[LT] Išradimas skirtas aromatazę slopinančių 4(5)-imidazolo darinių, arba jų netoksiškų farmacijai tinkamų druskų gavimo būdui.@Aprašomas junginių, kaip naujų farmacijai tinkamų kompozicijų, susidedančių ne mažiau kaip iš vieno junginio arba jo druskos, gavimo būdas. Junginiai ir jų netoksiškos druskos pasižymi vertingomis farmacinėms savybėmis, ypač aromatazę slopinančiu efektu ir kurie gali būti panaudojami nuo estrogenų priklausančių ligų gydymui, t.y. krūties vėžio gydymui. Taip pat nustatytos jų priešgrybelinės savybės.
[EN]
[0001] Išradimas skirtas pakeistų imidazolo darinių ir jų ne-toksiškų, farmacijai tinkamų druskų bei farmacinių kom-pozicijų gavimo būdui.
[0002]
[0003] kurioje R3 yra H, CH3 arba halogenas; R4 yra H ir R5 yra H arba OH, ir R6 yra H arba OH arba R4 ir R5 kartu sudaro jungtį arba R4 ir R6 kartu sudaro jungti,, o X ir Y, kurių reikšmės gali būti tokios pat arba skirtingos, yra jungtis, linijinis Cx_2 - alkilas arba atitinkamas alkenilas.
[0004] Išradimo junginių farmacijai tinkamos druskos taip pat yra šio išradimo tikslas.
[0005] EP-A-0311447 ir EP-A-0390558 aprašyti difenilpakeisti imidazolo dariniai, kurie pasižymi aromatazę slopinan-čiomis savybėmis. (I) Formulės junginiai sudaro druskas tiek su organinė-mis, tiek su neorganinėmis rūgštimis. Taigi, jie gali sudaryti daug farmacijai tinkamų druskų, tokių kaip chloridai, bromidai, sulfatai, nitratai, fosfatai, sul-fonatai, formiatai, tartratai, maleatai, citratai, ben-zoatai, salicilatai, askorbatai ir pan.Šio išradimo tikslas taip pat yra farmacinės kompo-zicijos, kurių sudėtyje yra ne mažiau kaip keletas (I) formulės junginių arba netoksiškos, farmacijai tinkamos jų druskos ir panašūs, farmacijai tinkami jų nešikliai.Šio išradimo (I) formulės specifinių junginių pavyz-džiai yra šie: 4-(3,3-difenil-3-hidroksipropil)-IH-imidazolas 4-[ 3, 3-bis(4-chlorfenil)-3-hidroksipropil] -IH-imidazolas 4-[ 3, 3-bis (2-metilfenil)-3-hidroksipropil] -IH-imidazolas 4-[ 3,3-bis(3-metilfenil)-3-hidroksipropil] -IH-imidazolas 4-(3,3-difenilpropen-2-il)-IH-imidazolas 4-[ 3, 3-bis (4-chlorfenil) propen-2-il] -IH-imidazolas 4-[ 3,3-bis(2-metilfenil)propen-2-il] -IH-imidazolas 4-[ 3,3-bis(3-metilfenil)fenil)propen-2-il] -IH-imidazolas 4-(3,3-difenilpropil)-IH-imidazolas
[0006] 4-[ 3, 3- bis ( 2- metilfenil) propil] - lH- imidazolas l- benzil- 5-[ 3, 3- bis( 4- chlorfenil)- 3- hidroksipropil] - 1H-imidazolas l- benzil- 5-[ 5- ( 2, 6- dimetiifenil)- 3- hidroksi- 3-( 2, 6- dimetilfeniletil) pentil] - lH- imidazolas l- benzil- 5-[ 3, 3- bis( 4- chlorfenil) propen- 2- il] - lH- imidazolas 4-[ 3-( 4- chlorfenil)- 3- hidroksi- 3- fenilpropil] - lH- imidazolas l- benzil- 4-( 3, 3- difenilpropil)- lH- imidazolas l- benzil- 5-( 3, 3- difenilpropil)- lH- imidazolas
[0007] 4-[ 5-( 2, 6- dimetilfenil)- 3-( 2, 6- dimetilfeniletil) pentil] - lH- imidazolas
[0008] 4-[ 3, 3- bis ( 3- metilfenil) propil] - lH- imidazolas 1-( 4- chlorbenzil)- 4-( 3, 3- difenilpropil)- lH- imidazolas 1-( 4- chlorbenzil)- 5-( 3, 3- difenilpropil)- lH- imidazolas
[0009] 4-[ 5-( 2, 6- dimetilfenil)- 3- hidroksi- 3-( 2, 6- dimetilfeniletil)- pentil]- 1H- imidazolas
[0010] 4-[ 3, 3- bis ( 3- f luorfenil) propen- 2- il] - lH- imidazolas 4-[ 3, 3- bis ( 3- f luorfenil) propil] - lH- imidazolas 4-[ 3/ 3- bis ( 3, 5- dimetilfenil) propil] - lH- imidazolas l- benzil- 5-( 3, 3- difenilpropen- 2- il)- lH- imidazolas
[0011] . - l- benzil- 5-[ 3, 3- bis( 3, 5- dimetilfenil)- 3- hidroksipropil] - lH- iiriidazolas l- benzil- 5-[ 3, 3- bis ( 3, 5- dimetilfenil) propen- 2- il] - 1H-imidazolas l- benzil- 5-[ 3, 3- bis ( 2- metoksifenil) propen- 2- il] - lH- imidazolas l- benzil- 5-[ 3, 3- bis ( 3- metoksifenil) propen- 2- il] - lH- imidazolas l- benzil- 5-[ 3, 3- bis ( 4- metoksifenil) prcpen- 2- il] - lH- imidazolas l- benzil- 5-[ 3, 3- bis ( 2, 3- dimetilfenil) propen- 2- il] - lH-imidazolas l- benzil- 5- f 3, 3- bis ( 2- metilfenii) propen- 2- il] - lH- imidazolas l- benzil- 5-[ 3, 3- bis( 3- metilfenil) propen- 2- il] - lH- imidazolas l- benzil- 5- f 3, 3- bis( 4- metilfenil) propen- 2- il] - lH- imidazolas l- benzil- 5-[ 3, 3- bis ( 3, 5- dimetilfenil) propil] - lH- imidazolas l- benzil- 5-[ 3, 3- bis( 3- metoksifenil) propil] - lH- imidazolas
[0012] 4-[ 3, 3- bis( 3, 5- dimetilfenil) propil] - lH- imidazolas 4-[ 3, 3- bis ( 2, 3- dimetilfenil) propil] - lH- imidazolas
[0013] 4-[ 3, 3-bis (2-metoksifenil) propil] -IH-imidazolas 4-[ 3, 3-bis (3-metoksifenil) propil] --IH-imidazoias 4-[ 3, 3-bis (4-metoksifenil) propil] -IH-imidazolas
[0014] i
[0015] Šio išradimo junginiai taip pat pasižymi aromatazę slo-pinančiomis savybėmis ir todėl naudojami nuo estrogenų priklausančių susirgimų gydymui, t.y. krūties vėžio gydymui. Taip pat šie junginiai pasižymi priešarybeli-nėmis savybėmis.
