[LT] Patobulintos rodenticidinės kompozicijos, turinčios valgomą nešiklį ir rodenticidiškai efektyvų 3-pakeisto 4-oksikumarino izomero kiekį, galinčio būti daugiau nei vienoje pastovioje izomerinėje formoje, besiskiriančios tuo, kad nurodytas izomeras yra toks, kuris, palyginus jį su kitu izomeru arba kitais izomerais, žymiai trumpesnį laiką išlieka nepakitęs žinduolių, ne graužikų, audiniuose arba paukščių audiniuose, kurie gali praryti nunuodyto graužiko lavoną arba praryti masalą, užnuodytą rodenticidinėmis kompozicijomis, be to, šios kompozicijos neturi kito izomero arba kitų izomerų.
[EN]
[0001] Išradimas skirtas rodenticidinių kompozicijų ir jų pa-naudojimui, kovojant su kenkiančiais graužikais, pato-bulinimui .
[0002] Anksčiau buvo aprašyti antikoaguliaciniai rodenticidai, apimantys, pavyzdžiui, rodenticidus, kurių pagrindas yra 3-pakeisti 4-oksikumarinai, tokie, kaip varfarinas, bromadiodonas, defenakumas ir brodifakumas. Brodifakumas, esantis šių produktų tarpe, yra pats tinkamiau-sias ir plačiausiai naudojamas rodenticidas, nes gali nunuodyti varfarinui atsparius graužikus ir tam pakanka vienkartinės preparato dozės.
[0003] Deja, rodenticidų naudojimas kelia grėsmę kitų neken-kiančių žinduolių saugumui ir gyvybei, o taip pat kai kurioms paukščių rūšims, pavyzdžiui tokioms, kurios gali atsitiktinai sulesti graužikams paliktą užnuodytą masalą, arba pabandyti lesti užnuodyto gyvūno, pa-vyzdžiui, lapės, katės, vanago, pelėdos lavoną, o taip pat naminių gyvulių saugumui ir gyvybei, kurie gali sulesti nugaišusi arba begaištanti graužiką, praryjusi tam tikrą rodenticido dozę. Šie nepageidautini ša-lutiniai rodenticidų naudojimo efektai buvo aprašyti A.P.Michano darbe "Žiurkės ir pelės - jų biologija ir kova su jomis". Rentokil hibrary, 1984, 151-158 pus-lapiai .
[0004] Dėl to eilę metų buvo tiriami rodenticidai ir buvo ban-doma gauti produktą, kurio pagalba būtų galima efek-tyviai kovoti su įvairiomis kenkiančių graužikų rū-šimis, tuo pačiu maksimaliai sumažinant pavojų nekenk-smingų gyvūnų rūšims, atsitiktinai prarijusiems užnuo-dytus gyvūnėlius. Dažniausiai tai buvo atliekama, pa-slepiant masalą nustatytuose punktuose, i kuriuos pa-tekti galėdavo tik graužikai, bet kurie buvo nepa-siekiami kitų gyvūnų rūšims. Bet tai neapsaugodavo tų gyvūnų, kurie suėsdavo nunuodytus graužikus.
[0005] Šis išradimas yra apie patobulintas rodenticidų kompozicijas, kurios išlieka rodenticidiškai efektyvios, bet kurios labai sumažina pavojų ne graužikams, galintiems kontaktuoti su užnuodytu masalu arba nunuodytų gyvūnų lavonais.
