[LT] Gaunami nauji fenilalkilaminai, pasižymintys biologiniu aktyvumu, ir naudojami farmacinėse kompozicijose, stimuliuojančiose centrinę nervų sistemą. Naujieji šio išradimo fenilalkilaminai veikia organizmą daugiausia dėl to, kad jie inhibuoja biogeninių aminų neuroninį sugėrimą.
[EN]
[0001] Šis išradimas priskiriamas organinės sintezės sričiai ir yra susijęs su naujų fenilalkilaminų, pasižyminčių biologiniu aJctyvumu ir naudojamų, kaip veiklioji me-džiaga farmaciniuose preparatuose, stimuliuojančiuose centrinę nervų sistemą, gavimu. Naujieji šio išradimo fenilalkilaminai veikia organizmą daugiausia dėl to, kad jie inhibuoja biogeninių aminų neuroninį sugėrimą.
[0002] Žinoma, kad svarbiausias taip vadinamų netiesioginio poveikio simpatomimetinių aminų,chemiškai priklausančių fenilalkilaminų klasei (pavyzdžiui, endogeninių fenil-etilamino (FEA) ir tiramino), priklausantis nuo dozės efektas susijęs su katecholaminų (pirmiausia noradrenalino) išsiskyrimu iš neuronų plazminių atsargų. Ana-logiškomis savybėmis pasižymi kiti neendogeniniai fenilalkilaminai (pavyzdžiui, amfetaminas ir metamfetaminas). Be to, noradrenalino ir (priklausomai nuo do-zės) kitų perduodamų aminų (pavyzdžiui serotonino) išsiskyrimo efektas dėl metabolinių priežasčių yra stiprus ir ilgo poveikio. Metamfetaminas taip pat labai inhibuoja netiesioginio veikimo endogeninių simpato-mimetinių aminų neuronini, sugėrimą, tačiau ši, efektą in vivo sąlygomis pilnai slopina noradrenalino išsi-skyrimas .
[0003] Tokio poveikio fenilalkilaminai aprašyti Didžiosios Britanijos patente GB A 967 871, JAV patentuose US A ' 485 926, OS A 4 025 624, US A 4 404 222, Vokietijos patentuose DE B 1 227 447, DE B 1 133 395 bei J. D. Duncan et al., Drug Metab, Dispos., 1983, 1(11), 15-20. Fenilalkilaminų gavimo būdai taip pat aprašyti H.-G. Boit, Beilsteins Handbuch der Org, Chemie, 4 ed., vol. 12, suppl. vol. 3, 1973, p. 2668-2671, 2717, 2748, 2760, 2761; R, Luckenbach, Beilsteins Handbuch der Org, Chemie, 4 ed., vol. 12, suppl. vol. 4, 1984, p. 2591-2596, 2811; D. Seebach et al., Chem. Ber., 110, 1852-1865 (1977) .
[0004] Šis išradimas yra paremtas tuo, kad fenilalkilaminų klasėje tinkama cheminės struktūros modifikacija gaii pilnai pašalinti minėtos junginių klasės žinomas charakteristikas ir dominanti, efektą, būtent perduodamų aminų išsiskyrimo indukavimo efektą ir, antra vertus, tai gali selektyviai sustiprinti iki šiol subordinuotą minėtos junginių grupės efektą (t. y. simpatomimetinių aminų neuronini, sugėrimą) . Taigi, gali būti gauti stimuliatoriai, charakterizuojami nauju veikimo spektru.
[0005] Pagal ši, išradimą siūlome gaminti biologiškai aktyvius fenilalkilaminus, kurių bendra formulė (I) :
[0006] R1 - tiesios arba šakotos grandinės alkilas, turintis 2-8 C-atomus; fenilalkilas, turintis 7-10 C-atomų;
[0007] R 2 - tiesios arba šakotos grandinės alkilas, turi•ntis 1-8 C-atomus; alkilas, turintis 1-8 C atomu:",, kuriame yra pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, alkoksigrupė, turinti 1-4 C-atomus;
[0008] alkilas, turintis 3 C-atomus ir fenilo pakaitą;
[0009] arba cikloalkilas, turintis 3-8 C-atomus, su są-lyga, kad R1 ir R2 kartu sudaro mažiausiai C-atomus, ir jeigu R1 - etilas, tai R nei a izobutilas, ir jų druskos.
