INDENINDOLO JUNGINIAI II, JŲ GAVIMO BŪDAS IR VAISTINĖ KOMPOZICIJA JŲ PAGRINDU

LT3675B

INDENINDOLO JUNGINIAI II, JŲ GAVIMO BŪDAS IR VAISTINĖ KOMPOZICIJA JŲ PAGRINDU

INDENOINDOLE COPOUNDS II, PROCESS FOR PRERARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEM

Referatas

[LT] IA arba IB formulės junginiai@@@@@@@@@@kur R - vandenilis arba žemesnio alkilo grupė arba COR15, R1, R2, R11 ir R12 yra vandenilis arba žemesnio alkilo grupė, R3, R4, R5 ir R6 - vandenilis, hidroksilas, halogenas, žemesnis alkilas, žemesnis alkoksi arba mono- arba di žemesnis alkilamino, NH2 arba HR13COR14;@R7, R8, R9 ir R10 - vandenilis, hidroksilas, žemesnis alkilas, žemesnis alkoksi, mono- arba di- žemesnis alkilamino arba NR13COR15, kur@R13, R14 ir R15 yra vandenilis arba žemesnio alkilo grupė, jų enantiomerai arba farmaciškai tinkamos druskos su sąlyga, jei R yra COR15, tai bent vienas iš R3-R10 pakaitų yra hidroksilas arba mono- arba di- žemesnis alkilamino, kaip antioksidantai medicinos ir ne medicinos srityje. Daugelis IA ir IB formulės junginių yra nauji ir aprašomi skirtingi jų gavimo būdai.

[EN]

Aprašymas

[0001] Šiame išradime aprašomas naujas hidrofobinių antioksi-dantų tipas indenoindolo struktūros pagrindu. Redukuojant, t. y. užgesinant laisvus radikalus lipiduose arba dvigubose lipidų fazėse ir tuo būdu sustabdant peroksidų susidarymą lipiduose, junginiai tampa labai efektyvūs ir sustabdo šio proceso arba giminingų procesų sukeltų ligų eigą. Išradime taip pat aprašomos kompozicijos, ypač farmacinės kompozicijos, kurių sudėtyje aktyviu komponentu yra bent vienas iš išradimo junginių arba jo druska, ypač terapiškai tinkama druska. Pagal dar vieną iš išradimo aspektų aprašomi tokių junginių gavimo būdai ir tokių junginių pritaikymas terapijoje, o taip pat ne medicininiams tikslams. Ypatingai svarbus pritaikymas ne medicininiams tikslams apima procesų, kuriuose dalyvauja laisvi radikalai, kontroliavimą arba sustabdymą.

[0002] Kai kurių biologinių procesų metu susidaro daugiau ar mažiau stabilūs produktai, turintys nesuporintą elekt-roną, kurį galima atskirti arba suporinti su kitu elektronu iš aplinkos. Tokie tarpiniai produktai vadi-nami laisvais radikalais, ir jie gali būti skirtingų fermentinių arba nefermentinių reakcijų produktais. Kai kurie iš jų yra labai svarbūs organizmo funkcijoms, kaip, pavyzdžiui, ribonukleozidodifosfatų redukavimas DNK sintezei ir prostaglandinų gavimas prostaglandinų sintezės reakcijos metu. Pastarieji yra labai svarbūs reagavimui uždegimų d, pažeistas ląsteles, ir daugeliui kitų funkcijų. Kitos radikalų reakcijos mieloperok-sidazės reakciją neutrofiluose ir makrofaguose, kurie naikina bakterijas ir kitus svetimkūnius, ir elektronų pernešimą mitochondrinėj e grandinėje. Daugelyje orga-nizmų yra cheminių antioksidantų, tokių kaip a-to-koferolas (vitaminas E) , askorbininė rūgštis ir skirtingi radikalai- ir peroksidinaktyvuoj antys fermentai, kaip, pavyzdžiui, superoksido dismutazė, katalizė ir glutationperoksidazė.

[0003] Vis dažniau skirtingų tipų laisvieji radikalai susie-jami su visa eile būsenų ir susirgimų, tokių kaip išeminė ir reperfuzinė liga, trombozė, embolizmas, ate-rosklerozė, alerginiai/uždegiminiai procesai, kaip bron-chinė astma ir reumatoidinis artritas, būsenos, pri-skiriamos Parkinsono ligai, Alcgeimerio ligai arba senėjimo procesui, kataraktai, diabetui, augliams arba veikiančių prieš auglius arba imunoslopinančių reagentų ir chemikalų toksiškumui. Vienas iš galimų tų būsenų arba susirgimų paaiškinimų yra tas, kad dėl nežinomų priežasčių endogeniniai protektoriai nėra pakankamai aktyvūs, apsaugant audinius nuo suardymo radikalais. Lipidų peroksidavimasis, atsirandantis dėl radikalų pertekliaus, iššaukia aukščiau nurodytas būsenas ir susirgimus. Tokiu būdu, papildomų antioksidantų, inhi-buojančių radikalų reakcijos, t.y. lipidų peroksidavi-mąsi, skyrimas padėtų išvengti arba gydyti aukščiau nurodytas būsenas ir ligas. Šiame išradime pateikiami nauji indenoidolo tipo oksidantai, kurie atitinka abu sankaupos membranose reikalavimus, t.y. jie pakankamai hidrofobiški ir yra potencialūs lipidų peroksidavimosi inhibitoriai. Šie nauji antioksidantai yra geresni už kitus antioksidantus, pavyzdžiui, a-tokoferolą. Šio išradimo junginius taip pat galima taikyti nemedici-niniams tikslams, stabilizuojant oksidacinės destruk-cijos pažeistus junginius, pavyzdžiui, odos apsaugos priemonėse, maistiniuose prieduose, maistinių ir kitų produktų konservantuose. Šis išradimas priskiriamas tiek .stabilizavimo metodui, taikant indenoidolus, tiek stabilizuojančioms kompozicijoms.

[0004] Žinomi šios srities junginiai: N-metil-4b, 5, 9b, 10-tetrahidroindeno|1,2-b|indolas aprašomas J. Chem. Soc . Commun. p. 647-48 (1981), o 4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-9b-etilenindeno|1,2-b|indolas aprašomas Beitsteins Handbuch Der Organischen Chemie, 4:e Auflage, It. 20 EII, p. 310-311 (1953) .

[0005] Rasta, kad tetrahidroindenoindolo struktūros junginiai, kurių formulė IA (THII) ir IB (izo-THII), yra efektyvūs lipidų peroksidavimosi proceso inhibitoriai ir tinka, kaip antioksidatoriai. IA ir IB gali būti raceminiame mišinyje arba, kaip enantiomerai,

[0006]

kur R yra vandenilis, alkilo grupė arba COR¹⁵, R¹, R², _R¹¹ ir _R¹² nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio arba žemesnio alkilo grupės R³, R⁴, R⁵ ir R⁶ nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, hidroksido, halogeno, žemes-nio alkilo, žemesnio alkoksi grupės, monn- arba di-žemesnio alkilamino grupės, NH₂ arba NR¹³COR¹⁴, R⁷, R⁸, R⁹arba R¹⁰ nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, hidroksilo, žemesnio alkilo, žemesnio alkoksi, mono- arba di- žemesnio aikilamino, NH₂ arba NR¹³COR¹⁴, R¹³, _R14 ir R¹⁵ nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio arba že-mesnio alkilo su sąlyga, jei R yra COR¹⁴, tai bent vienas iš R³ - R¹⁰ yra hidroksilas arba mono- arba di-žemesnis alkilamino, o taip pat šių junginių enantiomerai arba druskos. Šio išradimo junginių formulė yra IA arba IB, arba

[0007] kur R yra vandenilis, alkilo grupė arba COR¹⁵, R₁, _R2, R 11 arba R 12 nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio arba žemesnio alkilo,

[0008] R³, R⁴, R⁵ ir R⁶ nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, hidroksilo, halogeno, žemesnio alkilo, žemesnio alkoksi, mono- arba di- žemesnio alkilamino, NH₂ arba NR¹³COR¹⁴,

[0009] R 7 , R 8 , R 9 ir R 10 nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, hidroksilo, žemesnio alkilo, žemesnio alkoksi, mono- arba di- žemesnio alkilamino, NH₂ arba NR 13 COR 14, R¹³, R¹⁴ ir R¹⁵ nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio arba žemesnio alkilo su sąlyga, jei: 1) R yra IA formulėje metilas, tai bent vienas iš R¹ - R¹²radikalų nėra vandenilis; 2) IA formulėje R yra vandenilis, o R¹¹ yra etilas, tai bent vienas iš R¹ - R¹⁰ arba R¹² radikalų nėras vandenilis; o taip pat šių junginių enantiomerai ir druskos.

[0010] Kiti IA (THII) formulės ir IB (izo-THII) formulės junginiai yra efektyvūs lipidų peroksidinimo proceso inhibitoriai ir ypač tinka, kaip antioksidantai medici-ninėje terapijoje,

[0011] R¹, R², R11 ir R¹² nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio arba žemesnio alkilo,

[0012] R³, R⁴, R⁵ ir R⁶ nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, hidroksilo, halogeno, žemesnio alkilo, že-mesnio alkoksi, mono- arba di- žemesnio alkilamino, NH₂arba NR¹³COR¹⁴,

[0013] R 1 , R 8 , R 9 ir R 10 nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, hidroksilo, žemesnio alkilo, žemesnio alkoksi, mo-no- arba di- žemesnio alkilamino, NH₂ arba NR¹³COR¹⁴,

[0014] R 13 , R 14 ir nepriklausomai pasirinkti is vandenilio arba žemesnio alkilo;

[0015] su sąlyga, jei R yra COR¹⁵, tai bent vienas iš R³ - R¹⁰pakaitų yra hidroksilas arba mono- arba di- žemesnis alkilaminas, arba enentiomerai arba formaciškai tinkamos šių junginių druskos.

[0016] Šio išradimo indenoindolo ir izo-indenoindolo struktūrų junginių atomai sunumeruoti tokiu būdu:

[0017]

[0018] 4b, 5, 9b, 10-Tetrahidroindeno |1,2-b|indolas (THII)

[0019]

[0020] 5, 5A, 6, lOb-Tetrahidroindeno|2,1-b|indolas (izo-THII)

[0021] R alkilo grupė yra 1-24 anglies atomų alkilo grupė, pa-vyzdžiui, metilo, etilo, n-propilo, izopropilo, n-butilo, fluor-butilo, tret-butilo, pentilo, heksadecilo, oktadecilo grupė.

[0022] Terminas "žemesnis" reiškia, kad anglies atomų skaičius yra ne daugiau kaip 6, geriau ne daugiau kaip 4. i\ į į X\ į K j £\ į t\ į I\ j £a į t\ į I\ f 1\ į £\ f x\ į t\ į ir R¹⁵ yra žemesnio alkilo grupė, turinti 1-6 anglies atomus, geriau 1-4 anglies atomus, pavyzdžiui, metilas, etilas, n-propilas, izopropilas, n-butilas, fluor-butilas arba tret-butilas, geriau metilas arba etilas.

[0023] R³, R⁴, R5 ir R⁶, R⁷, R⁸, R9 ir R¹⁰ yra 1-6 anglies atomų, geriau 1-4 anglies atomų, žemesnio alkoksi grupė, pa-vyzdžiui, metoksilas, etoksilas, n-propoksilas, izo-propoksilas, n-butoksilas, fluor-butoksilas arba tret-butoksilas, geresni yra metoksilas ir etoksilas.

[0024] R³, R⁴, R⁵ ir R⁶ halogenas yra chloras, bromas, jodas arba fluoras.

[0025] y-, 3 T-.4 ^5 t~. 6 — 7 _8 -.9 ■ „10 , ■ R, R, R, R, R, R, R įrR mono- arba di- žemesnio alkilamino grupės apima metilamino-, dimetilamino-, etilamino-, dietilamino-, propilamino-, dipropilamino-,

[0026] butilamino-, dibutilamino-, geresnės yra etilamino-arba dietilaminogrupės.

[0027] Geresnės yra tos išradimo junginių grupės, kur R, R¹, R², R⁴, R6 ir R¹⁰ yra vandenilis, o R5 ir/arba yra že-mesnio alkoksigrupė, ypač metoksilas, ir/arba R 3 , R 5, "7911 12 R , R , R ir/arba R yra žemesnio alkilo grupė, ypač metilas, etilas, izopropilas ir tie junginiai, kuriuose R 5 ir/arba R 8 yra mono- arba dialkilaminogrupė, ypač etilamino-arba dietilamino.

[0028] Geresni šio išradimo IA ir IB formulės tetrahidro-indolai apima: cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidroindeno|1,2-bIindolą

[0029] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-6,8-dimetilindeno|1,2-b|in-dolą

[0030] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-5,8-dimetilindeno11, 2-b|in-dolą

[0031] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metilindeno|1,2-b|indolą

[0032] cis-4b, 5, 9B, 10-tetrahidro-4b, 6, 8, 9b, tetrameto-1indėno|1,2 —b|indolą

[0033] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-izopropilindeno|1,2-b|in-dolą

[0034] cis-4b, 5, 9B, 10-tetrahidro-8-metoksi-5-metilinde-no I1,2-b|indolą

[0035] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksiindeno|1,2-b|in-dolą

[0036] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-10,10-dimetilindeno | 1, 2-b|indolą

[0037] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-9b-metilindeno|1,2-b|indolą

[0038] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b, 9b-dimetilindeno|1, 2-b|indolą

[0039] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b, 5, 9b-trimetilinde-no|1,2-b|indolą

[0040] cis-4b,:,9b, 10-tetrahidro-2-metoksi-l,3-dimetilindeno|1,2-b|indolą

[0041] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2-metoksi-l,3-dimetil-8-i zopropi1I1,2-b|indolą

[0042] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b-metilindeno|1,2-b|in-dolą

[0043] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2-oksi-l,3-dimetil-8-izo-propilindėno-|1,2-b|indolą

[0044] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2-oksi-l,3-dimetilindeno|1,2-b|indolą

[0045] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b, 8, 9b-trimetilin-deno/1,2-b/indolą

[0046] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-izopropil-4b, 9b-dimetilindeno|1,2-b|-indolą

[0047] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-izopropil-4b-metilindeno|1,2-b|indolą

[0048] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2,8-dimetoksi-l,3-dimeti-lindenoI1,2-b|-indolą

[0049] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b, 5, 8, 9b-tetrame-tilindeno|1, 2-b|indolą

[0050] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-tret-butilindeno|1, 2-b|indolą

[0051] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-7, 9-dimetilindė-no |1,2-b|indolą

[0052] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-6-metilindeno | 1,2-b|indolą

[0053] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-dietilamino-5-etilinde-no|1,2-b|indolą

[0054] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2-dietilaminoindeno|1, 2-b | indolą

[0055] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-tret-butil-4b-metilindeno|1,2-b|indolą

[0056] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-fluorindeno|1,2-b|indolą

[0057] cis-5, 5a, 6, lOb-tetrahidroindeno|2,1-b|indolą

[0058] cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-metoksiindeno|2,1-b|in-dolą

[0059] cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-izopropilindeno|2, 1-b|in-dolą

[0060] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-4b, 6-dimetilindeno|1,2-b|indolą

[0061] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-5,6-dimetilindeno|1,2-b|indolą

[0062] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-6-izopropilinde-no|1, 2-b|indolą

[0063] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-4b-metil-6-izo-propi1indėno|1,2-b|indolą

[0064] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-4,6-dimetilindeno|1,2-b|indolą

[0065] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-4,4b,6-trimeti-lindeno|1,2-b|indolą

[0066] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b, 5, 6, 8, 9b-penta-metilindeno|1,2-b|indolą

[0067] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-dietilamino-6-metilindeno|1,2-b|indolą

[0068] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-dietilamino-4b,6-dimetilindeno|1,2-b|-indolą

[0069] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-dietilamino-4b, 5, 6-trimetilindeno|1,2—b|indolą

[0070] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-6,10,10-trimeti-1indėno|1,2-b|indolą

[0071] cis-4b, 5, 9b, . 10-tetrahidro-8-metoksi-4b, 6, 10, 10-tetraraetilindeno|1,2-b|indolą

[0072] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-dietilamino-6, 10, 10-trimetilindėno11,2—b|indolą

[0073] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-dietilamino-4b, 6, 10, 10-tetrametilindeno|1,2-b|indolą

[0074] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-oksi-7,9-dimetilindeno|1,2-b|indolą

[0075] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-oksi-4b, 7, 9-trime-tilindeno|1,2-b|indolą

[0076] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-oksi-7,9-ditret-butilin-deno|1,2-b|indolą

[0077] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-hidroksi-6,7,9-trimeti-1indėno|1,2-b|indolą

[0078] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-oksi-4b, 6, 7, 9-tet-rametilindeno|1,2-b|indolą

[0079] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-4b, 6, 9b-tri-metilindeno|1,2-b|-indolą

[0080] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-4b, 5, 6, 9b-tetrametilindeno|1,2-bIindolą

[0081] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-dietilamino-4b, 6, 9b-trimetilindeno|1,2-b|indolą

[0082] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-dietilamino-4b, 5, 6, 9b-tetrametilindeno|1,2-b|indolą

[0083] cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-metoksi-7-metilindeno|2,1-b|indolą

[0084] cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-metoksi-5a, 7-dimetilindeno|2,1-b|indolą

[0085] cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-dietilamino-7-metilindeno|2,1-b|indolą

[0086] cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-dietilamino-5a, 7-dimetilindeno|2,1-b|indolą

[0087] cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-oksi-8,10-dimetilindeno|2,1-b|indolą

[0088] cis-5, 5a,,,10b-tetrahidro-9-oksi-7,8,10-trimetilinde-no|2,1-b|indolą

[0089] cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-oksi-5a, 7, 8, 10-tetra-metilindeno|2,1-b|indolą

[0090] cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-dietilaminoindeno|2,1-b|indolą

[0091] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-6-izopropilindeno|1,2-b|indolą

[0092] cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-metoksi-5,5,7-trimeti-1indėno|2,1—b|indolą

[0093] cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-dietilamino-5, 5, 7-tri-metilindėno|2,1-b|indolą

[0094] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2-dietilamino-8-metoksi-6-metilindėno|1,2 —b|indolą

[0095] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-4b-izopropilin-deno|1,2 —b|indolą

[0096] cis-4b,5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-4b-izopropil-6-metilindeno|1,2-b|indolą

[0097] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-izopropil-5-metilindeno|1,2-b|indolą

[0098] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-6-etilinde-no|1, 2-b|indolą

[0099] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-3-metoksi-4b-metilindeno|1, 2-b|indolą

[0100] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-7-metoksi-4b-metilindeno|1,2-b|indolą

[0101] cis-5, 5b, 6, 10b-tetrahidro-3-oksi-2,4-dimetilindeno|2,1-b|indolą

[0102] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-acetamido-6-metilindeno|1,2-b|indolą

[0103] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2-acetamido-8-metoksi-6-metilindėno|1,2-b|indolą

[0104] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-tret-butil-5-metilinde-no/l,2-n/indolą

[0105] cis-5, 5b, 6, 10b-tetrahidro-3-acetamidoindeno|2,1-b|indolą

[0106] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2-acetamidoindeno|1,2-b|indolą

[0107] cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-6-metilindeno|2,1-b|indolą

[0108] cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-6-etil-9-izopropilinde-no|2,1-b|indolą

[0109] cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-fluorindeno|2,1-b|indolą

[0110] cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-tret-butilindeno|2,1-b|

[0111] Geresni tetrahidroindenoindolo junginiai, pasižymintys antioksiduoj ančių aktyvumu, apima: cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidroindeno|1,2-b|indolą

[0112] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-6,8-dimetilindeno|1,2-b|in-dolą

[0113] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-5,8-dimetilindeno|1,2-b|in-dolą

[0114] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metilindeno|1,2-b|indolą

[0115] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b, 6, 8, 9b-tetrameti-lindeno|1,2-b|indolą

[0116] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-izopropilindeno|1,2-b|in-dolą

[0117] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-5-metilindeno|1,2-b|indolą

[0118] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksiindeno|1,2-b|in-dolą

[0119] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-10,10-dimetilindeno|1,2-bIindolą

[0120] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-9b-metilindeno|1,2-b|in-dolą

[0121] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b, 9b-dimetilindeno|1,2-b|indolą

[0122] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b, 5, 9b-trimetilinde-no 11, 2-b|indolą

[0123] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2 metoksi-1,3-dimetilindeno|1,2-b|indolą

[0124] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2-metoksi-l,3-dimetil-8-izopropil|1,2-b|indolą

[0125] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b-metilindeno|1,2-b|in-dolą

[0126] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2-oksi-l, 3-dimetil-8-izo-propilindeno|1,2—b|indolą

[0127] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2-oksi-l,3-dimetilindeno|1, 2-b|indolą

[0128] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b, 8, 9b-trimetilinde-no|1,2-b|indolą

[0129] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-izopropil-4b, 9b-dimetil-indenoI1,2-b|indolą

[0130] cis-4b, 9b, 10-tetrahidro-8-izopropil-4b-metilindeno|1,2-b|indolą

[0131] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2,8-dimetiloksi-l,3-dimetilindeno|1,2-b|indolą

[0132] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b, 5, 8, 9b-tetrametil-indeno|1,2-b|indolą

[0133] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-tret-butilindeno|1,2-b|indolą

[0134] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-7,9-dimetilindeno|1,2-b|indolą

[0135] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-6-metilindeno|1,2-bIindolą

[0136] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-dietilamino-5-etilin-deno|1,2-b|indolą

[0137] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2-dietilaminoindeno11, 2-b|in-dolą

[0138] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-tret-butil-4b-metilindeno|1,2-b|indolą

[0139] cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-fluorindeno|1,2-b|indolą

[0140] cis-5, 5a, 6, lOb-tetrahidroindeno|2,1-b|indolą

[0141] cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-metoksiindeno|2,1-b|in-dolą

[0142] cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-izopropilindeno|2,1-b|in-dolą

[0143] IA ir IB formulės junginiai gali egzistuoti patys, o taip pat, kaip farmaciškai tinkamos druskos. Šis iš-radimas apima asimetriškus IA ir IB formulių junginius, švarius enantiomerus, enantiomerų mišini,, o taip pat raceminius mišinius.

