[LT] Farmakologiškai aktyvūs katecholio dariniai, kurių bendra formulė I, kurioje R1 ir R2, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, galimai pakeistas acilas, galimai pakeistas aroilas arba alkilkarbamoilas, X yra elektroneigiamas pakaitas, toks kaip halogenas, nitro, ciano, žemesnysis alkilsulfonilas, sulfonamidas, trifluormetilas, aldehidas arba karboksilas ir R3 yra alkilkarbinilas, aralkilidenkarbonilas arba karboksilo grupė, išrinkta iš formulių, kuriose R4 yra vandenilis, alkilas, ciano, karboksilas arba acilas ir R5 yra vandenilis, amino, ciano, karboksilas, alkoksikarbonilas, karboksialkenilas, nitro-grupė, acilas, hidroksialkilas, karboksialkilas, COZ, šis Z yra galimai pakeistas heterociklo žiedas arba viena iš šių galimų grupių; karbamoilas, aroilas arba heteroarilas, arba R4ir R5 kartu suformuoja nuo penkių iki septynių narių pakeistą cikloalkanono žiedą:@-(CO)n(CH2)m-COR, @kurioje n yra lygus 0-7 ir R yra alkilas, hidroksilas, karboksialkilas, galimai pakeistasalkenilas, galimai pakeistas heterociklo žiedas, alkoksi arba pakeistas aminas;@-CON(R8R9),@kurioje R8 ir R9 nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis arba viena iš šių galimai pakeistų grupių; alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, aralkilo arba kartu suformuoja galimai pakeistą piperidilo grupę;@-MH-CO-Rm, @kurioje R10 yra pakeista alkilo grupė, ir jų gavimo būdas.
[EN]
[0001] Šis išradimas apima farmakologiškai aktyvius katecholio darinius ir jų gavimo būdą, kurių bendra formulė I:
[0002]
[0003] Išradimas taip pat pateikia I formulės junginių papras-tas druskas ir rūgščių adityvines druskas, tinkamas vartoti Parkinsono ligos gydymui: GB patente Nr. 1188364 aprašytas chinolino darinių, turinčių pakeistas arba nepakeistas hidroksido grupes, gavimo būdas ir jų panaudojimas viščiukų apsaugai nuo kokcidiozės.
[0004] GB patente Nr. 1276966 aprašytas indolo darinių, tu-rinčių benzeno žiede pakeistas arba nepakeistas hidroksilo grupes, gavimo būdas. Apie šių junginių pa-skirti, aprašyme nieko neminima.
[0005] EP- A- 0081321 aprašyti 2- amino fenolių dariniai, pasi-žymintys 5- lipoksigenazės inhibuojančiomis savybėmis arba 5- lipoksigenazės ir tuo pačiu ciklooksigenazės inhibuojančiomis savybėmis. Šie junginiai tinkami kaip vaistai gydyti susirgimus, iššauktus leukotrienų, t. y. alerginius bronchų ir plaučių susirgimus, alerginius šokus, alerginius uždegiminius susirgimus ir kt.
[0006] Išradime naudojama sąvoka "alkilas" kaip toks arba kitos grupės dalis apima iki 18 anglies atomų, geriau nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausiai nuo 1 iki 4 anglies atomų turinčius ir linijinės, ir šakotos grandinės radikalus. Čia naudojama sąvoka "žemesnysis alkilas" kaip toks arba kitos grupės dalis apima nuo 1 iki 7, geriau nuo 1 iki 4, geriausiai nuo 1 iki 2 anglies atomų turinčius ir linijinės, ir šakotos grandinės radikalus. Būdingi alkilo ir žemesniojo alkilo liekanų pavyzdžiai atitinkamai yra metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, tret.-butilas, pentilas, hek-silas, oktilas, decilas ir dodecilas, įskaitant įvai-rius jų šakotų grandinių izomerus.
[0007] Sąvoka "alkenilas" ir "alkinilas" reiškia angliavandenilio liekaną, kuri buvo apibrėžta aukščiau sąvokai "alkilas", apimančią atitinkamai bent vieną dvigubą jungtį anglis-anglis ir trigubą jungtį anglis-anglis. Alkenilo ir alkinilo liekanos gali turėti iki 12, geriau nuo 1 iki 8, geriausiai nuo 1 iki 4 anglies atomų.
[0008] Čia naudojama sąvoka "acilas" kaip toks arba kitos grupės dalis reiškia alkilkarbonilo arba alkenilkar-bonilo grupę, alkilo arba alkenilo grupes, kaip api-brėžta aukščiau.
[0009] Čia naudojama sąvoka "aroilas" kaip toks arba kitos grupės dalis reiškia arilkarbonilo grupę, arilo grupę, kuri gali būti monociklinė arba biciklinė grupė, turinti nuo 6 iki 10 anglies atomų žiedinėje dalyje. Bū-dingi arilo grupių pavyzdžiai yra fenilas, naftilas ir panašiai.
[0010] Sąvoka "žemesnysis alkilidenas" reiškia grandinę, tu-rinčią nuo 2 iki 8, geriau nuo 2 iki 4 anglies atomų. Panašiai sąvoka "cikloalkilidenas" reiškia ciklinio angliavandenilio grupę, turinčią nuo 3 iki 8, geriau nuo 5 iki 7 anglies atomų.
[0011] Čia naudojama sąvoka "alkoksi" kaip toks arba kitos grupės dalis apima aukščiau nusakytą alkilo liekaną, prijungtą prie deguonies atomo.
[0012] Sąvoka "cikloalkilas" apima sočiąsias ciklinio angliavandenilio grupes, turinčias nuo 3 iki 8, geriau nuo 5 iki 7 anglies atomų. Būdingi pavyzdžiai yra ciklo-pentilo, cikloheksilo, cikloheptilo ir adamantilo gru-pės .
[0013] Čia naudojama sąvoka "aralkilas" reiškia anksčiau nusakytas alkilo grupes, turinčias arilo pakaitą. Bū-dingas pavyzdys yra benzilo grupė.
[0014] Čia naudojama sąvoka "halogenas" reiškia chlorą, bromą, fluorą arba jodą, ir chloras bei bromas yra tinkamesni.
[0015] Čia naudojama sąvoka "galimai pakeistas", skirta įvai-rioms liekanoms, reiškia halogeno pakaitus, tokius kaip fluoras, chloras, bromas, jodas arba trifluormetilo grupės, alkoksi, arilo, alkil-arilo, halogen-arilo, cikloalkilo, alkilcikloalkilo, hidroksilo, alkilamino, alkanoilamino, arilkarbonilamino, nitro, ciano, tiolo arba alkiltiolo pakaitai. "Galimai pakeistos" grupės gali turėti nuo 1 iki 3, geriau nuo 1 iki 2, geriausiai 1 anksčiau minėtą pakaitą.
[0016] Čia naudojama sąvoka "heteroaroilas" arba "heteroarilas" arba "heteroalkilas" reiškia aukščiau nusakytą monociklinę arba biciklinę grupę, turinčią nuo 1 iki 3, geriau nuo 1 iki 2 N ir/arba 0 ir/arba S heteroatomų.
[0017] Būdingi pavyzdžiai yra morfolinilas, piperidilas, pipe-ridinilas, piperazinilas, piridilas, pirolilas, chino-linilas ir chinolilas.
[0018] Šis išradimas taip pat apima I formulės junginio gavimo būdus. Pagal šį išradimą I formulės junginiai gali būti gauti, pavyzdžiui, kondensuojant aldehidą, atitinkanti, II formulę:
[0019]
[0020] kurioje R4 ir R5 yra anksčiau nusakytos reikšmės ir kuriame dvigubas ryšis gali būti pasirinktinai redukuo-tas i, paprastą ryši,.
[0021] Pagal ši, išradimą II formulės junginiai yra ne tik vertingi vaistai, bet taip pat gali būti nauji vertingi tarpiniai produktai kitų vertingų produktų gavimui.
[0022] II formulės junginiai, kuriuose X yra ciano grupė, gali būti gauti iš atitinkamų junginių, kuriuose X yra halogenas, o geriau, jei bromas, toliau šiuos junginius apdorojant vienvalenčio vario cianidu poliniame apro-toniniame tirpiklyje, tokiame kaip piridino, N- metilpirolidono arba N, N- dialkilformamido, padidintoje temperatūroje ( 100- 200°C) .
[0023] Atitinkamai, II formulės junginiai, kuriuose X yra 5-ciano grupė, gali būti gauti formilinant 2, 3- dihidrok-sibenzonitrilą heksametilentetraminu.
[0024] II formulės junginiai, kuriuose X yra 5- trifluormetilas, gali būti gauti 3- metoksitrifluormetilbenzeną, atitinkanti, XIV formulę:
[0025] Gautas junginys formilinamas heksametilentetraminu trifluoracto rūgštyje ir gaunamas junginys, atitinkantis XVI formulę:
[0026] II formulės junginiai, kuriuose X yra 5- metilsulfonilo grupė, gali būti gauti iš 2, 3- dimetoksitioanizolo, ati-tinkančio XVIII formulę:
[0027] Pirmiausia šis junginys apdorojamas, pavyzdžiui, acto perrūgštimi ir gaunamas sulfonas, atitinkantis XIX formulę:
[0028] Norint, ši jungini, galima demetilinti (HBr arba BBr3) ir gauti jungini,, atitinkanti, XXI formulę:
[0029] II formulės junginys, kuriame X yra sulfonamido grupė, gali būti gautas formilinant 2,3-dihidroksibenzensul-fonamidą, atitinkanti, XXII formulę:
[0030] Atitinkamai, pagal ši, išradimą I formulės junginiai gali būti gauti iš ketono, atitinkančio IV formulę:
[0031]
[0032] kurioje Rlf R2, X, R6 ir R7 yra anksčiau nusakytos reikšmės.
[0033] Atitinkamai, I formulės junginiai, kuriuose R3 yra pakeista alkilo grupė, gali būti Friedel- Craft' so reakcija iš junginio, atitinkančio VI formulę:
[0034]
[0035] kurioje R, Rx, R2 ir X yra anksčiau nusakytos reikšmės.
[0036] Ic formulės junginiuose karbonilo grupė gali būti įprastais būdais redukuota iki metileno grupės (Clemmensen'o ir Wolff-Kischner'io redukcija) ir gautas junginys, atitinkantis Id formule:
[0037] Pagal ši, išradimą junginiai, kuriuose R3 yra pakeista karbamido grupė, gali būti gauti reaguojant aktyvuotam benzoinės rūgšties dariniui, atitinkančiam X formulę:
[0038]
[0039] kurioje Rx, R2, X, R0 ir R9 yra anksčiau nusakytos reikšmės.
[0040] I formulės junginiai, kuriuose R3 yra acilinta amino grupė, atitinkantys If formulę:
[0041]
[0042] kurioje Y ir R10 yra anksčiau nusakytos reikšmės.