[0010] Pagal ši, išradimą fenilalkilarninai yra gaunami, rea-guojant aminams, kurių bendra formulė (II):
[0011] R3 yra vandenilis arba C^ C-, alkilas, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, alkok-sigrupė, turinti 1- 4 C- atcmus, arba viena arba dvi fenilo grupės;
[0012] R3 ir R4 kartu sudaro cikloalkilo žiedą, sudarytą iš
[0013] ir po to, jeigu pageidautina, I formulės junginiai paverčiami organinių arba mineralinių rūgščių druskomis, ir/ arba I formulės junginiai išskiriami iš druskų laisvų bazių pavidalu, ir, jeigu pageidautina, panaudojant I formulės junginius arba jų druskas, ži-nomais metodais gaminami farmaciniai preparatai. Pagal
[0014] išradimą, I formulės junginius galima gauti, atskiru atveju, veikiant ketoną, kurio bendra formulė (IV):
[0015] aminu, kurio bendra formulė (II), ir redukuojant neiš-skirtą arba išskirtą tarpini, gautą ketiminą. Redukcijos reakcija gali būti atliekama žinomais metodais, pavyzdžiui, katalitiškai hidrinant (geriausia, esant paladžio katalizatoriui arba Renėjaus nikeliui) arba panaudojant sudėtini, metalo hidridą (pavyzdžiui, natrio borhidridą), arba įprastus cheminius reduktorius (pa-vyzdžiui, natrio ditionitą arba amalgamuotą aliumini,) .
[0016] Pagal dar vieną šio išradimo sintezės būdo realizavimo variantą, numatoma atlikti alkilinimo agento, kurio bendra formulė (V):
[0017] Minėtas reakcijas geriausia atlikti, dalyvaujant rūgš-tis surišančiam reagentui. Tam tikslui galima panaudoti pradinio amino perteklių arba organinę arba neorganinę bazę (pavyzdžiui, trietilaminą arba kalio karbonatą); taip pat galima panaudoti bazinio tipo jonitinę dervą.
[0018] I bendros formulės junginiai, gauti pagal šiame išra-dime siūlomus būdus, laisvų bazių formoje yra lipoiduo-se tirpios alyvos pavidalo medžiagos, kurias norint galima paversti kristalinėmis, vandenyje tirpiomis druskomis. Druskų gavimui galima panaudoti farmaciškai tinkamas neorganines arba organines rūgštis, pa-vyzdžiui, druskos, bromo vandenilio, sieros, fosforo, skruzdžių, acto, oksalo, maleino rūgštis ir panašias). I bendros formulės junginius galime išskirti iš jų adityvinių druskų įprastais metodais. I bendros formulės junginiai ir jų biologiškai tinkamos adity-vinės druskos gali būti panaudoti, kaip veiklioji medžiaga, gaminant farmacines kompozicijas, skirtas žmonėms.
[0019] Minėtos farmacinės kompozicijos naujųjų junginių pa-grindu gali būti pagamintos farmacijos pramonėje žino-mais metodais. Veiklioji medžiaga gali būti panaudojama įprastose dozavimo formose (pavyzdžiui, tablečių, piliulių, dražė, kapsulių, preparatų, skirtų injek-cijoms, ir panašioje formoje). Į minėtas farmacines kompozicijas gali įeiti nešėjai, priedai, tepalai, už-pildai, pagalbiniai priedai ir pan.