[0006] Tokie rodenticidai, kaip defenakumas ir brodifakumas egzistuoja eis- ir trans- izomerų mišinio pavidalu (žiūrėti, pavyzdžiui, straipsnį M.R.Hadler ir kt., Nature (Londonas). 253 psl. 275-277, 1975; straipsnis A.C.Dudock ir kt. "Brodifakumas ( Rodentificid Talon ) Naujoji koncepcija", pateiktą 8-oje konferencijoje, kurioje buvo kalbama apie graužikus (Veritable lest Conference ) Sakremento, Kalifornija, JAV, 1978 m. ko-vas. Kalbant apie rodenticidų aktyvumą, išryškėja nedi-delis skirtumas tarp pateiktų izomerų - t.y., pavyz-džiui, Diubojus ir kt. (anksčiau pateikta nuoroda) nurodo brodifakumą: "antikoaguliavimo poveikio, atsparumo, staigios oralinės LD50 arba mirties greitumo at-žvilgiu tarp dviejų izomerų nėra žymaus skirtumo, kai bandymai atliekami su baltosiomis pelėmis, baltosiomis žiurkėmis ir homozigotinėmis ištvermingomis žiurkėmis" . Atsižvelgus i, nurodytas priežastis, techninis brodifakumas buvo prieš tai naudotas rodenticidinių produktų kompozicijoje, t.y. masalo, kurio 90-100 % masės sudaro eis- ir trans- izomerų mišinys, bei turinčiai, kaip įprasta, apytiksliai 55-72 % masės cis-izomero, o likusi dalis tenka trans-izomerui.
[0007] Šio išradimo autoriai nustatė, kad nors ir egzistuoja tarp šių izomerų rodenticidų veikimo efektyvumo ne-didelis skirtumas, bet yra didžiulis skirtumas tarp jų atsparumo gyvūnų (ne graužikų) audiniuose, kai šie gyvūnai atsitiktinai praryja brodifakumą. Konkrečiai, šio išradimo autoriai nustatė, kad daugelio tokios rūšies gyvūnų, gavusių lygiomis dalimis sumaišytą
[0008] (apytiksliai 50:50) izomerų dozę, organizme pasireiškia
[0009] didžiosios dalies arba net viso trans-izomero speci-finis metabolizmas iki tas gyvūnas nugaišta, ir tikė-tina, kad šių gyvūnų nugaišimo priežastimi yra palyginus žymiai metaboliškai atsparesnis cis-izomeras.
[0010] Remiantis stebėjimo duomenimis, buvo sukurtas šis išra-dimas, kuris bendrąja prasme gali būti aiškinamas kaip patobulinta rodenticidinė kompozicija, sudaryta iš rodenticidiškai efektyvaus 3-pakeisto 4-oksikumarino izomero kiekio, galinčio būti daugiau nei vienoje pastovioje formoje ir besiskiriančio tuo, kad šis izomeras, palyginus su 3-pakeisto 4-oksikumarino kitu izomeru arba kitais izomerais, žymiai trumpiau išsilaiko žinduolių (ne graužikų) audiniuose arba paukščių audiniuose, kurie gali praryti masalą, užnuodytą roden-ticidu arba pamėginti praryti nunuodyto gyvūno lavoną, be to, šioje kompozicijoje dažniausiai nėra to kito arba tų kitų izomerų.
[0011] Tipiški ir atitinkantys ši, išradimą rodenticidiškai efektyvūs 3-pakeisti 4-oksikumariniai turi žymiai trumpiau išsilaikančius pastovios izomerinės formos jun-ginius, aprašytus JAV patentuose Nr. 3764693, 4035505 ir paskelbtoje patentinėje Didžiosios Britanijos pa-raiškoje Nr. 2126578A, kurie čia pateikti kaip žinomi šaltiniai. 3-pakeisti 4-oksikumarinai dažniausiai tai junginiai, turintys arba bendrą I formulę:
[0012] čia Y yra trifluormetilas, fenilas, 4-bromfenilas, 4-chlorfenilas, 4-trifluormetilfenilas, 4-cianofenilas, 4-trifluormetilfenoksi, 4-cianofenoksi arba 4-trifluor-metilbenziloksi.
[0013] Ypatingai įdomus junginys, atitinkantis I formulę, kurioje X yra bromas, ir junginys, atitinkantis II for-mulę, kurioje Y yra fenilas, 4-bromfenilas arba 4-tri-fluormetilbenziloksi.