[0144] IA ir IB formulės junginiai skiriami peroraliniu, rektaliniu būdu, per odą arba injekcijomis. Farmaci-niame preparate aktyvus komponentas dalyvauja kaip laisvas šarmas, arba kaip vandenilio chloridas, vandenilio bromidas, laktatas, acetatas, fosfatas, sulfa-tas, sulfamatas, citratas, tartratas, oksalatas ir pa-našios farmaciškai tinkamos dozės formos. Dozės forma gali būti kietas, pusiaukietas ir skystas preparatas. Paprastai aktyvi substancija sudaro 0,1-99 svorio % preparato, tiksliau 0,5-20 svorio % preparatų injekcijoms, ir 0,2-50 svorio % preparatų peroraliniam taikymui. Preparatuose, įvedamuose per odą, paprastai yra 0,1-5 svorio % aktyvaus komponento tinkamame surišė-j u j e .

[0145] Gaunant farmacinius preparatus peroraliniam taikymui, pasirinktą (I) formulės jungini, galima sumaišyti su kietu nešėju, pavyzdžiui, laktoze, sacharoze, sorbito-lu, manitolu, krakmolu, pavyzdžiui, bulvių krakmolu, kukurūzų krakmolu arba amilopektinu, celiuliozės dari-niu, želatinos arba polivinilpirolidono tipo surišėju, ir magnio, kalcio stearato tipo polietilenglikolio, vaškų, parafino ir panašaus tipo tepančiomis medžia-gomis ir po to presuoti tabletes. Norint gauti tabletes apvalkale, galima aukščiau aprašytu būdu gautą bran-duolį padengti koncentruotu cukraus tirpalu, kuriame gali būti gumiarabiko, želatinos, talko, titano dioksido ir panašių medžiagų. Be to, tabletę galima padengti šios srities specialistui žinomu polimeru, iš-tirpintu lakiame organiniame tirpiklyje arba organinių tirpiklių mišinyje. Į apvalkalus galima pridėti da-žančių medžiagų, kurias lengvai galima atskirti, jei jose yra skirtinga aktyvi medžiaga arba skirtingas aktyvių junginių kiekis. Gaunant minkštas želatinines kapsules, aktyvią medžiagą galima sumaišyti, pavyz-džiui, su augaliniu aliejumi arba polietilenglikoliu. Kitose želatininėse kapsulėse gali būti aktyvios me-džiagos granulės su aukščiau minėtais užpildais table-tėms, kaip laktozė, sacharozė, sorbitolas, manitolas, krakmolas (pavyzdžiui, bulvių krakmolas, kukurūzų krakmolas) arba celiuliozės dariniai, arba želatina. Kietas želatinines kapsules taip pat galima užpildyti skystais arba pusiauskystos formos vaistais. Dozės formos rekta-liniam naudojimui gali būti suspensijos arba tirpalai arba žvakutės, kuriose aktyvi medžiaga sumaišyta su neutraliu riebiu pagrindu, arba želatinines rektalinės kapsulės, kuriose aktyvi medžiaga sumaišyta su augaliniu aliejumi arba parafinu.

[0146] Skysti preparatai peroraliniam naudojimui gali būti syrupų arba suspensiju formos, pavyzdžiui, tirpalų, turinčių apytiksliai 0,2-20 svorio % aktyvios medžia-gos, visa kita - cukrus ir etanolio, vandens, glicerino ir propilenglikolio mišinys. Papildomai tokiuose skys-tuose preparatuose gali būti dažančių, aromatizuojančių medžiagų, sacharino ir karboksimetilceliuliozės, kaip sutirštintojo, o taip pat kitų šios srities specia-listams žinomų užpildų.

[0147] Parenteriniam taikymui injekcijoms galima ruošti vande-ninius tirpios farmaciškai tinkamos aktyvios medžiagos tirpalus, kurių koncentracija sudaro apytiksliai 0,5-10 svorio %. Tokiuose tirpaluose gali būti stabilizuo-jančių medžiagų ir/arba buferinių medžiagų ir juos lengva gaminti skirtingos dozės ampulėse.

[0148] Atitinkamos kasdieninės išradimo junginių dozės te-rapiniam žmonių gydymui sudaro apytiksliai 0,01-100 mg/kg kūno svorio peroraliniu būdu ir 0,001-100 mg/kg kūno svorio parenteraliniu būdu.

[0149] Išradimo junginius galima gauti žemiau aprašytais būdais, tačiau išradimas neapsiriboja šiais metodais, o junginius galima gauti ir pagal žinomus procesus.

[0150] Metodai, apimantys THII ir izo-THII junginių gavimą iš ne THII arba izo-THII pradinių medžiagų: a) 4b, 5, 9b, 10-tetrahidroindeno|1,2-b|indolą (THI, IA) ir analogus, turinčius funkcinių grupių benzoinių

[0151] žiedų ir/arba radikalų atomų C-10 padėtyse, tokias kaip žemesnis alkilas, žemesnis alkoksi, galima gauti redu-

[0152] kuojant atitinkamą 5, 10—dihidroindeno|1,2-b|indolą

[0153] (DHII)

[0154]

[0155] R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R9 ir R¹⁰ yra pažymėti IA formulėje.

[0156] DHII arba analogai redukuojami cinko vandenine mineraline rūgštimi, kaip druskos rūgštis, arba dar efektyviau reduktoriumi boro pagrindu, tokiu kaip natrio cianoborohidridas tirpiklyje, dažniau acto rūgštyje arba BH₃ tetrahidrofurane. Arba galima naudoti morfo-lano-boraną tirpiklyje, dažnai tetrahidrofurane arba dioksane, dalyvaujant stipriai rūgščiai, pavyzdžiui, druskos rūgščiai. Arba galima naudoti trialkilsilaną. Pasibaigus reakcijai, produktą galima išskirti, pra-skiedžiant reakcijos mišini, vandeniu, neutralizuojant, filtruojant arba ekstrahuojant. Arba redukuojama hidrinant paladžio tipo katalizatoriumi, tuo atveju produktas išskiriamas, pašalinant katalizatorių ir nugarinant tirpikli, pažemintame slėgyje DHII ir jo analogus galima išvalyti, kristalizuojant iš tinkamo tirpiklio arba chromatografuoj ant per silicio dioksido kolonėlę. DHII ir jo analogai sinetinami pagal Fišerio indo-lizacijos reakciją iš (II) forkulės fenilhidrazinų ir (III) forkumės 1-indanonų, kur R¹¹ yra vandenilis. 5-Alkil-4b,5, 9b,10-tetrahidroindeno|1, 2-b|indolai (N-Alkil-THII-ai) gaunami N-alkilinant atitinkamus DHII junginius iki redukcijos reakcijos arba tiesiai N-alkilinant atitinkamus 5H-THII junginius. Abiem atvejais geriau iki sąveikos su alkilhalogenidu arba alkilsulfatu gauti terapinius junginius tetraciklinių aminų anijonus, apdirbant juos šarmu. b) 4b,5,9b,10-Tetrahidroindeno|1,2-b|indolą ir analogus, turinčius pakaitų C-9b padėtyje, galima gauti, sintetinant indolus pagal Fišeri,, o po to redukuojant tarpinius indoleninus (IV)

[0157] R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ R10 ir R¹¹ yra pažymėti (IA) formulėje, ir, jeigu būtina, po to N-alkilinant R-halogenidu arba R-sulfatu, kur R pažymėtas IA for-mulėje.

[0158] 2- Pakeisti 1-indanonai (III) arba ekvivalentinės pra-dinės medžiagos su tinkamai pakeistomis benzoinio žiedo funkcinėmis grupėmis ir C-3 padėtyje gali reaguoti su

[0159] fenilhidrazinais (II) kaip laisvas šarmas, arba kaip druska, dažnai hidrochloridas. Paprastai reagentai iš-tirpinami tirpiklyje, geriau alkoholio, etanolio arba propanolio tipo tirpiklyje. Kai kuriais atvejais virinti nereikia, tuo tarpu, kai kitais atvejais būtina reakcijos mišinį virinti apie 1 valandą, arba daugiau. Fenilhidrazino produktą galima išskirti, praskiedus reakcijos mišinį vandeniu, ir atskirti filtruojant arba ekstrahuojant tinkamu tirpikliu. Toliau valoma kristalizuojant arba chromatografuojant. Pastaruoju atveju geri rezultatai gaunami chromatografuojant per silicio dioksido kolonėlę, išplaunant visa eile tirpiklių.

[0160] Fenilhidrazonų ciklinimas iki indoleninų (IV) vykdomas pakartotinu ištirpinimu tinkamame tirpiklyje, geriau alkoholio tirpiklyje, kaip etanolis arba propanolis, o tirpalas apdirbamas rūgštimi, pavyzdžiui, druskos rūgš-timi, acto rūgštimi arba trifluoracto rūgštimi. Kartais reikia virinti, o kartais ne. Taip pat galima taikyti kitus ciklinančius reagentus, įskaitant Liuiso rūgštis, pavyzdžiui, cinko chloridą, arba reagentus, turinčius fosforo atomų, pavyzdžiui, fosforo trichloridą, fosforo oksitrichloridą, polifosforo rūgštį arba polifos-fonatus. Jeigu vietoje fenilhidrazinų reakcijos su indanonais naudojamos fenilhidrazinų druskos, tai tar-pinių fenilhidrazinų ciklinimas iki indoleninų gali vykti savaimingai. Pastebėta, kad kai kuriais atvejais virinant fenilhidrazonus, gautus reaguojant fenildidra-zinams su 2-pakeistais 1-indanonais, aukštos virimo temperatūros tirpiklyje, kaip dietilenglikolis, gaunami atitinkami THII dariniai.

[0161] Indoleninus (IV) galima redukuoti iki THII darinių (V), pakeistų C-9b padėtyje, taikant įprastas redukuojančias natrio borohidrido tipo medžiagas tinkamame tirpiklyje, pavyzdžiui, etanolyje. Po to produktai išskiriami ir išvalomi įprastu būdu.

[0162] c) 4b, 9b-Dialkil-4b,5, 9b,10-tetrahidroindeno11, 2-blindolus (VI) ir analogus galima sintetinti tie-siogiai, reaguojant indoleninams (IV) su ličio alkilais (R 12Li) aprotoniniame tirpiklyje, kaip sausas tetra-hidrofuranas .

kur R 1 - R 12 pakaitai pažymėti IA formuleje, ir, jeigu reikia, po to N-alkilinti R-halogenidu arba R-sulfatu, kur R pažymėtas IA formulėje. d) 5, 5a,6,lOb-Tetrahidroindeno|2,1-b|indolą (izo-THII) ir analogus galima gauti, redukuojant atitinkamą 5,6-dihidroindeno|2,1-b|indolą (izo-DHII) pagal aukščiau aprašytą metodiką. e) 10b-Pakeistus-5,5 a,6,lOb-tetrahidroindeno| 2,1-b|indolus (IX) ir analogus galima sintetinti iš indan-2-onų (XII), turinčių pakeistas grupes C-3 padėtyje, veikiant juos tinkamais fenilhidrazinais (II) pagal tas pačias sąlygas, kaip ir gaunant indoleninus (IV) . Tarpiniai produktai yra atitinkami indoleninai (VIII), kurie po to ištirpinami tinkamame tirpiklyje, dažniau etanolyje, ir apdirbami redukuojančiu reagentu, pavyzdžiui, natrio borohidridu, gaunant izo-THII jungini, (IX), turinti alkilo pakaitą 10b padėtyje. Šiuos junginius iš reakcijos mišinio galima išskirti praskiedžiant ir filtruojant arba ekstrahuojant tinkamu tirpikliu.

[0163] R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R10, RU yra pažymėti IB f o rmu1ė j e.

[0164] f) Izo-THII junginius (X) , turinčius pakaitus C-5a ir C-lOb padėtyse galima gauti iš atitinkamų indoleninų (VIII) , reguojant su alkilličiais (R12Li) . Taikoma ta pati metodika, kuri buvo aprašyta 4b, 9b dialkilintiems THII junginiams (VI) gauti,

[0165] Metodai, apimantys THII arba izo-THII junginių gavimą, modifikuojant kitus THII arba izo-THII junginius. g) 5-Alkil-THII arba 6-alkil-izo-THII dariniai sinte-tinami, N-alkilinant atitinkamus 5H-THII arba 6H-izo-THII junginius, ištirpinant juos aprotoniniame tirpiklyje, pavyzdžiui, acetone, acetonitrile, dimetilsul-fokside (DMSO), dimetilformamide (DHF), nebūtinai, bet galimai dalyvaujant stipriam šarmui, pavyzdžiui, natrio hidridui, o po to apdirbant reakcijos mišinį alkilhalogenidu arba alkilsulfatu. Arba atitinkamus 5-alkil-THII arba 6-alkil-izo-THII junginius galima redukuoti cinku ir vandenine mineraline rūgštimi, kaip druskos rūgštis, arba dar efektyviau reduktoriumi boro pagrindu, kaip natrio cianoborohidrido tirpiklyje, dažniau acto rūgštyje arba BH₃ tetrahidrofurane. Arba galima naudoti morfolinoboraną tirpiklyje, dažniau tetrahidrofurane arba dioksane, dalyvaujant stipriai rūgš-čiai, pavyzdžiui, druskos rūgščiai. Arba galima naudoti trialkilsilaną. Pasibaigus reakcijai, produktas išski-riamas, praskiedžiant vandeniu, filtruojant arba ekstrahuojant. Arba redukuoti galima, hidrinant paladžio tipo katalizatoriumi, šiuo atveju 5-alkil-DHII arba 6-alkil-izo-DHII junginys ištirpinamas tinkamame tirpiklyje, pavyzdžiui, etanolyje, acto rūgštyje arba etilacetate. Tuo atveju produktas išskiriamas, paša-linant katalizatorių ir nugarinant tirpikli, pažemintame slėgyje. 5-Alkil-THII arba 6-alkil-izo-THII junginius galima išvalyti, perkristalizuojant iš tinkamo tirpiklio arba chromatografuojant per silicio dioksidą. h) 5-Alkil-THII arba 6-alkil-izo-THII dariniai sin-tetinami, paprastai reduokuojant atitinkamus 5-arilo arba 6-arilo darinius pagal standartinę metodiką, pa-vyzdžiui, ličioaliuminiohidridu.

[0166] i) THII arba izo-THII junginius su alkilamino grupėmis R^3-R⁶ ir/arba R?^-R¹⁰ galima gauti iš atitinkamų 5-acil THII arba 6-acil izo-THII nitro junginių pagal stan-dartinę redukavimo metodiką, t, y. naudojant TiCl_3/HCl, o po to vieną kartą N-alkilinant įprastu būdu, ir po to galimai hidrolizuoj ant rūgštinėje terpėje 5- arba 6-acilo grupes 5- arba 6- nepakeistiems junginiams gauti. Taikomus nitro junginius galima gauti iš atitinkamų DHII arba izo-DHII junginių pagal aukščiau aprašytas a) arba d) metodikas arba nitrinant tinkamu būdu pakeistus THII arba izo-THII junginius.

[0167] j) Hidroksi-pakeistus junginius galima gauti iš ati-tinkamų alkosipakeistų junginių pagal standartinius eterio dealkilinimo metodus, pavyzdžiui, taikant skirtingas Luiso rūgštis.

[0168] k) 4b-Alkil-THII ir izo-THII, t.y. kur R¹² yra žemesnė alkilo grupė, o R, R¹ - R¹¹ yra pažymėti I formulėje, galima gauti iš atitinkamų 4b-nepakeistų analogų metalinant, pavyzdžiui, butilličiu, karbonilinant anglies dioksidu, pakartotinai metalinant, pavyzdžiui, butil-ličiu, ir alkilinant gautą N-karboksilintą tarpini, pro-duktą .

[0169] Pradinių medžiagų, tokių kaip 5,10-dihidroindeno11, 2-b| indolo (DHII) ir 5,6-dihidroindeno|2,1-b|indolo ir ana-logų, turinčių funkcinių grupių, gavimas aprašomas pa-tentinėje paraiškoje PTC/GB 90/00949, kuri paduota i, tas pačias šalis tą pačią dieną.

[0170] Kiti pavyzdžiai paaiškina išradimą, neribodami jo. Temperatūra pateikiama Celsijaus laipsniais.

[0171] 1 pavyzdys

[0172] Į 19,6 g (93 mmol) 5,10-dihidroindeno|1,2-b|indolo suspensiją 300 ml ledinės acto rūgšties porcijomis per pusę valandos pridedama 24 g (400 mmol) natrio cianoborohidrido. Mišinys 3 valandas maišomas, kol visa medžiaga ištirpsta. Tirpalas išpilamas d, 500 ml ledo/vandens mišinį ir 1 valandą maišomas borihidrido kompleksui suardyti. Švarus tirpalas atsargiai neutralizuojamas natrio hidridu, susidarant baltos spalvos nuosėdoms. Jos nufiltruojamos ir plaunamos tol, kol praplovimo tirpaluose nelieka cianido jono. Po to džiovinama, gaunant baltą kietą jungini,. Išeiga: 19 g (98%), lyd. temp. 107°C.