[0016]
[0017] Šioje reakcijoje arilalkilmagnio halogenido darinys gali būti, pavyzdžiui, arilalkilmagniobromido darinys, kuris gaunamas reaguojant atitinkamam arilalkilbromidui su magniu. Reakcijai tinkami tirpikliai yra įvairūs eteriai, tinkamesnis tetrahidrofuranas.
[0018] Arilalkilmagnio halogenido darinys gaunamas įprastu būdu, pridedant arilalkilo darini, į tinkamą tirpiklį, pvz., tetrahidrofuraną, lašinant į magnio drožles, ap-semtas tetrahidrofuranu mišinio virimo temperatūroje. Kai magnio drožlės sureaguoja, mišinys palaipsniui at-šaldomas ir pridedamas kietas 4(5) - imidazolo propiono rūgšties alkilo esteris arba jo 1-benzilpakeistas darinys mažomis porcijomis arba lašinamas į hidro-furaną. Viską sudėjus, reakcijos mišinys yra virinamas su grįžtamu šaldytuvu, kol visas 4(5) - imidazolo darinys sureaguoja. Reakcijos laikas tęsiasi nuo vienos iki penkių valandų.
[0019] Pagal ši, išradimą vėliau (I) formulės junginiai, kur R4 ir R5 abu yra vandeniliai arba kartu sudaro jungti,, gaunami, dehidrinant (I) formulės junginius, kur R5 yra OH, ir sekančiame etape katalitiškai pridedant vande-nili,. Vanduo atskeliamas įprastiniu būdu, t.y. kaitinant su koncentruota druskos rūgštimi arba kaitinant su sausu kalio hidrosulfatu. (V) Neprisotinti dariniai
[0020] yra išskiriami ir tada hidrinami. Pasirinktinai, jie gali būti hidrinami tiesiogiai rūgščioje terpėje, prieš tai jų neišskyrus. Hidrinimas normaliai vyksta kambario temperatūroje, gerai maišant alkoholyje, t.y. etanolyje, panaudojant katalizatorių vandenilio atmosferoje. Tinkami katalizatoriai yra platinos oksidas, Pd/C arba Ranev - nikelis.
[0021] Šių etapų reakcijos schema gali būti iliustruojama taip:
[0022]
[0023] Jeigu R' yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, ši grupė taip pat gali būti pašalinama hidrinant. Tuo atveju hidrinimas vyksta rūgščioje terpėje, tokioje kaip druskos rūgšties - etanolio mišinys, padidintoje temperatūroje. Šio hidrinimo reakcijos, kurios dėka susidaro ( I) formulės junginiai, kur R4 ir R5 abu yra vandeniliai, schema gali būti iliustruojama taip:
[0024] Kitas ( I) formulės junginių gavimo bųdas, kur R' yra benzilas, yra atitinkamo junginio, kurio R1 yra vandenilis, benzilinimas. Pradinis junginys pirmiausia veikiamas stipria baze, tokia kaip vandeninis natrio hidroksidas arba natrio hidridas atitinkamame tirpiklyje, pvz., dimetilformamide, norint gauti šarminio me-talo imidazolo druską, ir tada sekančiame etape pridedamas benzilo halidas. Reakcijos schema gali būti tokia:
[0025]
[0026] Pagal aukščiau nurodytą reakcijos schemą m ir n reikš-mės, kurios gali būti tokios pat arba skirtingos, yra nuo 0 iki 2.
[0027] Parenkant ( I) formulės junginių, kur R5 yra OH, atitinkamas dehidrinimo sąlygas, galima gauti atitinkamus ( I) formulės junginius, kur viena iš alkilo grandinių X arba Y yra transformuojama i, atitinkamą alkenilo gran-dinę .