[0043] Išradimas taip pat apima kompozicijas, kuriose I for-mulės junginiai gali būti naudojami kaip aktyvūs vaistai. Kompozicijų sudėtyje gali būti vien tik I formulės junginių arba jie gali būti sumaišyti kartu su kitais vaistais. Parkinsono ligos gydymui I formulės junginiai yra naudojami kartu su levodopa, kiekvienas atskirai savo kompozicijoje arba vienos kompozicijos mišinyje. Taip pat gali būti įjungti periferiniai dopa dekarboksilazės (DDC) inhibitoriai, tokie kaip karbi-dopa arba benzerazidas, nors jie nėra būtini.
[0044] Junginiai pagal ši, išradimą gali būti pateikti įvai-riomis vaistų formomis ir skiriami vartoti bet kuriuo tinkamu enteraliniu ir parenteraliniu būdu. Tokios do-zavimo formos, kaip tabletės, piliulės, skysčiai, in-jekcijos ir 1.1, gali būti pagamintos šioje srityje žinomais būdais. Šių formų įvairių savybių modifi-kavimui galima naudoti bet kokius farmakologiškai pri-imtinus priedus, lubrikantus, nešiklius ir 1.1." Katechol-O-metiltransferazė (COMT) katalizuoja metilo grupės pernešimą nuo S-adenozil-L-metionino prie katecholio struktūros junginių grupės. Šis fermentas yra svarbus ekstraneuroninėje katecholaminų ir katecholinės struktūros vaistų inaktyvacij oje. COMT yra vienas iš pačių svarbiausių fermentų, įtrauktų i, katecholaminų metabolizmą. Ji yra daugelyje audinių, periferinėje bei centrinėje nervų sistemoje. Aktyviausia ji yra ke-penyse, žarnyne ir inkstuose. COMT gali būti tirpi arba įterpta i, membraną. Tikslus abiejų formų pobūdis nėra sukurtas.
[0045] Sergant Parkinsono liga yra pažeidžiami dofaminerge-tiniai neuronai, o labiausiai - nigrostriataliniai neuronai, dėl to cerebraliniuose bazaliniuose ganglijuose atsiranda dopamino deficitas. Ši deficitą galima kom-pensuoti levodopa, kuri centrinėje nervų sistemoje, veikiant DDC, virsta dopaminu.
[0046] Šiuo metu gydymas levodopa visada yra papildomas peri-ferinės DDC inhibitoriumi tam, kad būtų inhibuotas pernelyg greitas dopamino susidarymas, ko pasekoje pa-didėja cerebralinės levodopos koncentracija ir sumažėja periferiniai šalutiniai dopamino efektai. DDC papildymui COMT metabolizmas veikia levodopą, paversdamas ją 3-O-metildopą (3-OMD) . 3-OMD lengvai prasiskverbia per kraujo-smegenų barjerą per aktyvią pernešimo sis-temą. Ji pati yra terapiškai neefektyvi ir suskaidoma, palyginus su levodopa. 3-OMD kaupiasi audiniuose, nes jos skilimo periodas yra žymiai didesnis (apie 15 va-landų) nei levodopos (apie 1 valandą). Didelis COMT aktyvumas tiksliai koreliuoja su mažu levodopos ak-tyvumu, nežiūrint to, kad dalyvauja periferinės DDC inhibitorius.
[0047] Monoamino oksidazės papildymui COMT yra pagrindinis fermentas, dalyvaujantis aminų metabolizme. COMT inhibitoriai, inhibuodami endogeniniais aminais ( dopaminu, noradrenalinu, adrenalinu) metabolizmą smegenyse, su-lėtina šių junginių skilimą. Todėl jie gali būti tinkami gydant nuo depresijos.
[0048] Sėkmingai inhibuojant periferinę COMT, COMT inhibitoriai levodopos metabolizmo eigą nukreipia per de-karboksilinimą, to pasėkoj e susidaro daugiau dopamino, svarbaus gydant hipertenziją ir širdies nepakankamumą.
[0049] Netikėtai buvo nustatyta, kad išradime pateikti junginiai yra labai efektyvūs COMT inhibitoriai. Jie su-teikia daug naujų, iki tol nežinotų galimybių, gydant Parkinsono ligą. Taip pat naujieji junginiai gali būti taikomi gydant depresiją, širdies nepakankamumą, hiper-tenziją.
[0050] Naujieji COMT inhibitoriai, inhibuojantys 3- OMD susi-darymą, gali sumažinti ilgalaikio levodopos naudojimo kenksmingą poveiki,. Be to, gali būti sumažintos levodopos dozės. Buvo nustatyta, kad levodopos dozė gali sumažėti per pusę arba tapti lygi trečdaliui dozės, naudojamos be COMT inhibitorių. Levodopos dozavimas yra individualus, todėl sunku nustatyti tinkamiausią dozę, bet manoma, kad iš pradžių dienos dozės yra pakankamos visai mažos, t. y. 25- 30 mg.
[0051] Išankstiniuose žinomo COMT inhibitoriaus n- butilgalato poveikio klinikiniuose tyrimuose buvo nustatyta tei-giama Parkinsono liga sergančiųjų pacientų reakcija n-butilgalatui. Tyrimai buvo nutraukti, nes n- butil-galatas yra labai toksiškas.
[0052] COMT inhibavimo efektyvumas šio išradimo junginiais bu-vo tiriamas, naudojant žemiau pateiktas eksperimentines metodikas.
[0053] COMT aktyvumas in vitro buvo nustatytas fermentų prepe-ratams, išskirtiems iš apie 100 g sveriančių Han: WIST žiurkių smegenų ir kepenų. Žiurkės buvo numarintos anglies dioksidu, o audiniai buvo pašalinti ir sau-gojami -85°C temperatūroje, iki fermentų aktyvumo nu-statymo.
[0054] Fermento preparatas buvo paruoštas, homogeninant audi-nius lOmM fosfato buferiu, pH 7,4 (1:10 masės g/ml), turinčiu 0,5 mM ditiotreitolio. Homogenatas 20 minučių centrifuguojamas, esant 15000xG. Supernatantas pakarto-tinai 60 minučių centrifuguojamas, esant 100000xG. Vi-sos procedūros buvo atliekamos +4°C temperatūroje. Pa-skutiniojo centrifugavimo (100000xG) metu gautas supernatantas panaudojamas tirpaus COMT fermento nustatymui.
[0055] IK50 buvo nustatytas, matuojant COMT aktyvumą kelių vaisto koncentracijų reakcijos mišinyje, turinčiame fermento preparatą, 0,4 mM dihidroksibenzoinės rūgšties (substrato), 5 mM magnio chlorido, 0,2 mM S-adenozil-L-metionino ir COMT inhibitorių 0,lmM fosfatinio buferio, pH 7,4. Kontrolei COMT inhibitoriaus nepridėdavo. 30 minučių 37°C temperatūroje mišinys inkubuojamas, po to reakcija chloro perrūgštimi nutraukiama ir centrifuguojant pašalinamos iškritusios baltymo nuosėdos (4000xG per 10 minučių). Fermento aktyvumas buvo išma-tuotas, nustatant 3-metoksi-4-hidroksibenzoinės rūgš-ties koncentraciją, susidariusią iš COMT substrato (dihidroksibenzoinės rūgšties), naudojant labai efek-tyvią skystinę chromatografiją (HPLC) ir elektrocheminį detektorių. Chromatografija vykdoma ipurškiant 0,02 jai pavyzdžio i 4,6 mmxl50miti Sferisorb ODC kolonėlę (dale-lių dydis 5 jim) . Reakcijos produktai iš kolonėlės eliu-uojami 20%-iniu metanoliu, turinčiu 0,1M fosfato, 20 mM citrinos rūgšties ir 0,15 mM EDTA, pH 3,2, esant srauto greičiui 1,5 ml/min. Elektrocheminiu detektoriumi buvo nustatyta 0,9V įtampa Ag/AgCl elektrodo atžvilgiu. Reakcijos produkto, 3-metoksi-4-hidroksibenzoinės rūgš-ties, koncentracija palyginama su kontroliniais pavyz-džiais ir pavyzdžiais, turinčiais COMT inhibitorių. IK50-tai koncentracija, sumažinanti COMT aktyvumą 50 %.
[0056] Su žiurkių Han: WIST patinais buvo atliktas eksperi-mentas. Kontrolinė grupė gaudavo po 50 mg/kg karbidopos 30 minučių anksčiau nei levodopos (50 mg/kg). Taip pat bandomajai grupei duodavo 50 mg/kg karbidopos 30 mi-nučių anksčiau nei levodopos +COMT inhibitorius. Vaistai buvo įvedami per oraliai.
[0057] Apie 0,5 ml kraujo paimama iš uodegos arterijos. Mė-giniui leisdavo ant ledo sukoaguliuoti. Po to mėginys būdavo centrifuguojamas ir išskiriamas serumas. Serumą saugodavo -80°C temperatūroje, iki buvo nustatomos levodopos ir jos metabolito 3-OMD koncentracijos.
[0058] Į apytiksliai 0,1 ml serumo pridedamas vienodas tūris 0,4M perchloro rūgšties, 0,1 % natrio sulfato, 0,01 % EDTA, turinčio dihidroksibenzilaminą kaip vidini, stan-dartą. Mėginys išmaišomas ir saugomas ant ledo, po to centrifuguojant pašalinami baltymai (4000xG per 10 mi-nučių) ir, panaudojant didelio efektyvumo skystinę chromatografiją su elektrocheminiu detektoriumi, nustatomos levodopos ir 3-OMD koncentracijos. Junginiai at-skiriami 4,6mmxl50mm Ultrasfera ODS kolonėlėje, panaudojant eliuentą, turintį 4 % acetonitrilą, 0,1M fosfato buferį, 20 mM citrinos rūgšties, 0,15 mM EDTA, 0,2 mM
[0059] oktilsulfoninės rūgšties ir 0,2 % tetrahidrofolano, pH 2,8. Srauto greitis yra lygus 2 ml/min. Elektrocheminiu detektoriumi buvo nustatyta 0,8V įtampa Ag/AgCl elektrodo atžvilgiu. Tiriamųjų junginių koncentracijos buvo nustatomos, palyginant jų pikų aukščius su vidinio standarto aukščiais. Santykis buvo panaudotas kontro-linių žiurkių ir žiurkių, gavusių COMT inhibitorių, levodopos ir 3-OMD koncentracijoms serume apskaičiuoti.