[0020] Junginiai, kurių bendra formulė (I), pastebimai inhibuoja tiramino inicijuojamą noradrenalino išsiskyrimą iš neuronų plazminių porų, nes inhibuojamas tiramino
[0021] Priešingai žinomiems fenilalkilaminams, I bendros for-mulės junginiai neturi noradrenalino išskyrimo efekto. Šalia to, I formulės junginiai labai slopina noradrenalino ir dopamino neuroninį sugėrimą, žymiai sustip-rindami katecholaminerginį poveikį, bet skirtingai nuo amfetamino ir metamfetamino, neturi įtakos į seroto-nerginį poveikį netgi įvedus juos į organizmą didelėmis dozėmis.
[0022] I bendros formulės junginiai yra centrinės nervų sistemos stimuliatoriai, turintys stimuliuojanti, efektą farmakologiniuose apmokymo ir priešdeprssiniuose bandymuose; i, judrumą ir metabolizmą jie turi vidutini poveiki, mažai veikia i apetito sumažėjimą ir yra mažai toksiški.
[0023] Priešingai pagrindinei žinomų psichoenergetinių me-džiagų grupei, I bendros formulės junginiai neturi monoamino-oksidazę (MAO) inhibuojančio poveikio. Veikimo mechanizmo ir cheminės struktūros prasme šie junginiai žymiai skiriasi nuo žinomų triciklinių anti-depresantų .
[0024] Remiantis tuo, kas pasakyta aukščiau, galima tvirtinti, kad I bendros formulės " fenilalkilaminai sudaro naujo veikimo mechanizmo psichofarmakoninę grupę, tinkamą psichinio aktyvumo padidinimui (apmokymas, išlaikymas atmintyje) ir medikamentiniam gydymui klinikinių depre-sijos modelių bei susirgimų, lydimų pastebimų apmokymo ir įsiminimo sugebėjimų defektų, panašių i, Alcheimerio ligą, galimai be pašalinių efektų, būdingų žinomiems stimuliatoriams, pasireiškimo, kuriuos sukelia kate-cholamino išsiskyrimas.
[0025] Priklausomai nuo šio išradimo junginio aktyvumo, gydymo būdas numato gydymą sveikų arba sergančių žmonių, panaudojant farmacinę kompoziciją, i, kurią įeina efek-tyvus I bendros formulės junginio arba jo farmaciškai tinkamos adityvinės druskos kiekis.
[0026] Tinkamiausios paros dozės yra apytikriai nuo 10 iki 150 mg, ypatingai apie 30 mg. Tokias farmacines kompozicijas geriausia įvesti i, organizmą peroraliniu, parenteriniu arba padedant po liežuviu būdais.
[0027] Dėl mažo I bendros formulės junginių toksiškumo jie gali būti naudojami vaikų gydymui, atitinkamai per-skaičiavus dozę.
[0028]
[0029] kur R5 - alkilas, turintis 2-4 C-atomus, sudaro I bendros formulės junginių pogrupę ir yra ypatingai tinkami.
[0030] Žemiau duodami pavyzdžiai, kurie neriboja išradimo apimties ir apibrėžties.
[0031] 16,3 g (0,1 molio) l-fenil-2-pentilamino ištirpinama 100 ml metanolio ir 10°C temperatūroje pridedamas mišinys, susidedantis iš 5,8 g (0,1 molio) propiono aldehido ir 20 ml metanolio. Reakcijos mišinys maišomas 2 valandas, po to pridedama 8 g (0,21 molio) natrio borhidrido. Reakcija vyksta kambario temperatūroje 12 valandų. Po to, mišinys išpilamas, šaldant, į 200 ml 10%-nės acto rūgšties ir suplakamas su benzolu. Van-dens-metanolio sluoksnis neutralizuojamas 40 %-niu natrio šarmo tirpalu, atsiskyrusi alyva ekstrahuojama benzolu, organinis sluoksnis džiovinamas natrio sul-fatu, nufiltruojamas ir nugarinamas. Liekana disti-liuojama vakuume. Distiliato (pagrindinės frakcijos) svoris 14,35 g (70%).