[0014] Tokiu būdu, kiekvienas asimetriškai pakeistas anglies atomas gali egzistuoti arba S-, arba R-absoliučioj e konfigūracijoje, o tai suteikia galimybę šiems jungi-niams būti keturiose izomerinėse formose (dvi diaste-reoizomerų poros), kurios gali būti taip pažymėtos: (S,S), (S,R), (R,S), ir (R,R). Formos (S,S) ir (R, R) yra pirma enantiomerų pora, o formos (R,S) ir (S,R) yra antra enantiomerų pora.
[0015] Šie junginiai kaip rodenticidai iki šiol buvo naudojami kaip 4 izomerų mišinys, be to, kiekviena enantiomerinio izomero pora atitiko tam tikras racemines proporcijas, bet pirmos ir antros poros santykis tokiuose pro-duktuose galėjo keistis apytiksliai nuo 3:1 iki 1:3.
[0016] Bet kuriame II formulę atitinkančiame junginyje ryšys tarp absoliučios stereohemijos nustatymo ir geometrinės izomerijos parodo, kad taip vadinamas cis-izomeras fak-tiškai yra (R,S) ir (S,R) izomerų mišinys, o trans-izomeras faktiškai yra raceminis (R,S) ir (S,R) izomerų mišinys. Tokiu būdu gavome, kad anksčiau gautą ir nau-dotą brodifakumą sudaro keturių izomerų mišinys, kurio sudėtis tokia: 3R-(41-brombifenil-4-il)-1S-(4-oksikumarin-3-il)-1, 2,3,4-tetrahidronaftalenas (A izomeras);
[0017] 3S- (4'-brombifenil-4-il)-IR-(4-oksikumarin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalenas (B izomeras);
[0018] 3R- (4'-brombifenil-4-il)-IR-(4-oksikumarin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalenas (C izomeras);
[0019] 3S- (4'-brombifenil-4-il)-1S-(4-oksikumarin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalenas (D izomeras).
[0020] Tokiu būdu gavome, kad A izomeras ir B izomeras yra (R,S) ir (S,R) raceminė enantiomerų pora, atitinkanti cis-brodifakumą, o C izomeras ir D izomeras yra (S, S) ir (R,R) raceminė enantiomerų pora, atitinkanti trans-brodifakumą.
[0021] Kadangi I formulę atitinkančiame junginyje nėra apribo-jimų sukimosi apie dvi nesutampančių su veidrodiniais atvaizdais, jungčių sukimosi apribojimų, todėl nėra taip vadinamos pastovios eis- arba trans-izomerijos. Bet kai atomai išsidėsto tokioje santykinėje konfi-gūracijoje, kaip ir II formulę atitinkančio junginio, tai gali būti tiksliai nustatytas absoliutus stereo-cheminis pažymėjimas ir gali būti parodyta, kad junginio, atitinkančio I formulę, (S,S) ir (R,R) enan-tiomerų pora atitinka junginio, atitinkančio II for-mulę, (S, R) ir (R, S) enantiomerų porą (tai yra cis-izomerą), ir analogiškai šiai situacijai - junginio, atitinkančio I formulę, (S,R) ir (R,S) enantiomerų pora atitinka junginio, atitinkančio II formulę, (R,R) ir (S,S) enantiomerų porą ( tai yra trans-izomerą ). Tokiu būdu anksčiau gautą ir panaudotą bromadioloną sudaro keturių izomerų mišinys, kuri, sudaro: 1-(41-brombifenil-4-il)-3-(4-oksikumarin-3-il)- (IR, 3R) - propanolis(A1izomeras), 1- (-4 ' -brombifenil-4-il)-3-(4-oksikumarin-3-il)-(1S, 3S)-propanolis(B'izomeras), 1-(4'-brombifenil-4-il)-3-(4-oksikumarin-3-il)- (1S, 3R)-propanolis(C'izomeras), 1-(41-brombifenil-4-il)-3-(4-oksikumarin-3-il)-(IR, 3S)-propanolis(D'izomeras). Ši, išradimą atitinkančios rodenticidinės kompozicijos kaip rodenticidiškai aktyvius ingredientus apima tik tuos izomerus, kurie yra mažiau pavojingi nekenksmingų gyvūnų rūšims. Pavyzdžiui, junginiui, atitinkančiam