[0060] Pagal išradimą geriausių COMT inhibitorių galia in vitro, palyginus su geriausių ir galingiausių žinomų standartinių junginių U-0521 galia, buvo daugiau nei 1000 kartų didesnė (1 lentelė). Peroraliniu būdu įvesti inhibitoriai labiau inhibuoja 3-OMD susidarymą serume, nei U-0521 (2 lentelė). Be to, standartinis junginys U-0521 prasiskverbia pro kraujo-smegenų barjerą ir inhibuoja hidroksilazės tirozino aktyvumą, blokuodamas gyvybiškai svarbių katecholaminų biosintezę. Priešingai ką tik pasakytam, šio išradimo junginiai yra būdingi COMT ir nepakankamai gerai prasiskverbia per kraujo-smegenų barjerą.
[0061]
[0062] Iš rezultatų matyti, kad šio išradimo junginiai yra daugiau nei 1000 kartų galingesni in vitro (lentelė 1), nei standartinis junginys U-0521. Peroraliniu būdu i,vesti junginiai taip pat inhibuoja COMT in vivo žymiai geriau, nei standartinis junginys, o tai parodo, kad 3-OMD koncentracija serume sumažėja (2 lentelė). Be to standartinis junginys U-0521 prasiskverbia pro kraujo-smegenų barjerą ir nebūdingai inhibuoja hidroksilazės tiroziną, o tai ypač svarbu katecholaminų biosintezės metu.
[0063] Naujojo junginio (pavyzdžiui, pagal 5 pavyzdį) ir kont-rolinio junginio, neturinčio COMT inhibitoriaus.
[0064] Šio išradimo junginiai padidina levodopos biotinkamumą ir sumažina 3-OMD metaboliškumo kenksmingumą. Pakiti-mai, stebimi serume, atitinka 3-OMD ir levodopos kon-centracijas smegenyse.
[0065] Naujieji junginiai yra specifiniai COMT-inhibitoriai ir nėra kitų svarbių fermentų inhibitoriai. Tai parodyta eksperimentuose in vitro., kurių atlikimo aprašymai pateikti anksčiau.
[0066] Pagal išradimą COMT inhibitoriai yra labai specifiniai. Jie efektyviai inhibuoja COMT, esant labai mažoms koncentracijoms, tuo tarpu kitų fermentų, priklausančių katecholaminų metabolizmui, inhibavimui būtina 1000-10000 kartų didesnė koncentracija. Standartinio junginio U-0521 inhibavimas TH ir COMT skiriasi tik 4 kartus .
[0067] IK50-tai koncentracija, inhibuojanti fermento aktyvumą 50 %.
[0068] Naujieji COMT inhibitoriai nėra toksiški. Pavyzdžiui LD50, 3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-1- (3,4,5-trimetok-sifenil)prop-2-en-l-ono (11 pavyzdys), žiurkėms kaip oralinė suspensija, yra didesnė negu 2500 mg/kg.
[0069] Tirpalas, turintis 2,0 g (0,011mol) 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 2,23 g (0,024 mol) 4-pikolino 9 ml acto rūgšties anhidrido, 1 valandą virinamas su grįž-tamu šaldytuvu. Po to pridedama apie 15 ml izopropanolio ir tirpalas atvėsinamas iki 0°C, o tada kristalizuojasi galutinio produkto diacetilo darinys. Po filtravimo produktas suspenduojamas 100 ml 0,5N drusko.s rūgšties ir 1,5 vai. virinama su grįžtamu šaldytuvu. Atvėsinus, nuosėdos nufiltruojamos, perplau-namos vandeniu ir acetonu ir džiovinamos. Išeiga 1,89 g (67 %), lydymosi temperatūra (lyd.t.)>350°C .
[0070] Dirbama pagal 1 pavyzdžio metodiką, naudojant 2,0 g (0,011 mol) 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 3,44 g (0,024 mol) 4-chinaldino. Išeiga 1,7 g (50 %) , lyd. t. 250°C (skyla) .
[0071] Tirpalas, turintis 1,0 g 5-nitrovanilino ir 4,0 g ma-lono rūgšties 10 ml piridino 80°C temperatūroje 50 va-landų šildomas. Reakcijos mišinys atskiedžiamas vandeniu, parūgštinamas druskos rūgštimi, filtruojamas, perplaunamas vandeniu ir džiovinamas. Išeiga 0,44 g (36 %) . 1H-BMR spektras atitinka nurodytą struktūrą.
[0072] Tirpalas, turintis 3, 66 g ( 0, 02 mol) 3, 4- dihidroksi- 5-nitrobenzaldehido, 366 g ( 0, 06 mol) nitrometano ir 3, 31 g amonio acetato 10 ml abs. etanolio, 6 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinys atskie-džiamas vandeniu, parūgštinamas druskos rūgštimi ir ekstrahuojamas metileno chloridu. Metileno chlorido ekstraktas perplaunamas vandeniu ir tirpiklis išga-rinamas vakuume. Likutis kristalizuojamas iš izopropanolio. Išeiga 1, 9 g ( 40 %), lyd. t. 258- 260°C.
[0073] Dirbama pagal 4 pavyzdžio metodiką, naudojant 3, 0 g 3, 4- dihidroksi- 5- nitrobenzaldehido ir 3, 0 g malonodi-nitrilo. Produktas kristalizuojamas iš metanolio- vandens mišinio, išeiga 1, 9 g ( 50 %), lyd. t. 205- 209°C.
[0074] 6 pavyzdys
[0075] 4-( 3, 4- Dihidroksi- 5- nitrofenil)- 3- metilbut- 3- en- 2- onas
[0076] Tirpalas, turintis 0, 5 g 3, 4- dihidroksi- 5- nitrobenzaldehido 2, 0 ml butanono, prisotinamas vandenilio chlorido dujomis. Tirpalas laikomas per naktį, o po to užpilama eteriu ir filtruojama. Produktas kristalizuojamas iš izopropanolio, išeiga 0, 2 ( 30 %), lyd. t. 139-141°C.
[0077] 7 pavyzdys
[0078] 3-( 3, 4- Dihidroksi- 5- nitrobenziliden)- 2, 4- pentadionas
[0079] Tirpalas, turintis 1,83 g 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 1,00 g 2,4-pentadiono 10 ml tetrahidrofurano, prisotinto vandenilio chlorido dujomis. Per naktd, tirpalas laikomas 5°C temperatūroje, po to filtruojamas ir perplaunamas eteriu. Išeiga 1,2 g (50 %) , lyd. t. 175-178°C.
[0080] 8 pavyzdys
[0081] 3-(3,4-Dihidroksi-5-nitrofenil)-1-fenilprop-2-en-l-onas
[0082] Tirpalas, turintis 0,55 g 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 0,36 g acetofenono lOml metanolio, prisotinamas vandenilio chlorido dujomis. Per naktd, tirpalas laikomas 5°C temperatūroje, po to filtruojamas ir perplaunamas metanoliu. Išeiga 0,55 g (68 %), lyd. t. 192-195°C.
[0083] 9 pavyzdys
[0084] 3-(3, 4-Dihidroksi-5-nitrofenil)-1-(4-metoksifenil)-prop-2en-l-onas
[0085] Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, imant 1,8 g 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 1,5 g 4-metoksiace-tofenono 20 ml tetrahidrofurano. Išeiga 1,88 g (60 %) , lyd. t. 222-228°C.
[0086] 10 pavyzdys
[0087] 3-(3,4-Dihidroksi-5-nitrofenil)-1-(3, 4-dimetoksifenil)-prop-2-en-l-onas
[0088] Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, imant 1,8 g 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 1,8 g 3',4'-dimetok-siacetofenono 20 ml metanolio. Išeiga 1,7 g (50 %), lyd. t. 206-208°C.
[0089] 11 pavyzdys
[0090] 3-(3,4-Dihidroksi-5-nitrofenil)-1-(3, 4, 5-trimetoksife-nil)-prop-2-en-l-onas
[0091] Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, imant 0,55 g 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 0,63 g 3 ',4',5'-trimetoksiacetofenono. Išeiga 0,50 g (44 %) , lyd. t. 213-216°C.
[0092] 12 pavyzdys
[0093] 3-(3, 4-Dihidroksi-5-nitrofenil)-1-(2-hidroksifenil) prop-2-en-l-onas
[0094] Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, imant 1,0 g 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 0,74 g 2'-hidroksi-acetofenono. Išeiga 0,2 g (12%), lyd. t. 231-234°C.
[0095] 13 pavyzdys
[0096] 3-(3,4-Diacetoksi-5-nitrofenil)-l-fenilprop-2-en-l-onas
[0097] Tirpalas, turintis 1,0 g produkto, gauto 8 pavyzdyje, 5,0 ml acto rūgšties anhidrido, 2 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Atvėsinus, produktas nufiltruojamas ir praplaunamas eteriu. Išeiga 0,73 g (68 %), lyd. t. 183-185°C..
[0098] 14 pavyzdys
[0099] 3-(3, 4-Dibenzoiloksi-5-nitrofenil)-l-fenilprop-2-en-l-onas
[0100] 1,0 g produkto, gauto 8 pavyzdyje, ir 2,0 ml benzo-ilchlorido ištirpinami 5 ml tetrahidrofurano. Tetrahid-rofuranas gerai išgarinamas, o likutis 2 valandas vi-
[0101] rinamas su grįžtamu šaldytuvu. Atvėsinus, mišinys už-pilamas eteriu, produktas nufiltruojamas bei kruopščiai su etilmetilketonu ištrinamas. Išeiga 0, 50 g ( 29 %), lyd. t. 206- 210°C.
[0102] 15 pavyzdys
[0103] 3-( 3- Pivaloiloksi- 4- hidroksi- 5- nitrofenil)- 1- fenilprop- 2- en- l- onas
[0104] 1, 0 g produkto, gauto 8 pavyzdyje, ištirpinamas 5 ml tetrahidrofurano, pridedama pivaloilo chlorido ir mi-šinys 16 valandų virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir likutis kolonėlėje su silikageliu išvalomas, eliuentu naudojant tolueno - acto rūgšties - dioksano ( 18:1:1) mišinį. Produktas kristalizuojamas iš eterio, lyd. t. 148- 150°C.
[0105] 16 pavyzdys
[0106] 4-( 3, 4- Dihidroksi- 5- nitrofenil)- 3- metilbut- 3- en- 2- olis
[0107] 1, 8 g produkto, gauto 6 pavyzdyje, ištirpinamas 20 ml 1N NaOH tirpalo ir į jį pridedama 4, 0 g natrio borhidrido nedideliame vandens kiekyje. Mišinys visą naktį maišomas, parūgštinamas druskos rūgštimi ir ekstrahuojamas eteriu. Tirpiklis išgarinamas vakuume, o likutis išvalomas kolonėlėje su silikageliu, naudojant tolueno - acto rūgšties - dioksano ( 18:1:1) mišinį. Produktas kristalizuojamas iš dichlormetano- petrolio eterio. Išeiga 0, 80 g ( 44 %) , lyd. t. 102- 104°C.