[0032] Aukščiau nurodyta bazė ištirpinama etilacetate, pridedama etanolio, turinčio druskos rūgšties, ir iškritęs hidrochloridas valomas ir džiovinamas. Lyd. temp.: 122-124 °C (iš etanolio ir dietilo eterio mišinio).
[0033] Kiti junginiai gaunami pagal I pavyzdyje aprašytą metodiką. Jų fizikinės konstantos duotos 1 lentelėje.
[0034] II. 1. Noradrenalino išsiskyrimo efekto nustatymas in vivo bandymuose su katėmis (pagal J. Knoll, Monoamine Oxidase and its Inhibition (Eds VJolstenholme and Knight), Elservier, .1976, p. 131)
[0035] Anestezuotos katės mirksėjimo plėvelės būsena buvo pastoviai registruota auksotoniniu registruojančiu kimografu. Priklausomai nuo medžiagos dozės, noradrenalino išsiskyrimas inicijuoja mirksėjimo plėvelės susitraukimą. 1 mg/kg FEA dozės įvedimas i, pilvą inicijuoja mirksėjimo plėvelės susitraukimą. 1 mg/kg amfetamino arba metamf etamino dozė sukelia toki, susi-traukimą ilgą laiką. Atliekant tokį bandymą su I bendros formulės junginiais, jokio mirksėjimo plėvelės susitraukimo nepastebėta.
[0036] II. 2. Psichostimuliuojančio efekto nustatymas bandymuose su žiurkėmis
[0037] a) Modifikuotas šokinėjimo testas (pagal J. Knoll. and B. Knoll: Arch. Int. Pharm.acodyn. 14 8, 200 (1964))
[0038] Atliekant ši, bandymą, nedidelės amfetamino dozės (iki 1-2 mg/kg) pagerina, o didesnės amfetamino dozės (dau-giau 3 mg/kg) pablogina sugebėjimą išmokti ir įsiminti priklausomai nuo konkrečios dozės. I bendros formulės junginiai 0,5-15 mg/kg dozių ribose, priklausomai nuo konkrečios dozės, pagerina charakteristikas. Taigi, naujieji junginiai neturi pabloginančio efekto, cha-rakteringo didelėms amfetamino dozėms, susijusio su serotonerginės sistemos aktyvacija. (Dozės, viršijan-čios 10 mg/kg, laikomos labai didelėmis).
[0039] b) Šaudyklės tipo kamaros testas (pagal B. Knoll, J. Knoll: Pol. Pharmacol. Pharm., 34, 11-23 (1983))
[0040] Pagal šią tyrimų metodiką, įvedus kasdien i, organizmą 1 mg/kg amfetamino dozę po oda, sukeliamas žymus sąlyginio reflekso išdirbimo noro sustiprėjimas ir jis išsilaiko 5 stebėjimo dienas. Tačiau sugebėjimų sustip-rėjimą lydi nenatūraliai stipri reakcija i, tarpinius signalus. Didesnių amfetamino dozių (5-10 mg/kg) efekto netgi neįmanoma įvertinti šaudyklės tipo kameroje, nes ypatingai padidėja bendras judrumas.
[0041] Kasdien įvedant į organizmą 0,6 mg/kg 4-me pavyzdyje nurodyto junginio, galima žymiai padidinti sugebėjimą, palyginus su kontroliniu bandymu, o bendro judrumo padidėjimo požymių nepastebima.
[0042] I-me pavyzdyje nurodytas junginys sustiprino apmokymo sugebėjimą ir įgūdžių išlaikymą iš pirmos dienos ir per visą bandymo laiką, netgi įvedus į organizmą ypatingai dideles (15 mg/kg) paros dozes. Bandomųjų gyvuliukų sugebėjimai yra nepaprastai dideli, o refleksus į tarpinius signalus galima laikyti vidutiniais, jei pri-imamas dėmesin ypatingai aukštas sugebėjimas išmokti. Gyvuliukai, kuriems buvo įvesta 1-me pavyzdyje nurodyto junginio 15 mg/kg dozė, pilnai išlaikė sugebėjimą, pasiektą pasibaigus vienos savaitės apmokymo periodui, net 6 savaites po vaisto naudojimo nutraukimo. Pagal minėtų bandymų rezultatus, šio išradimo junginiai leidžia pasiekti ypatingai dideli, sugebėjimo išmokti efektą, šis efektas yra labai didelis ir platus, bei pasiekiamas dėl kitokio veikimo mechanizmo, palyginus su amfetamino veikimo mechanizmu.