II formulę, tai bus izomerai, turintys (IR,3R) arba (1S,3S) konfigūraciją, o junginiui, atitinkančiam I formulę, tai bus izomerai, turintys (1S,3R) arba (1R,3S) konfigūraciją. Aktyviuoju ingredientu dažniau-siai būna II formulę atitinkančio junginio (IR,3R) ir (1S,3S) izomerų arba I formulę atitinkančio junginio (1R,3S) ir (1S,3R) izomerų raceminis mišinys. Pagei-dautina, kad aktyviuoju ingredientu būtų išrinktas bent vienas iš žemiau pateiktų raceminių mišinių: a)brodifakumo C ir D izomerai (tai yra (+)-trans-bro-difakūmas); b)bromadiolono C ir D izomerai; c)3R-(bifenil-4-il)-IR-(4-oksikumarin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalenas ir 3S-(bifenil-l-il)-1S-(4-oksikumarin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalenas (tai yra (±) trans-difenakumas); d)IR-(4-oksikumarin-3-il-3R-[ 4-(-trifluormetilbenzilok-si)fenil] -1,2,3,4-tetrahidronaftalenas ir 1S-(4-oksikumarin-3-il)—3S—[ 4-(-trifluormetilbenziloksi)fenil] - 1, 2, 3,4-tetrahidronaftalenas (tai yra (±)-trans produktas).Šį išradimą atitinkančios kompozicijos nuo ži-nomų rodenticidinių 3-pakeistų 4-oksikumarinų kompozi-cijų skiriasi tuo, kad jų sudėtyje praktiškai nėra kitų izomerų. Sakant "praktiškai nėra", turima omenyje, kad jie sudaro mažiau 10 %,o dažniausiai mažiau nei 5 % bet kurio kito izomero arba kitų izomerų masės.
[0022] Visais kitais atvejais rodenticidinės kompozicijos ruo-šiamos taip pat,kaip ir kompozicijos, aprašytos anks-čiau, pavyzdžiui, kaip masalai, kuriuose atskiedikliai arba nešikliai turi graužikų mėgiamą produktą, toki, kaip sėlenos, kviečių miltai ir taip toliau arba kaip nuodų milteliai, kurie prilimpa prie graužikų kailio ir po to kitų graužikų, kurie minėtus laižo, yra pra-ryjami, arba kaip graužikų apgraužiami parafininiai strypeliai arba trapios plastmasinės kompozicijos. Visos minėtos preparatų rūšys yra gerai žinomos ir jau aprašytos literatūroje.
[0023] Tokios kompozicijos turi rodenticidiškai aktyvų pasi-rinkto 3-pakeisto 4-oksikumarino izomero kieki,. Tuo tarpu faktiškai esantis šio izomero kiekis priklauso nuo kompozicijos tipo bei graužikų rūšies, su kuriais kovojama, todėl atitinkamai trans-brodifakumo masalų sudėtyje šio izomero gali būti nuo 25 iki 250 dalių/mln (pagal masę), o geriau, jei nuo 50 iki 100 dalių/mln. Kadangi enantiomerų poros ( 1S, 3R)/( IR, 3S) ir enan-tiomerų poros ( IR, 3R)/( 1S. 3S) rodenticidinis aktyvumas žymiai nesiskiria, tai, kaip taisyklė, preparatai gali būti paruošiami, naudojantis ta pačia pasirinktos izo-merų poros aktyvaus ingrediento masės procentine dalimi, kuri buvo rekomenduota anksčiau aprašytam visam izomerų mišiniui.
[0024] Atitinkamai, pagal kitą šio išradimo aspektą, numatomas kitas kompozicijos ( rodenticidiniu viliojančiu preparato pavidalu) gavimo būdas, kuris apima šiuos etapus: a) pageidaujamo izomero arba pageidaujamų izomerų atskyrimas nuo bet kurių kitų izomerų; b) atskirto izomero arba atskirtų izomerų sumaišymas su laisvais nešikliais tokiais santykiais, kad preparate
[0025] būtų užtikrintas nurodyto atskirto izomero rodenti-cidiškai efektyvus kiekis; o norint, kompozicijos dis-kretinių nustatytos formos porcijų, pavyzdžiui, granu-lių arba grūdų pavidalu, paruošimas.