[0108] 17 pavyzdys
[0109] 7-( 3, 4- Dihidroksi- 5- nitrobenziliden)- 8- ketononano rūgš-tis
[0110] Dirbama pagal 9 pavyzdžio metodiką, imant 1,83 g 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 1,72 g 8-ketononano rūgšties. Išeiga 1,85 g (55 %), geltona klampi alyva.
[0111] 18 pavyzdys
[0112] Į tirpalą, turintį 40 ml azoto rūgšties (d=l,41) ir 40 ml vandens, pastoviai aušinant (žemiau 7°C) ir maišant sulašinama 25,0 g 4'-hidroksi-3'-metoksiacetofenono. Po 0,5 valandos 0°C temperatūroje maišymo produktas nufiltruojamas, tada praplaunamas atskiesta azoto rūgš-timi (1:1), o po to vandeniu. Išeiga 24,0 g (75 %) . Produkto 1H-BMR spektras atitinka nurodytą struktūrą.
[0113] Tirpalas, turintis 19,9 g produkto, gauto 18 pavyzdyje, 200 ml acto rūgšties ir 200 ml 48 %-inės bromo vandenilio rūgšties, 5 valandas virinamas su grįžtamu šal-dytuvu, reakcijos mišinys papildomas 500 ml prisotintu natrio sulfato tirpalu ir paliekamas 5°C temperatūroje nakčiai. Tirpalas ekstrahuojamas eteriu. Eterio fazė perplaunama 200 ml vandens, džiovinama ir tirpiklis iš-garinamas vakuume. Likutis kristalizuojamas iš izopropanolio. Išeiga 10,2 g (55 %), lyd. t. 155-159°C.
[0114] 20 pavyzdys
[0115] 1-(3,4-Dihidroksi-5-nitrofenil)-3-(4-dimetilaminofe-nil)-prop-2-en-l-onas
[0116] Tirpalas, turintis 0,5 g produkto, gauto 19 pavyzdyje, ir 0,38 g 4-dimetilaminobenzaldehido 5 ml metanolio, prisotinamas vandenilio chlorido dujomis. Tirpalas 1 va-landą virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Atvėsintas produktas nufiltruojamas ir perplaunamas metanoliu. Išeiga 0, 26 g ( 70 %), šildant suskyla.
[0117] 21 pavyzdys
[0118] 5-( 4- Benziloksi- 3- metoksifenil)- 2, 4- pentadieno rūgštis
[0119] Tirpalas, turintis 260 g 4- benziloksi- 3- metoksibenz-aldehido ir 200 ml etilo krotonato 1200 ml N- metil-pirolįdono, palaipsniui aušinant iki 0°C temperatūros ir maišant, papildomas 149, 6 g kalio tret.- butoksidu. Tirpalas 0, 5 valandos maišomas, po to pripilama 200 ml 10N NaOH tirpalo ir vėl 0, 5 valandos 0°C temperatūroje maišomas. Reakcijos mišinys išpilamas d, druskos rūgš-ties ir ledo mišinį. Atskiriamas pusiau kietas produktas ir sekančiame etape panaudojamas be valymo.
[0120] Nevalytas produktas, gautas 21 pavyzdyje ištirpintas 22 g
[0121] - 500 ml N, N- dimetilformamido ir pridedama katalizato-riaus 10 %- inio paladžio medžio anglies. Mišinys, esant 60°C ir normaliam slėgiui, hidrinamas tol, kol sunau-dojamas teorinis vandenilio kiekis ( 3 mol) . Po filtravimo, didesnioji tirpiklio dalis išgarinama vakuume, o likutis ištirpinamas 11 dichlormetano ir perplaunamas 21 vandens. Produktas ekstrahuojamas 1, 51 prisotintu
[0122] NaHC03 tirpalu. Vandeninę fazę parūgštinus druskos rūgštimi, produktas ekstrahuojamas 11 dichlormetano. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir 180 g pusiau kieto produkto panaudojama sekančiame etape.
[0123] 23 pavyzdys
[0124] 5-(4-Hidroksi-3-metoksi-5-nitrofenil)pentano rūgštis
[0125] 180 g prieš tai gauto produkto ištirpinama 11 dichlormetano ir palaipsniui aušinant iki 0-5°C ir mai-šant dalis supilama 820 ml 1 moliarinio HN03-dichlormetano tirpalo. Tirpalas 10 minučių maišomas aukštes-nėje nei 0°C temperatūroje, o po to pripilama vandens. Organinė fazė atskiriama ir perplaunama vandeniu. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir pusiau kietas likutis kaip toks panaudojamas sekančiame etape.
[0126] 5-(3, 4-Dihidroksi-5-nitrofenil)pentano rūgštis
[0127] Produktas, gautas prieš tai esančiame 23 pavyzdyje, iš-tirpinamas mišinyje, turinčiame 500 ml acto rūgšties ir 500 ml 48%-inės bromo vandenilio rūgšties, ir 4 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos miši-nys papildomas 11 prisotinto natrio sulfato tirpalo ir paliekamas nakčiai 5°C temperatūroje. Kristalinis produktas nufiltruojamas ir praplaunamas 50%-ine acto rūgštimi. Šis produktas perkristalizuojamas iš etilacetato. Išeiga 32 g (16 %), lyd. t. 135-138°C.
[0128] 25 pavyzdys
[0129] l-Benzil-4-t 5- (3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)pentanoil] piperazino hidrochloridas
[0130] Tirpalas, turintis 3,0 g produkto, gauto 24 pavyzdyje ir ištirpintas 18ml tionilo chlorido, 10 minučių virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tionilo chlorido perteklius išgarinamas vakuume ir susidaręs rūgšties chlor-anhidridas ištirpinamas 20ml dichlormetano. Į ši, tir-palą maišant pridedama 2,1 g 1-benzilpiperazino 20ml dichlormetano ir toliau daugiau nei 0,5 valandos mai-šoma. Reakcijos mišinys užpilamas eteriu ir kristalai nufiltruojami. Išeiga 3,55 g (73 %) , lyd. t. 85-89°C.
[0131] 2 6 pavyzdys
[0132] N-Izopropil-5-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)pentano amidas
[0133] Tirpalas, turintis 0,5 g produkto, gauto 24 pavyzdyje ir ištirpinto 2,5 ml tionilo chlorido, 10 minučių virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tionilo chlorido perteklius išgarinamas vakuume ir likutis ištirpinamas 25 ml dichlormetano. Į ši, tirpalą pridedama 0,47 g izopropilamino ir mišinys 1 valandą 20°C temperatūroje maišomas. Dichlormetano fazė perplaunama 1N druskos rūgštimi ir išgarinama vakuume. Likutis kristalizuojamas iš tolueno. Išeiga 0,44 g (75 %), lyd. t. 113-115°C.
[0134] 27 pavyzdys
[0135] N-Metil(-N-propargil-5-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil) pentano amidas
[0136] Dirbama pagal 2 6 pavyzdžio metodiką, imant Q,5 g me-tilpropargilamino vietoj izopropilamino. Išeiga 0,5 g (83 %), lyd. t. 133-135°C.
[0137] 28 pavyzdys
[0138] N-(1-Adamantil)-5-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)pentano amidas
[0139] Dirbama pagal 26 pavyzdžio metodiką, imant 1,5 g 1-aminoadamantano vietoj izopropilamino. Išeiga 0,61 g (80 %), lyd. t. 157-160°C.
[0140] 29 pavyzdys
[0141] Tetradecil-5-(3, 4-dihidroksi-5-nitrofenil)pentanoatas
[0142] Dirbama pagal 26 pavyzdžio metodiką, imant 1,26 g 1-tetradekanolio vietoj izopropilamino. Reakcijos miši-nys perplaunamas vandeniu ir tirpiklis išgarinamas vakuume. Išeiga 0,44 g (50 %) , lyd. t. 46-47°C.
[0143] 30 pavyzdys
[0144] Tetradecil-5-(3, 4-diacetoksi-5-nitrofenil)pentanoatas
[0145] ir esančio 2 ml acto rūgšties anhidrido 20 minučių virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir likutis kristalizuojamas iš petrolio eterio (vir.t. 40°C) , lyd. t. 52-54°C.
[0146] 31 pavyzdys
[0147] Tetradecil-5-(4-hidroksi-3-pivaloiloksi-5-nitrofenil) pentanoatas
[0148] Dirbama pagal 30 pavyzdžio metodiką, imant 2 ml pivaloilo chlorido vietoj acto rūgšties anhidrido. Produktas yra klampios alyvos pavidale.
[0149] Į tirpalą turinti, 10,0 g dimetoksi-5-chlorbenzaldehido ir 8,3 ml etilo krotonato 65 ml N-metilpirolidono, maišant pridedama 6,7 g kalio tret.-butoksido. Tirpalas 0,5 valandos aukštesnėje nei 20°C temperatūroje mai-šomas, o po to išpilamas i ledo ir druskos rūgšties
[0150] mišinį ir ekstrahuojamas eteriu. Eterio ekstraktas perplaunamas vandeniu ir po to ekstrahuojamas NaHC03 tirpalu. Vandeninė fazė parūgštinama druskos rūgštimi, atskiriamas pusiau kietas produktas ir perplaunamas vandeniu. Išeiga 7,3 g (55 %).
[0151] Tirpalas, turintis 6,2 g produkto, gauto ankstesniajame 32 pavyzdyje, ištirpinamas 30 ml acto rūgšties ir 3 ml kone. druskos rūgšties mišinyje. Pridedama 22 g kata-lizatoriaus 10 % paladžio medžio anglies ir mišinys kambario temperatūroje ir normaliame slėgyje hidrinamas. Po filtravimo, tirpikliai vakuume išgarinami. Išeiga 3,2 g (55 %), klampi alyva.
[0152] Tirpalas, turintis 3,2 g anksčiau gauto produkto su 8 ml acto rūgšties ir 10 ml 48 %-inės bromo vandenilio rūgš-ties, 3 valandas "virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinys papildomas prisotintu natrio sulfato tirpalu vandenyje. Kristalinis produktas nufiltruojamas, perplaunamas vandeniu ir perkristalizuojamas iš tolueno, lyd. t. 99-101°C.
[0153] 35 pavyzdys
[0154] Į tirpalą, turintį 10,0 g 3,4-dimetoksi-6-chlorbenz-aldehido ir 8 ml etilo krotonato 65 ml N-metilpirolidono, maišant pridedama 6,0 g kalio tret.-butok-
[0155] sido. Tirpalas 0,5 valandos apie 20°C temperatūroje maišomas, o po to išpilamas i, ledo ir druskos rūgšties mišinį. Tirpalas ekstrahuojamas eteriu. Eterio tirpalas perplaunamas vandeniu ir ekstrahuojamas 2,5N NaOH tirpalu. Vandeninė fazė parūgštinama druskos rūgštimi ir atskiriamas pusiau kietas produktas. Išeiga 10,8 g ( 81 %) .