[0173] ^:H BMR (CDC1₃) 8: 3,20 (1H, dd) , 3,51 (1H, dd) , 3,99 (1H, pl), 4,18 (1H, ddd), 5,25 (1H, d), 6,60 (1H, dd,), 6,74 (1H, dd) , 6,99 (1H, dd), 7,15-7,22 (4H, m,), 7,32 (1H, d) .

[0174] 2 pavyzdys

[0175] Į išdžiovintą liepsna kolbą sudedama 60 mg (2,5 mmol) natrio hidrido ir 5 ml tetrahidrofurano (THF) apsau-ginėje azoto atmosferoje. Į maišomą suspensiją sula-šinama 500 mg (2,4 mmol) cis-4b, 5, 9b,10-tetrahidroindeno|1, 2-b|indolo 5 ml THF. Reakcijos mišinys mai-šomas 1 valandą nusidažo rožine spalva. Pridedama 0,2 ml jodometano ir tirpalas maišomas per naktį. Po to į tirpalą pridedama 5 ml vandens, o THF pašalinamas vakuume. Susidariusi balta kieta medžiaga nufiltruojama

[0176] ir išdžiovinama vakuuminiame eksikatoriuj e. Gautas produktas ištirpinamas 5%-niame etilacetate petrolio eteryje (60-80°C) ir filtruojamas per silicio dioksido sluoksnį. Tirpiklis nugarinamas vakuume ir gaunamas bespalvis kietas junginys. Išeiga: 450 mg (85%), lyd. temp. 7 6-77°C.

[0177] ^XH BMR (CDCI₃) 5: 3,0 (3H, s,), 3,1 (1H, dd, ) , 3,4 (1H, dd,), 4, 1 (1H, ddd, ), 4,9 (1H, d), 6,4 (1H, d,), 6,7 (1H, dd,), 7,1-7,5 (6H, m,).

[0178] 3 pavyzdys

[0179] Cis-4b, 5,9b,10-Tetrahidro-8-metoksiindeno|1, 2-b Iindolas

[0180] 770 mg (3,3 mmol) 5,1O-Dihidro-8-metoksiindeno|1,2-b| indolo veikiama 1,0 g (16 mmol) natrio cianoborohidrido 17 ml ledinės acto rūgšties tirpalo 30 minučių. Po to išpilamas i, ledo/vandens mišinį, 1 valandą maišomas ir neutralizuojamas natrio hidroksidu. Bespalvis reakcijos mišinys ekstrahuojamas etilo eteriu, organiniai sluoksniai džiovinami Na₂S0₄ ir koncentruojami vakuume. Liekana chromatografuojama per kolonėlę (10% etilacetatas petrolio eteryje, 60-80°C) , gaunant bespalvį kietą jun-ginį . Išeiga: 520 mg (66%), lyd. temp, 101°C.

[0181] LH BMR ( CDCI3) 6: 3,28 (1H, dd, ) , 3,57 (1H, dd, ) , 3,80 (3H, s,), 3,85 (1H, pl), 4,24 (1H, dd) , 5,30 (1H, d,), 6, 6-7,4 (7H, m, ) .

[0182] 4 pavyzdys

[0183] cis-4b, 5,9b,10-Tetrahidro-8-metoksi-5-metilindeno11,2-b| indolas

[0184] Pagal 2 pavyzdyje aprašytą metodiką 239 mg (1,0 mmol) cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-metoksiindeno | 1, 2-b|indolo metilinama jodometanu, naudojant 25 mg (1,1 mmol) natrio hidrido, kaip šarmo, 2 ml THF. Tirpalas ekstrahuojamas etilo eteriu ir išvalomas didelio efektyvumo chromatografijos metodu, gaunant 158 mg (63%) skaidrios dervos, kuri perkondensuojama (180°C, 0,2 mmHg) su-kietėja, gaunant norimą junginį. Lyd. temp. 72°C.

[0185] ^XH BMR (CDC1₃) 5: 2,87 (3H, s,), 3,03 (1H, dd) , 3,36 (1H, dd, ) , 3,70 (3H, s,), 4,08 (1H, ddd) , 4,80 (1H, d,), 6,28 (1H, d,), 6,61 (1H, dd, ) , 6,77 (1H, dd, ) , 7,1-7,5 (4H, m, ) .

[0186] 5 pavyzdys

[0187] 185 mg (0,9 mmol) 5,6-dihidroindeno|2,1-b|indolo 6 valandas veikiama 310 mg (5 mmol) natrio cianoborohidrido 5 ml ledinės acto rūgšties. Po to tirpalas išpi-lamas į ledo/vandens mišinį ir 1 valandą maišomas. Po to jis neutralizuojamas natrio hidroksidu, o susidariusi balta kieta medžiaga surenkama filtruojant, praplaunama vandeniu, džiovinama ir išvaloma didelio efektyvumo chromatografijos metodu (10% EtOAc/petrolio eteryje, 60-80°C, Rf 30% EtOAc/petrolio eteris (60-80°C) 0,6), gaunant bespalvi, kietą jungini,. Išeiga: 81 mg (43%), lyd. temp. 85-86°C.

[0188] lH BMR (CDCI₃) 8: 3,09 (1H, dd, ) , 3,33 (1H, dd, ) , 3,45 (1H, pl,), 4,74 (1H, d),, 4,82 (1H, ddd), 6,55 (1H, d), 6,73 (1H, ddd,), 7,00 (1H, ddd), 7,1-7,4(4H, m).

[0189] 6 pavyzdys

[0190] cis-4b,5,9b, 10-Tetrahidro-10,10-dimetilindeno|1, 2-b|indolas

[0191] 1, 0 g ( 4, 29 mmol) 5, 10- Dihidro- 10, 10- dimetilindeno| 1, 2-bIindolo veikiama 1, 0 g ( 16 mmol) natrio cianoborohidrido 20 ml ledinės acto rūgšties 10 minučių. Tirpalas išpilamas i, vandeni,, 30 minučių maišomas ir ekstrahuojamas etilo eteriu. Organinė fazė 10 kartų praplaunama vandeniu, džiovinama Na₂S0₄, o tirpiklis pašalinamas vakuume. Liekana ištirpinama 5% etilacetato/ petrolio eterio ( 60- 80°C) mišinyje ir filtruojama per silicio dioksido sluoksnį, po to tirpiklis pašalinamas, gaunant dervą, kuri nusiurbiama riebaliniu siurbliu. Derva sukietėja, gaunant bespalvę kietą medžiagą. Išeiga: 0, 98 ( 98%), lyd. temp. 57- 59°C.

[0192] ^XH BMR ( CDC13) 5: 1, 17 ( 3H, s,), 1, 43 ( 3H, s,), 3, 86 ( 1H, d,), 3, 9 ( 1H, pl.), 5, 29 ( 1H, d,), 6, 59 ( 1H, d,), 6, 71 ( 1H, ddd), 7, 02 ( 1H, ddd), 7, 2- 7, 3 ( 5H, m,).

[0193] 7 pavyzdys

[0194] cis- 4b, 5, 9b, 10- tetrahidro- 9b- metilindeno| 1, 2- b| indolas

[0195] 1, 44 g ( 6, 1 mmol) 2- metil- l- indanono fenilhidrazono virinama 20 ml dietilenglikolio temperatūroje, artimoje virimo temperatūrai tol, kol iš oro kondensatoriaus pradeda išsiskirti amoniakas. Tirpalas atšaldomas, iš-pilamas i, vienodą vandens tūri, ir ekstrahuojamas etilo eteriu. Eterinis tirpalas vėl ekstrahuojamas 2M druskos rūgštimi, o vandeninė fazė pašarminama natrio hidroksidu ir perekstrahuojaraa etilo eteriu. Ekstraktai nugarinami, o liekana chromatografiškai išvaloma per silicio dioksidą, išplaunant 5% EtOAc petrolio eteryje, gaunant bespalvi, kietą jungini, pagal pavadinimą ( Rf 30% EtOAc/ petrolio eteris 0, 8). Išeiga: 28%, lyd. temp. 72°C,

[0196] ^XH BMR ( CDCI3) 8: 1, 46 ( 3H, s,), 3, 10 ( 1H, d,), 3, 30 ( 1H, dd,), 4, 05 ( 1H, s,), 4, 69 ( 1H, s), 6, 52 ( 1H, dd,), 6, 71 ( 1H, ddd,), 6, 95 ( 1H, ddd,), 7, 02- 7, 2 ( 5H, m,).

[0197] 8 pavyzdys

[0198] cis-4b,5, 9b,10-Tetrahidro-4b, 9b-dimetilindeno|1,2-b|in-do las

[0199] 1,5 ml metilličio (2 ekv. 1,5M tirpalo heksane) -78°C temperatūroje sulašinama i, 260 g (1,19 mmol) 9b,10-dihidro-9b-metilindeno|1,2-b|indolo tirpalą 10 ml THF. Mišinys 1 valandą maišomas -78°C temperatūroje, o po to tamsiai raudonos spalvos tirpalą pridedama 1 ml vandens ir reakcijos mišinys paliekamas sušilti. Mišinio temperatūrai pakilus iki kambario temperatūros, tirpalo spalva išnyksta. Reakcija sustabdoma 10 ml sotaus amonio chlorido tirpalu, organinė fazė atskiriama ir džiovinama Na₂S0₄. Tirpiklis nugarinamas, o produktas išvalomas didelio efektyvumo chromatografijos būdu (10% EtOAc/petrolio eteris (60-80°C). Gaunama be-spalvė derva (Rf |10 % EtOAc/petrolio eteris (60-80°C| 0,5). Tirpiklio likučiai pašalinami riebaliniu siurbliu ir derva sukietėja. Gaunamas bespalvis kietas produktas. Išeiga: 87 mg (31%).

[0200] lH BMR (CDC13) 5: 1,35 (3H, s,), 1, 46 3H, s,), 3,07 (1H, d,), 3,36 (1H, d,), 4,27 (1H, pl. ) , 6,53 (1H, ), 6,71 (1H, ddd, ) , 6,96 (1H, ddd, ) , 7,1-7,3 (5H, m,).

[0201] 9 pavyzdys

[0202] cis-4b,5,9B,10-Tetrahidro-6,8-dimetilindeno|1,2-b|indolas

[0203] 323 mg (1,38 mmol) 5,10-Dihidro-6,8-dimetilindeno|1,2-b| indolo 30 minučių veikiama 400 mg (5 ekv.) natrio cianoborohidrido 7 ml ledinės acto rūgšties. Tirpalas išpilamas d, ledo/vandens mišinį ir maišomas dar 30 mi-nučių. Vandeninis tirpalas neutralizuojamas natrio hidroksidu, o suspensija ekstrahuojama etilo eteriu. Organiniai ekstraktai praplaunami vandeniu, džiovinami

[0204] Na₂S0₄ ir nugarinami vakuume. Produktas išvalomas didelio efektyvumo chromatografijos būdu, gaunant bespalvi, kietą junginį. Išeiga: 2,44 mg, (75%), lyd. temp. 147°C (iš EtOAc/petrolio eterio |60-80°C|) .

[0205] ^XH BMR (CDCI₃) 8: 2,03 ir 2,07 (3H, s,), 3,18, (1H, dd, ) , 3,48 (1H, dd, ) , 4,16 (1H, ddd, ) , 5,24 (1H, d,), 6,66 (1H, s,), 6,84 (1H, s,), 7,1-7,4 (4H, m,).

[0206] 10 pavyzdys

[0207] cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-8-metilindėno|1,2-b|indolas 10 g (46 mmol) 5,10-Dihidro-8-metilindeno maišoma kambario temperatūroje 150 ml ledinės acto rūgšties. Per 30 minučių porcijomis pridedama 8,6 (3 ekv.) natrio cianoborohidrido. Reakcijos mišinys maišomas dar 1 va-landą, o po to išpilamas i 200 ml ledo/vandens mišini,. Tirpalas maišomas 30 minučių, o po to pašarminamas natrio hidroksidu, o susidaręs produktas nufiltruojamas. Kietas produktas daug kartų praplaunamas vandeniu liekanai nuo cianido jonų pašalinti, o po to džiovinamas vakuuminėje krosnyje, gaunant bespalvi, kie-tą junginį. Išeiga: 7,5 g (73%), lyd. temp. 110°C (iš etanolio/vandens).

[0208] ^XH BMR (CDCI₃) 5: 2,24 (3H, s,), 3,20 (1H, dd, ) , 3, 50 (1H, dd, ) , 3,9 (1H, pl.) , 4,16 (1H, dd) , 5,23 (1H, d,), 6,52 (1H, d,), 6,80 (1H, d,), 6,99 (1H, s,), 7,1-7,4 (4H, m,).

[0209] 11 pavyzdys

[0210] cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-5,8-dimetilindeno|1,2-b|indolas

[0211] 1,8 g (8,1 mmol) 4b, 5, 9b, 10-Tetrahidro-8-metilindeno tirpalas 20 ml THF atšaldomas iki -78°C ir i, ji,

[0212] sulašinama 5,6 ml n-butilličio 9,0 mmol 1,6 M tirpalo heksane). Tirpalas paliekamas sušilti iki kambario tem-peratūros ir 30 minučių maišomas. Po to reakcijos mi-šinys atšaldomas iki -78°C ir pridedama 0,6 ml (0,9 mmol) jodometano. Reakcijos mišinys vėl paliekamas lėtai su-šilti iki kambario temperatūros, o po to reakcija su-maišomas per naktį, organinis sluoksnis praskiedžiamas dichlormetanu, atskiriamas, praplaunamas sūrymu ir iš-džiovinamas MgS0₄. Tirpiklis pašalinamas vakuume, o liekana išvaloma chromatografiškai, gaunant dervą, kuri sutrinama su etanoliu, gaunant bespalvi, kietą jungini,. Išeiga: 1,0 g (53%), lyd. temp. 54°C (iš etanolio).

[0213] ^XH BMR (CDC1₃) 5: 2,25 (3H, s,), 2,94 (3H, s,), 3,07 (1H, dd, ) , 3,41 (1H, dd, ) , 4,11 (1H, m,), 4,88 (1H, d,), 6,30 (1H, d,), 6,88 (1H, d,), 6,96 (1H, d,), 7,1-7,4 (4H, m, ) .

[0214] 12 pavyzdys

[0215] cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-8-izo-propilindeno|1,2-b|indolas

[0216] 5,27 g (21,3 mmol) 5,10-Dihidro-8-izo-propilindeno kambario temperatūroje maišoma 100 ml ledinės acto rūgš-ties. Per 30 minučių porcijomis pridedama 5 g (3 ekviv.) natrio cianoborohidrido. Reakcijos mišinys 30 minučių maišomas, o po to išpilamas i 150 ml ledo/vandens mi-šini,. Tirpalas 30 minučių maišomas, o po to neutralizuojamas vandeniniu natrio hidroksidu, o susidaręs bespalvis kietas produktas nufiltruojamas. Produktas daug kartų praplaunamas vandeniu pilnai pašalinant cianido jonus, o po to džiovinamas vakuuminėje krosnyje, gaunant kietą produktą. Išeiga: 3,25 g (61%), lyd. temp. 104°C Į iš petrolio (60-80°C) | .

[0217] 'H BMR (CDCI₃) 5: 1,19 (6H, d,), 2,80 (1H, septetas), 3,20 (1H, dd, ), 3,48 (1H, dd, ) , 4,07 (1H, pl.) , 4,15 (1H, ddd, ), 5,21 (1H, d,), 6,53 (1H, d,), 6,86 (1H, dd,), 7,03 (1H, s,), 7,1-7,4 (4H, m,).

[0218] 13 pavyzdys

[0219] cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-5-metil-8-izo-propilinde-no|1,2-b|indolas

[0220] 1,75 g (7,0 mmol) cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-izopropi-lindeno | 1,2-b | indolo tirpalo 10 ml THF sulašinama i, 200 mg (1,2 ekviv.) natrio hidrido suspensiją 7 ml THF 0°C temperatūroje. Reakcijos mišinys 2 valandas maišo-mas, o po to pridedama 0,53 ml (1,2 ekviv.) jodometano. Reakcijos mišinys maišomas per naktį, o po to reakcija sustabdoma sočiu amonio chlorido tirpalu. Organinė fazė atskiriama, o vandeninė fazė ekstrahuojama etilo eteriu. Sujungtos organinės fazės džiovinamos Na₂S0₄, o tirpiklis pašalinamas vakuume, gaunant bespalvės kietos dervos pavidalo jungini,, kuris išvalomas perkonden-suojant. Išeiga: 1,0 g (54%), lyd. temp. 200°C, 0,4 mm Hg.

[0221] ^:H BMR (CDCI₃) 8: 1,22 (6H, d,), 2,81 (1H, septetas), 2,94 (3H, s,), 3,09 (1H, dd, ) , 3,43 (1H, dd, ) , 4,15 (1H, ddd,), 4,90 (1H, d,), 6,32 (1H, d,), 6,93 (1H, dd,), 7,02 (1H, pl.), 7,1-7,5 (4H, m,).

[0222] 14 pavyzdys

[0223] cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-2-metoksi-l, 3-dimetilindeno|1,2-b|indolas

[0224] 1 g (3,80 mmol) 5,10-Dihidro-2-metoksi-l, 3-dimetilindeno-|1,2-b|indolo maišoma kambario temperatūroje 15 ml ledinės acto rūgšties. Per 15 minučių pridedama 0,75 g (3 ekviv.) natrio cianoborohidrido ir reakcijos mišinys toliau maišomas 2 valandas. Mišinys išpilamas į 30 ml ledinio vandens ir 30 minučių maišoma. Tirpalas neutralizuojamas vand. natrio hidroksido tirpalu ir ekstrahuojamas etilo eteriu. Organiniai ekstraktai daug kartų praplaunami vandeniu, pilnai pašalinant cianido jonus. Tirpiklis pašalinamas vakuume, gaunant junginį, kuris išvalomas chromatograf iškai, gaunant bespalvi, kietą produktą. Išeiga: 0,8 g (79%), lyd. temp. 117°C |iš EtOAc/petrolio eterio (60-80°C) | . Elementinė analizė: Rasta: C 81,6, H 7,3, N 5,8, apskaičiuota pagal C₁₈H₁₉NO C 81,5, H 7,2, N 5,9.

[0225] ¹R BMR (CDC1₃) 5: 2,15 (3H, s,), 2,25 (3H, s,), 3,07 (1H, dd, ) , 3,36 (1H, dd, ), 3,64 (3H, s,), 4,1 (1H, pl.), 4,19 (1H, ddd, ) , 5,20 (1H, d,), 6,60 (1H, d,), 6,74 (1H, ddd), 6,97 (1H, s,), 7,00 (1H, ddd,), 7,17 (1H, d,) .

[0226] 15 pavyzdys

[0227] cis-4b, 5, 9b, 10-Tetrahidro-4b,6,8,9b-tetrametilindeno I1,2-b|-indolas

[0228] 5,1 g (0,03 mol) 2,4 -dimetilfenilhidrazino hidrochlorido, 5,4 g (0,03 mol) 2-metil-l-indanono, 100 ml etanolio (99,5%) ir 2,5 ml kone. druskos rūgšties mišinys 2 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Gautas mišinys filtruojamas, filtratas nugarinamas, o liekana padalijama eteriu ir vandeniu, organinė fazė praplaunama vand. natrio karbonatu, džiovinama MgS0₄, filtruojama ir nugarinama. Liekana išvaloma chromatogra-fiškai per 60 A° silicio dioksidą. Ne-polinės prie-maišos išplaunamos dichlormetanu/heksanu (1/1), 0 5 g nešvaraus 9b, 10-dihidro-6,8,9b-trimetilindeno|1,2-b|-indolo išplaunama metanolio/etilacetato/heksano mišiniu (1/4/5). Neišvalyta medžiaga ištirpinama 100 ml sauso tetrahidrofurano. Į tirpalą atmosferoje -65°C - -55°C

[0229] temperatūroje pridedama 50 ml 1,6 M metilličio. Gautas mišinys -78°C temperatūroje laikomas 1 vai., o po to išpilamas į šaltą vandenini, amonio chlorido tirpalą. Mišinys ekstrahuojamas eteriu, o sujungtos organinės fazės nugarinamos, gaunant 5 g žalios spalvos riebalinio skysčio. Produktas išvalomas chromatografiškai per 60 A° silicio dioksidą, išplaunant 7,5% etilo ace-tatu izooktane, gaunant 1 g junginio.