[0043] II. 3. Antagonizmo depresijai, sukeltai tetrabenazino poveikio, nustatymas žiurkių apmokymo bandymuose
[0044] a) Šokinėjimo testas (pagal J. Knoll: Arzneimittel Forschung, 8r 339 (1958); 9, 633 (1959))
[0045] Įtvirtintas sąlyginis refleksas, pasiektas šokinėjimo bandymuose, nėra inhibuojamas I bendros formulės jun-ginių, netgi esant jų didelėms dozėms. (Pavyzdžiui, 7-me pavyzdyje nurodyto junginio 15 mg/kg dozei). Toks refleksas gali būti pilnai nuslopintas tik didelėmis (5 mg/kg) tetrabenazino dozėmis; tetrabenazino de-presiniam efektui gali efektyviai trukdyti 7-me pavyz-.dyje nurodytas junginys, esant 15 mg/kg dozei.
[0046] b) Šaudyklės tipo kameros testas (pagal B. Knoll, J. Knoll: Pol. J. Pharmacol. Pharm., _34, 17-23 (1982))
[0047] Pagal šio bandymo duomenis, depresijas, sukeltas tetrabenazino, galima eliminuoti, panaudojant I bendros formulės junginius. 2-je lentelėje duotos skaitmeninės reikšmės, gautos eilėje bandymų, atliktų naudojant 7-me pavyzdyje nurodytą junginį.
[0048] Analogiški rezultatai gaunami ir naudojant 4 ir 12 pa-vyzdžiuose nurodytus junginius.
[0049] Bandymai atliekami šaudyklės tipo kameroje be srovės ir šviesos. 30 minučių prietaisu registruojama ir sumuo-jama spontaninių bėgiojimų nuo vienos kameros sienelės iki kitos skaičius. Bandymas atliekamas su grupe gy-vuliukų, kurioje yra SFY rasės 112 abiejų lyčių žiur-kių, sveriančių po 180 -200 g. Prieš bandymą žiurkėms suleidžiama po oda tiriamas I bendros formulės junginys su tetrabenazinu ir desmetilipraminu (DMI), naudojamų
[0050] Pagal šio bandymo duomenis, 4-to ir 7-to pavyzdžių junginiai nepadidina judrumo, kai jų dozės yra 10 mg/kg, tuo tarpu junginiai, nurodyti 4, 6 ir 12 pavyzdžiuose, šiek tiek padidina judrumą. Judrumo padidėjimo efektą, sukeltą 1 mg/kg dozės tetrabenazino, žymiai mažina junginys, nurodytas 7-me pavyzdyje, kurio dozė yra 2,5 mg/kg, ir visiškai eliminuoja junginys, aprašytas 1-me pavyzdyje, esant 1 mg/kg dozei. Iš bandymų nustatyta, kad DMI turi greičiau savaimini, inhibitorini, efektą, negu antagonistini, poveiki i, tetrabenazino sukeltą judrumo depresiją.
[0051] II. 5. Įtakos X metabolizmą nustatymas bandymuose su žiurkėmis (pagal B. Issekutz, B. Issekutz, Jr.: Naumiyn. Schiedeberg, Z. Arch. Pharmac., 306 (1942))
[0052] Šiame bandyme I bendros formulės junginiai žymiai ma-žiau greitina medžiagų apykaitą ir veikia žymiai trum-pesni, laiką, negu amfetaminas arba 1-deprenilas.
[0053] 11. 6. Įtakos į maisto sunaudojimą nustatymas bandymuose su žiurkėmis
[0054] Peroralinis arba poodinis įvedimas sotiems, gerai maitinamiems gyvuliukams 7~me pavyzdyje nurodyto junginio, kurio dozė yra 15 mg/kg, nekeičia jų sunaudojamo maisto kiekio (amfetaminas, jau esant 1 mg/kg dozei, sukelia anoreksiją). Esant analogiškai dozei, šis junginys neturi įtakos i, žiurkių, kurioms nebuvo duota ėsti 96 valandas, maisto sunaudojimą, tuo tarpu amfetaminas, esant 2-5 mg/kg dozei, pilnai slopina bado jausmą 3-4 valandas.
[0055] 1-me ir 12-me pavyzdžiuose nurodyti junginiai, esant 5 mg/kg dozei, turi bado jausmą slopinanti, efektą, kuris apytikriai identiškas efektui, sukeltam amfetamino, kurio dozė buvo 0,5 mg/kg, pirmos valandos bė-gyje.
[0056] 11. 7. 3H- noradrenalino sugėrimo nustatymas žiurkių kor-tekso supernatante ( in vivo)
[0057] Korteksas (smegenų žievė) homogenizuojama 0,32 M sacha-rozės tirpale, panaudojant teflono puoduką, ląstelių branduoliai nusodinami centrifūguojant (1000 g) 0°C tem-peratūroje 20 minučių. Bandymams naudojamas virš nuo-sėdų esantis skystis (supernatantas). Sugėrimo procesas atliekamas Krebso-Heinseleit'o tirpale, prisotintame karbogenu, esant galutiniam 1 ml tūriui ir 3H-noradrenalino koncentracijai 5.10 — 8 M. Predinkubavimo ir inkubavimo operacijos atliekamos 37°C temperatūroje po 5 minutes. Reakcija nutraukiama, pridedant 4 ml ledu atšaldyto Krebso tirpalo, ir audinys atskiriamas GF/B-filtravimu. Santykinis sugėrimas nustatomas, panaudojant 10 4 M nizoksetino tirpalą 37°C temperatūroje. GF/B-filtravimo popieriaus radioaktyvumas nustatomas, matuojant skysčio scintiliacijos toluolo-PPO-FOPOP-tri-tono mišinyje.
[0058]
[0059] Dopamininį poveikį sustiprinančio efekto nustatymas, panaudojant izoliuotus žiurkių smegenų dryžuotųjų kūnų preparatus (pagal Kerecsen et al: Cromatografy, the State of the Art, (Eds. Kalasz, ETTre) Akademiai Kiado Budapest (1985) p. 195-203).
[0060] Atliekant ex vivo bandymus su gyvuliukais, 3 savaites jiems buvo i,vedinėjami junginiai, ir praėjus 2 valand-oms po paskutinės injekcijos, išimamas organas. Gauti rezultatai susumuoti 4-je ir 5-je lentelėse.
[0061] II. 8. Staigus toksiškumas ( bandymai su žiurkėmis)
[0062]
[0063] 1)Nustatoma tiramino kontrolinė kreivė kumuliatyviniodozavimo sąlygomis (tiramino dozės; 1, 3, 8, 18 mg/kg). 2)Plaunama 20 minučių ir vėl nustatoma tiramino kreivė. 3)Panaudojant vienkartinę tiriamo I formulės junginiodozę, per 30 min. nureguliuojama pusiausvyra. 4)Nustatoma tiramino kreivė, esant tiriamam junginiui,
[0064] 5)Plaunama 20 minučių ir vėl nustatoma tiramino kreivė.
[0065]
1. Fenilalkilaminų, kurių bendra formulė (I):
2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad amino, kurio bendra formulė ( II), reakcija su ketonu, kurio bendra formulė ( IV) :
3.^ Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad atliekama amino, kurio bendra formulė ( II) , reakcija su junginiu, kurio bendra formulė ( V) :