[0156] 36 pavyzdys
[0157] Į tirpalą, turinti, 0,54 g produkto, gauto 35 pavyzdyje, 6 ml dichlormetano pridedama 6 ml moliarinio boro tri-bromido dichlormetane tirpalo ir 24 valandas 20°C tem-peratūroje maišoma. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir i, liekaną pripilama 2N druskos rūgšties. Produktas nufiltruojamas ir perplaunamas vandeniu. Perkristali-zuojant iš izopropanolo-vandens mišinio, gaunama 0,22 g (46 %) galutinio produkto, lyd. t. 203-206°C.
[0158] 37 pavyzdys
[0159] 3-(3, 4-Dihidroksi-5-nitrofenil)-1-(4-metilfenil)-prop-2-en-l-onas
[0160] Tirpalas, turintis 5,49 g 3,4-dioksi-5-nitrobenzaldehido ir 5,37 g 4'-metilacetofenono 50 ml tetrahidrofurano, papildomas kataliziniu vandenilio chlorido dujų kiekiu ir 4,5 valandos virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis išgarinamas vakuume, o liekana kristalizuojama iš eterio-petrolio eterio mišinio, gaunama 1,85 g (21 %) produkto, lyd. t. 184-186°C.
[0161] Tirpalas, turintis 36 g veratrolio ir 30 g gliutaro rūgšties anhidrido 120 ml nitrobenzolo, palaipsniui maišant ir aušinant iki 0°C pridedamas į 72 g be-vandenio aliuminio chlorido ir 240 ml nitrobenzeno mišinį. Į reakcijos mišinį dedama ledo ir druskos rūgšties. Atskiriamas nitrobenzeno sluoksnis ir produkto kristalizavimui papildomai įdedama etilacetato. Nufiltruoti kristalai perplaunami etilacetatu. Išeiga 42,3 g (64 %) .
[0162] Mišinys, turintis 37,6 g produkto, gauto 38 pavyzdyje, ir 64 g cinko drožlių (apdorotų HgCl2 tirpalu), 55 ml tolueno ir 220 ml kone. druskos rūgšties, 1 valandą virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Likutis kristalizuojamas iš tolueno ir petrolio eterio mišinio, išeiga 11,5 g (32 %).
[0163] 5-(3,4-Dimetoksi-6-nitrofenil)pentano rūgštis
[0164] Palaipsniui pridedama 15,0 g produkto, gauto 39 pavyzdyje, į 75 ml azoto rūgšties (d=l,41) 20°C tempe-ratūroje. Mišinys maišomas ilgiau nei 20 minučių. Pridedama ledo ir vandens mišinio ir tirpalas ekstrahuojamas dichlormetanu. Tirpiklis išgarinamas vakuume, galutinio produkto gaunama 14,0 g (79 %).
[0165] 5-(3, 4-Dihidroksi-6-nitrofenil)pentano rūgštis
[0166] Tirpalas, turintis 42,0 g 40 pavyzdyje gauto produkto 100 ml acto rūgšties ir 150 ral 48 %-inės bromo vandenilio rūgšties, 10 valandų virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Į reakcijos mišinį įpilama 11 prisotinto natrio sulfato tirpalo ir ekstrahuojama eteriu. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir likutis kristalizuojamas iš etilacetato-petrolio eterio. Išeiga 7,9 g (19 %), lyd. t. 111-114°C.
[0167] 42 pavyzdys
[0168] 3-(3, 4-Dimetiloksi-5-nitrofenil)-l-fenilprop-2-en-l-onas
[0169] Tirpalas, turintis 2,0 g 2 pavyzdyje aprašyto produkto ir 5 ml mezilo chlorido 20 ml N-metilpirolidono, 1,5 valandos šildomas 100°C temperatūroje. Atvėsinus, pridedama vandens ir tirpalas ekstrahuojama eteriu. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir likutis kristalizuojamas iš 1-propanolio. Išeiga 0,14 g, lyd. t. 181-184°C.
[0170] 4 3 pavyzdys
[0171] N-(1-Adamantil)-3,4-diacetoksi-5-nitrobenzamidas
[0172] Tirpalas, turintis 0,85 g 3,4-diacetoksi-5-nitroben-zoinės rūgšties. 0,32 ml tionilo chlorido ir katalitini, N,N-dimetilformamido 10 ml tolueno kiekį, 1 valandą šildomas 80°C temperatūroje. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir likutis ištirpinamas 5 ml dichlormetano ir pridedamas į mišinį, turintį 0,56 g 1-amidoadamantano hidrochlorido ir 0,94 ml trietilamino 10 ml dichlormetano, 15 minučių maišoma 0°C temperatūroje, o po to 15 minučių 20°C temperatūroje. Reakcijos mišinys papildomas vandeniu atskiriama dichlormetano fazė. Tirpiklis išgarinamas vakuume, gaunama 1,2 g (100 %) geltonos klampios alyvos.
[0173] 4 4 pavyzdys
[0174] Tirpalas, turintis 1,2 g 43 pavyzdyje gauto produkto ir katalitini, sieros rūgšties kieki, 10 ml metanolio, 3 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Pridedama 20 ml vandens ir atvėsinama, kristalizuojama ir gaunama 0,85 g, (89,5 %) norimo produkto, lyd. t. 207-208°C. 45 pavyzdys
[0175] 4-Cikloheksilkarbonil-l-(3,4-diacetoksi-5-nitroben-zoil)-piperidinas
[0176] Dirbama pagal 43 pavyzdžio metodiką imant 0,58 g cikloheksilkarbonilpiperidino ir 0,38 ml 2,6-lutidino vietoj atitinkamai 1-aminoadamantano hidrochlorido ir trietilamino. Išeiga 1,2 g (87 %), geltona klampi alyva.
[0177] 46 pavyzdys
[0178] 4-Cikloheksilkarbonil-l- (3,4-dihidroksi-5-nitroben-zoil)-piperidinas
[0179] Dirbama pagal 4 4 pavyzdžio metodiką, imant 1,2 g 45 pavyzdyje gauto produkto. Išeiga 0,5 g (50 %) , lyd. t. 155-165°C.
[0180] 0, 75 g 3, 4- diacetoksi- 5- nitrobenzoinės rūgšties paver-čiama i, atitinkamą rūgšties chloranhidridą, kaip ap-rašyta 43 pavyzdyje. Jis ištirpinamas 5 ml dichlormetano ir pridedamas i, mišini,, turinti, 0, 27 ml ben-zilamino ir 0, 5 ml 2, 6- lutidino 7 ml dichlormetano. Išeiga 0, 95 g ( 96 %), klampi alyva.
[0181] Dirbama pagal 44 pavyzdžio metodiką, imant 0, 95 g 47 pavyzdyje gauto produkto. Išeiga 0, 5 g ( 68 %), lyd. t. 185- 189°C.
[0182] 4 9 pavyzdys
[0183] N-( 1- Adamantil)- 3, 4- cikloheksilidendioksi- 6- nitrobenzamidas 2 g 3, 4- cikloheksilidendioksi- 6- nitrobenzoinės rūgšties paverčiama i, atitinkamą rūgšties chloran-hidridą, kaip aprašyta 43 pavyzdyje. Jis pridedamas į tirpalą, turinti, 1, 1 g 1- aminoadamantano ir 1, 1 ml trietilamino 15 ml dichlormetano. Išeiga 2, 9 g ( 98 %), klampi alyva.
[0184] 50 pavyzdys
[0185] N-( 1- Adamantil)- 3, 4- dihidroksi- 6- nitrobenzamidas
[0186] Tirpalas, turintis 0, 5 g 49 pavyzdyje gauto produkto ir 0, 09 ml metasulfoninės rūgšties 8 ml 98 %- inės skruz-džių rūgšties, 15 minučių kaitinama 60°C temperatūroje. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir likutis papildomas vandeniu. Išeiga 0, 35 g ( 88 %), lyd. t. 250- 255°C.
[0187] 51 pavyzdys
[0188] N-( 4- Morfolinoetil)- 3, 4- cikloheksilidendioksi- 6- nitrobenzamidas
[0189] 2 g 3, 4- cikloheksilidendioksi- 6- nitrobenzoinės rūgšties paverčiama i atitinkamą rūgšties chloranhidridą pagal 4 3 pavyzdžio metodiką. Jis pridedamas i, tirpalą, turinti, 0, 9 ml 4-( 2- aminoetil) morfolino ir 1, 1 ml trietilamino 15 ml dichlormetano. Išeiga 2, 5 g ( 89 %) , klampi alyva. 52 pavyzdys
[0190] N-( 4- Morfolinoetil)- 3, 4- dihidroksi- 6- nitrobenzamido hidromezilatas
[0191] Dirbama pagal 50 pavyzdžio metodiką, imant 1, 95 g 51 pavyzdyje gauto produkto. Išeiga 0, 8 g ( 40 %) , klampi alyva 1H- BMR spektras atitinka nurodytą struktūrą.
[0192] 53 pavyzdys
[0193] 0, 7 g 3, 4- diacetoksichlorbenzoinės rūgšties paverčiama atitinkamą rūgšties chloranhidridą, o toliau dirbama pagal 43 pavyzdžio metodiką. Išeiga 1, 0 g ( 95 %) , klampi alyva.
[0194] 54 pavyzdys
[0195] 53 pavyzdžio produktas deacetilinamas pagal 44 pa-vyzdžio metodiką. Išeiga 0, 6 g ( 78 %) , lyd. t. 244-247°C. 55 pavyzdys
[0196] N-( 1- Adamantil)- 3, 4- cikloheksilidendioksi- 6- chlorbenzamidas
[0197] 0, 8 g 3, 4- cikloheksilidendioksi- 6- chlorbenzoinės rūgš-ties paverčiama i, atitinkamą rūgšties chloranhidridą, o toliau dirbama pagal 43 pavyzdžio metodiką. Išeiga 1, 0 g ( 83 %), klampi alyva.
[0198] 56 pavyzdys
[0199] 1, 0 g 55 pavyzdyje gauto produkto apdorojama metasulfonine rūgštimi skruzdžių rūgštyje pagal 50 pavyzdžio metodiką. Išeiga 0, 65 g ( 81 %) , lyd. t. 225- 230°C.
[0200] 57 pavyzdys
[0201] 0, 6 g 3, 4- diacetoksi- 5- cianobenzoinės rūgšties paver-čiama į atitinkamą rūgšties chloranhidridą, o toliau dirbama pagal 43 pavyzdžio metodiką. Išeiga 0, 75 g ( 88 %), klampi alyva.
[0202] 58 pavyzdys
[0203] 0, 75 g anksčiau gauto produkto deacetilinama pagal 44 pavyzdžio metodiką. Išeiga 0, 5 g ( 89 %) , lyd. t. 253-255°C.