[0230] ?H BMR (CDC1₃) 8: 1,37 (3H, s,), 1,48 (3H, s,), 2,07 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,00-3,35 (2H, AB-sistema, J 15 Hz), 3,9 (1H, bs), 6,60 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,08-7,28 (4H, m).

[0231] 16 pavyzdys

[0232] cis-5,5a,6,lOb-Tetrahidro-metilindeno|2,1-b|indolas 0,6 g (0,00289 mol) 5,5a,6,lOb-tetrahidroindeno|2,1-b|indolo, 0,9 g (0, 00723 mol) K₂C0₃ ir 1,03 g (0,00723 mol) metiljodido mišinys 10 ml acetonitrilo maišomas per nakti, kambario temperatūroje. Gautas mišinys filtruojamas ir nugarinamas. Liekana ištirpinama eteryje ir po to du kartus praplaunama vandeniu. Po to išdžio-vinama, gaunant 0,25 g (39%) junginio.

[0233] ^XH BMR (CDCI₃) 8: 2,78 (3H, s), 3,2 (2H, d), 4,3 (1H, m), 4,66 (1H, d), 6,68 (1H, t), 7,06 (1H, t), 7,13-7,18 (2H, m), 7,22-7,26 (1H, m), 7,3-7,37 (2H, m).

[0234] 17 pavyzdys

[0235] cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-8-metoksi-6-metilindeno|1,2-b| indolas

[0236] Į 5,0 g (0,020 mol) 5,10-dihidro-8-metoksi-6-metilindeno|1,2-b|indolo tirpalą 50 ml tetrahidrofurano pride-

[0237] dama 8,1 g (0,080 mol) morfolinoborano ir sulašinama 6,3 ml kone. druskos rūgšties. Iš pradžių vyksta egzo-terminė reakcija ir mišinys 72 valandas maišomas kambario temperatūroje. Po to i, mišinį papildomai pridedama 6,3 ml kone. druskos rūgšties ir mišinys mai-šomas per naktį. Po to pridedama 25 ml vandens ir mi-šinys nugarinamas. Liekana suspenduojama 200 ml vandens ir 5 kone. druskos rūgšties, ir mišinys virinamas vandens vonioje, kol didesnė kietos medžiagos dalis ištirpsta. Po to karštas tirpalas nufiltruojamas, o filtratas atšaldomas ir pašarminamas 10 M natrio hidroksido tirpalu, filtruojamas ir praplaunamas vandeniu. Gaunama 1,93 g (38,4%) junginio.

[0238] ^XH BMR (CDC1₃) 8: 2,08 (3H, s), 3,15-3,25 (1H, dd) , 3, 42-3,55 (1H, dd) , 3,7 (3H, s), 4,1-4,22 (1H, t), 5,22-5,28 (1H, d), 6,42-6,46 (1H, d), 6,6-6,65 (1H, d), 7,14-7,7,25 (3H, m), 7,3-7,4 (1H, m).

[0239] 18 pavyzdys

[0240] cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-8-metoksi-7,9-dimetilindeno-11, 2-b|indolas

[0241] Į 0,8 g (0,3 mmol) 5,10-dihidro-8-metoksi-7,9-dimetilindeno|1,2-b|indolo ir 1,21 g morfolino borano tirpalą 4 ml dioksano sulašinama 1 ml kone. druskos rūgšties. Mišinys 30 minučių virinamas su grįžtamu šaldytuvu, po to atšaldomas ir pridedama 3 ml 6M druskos rūgšties. Po to gautas mišinys 15 minučių virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpalas atšaldomas, pašarminamas vand. natrio hidroksidu ir 3 kartus ekstrahuojamas eteriu, džiovinamas (MgS0₄) ir nugarinamas, gaunant produktą, kuris kristalizuojamas, ištirpinant etilacetate ir pridedant lengvo petrolio eterio -20°C. Po to nufiltruojama, gaunant 0,73 (92%) junginio.

[0242] ^:H BMR (CDCI₃) 8: 2,08 (3H, s), 3,15-3,25 (1H, dd) , 3,42-3,55 (1H, d), 6,42-6,46 (1H, d), 6,6-6,45 (1H, d), 7,14-7,25 (3H, m), 7,3-7,4 (1H, m).

[0243] 19 pavyzdys

[0244] cis-4b-5,9b,10-Tetrahidro-6-izopropilindeno|1,2-b|indolas

[0245] l 4, 95 (, 0, 020 mol) 5,10-dihidro-6-izopropilindeno11, 2-b|indolo ir 8,08 g (0, 080 mol) morfolino borano 25 ml dioksano tirpalą sulašinama 7 ml kone. druskos rūgš-ties. Mišinys 30 minučių virinamas su grįžtamu šal-dytuvu, atšaldomas iki kambario temperatūros ir pridedama 20 ml 6M druskos rūgšties. Mišinys 15 minučių virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Po to atšaldomas, pašarminamas vandeniniu natrio hidroksido tirpalu ir tris kartus ekstrahuojamas eteriu. Tirpalas džiovinamas MgS0₄ ir nugarinamas, gaunant nešvarų produktą, kuris išvalomas chromatografiškai per silikagelį, išplaunant metileno chlorido/lengvu petrolio eteriu (20/80). Gaunama 3,53 (71%) junginio.

[0246] lH BMR (CDCI3) 8: 1,19 (3H, d), 1,29 (3H, d), 2,84 (1H, dq) , 3,26 (1H, dd) , 3,56 (1H, dd) , 4,24 (1H, td) , 5,31 (1H, d), 6,79 (1H, dd) , 6,97 (1H, d), 7,05-7,09 (1H, m), 7,28-7,21 (3H, m), 7,36-7,40 (1H, m).

[0247] 20 pavyzdys

[0248] eis-4b,5,9b,10-Tertrahidro-4b-metilindeno|1,2-b|indolas

[0249] Į išdžiovintą liepsna kolbą inertinėje atmosferoje pridedama 1,04 g (5,02 mmol) 4b, 5, 9b, 10-tetrahidroindeno |1,2-b|indolo ir 30 ml ką tik nudistiliuoto tetrahidrofurano. Tirpalas atšaldomas iki -78°C ir i, jį sulašinama 3,45 ml (1,1 ekv., 1,6 M tirpalo heksane) n-

[0250] butilličio tirpalo. Gelsvas tirpalas paliekamas sušilti iki kambario temperatūros, o po to per ji, praleidžiamos sauso anglies dioksido dujos, kol tirpalas tampa be-spalviu. Tirpiklis ir anglies dioksido perteklius atsargiai pašalinami pažemintame slėgyje vakuuminiu siurbliu ir pakartotinai įvedama sauso azoto atmosfera. Bespalvė kieta medžiaga vėl ištirpinama 30 ml sauso tetrahidrofurano, atšaldoma iki -78°C ir pridedama papildomai 1,1 ekvivalento n-butilličio. Reakcijos miši-nys -78°C temperatūroje maišomas 1,5 valandos, o po to reakcija sustabdoma 0,35 ml (1,2 ekv.) jodometano. Po to mišinys paliekamas sušilti iki kambario tempe-ratūros, tirpikliai pašalinami ir pridedama 20 ml 2M HC1 tirpalo. Pasibaigus dujų išsiskyrimui (apytiksliai po 20 minučių), tirpalas neutralizuojamas kietu natrio karbonatu. Organinė medžiaga ekstrahuojama etilacetatu, o ekstraktas praplaunamas sūrymu ir išdžiovinamas Na₂S0₄. Po to pašalinamas tirpiklis, o produktas išva-lomas efektyvumo chromatografijos būdu |R_f=0,4 (10%-EtOAc/60-80°C petrolio eteris), išplaunant 5% etilacetatu/60-80°C petrolio eteriui susidaręs bespalvis riebalinis skystis sukietėja -20°C temperatūroje. Gaunamas rožinės spalvos kietas produktas. Išeiga: 0,7 6 g, 69%, lyd. temp. 52°C.

[0251] ^XH BMR (CDC1₃) 8: 7,3-7,1 (5H, m), 6,96 (1H, dd) , 6,70 (1H, ddd) , 6,53 (1H, d,J=7,7Hz), 4,2 (1H, pl) , 3,37 (1H, dm), J=8,2 Hz), 3,48 (lH, dd=7,7Hz) , 3,14 (1H, dd, J=₁₆.₃,₂₀ OHz), 1,61 (3H, s).

[0252] 21 pavyzdys

[0253] cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-4b-metil-8-izopropilindeno I1,2-b|indolas

[0254] Į liepsna išdžiovintą kolbą inertinėje atmosferoje įkraunama 1,49 g (5,98 mmol) 4b,5,9b,10-tetrahidro-8-

[0255] izopropilindeno-|1,2-b|indolo ir 20 sauso tetrahidrofurano. Tirpalas atšaldomas iki -78°C ir \ ji sula-šinama 4,0 ml 1,6M n-butilličio tirpalo heksane. Reakcijos mišinys pašildomas iki kambario temperatūros ir per ji, praleidžiamas sausos C0₂ dujos, kol išnyksta anijono spalva. Tirpiklis ir C0₂ perteklius atsargiai pašalinami siurbliu, o susidaręs kietas produktas dar kartą ištrinamas 20 ml sauso THF ir atšaldomas iki -78°C. Po to pridedamas dar vienas n-butilličio ekvi-valentas ir reakcijos mišinys 30 minučių maišomas -20°C temperatūroje. Po to -78°C temperatūroje pridedama 0,4 ml (lekv.) jodometano, reakcijos mišinys pašildomas iki kambario temperatūros ir 3 valandas maišomas. Tirpikliai pašalinami vandens siurbliu ir pridedama 20 ml 2N HC1 tirpalo. Po 20 minučių tirpalas pašarminamas kietu natrio karbonatu ir erkstrahuoj amas etilacetatu. Organinis ekstraktas praplaunamas sūrymu, džiovinamas (Na₂S0₄) ir koncentruojamas vakuume. Produktas išvalomas didelio efektyvumo chromatografijos būdu, gaunant nepatvarų gelsvos spalvos riebalini, skysti,. Išeiga: I,01 g, 64%.

[0256] ²H BMR (CDC1₃) 6: 7,30-7,15 (4H, m), 7,00 (1H, s), 6,85 (1H,d,J=7,9Hz), 6,49 (1H,d,J=7,9Hz), 4,0 (1H, pl), 3,73 (1H, d, J=8,1Hz) , 3,49 (1H, dd) , J=16.1, 8.2Hz), 3,16 (1H, d, J=16.1Hz), 2,79 (1H, septetas, J=6.8Hz), 1,61 (3H, s), 1,19 (6H, d, J=6.8Hz).

[0257] 22 pavyzdys

[0258] cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-2-oksi-l,3-dimetillindeno II,2-b|indolas

[0259] Bevandenėje aplinkoje 76 ,g (0,29 mmol) 4b,5,9b,10-tetrahidro-2-1,3-dimetilindeno|1,2-b|indolo ištirpinama 1 ml sauso dichlormetano (DCHM) , i, kuri, pridėtas nedidelis etanolio kiekis. Tirpalas atšaldomas iki -78°C ir į jį pridedama 0,2 ml 1 M boro tribromo tirpalo DCHM. Reakcijos mišinys lėtai pašildomas iki kambario temperatūros, reakcijai vykstant 0°C temperatūroje. 30 minučių reakcija vykdoma 10°C temperarūroje, o po to atsargiai pridedama 1 ml vandens ir reakcijos mišinys 15 min. maišomas. Didesnė kietos medžiagos dalis ekstrahuojama DCHM ir sočiu natrio bikarbonato tirpalu, o DCHM sluoksnis džiovinamas Na₂S0₄ ir filtruojamas per ką tik pagaminto silicio dioksido sluoksnį, gaunant be-spalvę kietą medžiagą. Išeiga: 73 mg (100%), lyd. temp. 178-189°C (suskyl.).

[0260] ^XH BMR (CDC1₃) 8: 7,16 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,99 (1H, ddm) , 6,94 (1H, s), 6,73 (1H, ddm) , J=7,3 1,1Hz), 6,60 (1H, d, J=7,7Hz), 5,20 (1H, J=8,4Hz), 4,4 (2H, pl) , 4,15 (1H, ddm), 3,38 (1H, dd, J=16,1,8,3Hz) , 3,09 (1H, dd, J= 16, 2 H z) , 2,21 (3H, s), 2,12 (3H, s).

[0261] 23 pavyzdys

[0262] cis-5-acetil-4b,5,9b,10-tetrahidro-2-metoksi-l,3-dimetilindeno11,2 —b|indolas

[0263] 140 mg (0,53 mmol) 4b, 5,9b,10-Tetrahidro-2-metoksi-l, 3-dimetilindeno|1,2-b|indolo 5 minutes maišoma 2 ml acto anhidrido. Po to į mišinį pripilama 5 ml vandens ir maišoma dar 30 minučių. Tirpalas neutralizuojamas kietu bikarbonatu ir ekstrahuojamas dichlormetanu. Organinė medžiaga džiovinama MgS0₄, koncentruojama, o dichlormetano perteklius azeotropiniame mišinyje su 60-80°C petrolio eteriu nudistiliuojamas rotaciniu garintuvu, gaunant bespalvę kietą medžiagą. Išeiga: 170 mg, 100%, lyd. temp. 201°C.

[0264] ^XH BMR ( CDCI3) 5: (E/Z izomerų mišinys), 8,10 (1/2H, d, J=7, 9 Hz), 8/4-7,0 (4.1/2H,m), 6,24 ir 5,75 (1H, d, J=8,2 ir 7,7Hz), 4,23 ir 4,13 (1H, ddd, J=7,5 ir 8,3 Hz), 3,64 (3H, s), 3,4 (1H, m), 3,13 (1H, 2 x dd, J=15,5Hz), 2,59 ir 2,50 (3H, s), 2,53 ir 2,22 (3H, s), 2,16 ir 2,14 (3H, s) .

[0265] 24 pavyzdys

[0266] cis-5-acetil-4b,5,9b,10-tetrahidro-2-oksil,3-dimetilindeno11,2 —b|indolas

[0267] 109 mg (0,35 nunol) 5-metil-4b,5,9b,10-tetrahidro-2-metoksi-3,3-dimetilindeno|1,2-b|indolo tirpalo 1 ml dichlormetano bevandenėse sąlygose atšaldoma iki -78°C ir pridedama 0,7 ml 1M boro tribromido tirpalo dichlor-metane. Reakcijos mišinys paliekamas sušilti iki kambario temperarūros, 90 minučių maišomas, o po to atsargiai pridedama 5 ml vandens. Mišinys papildomai mai-šomas 10 minučių, praskiedžiamas ir ekstrahuojamas dichlormetanu. Sujungti dichlormetano ekstraktai džio-vinami Na₂S0₄ filtruojami per ką tik paruošto silicio dioksido sluoksnį. 30% EtOAc/60-80° petrolio eterio mi-šiniu. Tirpiklis pašalinamas, gaunant bespalvę kietą medžiagą. Išeiga: 96 mg, 94%, lyd. temp. 205°C (susk.).

[0268] ?H BMR (CDC1₃) 5: | E/Z izomerų mišinys | 8,06 (1/2H, d, J=₇,_1Hz), 8,05-7,00 (4 1/2H, m), 4,23 ir 5,75 (1H, d, J=8,l ir 7,5 Hz), 4,6-(lH, pl) , 4,22-4,08 (1H, 2x ddd) , 3,45-3,26 (1H, m), 3,25-3,05 (1H, 2 x dd), 2,63 ir 2,52 (3H, s), 2,20 ir 2,17 (3H, s), 2,13 ir 2,11 (3H, s).

[0269] 25 pavyzdys

[0270] cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-2-metoksi-l,3-dimetil-8-izo-propilindeno|1,2-b|indolas

[0271] 1,68 g (5,5 mmol) 5,lO-Dihidro-2-metoksi-l,3-dimetil-8-izopropilindeno|1,2-b|indolo ištirpinama 10 ml trifluoracto rūgšties ir intensyviai maišoma. Į tirpalą

[0272] pridedama 1 ml (1,1 ekv.) trietilsilano ir maišymas tęsiamas 4 valandas. Reakcijos mišinys išpilamas d, van-denį, 15 minučių maišomas ir neutralizuojamas 2M NaOH. Visi organiniai produktai ekstrahuojami etilacetatu, praplaunami vandeniu ir džiovinami Na₂S0₄. Tirpikliai pašalinami, o kieta medžiaga perkristalizuojama iš 60-80°C petrolio eterio, gaunant baltos spalvos adatų pavidalo kristalų kietą medžiagą. Išeiga: 1,18 g, 70%, lyd. temp. 106°C.

[0273] ^*H BMR (CDC1₃) 5: 7,05 (1H, s) , 6,97 (1H, s), 6,88 (1H, dd, J=8, 6 Hz), 6,55 (1H, d, J=8,l Hz), 5,19 (1H, d, J₌8,4 Hz), 4,18 (1H, ddd), 3,8 (1H, pl.), 3,64 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J=16,5 , 8,3Hz), 3,08 (1H, d(pl) J=16,5Hz), 2,81 (1H septetas, J=7,0Hz), 2,25 (3H, s), 2,15 (3H, s), 1,20 (6H, d, J=7,0 Hz).

[0274] 26 pavyzdys

[0275] cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-2-oksi-l,3-dimetil-8-izopro-pilindeno|1,2-b|indolas 97 mg (0,32 mmol) 4b,5,9b,10-tetrahidro-2-metoksi-l, 3-dimetil-8-izopropilindeno|1,2-b|indolo tirpalas 1 ml dichlormetano (DCHM), i, kuri, pridėtas nedidelis kiekis etanolio dujų, atšaldomas iki -78°C. Į tirpalą pridedama 0,4 ml boro tribromido (1M tirpalo DCHM) ir reakcijos mišinys pašildomas iki kambario temperatūros. Po to atsargiai pripilama 1 ml vandens ir reakcijos mi-šinys padalijamas DCHM ir natrio bikarbonato tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas Na₂S0₄ ir filtruojamas per ką tik paruošto dioksido sluoksnį, išplaunant DCHM. Tirpiklis pašalinamas, gaunant baltą kietą medžiagą. Išeiga: 88 mg, 94%, lyd. temp. 165°C (suskyl.) .

[0276] ^XH BMR ( CDCI3) 5: 7,04 (1H, s), 6,95 (lh, s), 6,87 (1H, dd), 6,56 (1H, d, J=8,lHz), 5,20 (1H, d, J=8,6Hz), 4,16

[0277] (1H, ddm) , 4,6-4,0 (2h, pl) , 3,36 (1H, dd) , 3,06 (1H, dd) , 2,81 (1H, septetas, J=7,0 Hz), 2,20 (3H, s), 2,12 (3H, s), 1,19 (6H, d, J=7,9 Hz).

[0278] 27 pavyzdys

[0279] eis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-2,8-dimetoksi-l,3-dimetilindeno|1,2-b|indolas

[0280] 1,04 g (3,55 mmo1) 5,10-Dihidro-2,8-dimetoksi-l,3-dimetilindeno-|1,2-b|indolo ištirpinama 5 ml trifluoracto rūgšties ir energingai maišant pridedama 0,6 ml trietilsilano. Maišoma 4 valandas ir PCS (plono sluoksnio chromatografija) būdu nustatoma, kad yra priemaišų. Tirpalas išpilamas i, vandeni,, maišomas, o tirpalo pH kietu natrio bikarbonatu sureguliuojamas iki 7,0. Organinis produktas ekstrahuojamas DCHM, praplautu natrio bikarbonato tirpalu, ir filtruojamas per atskirianti, fazes filtravimo popierių. Produktas ir pradinė me-džiaga atskiriami chromatografiškai per kolonėlę, iš-plaunant 20% EtOAc/60-80°C petrolio eterio mišinį, gaunant 0,06 g (6%) pradinio indolo ir bespalvę kietą medžiagą. Išeiga: 0,57 g (58%), lyd. temp. 149-150°C (iš EtOAc/petrolio eterio) .

[0281] ^*H BMR (CDC1₃) 8: 6,99 (1H, s), 6,79 (1H, m), 6,57 (2H, m), 5,18 (1H, d, J=8,5Hz), 4,18 (1H, dd(pl)), 3,74 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,35 (1H, dd, J=8,4Hz), 3,06 (1H, d(d)), 2,25 (3H, s), 2,15 (3H, s).

[0282] 28 pavyzdys

[0283] cis-5-Acetil-4b,5,9b,10-Tetrahidro-4b,9b-dimetilindeno|1,2-b|indolas

[0284] 0,2 g (0,85 mmol) 4b,5,9b,10-tetrahidro-4b,9b-dimetilindeno|1,2-b|indolo ištirpinama 1 ml acto anhidrido ir

[0285] tirpalas 16 valandų maišomas kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys išpilamas i, sotų bikarbonato tirpalą ir papildomai maišomas 0,5 valandos. Po to mišinys ekstrahuojamas eteriu (3 x 15 ml), o sujungti organiniai ekstraktai praplaunami sūrymu, džiovinami Na₂S0₄ ir nugarinami, gaunant riebalini, skysti,. Skystis išvalomas didelio efektyvumo chromatografijos metodu per silikageli,, išplaunant 5-7% etilacetato/60-80°C petrolio eterio mišiniu, gaunant bespalvę kietą medžiagą. Išeiga: 0,15 g (64%), lyd. temp. 81°C.

[0286] ?H BMR (CDC1₃) 8: 7,82 (1H, s), 6,99-7,29 (7H, m), 3,26 (1H, d, J=15,9Hz), 2,97 (1H, d, J=15,9Hz), 2,42 (3H, s), 1,77 (3H, s), 1,25 (3H, s).

[0287] 29 pavyzdys

[0288] eis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-4b,8,9b-trimetilindeno|1,2-b| indolas

[0289] Į liepsna išdžiovintą kolbą su 5,05 g (0,022 mol) 9b, 10-dihidro-8,9b-dimetilindeno11,2-b|indolo tirpalą 100 ml sauso tetrahidrofurano -78°C azoto atmosferoje sulašinama 23,2 ml (0,032 mol) 1,4M metilličio tirpalo eteryje. Mišinys 2 valandas maišomas -78°C tempe-ratūroje, o po to 15°C temperatūroje 1 valandą. Po to i, mišinį pridedama 3 ml sotaus amonio chlorido ir mišinys paliekamas sušilti iki kambario temperatūros. Reakcijos mišinys padalijamas eteriu ir sočiu amonio chlorido tirpalu, ir sluoksniai atskiriami. Vandeninė fazė ekstrahuojama 2 kartus etilo eteriu (x 25 ml) , o sujungti organiniai ekstraktai praplaunami sūrymu, džiovinami Na₂S0₄ ir nugarinami, gaunant baltos spalvos kietą jungini,. Junginys išvalomas didelio efektyvuno chromatografijos metodu per silikageli,, išplaunant 3-10% etilo acetato/60-80°C petrolio mišiniu, gaunant bespalvę

[0290] kietą medžiagą. Išeiga: 2, 73 g ( 51%), lyd. temp. 208-212°C.

[0291] ¹H BMR ( CDC13) 6: 7, 1- 7, 3 ( 4H, m), 6, 94 ( 1H, m), 6, 77 ( 1H, d, J=7, 8 Hz), 6, 46 ( 1H, d, J=7, 8Hz), 3, 35 ( 1H, d, J=15, 9Hz) , 3, 06 ( 1H, d, J=15, 9Hz), 2, 22 ( 3H, s), 1, 46 ( 3H, s), 1, 34 ( 3H, s) .

[0292] 30 pavyzdys

[0293] cis- 4b, 5, 9b, 10- Tetrahidro- 4b, 9b, 10- dimetil- 8- izopropil-indeno| 1, 2- b| indolas

[0294] Į išdžiovintą liepsna kolbą su 14, 5 ml ( 12, 4 mmol) 1, 4M metilličio tirpalo eteryje 20 ml sauso tetrahidrofurano - 78°C temperatūroje azoto atmosferoje per 1 valandą sulašinamas 1, 62 g, ( 6, 20 mmol) 9b, 10- dihidro- 9b- metil-8- izopropilindeno| 1, 2- b| indolo tirpalas 30 ml sauso tetrahidrofurano. Po to mišinys 0, 5 valandos maišomas - 78°C temperatūroje, į ji, pridedama 2 ml sotaus amonio chlorido tirpalo ir jis paliekamas sušilti iki kambario temperatūros. Po to reakcijos mišinys padalijamas 50 ml etilo eteriu ir 25 ml sotaus amonio chlorido tirpalu ir sluoksniai atskiriami. Vandeninė fazė ekstrahuojama 2 kartus etilo eteriu ( x 10 ml), sujungti organiniai ekstraktai praplaunami sūrymu, džiovinami Na₂S0₄ ir nugarinami. Gauta nešvari medžiaga išvaloma didelio efektyvumo chromatografijos metodu per silikagelį, išplau-nant 3- 10% etilacetato/ 60- 80°C petrolio mišiniu, gaunant gelsvos spalvos dervą. Išeiga: 0, 77 g, 45%.

[0295] ^XH BMR ( CDCI3) 8: 7, 1- 7, 3 ( 4H, m), 6, 98 ( 1H6 d, J=l, 8Hz), 6, 82 ( 1H, dd, J=l, 8Hz ir 7, 9Hz), 6, 47 ( 1H, d, J=7, 9Hz), 3, 36 ( 1H, d, J=15, 9Hz), 3, 06 ( 1H, d, J=15, 9Hz), 2, 78 ( 1H, sept., J=6, 8Hz), 1, 45 ( 3H, s), 1, 34 ( 3H, s), 1, 18 ( 6H, dd, J=l, 3Hz ir 6, 9Hz).

[0296] 31 pavyzdys

[0297] cis-5-Acetil-4b,5,9b,10-tetrahidro-4b, 8, 9b-trimetilindeno-|1,2-b|indolas

[0298] 0,25 g (1,00 mmol) 4b,5,9b,10-Tetrahidro-4b,8-9b-trime-tilindeno|1,2-b|indolo ištirpinama 1 ml acto anhidrido ir 16 valandų maišoma kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys išpilamas X 25 ml sotaus natrio bikarbonato tirpalo ir 0,5 valandos maišomas. Mišinys 3 kartus ekstrahuojamas ( x 10 ml) etilo eterio, o sujungti organiniai ekstraktai praplaunami sūrymu, džiovinami Na₂S0₄ ir nugarinami. Nešvari medžiaga išvaloma didelio efektyvumo chromatografijos metodu per silikagelį, išplaunant 4% etilacetato/60-80°C petrolio mišiniu. Gaunama gelsva derva. Išeiga: 0,15 g (53%).

[0299] ^JH BMR (CDC1₃) 8: 7.84 (1H, s), 6, 90-7,23 (6H, m), 3,26 (1H, d, J=15,9Hz), 2,96 (1H, d, J=15,9 Hz), 2,40 (3H, s), 2,31 (3H, s), 1,77 (3H, s), 1,32 (3H, s).

[0300] 32 pavyzdys

[0301] cis-5-Acetil-4b,5,9b,10-tetrahidro-4b,9b-dimetil-8-izo-propilindėno|1,2 —b|indolas

[0302] 0,24 g (0,87 mmol) 4b,5,9b,10-Tetrahidro-4b,9b-dimetil-8-izopropilindeno|1,2-b|indolo ištirpinama 1 ml acto rūgšties ir 16 valandų maišoma kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys išpilamas i 25 ml sotaus natrio bikarbonato tirpalo ir 0,5 valandos maišoma. Mišinys 3 kartus ekstrahuojamas (x 25 ml) eterio. Sujungti organiniai ekstraktai praplaunami sūrymu, džiovinami Na₂S0₄ir nugarinami. Nešvari medžiaga išvaloma didelio efektyvumo chromatografijos metodu per silikagelį, iš-plaunant 4% etilacetatu/60-80° petrolio mišiniu. Gaunama gelsva derva. Išeiga: 0,25 g (89%).

[0303] ^XH BMR (CDCI₃) 5: 7.84 (1H, s), 6, 90-7,24 (6H, m), 3,27

[0304] <1H, d, J=15, 9Hz) , 2,97 (1H, d, J=15,9Hz), 2,88 (1H, sept., J=6,8Hz) , 2,40 (3H, s), 1,77 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,23 (6H, dd), J=0,73 Hz ir 6,8 Hz).

[0305] 33 pavyzdys

[0306] cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-5-etil-indeno|1,2-b|indolas

[0307] 60,0 g (0,29M) 5,10-Dihidroindeno energingai maišoma 1000 ml ledinės acto rūgšties ir porcijomis per 40 mi-nučių pridedama 79 g (1,25 M) natrio cianoborohidrido. Reakcijos mišinys 3 valandas maišomas ir išpilamas i, 2000 ml ledo/vandens mišinio. Susidariusi želatinos pavidalo kieta medžiaga atskiriama ir maišoma su 75 ml etilacetato ir 100 ml vandens mišinio. Rasta, kad likusi bespalvė kieta medžiaga (19,0 g) - tai nesurea-gavusi pradinė medžiaga. Pradinis filtratas ekstrahuojamas 2 kartus 75 ml etilacetato, o sujungtos orga-ninės fazės džiovinamos ir nugarinamos. Po to liekana dalimis ištirpinama 60-80°C 20 ml petrolio eterio ir 40 ml etilacetato mišinyje. Likusi kieta medžiaga pašalinama it joje rasta 2,5 g pradinės medžiagos priemaišų. Filtratas ekstrahuojamas 2M druskos rūgštimi (8 x 25 ml), o sujungti rūgštiniai ekstraktai praplaunami 2 kartus etilacetatu ( x 15 ml) , o po to pašarminama 0,89 amo-niaku. Išsiskyręs skystis ekstrahuojamas etilacetatu (6 x 25 ml), 0 sujungti organiniai sluoksniai džiovina-mi ir nugarinami, gaunant bespalvi, riebalini, skysti,. Išeiga: 34 g, 75%.

[0308] ^*H BMR (CDCI₃) 5: 1,20 (3H, t, J=7,0Hz), 3,05 (1H, dd, H=16,5 ir 5,0Hz) , 3,38 (2H, g, J=7,0Hz), 3,40 (1H, dd, J=16,5 ir 9,0Hz) , 4,12 (1H ddd, J=9,0, 5,0 ir 5,0Hz), 5,11 (1H, d, J=9,0Hz) , 6,33 (1H, d, J=7,0Hz), 6,57 (1H, dt, J=7,5 ir 1,0 Hz), 7,02 (1H, t, J=8,0Hz), 7,08 (1H, d, J=8,0Hz), 7,14-7,20 (3H, m), 7,34-7,40 (1H, m).

[0309] 34 pavyzdys

[0310] eis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-2-(N,N-Dietilamino)-indėno 11,2—b|indolas

[0311] 180 mg (0,65 mM) 5,10-Dihidro-2-(N,N-dietilamino)-in-dėno- |1,2-b|indolo ištirpinama 3 ml trifluoracto rūgš-ties, turinčios 0,5 ml trietilsilano ir tirpalas 3 valandas maišomas kambario temperatūroje. Po to jis veikiamas 15 ml vandens ir 5 ml 0,89 amoniako ir papildomai maišomas 0,5 valandos. Mišinys 3 kartus ekstrahuojamas dichlormetanu (x 5 ml) , o sujungti ekstraktai filtruojami per fazes atskirianti, filtravimo po-pierių ir nugarinami, gaunant 280 mg gelsvo riebalinio skysčio. Riebalinis skystis išvalomas chromatografiškai (silikagelis, 7,5% EtOAc 60-80° petrolio eteris), gaunant bespalvi, adatų pavidalo kristalų jungini,. Išeiga: 65 mg, (35%), lyd. temp. 116-118°C. Šis produktas perkristalizuojamas iš etilo eterio - 60-80°C petrolio eterio, gaunant bespalvius ilgus adatų pavidalo kristalus. lyd. temp. 118°C.

[0312] ?H BMR (CDC1₃) 8: 1,08 (6H, t, J=7,0Hz), 3,10 (1H, dd, J=16,0 ir 2,0Hz), 3,25 (4H, q, J=7,0Hz), 3,42 (1H, dd, J= 16,0 ir 8,5 Hz), 3,55 (1H, pl. s), 4,10 (1H, ddd, J=8,5, 8,5 ir 2,0Hz), 5,13 (1H, d,) J=8,5 Hz), 6,46 (1H, d, J=2,0Hz), 6,50-6,60 (2H, m), 6,70 (1H, ddd, J=7, 0, 7,0 ir 1,0 Hz), 6,95 (1H, ddd, J=7,0, 7,0 ir 1, 0Hz) , 7,06-7,13 (2H, m) .

[0313] eis-(E)- ir (Z)-4b,5,9,10-Tetrahidro-5-acetil-8-(N,N-dietilamino)-indėno|1,2-b|indolas

[0314] 1,0 g (E)- ir (Z)-4b,5,9b,10-Tetrahidro-5-acetil-8-ami-noindeno|1,2-b|indolo, lg natrio karbonato ir 2,0 ml

[0315] etilo jodido maišant virinama su grižtamu šaldytuvu 80 ml tetrahidrofurano ir 15 ml vandens mišinyje 24 valandas. Po to papildomai pridedama 0,5 ml etilo jodido ir virinama dar 3 valandas. Tirpikliai nugarinami, o į liekaną pridedama dichlormetano. Kietos medžiagos nufiltruojamos ir po to praplaunamos, etilo eteriu. Filtratas ir praplovimo skysčiai sujungiami ir nugarinami iki apytiksliai 15 ml tūrio. Tirpalas šaldomas, iš-siskiriant gelsviems prizmių pavidalo kristalams. Išeiga: 0,75 g (62%), lyd. temp. 176-178°C.

[0316] ^XH BMR (CDC1₃) 8: 1,1 (6H, t, J=7,0 Hz), 1,13 (6H, t, J=7,0 Hz), 2,43 (3H, s), 2,54 (3H, s), 3,21 (lH,d, _J=_16Hz), 3,29 (10Hz, m), 4,06 (1H, dd, J=J=8Hz) , 4,16 (1H, dd, J=J=7,5Hz), 5,56 (1H, d, J=2Hz), 5,72 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,27 (1H, d, J=8Hz), 6,47 (2H, ddd, J=₇,5, J=2Hz), 6,63 (1H, d, J=2Hz), 6,90 (1H, d, J=9Hz), 7,15-7,23 (6H, m), 7,41 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,89 (1H, d, J=9Hz).

[0317] 36 pavyzdys

[0318] cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-5-etil-8-(N,N-dietilamino)-in-dėno 11,2 —b|indolas

[0319] 0,32 g (lmM) eis (E)- ir (Z)-4b,5,9b,10-Tetrahidro-5-acetil-8-(N,N-dietilamino)-indėno11,2-b|indolo 60 ml sauso tetrahidrofurano per 30 minučių apdirbama porcijomis 0,38 g (10 mM) ličio aliuminio hidrido. Po to reakcijos mišinys 3 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu, o po to reagento perteklius suardomas 30% natrio amonio tartratu. Organinis tirpiklis dekan-tuojamas, o liekana 3 kartus ekstrahuojama tetrahid-rofuranu (x 10 ml). Tirpiklis ir ekstraktai sujungiami, džiovinami ir nugarinami, gaunant riebalini, skystį, kuris absorbuojamas lg silicio dioksido ir užnešamas ant kolonėlės su 5 g silicio dioksido. Išplaunama 10%-

[0320] niu etilacetatu 60-80°C petrolio eteryje. Kolonėlė nusidažo tamsiai mėlyna spalva, o junginys išskiriamas bespalvio riebalinio skysčio pavidalo. Išeiga: 0,2 g (65%). Junginys nepatvarus ore, pamėlynuoja, o po to pasidaro tamsiai raudonas.

[0321] ^*H BMR (CDCI₃) 5: 1,09 (6H, t, J=7,0 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,0 Hz), 3,1-3,3 (5H, m), 3,3-3,5 (3H, m), 4,18 (1H, pl. s), 5,07 (1H, pl. s), 6,40 (1H, d, J=7,0Hz), 6,57 (1H, d, J=7,0Hz), 6,74 (1H, s), 7,22 (3H, s), 7,43 (1H, m).

[0322] 37 pavyzdys

[0323] cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-8-tret-butilindeno|1,2-b| indolas

[0324] 0,57 g (2,2 mM) 5,l-dihidro-8-tret-butilindeno11,2-b|indolo tirpalo 5 ml trifluoracto rūgšties energingai maišoma ir i, ji, viena porcija pridedama 0,7 ml (2 ekv.) trietilsilano. Reakcijos mišinys maišomas per nakti,, išpilamas d, 10 ml vandens ir neutralizuojamas natrio hidridu. Produktas 2 kartus ekstrahuojamas etilo eteriu (x 5 ml) , o sujungti ekstraktai praplaunami vandeniu, džiovinami Na₂S0₄ ir nugarinami, gaunant rožinės spalvos kietą medžiagą. Medžiaga praplaunama karštu petrolio eteriu (60-80°C), o po to kristalizuojama iš petrolio eterio, gaunant bespalvę kietą medžiagą. Išeiga: 0,47 g (81%), lyd. temp. 103-105°C.

[0325] ^XH BMR (CDCI₃) 5: 7,4-6,9 (6H, m), 6,58 (1H, d, J=8Hz) , 5,25 (1H, d, J=8, 5Hz) , 4,15 (2H, pl. m), 3,5 (1H, dd, J=16,0 ir 9Hz), 3,2 (1H, d, J=16Hz), 1,2 (9Hz, s).

[0326] 38 pavyzdys

[0327] cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-5-metil-8-tret-butilindeno 11, 2-b|-indolas

[0328] Į liepsna išdžiovintą kolbą sudedama 309 mg (1,17 mM) 4b,5,9b,10-tetrahidro-8-tret-butilindeno|1, 2-b|indolo ir 2,3 ml tetrahidrofurano. Tirpalas atšaldomas iki -78°C ir i, ji, sulašinama 0,75 ml 1,6M n-butilličio tirpalo heksane (1,1 ekv.). Reakcijos mišinys 1 valandą virinamas -78°C temperatūroje ir pridedama 0,1 ml (1,3 ekv.) jodometano. Reakcijos mišiniui leidžiama su-šilti iki kambario temperatūros ir pridedama sotaus amonio chlorido. Organinis produktas ekstrahuojamas etilo eteriu, organinė fazė praplaunama sūrymu ir džio-vinama (MgS04) . Tirpiklis nugarinamas, gaunant šviesiai rudą riebalini, skysti,, kuris sukietėja. Gaunama smėlio spalvos kieta medžiaga, išeiga: 311 mg (96%), lyd. temp. 7 4°C.