[0026] Atitinkamai, pagal kitą aspektą, šis išradimas apima graužikų skaičiaus sumažinimo būdą tam tikroje vietoje, kur jų yra privisę labai daug ir ši išradimą atitinkanti kompozicija šioje nustatytoje vietoje patal-pinama taip, kad būtų prieinama graužikams.
[0027] Šių kompozicijų panaudojimo būdai nesiskiria nuo šioje srityje gerai žinomų antikoaguliacinių kompozicijų gavimo būdų. Šie būdai yra aprašyti Michan darbe ( žiūrėti anksčiau), 293- 329 puslapiuose, kuris šioje paraiškoje yra kaip žinoma medžiaga.
[0028] Šiose kompozicijose naudojami ir ši išradimą atitinkantys aktyvūs ingredientai gali būti gauti, iš-skiriant iš izomerų mišinio pageidaujamus izomerus,
[0029] šiaip jau produkto paruošimui gaunamus įprastai. Tokių izomerų mišinių paruošimas yra aprašytas JAV patentuose Nr. 3764693, 4035505 ir publikuotoje patentinėje Di-džiosios Britanijos paraiškoje Nr. 2126578A.
[0030] Pageidaujamų izomerų atskyrimas gali vykti, pavyzdžiui, kristalizavimo tirpiklyje būdu arba chromatografijos metodais, aprašytais, pavyzdžiui, Raubec ir kt., J. Assoc. off Anai. Chem., 1979 m., 62., Nr. 6, 1297-1301 psl., kur brodifakumui buvo naudojama aukšto slė-gio skysta chromatografija.
[0031] Ši, išradimą atitinkantys kompozicijos ir būdas gali būti panaudoti kovai su didele kenkiančių graužikų įvairove, tame tarpe ir graužikų komensalistų įvai-rove: Rattus rattus ( laivo žiurkė, juodoji amerikos žiurkė, ryžių žiurkė, vaisinė žiurkė). Rattus norvegicus ( rudoji žiurkė, pilkoji žiurkė). Mus musculus ( naminė pelė), o taip pat ne komensalistų įvairovė, kuri padaro ypač didelę žalą žemės ūkio kultūroms ir sandėliuose saugojamiems produktams įvairiose pasaulio šalyse, pavyzdžiui, pelėnas, priklausantis Creutidal šeimai, tame tarpe Microtus rūšis, tokie kaip M . agrestis , ir Arvicola rūšis, tokie kaip A . terrest , žiurkės ir pelės, priklausančios Muridal šeimai, tame tarpe Apodėmus rūšis., tokie kaip A . sylvaticus , Acomys caharinus , Akodon rūšis, Arvicanthis nilotica , Aolochilus braziliensis , Mastomys natalensis , Mus booduga , Mus platythrix , heotoma rūšis, Oeromysaus rūšis, Rattus exulaus , Rattus maltata , Rattus tiomanicus .
[0032] Sigmodon hispidus ir kiti graužikai, tokie kaip hesokia indica , Tatera indica , spermophilus rūšis, Meriones rūšis, butomias rūšis, citellus rūšis, Bandicota rūšis Cricetus cricetus , ondantra zibetheca ir Myocastor coypus , bet tai nėra pilnas kenkiančių graužikų sąrašas. Michan ( anksčiau pateikta publikacija) nagri-nėja šių žalingų graužikų sukeltus ekonomikos sutrikimo klausimus.
[0033] Šio išradimo kompozicijos ir būdas, palyginus su žinomų kompozicijų naudojimu, su pasisekimu gali būti naudojami kovai su graužikais, sumažinant iki minimumo pa-vojų nekenksmingoms gyvūnų rūšims. Pavyzdžiui, fazanai ( Phasianus colchicus) , sulesę granuliuotus brodifakumo C ir D izomerų raceminio mišinio rodenticidinius prepa-ratus, turi žymiai didesnę galimybę išlikti gyvais, nei fazanai, sulesę visų keturių (A,B,C ir D santykiu 1:1:1:1) izomerų mišinį. Tai rodo mažesnį šį išradimą atitinkančių kompozicijų naudojimo pavojingumą, kai rodenticidų turintis masalas atsitiktinai patenka į nekenksmingų gyvūnų, ne graužikų, organizmą. Ana-logiškai, katės, kurių racione vyravo rodenticidais užnuodyta lavoniena, o rodenticidais buvo brodifakumo C ir D izomerų mišinys, nedvėsdavo, tik buvo stebimas vienintelis efektas - trombogeninio periodo pailgėji-mas, kuris, praėjus neilgam laiko tarpui, tapdavo lygus normaliai reikšmei. 0 katėms, ėdusioms pagal analogišką racioną, kuriame buvo atitinkamas visų keturių brodifakumo izomerų kiekis, buvo pailgėjęs trombogeninis periodas, kuris netapdavo lygus normaliai reikšmei ir dėl to būdavo 100 % mirtingumas.
[0034] Šis faktas bei kiti reiškiniai, nustatyti analizuojant analogiškas eis- ir trans- izomerų proporcijas, esan-čias graužikų ir nekenksmingų gyvūnų, ne graužikų, lavonuose, parodė, kad greitas organizmo išsivalymas (depuracija) nuo brodifakumo tikriausiai įvyksta dėl specifinio metabolizmo, tuo tarpu A ir B izomerai nedalyvauja metabolizme tiek, kad galėtų pašalinti letalines (mirties) pasekmes. Gyvūnų rūšims, kurios pasižymi pasirenkamuoju organizmo išsivalymu, priklauso žinduoliai, besimaitinantys dvėseliena ir nevengiantys maitinimosi dvėseliena, tokie, kaip lapės, katės, taip
[0035] pat paukščiai, tokie, kaip vanagai, pelėdos ir varnos. Todėl gyvūnai, tokie, kaip ką tik išvardinti, tai yra, ne graužikai, prarijus graužiko lavoną, kuris nudvėsė dėl to, kad i, jo vidų pateko ši, išradimą atitinkanti kompozicija, tai jie galės metabolizuoti aktyvaus ingrediento likučius, ir, net pakartotinai prarijus už-krėstą graužiko lavoną, neiškils pavojus dėl toksinės dozės kaupimo.
[0036] Kai kuriais atvejais patys graužikai sugeba savo or-ganizmą pasirinktinai išvalyti nuo kai kurių izomerų. Bet net ir esant tokiai galimybei, šie graužikai, suėdę rodenticidus, negalės išvengti letalinių simptomų. To-dėl, šį išradimą atitinkančios kompozicijos yra efek-tyvūs rodenticidai,net jei organizmas, patekus jiems i, jo vidų, nuo dalies jų yra išvalomas. Todėl, toksinių likučių kiekis graužikų audiniuose tam tikra dalimi turi būti sumažintas, tada liks dar mažesnis jų kiekis, galintis žinduolių, besimaitinančių dvėseliena, ir paukščių, prarijusių graužikų lavonus, organizmuose su-kelti metabolizmą. Pelėnai, medvilninės žiurkės ir žiurkės - tai graužikai, kurie gali savo organizmą iš-valyti nuo ši, išradimą atitinkančio aktyvaus ingrediento kompozicijų.
[0037] Visiškai tikslaus ir aiškaus mechanizmo, parodančio, kaip organizmas išsivalo nuo kai kurių 3-pakeistų 4-oksikumarino rodenticidų, nėra, bet žiurkių organizmo išsivalymo kokybė priklauso nuo konformacinių skirtumų tarp vienos enantiomerų poros (S,S) ir (R,R) konfi-gūracijos ir kitos enantiomerų poros (S,R) ir (R,S) konfigūracijos, dalyvaujančių šiame procese ir me-tabolizuojančių fermentų aktyvių taškų atžvilgiu. Skir-tingų junginių, sudarančių labai panašių junginių grupę, izomerai, turintys analogiškas konfigūracijas, veiks analogiškai, esant metaboliniam poveikiui. Tokiu būdu, šis išradimas apima visus panašius 3-pakeistus 4-oksikumarino rodenticidus, galinčius egzistuoti daugiau nei vienoje pastovioje izomerinėje formoje, kurių visi izomerai turi analogišką mechanizmą kaip izomerai, pateikti kaip šio išradimo kompozicijas atitinkantys geriausi aktyvūs ingredientai.
[0038] Ši išradimą atitinka žemiau pateikti pavyzdžiai, ne-apribojantys nei šio išradimo ribų, nei esmės.
[0039] Techninės markės brodifakumas (aukšto slėgio skystinės absorbcinės chromatografijos metodu atlikta analizė parodė jo grynumą - 99,3 % ir sudėtį - 58,3 % cis-izomero ir 41,0 % trans-izomero) skyla i, eis ir trans kom-ponentus, veikiant aukšto slėgio skysta preparatyvine chromatografija, kai panaudojama skystinės chromatografijos aparatūra "Water associater" (500 sistemos su prep-pak-500 kolonėle, turinčia (80 m) silikagelio absorbentą ir judrią fazę, kurią sudaro uait-spiritas (virimo temperatūra 40-60°C) / dietilo eteris / ledinė acto rūgštis santykiu 70:30:0,4). Likęs nuo kiekvienos surinktos frakcijos likutis toliau yra valomas, veikiant aukšto slėgio skystine preparatyvine chromatografija, pasinaudojant ta pačia judria faze. Iš paskutinių dviejų fazių pašalinamas tirpiklis ir, remiantis jų protoninio branduolinio magnetinio rezo-nanso (10 MHz) spektru, nustatoma, kad jas sudaro cis-ir trans-izomerai, kurių kiekvienas atskirai praktiškai neturi kito izomero.
[0040] Mišini, kuri sudaro (apytiksliai 1:1) klampūs alie-jiniai 1-(4-oksikumarin-3-il)-3-[ 4-(4-trifluormetilben-ziloksi)fenil]-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno cis-ir trans-izomerai (13,0 g),ištirpini etanolyje (250 cm3) kambario temperatūroje ir tirpalas kambario temperatūroje tris dienas laikomas atviroje kolboje, o per ši, laikotarpį dalis etanolio išgaruoja ir dalis kietos medžiagos nusėda. Filtruojant ir džiovinant, gaunama ši kieta medžiaga ir galutinai gaunamas trans-1-(4-oksikumarin-3-il)-3-[ 4-(4-trifluormetilbenziloksi)fenil] - 1,2,3,4-tetrahidronaftalenas (turintis 7% cis-izomero masės, 1,5 gramo), kurio lydimosi temp. 153-155°C. Esant sumažintam slėgiui ir garinimo būdu pašalinant etanoli,, filtratas sukoncentruojamas. Po to likęs "aliejus" ištirpinamas verdančiame etanolyje (100 cm3), tirpalas atvėsinamas iki 35-40°C ir laikomas toje temperatūroje ir tuo metu greitai susidaro nuosėdos. Nuosėdas filtruojant ir džiovinant, gaunamas cis-l-(4-oksikumarin-3-il)-3-[ 4-(4-trifluormetilbenziloksi)fe-nil] 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalenas (kuri, sudaro 5% trans-izomero masės, 5,5 g), kurio virimo temp. -183-184°C. Gautos nuosėdos iš filtrato eliuiruojamos kolonėlėje su silicio dioksidu (eliuentu panaudojant chloroformą) ir galutinai gaunamas produktas (3,3 g), kurį sudaro 85% trans-izomero ir 15% cis-izomero.
[0041] Šiame pavyzdyje palyginamas ši, išradimą atitinkančios kompozicijos, sudarytos iš C ir D brodifakumo izomerų
[0042] (I kompozicija), rodenticidinis efektyvumas su kompozicijos, sudarytos iš visų keturių brodifakumo izomerų
[0043] (II kompozicija), rodenticidiniu efektyvumu. Kiekviena kompozicija yra naudojama valgomų granulių forma, kurios kiekvieno palyginimo metu turi vienodą kiekvieno aktyvaus ingrediento masės kieki, , o kiekviena graužikų grupė suėsdavo vienodą preparato dozę, išreikštą aktyvaus ingrediento miligramais kiekvienam gyvūnėlio ma-sės kilogramui. Buvo gauti žemiau pateikti rezultatai:
[0044] a)pilkoji žiurkė, rudoji žiurkė ( Rattus norvegieus):
[0045] Pateiktas ir ši, išradimą atitinkantis pavyzdys iliustruoja pasirenkamąja, pelėnų organizmo išsivalymą nuo aktyvaus ingrediento kompozicijų. Stambius lau-kinius pelėnus maitino grūdais, turinčiais 10 da-lių/mln. brodifakumo izomerų A, B, C, D mišini, (masių santykis apytiksliai buvo 1:1:1:1) iki tol, kol jie nepareikalavo 0,54 mg aktyvaus ingrediento, tenkančio 1 kg jų svorio. Praėjus 0,1,2,3,4,5 ir 14 dienai po maitinimo, pelėnai buvo numarinami, ir chromatografijos metodu buvo nustatomas santykinis izomerų poroš A, B ir izomerų poros C, D, likusių pelėnų audiniuose, kiekis. Rezultatai, esantys žemiau pateiktoje 2 lentelėje, parodo, kad organizmas nuo izomerų poros C, D greitai išsivalo, tuo metu izomerų pora A, B lieka audiniuose. Nustatyta, kad izomerų poros C, D pusė gyvavimo laiko trukmė 24 valandos, o izomerų poros A, B viršija 14 dienų.
[0046] Masalas, turintis preparatą, paruošiamas sumaišant avi-žinius miltus su trans-brodifakumo acetonine suspen-sija, o po to džiovinant ši, mišini, oru ir pridedant papildomą avižinių miltų dali,, iki produktas taps lygiu 100 trans-brodifakumo masės dalių/min.
[0047] Pateiktas pavyzdys iliustruoja ši, išradimą ati-tinkančias rodenticidines kompozicijas. Kiekvienam atvejui aktyvus ingredientas išrenkamas iš (±) trans-brodifakumo, raceminio bromadialono C' ir D' izomerų mišinio ir trans-izomero, gauto 2 pavyzdyje, tarpo. Kompozicijos A, B ir C yra naudojamos papildomam praskiedimui. Kompozicijos D ir E yra koncentratų pavyzdžiai,žymiai patogesni saugojimui ir transpor-tavimui, kuriuos galima atskiesti valgomu nešikliu, tokiu, kaip kviečių miltai, kukuruzų miltai arba avi-žiniai miltai, ko pasekoje gaunamas preparatas, turintis nuo 25 iki 250 dalių/ min aktyvaus ingrediento.
[0048] A. Masalo sudėtis
[0049]
1. Rodenticidinė kompozicija, kurią sudaro valgomas kietas arba skystas skiediklis arba nešiklis ir ro-denticidiškai efektyvus 3-pakeisto 4-oksikumarino izomero kiekis, galinčio būti daugiau nei vienoje pat-varioje izomerinėje formoje, besiskirianti tuo, kad šis izomeras, palyginus ji, su 3-pakeisto 4-oksikumarino bet kuriuo kitu izomeru arba kitais izomerais, yra žymiai mažiau atsparus žinduolių, ne graužikų, audiniuose arba paukščių audiniuose, kurie gali praryti nunuodyto graužiko lavoną arba sulesti masalą, turinti, rodenticidų, be to, ši kompozicija yra be kito izomero arba kitų izomerų.
2. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad 3-pakeistas 4-oksikumarinas išrinktas iš junginių tarpo, atitinkančių formulę