[0204] Tirpalas, turintis 0, 5 g 3, 4- dihidroksi- cianobenzoinės rūgšties 10 ml 1- butanolio, prisotinamas vandenilio chlorido dujomis 0°C temperatūroje. Po to 3 valandas šildomas 100°C temperatūroje. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir likutis papildomas dichlormetanu. Susidarę kristalai nufiltruojami. Išeiga 0, 19 g ( 30 %), lyd. t. 135- 140°C.
[0205] 60 pavyzdys
[0206] W-( 2- Metilpiperidil)- 3, 4- dimetoksi- 5- cianopropionani-lidas
[0207] Mišinys, turintis 2, 68 g W- chlor- 3, 4- dimetoksi- 6- ciano-propionanilido, 1, 5 g 2- metilpiperidino, 1, 4 g CaO ir katalitinį kalio jodido kieki, 15 ml tolueno. 18 valandų šildomas 100°C temperatūroje. Tirpalas nufiltruojamas, perplaunamas vandeniu ir vakuume išgarinamas. Liekana apdorojama petrolio eteriu ir nufiltruojama. Išeiga 2, 79 g ( 84 %), lyd. t. 126- 127°C.
[0208] 61 pavyzdys
[0209] W-( 1- Adamantilamino)- 3, 4- dimetoksi- 6- cianopropionani-lidas
[0210] Mišinys, turintis 3, 0 g W- chlor- 3, 4- dimetoksi- 6- ciano-propionanilido, 2, 3 g 1- aminoadantano hidrochlorido, 4, 6 g kalio karbonato ir katalitini, kalio jodido kieki, 15 ml tolueno, 18 valandų maišant kaitinamas 100°C tem-peratūroje. Tirpalas nufiltruojamas, tirpiklis išga-rinamas vakuume. Likutis papildomas vandeniu ir pro-dūktas nufiltruojamas. Išeiga 3,4 g (74 %), lyd. t. 137-140°C.
[0211] 62 pavyzdys
[0212] 1-(3,4-Cikloheksilidendioksi-6-nitrobenzoil)-4-cikloheksil-karbonilpiperidinas
[0213] 0,5 g 3,4-cikloheksilidendioksi-6-nitrobenzoinės rūgš-ties paverčiama j, atitinkamą chloranhidridą pagal 43 pavyzdžio metodiką. Jis pridedamas o, tirpalą, tu-rintį 0,35 g 4-cikloheksil-karbonilpiperidino ir 0,2 g trietilamino 30 ml dichlormetano. Išeiga 0,7 g (85 %) , lyd. t. 270°C.
[0214] 63 pavyzdys
[0215] 1-(3,4-Dihidroksi-6-nitrobenzil)-4-cikloheksilkarbonil-piperidinas
[0216] 0,48 g aukščiau gauto produkto apdorojama metasulfonine rūgštimi skruzdžių rūgštyje pagal 50 pavyzdžio apra-šymą. Išeiga 0,3 g (75 %), lyd. t. 240°C.
[0217] 64 pavyzdys
[0218] 1-(3, 4-Cikloheksilidendioksi-6-nitrobenzoil)-4-(1-pipe-ridil)-piperidinas
[0219] Dirbama pagal 62 pavyzdžio metodiką, imant 0,3 g 4 — (1 — piperidil)piperidino vietoj 4-cikloheksilkarbonilpiperidino. Išeiga 0,57 g (74 %), lyd. t. 200°C.
[0220] 65 pavyzdys
[0221] Cikloheksil-4-[ 1- (3,4-cikloheksilidendioksi-6-nitro-benzoil)piperidil] karbinolis
[0222] Tirpalas, turintis 0,5 g 62 pavyzdyje gauto produkto ir 1,1 ml 1N NaOH 20 ml metanolio, papildomas 0,1 g natrio borhidrido kambario temperatūroje. Tirpalas parūgš-tinamas acto rūgštimi ir ekstrahuojamas dichlormetanu. Tirpiklis pašalinamas, esant sumažintam slėgiui, o liekana apdorojama petrolio eteriu. Išeiga 0,45 g (90 %) , lyd. t. 155°C.
[0223] 66 pavyzdys
[0224] 1-(3,4-Dihidroksi-6-nitrobenzoil)-4- (1-piperidil)-piperidino, hidromezilatas
[0225] 0,3 g produkto, gauto 64 pavyzdyje, apdorojama metasulfonine rūgštimi skruzdžių rūgštyje pagal 50 pavyz-džio aprašymą. Išeiga 0,26 g (84 %) , lyd. t. 290°C.
[0226] 67 pavyzdys
[0227] 1-(3,4-Diacetoksi-6-nitrobenzoil)-4-cikloheksilkarbonil-piperidinas
[0228] 0,5 g produkto, gauto 63 pavyzdyje, 10 ml acto rūgšties 1 valandą šildoma 4 0°C temperatūroje. Papildoma ledo ir vandens mišiniu, o produktas nufiltruojamas. Išeiga 0,5 g (87 %), lyd. t. 160-165°C.
[0229] 68 pavyzdys
[0230] N-Metil-N-propargil-3,4-cikloheksilidendioksi-6-nitrobenzamidas
[0231] 0,5 g 3,4-cikloheksilidendioksi-6-nitrobenzoinės rūgš-ties paverčiama d, atitinkamą chloranhidridą ir jis pridedamas i, tirpalą, turinti, 0,12 g metilpropargi-lamino ir 0,18 g trietilamino 20 ml dichlormetano. Išeiga 0,3 g (50 %), lyd. t. 50-55°C.
[0232] 69 pavyzdys
[0233] 1- (3,4-Dimetoksi-6-nitrobenzoil)-4-cikloheksil-karbo-nilpiperidinas
[0234] 10,3 g 3,4-dimetoksi-6-nitrobenzoinės rūgšties paver-čiama i, atitinkamą chloranhidridą pagal 43 pavyzdžio aprašymą. Jis pridedamas i, tirpalą, turinti, 8,83 g 4-cikloheksilkarbonilpiperidino ir 4,58 g trietilamino 300 ml dichlormetano. Išeiga 16,4 g (90 %) , lyd. t. 120-125°C.
[0235] 70 pavyzdys
[0236] 1- (3,4-Dihidroksi-6-nitrobenzoil)-4-cikloheksil-karbo-nilpiperidinas
[0237] Tirpalas, turintis 0,81 g anksčiau nurodyto junginio 12 ml 1 moliarinio BBr3-CH2Cl2, maišomas visą naktį 20°C tem-peratūroje. Papildoma vandeniu ir produktas nufiltruojamas. Išeiga 0,5 g (67 %), lyd. t. 240°C.
[0238] 71 pavyzdys
[0239] Cikloheksil-4-[ 1-(3,4-dimetoksi-6-nitrobenzoil)piperi-dil] karbinolis
[0240] 2,03 g produkto, gauto 69 pavyzdyje, redukuojama natrio borhidridu pagal 65 pavyzdžio aprašymą. Išeiga 1,89 g (93 %), lyd.t. 145-150°C.
[0241] 72 pavyzdys
[0242] 3-(3-Etoksikarbonilmetilkarbamoiloksi-4-hidroksi-5-nitrofenil)-1-fenilprop-2-en-l-onas
[0243] Į tirpalą, turintį 0, 54 g produkto, gauto 8 pavyzdyje, 10 ml tetrahidrofurano, pridedama 1, 5 g etilo izocianat-acetato ir tirpalas 3 dienas maišomas 20°C tempera-tūroje. Tirpiklis, esant sumažintam slėgiui, išgari-namas ir nevalytas produktas kolonėlėje su silikageliu išvalomas, eliuentu naudojant tolueno- dioksano- acto rūgšties mišinį ( 8:1:1). Kristalizuojant iš acetono ir petrolio eterio mišinio, gaunama 0, 13 g ( 17 %) norimo produkto, lyd. t. 155- 158°C.
[0244] 73 pavyzdys
[0245] 3-( 3, 4- Metilendioksi- 6- nitrofenil)- l- fenilprop- 2- en- l-onas
[0246] Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, imant 1, 95 g 6-nitropiperonalio ir 2, 10 g 3', 4', 5'- trimetoksiacetofenono 30 ml metanolio. Išeiga 0, 88 g ( 24 %), lyd. t. 157- 159°C.
[0247] 74 pavyzdys
[0248] 3-( 4- Hidroksi- 3- metoksi- 5- nitrofenil)- 1-( 3, 4, 5- trime-toksifenil) prop- 2- en- l- onas
[0249] Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, imant 2, 0 g 4-hidroksi- 3- metoksi- 5- nitrobenzaldehido ir 2, 1 g 3 1, 4 * 51 — trimetoksiacetofenono. Išeiga 2, 2 g ( 57 %), lyd. t. 123-125°C.
[0250] 75 pavyzdys
[0251] 3( 3, 4- Dihidroksi- 5- nitrofenil)- 1-( 2- karboksifenil) prop-2- en- l- onas
[0252] Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, imant 1,83 g 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 1,64 g 2'-karbok-siacetofenono. Išeiga 0,36 g (11 %), lyd. t. 178-180°C.
[0253] 7 6 pavyzdys
[0254] 3-(3,4-Dihidroksi-5-nitrofenil)-1-(4-nitrofenil)-prop-2-en-l-onas
[0255] Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, imant 1,83 g 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 1,65 g 4'-nitroace-tofenono. Išeiga 1,25 g (38 %), lyd. t. 255-256°C.
[0256] 77 pavyzdys
[0257] 3-(3-Metoksi-4-hidroksi-5-trifluormetilfenil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)prop-2-en-l-onas
[0258] Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, imant 2,2 g 3-metoksi-4-hidroksi-5-trifluormetilbenzaldehido ir 2,1 g 3',4',5'-trimetoksiacetofenono. Išeiga 2,6 g (61 %), lyd. t. 190-192°C.
[0259] 78 pavyzdys
[0260] 4-(3,4-Dimetoksi-5-metilsulfonilfenil)-3-metil-but-3-en-2-onas
[0261] Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, imant 2,44 g 3,4-dimetoksi-5-metilsulfonilbenzaldehido ir 1,0 g 2-butanono. Išeiga 2,0 g (63 %), klampi alyva.
[0262] 7 9 pavyzdys
[0263] 2,5-Bis-(3,4-dihidroksi-5-nitrobenziliden)ciklopentano-nas
[0264] Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, naudojant 5, 0 g 3, 4- dihidroksi- 5- nitrobenzaldehido ir 2, 0 g ciklopen-tanono. Išeiga 4, 4 g ( 78 %), lyd. t. 300°C ( skyla).