[0329] ¹E BMR (CDC1₃) 5: 7,5-7,0 (6H, m), 6,32 (1H, d, J=8,3Hz), 4,91 (1H, d, J=8, 8Hz) , 4,16 (1H, ddd, J=9,0, 8,8 ir 5,3Hz), 3,44 (1H, dd, J=16,3 ir 9,1 Hz), 3,10 (1H, dd, J=16,3 ir 5,3Hz), 2,95 (3H, s), 1,29 (9H, s).

[0330] 39 pavyzdys

[0331] cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-4b-metil-8-tret-butilindeno |1,2-b|indolas

[0332] Į išdžiovintą liepsna ir prapūstą azotu kolbą pridedama 240 mg (0,91 mM) 4b,5,9b,10 tetrahidro-8-tret-butil-indeno 11,2-b | indolo ir 3 ml ką tik nudistiliuoto tetrahidrofurano. Tirpalas atšaldomas iki -78°C ir i, ji, sulašinama 0,6 ml 1,6 M n-butilličio tirpalo heksane (1,1 ekv.). Gelsvas tirpalas paliekamas sušilti iki kambario temperatūros, o po to tirpalą praleidžiame sauso anglies dioksido dujos, kol jis tampa bespalvis. Tirpiklis atsargiai pašalinamas pažemintme slėgyje ir įvedama azoto atmosfera. Bespalvė liekana dar kartą ištirpinama 3 ml sauso tetrahidrofurano, tirpalas at-šaldomas iki -78°C ir pridedama 1,1 ekv. n-butilličio.

[0333] Reakcijos mišinys 2 valandas virinamas -78°C, o po to veikiamas 0,06 ml (1,1 ekv.) jodometano. Reakcijos mi-šiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros, o po to pašalinami tirpikliai ir pridedama 20 ml 2M HC1 tirpalo. Pasibaigus dujų išsiskyrimui (apytiksliai po 20 minučių), tirpalas neutralizuojamas kietu natrio karbonatu. Organinė medžiaga 3 kartus ekstrahuojama dichlormetanu (x 5 ml) , o sujungti ekstraktai praplaunami sūrymu ir džiovinami Na₂S0₄. Tirpiklis pašalinamas, o likusi kieta medžiaga išvaloma efektyvumo chromatografijos būdu |R_f=0,4 (10% EtOAc/60-80°C petrolio eteris) | , ir plaunant 10%-niu etilo acetatu/60-80°C petrolio eterio mišiniu. Gaunamas gelsvas riebalinis skystis, kuris sukietėja -20°C temperatūroje, susidarant pastos pavidalo medžiagai. Išeiga: 0,86 mg (34°), lyd. temp. 82-84°C.

[0334] ?H BMR (CDC1₃) 5: 7,-7,0 (6H, m), 6,49 (1H, d, J=9,0Hz), 4,15(1H, PI. m), 3,71 (1H, pl. m), 3,51 (2H, dd, J=16,0 ir 9,0Hz, 3,17 (1H, dd, J=16,0 ir 5Hz) , 1,61 (3H, s), 1,27 (9H, s) .

[0335] 40 pavyzdys

[0336] cis-4b, 5, 9b,10-Tetrahidro-8-fluoroindeno11,2-b|indolas

[0337] 0.8 g (3,6 mM) 5-10-dihidro-8-fluoro-indeno|1,2-b|indolo tirpalas 5 ml trifluoracto rūgšties energingai maišomas ir i, j d, viena porcija pridedama 0,86 ml (1,5 ekv.) trietilsilano. Reakcijos mišinys maišomas 4 valandas, o tirfluoracto rūgšties perteklius pašali-namas vakuume. Į kietą liekaną pridedama 10 ml vandens ir suspensija neutralizuojama natrio hidroksidu. Produktas ekstrahuojamas etilo eteriu, praplautu vandeniu, džiovinamas ir nugarinamas, gaunant baltos spalvos kie-tą jungini. Junginys kristalizuojamas iš etilo acetato-petrolio eterio mišinio (60-80°C) , gaunant bespalvę

[0338] kietą medžiagą. Išeiga: 0,53 g (81%), lyd. temp. 92-94°C.

[0339] 'H BMR (CDC1₃) 6: 7,34 (1H, m), 7,8-7,2 (3H, m), 6,87 (1H, m), 6,69 (1H, m), 6,52 (1H, dd, J=8,4 ir 4,4 Hz), 5,27 (1H, d, J=8,8Hz), 4,16 (1H, ddm, J=8,8 ir 8,3Hz), 4,1 (1H, pl. s), 3,51 (1H, dd, J=16,5 ir 8,3 Hz), 3,18 (1H, dd, J=16,5 ir 2,0 Hz).

[0340] 41 pavyzdys

[0341] cis-4b, 5,9b,10-Tetrahidro-3,7-dinitroindeno11,2-b|indolas

[0342] 1,0 g (4,8 mM) cis-4b,5,9b,10-tetrahidroindeno|1,2-b| indolo tirpalas 20 ml koncentruotos sieros rūgšties 45 minutes energingai maišomas, po to atšaldomas iki 0°C ir per 15 minučių apdirbamas nedidelėmis 0,7 g (6,9 mM) kalio nitrato porcijomis. Vyšninės spalvos tirpalas maišomas 15 minučių 0°C temperatūroje, o po to išpilamas į ledą. Susidaręs geltonos spalvos kietas produktas nufiltruojamas ir pradžioje praplaunamas vandeniu, o po to 30 ml karšto 25% etanolio-vandens tirpalu. Paskutinio praplovimo filtratas paliekamas at-šalti. Susidaro tamsiai geltoni plokštelių pavidalo kristalai. Išeiga: 0,45 g (31,5%), lyd. temp. 174-17 6°C.

[0343] ^XH BMR (CDCI₃) 5: 3,30 (1H, dd, J=17, 5 ir 1,0Hz), 3,65 (1H, dd, J= 17,5 ir 8,5 Hz), 4,20 (1H, pl. s), 4,33 (1H, t, J=8,5Hz) , 5,41 (1H, d, J=8, 5 Hz), 7,22 (1H, dd, _J=8,0 ir 1, 0Hz) , 7,28 (1H, d, J=2,0Hz), 7,38 (1H, d, J=8,5Hz), 7,50 (1H, dd, J=8,0 ir 2,0Hz), 8,17 (1H, dd, J=8,5 ir 2,0Hz), 8,40 (1H, d, J=2,0 Hz).

[0344] 42 pavyzdys

[0345] cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-5-acetil-3,7-dinitroindeno |1,2-b|indolas

[0346] 0,4 g (1,35 mM) cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-3,7-dinitro-indeno |1,2-b|indolo ir 1,5 ml acto anhidrido 1 valandą virinama 90°C temperatūroje, atšaldoma ir išpilama d, 7 ml ledinio vandens ir mišinys 30 minučių virinamas. Susidaręs kietas produktas surenkamas filtruojant ir ištirpinamas karštame etanolyje. Vykdomas karštas filt-ravimas, iš šalto filtrato gaunant prizmių pavidalo kristalus. Išeiga: 0,42 g (92%), lyd. temp. 264-266°C.

[0347] eis-(E) ir (Z)-4b, 5,9b, 10-Tetrahidro-5-acetil-3,7-di-aminoindeno|1,2—b|indolas.

[0348] 0,4 g (1,2 mM) cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-5-acetil-3,7-dinitroindeno|1,2-b|indolo maišoma 30 ml ledinės acto rūgšties ir 5 ml vandens. Į ša, mišinį per 5 minutes pridedama 3 ml titano trichlorido tirpalo vandeninėje 24% druskos rūgšties. Po 2 valandų reakcijos mišinys pasidaro bespalvis ir pridedama dar viena 0,5 ml titano trichlorido reagento porcija. Nufiltruojama 0,13 g nesureagavusios pradinės medžiagos ir filtratas išpi-lamas i, susmulkintą ledą. Susidariusio tirpalo pH pa-keliama iki 6, pridedant 15 ml 0,89 amoniako, ir produktas ekstrahuojamas 8 kartus etilacetatu (x 50 ml). Ekstrahavimas vyko labai lėtai dėl emulsijų susidarymo ir tęsėsi 3 dienas. Ekstraktai sujungiami ir nugarinami, gaunant žalsvos spalvos kietą produktą, kuris sutrinamas su etilo eteriu, bespalvius mikroprizmių kristalus. Išeiga: 0,13 g (58%), lyd. temp. 254-256°C.

[0349] 44 pavyzdys

[0350] cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-5-acetil-3,7-di(-N,N-dietilamino)indėno-|1,2-b|indolas

[0351] 0,13 g cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-5-acetil-3,7-diamino-indeno|1,2-b|indolo ištirpinama 18 ml tetrahidrofurano, turinčio 3,5 ml vandens, 0,3 g natrio karbonato, 0,8 ml etilo jodido ir 24 valandas virinama su grįžtamu šaldytuvu. Po to i, mišini, papildomai pridedama 0,8 ml etilo jodido ir virinama dar 4 valandas. Tirpikliai ir reagento perteklius pašalinami, o liekana ekstrahuojama 6 kartus etilo eteriu (x 10 ml) . Sujungti ekstraktai nugarinami, gaunant 0,33 g rudos spalvos dervos, kuri išvaloma chromatografiškai per silicio dioksidą (4 g) , išplaunant 20% etilacetato 60-80°C petrolio, eteryje. Susidaro bespalviai prizmių pavidalo kristalai. Išeiga: 0,023 g (12,5%). lyd. temp. 137-138°C.

[0352] ^XH BMR (CDC1₃) 8: 4 x 11, 12 (6H, t, J=7,0Hz)|, 2,50 ir 2, 57 2 x |3H, s) 1,3,05 (1H, d, J=l,5Hz), 3,10 (1H, d, J=16,0Hz), 3,26 ir 3,30 4 x | (4H, q, J=7,0Hz)|, 3,98 (1H, dd, J=7,5 ir 7,5 Hz), 4,07 (1H, dd, J=7,5 ir 7,0Hz), 5,70 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,23 (1H, d, J=7,0Hz), 6, 32-6, 40 (2H, m), 6,59 (2H, ddd, J=8,0, 8,0, 1,5Hz), 6,96 (2H, d, J=l, 0Hz) , 6,95-7,10 (5H, m), 7,61 (1H, d, J=l,5 Hz).

[0353] 45 pavyzdys

[0354] cis-5, 5a,5,10b-Tetrahidro-9-metoksiindeno|2,1-b|indolas

[0355] 0,56 g 5,6-Dihidro-9-metoksiindeno suspensijos 25 ml ledinės acto rūgšties 16°C apdirbama mažomis 1,9 g natrio cianoborohidrido porcijomis 6 valandas. Gautas tirpalas 1 valandą maišomas, o po to išpilamas i, 100 ml ledinio vandens. Atskiriamas nedidelis kiekis dervos

[0356] pavidalo junginio, o filtratas veikiamas nedidelėmis porcijomis 2,5 g natrio karbonato, energingai maišant. Surenkama išsiskyrusi bespalvė kieta medžiaga ir kristalizuojama iš etanolio, gaunant adatų pavidalo kristalus. Išeiga: 0,31 (55%), lyd. temp. 129-130°C.

[0357] ?H BMR (CDC1₃) 5: 3,06 (1H, dd, J=16,5 ir 1,5 Hz), 3,2-3,8 (1H, pl. s), 3,31 (1H, d, J=16,5 ir 6,0Hz ir 6,0Hz), 3,76 (3H, s), 4,71 (1H, d, J=8,0 Hz), 4,80 (1H, ddd, J=8,0, 6,0 ir 2,0 Hz), 6,5 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,58 (1H, dd, J=8,5 ir 2,5 Hz), 6,99 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,15-7,24 (3H, m), 7,33-7,36 (1H, m).

[0358] 46 pavyzdys

[0359] cis-5-5a,6,10b-Tetrahidro-9-izopropilindeno|2,1-b|indolas

[0360] ir cis-5,5a,6,10b-Tetrahidro-6-etil-9-izopropilindeno |2,1-b|indolas

[0361] Į 2,3 g (9,3 mmol) 5,6-dihidro-9-izopropilindeno|2,1-b| indolo suspensiją 30 ml ledinės acto rūgšties per 30 minučių nedidelėmis porcijomis pridedama 2 g natrio cianoborohidrido. Mišinys 3 valandas maišomas, o gautas tirpalas išpilamas i, 50 ml ledo/vandens mišini, ir 1 valandą maišomas. Skaidrus tirpalas atsargiai neutralizuojamas natrio hidroksidu, susidarant baltos spals-vos nuosėdoms. Tirpalas 3 kartus ekstrahuojamas etilo eteriu (x 10 ml) , o sujungti ekstraktai gausiai praplaunami vandeniu, džiovinami Na₂S0₄ ir nugarinami. Liekana analizuojama plono sluoksnio chromatografijos metodu, kuris parodė, kad susidarė du produktai. Tie produktai atskiriami chromatografiškai, išplaunant 10% etilacetato/petrolio eterio (60-80°C) mišiniu, gaunant 0,07 g (3%) pirmo cis-5,5a,6,10b-tetrahidro-6-etil-9-izopro-pilindeno|2,1-b|indolo, o, po to 0,93 g (40%) junginio

[0362] pagal pavadinimą, abu - bespalviai riebaliniai skys-čiai) . Toliau pastarasis produktas valomas disti-liuoj ant.

[0363] ¹R BMR (CDCI₃) 8: 7,4-7,1 (5H, m), 6,87 (1H, dd, J=8,l , 1,8 Hz), 6,50 (1H, d, J=8,lHz), 4,81 (1H, ddd, J=8,l, 6,2 ir 2,0 Hz), 4,73 (1H, d, J=8,lHz), 3,32 (1H, dd, J=16,6 ir 6,2), 3,08 (1H, dd, J=16,6 ir 2,0Hz), 2,83 (1H, septetas, J=6,9Hz), 1,23 (6H, d, 6,9Hz).

[0364] 47 pavyzdys

[0365] cis-5, 5a,6,10b-Tetrahidro-9-fluorindeno|2,1-b|indolas 0,55 g (2,5 mM) 5,6-Dihidro-9-fluorindeno 25 ml ledinės acto rūgšties maišoma ir 1) valandų veikiama 2,1 g (36,5 nM) , cianoborohidroksido mažomis porcijomis, palaikant temperatūrą žemiau 18°C. Redukuojančios me-džiagos kiekis yra kritinis dydis, nes, pridėjus dides-nius kiekius, susidaro mišiniai. Po to reakcijos miši-nys išpilamas i, 100 ml ledo-vandens mišinio, o susida-ręs geltonos spalvos riebalinis skystis atskiriamas nuo vandeninės fazės. Vandeninės fazės pH pakeliamas iki 6, pridedant 30 g natrio karbonato, o susidaręs bespalvis riebalinis skystis 4 kartus ekstrahuojamas etilo eteriu (x 20 ml) . Sujungti ekstraktai išdžiovinami ir nugarinami, gaunant riebalini, skysti,, kuris ekstrahuojamas karštu 60-80°C petrolio eteriu (6 x 10 ml), o liekana sutrinama su 1 ml etanolio. Toks apdirbimas sukėlė junginio kristalizavimąsi, susidarant bespalviams prizmių pavidalo kristalams. Junginys perkristalizuojamas iš etanolio. Išeiga: 60 mg (11%), lyd. temp. 116-117°C.

[0366] ^*H BMR ( CDCI3) 5: 3,06 (1H, dd, J=16,5 ir 1,5Hz), 3,31 (1H, dd, J=16,5 ir 6,0Hz), 3,67 (1H, pl. s), 4,70 (1H, d, J=8,0Hz), 4,82 (1H, ddd, J=8,0, 6,0 ir 1,5 Hz), 6,43 (1H, dd, J=8,5 ir 4,0Hz), 6,70 (1H, ddd, J=8,5, 8,5 ir

[0367] 2,5Hz), 7,07 (1H, dd, J=8,5 ir 2,5Hz), 7,16-7,25 (3H, m) , 7,33 (1H, m) , .

[0368] 48 pavyzdys

[0369] cis-9-tret-butil-5,5a,6,1Ob-tetrahidroindeno|2,1-b|indolas

[0370] 0,16 mg (0,6 mM) 9-Tret-butil-5,6-dihidroindeno|2,1-b| indolo 25 ml ledinės acto rūgšties maišoma ir 3 valandas apdirbama 0,7 g (11 mM) natrio cianoborohidro mažomis porcijomis, palaikant temperatūrą žemiau 18°C. Po to reakcijos mišinys išpilamas i, 80 ml ledo-vandens mišinį, o susidaręs riebalinis skystis atskiriamas nuo vandeninės fazės. Vandeninės fazės pH sureguliuojamas iki 6, pridedant 25 g natrio karbonato, o išsiskyręs riebalinis skystis 6 kartus ekstrahuojamas etilo eteriu (x 10 ml) . Sujungti ekstraktai džiovinami ir nugarinami, gaunant riebalinį skystį, kuris išvalomas chroma-tografiškai per silicio dioksidą, išplaunant 5% etilacetatu 60-80°C petrolio eteryje. Gaunamas bespalvių prizmių kristalų junginys. Išeiga: 0,11 g (7%), lyd. temp. 92°C.

[0371] ²H BMR (CDC1₃) 5: 1,30 (9H, s), 3,05 (1H, d, J=16,5 Hz), 3,28 (1H, dd, J=16,5 ir 6,0Hz), 3,79 (1H, s), 4,70 (1H, d, J=8,0 Hz), 4,75 (1H, ddd, J=8,0, 6,60 ir 2,0Hz), 6,48 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,03 (1H, dd, J=8,0 ir 2,0 Hz), 7,14-7,24 (3H, m), 7,34 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=2,0Hz).

[0372] 49 pavyzdys

[0373] Į liepsna išdžiovintą kolbą pridedama 1,47 g (6,22 mol) 2-metil-l-indanono fenilhidrido tirpalo 30 ml DCHM. Tirpalas 2 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu,

[0374] atšaldomas, o po to išpilamas i, sotų natrio hid-rokarbonato tirpalą. Tirpalas 1 valandą maišomas, o organinė medžiaga ekstrahuojama papildomu DCHM kiekiu. Šarminiai komponentai vėl ekstrahuojami 2M druskos rūgštimi. Vandeninis tirpalas pašalinamas ir perekstra-huojamas DCHM. Tirpiklis nugarinamas vakuume, o liekana išvaloma chromatografiškai ( 20% EtOAc/ petrolio eterio mišinys ( 60- 80°C) ) , gaunant skaidrią dervą ( Rf | 10% EtOAc/ petrolio eteris| 0, 1), kuri toliau perkondensuojama. Išeiga: 0, 4 g ( 30%), virimo taškas 170°C ( 0, 2 mm HG) .

[0375] ^XH _BMR ( CDC13) : 1, 39 ( 3H, s), 2, 84 ( 1H, d,), 3, 11 ( 1H, d,), 6, 4, 8, 4 ( 8H, m,).

[0376] 50 pavyzdys

[0377] Į 9, 73 g ( 0, 06 mmol) 4- metilfenilhidrazino hidrochlorido tirpalą 240 ml abs. etanolio sulašinama 8, 14 g ( 0, 056 mmol) 2- metil- l- indanono, o po to 3 ml kone. druskos rūgšties. Mišinys 2 valandas virinamas, po to pašalinami tirpikliai, liekana padalijama etilo eteriu ir vandeniu, o sluoksniai atskiriami. Vandeninė fazė 3 kartus ekstrahuojama etilo eteriu ( x 50 ml) . Sujungtos organinės fazės praplaunamos sočiu natrio bikarbonato tirpalu ir sūrymu, džiovinamos Na₂S0₄ ir nugarinamos. Susidariusi nešvari medžiaga išvaloma didelio efektyvumo chromatografijos metodu per silikageld,, iš-plaunant 7- 12% etilacetato/ 60- 80°C petrolio eterio mi-šiniu, gaunant 5, 05 g ( 39%) kietos medžiagos.

[0378] * H BMR ( CDCI3) 5: 7. 87 ( 1H, m), 7, 51 ( 1H, d, J=7, 9 Hz), 7, 39 ( 3H, m), 7, 25 ( 1H, s), 7, 15 ( 1H, d, J=8, 0Hz), 3, 07 ( 1H, d, J=14, 7Hz), 2, 81 ( 1H, d, J=14, 7Hz), 2, 81 ( 1H, d, J=14, 7 Hz), 2, 41 ( 3H, s), 7, 37( 3H, s).

[0379] 51 pavyzdys

[0380] 9b,10-Dihidro-9b-metil-8-izopropilindeno|1,2-b|indolas.

[0381] Į 6,50 g (0,035 mmol) 4-izopropilfenilhidrazino hidrochlorido tirpalą 140 ml abs. etanolio sulašinama 4,6 (0.032 mmol) 2-metil-l-indanono, o po to 2,5 ml kone. druskos rūgšties. Mišinys 2 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu, o po to nugarinamas etanolis. Liekana padalijama 100 ml etilo eterio ir 100 ml vandens ir sluoksniai atskiriami. Vandeninė fazė ekstrahuojama 2 kartus etilo eteriu (x 30 ml) , o organiniai sluoksniai praplaunami sočiu natrio bikarbonato tirpalu ir sūrymu, o po to džiovinami Na₂S0₄. Tirpiklis pašali-namas, gaunant jungini,, kuris išvalomas didelio efektyvumo chromatografijos būdu per silikageli,, išplaunant 10% etilacetato /'60-80°C petrolio eterio mišiniu, gaunant 1,62 g (25%) geltonos spalvos dervos.

[0382] ^*H BMR (CDC1₃) 5: 7,88 (1H, m), 7,55 (1H, d, J=8,lHz), 7,41 (3H, m), 7,30 (1H, d, J=l,8Hz), 7,23 (1H, dd J=l,8 Hz ir 7,1Hz), 3,10 (1H, d, J=14,7 Hz), 2,98 (1H, septetas, J=7,0Hz), 2,85 (1H, d, J=14,7 Hz), 1,39 (3H, s) , 1, 30 (6H, d, 3=1, 0Hz) .

[0383] Pradinės medžiagos - DHJJ ir izo-DHJJ dariniai toliau iliustruojami kitoje paraiškoje.

[0384] eis-(E)- ir (Z)-5-Acetil-8-amino-4b,5,9b-10-tetrahidro-indėno-|1,2-b|indolas

[0385] 4,2 g (E)- ir (Z)-5-Acetil-8-nitro-4b, 5,9b,10-tetrahidro-indeno|1,2-b|indolo 250 ml ledinės acto rūgšties ir 25 ml vandens maišoma ir 5 minutes veikiama 42 ml 30% vandeninio titano trichlorido. Vėliau, po 15 minučių,

[0386] reakcijos mišinys išpilamas i, 800 ml ledo ir vandens mišinį, o tirpalo pH amonio hidroksidu sureguliuojamas iki 4,5. Po to produktas kiek galima greičiau ekstrahuojamas dichlormetanu (6 x 75 ml). Sujungti ekstraktai džiovinami ir nugarinami, gaunant kietą medžiagą, kuri sutrinama su etilo eteriu, gaunant 2,9 g (77%) bespalvio kieto junginio, lyd. temp. 196-198°C.

[0387] ¹H BMR (CDC1₃) 8: 2,42 (3H, s), 2,55 (3H), 3,16 (1H, d, J=16Hz), 3,22 (1H, d, J=16Hz), 3,45 (2H, m), 3,65 (4H, keitėsi su D20) , 4,01 (1H, dd, J==8Hz) , 4,13 (1H, dd, J==7, 5Hz) , 5,72 (1H, d,), 6,26 (1H, d, J-8Hz) , 6,46 (2H, d, J=8Hz), 6,57 (1H, s), 6,64 (1H,), 6,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,16-7,25 (6H, m), 7,38 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,64 (1H, d, J=J=7,5Hz), 7,85 (1H, d, J=8,5Hz).

[0388] Panašios išeigos junginiams pagal pavadinimą galima gauti, katalitiškai hidrinant izomerinių nitrojunginių mišini 10% paladžio ant anglies katalizatoriumi, tirpikliu naudojant chloroformą.

[0389] eis-(E)- ir (Z) -5-Acetil-8-(N-acetilamino)-4b,5,9b,10-tetradidroindeno|1,2—b Įindolas

[0390] eis-(E)- ir (Z)-5-Acetil-8-amino-4b,5,9b,10-Tetrahidroindeno|1,2-b|indolo mišinys iš 52 pavyzdžio įprastu būdu acetilinamas, gaunant jungini, pagal pavadinimą. | Rasta: C 74,1; H 5,8; N 9,0; C₁₉H₁₈N₂0₂. Reikia: C 74,5; H 5,9; N 9,2% | .

[0391] 54 pavyzdys

[0392] cis-4b,59b,10-tetrahidro-4,6-dimetil-8-metoksiindeno |1,2-b|indolas

[0393] 33 g (0,19 mol) 4-metoksi-2-metilanilino hidrochlorido suspenduojama 100 ml 6M druskos rūgšties argono atmosferoje. Mišinys atšaldomas iki +5°C ir d, ji, su-lašinama 13,1 g (0,19 mol) NaN0₂ tirpalo 35 ml vandens tokiu greičiu, kad mišinio temperatūra būtų žemiau +5°C. Po to tirpalas 30 minučių maišomas +5°C tempe-ratūroje. 101,7 g (0,58 mol) Na₂S₂0₄ ištirpinama 500 ml vandens +5°C temperatūroje, tirpalas išpilamas į reakcijos mišinį ir 30 minučių maišomas. Pridedama 250 ml etilo eterio ir jis pašarminamas 10M NaOH, kol pH tampa 9. Fazės atskiriamos ir vandeninė fazė ekstrahuojama etilo eteriu. Sujungtos organinės fazės praplaunamos vandeniniu NaCl ir džiovinamos Na₂S0₄. Eterio fazė filtruojama per celitą. Į tirpalą su produktu pridedama sotaus HC1 (dujos) tirpalo eteryje ir iškrenta hidrazino hidrochlorido nuosėdos. Kristalai atskiriami filtravimu ir praplaunami etilo eteriu ir chloroformu. Išskiriama 29,5 (82%) produkto. 2) 5,10-Dihidro-4,6-dimetil-8-metoksiindeno|1,2—b|indolas Į kolbą sudedama 130 ml etanolio, sotaus HC1 (dujos) tirpalo 130 ml eterio, 5,8 g (31 mmol) 4-hidrazino-3-metilanizolo hidrochlorido ir 4,8 g (31 mmol) 7-metil-l-indanono. Tirpalas kambario temperatūroje maišomas per naktį. Nedidelis 7-metil-l-indanono kiekis lieka reakcijos mišinyje. Į jį pridedama 0,6 g 4-hidrazino-3-metilanizolo hidrochlorido pertekliaus ir tirpalas mai-šomas per naktį. Tirpiklis nugarinamas, o nešvarus produktas ištirpinamas eteryje, 2 kartus praplaunamas NaOH (1M) ir vandeniu. Organinė fazė džiovinama Na₂S0₄, filtruojama ir nugarinama. Likęs riebalinis skystis išvalomas chromatografiškai ir išplaunamas dichlormetanu. Išskiriama 1,3 g (16%) produkto. 3) cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-4,6-dimetil-8-metoksiindeno | 1,2-b|indolas 16 ml dioksano, 1,3 g (4,9 mraol) 5,10-dihidro-4, 6-dimetil-8-metoksiindeno|1,2-b|indolo ir 1,98 g (19,6 mmol) morf olinoborano sudedama i, apvalią kolbą. Į maišomą tirpalą sulašinama 4 ml druskos rūgšties (kone.). Reakcijos mišinys 1 valandą virinamas su grįžtamu šal-dytuvu, po to pridedama 8 ml 6M druskos rūgšties irtirpalas 30 minučių virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpalas atšaldomas iki kambario temperatūros ir pridedama 50 ml vandens. Mišinys pašarminamas vandeniniu NaOH iki pH 9. Produktas 2 kartus ekstrahuojamas dichlormetanu, o organinė fazė džiovinama Na₂S0₄ ir tirpiklis nugarinamas. Produktas chromatografuojamas dichlormetanu. Išskirtas produktas ištirpinamas acetonitrile, pridedamas sotus HC1 (dujų) tirpalas eteryje, o susidariusios hidrochlorido druskos nuosėdos paša-linamos filtravimu. Išskiriama 1,2 g (82%) produkto.

[0394] ^XH BMR (CDC1₃) : 2,33 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,95 (1H, dd,), 3,56 (1H, dd), 3,77 (3H, s), 4,44 (1H, ddd), 5,71 (1H, d), 6,78 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,11-7,17 (2H, m), 7,30 (1H, d) .

[0395] 55 pavyzdys

[0396] cis-5,5a,6,10b-tetrahidro-7-metil-9-metoksiindeno|2,1-b| indolas

[0397] Į atšaldytą ir maišomą 33 g (0,19 mol) 2-metil-4-metoksianilino hidrochlorido suspensiją 100 ml 6N druskos rūgšties argono atmosferoje sulašinama 13,1 g

[0398] (0,19 mol) natrio nitrito, ištirpinto 35 ml vandens, tirpalo. Lašinama tokiu greičiu, kad temperatūra ne-pakiltų aukščiau +5°C. Po to gautas mišinys 30 minučių maišomas toje pačioje temperatūroje. Reakcijos mišinys supilamas argono atmosferoje \ maišomą, atšaldytą iki +5°C, 101,7 g (0,58 mol) Na₂S₂0₄, ištirpinto 500 ml vandens, tirpalą. Reakcijos mišinys 20 minučių maišomas toje temperatūroje, pridedama 250 ml eterio, o po to pašarminama iki pH 9 10N natrio hidroksido tirpalu. Organinė fazė atskiriama ir praplaunama natrio chlorido tirpalu. Tirpalas džiovinamas Na₂S0₄, apdirbamas aktyvuota anglimi ir filtruojamas. Pridedama HC1 (dujinio) eterio mišinio (iki pH 3), o iškritęs hidrochlorido produktas filtruojamas ir praplaunamas eteriu ir chloroformu, gaunant 29,6 g (69%) produkto, lyd. temp. 105°C.

[0399] 2) 5,6-dihidro-7-metil-9-metoksiindeno|2,1-b|indolas

[0400] 1,9 g (0,01 mol) 4-hidrozino-3-metilanizolo hidrochlorido ir 1,3 g (0,01 mol) 1-indanono 25 ml acto rūgšties mišinys 6 valandas virinamas argono atmosferoje su grįžtamu šaldytuvu. Gautas mišinys pra-skiedžianas vandeniu ir 3 kartus ekstrahuojamas metilo chloridu. Sujungtos organinės fazės 2 kartus praplaunamos 1M NaOH tirpalu, džiovinamos Na₂S0₄, apdirbamos aktyvuota anglimi ir nugarinamos, gaunant nešvarų pro-duktą. Išvaloma per silicio dioksidą, išplaunant metileno chloridu. Gaunama 0,85 g (34%) produkto, lyd. temp. 208°C.

[0401] 3) cis-5a,5,6,10b-tetrahidro-7-metil-9-metoksiindeno I2,1-b|indolas

[0402] Į maišomą 0.74 g (0,00296 mol) 5,6-dihidro-7-metil-9-metoksiindeno|2,1-b|indolo suspensiją 25 ml acto rūgš-ties pridedama 0,93 g (0,0148 mol), NaCNBH₃ porcijomis

[0403] per 5 minutes. Mišinys 3 valandas maišomas kambario temperatūroje, po to praskiedžiamas vandeniu ir dar vieną valandą maišomas. Gautas mišinys pašarminamas 10M NaOH tirpalu iki pH 9, o po to 2 kartus ekstrahuojamas eteriu. Sujungtos organinės fazės du kartus praplaunamos vandeniniu NaCl tirpalu ir džiovinamos Na₂S0₄. Tirpalas nugarinamas, o liekana išvaloma chromato-grafiškai per silicio dioksidą, išplaunant metileno chloridu. Gaunama 0, 61 g ( 24%) produkto, lyd. temp. 104°C.

[0404] ¹R BMR ( CDC13) : 2, 2 ( 3H, s), 3, 0- 3, 4 ( 2H, dd) , 3, 4- 3, 5 ( 1H, bs), 3, 75 ( 3H, s), 4, 65- 4, 80 ( 2H, m), 6, 4- 7, 4 ( 6H, m), taip pat 6, 45 ( 1H, dd), 6, 75 ( 1H, dd) .

[0405] 4) 3 pakopoje gautas raceminis mišinys išskiriamas, o gautų enantiomerų fizikocheminės savybės tokios: (-) Cis- 5, 5a, 6, 10b- tetrahidro- 7- metil- 9- metoksiindeno I2, 1- b| indolas

[0406] (+) Cis- 5, 5a, 6, 10b- tetrahidro- 7- metil- 9- metoksiindeno I2, 1- b| indolas

[0407] 56 pavyzdys

[0408] Cis- 4b, 5, 9b, 10- tetrahidro- 8- metoksi- 4b, 6, 9b- trimetil-indeno11, 2 — b| indolas 1) 2-metil-l-indanono 2-metil-4-metoksifenilhidrazolas.

[0409] 14,9 g (0,08 mol) 4-hidrazino-3-metilanizolo (gauto pagal 55 pavyzdi, (1)) ir 20 g (0,24 mol) natrio acetato 60 ml vandens mišinys gerai maišomas, o po to filtruojamas. Į maišomą filtratą pridedama 9,3 g (0,06 mol) 2-metil-l-indanono 10 ml etanolio, gaunant rausvos spalvos riebalini, skysti,. Mišinys atšaldomas, o riebalinis skystis išsikristalizuoja. Kristalai surenkami ir perkristalizuojami iš etanolio, gaunant 5,0 g (30%) produkto.

[0410] 2) 9b,10-dihidro-8-metoksi-6,9b-dimetil-indeno11, 2 —b| indolas

[0411] Į aukščiau gautą maišomą hidrazino tirpalą 100 ml etanolio per 15 minučių pridedama 75 ml HC1 - sotaus eterio mišinio 35°C temperatūroje. Mišinys virinamas 10 minučių 35-45°C temperatūroje, o po to atšaldomas. Tirpiklis nugarinamas, o liekana ištirpinama metileno chloride, praplaunama praskiestu vandeniniu natrio chlorido tirpalu, džiovinama Na₂S0₄ ir nugarinama, gaunant 1,7 g (35%) rudo riebalinio skysčio. Skystis tiesiai naudojamas tolimesnėje pakopoje be valymo.

[0412] 3) Cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-4b,69b-trimetil-indeno|1,2-b|indolas

[0413] 1,7 g (0,006 mol) nešvarios aukščiau gautos medžiagos, ištirpinama 20 ml sauso tetrahidrofurano ir argono atmosferoje atšaldomas iki -78°C. Į ši, maišomą tirpalą pridedama 10 ml 1,6 M metilličio tirpalo eteryje, o po to paliekama sušilti iki kambario temperatūros (3 vai.). Reakcijos eiga sustabdoma, pridedant eterio ir sotaus amonio chlorido tirpalo mišini,. Organinė fazė atskiriama, praplaunama vandeniu, džiovinama Na₂S0₄ ir nugarinama. Liekana išvaloma chromatografiškai per silika-

[0414] geli,, išplaunant etilacetato/izocianato (2/8) mišiniu. Gautas riebalinis skystis praplaunamas izooktanu, gaunant 0,4 g (24%) bespalvių kristalų pavidalo junginio.

[0415] ?H BMR (CDC1₃) : 1,35 (3H, s), 1,5 (3H, s), 2,1 (3H, s), 3,08 (1H, d), 3,38 (1H, d), 3,7 (3H, s), 6,44 (1H, d), 6,63 (1H, d), 7,1-7,28 (3H, m), 7,35 (1H, d).

[0416] Aprašyti šiame išradime indenoindolai - tai hidro-fobinės ir stabilios struktūros, kurios ekstrahuojant sudaro katijonus, stabilius katijon-radikalus ir radikalus. Jie yra potencialūs antioksidantai, o tai nustatoma pagal Fe 2 +-askorbato sukelto lipidų peroksidavimosi in vitro inhibavimą (IC₅₀ mažiau už lOnM). (IA) ir (IB) formulių junginiai efektyviai stabdo lipo-proteinų oksidavimąsi žmogaus plazmoje, esant triušio raumenų ląstelėms arba pelių pilvaplėvės makrofagoms. Taipogi jie užkerta kelią izoliuotos perfuzinės žiurkės širdies išeminiam (reperfuziniam pažeidimui ir apsaugo pelių kepenis arba izoliuotus žiurkių hepatocitus nuo pažeidimų, atsirandančių dėl anglies tetrachlorido, acetamidofeno, metilmetansulfonato, menadiono, tret-butilhidroperoksido ir N-metil- N'-nitro-N -nitrozo-guanidino.

[0417] Šios savybės leidžia numatyti, kad (IA) ir (IB) for-mulių struktūros junginius galima taikyti apsaugant arba gydant išeminę arba reperfuzinę ligą, ypatingai cerebralini, arba širdies išemi j ą/inf arktą, atero-sklerozę, trombozę, embolizmą, Parkinsono ligą, senė-jimą, Alcgeimerio ligą, navikų susidarymą ir preparatų prieš auglius toksiškumą, imuninę sistemą slopinančias medžiagas, ir uždegiminius procesus, įskaitant aler-gines/uždegimines būsenas, kaip bronchinė astma arba reumatoidinis artritas. Kitas potencialus pritaikymas - tai cheminė apsauga nuo chemikalų toksiškumo arba radia-cinių pažeidimų. Indenoindolo junginiai nesuaktyvėja

[0418] didesniu laipsniu UV spinduliuose, todėl juos galima taikyti odos priežiūrai. Kita idomi ir svarbi indenoindolo junginių savybė yra jų sugebėjimas stabili-zuoti membranas.

[0419] Svarbiausia išradimo junginių savybė yra ta, kad jie veikia kaip žabangai laisvus radikalus arba antioksidantus. Taikoma tokia bandymų sistema, kur matuojama (IA) ir (IB) formulės junginių koncentracija, kuri yra būtina inhibuojant lipidų peroksidavimosi procesą 50%

[0420] (IC50) . Žemiau aprašomas lipidų peroksidavimosi tyrimai, o duomenys pateikiami 1 lentelėje. Kiti bandymai yra skirti raudonųjų kraujo kūnelių atsparumo tyrimui, ma-tuojant membranos stabilizavimą indenoindolais (2 len-telė) ir apsaugant membranos stabilizavimą indenoindolais (2 lentelė) ir apsaugant indenoindolais nuo N-metil-N'-nitro-N-nitrozoguanidino (MNNG) sukelto ci-totoksiškumo žiurkės hepatituose (3 lentelė). MNNG yra citotoksinė medžiaga, kurios veikimo mechanizmas su-sijęs su membranos destabilizavimu, dalyvaujant radi-kalams . 1. Askorbat/Fe²⁺ -priklausomas lipidų peroksidavimasis.

