[LT] Gaunami nauji fenilalkilaminai, pasižymintys biologiniu aktyvumu, ir naudojami farmacinėse kompozicijose, stimuliuojančiose centrinę nervų sistemą. Naujieji šio išradimo fenilalkilaminai veikia organizmą daugiausia dėl biogeninių aminų neuroninio sugėrimo inhibavimo.
[EN]
[0001] Šis išradimas priskiriamas organinės sintezės sričiai ir yra susijęs su naujų fenilalkilaminų, pasižyminčiu, biologiniu aktyvumu ir naudojamų kaip veiklioji me-džiaga farmaciniuose preparatuose, stimuliuojančiuose centrinę nervų sistemą, gavimu. Naujieji šio išradimo fenilalkilaminai veikia organizmą daugiausia dėl to, kad jie inhibuoja biogeninių aminų neuronini, sugėrimą.
[0002] Žinoma, kad svarbiausias taip vadinamų netiesioginio poveikio simpatomimetinių aminų, chemiškai priklau-sančių fenilalkilaminų klasei (pavyzdžiui, endogeniniu feniletilamino (FEA) ir tiramino) priklausantis nuo dozės efektas susiveda i, katecholaminų (pirmiausia noradrenalino) išskyrimą iš neuronų plazminių atsargų. Analogiškomis savybėmis pasižymi kiti neendogeniniai fenilalkilaminai (pavyzdžiui, arnfetaminas ir metamfetaminas) . Be to, noradrenalino ir (priklausomai nuo dozės) kitų parduodamų aminų (pavyzdžiui, serotonino) išskyrimo efektas dėl metabolinių priežasčių yra stip-rus ir ilgai trunkantis. Metamfetaminas taip pat žymiai inhibuoja netiesioginio poveikio endogeninių simpatomi-metinių aminų neuronini, sugėrimą, tačiau ši, efektą in vivo sąlygomis pilnai slopina noradrenalino išsisky-rimas .
[0003] Tokio poveikio fenilalkilaminai aprašyti Didžiosios Britanijos patente A 967 871, JAV patentuose A 3 -3 55 926, A 4 025 624, A 4 404 222., Vokietijos patente B 1 227 447 bei J. C. Duncan et. el Drug Metab. Disp., 1983, 11( 1), 15-20. Fenilalkilaminų gavimo būdai taip pat aprašyti H.-G. Boit, Beilst. Handbuch der Org. Chem., 4 ed., vol 12, suppl. vol. 3, 1973, p. 2668-2671, 2717, 2748, 2760, 2761; R. Luckenbach, Beilst. Handbuch der Org. Chem., 4 ed. vol.12, suppl. vol.4. 1984, P. 2591-2596, 2811; D. See'oach et al., Chem. Ber., 1_10, 1852-1865 ( 1977) .
[0004] Šis išradimas yra paremtas tuo, kad fenilalkilaminų klasėje tinkama cheminės struktūros modifikacija gali pilnai pašalinti minėtos junginių klasės žinomas cha-rakteristikas ir dominantį efektą, būtent perduodamų aminų išsiskyrimo indukavimo efektą ir, antra vertus, tai gali selektyviai sustiprinti iki šiol subordinuotą minėtos junginių grupės efektą (t.y. simpatomimetinių aminų neuronini, sugėrimą) . Taigi gali būti gauti stimuliatoriai, charakterizuojami nauju veikimo spektru.
[0005] Pagal ši, išradimą siūloma gaminti biologiškai aktyvius fenilalkilaminus, kurių bendra formulė (I):
[0006] R1 - tiesios arba šakotos grandinės alkilas, turintis 2-8 C-atomus; fenilalkilas, turintis 7-10 C-atomus; fenilas arba cikloalkilas, turintis nuo 3 iki 8 C-atomų;
[0007] R 2 ' -.tiesios arba sakotos grandinės alkilas, turintis 1-8 C-atomus; alkilas, turintis 1-8 C-atomus;
[0008] kuriame yra pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, alkoksigrupė, turinti 1-4 C-atomus;
[0009] alkilas, turintis 3 C-atomus ir fenilo pakaitą;
[0010] arba cikloalkilas, turintis 3-8 C-atomus, su są-lyga, kad R 1 ir R 2 kartu sudaro mažiausiai 5 C-atomus, ir jeigu R1 - etilas, tai R2 nėra izobutilas,
[0011] Pagal išradimą fenilalkilaminai gaunami, reaguojant aminams, kurių bednra formulė ( II) :
[0012] kurioje X - halogenas arba sulforūgšties esterio grupė;
[0013] R3 - vandenilis arba Cj- C- ? alkilas, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, alkoksigrupė, turinti 1- 4 C-atomus, arba viena arba dvi fenilo grupės;
[0014] * 3 4
[0015] R ir R kartu sudaro cikloalkilo žiedą sudarytą
[0016] ir po to, jeigu pageidautina, I formulės junginiai paverčiami organinių ir mineralinių rūgščių druskomis, ir/ arba I formulės junginiai išskiriami iš druskų laisvų bazių pavidalu, ir, jeigu pageidautina, panaudojant I formulės junginius arba jų druskas, žinomais metodais gaminami farmaciniai preparatai.