[0265] 80 pavyzdys
[0266] l- Fenil- 3-( 3- stearoiloksi- 4- hidroksi- 5- nitrofenil)-prop- 2- en- l- onas
[0267] Tirpalas, turintis 2, 0 g produkto, gauto 8 pavyzdyje, ir 10, 0 g stearoilo chlorido 10 ml dioksano, 18 valandų 90°C temperatūroje maišomas ir šildomas. Po ataušinimo pridedama petrolio eterio ir produktas nufiltruojamas. Kristalizuojant iš dichlormetano ir petrolio eterio mišinio, gaunama 0, 64 g ( 17 %) norimo produkto, lyd. t. 112- 118°C.
[0268] Etilo 2- ciano- 3-( 3, 4- dihidroksi- 5- nitrofenil) akrilatas
[0269] Dirbama pagal 4 pavyzdžio metodiką, naudojant 1, 0 g 3, 4- dihidroksi- 5- nitrobenzaldehido, 0, 9 g etilo ciano-acetato ir 0, 15 g amonio acetato 10 ml etanolio. Išeiga 0, 87 g ( 57 %), lyd. t. 205- 210°C.
[0270] Metilo 3-( 3, 4- dihidroksi- 5- nitrobenziliden)- 4- ketopen-tanoatas
[0271] Tirpalas, turintis 1, 83 g 3, 4- dihidroksi- 5- nitrobenzaldehido ir 1, 1 g levulino rūgšties 10 ml metanolio, prisotinamas vandenilio chlorido dujomis. Mišinys 20 valandų virinamas su grįžtamu šaldytuvu, po to papildomas vandeniu ir tirpalas ekstrahuojamas eteriu. Tirpiklis, esant sumažintam slėgiui, išgarinamas, o liekana kristalizuojama iš eterio- petrolio eterio mi-šinio. Išeiga 0, 54 g ( 20 %), lyd. t. 142- 150°C.
[0272] Suspensija, turinti 3, 7 g produkto, gauto 5 pavyzdyje, 10 ml vandens, kambario temperatūroje papildoma 1, 5 g natrio borhidrido. Tirpalas daugiau nei 2 valandas maišomas, parūgštinamas druskos rūgštimi ir ekstrahuojamas eteriu. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir likutis kristalizuojamas iš metanolio- izopropanolio miši-nio. Išeiga 1, 1 g ( 30 %), lyd. t. 211- 215°C.
[0273] Etilo 3, 4- dihidroksi- 5- nitrobenzilcianoacetatas
[0274] Dirbama pagal 83 pavyzdžio metodiką, imant 2, 78 g produkto, gauto 81 pavyzdyje. Išeiga 0, 98 g ( 35 %), klampi geltona alyva.
[0275] 85 pavyzdys l- Fenil- 3-( 3- metoksi- 4- hidroksi- 5- trifluormetilfenil) prop- 2- en- l- onas.
[0276] Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, imant 1, 7 g 3- metoksi- 4- hidroksi- 5- trifluormetilbenzaldehido ir 1, 0 g acetofenono. Išeiga 1, 1 g ( 45 %), lyd. t. 166- 168°C.
[0277] 86 pavyzdys
[0278] l- Fenil- 3-( 3, 4- dihidroksi- 5- trifluormetilfenil)- prop- 2-en- l- onas
[0279] Tirpalas, turintis 0, 32 g produkto, gauto 85 pavyzdyje, 10 ml dichlormetano, papildomas 3 ml 1 moliarinio BBr3-CH2C12. Mišinys 20 minučių maišomas kambario tempera-tūroje, parūgštinamas 10 ml 2N druskos rūgštimi ir ekstrahuojamas dichlormetanu. Tirpiklis, esant suma-žintam slėgiui, išgarinamas, o liekana kristalizuojama iš acetono- dichlormetano mišinio. Išeiga 0, 07 g ( 23 %), lyd. t. 196- 201°C.
[0280] Tirpalas, turintis 1, 89 g 2, 3- dihidroksibenzolsulfon-amido ir 1, 4 g heksametilentetramino 20 ml trifluoracto rūgšties, 2 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis išgarinamas vakuume, likutis papildomas vandeniu ir produktas nufiltruojamas. Išeiga 0, 78 g ( 35 %) .
[0281] Tirpalas, turintis 160 ml 1, 6 moliarinio butilličio tirpalo heksane, 300 ml tetrahidrofurano ir 40 ml N, N, N', N'- tetrametiletilendiamino, atvėsinamas iki - 78°C ir maišant atmosferoje, pridedama 43, 3 g trifluorme-tilanizolo. Tirpalui leidžiama įšilti iki kambario tem-peratūros ir vėl atvėsinamas iki - 78°C, o po to pridedama 35 ml trimetilborato. Tirpalas įšildomas iki 20°C ir papildomas 50 ml kone. amoniako tirpalu. Tirpikliai, esant sumažintam slėgiui, išgarinami ir į lie-kaną pridedama 60 ml 98- 100 %- inės skruzdžių rūgšties, o po to 25 ml 35 %- inio vandenilio peroksido. Tirpalas 15 minučių šildomas 60°C temperatūroje. Tirpiklis ekstrahuojamas eterio- petrolio eterio mišiniu ( 1:1). Atskiriama organinė fazė ir produktas ekstrahuojamas 2, 5 N natrio hidroksido tirpalu. Vandeninė fazė parūgštinama druskos rūgštimi ir produktas ekstrahuojamas dichlormetanu. Didesnioji tirpiklio dalis pašalinama vakuume, po to papildoma petrolio eteriu. Kristalinis produktas nufiltruojamas, išeiga 8, 5 g ( 18 %), lyd. t. 51- 53°C.
[0282] 89 pavyzdys
[0283] 4- Hidroksi- 3- metoksi- 5- trifluormetilbenzaldehidas
[0284] Tirpalas, turintis 1, 9 g 2- metoksi- 6- trifluormetilfeno-lio ir lf4 g heksametilentetraamino 20 ml trifluoracto rūgšties, 1 valandą virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis, esant sumažintam slėgiui, pašalinamas, į likuti, įpilama 50 ml 1N druskos rūgšties ir tirpalas ekstrahuojamas dichlormetanu. Didesnioji tirpiklio dalis pašalinama vakuume ir papildoma petrolio eteriu, po to produktas kristalizuojasi. Išeiga 0, 7 g ( 32 %), lyd. t. 151- 152°C.
[0285] Mišinys, turintis 2, 5 g 3, 4- dimetoksi- 5- brombenzalde-hido ir 1, 0 g vienvalenčio vario cianido N- metilpi-rolidone 2 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Papildoma vandeniu ir tirpalas ekstrahuojamas dichlormetanu. Tirpiklis išgarinamas vakuume. Išeiga 1, 55 g ( 81 %), lyd. t. 109- 112°C.
[0286] Tirpalas, turintis 0, 96 g aukščiau nurodyto produkto 15 ml 1 moliarinio BBr3- CH2Cl2 tirpalo, 4 valandas maišomas kambario temperatūroje azoto atmosferoje. Pridedama 15 ml 1N druskos rūgšties ir atskiriama dichlormetano fazė. Tirpiklis išgarinamas vakuume. Išeiga 0, 61 g ( 75 %), lyd. t. 210- 215°C.
[0287] Tirpalas, turintis 3, 68 g 2, 3- dimetoksitianizolo 50 ml dichlormetano, maišant papildomas 3, 6 g 3- chlorperok-sibenzpinės rūgšties. Maišymas trunka kambario tempera-tūroje daugiau nei 18 valandų. Papildoma 30 ml 1N natrio hidroksido tirpalu, atskiriama dichlormetano fazė ir tirpiklis išgarinamas vakuume. Išeiga 4, 51 g ( 91 %), klampi alyva.
[0288] Dirbama pagal 80 pavyzdžio metodiką, imant 2, 16 g 2, 3-dimetoksi- 3- metilsulfonilbenzeno ir 1, 4 g heksametilentetraamino. Išeiga 0, 97 g ( 45 %), klampi alyva.
[0289] 94 pavyzdys
[0290] Tirpalas, turintis 0, 5 g aukščiau nurodyto produkto ir 5 ml 48 %- inės bromo vandenilio rūgšties 5 ml acto rūgšties, 8 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Papildoma vandeniu ir tirpalas ekstrahuojamas dichlormetanu. Tirpiklis išgarinamas vakuume. Išeiga 0, 3 g ( 68 %), klampi alyva.
[0291] Tirpalas, turintis 1, 35 g 2, 3- dihidroksibenzonitrilo ir 1, 4 g heksametilentetraamino 20 ml trifluoracto rūgš-ties, 1, 5 valandos virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Papildoma vandeniu ir produktas nufiltruojamas. Išeiga 0, 9 g ( 55 %), lyd. t. 211- 215°C.
[0292] 96 pavyzdys
[0293] 3-( 3, 4- Dihidroksi- 5- trifluormetilfenil)- l- fenilprop- 2-en- l- onas
[0294] Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, imant 2, 06 g 3, 4-dihidroksi- 5- trifluormetilbenzaldehido ir 1, 20 g acetofenono. Išeiga 2, 19 g ( 71 %), lyd. t. 196- 210°C.
[0295] 97 pavyzdys
[0296] Tirpalas, turintis 2, 2 g 4- hidroksi- 3- metoksi- 5- tri-fluormetilbenzaldehido 65 ml 1 moliarinio BBr3 tirpalo, 2 valandas maišomas kambario temperatūroje. Pridedama druskos rūgšties ir atskiriama organinė fazė. Tirpiklis išgarinamas vakuume. Išeiga 1, 4 g ( 68 %), lyd. t. 188-192°C.
[0297] 98 pavyzdys
[0298] 2- Ciano- 3- ( 3, 4- dihidroksi- 5- nitrofenil) akrilamidas
[0299] Tirpalas, turintis 1, 3 g 3, 4- dihidroksi- 5- nitrobenzaldehido, 0, 73 g cianoacetamido ir katalitinį piperidino acetato kieki, 40 ml sauso etanolio, visą naktį virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir likutis kristalizuojamas iš vandens ir DMF mišinio. Išeiga 0, 84 ( 48 %), lyd. t. 296- 298°C.
[0300] 99 pavyzdys
[0301] N, N- Dimetil- 2- ciano- 3-( 3, 4- dihidroksi- 5- nitrofenil) akrilamidas
[0302] Tirpalas, turintis 1, 83 g 3, 4- dihidroksi- 5- nitrobenzaldehido, 1, 2 g N, N- dimetilcianoacetamido ir katalitinį piperidino acetato kieki, 40 ml sauso etanolio, visą naktį virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Išeiga 1, 1 g ( 40 %), lyd. t. 183- 185°C.
[0303] * 100 pavyzdys
[0304] N, N- Dietil- 2- ciano- 3-( 3, 4- dihidroksi- 5- nitrofenil) akrilamidas
[0305] Dirbama pagal 99 pavyzdžio metodiką, imant 1, 83 g 3, 4-dihidroksi- 5- nitrobenzaldehido ir 1, 5 g N, N- dietilcia-noacetamido. Išeiga 2, 23 g ( 73 %), lyd. t. 153- 156°C.