[0421] Peroksiduo j ant lipidus geležies/askorbato sistema, i, 112,5 mg išdžiovintų fosfolipidų iš sojos pupelių pridedama 6,25 ml 0,1 M kalio fosfato buferio (KP), pH 7,4. 2 minutes per suspensiją pučiamos argono dujos, o po to užlipdoma penkiais Parafilm plėvelės sluoks-niais ir veikiama ultragarsu tol, kol suspensija tampa pusiau permatoma. Galutini, reakcijos mišinį sudaro 200 mg/ml fosfolipido, 10 įjM FeNH4 (S04) arba Fe (NH4) 2 (S04) 2 ir 100 (_J.M askorbininės rūgšties 0,1 M KP_į (pH 7,4) o taip pat tiriamas antioksidantas acetone arba DMSO. Tirpiklio tūris neviršija 1% viso tūrio. Reakcija inicijuojama, pridedant askorbininės rūgšties ir gele-žies. Reakcija tęsiama kambario temperatūroje purtomoje vandens vonioje 30 minučių, o po to nutraukiama, pridedant 10 įiM 0,5 M butilinto hidroksitoluolo DMSO. Aukščiau pateikta procedūra ir medžiagos, reaguojančios su 2-tiobarbitūrine rūgštimi nustatymas aprašomas Shertzer. H. G. et al, Biochem Pharmacol. 37, 333

[0422] (1988). 1 lentelėje pateikiamas indenoindolų ir a-toko-ferolo įtaka askorbat/Fe²⁺ -priklausomam lipidų perok-sidavimuisi.

[0423]

2. Raudonųjų kraujo kūnelių membranų stabilizavimas.

[0424] Indenoindolų įtaka membranų stabilizavimui tiriama pagal raudonų kraujo kūnelių atsparumą. Žiurkės anes-tezuojamos 65 mg/kg kūno svorio pentobarbitalio injekcijomis. Kraujo pavyzdžiai imami heparinu apdirbtais švirkštais iš kairiojo skilvelio ir 20 kartų pra-skiedžiami buferiniu tirpalu iš 140 mM NaCl, 10 mM natrio citrato ir 5 mM gliukozės (pH 7,4), esant 0°C. Praskiestas kraujas laikomas ledo vonioje. 0,75 ml kraujo dalys supilamos jį 4 ml kiuvetę, kurioje yra 10 įj. L DMSO arba 10 įxL antioksidanto, ištirpinto DMSO. Kiuvetė 1 minutę lengvai sukama, o po to j, ją įvedama 0,75 ml 0,9% NaCl arba H₂0, energingai lašinant iš pipetės. Optinis tankis, esant 656 nm registruojamas spektro-fotometru Beckman-DU-70. Nesant stabilizuojančios me-džiagos ir pripilant vandens, optinis tankis per 15 se-kundžių sumažėja iki 0,8. Pridėjus NaCl vietoj H₂0, optinis tankis - 2,2, nepriklausomai nuo laiko. Didė-jant stabilizuojančių cheminių medžiagų koncentracijai, optinio tankio mažėjimas, pridėjus vandens, susilpnėja. Procentinė apsauga nuo osmolizės gaunama iš lygties | E( 2, 2- 0, 8) - A/ 2, 2- 0, 8)| x 100%, kur A=2, 2 minus optinio tankio sumažėjimas, pridėjus vandens, esant žino-moms cheminės medžiagos koncentracijoms. Procentinė apsauga po to pažymima grafike, kelių cheminės medžiagos, kuria apdirbama, koncentracijų atžvilgiu.

[0425] Raudonųjų kraujo kūnelių apsauginio indekso reikšmė

[0426] ( AI- RKK) yra linijinės regresijos kreivės nuolydis, išreiškiamas kaip procentinė apsauga nuo osmolizės JJ. M apsauginės medžiagos. 2 lentelėje pateikiamos skirtingos AI- RKK reikšmės skirtingiems indenoindolams ir a- tokoferoliui.

[0427]

3. Hepatocidų apsauga nuo citotoksinų MNNG efektų.

[0428] Apsauginis indenoindolų efektas prieš MNNG sukeltą citotoksiškumą tiriamas žiurkių hepatocitams. Hepato-citai gaunami iš žiurkių patinų Sprague- Dawley, apdirbant kolagenaze pagal Zahlten ir Stratman originalų aprašymą ( Zahlten, R. N. ir Stratman, F. W., Arch Biochem. Biophys. 163, 600 ( 1988) ir modifikuotą Reitman et al ( Reitman, F. A., Shertzer, H. G. ir Berger, _M._L., _Biochem. Pharmacol, 37, 31 83 (1988). Ląstelių gyvybingumui padidinti centrifūguojama 0,508 g/ml Percoll (Pharmacia AB. Uppsala, Švedija) 137 mM NaCl, 8,1 mM Na₂HP0₄ ir 1,5 mM KH₂P0₄ (pH 7,4) tirpale. Numatomos apsauginės medžiagos d, ląsteles supilamos DMSO tirpaluose, be to galutinė DMSO koncentracija neviršija 5 fj.l/ml ląstelių suspensijos. MNNG pridedamas iki 0,5 mM koncentracijos, etanolio tirpale, kur galutinė etanolio koncentracija 1%, atskirai etanolis neveikia. Gyvybingumas nustatomas ląstelių, kurios neįsileido 0,2% tripano mėlynojo, procentu. Apsauginė indenoindolų ir a-tokoferilacetato įtaka citotoksiš-kumui pateikiama 3 lentelėje. Dydžiai yra junginių koncentracijos per 1 valandą, kuri reikalinga MHHG užmušti 50% gyvybingų ląstelių.

Apibrėžtis

1. Indenoindolo junginys, kurio formulė IA arba IB

kur R yra vandenilis, alkilo grupė arba COR¹⁵,R¹, R², R11 ir R¹² nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio arba žemesnio alkilo grupės,R³, R⁴, R⁵ ir R⁶ nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, hidroksilo, halogeno, žemesnio alkilo grupės arba žemesnio alkoksi grupės, mono- arba di- žemesnio alkilamino grupės, NH₂ arba NR¹³COR¹⁴,R 7 , R 8 , R 9 ir R 10 nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, hidroksilo, žemesnio alkilo grupės, žemesnio alkoksi grupės, mono- arba di- žemesnio alkilamino grupės, NH₂ arba NR¹³COR¹⁴,_R13, R¹⁴ ir R¹⁵ nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio arba žemesnio alkilo grupės,su sąlyga, jei:

1) R IA formulėje yra metilas, tai bent vienas iš R¹ ir _R¹² _radikalų nėra vandenilis,

2) R yra vandenilis, o R¹¹ yra etilas IA formulėje, tai bent vienas iš R¹ - R¹⁰ radikalų nėra vandenilis;ir jo enentiomerai ir druskos.

2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame bent vienas iš R³, R⁵, R⁷, R⁹, Ru ir R¹²pakaitų yra žemesnė alkilo grupė, geriau metilas, etilas arba izopropilas.

3. Junginys pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame bent vienas iš R 5 ir R 8 pakaitų yra mono- arba di- žemesnė alkilamino grupė, geriau etilamino arba dietilamino grupė.

4. Junginys pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame bent vienas iš R 5 ir R 8 pakaitų yra hidroksilas arba žemesnė alkoksigrupė, geriau metoksilas.

5. Junginys pagal bet kuri, iš ankstesnių punktų, besiskiriantis tuo, kad jame R, R¹, R², R⁴, R⁶ir R¹⁰ yra vandenilis.

6. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra cis-4b,5,9b,10-tetrahidroindeno11,2-b Iindolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-6,8-dimetilindėno|1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-5,8-dimetilindėno|1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-metilindeno11,2 —b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-4b,6,8,9b-tetrametilindeno I1,2-b|-indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-izopropilindeno|1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-metoksi-5-metilindeno|1,2-b| indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-metoksiindeno|1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-10,10-dimetilindeno|1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-9b-metilindeno|1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-4b,9b-dimetilindeno|1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-4b,5,9b-trimetilindeno|1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-2-metoksi-l,3-dimetilindeno |1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-2-metoksi-l, 3-dimetil-8-izo-propil|1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-4b-metilindeno|1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-2-hiaroksi-l,3-dimetil-8-izo-propilindeno|1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-2-hidroksi-l,3-dimetilindeno |1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-4b,8,9b-trimetilindėno|1,2 —b Į indolas cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-izopropil-4b, 9b-dimetilindeno 11,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-izopropil-4b-metilindeno |1,2-b|indolas cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2, 8-dimetoksi-l, 3-dimetilindeno I1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-4b,5,8,9b-tetrametilindeno |1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-tret-butilindeno|1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-metoksi-7,9-dimetilindeno I1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-metoksi-6-metilindeno|1, 2-b|indolas eis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-dietilamino-5-etilindeno I1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-2-dietilaminoindeno|1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-tret-butil-4b-metilindeno I1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-fluoroindėno|1,2-b|indolas cis-5,5a,6,lOb-tetrahidroindeno|2,1-b|indolas eis-5,5a,6,10b-tetrahidro-9-metoksiindeno|2,1-b|indolas arba eis-5,5a,6,10b-tetrahidro-9-izopropilindeno|2,1-b|indolas .

7. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-4,6-dimetil-8-metoksiindeno 11,2 —b|indenolas eis-5,5a,6,10b-tetrahidro-7-metil-9-metoksiindeno|2,1-b| indenolasarba cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-metoksi-4b,6,9b-trimetil-indeno|1,2 —b Įindolas.

8. (-)Cis-5,5a,6,10b-tetrahidro-7-metil-9-metoksiindeno I2,1-b|indolas.

9 . ( + )Cis-5,5a,6,10b-tetrahidro-7-metil-9-metoksiindeno I2,1-bIindolas.

10. Junginys, kurio formulė IA arba IB

kur R yra vandenilis, alkilo grupė arba COR¹⁵,R¹, _R2, _R11 ir R¹² nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio arba žemesnės alkilo grupės,R³, R⁴, R⁵ ir R⁶ nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, hidroksilo, halogeno, žemesnio alkilo grupės, žemesnio alkilo grupės, mono- arba di- žemesnio alkilamino grupės, NH₂ arba NR¹³COR¹⁴,R 7 , R 8 , R 9 ir R 10 nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, hidroksilo, žemesnio alkilo grupės, žemesnio alkoksi grupės arba mono- arba di- žemesnio alkilamino grupės, NH₂ arba NR¹³COR¹⁴,R¹³, R¹⁴ ir R¹⁵ nepriklausomai pasirinkta iš vandenilio arba žemesnio alkilo grupės,su sąlyga, jei R yra COR¹⁵, tai bent vienas iš R^3-R¹⁰pakaitų yra hidroksilas arba mono- arba di- žemesnio alkilamino grupė, jo enantiomerai ir farmaciškai tinkamos jo druskos, skirti žmogaus arba gyvūno gydymui.

11. Junginys pagal 10 punktą, skirtas išeminės arba reperfuzinės ligų, trombozės ir embolizmo gydymui.

12. Junginys pagal 10 punktą, skirtas navikų gydymui arba profilaktikai.

13. Junginys pagal 10 punktą, skirtas Parkinsono ligos, Alcheimerio ligos arba senėjimo gydymui.

14. Junginys pagal 10 punktą, skirtas aterosklerozės gydymui.

15. Junginys pagal 10 punktą, skirtas alerginių/už-degiminių procesų gydymui, tokių kaip bronchinė astma ir reumatinis artritas.

16. Junginys pagal 10 punktą, skirtas pažeidimų, su-keltų chemikalų, radiacijos, priešnavikinių arba imu-ninę sistemą slopinančių medžiagų, gydymui.

17. Junginys pagal bet kuri, iš 10-16 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo IA ir IB formulė pažymėta bet kuriame iš 1-9 punktų.

18. Farmacinė kompozicija, susidedanti iš aktyvaus komponento ir nešiklio arba inertinio skiediklio, besiskirianti tuo, kad aktyvus komponentas yra junginys pagal bet kuri, iš 1-9 punktų, jo enantiomeras arba farmaciškai tinkama druska.

19. Junginio, kurio formulė IA arba IB pagal bet kuri, iš 1-9 punktų panaudojimas gamyboje medikamentų išemi-nės arba reperfuzinės ligų, trombozių, embolizmo, ate-rosklerozės, Parkinsono ligos, Alcgeimerio ligos, senė-jimo, navikų susidarymo, alerginių arba uždegiminių bū-senų, kaip bronchinė astma ir reumatinis artritas ir pažeidimų, sukeltų chemikalų, radiacijos, priešnaviki-nių ir imuninę sistemą slopinančių medžiagų, gydymui.

20. Junginio, kurio formulė IA arba IB pagal bet kuri, iš 1-9 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kada) redukuoja 5,10-dihidroindeno|1,2-b|indolą (DHII), kurio formulė XI,

kurioje R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R9 ir R¹⁰ yra tokie, kaip pažymėti IA formulėje, jeigu būtina, iki redukavimo N-alkilinant izo-DHII, arba po to N-alkilinant izo-THII R-halogenidu arba R-sulfatu, kur R yra pažymėtas I formulėje,b) vykdo II formulės fenilhidrazino ir III formulės 2-pakeisto-l-indanono indolizavimo reakciją pagal Fišerį, po to redukuojant indoleninus (IV)

kur R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ ir R¹¹ yra tokie, kaip pažymėti IA formulėje, ir, jeigu būtina, po to N-alkilinant R-halogenidu arba R-sulfatu, kur R yra toks, kaip pažymėtas IA formulėje,c) (IV) formulės indoleninai reaguoja su alkilličiu (R¹²Li)

kur R¹, R², R³, R4, R⁵, R6, R⁷, R8, R⁹, R10, R11 ir R¹² yra tokie, kaip pažymėti IA formulėje, ir, jeigu būtiną, po to N-alkilinant R-halogenidu arba R-sulfatu, kur R yra toks, kaip pažymėtas IA formulėje,d) redukuoja 5,6-dihidroindeno|2,1-b|indolą (izo-DHII) ir, jeigu būtina, prieš redukavimą N-alkilina izo-DHII, arba R-sulfatu, kur R yra toks, kaip pažymėtas I formulėje,e) gauna 10b-pakeistus-5,5a,6,lOb-tetrahidroindeno|2,1-b | indolus (IX) ir analogus, (II) formulės fenilhid-razinams reaguojant su indan-2-onais, turinčiais C-3 padėtyje pakeistas grupes pagal Fišerio indolizavimo reakciją, o po to tarpiniam junginiui reaguojant su redukuojančia medžiaga

kur R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ ir R¹¹ yra tokie, kaip pažymėti IB formulėje, arba, jei būtina, po to N-alkilinant R-halogenu arba R-sulfatu, kur R yra toks, kaip pažymėtas IB formulėje,f) gauna 5a, 10b-pakeistus-5,5a,6,lOb-tetrahidroindeno|2,1-b|indolus ir analogus, (VIII) formulės indoleninams reaguojant su alkilličiu R¹²Li

kur R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ ir R¹² yra tokie, kaip pažymėti IB formulėje, arba, jeigu būtina, po to N-alkilinant R-halogenidu arba R-sulfatu, kur R yra toks, kaip pažymėtas IB formulėje,g) gauna 5-alkil THII arba 6-alkil izo-THII, kur R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ yra tokie, kaip pažymėti I formulėje, kai atitinkamas 5-alkil-DHII arba 6-alkil-izo-DHII N-alkilinamas R-halogenidu arba R-sulfatu,h) gauna 5-alkil-THII arba 6-alkil-izo-THII, kur R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ yra tokie, kaip pažymėti I formulėje, kai redukuojamas atitinkamas 5-acil-THII arba 6-acil-izo-THII,f\ *7 10i) gauna THII arba izo-THII, kur R -R ir/arba R -R yra mono- arba di- žemesnio alkilamino grupe, o R, R 1 , R 2, R 11 ir R 12 yra tokie, kaip pažymėti I formulėje, kai atitinkami 5-acil-THII arba 6-acil-izo-THII nitro-junginiai redukuojami, o po to N-alkilinami ir pa-sirinktinai hidrolizuojami rūgštimi,j) gauna THII arba izo-THII, kur R^3-R⁶ ir/arba R^7-R¹⁰pakaitai yra hidroksilas, o R, R¹, R², R11 ir _R¹² yra tokie, kaip pažymėti I formulėje, kai vykdomas eterinis atitinkamų alkoksi- pakeistų THII arba izo-THII jun-ginių dealkilinimas,k) gauna THII ir izo-THII, kur R 12 yra žemesnio alkilo grupė, o R, R:-Ru tokie, kaip pažymėti I formulėje, kai atitinkami 4b-nepakeisti analogai metalinami, o po to alkilinami _R^12-halogenidu arba R^12-sulfatu ir pabaigoje hidrolizuojami.

a) redukuoja 5,10-dihidroindeno|1,2-b|indolą (DHII), kurio formulė XI,

kur R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ ir R¹² yra tokie, kaip pažymėti IB formulėje, arba, jeigu būtina, po to N-alkilinant R-halogenidu arba R-sulfatu, kur R yra toks, kaip pažymėtas IB formulėje,g) gauna 5-alkil THII arba 6-alkil izo-THII, kur R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ yra tokie, kaip pažymėti I formulėje, kai atitinkamas 5-alkil-DHII arba 6-alkil-izo-DHII N-alkilinamas R-halogenidu arba R-sulfatu,h) gauna 5-alkil-THII arba 6-alkil-izo-THII, kur R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ yra tokie, kaip pažymėti I formulėje, kai redukuojamas atitinkamas 5-acil-THII arba 6-acil-izo-THII,f\ *7 10f\ *7 10i) gauna THII arba izo-THII, kur R -R ir/arba R -R yra mono- arba di- žemesnio alkilamino grupe, o R, R 1 , R 2, R 11 ir R 12 yra tokie, kaip pažymėti I formulėje, kai atitinkami 5-acil-THII arba 6-acil-izo-THII nitro-junginiai redukuojami, o po to N-alkilinami ir pa-sirinktinai hidrolizuojami rūgštimi,j) gauna THII arba izo-THII, kur R^3-R⁶ ir/arba R^7-R¹⁰pakaitai yra hidroksilas, o R, R¹, R², R11 ir _R¹² yra tokie, kaip pažymėti I formulėje, kai vykdomas eterinis atitinkamų alkoksi- pakeistų THII arba izo-THII jun-ginių dealkilinimas,k) gauna THII ir izo-THII, kur R 12 yra žemesnio alkilo grupė, o R, R:-Ru tokie, kaip pažymėti I formulėje, kai atitinkami 4b-nepakeisti analogai metalinami, o po to alkilinami _R^12-halogenidu arba R^12-sulfatu ir pabaigoje hidrolizuojami.

21. Kompozicija besiskirianti tuo, kad jos sudėtyje yra jautrus oksidavimui junginys ir IA arba IB formulės junginys,

kurioje R yra vandenilis, alkilo grupė arba COR¹⁵; R¹, R², R¹¹ ir R¹² nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio arba žemesnės alkilo grupės, R³, R⁴, R⁵ ir R⁶ nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, hidroksilo, halogeno, žemesnio alkilo, žemesnio alkoksi grupės, mono-arba di- žemesnio alkilamino grupės, NH₂ arba NR¹³COR¹⁴, R 7 , R 8 , R 9 ir R 10 nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, hidroksilo, žemesnio alkilo grupės, žemesnio alkoksi grupės arba mono- arba di- žemesnio alkilamino grupės, NH₂ arba NR¹³COR¹⁴,R¹³, R¹⁴ ir R¹⁵ nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio arba žemesnio alkilo grupės,su sąlyga, jei R yra COR¹⁵, tai bent vienas iš R³ - R¹⁰pakaitų yra hidroksilas arba mono- arba di- žemesnio alkilamino grupė, arba jo enantiomerai ir druskos.

22. Kompozicija pagal 21 punktą, besiskirianti tuo, kad jos sudėtyje yra IA arba IB formulės junginys pagal bet kurį iš 1-9 punktų.

23. Jautraus oksidavimui junginio stabilizavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad minėtam junginiui sudaro kontaktą su IA arba IB formulės junginiu pagal 21 punktą arba 22 punktą.

LT3675B