[0017] Minėtą alkilinimo reakciją geriausia atlikti, daly-vaujant rūgštis surišančiam reagentui, "Tam tikslui galima panaudoti pradinio amino perteklių arba pridėti ' organinės arba neorganinės bazės (pavyzdžiui, trietil-amino arba kalio karbonato); taip pat galima panaudoti bazinio tipo jonitines dervas.
[0018] I bendros formulės junginiai, gauti pagal šiame išra-dime siūlomą būdą, laisvų bazių formoje yra lipoiduose tirpios alyvos pavidalo medžiagos, kurias norint galima paversti kristalinėmis vandenyje tirpiomis druskomis. Druskų gavimui galima panaudoti farmaciškai tinkamas neorganines arba organines rūgštis, pavyzdžiui, druskos, bromo vandenilio, sieros, fosforo, skruzdžių, acto, oksalo, maleino rūgštis ir panašiai).
[0019] I bendros formulės junginius galima išskirti iš jų adityvinių druskų įprastais metodais. I bendros for-mulės junginiai ir jų adityvinės biologiškai tinkamos druskos gali būti panaudoti, kaip veiklioji medžiaga, gaminant farmacines kompozicijas, skirtas žmonėms.
[0020] Minėtos farmacinės kompozicijos naujųjų junginių pa-grindu gali būti pagamintos farmacijos pramonėje žinomais metodais. Veiklioji medžiaga gali būti pa-naudojama įprastomis dozavimo formomis (pavyzdžiui, tablečių, piliulių, dražė, kapsulių, preparatų, skirtų injekcijoms, ir panašioje formoje). Į minėtas farmacines kompozicijas gali įeiti nešėjai, priedai, tepalai, užpildai, pagalbiniai priedai ir pan.
[0021] Junginiai, kurių bendra formulė (I), pastebimai inhibuoja tiramino inicijuojamą noradrenalino išskyrimą iš neuronų plazminių porų, nes inhibuojamas tiramino su-gėrimo procesas. Priešingai žinomiems fenilalkil-aminams, I bendros formulės junginiai neturi noradrenalino išskyrimo efekto. Šalia to, I formulės junginiai labai slopina noradrenalino ir dopamino neuronini, sugėrimą, žymiai sustiprindami katecholamin& rginį poveiki., bet skirtingai nuo amfetamino ir metamfetamino, neturi įtakos į serotonerginį poveiki, netgi įvedus juos į organizmą didelėmis dozėmis.
[0022] I bendros formulės junginiai yra centrinės nervų sistemos stimuliatoriai, turintys stimuliuojanti, efektą farmakologiniuose apmokymo ir priešdepresiniuose bandymuose; d, judrumą ir metabolizmą jie turi vidutinį poveikį ir yra mažai toksiški.
[0023] Priešingai pagrindinei žinomų psichoenergetinių me-džiagų grupei, I bendros formulės junginiai, neturi monoamino- oksiaazę (MAO) inhibuojančio poveikio. Veikimo mechanizmas ir cheminės struktūros prasme šie jur.~ giniai žymiai skiriasi nuo žinomų triciklinių anti-depresantu..
[0024] Remiantis tuo, kas pasakyta, galima tvirtinti, kad I bendros formulės fenijalkilaminai sudaro naujo veikimo mechanizmo psichofarmakoninę grupę, tinkamą psi-chinio aktyvumo padidinimui ( apmokymas, išlaikymas at-mintyje) ir medikamentiniam gydymui klinikinių depre-sijos modelių bei susirgimų, lydymų pastebimų apmokymo ir įsiminimo sugebėjimų defektų, panašių į Aicheimerio - ligą, galimai be pašalinių efektų, būdingų stimu-liatoriams, pasireiškimo, kuriuos sukelia katecholamino išsiskyrimas.
[0025] Priklausomai nuo šio išradimo junginio aktyvumo, gydymo būdas numato gydymą sveikų ir sergančių žmonių,, panaudojant farmacinę kompoziciją, į kurią įeina efek-tyvus I bendros formulės junginio arba jo farmaciškai tinkamos adityvinės druskos kiekis.