[0306] 101 pavyzdys
[0307] N- Izopropil- 2- ciano- 3-( 3, 4- dihidroksi- 5- nitrofenil) akrilamidas
[0308] Dirbama pagal 99 pavyzdžio metodiką, imant 1, 83 g 3, 4-dihidroksi- 5- nitrobenzaldehido ir 1, 3 g N- izopropilcia-noacetamido. Išeiga 1, 46 g ( 50 %), lyd. t. 243- 245°C.
[0309] 102 pavyzdys
[0310] N'- Metil- N"-[ 2- ciano- 3-( 3, 4- dihidroksi- 5- nitrofenil)-akril] piperazinas
[0311] Dirbama pagal 99 pavyzdžio metodiką, imant 1, 83 g 3, 4-dihidroksi- 5- nitrobenzaldehido ir 1, 7 g N' metil- N"-cianoacetilpiperazino. Išeiga 2, 16 g ( 65 %) , lyd. t. 265°C ( skyla) .
[0312] 103 pavyzdys
[0313] 3-( 3, 4- Dihidroksi- 5- trifluormetilbenziliden)- 2, 4- pentadionas
[0314] Dirbama pagal 7 pavyzdžio metodiką, imant 2, 06 g 3, 4-dihidroksi- 5- trifluormetil- benzaldehido ir 1, 00 g 2, 4-pentadiono. Išeiga 1, 39 g ( 45 %), lyd. t. 198- 205°C.
[0315] Į tirpalą, turinti, 6, 0 g natrio borhidrido 50 ml vandens, po truputį maišant pridedama 9, 15 g 3, 4- dihidroksi- 5- nitrobenzaldehido. Mišinys 1 valandą maišo-mas kambario temperatūroje, po to parūgštinamas druskos rūgštimi. Smalingų priemaišų pašalinimui, tirpalas filtruojamas ir 4 kartus ekstrahuojamas eteriu. Eterio ekstraktas džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu, filtruojamas ir koncentruojamas apytiksliai iki 100 ml tū-rio .
[0316] Nufiltruojamas kietas kristalinis produktas. Išeiga 6, 0 g ( 65 %) , lyd. t. 100°C ( skyla).
[0317] 105 pavyzdys
[0318] 1, 0 g 3, 4- dihidroksi- 5- nitrobenzilo alkoholio ir 5, 0 ml 2- metoksietanolio tirpalas 1 valandą virinamas su gri, ž-
[0319] tarnu šaldytuvu. Tirpiklis išgarinamas vakuume, o liekana ištrinama kruopščiai su izopropanoliu. Išeiga 0,4 g (30 %), lyd. t. 154-157°C.
[0320] Tirpalas, turintis 10,9 g 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzilo spirito 5,0 g tioglikolio rūgšties, 1,5 valandos mai-šomas 120°C temperatūroje. Pridedama 25 ml vandens, produktas, nufiltruojamas ir perplaunamas vandeniu. Išeiga 0,25 g (19 %), lyd. t. 91-93°C.
[0321] Tirpalas, turintis 1,0 g 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzilo alkoholio ir 5,0 ml pirolio 3 ml dioksano, 5 valandas kaitinamas 100°C temperatūroje. Pridedama vandens ir tirpalas ekstrahuojamas dichlormetanu. Tirpiklis išga-rinamas ir likutis kolonėlėje su silikageliu išvalomas, eliuentu panaudojant tolueno-acto rūgšties-dioksano mi-šinį (18:1:2). Išeiga 0,42 g (33 %), lyd. t. 115-118°C.
[0322] 108 pavyzdys
[0323] 2-Ciano-3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)propanolis
[0324] Tirpalas, turintis 0,85 g etilo 2-ciano-3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)akrilato (81 pavyzdys) 70 ml sauso etanolio, po truputi, papildomas 0,3 g natrio borhidrido. Tirpalas 0,5 valandos maišomas kambario tempe-ratūroje, parūgštinamas druskos rūgštimi ir ekstrahuojamas etilo acetatu. Tirpiklis išgarinamas, gaunama 0,55 g (75 %) geltonų kristalų, lyd. t. 149-152°C.
[0325] Tirpalas, turintis 2,5 g katecholio 125 ml eterio, palaipsniui papildomas, 1,0 ml kone. azoto rūgštimi (d=l,52). Tirpalas visą nakti, maišomas kambario tempe-ratūroje ir perplaunamas vandeniu. Tirpiklis išgari-namas ir likutis apdorojamas verdančiu petrolio eteriu (t.vir. 60-80°C) . Nufiltruojamas netirpus 4-nitrokatecholis ir filtratas sukoncentruojamas vakuume. Po at-vėsimo 3-nitrokatecholis nufiltruojamas. Išeiga 0,85 g (24 %), lyd. t. 82-85°C.
[0326] Tirpalas, turintis 8,0 kg 5-nitrovanilino ir 8,7 kg acto rūgšties 35-se kg kone. bromo vandenilio rūgšties, 20 valandų virinamas grįžtamu šaldytuvu. Pridedama 0,6 kg aktyvuotos anglies ir mišinys filtruojamas. Įpilama 32 kg vandens ir išmaišoma, mišinys atvėsinamas iki -10°C ir maišymas tęsiamas dar 2 valandas. Kristalinis produktas nufiltruojamas ir perplaunamas vandeniu. Išeiga 5,66 kg (80 %), lyd. t. 135-137°C.
[0327] Į suspensiją, turinčią 1,8 g 4-hidroksi-5-metoksi-izo-ftalaldehido 20 ml dichlormetano, pridedama 35 ml moliarinio PBr3 tirpalo dichlormetane. Mišinys nakčiai paliekamas kambario temperatūroje ir išpilamas i, van-deni, su ledais. Dichlormetanas išgarinamas vakuume. Po
[0328] atvėsinimo produktas nufiltruojamas ir perplaunamas vandeniu. Išeiga 0,94 g (57 %) , lyd. t. 192-195°C.
[0329] Į tirpalą, turinti, 2,3 g 4-acetoksi-3-ciano-5-metok-sibenzoinės rūgšties 10 ml dichlormetano, įdedama 40 ml 1 moliarinio PBr3 tirpalo dichlormetane. Mišinys visą naktį maišomas kambario temperatūroje. Tirpiklis iš-garinamas vakuume ir i, likuti, pridedama ledinio vandens. Produktas nufiltruojamas ir perplaunamas vandeniu. Išeiga 1,25 g (74 %), lyd. t. 269-271°C.
[0330] 3,4-Dihidroksi-5-nitrofenilalanino vandenilio bromidas
[0331] Tirpalas, turintis 1,2 g 4-hidroksi-3-metoksi-5-nitro-fenilalanino hidrosulfato 10 ml kone. bromo vandenilio rūgšties, 2 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpalas sukoncentruojamas vakuume ir nakčiai paliekamas šaldytuve. Produktas nufiltruojamas, perplaunamas bromo vandenilio rūgštimi ir džiovinamas. Išeiga 0,25 g lyd. t. 170°C (skyla).
[0332] 114 pavyzdys
[0333] Dirbama pagal 118 pavyzdžio metodiką, imant 4-hidroksi-3-metoksi-5-metilsulfonilbenzaldehidą. Išeiga 17 %, lyd. t. 169-171°C.
[0334] 115 pavyzdys
[0335] N-( 3- hidroksipropil)- 3, 4- dihidroksi- 5- nitrobenzamidas
[0336] Dirbama pagal 43 ir 44 pavyzdžių metodiką, imant 3, 4-diacetoksi- 5- nitrobenzoinę rūgšti, ir 3- aminopropan- l-oli,. Išeiga 85 % lyd. t. 160- 163°C.
[0337] 116 pavyzdys
[0338] Į tirpalą, turinti, 0, 7 g 4- hidroksi- 3- metoksi- 5- me-tilsulfonilbenzaldehido 10 ml dichlormetano pridedama 9, 0 ml 1 moliarinio BBr3 tirpalo dichlormetane. Pridedama vandens ir druskos rūgšties ir mišinys ekstrahuojamas dichlormetanu. Tirpiklis nugarintas, gauta 17 % išeiga, lyd. t. 169- 171°C.
[0339] 117 pavyzdys
[0340] N-( 3- hidroksipropil)- 3, 4- dihidroksi- 5- nitrobenzamidas
[0341] Dirbama pagal 43 ir 44 pavyzdžių metodikas, imant 3, 4-diacetoksi- 5- nitrobenzoinės rūgšies ir 3- aminopropan- l-olio. Išeiga 85 %, lyd. t. 160- 163°C.
[0342] 118 pavyzdys
[0343] Neopentil- 2- ciano- 3- ( 3, 4- dihidroksi- 5- nitrofenil) akrilatas
[0344] Dirbama pagal 4 pavyzdžio metodiką, imant 3, 4- dihidroksi- 5- nitrobenzaldehidą ir neopentilo cianoacetatą. Išeiga 67 %, lyd. t. 173- 179°C.
[0345] 119 pavyzdys
[0346] N-( 3- hidroksipropil)- 2- ciano- 3-( 3, 4- dihidroksi- 5- nitrofenil) akrilamidas
[0347] Dirbama pagal 99 pavyzdžio metodiką, imant N-( 3- hid-roksipropil) cianoacetamidą ir ( 3, 4- dihidroksi- 5- nitro-benzaldehidą. Išeiga 52 %, lyd. t. 223- 228°C.
[0348] 120 pavyzdys
[0349] 3-( 4- Hidroksi- 5- nitro- 3- pivaloiloksibenziliden)- 2, 4-pentadionas
[0350] Mišinys turintis 2, 0 g produkto, gauto pagal 7 pavyzdi 5 ml pivaloilchlorido, šildoma 4 vai. 100°C tempe-ratūroje. Pivaloilchlorido perteklius nugarintas suma-žintame slėgyje, o liekana užpilta eteriu. Produktas nufiltruotas ir perplautas eteriu. Išeiga 1, 41 g ( 58 %), lyd. t. 143- 145°C.
1. Farmakologiškai aktyvūs katecholio dariniai, kurių bendra formulė I:
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad junginiu yra 3-( 3, 4- dihidroksi- 5- nitrobenzil-iden)- 2, 4- pentadionas.
3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad junginiu yra N, N- dimetil- 2- ciano- 3-( 3, 4- dihidroksi- 5- nitrofenil) akrilamidas.
4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad junginiu yra N, N- dietil- 2- ciano- 3-( 3, 4- dihidroksi- 5- nitrofenil) akrilamidas.
5. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad junginiu yra N- izopropil- 2- ciano- 3-( 3, 4- dihidroksi- 5- nitrofenil)- akrilamidas.
6. Naujų farmakologiškai aktyvių katecholio darinių, atitinkančių I formulę: