ir R'₂ pakaitų OH.

12. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrolizuojant (Ia) formulės junginj:

kur R', R₄, R₅, R₆, R₇, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau R_i, R₂, R'i ir RS pakaitų yra CN, ir toliau redukuojant, gauna (Ia) formulės junginj, kuriame vienas arba daugiau R_i, R₂, R'i ir R'₂pakaitų yra CH₂OH.

13. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad diazotinant (Ia) formulės junginj:

kur R', R₄, R₅, R_fi, R₇, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau R_i, R₂, R'i ir R2 pakaitų yra NH₂, gauna (Ia) formulės junginį, kur vienas arba daugiau R_], R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra CN.

14. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant (Ia) formulės junginį:

kur R', R₄, R₅, Rfi, R₇, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau R_i, R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra NO₂, gauna (Ia) formulės junginį, kur R' yra H, R₄, R₅, R₆, R₇, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau R_i, R₂, R'₁ ir R ₂ pakaitų yra NH₂.

15. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad dehidrinant junginį, kurio formulė:

gauna junginį (Ia) formulės:

kurioje R', Ri, R₂, R'i, R' 2 ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.

16. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant junginiui, kurio formulė:

vandenilio pernešimo reakcijoje susidaro (Ia) formulės junginys:

kur R_i, R₂, R'i, R' 2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.

17. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant junginį, kurio formulė :

kurioje R' yra pakeistas arba nepakeistas benzilas ir R_], R₂, R'i, R' 2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, gauna (la) formulės junginį:

18. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant junginiui, kurio formulė:

kurioje R¹ yra pakeistas arba nepakeistas benzilas ir R_j, R₂, R'i, R' 2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, vandenilio pernešimo reakcijoje susidaro (Ia) formulės junginys:

19. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant junginį, kurio formulė:

gauna (Ia) formulės junginį:

kur R', R_i, R₂, R'i, R' 2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.

20. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant junginį, kurio formulė:

gauna junginį (Ia) formulės:

kurioje R_], R₂, R'i, R' 2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.

21. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant junginiui, kurio formulė:

vandenilio pernešimo reakcijoje susidaro (Ia) formulės junginys:

kur R_i, R₂, R'₁, R' 2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.

22. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad dehidrinant junginį, kurio formulė:

gauna (Ia) formulės junginį.

kur R', R_i, R₂, R'₁, R' 2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.

23. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant junginiui, kurio formulė:

vandenilio pernešimo reakcijoje gauna (Ia) formulės junginį:

kur R_i, R₂, R'i, R' 2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.

24. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant junginį, kurio formulė:

kurioje R' yra pakeistas arba nepakeistas benzilas ir Rj, R₂, R'i, R'₂, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, gauna (Ia) formulės junginį:

25. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant junginiui, kurio formulė:

kurioje R' yra pakeistas arba nepakeistas benzilas ir Ri, R₂, R'i, R' 2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, vandenilio pernešimo reakcijoje gauna (Ia) formulės junginį:

26. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant junginį, kurio formulė:

gauna (Ia) formulės junginį:

kur R', R_i, R₂, R'i, R2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.

27. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant junginį, kurio formulė:

kurioje R', R_1? R₂, R'i, R2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, gauna (Ia) formulės junginį:

28. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant junginiui, kurio formulė:

kurioje R', R_i, R₂, R'i, R' 2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, vandenilio pernešimo reakcijoje susidaro (Ia) formulės junginys:

29. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant junginį, kurio formulė:

kurioje R_i, R₂, R'i, R2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir R' yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, gauna (Ia) formulės junginį:

30. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant junginiui, kurio formulė:

kur R_], R.2, R'i, R2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir R¹yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, vandenilio pernešimo reakcijoje gauna (Ia) formulės junginį:

31. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant junginiui, kurio formulė:

kurioje R_], R₂, R'i, R'₂, R₄, R₅, R_fi, R₇, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, su stipria baze ir toliau su benzilo halogenidu, kurio formulė:

kur R₃ reikšmė tokia, kaip nurodyta anksčiau, gauna (Ia) formulės junginį:

32. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad nitrina (Ia) formulės junginį:

kur R', R₄, R₅, Rfi, R₇, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau R_i, R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra H, gauna (Ia) formulės junginį, kuriame vienas arba daugiau R_], R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra NO?.

33. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant halogenintam angliavandeniliui, kurio formulė:

kurioje R_], R₂, R'i, R' 2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, su trifenilfosfinu, gauna fosfonio druską, kurios formulė:

kuri toliau reaguoja su stipria baze ir tada su 4(5)-imidazolo aldehidu, kurio formulė:

kurioje R' reikšmė tokia, kaip nurodyta anksčiau, ir gauna (Ia) formulės junginį:

34. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant halogenintam 4(5)-imidazolo dariniui, kurio formulė:

kurioje R¹ ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, su trifenilfosfinu, gauna fosfonio druską, kurios formulė:

ir kuri toliau reaguoja su stipria baze, o tada su ketonu, kurio formulė:

kurioje R_], R₂, R'i, R' 2, X ir Y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir gauna (Ia) formulės junginį:

35. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant halogenintam angliavandeniliui, kurio formulė:

kurioje R_i, R₂, R'i, R' 2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, su fosfonio rūgšties triesteriu, gauna junginį, kurio formulė:

kurioje R yra alkilas, ir kuris toliau reaguoja su baze, o tada su 4(5)-imidazolo aldehidu, kurio formulė:

kurioje R' reikšmė tokia, kaip nurodyta anksčiau, ir gauna (Ia) formulės junginį:

36. Pakeisto imidazolo, kurio formulė:

arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos, kur R_i, R₂, R'i ir R'₂ gali būti tokie pat arba skirtingi, yra H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, OCH₃, NO₂, CF₃, CHF₂, CH₂F arba halogenas; R' yra H arba

kur R₃ yra H, CH₃ arba halogenas; R₄ yra H arba OH ir R₅ yra H arba R₄ ir R₅ kartu sudaro jungtį ir y reikšmė yra nuo 0 iki 4, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad 4(5)-imidazolo aldehidui, kurio formulė:

kur R' reikšmė tokia, kaip nurodyta anksčiau, reaguojant su atitinkamu arilalkilmagnio halogenidu, kurio formulė:

kurioje R_j, R₂ ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, gauna junginj, kurio formulė:

ir kuris, jeigu R' yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, pasirinktinai hidrinamas pašalinant benzilo R' , ir kurį toliau oksiduojant, gauna junginį, kurio formulė:

kuris toliau reaguoja su arilmagnio halogenidu, kurio formulė:

kurioje R'i ir R'₂ reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir Hal yra halogenas, ir susidaro (Ib) formulės junginys:

37. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 36 punktą, besiskiriantis tuo, kad 4(5)-imidazolo aldehidui, kurio formulė:

kurioje R' reikšmė yra tokia, kaip nurodyta anksčiau, reaguojant su arilmagnio halogenidu, kurio formulė:

kurioje R'i ir R2 reikšmės tokios, kaip' nurodyta anksčiau, ir Hal yra halogenas, susidaro junginys, kurio formulė:

kurioje R', R'i ir R'₂ reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir kuris, jeigu R' yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, pasirinktinai hidrinamas pašalinant benzilo R' grupę, ir kurj toliau oksidinant, gauna junginį, kurio formulė:

ir kuriam toliau reaguojant su atitinkamu arilalkilmagnio halogenidu, kurio formulė:

kurioje Ri, R₂ ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, susidaro (Ib) formulės junginys:

38. Pakeisto imidazolo, kurio formulė:

arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos, kur R_i, R₂, R'i ir R'₂, kurie gali būti tokie pat arba skirtingi, yra H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, OCH₃, OH, CH₂OH, N0₂, NH₂, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F arba halogenas; R' yra H arba

kur R₃ yra H, CH₃ arba halogenas, R₄ yra H arba OH ir R₅ yra H arba R₄ ir R₅ kartu sudaro jungtį ir y reikšmės yra nuo 0 iki 4, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad reaguojant 4(5)-imidazolo aldehidui, kurio formulė:

kurioje R' reikšmė yra tokia, kaip nurodyta anksčiau, su arilalkilmagnio halogenidu, kurio formulė:

kurioje y reikšmė yra nuo 0 iki 4, Hal yra halogenas iri) R_i ir/arba R₂ yra OCH_?Ph arba O-tetrahidropiranilas, arbaii) tiek R_i, tiek R₂ nėra OCH₂Ph arba O-tetrahidropiranilas, susidaro junginys, kurio formulė:

ir kurį toliau oksidinant, susidaro junginys, kurio formulė:

kuris toliau reaguoja su arilmagnio halogenidu, kurio formulė:

kurioje:iii) R_] ir/arba R₂ yra OCH2PI1 arba O-tetrahidropiranilas, arbaiv) tiek R_i, tiek R₂ nėra OCH2PI1 arba O-terahidropiranilas,su sąlyga, kad iii) ir iv) nereaguoja tuo pačiu metu, susidaro junginys, kurio formulė:

kurioje R' ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau Ri, R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra OCHbPh arba O-tetrahidropiranilas, ir kurį toliau hidrinant, gauna junginį (Ib) formulės:

kurioje y reikšmės yra nuo 0 iki 4 ir vienas arba daugiau R_i, R₂, R'i ir R^!₂pakaitų yra OH ir pakaitai, kurie nėra OH, yra H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, OCH₃, N0₂, CF₃, CHF₂, CH₂F arba halogenas.

i) R_i ir/arba R₂ yra OCH_?Ph arba O-tetrahidropiranilas, arbaii) tiek R_i, tiek R₂ nėra OCH₂Ph arba O-tetrahidropiranilas, susidaro junginys, kurio formulė:

iii) R_] ir/arba R₂ yra OCH2PI1 arba O-tetrahidropiranilas, arbaiv) tiek R_i, tiek R₂ nėra OCH2PI1 arba O-terahidropiranilas,

39. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant 4(5)-imidazolo aldehidui, kurio formulė:

kurioje R' reikšmė yra tokia, kaip nurodyta anksčiau, su arilmagnio halogenidu, kurio formulė:

kurioje Hal yra halogenas iri) R'i ir/arba R'₂ yra OCH₂Ph arba O-tetrahidropiranilas, arbaii) tiek R'i, tiek R'₂ nėra OCH₂Ph arba O-tetrahidropiranilas, susidaro junginys, kurio formulė:

kurį toliau oksidinant, susidaro junginys, kurio formulė:

kuris toliau reaguoja su arilalkilmagnio halogenidu, kurio formulė:

kurioje y reikšmė yra tokia, kaip nurodyta anksčiau, ir Hal yra halogenas ir iii) Ri ir/arba R₂ yra OCH2PI1 arba O-tetrahidropiranilas, arba iv) tiek R_i, tiek R₂ nėra OCH2PI1 arba O-tetrahidropiranilas,su sąlyga, kad iii) ir iv) nereaguoja tuo pačiu metu, susidaro junginys, kurio formulė:

kurioje R' ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau R_i, R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra OCH_^Ph arba O-tetrahidropiranilas, ir kurį toliau hidrinant, susidaro junginys, kurio formulė (Tb):

kurioje y reikšmė yra nuo 0 iki 4, ir vienas arba daugiau R_l5 R₂, R'i ir R'₂pakaitų yra OH ir pakaitai, kurie nėra OH, yra H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, OCH₃, NO₂, CF₃, CHF₂, CH₂F arba halogenas.

i) R'i ir/arba R'₂ yra OCH₂Ph arba O-tetrahidropiranilas, arbaii) tiek R'i, tiek R'₂ nėra OCH₂Ph arba O-tetrahidropiranilas, susidaro junginys, kurio formulė:

40. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad dealkilinant (Ib) formulės junginį:

kurioje R', R₄, R₅ ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau R_j, R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra OCH₃, gauna (Ib) formulės junginį, kur vienas arba daugiau R_], R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra OH.

41. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrolizuojant (Ib) formulės junginį:

kur R', R₄, R₅ ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau R₁, R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra CN, ir toliau redukuojant, gauna (Ib) formulės junginį, kur vienas arba daugiau R_]; R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra CH₂OH.

42. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad diazotinant (Ib) formulės junginį:

kur R', R₄, R₅ ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau R_], R₂, R'i ir R'į pakaitų yra NH₂, gauna (Ib) formulės junginį, kur vienas arba daugiau R_i, R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra CN.

43. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant (Ib) formulės junginį:

kur R', R₄, R₅ ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir viena arba daugiau R_i, R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra N0₂, gauna junginį (Ib), kur R yra H, y reikšmė yra nuo 0 iki 4 ir vienas arba daugiau Ri, R₂, R'i ir R'₂ pakaitų yra NH₂.

44. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad dehidrinant junginį, kurio formulė:

gauna (Ib) formulės junginį:

kur R', R_i, R₂, R'i, R' 2 ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.

45. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant junginiui, kurio formulė:

vandenilio pernešimo reakcijoje susidaro (Ib) formulės junginys:

kur R_i, R₂, R'i, R'₂ ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.

46. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant junginį, kurio formulė:

kurioje R¹ yra pakeistas arba nepakeistas benzilas ir R_j, R₂, R'i ir R'₂ reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, gauna (Ib) formulės junginį:

47. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant junginiui:

kur R¹ yra pakeistas arba nepakeistas benzilas ir R_i, R₂, R'i ir R'₂ reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, vandenilio pernešimo reakcijoje gauna (Ib) formulės junginį:

kur R_], R₂, R'i, R'₂ ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.

48. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 36 arba 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad benzoilimidazolui, kurio formulė:

kurioje R', R'i ir R'₂ reikšmės tokios, kaip nurodyta 36 punkte, reaguojant su aldehidu, kurio formulė:

kurioje R_i, R₂ ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta 38 punkte, naudojant žemo valentingumo titano reagentą, gauna (Ib) formulės junginį:

49. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 36 arba 38 punktą, besiskiriantis tuo, benzoilimidazolui, kurio formulė:

kurioje R¹ reikšmė tokia, kaip nurodyta anksčiau, ir R'i ir/arba R'₂ yra OCH₂Ph arba O-terahidropiranilas, reaguojant su aldehidu, kurio formulė:

kurioje R_], R₂ ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta 38 punkte, naudojant žemo valentingumo titano reagentą, gauna junginį, kurio formulė:

kurioje R'i ir/arba R'₂ yra OCH_^Ph arba O-tetrahidropiranilas, ir kurį toliau hidrinant, gauna (Ib) formulės junginį:

kurioje R'i ir/arba R'₂ yra OH. R'i arba R'₂ pakaitai, kurie nėra OH, yra H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, OCH₃, NO₂, CF₃, CHF₂, CH₂F arba halogenas, ir R₁ ir R₂yra tokie, kaip nurodyta 38 punkte.

50. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant junginį, kurio formulė:

gauna (Ib) formulės junginį:

kur R', R_i, R₂, R'i, R'₂ ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.

51. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant junginį, kurio formulė:

gauna (Ib) formulės junginį:

kur R_i, R₂, R'i, R'₂ ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.

52. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant junginiui, kurio formulė:

vandenilio pernešimo reakcijoje susidaro (Ib) formulės junginys:

kur R_i, R₂, R'i, R'₂ ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.

53. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant junginį, kurio formulė:

kurioje R_i, R₂, R'i, R'₂ ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir R' yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, gauna (Ib) formulės junginį:

54. Junginys arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant junginiui, kurio formulė:

kurioje R_i, R2, R'i, R2 ir y reikšmės yra tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir R yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, vandenilio pernešimo reakcijoje susidaro (Ib) formulės junginys:

55. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad junginiui, kurio formulė:

kur R_j, R₂, R'i, R' 2, R₄,R₅ ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, reaguojant su stipria baze ir toliau su benzilhalogenidu, kurio formulė:

kurioje R₃ reikšmė tokia, kaip nurodyta anksčiau, ir Hal yra halogenas, gauna junginį, kurio formulė:

56. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad nitrinant (Ib) formulės junginį:

kur R', R₄, R₅ ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau R_i, R₂, R'i ir R2 pakaitų yra H, gauna (Ib) formulės junginį, kur vienas arba daugiau R_i, R₂, R'₁ ir R'_? yra NO₂.

LT3657B