[0026] Tinkamiausios paros dozės yra apytikriai nuo 10 iki 150 mg, ypatingai apie 30 mg. Tokias farmacines kompozicijas geriausia įvesti j, organizmą peroralini.u, parenteriniu arba padedant po liežuviu būdais.
[0027] Dėl mažo I bendros formulės junginių toksiškumo jie ga-li būti naudojami vaikų gydymui, atitinkamai perskai-čiavus dozę.
[0028] Tinkamiausia veterinarinė dozė yra 2-3 mg/k'g/
[0029]
[0030] sudaro I bendros formulės junginių pogrupę ir yra ypatingai tinkami.
[0031] Žemiau duodami pavyzdžiai, kurie neriboja išradimo apimties ir apibrėžties.
[0032] 16,3 g (0,1 molio) l-fenil-2-pentilamino ištirpinama 130 ml etilacetato, pridedama 80 g K2C03 ir i, mišinį sulašinama 12,3 g (0,1 molio) izopropilbromido. Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 8 valandas, nufiltruojama neorganinė druska ir filtratas valomas, panaudojant aktyvuotą anglį. Po to filtratas nugarinamas, liekana tirpinama etilo alkoholyje, turinčiame druskos rūgšties, ir gautas tirpalas vėl nugarinamas.
[0033] PerkriStalinus iš etanolio ir etilo eterio mišinio, gaunama 17,5 g (72%) N-izopropil-l-fenil-2-pentilamino hidrochlorido, kurio lyd. temp. yra 136-139°C.
[0034] Žemiau lentelėje duoti junginiai gaunami pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką.
[0035] 16,6 g (o, 14 molio) l-fenil-2-butilamino ištirpinama 70 ml benzolo ir i mišini sulašinama 2,96 g (0,01. moli o) etil-p-toluolsulfonato (lyd. temp. 34°C), ištirpinto 20 ml benzolo. Reakcijos mišinys virinamas 3 valandas ir nugarinamas. Liekana tirpinama benzole, plaunama natrio šarmo tirpalu ir vandeniu (po 2 karus). Benzolo ekstraktai džiovinami ir koncentruojami. Pradinių medžiagų perteklius pašalinamas, distiliuojant vakuume 122-124 °C/10 Hg mm. Liekana tirpinama etanolyje, pridedama druskos rūgšties ir, nusodinant susidariusią druską dietilo eteriu, gaunama 15,4 g N-etil-1-fenil-l-butilamino hidrochlorido. Lyd. temp. 145-147°C.
[0036] II. 1. Noradrenalino išsiskyrimo efekto nustatymas in
[0037] Anestezuotos katės mirksėjimo plėvelės būsena buvo pastoviai registruota auksotoniniu registruojančiu ki-mografu. Priklausomai nuo medžiagos dozės noradrenalino išsiskyrimas inicijuoja mirksėjimo plėvelės susi-traukimą. 1 mg/kg FEA dozės įvedimas i pilvą inicijuoja mirksėjimo plėvelės susitraukimą. 1 mg/kg amfetamino arba metamfetamino dozė sukelia toki susitraukimą ilgą laiką. Atliekant toki bandymą su I bendros formulės
[0038] II. 2. Psichostimuliuojančio efekto nustatymas bandymuose su žiurkėmis
[0039] a) Modifikuotas šokinėjimo testas (J. Knoll and B. Knoll: Arch/ Int. Pharmacodyn. 148, 200' (1964)
[0040] Atliekant ši, bandymą, nedidelės amfetamino dozės (iki 1-2 mg/kg) pagerina, o didesnės amfetamino dozės (dau-giau kaip 3 mg/kg) pablogina sugebėjimą išmokti ir įsiminti priklausomai nuo konkrečios dozės. I bendros formulės junginiai 0,5-15 mg/kg dozių ribose, priklausomai nuo konkrečios dozės, pagerina charakte-ristikas. Taigi, naujieji junginiai neturi pablogi-nančio efekto, charakteringo didelėms amfetamino do-zėms, susijusio su serotonerginės sistemos aktyvacija.
[0041] (Dozės, viršijančios 10 mg/kg, laikomos labai dide-lėmis) . b) Šaudyklės tipo kameros testas (B. Knoll, J. Knoll: Pol. Pharmacol. Pharm., 34, 11-23 (1982)).
[0042] Pagal šią tyrimų metodiką, įvedus kasdien į organizmą 1 mg/kg amfetamino dozę po oda, sukeliamas žymus są-lyginio reflekso išdirbimo noro sustiprėjimas ir jis išsilaiko 5 stebėjimo dienas. Tačiau sugebėjimų sustip-rėjimą lydi nenatūraliai stipri reakcija i, tarpinius signalus. Didesnių amfetamino dozių (5-10 mg/kg) efekto netgi neįmanoma įvertinti šaudyklės tipo kameroje, nes ypatingai padidėja bendras judrumas.
[0043] Kasdien įvedant į organizmą 0,6 mg/kg 4-me pavyzdyje aprašyto junginio, galima žymiai padidinti sugebėjimą, palyginus su kontroliniu bandymu, o bendro judrumo padidėjimo požymių nepastebima.
[0044] 2-me pavyzdyje aprašytas junginys sustiprino apmokymo sugebėjimą ir įgūdžių išlaikymą iš pirmos dienos ir per visą bandymo laiką, netgi įvedus i, organizmą ypatingai dideles (15 mg/kg) paros dozes. Bandomųjų gyvuliukų sugebėjimai yra nepaprastai dideli, o refleksus i, tarpinius signalus galima laikyti vidutiniais, jei pri-imamas dėmesin ypatingai aukštas sugebėjimas išmokti. Gyvuliukai, kuriems buvo įvesta 2-me pavyzdyje aprašyto junginio 15 mg/kg dozė, pilnai išlaikė sugebėjimą, pasiektą pasibaigus vienos savaitės apmokymo periodui, net per 6 savaites po vaisto naudojimo nutraukimo. Pagal minėtų bandymų rezultatus, šio išradimo junginiai leidžia pasiekti ypatingai dideli, sugebėjimo išmokti efektą, be to, šis efektas yra labai didelis ir platus, bei pasiekiamas dėl kitokio veikimo mechanizmo, palyginus su arafetamino mechanizmu.
[0045] II. 3. Antagonizmo depresijai, sukeltai tetrabenazino poveikio, nustatymas žiurkių apmokymo bandymuose
[0046] a) Šokinėjimo testas (pagal J. Knoll, B. Knoll: Arzneimitell Forschung, 8, 339 (1959); 9, 633 (1959))
[0047] Įtvirtintas sąlyginis refleksas, pasiektas šokinėjimo bandymuose, nėra inhibuojamas I bendros formulės jun-ginių, netgi esant jų didelėms dozėms. (Pavyzdžiui, 7-me bandyme aprašyto junginio 15 mg/kg dozei). Toks refleksas gali būti pilnai nuslopintas tik didelėmis (5 mg/kg) tetrabenazino dozėmis; tetrabenazino de-presiniam efektui gali efektyviai trukdyti 7-me pavyzdyje aprašytas junginys, esant 15 mg/kg dozei.
[0048] b) Šaudyklės tipo kameros testas (pagal B. Knoll, J. Knoll, Pol. J. Pharmacol. Pharm., 3Ar 17-23 (1982))
[0049] Pagal šio bandymo duomenis, depresijas, sukeltas tetrabenazino, galima eliminuoti, panaudojant I bendros for-mulės junginius. 2- je lentelėje duotos skaitmeninės reikšmės, gautos eilėje bandymų, atliktų naudojant 7- me pavyzdyje aprašytą junginį.
[0050] Analogiški rezultatai gaunami ir naudojant 2 ir 12 pa-vyzdžiuose aprašytus junginius.
[0051] Bandymai atliekami 30 minučių laikotarpyje šaudyklės tipo kameroje be srovės ir šviesos. Prietaisu re-gistruoja .1 ir sumuojama spontaninių bėgiojimų nuo vienos kameros sienelės iki kitos skaičius. Bandymas atliekamas su grupe gyvuliukų, kurioje yra 112 SFY rasės abiejų lyčių žiurkių, sveriančių po 180-200 g. Prieš bandymą žiurkėms suleidžiama po oda tiriamas I bendros formulės junginys kartu su tetrabenazinu ir desmetilimipraminu (DMI), naudojamų palyginimui.
[0052] Pagal šio bandymo duomenis, junginiai, aprašyti 2-me ir 7-me pavyzdžiuose, nepadidina judrumo, kai jų dozės yra 10 mg/kg, tuo tarpu junginiai, aprašyti 2, 6 ir 12 pa-vyzdžiuose, šiek tiek padidina judrumą. Judrumo padi-dėjimo efektą, sukeltą 1 mg/kg tetrabenazino dozės, žymiai mažina junginys, aprašytas 7-me pavyzdyje, kurie dozė yra 2,5 mg/kg, ir visiškai eliminuoja junginys, aprašytas 2-me pavyzdyje, jau esant jo 1 mg/kg dozei. Iš bandymų nustatyta, kad DMI turi greičiau savaimini, inhibitorini, efektą, negu antagonistini, poveiki, i, tetrabenazino sukeltą judrumo depresiją.
[0053] II. 5 Įtakos i, metabolizmą nustatymas bandymuose su žiurkėmis (pagal B. Issekutz, B. Issekutz, Jr.: Naumiyn. Schiedeberg, Z. Arch. Pharmac., 306 (1942))
[0054] Šiame bandyme I bendros formulės junginiai žymiai ma-žiau greitina medžiagų apykaitą ir žymiai trumpesni, laiką, negu amfetaminas arba 1-deprenilas.
[0055] II. 6 Įtakos \ maisto sunaudojimą bandymas su žiurkėmis
[0056] Peroralinis arba paodinis įvedimas sotiems, gerai mai-tinamiems gyvuliukams 7-me pavyzdyje aprašyto junginio, kurio dozė yra 15 mg/kg, nekeičia jų sunaudojamo maisto kieko (amfetaminas, jau esant 1 mg/kg dozei, sukelia anoreksiją). Esant analogiškai dozei, šis junginys neturi i,takos i, žiurkių, kurioms nebuvo duota ėsti 96 valandas, maisto sunaudojimą, tuo tarpu amfetaminas, esant 2-5 mg/kg dozei, pilnai slopina jausmą 3-4 valandas.
[0057] 2-rne ir 12-me pavyzdžiuose aprašyti, junginiai, esant 5 mg/kg dozei, turi bado jausmą slopinanti, efektą,
[0058] kuris apytikriai identiškas efektui, sukeltam amfetamino, kurio dozė 0,5 mg/kg, pirmos valandos bėgyje.
[0059] II. 7 3 H- noradrenalino nustatymas sriurkių kortekso supernatante ( in vivo)
[0060] Korteksas (smegenų žievė) homegenizucjama 0,32 H sa~ charozės tirpale, panaudojant teflono puoduką, ląstelių branduoliai nusodinami cen tri fūguoj ant. (1000 g) 0°C tem-peratūroje 20 minučių. Bandymams naudojamas virš nuosėdų esantis skystis (s L; ^ o- i 11 j. ta nt as). S u g ė r i no procesas atliekamas Krebso-Heinseleit'o tirpale, priso-tintame karbogenu, esant galutiniam 1 ml tūri.ui ir 3H-noradronalino koncentracijai 5.10 H. Predin-kubavimo ir inkubavimo operacijos atliekamos 37'C tem-peratūroje po 5 minute;. Reakcija nutraukiama, pride-dant 4 ml ledu atšaldyto Krebso tirpalo, ir audinys atskiriamas GF/B-filtravimu. Santykinis sugėrimas nustatomas, panaudojant 10 M nizoksetino tirpalą 37"C temperatūroje. GF/G-filtravimo popieriaus radio-aktyvumas nustatomas, matuojant skysčio scintiliacijas toluolo-PPO-POPOP-tritono mišinyj e.
[0061]
[0062] Dopamininį poveiki, sustiprinančio efekto nustatymas, panaudojant izoliuotus žiurkių smegenų dryžuotųjų kūnų preparatus (pagal Kerecsen et. al: Chromatografy, the State of the Art, (Eds. Kalasz, Ettre) Akademiai Kiado Budapest (1985) p. 195-203) .
[0063] Atliekant ex vivo bandymus su gyvuliukais, 3 savaites jiems buvo įvedami junginiai, ir praėjus 2 valandoms po paskutinės injekcijos, išimamas organas. Gauti rezultatai susumuoti 4-je ir 5-je lentelėse.
[0064] II. 8 Staigus toksiškumas ( bandymai su žiurkėmis)
[0065]
[0066] II. 9 Noradrenalino išsiskyrimo tiramino poveikyje inhibavimo efekto nustatymas, panaudojant triušių plaučių arterijos preparatą ( in vitro)
[0067] 1)Nustatoma tiramino kontrolinė kreivė kumuliatyviniodozavimo sąlygomis (tiramino dozės: 1, 3r 8, 18 mg/kg). 2)Plaunama 20 minučių ir vėl nustatoma tiramino kreivė. 3) Panaudojant vienkartinę I. formulės tiriamo junginiodozę, per 30 minučių nureguliuojama pusiausvyra. 4)Nustatoma tiramino kreivė, esant tiriamam junginiui,pagal 1 p. duotą aprašymą. 5)Plaunama 20 minučių ir vėl nustatoma tiramino kreivė.
[0068]
1. Fenilalkilaminų, kurių bendra formulė ( I) :