[0028] Kad būtų galima geriau kontroliuoti aukščiau nurodytą reakciją, kaip pradinė medžiaga gali būti naudojamas 4( 5) - imidazolo propiono rūgšties amidas. Šiuo atveju ypač tinkamas yra, pvz., piperidinilo amidas, kurio formulė:
[0029] Aukščiau aprašytu būdu ( II) ir ( III) 4( 5) - imidazolo propiono rūgšties esteriai gali būti gaunami, pvz., pradedant 1- benzil - 5 - imidazolo karbaldehidu ir malono rūgštimi, kurios yra kartu kondensuojamos i, 5 — ( 1 — benzilimidazol) akrilo rūgšti,. Kai šis junginys yra hidrinamas rūgščioje aplinkoje padidintoje temperatū-roje ( 70- 80°C), panaudojant katalizatorių, susidaro 4 - imidazolo propiono rūgštis. Po to, veikiant alkoholiu, t. y. metanoliu, panaudojant sausą druskos rūgšti,, susidaro 4 - imidazolo propiono rūgšties alkilo esteris, kuris panaudojamas kaip pradinė medžiaga Grignard'o reakcijoje:
[0030] Kai 5-(1-benzilimidazol) akrilo rūgštis (benzilo grupė gali būti pakeista arba nepakeista) yra hidrinama kambario temperatūroje alkoholyje, susidaro l-benzil-5-imidazolo propiono rūgštis. Toliau reaguojant padidintoje temperatūroje su alkoholiu, panaudojant sausą druskos rūgšti,, susidaro kita galimybė Grignard'o reakcijoje panaudoti pradinę medžiagą, būtent l-benzil-5-imidazolo propiono rūgšties alkilo esterį. Aprašyti reakcijos etapai taip pat gali vykti priešinga tvarka. Reakcijos schema:
[0031] WittingTo reakcijos pirmajame etape iš atitinkamai (XI) halogeninto angliavandenilio, jam reaguojant su trifenilfosfinu, gaunama (X) fosfonio druska. Reakcijos schemą galima iliustruoti taip:
[0032] Antrame Witting' o reakcijos etape ( X) junginys yra veikiamas stipria baze, susidaro fosforo ilidas, kuriam toliau reaguojant su ( IX) 4( 5)- imidazolo aldehidu, gaunamas ( I) formulės junginys, kur R4 ir R6 kartu sudaro ( XII) jungti. Stipri bazė gali būti NaH arba BuLi tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip dimetoksieta-nas, tetrahidrofuranas arba DMF. Be to, šarminių metalų alkoholiatai, atitinkami alkoholiai kaip tirpikliai ir NaH, ištirpintas DMSO, gali būti naudojami kaip protonų akceptoriai, išskiriami ( XII) junginiai ir po to hidrinami, kaip buvo aprašyta anksčiau, norint gauti ( I) formulės junginius, kur R4 ir R6 abu yra vandeniliai. Tolimesnių etapų reakcijos schema tokia:
[0033] Taip pat ( I) formulės junginiai gali būti gaunami pagal modifikuotą Witting' o reakciją, būtent Horner' io-Emmons' o arba T/ Jadsworth1 o- Emmons ' o reakciją, kur ( XIII) fosfonatai gaunami iš halogenintų ( XI) angliavandenilių ir fosfonio rūgšties triesterio ( t. y. ( EtO) 3P) , vykstant Arbuzovo reakcijai pirmiausia su baze ( t. y. NaH, ištir-pintame DMSO arba dimetoksietane), o tada su ( IX) aldehidu. Susidaręs ( XII) produktas yra ( I) formulės junginys, kur R4 ir R6 abu kartu sudaro jungti. Reakcijos schema tokia:
[0034] ( XIII) Formulėje R yra alkilas su 1- 4 anglies atomais ir Rx, R2, R' x, R' 2, X ir Y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau. Neprisotinti ( XII) junginiai yra toliau hidrinami, kad susidarytų ( I) formulės junginiai, kur R4 ir R6 abu yra vandeniliai.
[0035] Dar kitas būdas gauti ( I) formulės junginius yra Grignard' o reakcija, kurioje ( IX) 4 ( 5)- imidazolo aldehidui reaguojant su ( XIV) Grignard' o reagentu, susidaro ( I) for-mulės junginys, kur R6 yra OH ( XV). Grignard' o reagentas gaunamas, atitinkamam halogenintam angliavande-niliui įprastu būdu reaguojant su magnio drožlėmis. Toliau ( XV) junginys papildomai dehidrinamas, kaitinant su KHS04 arba virinant su grižtamu šaldytuvu parūgš-tintame alkoholyje, susidaro ( I) formulės junginiai, kur R4 ir R6 kartu sudaro jungti, ( XII) . Tada neprisotinti dariniai yra hidrinami, susidarant ( I) formulės junginiams, kur R4 ir R6 abu yra. vandeniliai. Šio etapo reakcijos schema gali būti iliustruojama taip:
[0036] Toliau ( I) formulės junginiai gali būti gaunami ir Grignard' o reakcijos metu, kai ( XVI) Grignard' o reagentas yra gaunamas iš ( XVII) 4 ( 5)- imidazolilalk. il-halogeniao
[0037] Reakcijos schema, kurioje susidaro ( I) formulės junginiai, kur R5 yra ( XIX) OH, gali būti tokia:
[0038] dojant ilgalaikes dozes, gali padidėti pavojus krūties vėžio vystymuisi.Per didelis pagaminamo estradiolo kiekis gali iššaukti kitą, nepiktybini, nuo hormonų pri-klausančių organų išbalansavimą. Estrogenų, kaip vėžio augimo stimuliatoriaus ir/arba reguliatoriaus svarbą aiškiai pabrėžia tas faktas, kad antiestrogenai pasiekė centrinę poziciją, gydant estrogenų receptoriais tur-tingą krūties vėžį. Antiestrogenai veikia, surišdami estrogenų receptorius ir tokiu būdu slopindami estro-genų biologini poveikį. Kitas būdas, blokuojant estrogeno .efektyvumą, yra estrogeno sintezės slopinimas. Tai gali būti pasiekiama kliniškai nespecifiniu steroidų sintezės inhibitoriumi aminoglutamidu. Estrogeno sin-tezė gali būti blokuota specifiškai, slopinant fermentą aromatazę, kuri yra pagrindinis fermentas biocheminiame estrogenų sintezės kelyje. Aromatazės slopinimas atrodo daug žadantis, kadangi kai kurie krūties augliai sinte-tina estradiolą ir estroną in situ, tuo būdu paryškina besitęsianti, augimo stimuliavimą (Alan Lipton et al, Cancer 59: 779-782, 1987).
[0039] Šio išradimo junginių sugebėjimas slopinti fermentą aromatazę parodytas bandyme in vitro pagal M. Pasanen, Biological Research in Pregnancy, vol. 6, No. 2, 1985 (pp. 94-99). Buvo naudojama žmogaus aromatazė. Fermentas gautas iš žmogaus placentos, kuri turtinga šiuo fermentu. Mikrosomų frakcija (100000 x g nuosėdų) gauca centrifuguojant. Fermentinis preparatas toliau naudojamas nevalytas. Tiriami junginiai pridedami kartu su 100000 m. d. 1,2{3H} - androsten - 3,17-dioną ir NADPH gaminančia sistema. Tiriamų junginių koncentracija buvo tokia: 0,001; 0,01; 0,1 ir 1,0 mM. Inkubacija vyko 37°C temperatūroje 40 min. Aromatizuojant 1,2{3H} - androsten - 3,17-dioną, susidaro 3H20. Tritinis vanduo ir tritinis substratas yra lengvai atskiriami Sep - Pa k® minikolonėlėje, kuri absorbuoja steroidą, bet pra-leidžia laisvai vandenį. Radioaktyvumas skaičiuojamas
[0040] Toliau (XIX) junginiai gali b$ti dehidrinami ir hidrinami aukščiau nurodytu būdu, norint gauti (I) formulės junginius, kur R4 ir Rs abu yra vandeniliai.
[0041] Junginiai (I) formulės, jų netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos arba jų mišiniai" gali būti naudojami parenteraliniu, intraveniniu arba oraliniu būdais. Pa-prastai, efektyvus darinių kiekis yra maišomas su farmacijai tinkamu nešikliu. čia naudojamas terminas "efektyvus kiekis" reiškia toki. kieki,, kuriame yra reikiamas aktyvumas ir kuris neturi pašalinio poveikio. Reikiamas kiekis, kuris naudojamas '-kiekvienu konkrečiu atveju, priklauso nuo panaudojimo būrio,, žinduolių tipo, sąlygų, kuriomis naudojamas darinys,., ir pan., ir, ži-noma, nuo darinio struktūros.
[0042] Šiame išradime su .dariniais naudojami farmacijai tinkami nešikliai gali būti kieti arba skysti ir, pa-prastai, parenkami, atsižvelgiant i tai, kokiu būdu preparatas bus panaudojamas. Tokiu būdu, kieti nešik-liai yra laktozė, sacharozė, želatina ir agaras, o skysti nešikliai yra vanduo, sirupas, žemės riešutų aliejus arba alyvų aliejus. Kiti tinkami nešikliai vra gerai žinomi farmacijos specialistams. Dariniai ir ne-šėjai gali būti jungiami įvairiu pavidalu, t.y., table-čių, kapsulių, tirpalų, emulsijų ir miltelių pavidalu.
[0043] Šio išradimo junginiai ypač efektingi kaip aromatai^ slopinantys agentai ir todėl naudojami nuo estrogenų priklausančių ligų gydymui, pvz., krūties vėžio gydymui .
[0044] Estrogenai yra pagrindiniai steroidai moterų krūties ir lytinių organų normaliam fiziologiniam ir funkciniam vystymuisi. Iš kitos pusės, estrogenai yra žinomi kaip stimuliuojantys nuo estrogenų priklausančio vėžio augimą, ypač krūties ir endometrinį vėži,, todėl panau-skysčio scintiliacijos skaitliuku. Aromatazės slopinimas buvo vertinamas, lyginant 3H20 - radioaktyvumą pavyzdžiuose, veiktuose inhibitoriumi, su kontroliniais pavyzdžiais, kuriuose nebuvo inhibitoriaus. IC- 10, IC- 50 ir IC- 90 reikšmės, paskaičiuotos kaip koncentracijos, kurios slopina fermento aktyvumą 10 %, 50 % ir 90 %, atitinkamai. Šios koncentracijos pateikiamos 2 len-telėje . 1 lentelė
[0045] 1. 4-{ 5-( 2, 6- dimetilfenil)- 3- hidroksi- 3-( 2, 6- dimetilfeniletil) pentil} - lH- imidazolas 2. 4-{ 3, 3- bis ( chlorfenil)- 3- hidrcksipropil} - lH- imidazolas
[0046] 6 . 4-{ 3, 3- bis( 2- metilfenil)- 3- hidroksipropil} - lH- imidazolas 7. 4-{ 3, 3- bis( 4- chlorfenil) propen- 2- il} - lH- imidazolas 8 . 4-{ 3, 3- bis( 2- metilfenil) propen- 2- il} - lH- imidazolas
[0047] 12 . 4-{ 3, 3- bis( 3- metilfenil) propen- 2- il} - lH- imidazolas
[0048] 14 . 4-{ 3, 3- bis( 2, 3- dimetilfenil) propil} - lH- imidazolas 15. l-benzil-5-{ 3,3-bis(3-metoksifenil)propil} -lH-imidazolas 16. l-benzil-5-{ 3,3-bis(3-metoksifenil)propen-2-il} - IH-imidazolas 17. 4-{ 3, 3-bis(3,5-dimetilfenil)propil} -IH-imidazolas
[0049] Žmogaus aromatazės slopinimas tiriamais junginiais. IC-10, IC-50 ir IC-90 koncentracijos, kurios slopina fermen-tą 10 %, 50 % ir 90 %.
[0050] Šio išradimo imidazolo darinių toksiškumas buvo tikri-namas žiurkėms. Kiekvienai vaistų grupei naudojamos 5 žiurkių patelės, ir dozės tikrinamos 8 dienas. Naudojamos dozės dydis - 10 mg/kg/dieną oraliniu būdu. Tiriami junginiai: 4-(3,3-difenilpropen-2-il)-IH-imidazolas, 4-(3,3-difenilpropil)-lR-imidazolas, 4-{3,3-bis (2-metilfenii)propil} -lH-irnidazolas, l-benzil-5- (3, 3-difenilpropil)-IH-imidazolas ir l-benzil-5-(3, 3-difenil-propen-2-il)-IH-imidazolas.
[0051] Gyvūnų elgesys, išorė ir mirtingumas tikrinami kiek-vieną dieną. Gyvūnai sveriami prieš ir po vaistų nau-dojimo periodo. Organai tikrinami mikroskopiškai, iš-skrodus. Kepenys, gimda ir kiaušidės sveriami. Gyvūnų mirtingumo nepastebėta. Svorio augimas normalus visose grupėse. Grupėse, kurios buvo gydomos 4-(3,3-difenilpropen-2-ii)-lH-imidazolu ir l-benzii-5-(3,3-difenilpropen-2-il)-lH-imidazolu, pastebėta lengva pilo-erekcija nuo vaistų farmakologinio poveikio. Nepaste-bėta vaistų poveikio organų svoriui ir makroskopinei patologijai. Išvada: visi tiriami junginiai yra tole-ruotini .
[0052] 1 pavyzdys 4-(3,3-Difenil-3-hidroksipropil)-lH-imidazolas
[0053] Į kolbą įdedama 18,6 g 5-(1-benzilimidazolo) - kar-baldehido, 10,4 g malono rūgšties ir 4,8 ml piridino. Mišinys šildomas 16 valandų verdančio vandens vonioje. Tada atšaldoma ir praskiedžiama vandeniu. Nuosėdos, kurios yra produktas, filtruojamos ir praplaunamos vandeniu .
[0054] *H BMR: 5,15 (s, 1H) , 5,64 (s, 2H) , 6,58 (d, 1H) , 7,3-7,5 (m, 5H) , 7,61 (d, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 9,07 (s, 1H) .
[0055] b) 4(5) - Imidazolo propiono rūgšties etilo esteris
[0056] (15 g) 5-(1-benzilimidazolo) akrilo rūgštis ištirpinama
[0057] 50 ml 4 N druskos rūgšties. Pridedama apie 60 mg 10 %
[0058] Pd/C, ir mišinys energingai kratomas vandenilio atmosferoje apie 85°C, kol daugiau vandenilis nenaudo-jamas. Tada reakcijos mišinys yra filtruojamas ir išga-rinamas iki sausos būsenos. Liekana ištirpinama 50 ml absoliutaus etanolio, ir į tirpalą 4 valandas leidžia-mos sausos hidrochlorido dujos, kol reakcijos mišinys maišant virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tada mišinys išgarinamas iki sausos būsenos, ir gauta liekana aliejaus pavidalu, kuri tokia ir naudojama vėliau Grignard'o reakcijoje.
[0059] BMR: 1,237 (t, 3H) , 2,656 (t, 2H) , 2, 936 (t, 2H) , 4,137 (kw, 2H), 6,804 (s, 1H) , 7,559 (s, 1H) .
[0060] 3, 3 g magnio drožlių užpilama 100 ml sauso tetrahidrofurano. Tada i, mišini, lašinama 21, 8 g brombenzolo 30- yje ml sauso tetrahidrofurano tirpalo tokiu greičiu, kad tolygiai vyktų reakcija. Kai viskas pilnai sudėta, reakcijos mišinys virinamas su grižtamu šaldytuvu papildomai 1 valandą ir atšaldomas iki kambario tempe-ratūros. Reakcijos mišinys kambario temperatūroje laši-namas į tirpalą, susidedanti, iš ( 7, 8 g) 4 ( 5)- imi- dazolo propiono rūgšties etilo esterio, ištirpinto 50 ml tetrahidrofurano. Kai viskas sudėta, reakcijos mišinys papildomai maišomas 1 valandą 40- 45°C temperatūroje. Tada mišinys atšaldomas ir pilamas i, šaltą vandeni,. Tetrahidrofuranas išgarinamas, ir i, tirpalą pridedama ( 20 ml) koncentruota druskos rūgštis. Tirpalas atšal-domas, ir nuosėdos, kuriose yra produktas, toks kaip druskos rūgšties druska, nufiltruojamos, praplaunamos ir džiovinamos.
[0061] :H BMR: 2, 703 ( s, 4H) , 4, 758 ( s, 3H) , 7, 214- 7, 429 ( m, 11H), 8, 457 ( s, 1H).
[0062] Tuo pačiu būdu Grignard' o reakcijos metu, pradedant 4( 5)- imidazolo propiono rūgšties etilo esteriu ir atitinkamu pakeistu bromobenzenu, galima gauti kitus išradimo junginius.
[0063] Pavyzdžiui, galima gauti šiuos pakeistus darinius: 4-[ 3, 3- bis( 4- chlorfenil)- 3- hidroksipropil] - lH- imidazolas. Lyd. t., hidrochlorido 85- 89°C.
[0064] 4-[ 3, 3- bis ( 2- metilfenil)- 3- hidroksi. propil] - lH- imidazolas. Lyd. t. hidrochlorido 211- 213°C.
[0065] 4-[ 3, 3- bis( 2- metilfenil)- 3- hidroksipropil] - lH- imidazolas. Lyd. t. hidrochlorido 170- 172°C.
[0066] 2, 0 g 4-( 3, 3- difenil- 3- hidroksipropil)- lH- imidazolo hidrochlorido sumaišoma su 20 g bevandenio kalio bisulfato, ir mišinys kaitinamas aliejaus vonioje 150- 155°C tempe-ratūroje 4 valandas. Tada mišinys atšaldomas ir pridedama 20 ml vandens. Mišinys pašarminamas natrio hidrok-sido tirpalu ir atšaldomas. Nuosėdos, kurios yra produktas, filtruojamos, praplaunamos vandeniu ir išdžio-vinamos. Išeiga 1, 25 g. Perkristalizavus iš vandens - etanolio mišinio, produktas lydosi 124- 128°C.
[0067] XH BMR: 3, 42 ( d, 2H) , 4, 756 ( s, 1H) , 6, 284 ( t, 1H) , 6, 768 ( s, 1H) , 7, 2- 7, 4 ( m, 10H) , 7, 55. 9 ( s, 1H)
[0068] Pagal tą pačią metodiką gaunami šie dariniai: 4-[ 3, 3- bis( 4- chlorfenil) propen- 2- il] - lH- imidazolo hidrochloridas. Lyd. t. 158- 163°C.
[0069] 4-[ 3, 3- bis( 2- metilfenil) propen- 2- il] - IH- imidazolo hidrochloridas. Lyd. t. 195- 1S8°C.
[0070] 4-[ 3, 3- bis( 3- metilfenil) propen- 2- il] - lH- imidazolas. Lyd. t. 115- 118°C.
[0071] 4[ 3, 3- bis( 3- fluorfenil) propen- 2- il] - lH- imidazolas. Lyd. t. 125- 128°C.
[0072] 4- ( 3, 3- Difenilpropil)- lH- imidazolas
[0073] 4-( 3, 3- Difenilpropen- 2- il)- lH- imidazolas ( 0, 7 g) ištir-pinamas etanolyje ir pridedamas katalizei reikalingas Pd/ C ( 10 %) kiekis. Reakcijos mišinys kambario tempe-ratūroje vandenilio atmosferoje energingai kratomas, kol baigiasi vandenilio sunaudojimas. Mišinys filtruojamas, ir filtratas išgarinamas iki sausos būsenos. Liekana perkristalizuojama iš vandens - etanolio mi-šinio. Išeiga 0, 4 g, lyd. t. 115- 117°C.
[0074] * H BMR: 2, 3- 2, 5 ( m, 4H) , 3, 919 ( t, 1H) , 4, 752 ( s, 1H) , 6, 708 ( s, 1H), 7, 1- 7, 3 ( m, 10H), 7, 532 ( s, 1H).
[0075] Pagal tą pačią metodiką gaunami šie dariniai: 4-[ 3, 3- Bi. s ( 2- met. ilfenil) propil] - lH- imidazolas, hidrochloridas. Lyd. t. 84- 87°C.
[0076] 4-[ 3, 3- Bis( 3- metilfenil) propil]- lH- imidazolas. Lyd. t. 111- 114°C.
[0077] 2, 272 ( s, 6H) , 2, 2- 2, 5 ( m, 4H) , 3, 823 ( t, 1H) , 6, 691 ( s, 1H), 6, 8- 7, 2 ( m, 8H) , 7, 440 ( s, 1H) .
[0078] 2, 3- 2, 8 ( m, 4H) , 4, 060 ( t, 1H) , 4, 784 ( s, 2H) , 6, 7- 7, 4 ( m, 9H), 8, 743 ( s, 1H).
[0079] 4 pavyzdys
[0080] l- Benzil- 5-[ 3, 3- bis( 4- chlorfenil)- 3- hidroksipropil] - lH-imidazolas
[0081] a) l-Benzil-5- imidazolo akrilo rūgšties metilo esteris
[0082] Į kolbutę įdedama 12,0 g 5-(1-benzilimidazolo) akrilo
[0083] rūgšties (gautos 1 pvz.)/ 70 ml metanolio, ir į tirpalą 4 valandas leidžiamos hidrochlorido dujos, o reakcijos mišinys yra virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tada mi-šinys išgarinamas iki sausos būsenos, o liekana ištir-pinama šaltame vandenyje. Tada tirpalas pašarminamas natrio karbonatu, ir liekana, kuri ir yra produktas, nufiltruojama, praplaunama vandeniu ir išdžiovinama. Išeiga 12,2 g; lyd. t. 137-139°C.
[0084] aH BMR: 3,781 (s, 3H) , 5, 490 (s, 2H) , 6,452 (d, 1H) , 7,2-7,5 (m, 5H) , 7, 493 (d, 1H) , 7,710 (s, 1H) , 8,083 (s, 1H) .
[0085] b) l-Benzil-5-imidazolo propiono rūgšties metilo esteris
[0086] Šoninės grandinės dviguba jungtis yra hidrinama abs. etanole, naudojant Pd/C kaip katalizatorių. Kai baigiasi vandenilio sunaudojimas, reakcijos mišinys nufiltruojamas, o filtratas išgarinamas iki sausos būsenos. Liekana ištirpinama metileno chloride, kuris praplaunamas vandeniu. Tada metileno chlorido fazė išdžiovi-nama ir išgarinama iki sausos būsenos, ir gaunamas produktas, kuris tokiu pavidalu naudojamas Grignard'o re-akcijose .
[0087] 13H BMR: Alifatinė anglis nustatoma prie 'm.d.: 19.374, 32.573, 48.486, 51.657; aromatinė anglis nustatoma prie m.d.: 126.5.69, 128.022, 128.748, 128.960, 130.474, 136.074, 137.88; karbonilas prie m. d.: 172.522.
[0088] c) l-Benzil-5-[ 3, 3-bis (4-chlorfenil) -3-hidroksipropil] - IH-imidazolas
[0089] Grignard' o reagentas gaunamas iš 2, 4 g magnio drožlių ir 19, 1 g p- chlorbrombenzeno, ištirpinto tetrahidrofurane, kaip aprašyta 1 c) pavyzdyje. l- Benz. il- 5- imidazolo propiono rūgšties metilo esteris ( 6, 4 g), ištirpintas tetrahidrofurane, šildomas 60°C tem-peratūroje ir tada lašinamas p- chlorfenilmagnio bro-midas, paruoštas aukščiau nurodytu būdu. Viską sudėjus, reakcijos mišinys virinamas su grižtamu šaldytuvu papildomai 3 valandas, atšaldomas ir pilamas i , šaltą vandeni,. Tetrahidrofuranas išgarinamas, pridedamas tolue-nas, ir mišinys parūgštinamas druskos rūgštimi. Susi-dariusio produkto nuosėdos nufiltruojamos, praplaunamos eteriu ir išdžiovinamos. Išeiga 12, 2 g; lyd. t. 210-213°C. Nitrato lyd. t. 157- 160°C ( iš vandens - eterio mišinio). Lyd. t. hidrochlorido ( iš etilacetato) 178-187°C.
[0090] XH BMR: 2, 985 ( s, 4H) , 4, 854 ( s, 2H) , 5, 330 ( s, 2H) , 7, 06- 7, 46 ( m, 14H), 8, 993 ( s, 1H) .
[0091] Kiti 1- benzilpakeisti dariniai taip pat gaunami tuo pačiu būdu. Pavyzdžiui: l- Benzil- 5-[ 5-( 2, 6- dimetilfenil)- 3- hidroksi- 3-( 2, 6- dimetilfeniletil) pentil] - lH- imidazolas iš l- benzil- 5-imidazolo propiono rūgšties metilo esterio ir 2-( 2, 6-dimetilfenil) etilmagnio bromido. Lyd. t. hidrochlorido
[0092] 5 pavyzdys
[0093] l- Benzil- 5-[ 3, 3- bis ( 4- chlorfenil) propen- 2- il] - lH- imidazolas
[0094] 4, 1 g l- benzil- 5-[ 3, 3- bis( 4- chlorfenil)- 3- hidroksipropil] - lH- imidazolo ir 22, 0 g bevandenio kalio hidrosul-
[0095] fato kaitinami 4 valandas 150°C. Mišinys atšaldomas, produkto ištirpinimui pridedama 100 ml etanolio. Tada mišinys filtruojamas, o filtratas išgarinamas iki mini-malaus tūrio. Pridedama vandens, ir mišinys pašar-minamas natrio hidroksidu. Nuosėdos, kurios ir yra produktas, filtruojamos, praplaunamos vandeniu ir džiovi-namos. Produktas perkrist.alinamas iš vandens - etanolio. Išeiga 2,3 g. Nitratai gaunami vandenyje su azoto rūgštimi.
[0096] ?H BMR: 3,293 (d, 2H) , 5,287 (s, 1H) , 6,010 (t, 1H) , 6,9-7,4 (m, 14H), 9,330 (s, 1H).
[0097] 6 pavyzdys
[0098] 4-[ 3- (4-Chlorfenil)-3-hidroksi-3-fenilpropil] -lH-imidazolas
[0099] 0,85 g magnio drožlių užpilama 20 ml sauso tetrahidrofurane, mišinys kaitinamas iki virimo ir pridedama 6,8 g 4-bromchlorbenzolo tetrahidrofurane tokiu grei-čiu, kad išliktų vienodas reakcijos greitis. Kai viskas sudėta, reakcijos mišinys papildomai 1 valandą virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tada reakcijos mišinys atšaldomas ir kambario temperatūroje į tirpalą laši-namas (4,0 g) 4(5)-imidazolo propiono rūgšties etilo esteris tetrahidrofurane. Po to reakcijos mišinys papildomai 1 valandą maišomas kambario temperatūroje. Ta-da pilamas i, šaltą vandeni, ir parūgštinamas druskos rūgštimi. Reakcijos mišinys praplaunamas metileno chloridu, pašarminamas natrio hidroksidu, o produktas ekstrahuojamas metileno chloridu. Išeiga - 2,2 g. Hidrochlorido druska gaunama su koncentruota druskos rūgštimi. Lyd. t. 160-161°C.
[0100] b) 4-[ 3-(4-Chlorfenil)-3-hidroksi-3-fenilpropil] -1H-imidazolas
[0101] Iš 0,51 g magnio drožlių ir 3,3 g brombenzeno tetrahidrofurane gaunamas fenilmagniobromidas. 2,3 g 3-(4-imidazoiil)propi1 4-chlorfenilketono ištirpinamas tetrahidrofurane, ir i, tirpalą kambario temperatūroje la-šinamas fenilmagniobromidas. Po to reakcijos mišinys papildomai 3 valandas maišomas 40-50°C. Tada atšaldoma ir pilama į šaltą vandeni,. Vanduo parūgštinamas druskos rūgštimi. Produktas ekstrahuojamas metiienchloridu, kuris išgarinamas iki sausos būsenos. Produktas, kaip hidrochloridas, perkristalinamas iš vandens - etanolio. Išeiga - 3,2 g.
[0102] 7 pavyzdys * l-Benzii-4-(3,3-difenilpropil)-1H- imidazolas ir
[0103] (2,6 g) 4-(3,3-difenilpropil)-lH-imidazolas ištirpi-namas 6 ml sauso dimetilformamido. Maišant, per 0,5 valandos kambario temperatūroje pridedama 0,5 g NaH (60 %) . Po to reakcijos mišinys papildomai maišomas 1 valandą. Kambario temperatūroje 1,7 g benzilbromido, ištirpinto 3 ml dimetilformamido, lašinama ir maišoma 4 valandas. Reakcijos mišinys pilamas i šaltą (30 ml) vandeni, ir ekstrahuojama toluenu. Tada tolueno ekstraktas praplaunamas vandeniu ir išgarinamas iki sausos būsenos. Liekana, kuri yra produkto mišinys, valoma ir išgry-ninama iki atskirų izomerų chromatografijos būdu (metileno chloridas/metanolis, 9,5/0,5).
[0104] 2,57 (m, 4H), 3,52 (1H) , 3,877 (t, 1H) , 5, 362 (s, 2H) , 6,531 (s, 1H), 7, 05-7, 40 {m, 15H) , 9, 567 (s, 1H) .
[0105] 2,375 (m, 4H), 3,858 (t, 1H), 5,253 (s, 2H), 7,01-7,36 (m, 16H), 9,441 (s, 1H) .
[0106] 8 pavyzdys
[0107] 1-(4-Chlorbenzil)-4-(3,3-difenilpropil)-lH-imidazolas ir 1-(4-chlorbenzil)-5-(3,3-difenilpropil)-lH-imidazolas
[0108] Junginiai gaunami tuo pačiu būdu kaip ir 7 pavyzdyje, pradedant 4-(3,3-difenilpropil) -IH-imidazolu ir 4-chlor-benzilchloridu.
[0109] 2,48 (m, 4H) , 3, 934 (t, 1H) , 4, 999 (s, 2H) , 6,514 (s, 1H), 7,0-7,3 (m, 14H), 7,517 (s. 1H) .
[0110] 2,33 (m, 4H), 3,887 (t, 1H), 4,852 (s, 2H), 6,7-7,5 (m, 16H) .
[0111] 9 pavyzdys
[0112] 4-[ 5-(2,6-Dimetilfenil)-3-(2,6-dimetilfeniletil)pentil] --lH-imidazolas
[0113] Sumaišoma 4,0 g l-benzil-5-[ 5-(2,6-dimetilfenil)-3-hidroksi-3-(2,6-dimetilfeniletil) pentil] -lH-imidazolo hidrochlorido ir 20 g kalio hidrosulfato, ir mišinys 6 valandas kaitinamas 150°C. Pridedama (40 ml) etanolio, ir mišinys nufiltruojamas. Pridedama 20 ml kone. druskos rūgšties, ir mišinys hidrinamas, panaudojant kaip katalizatorių Pd/C (10 %) , kol baigiasi vandenilio sunaudojimas. Tada reakcijos mišinys filtruojamas, pripilama vandens, mišinys pašarminamas natrio hidroksidu. Produktas ekstrahuojamas toluenu, kuris praplaunamas vandeniu, ir išgarinama iki sausos būsenos. Liekana, kuri yra produktas bazės pavidalu, paverčiama nitratu, panaudojant azoto rūgšti, vandenyje. Lyd. t. 147-150°C.
[0114] 10 pavyzdys
[0115] a) l-Benzil-5-[ 3,3-bis (3,5-dimetilfenil)-3-hidroksipropil] -lH-imidazolas
[0116] 1,06 g magnio drožlių užpilama 30 ml sauso tetrahidrofurano. Į mišinį lašinamas (8,14 g) 5-brom-m-ksileno tirpalas 10-yje ml sauso tetrahidrofurano taip, kad išliktų vienodas reakcijos greitis. Kai viskas sudėta, reakcijos mišinys papildomai 1 valandą virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tada reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir lašinamas
[0117] (5,0 g) l-benzil-5-imidazolo propiono rūgšties etilo esteri, 40-yje ml tetrahidrofurano, 60°C temperatūroje. Po to reakcijos mišinys papildomai 2 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu, atšaldomas ir pilamas į šaltą vandeni,. Tetrahidrofuranas išgarinamas ir i, tirpalą pridedama kone. druskos rūgšties. Tirpalas atšaldomas, pridedama šiek tiek eterio, ir nuosėdos, kurios yra produktas kaip hidrochlorido druska, nufiltruojamos, praplaunamos ir išdžiovinamos. Išeiga - 4,1 g. Lyd. t. 120-124 °C.
[0118] b) l-Benzil-5-[ 3,3-bis(3,5-dimetilfenil-2-il] -IH-imidazolas
[0119] 4,0 g l-benzil-5-[ 3,3-bis (3,5-dimetilfenil)-3-hidroksipropil] -1H- imidazolo ištirpinama 30 ml etanolio ir pridedama 2 ml kone. druskos rūgšties. Tada reakcijos mišinys virinamas 4 valandas ir išgarinamas iki sausos būsenos. Lieka, kuri ir yra produktas, perkristalinama iš etilo acetato. Išeiga 3,1 g. Lyd. t. 170-176°C.
[0120] Pagal tą pačią metodiką gaunami kiti dariniai: l-benzil-5- (3,3-difenil)propen-2-il)-lH-imidazolas, hidrochloridas . Lyd.t. 173-175°C. l-benzil-5-[ 3,3-bis(2-metoksifenil)propen-2-il] -lH-imidazolas, hidrochloridas. Lyd.t. 191-194°C. l-benzil-5-[ 3,3-bis(3-metoksifenil)propen-2-il] -lH-imidazolas, hidrochloridas. Lyd. t. 132-135°C. l-benzil-5-[ 3,3-bis(4-metoksifenil)propen-2-il] -lH-imidazolas, hidrochloridas. Lyd. t. 157-163°C. l-benzil-5-[ 3,3-bis(2,3-dimetiifenil)propen-2-il] -1H-imidazolas, hidrochloridas.
[0121] 2, 055 (s, 3H) , 2,159 (s, 3H) , 2,251 (s, 6H) , 3,467 (d, 2H), 4,781 (s, 1H), 5,281 (s, 2H), 5,761 (t, 1H), 6,8-7,4 (m, 12H), 9,97 (s, 1H) . l-benzil-5-[ 3,3-bis(2-metilfenil)propen-2-il]-lH-imidazolas, hidrochloridas. Lyd. t. 84-87°C. l- benzil- 5-[ 3, 3- bis( 3- metilfenil) propen- 2- il]- lH- imidazolas, hidrochloridas.- Lyd. t. H5- 117°C. c) l- Benzil- 5-[ 3, 3- bis( 3, 5- dimetilfenil) propil] - lH- imidazolas l- Benzil- 5-[ 3, 3- bis( 3, 5- dimetilfenil) propen- 2- ii] - 1H-imidazolo hidrochloridas ištirpinamas etanolyje ir pridedamas katalizei reikalingas Pd/ C ( 10 %) kiekis. Reakcijos mišinys kambario temperatūroje energingai kratomas vandenilio atmosferoje, kol baigiasi vandenilio sunaudojimas. Mišinys yra filtruojamas, ir filtratas išgarinamas iki sausos būsenos. Liekana, kuri ir yra produktas, valoma chromatografijos būdu kolonėlėje, eliuojant metileno chlorido - metanolio mišiniu.
[0122] Tuo pačiu būdu gaunamas, pvz., l- benzil- 5-[ 3, 3- bis ( 3-metoksifenil)- propil] - IH- imidazolo hidrochloridas, lyd. t. 165- 167°C. l- benzil- 5-[ 3, 3- bis ( 3- difenilpropil] - IH- imidazolo hidrochloridas, lyd. t. 160- 162°C.
[0123] d) 4-[ 3, 3- Bis ( 3, 5- dimetilfenil) propil] - 1H- imidazolas
[0124] 2, 0 g l- benzil- 5-[ 3, 3- bis ( 3, 5- dimetilfenil) propil] - IH-imidazolo hidrochlorido hidrinama mišinyje, susidedan-čiame iš 30 ml 2N druskos rūgšties ir 10 ml etanolio, 80°C temperatūroje, kaip katalizatorių panaudojant Pd/ C ( 10 %). Kai vandenilio sunaudojimas baigiasi, reakcijos mišinys atšaldomas, filtruojamas ir išgarinamas iki sausos būsenos. Pripilama vandens, ir mišinys pašar-minamas natrio hidroksidu. Tada produktas ekstrahuojamas etilacetatu, kuris praplaunamas vandeniu, išdžio-vinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausos bū-senos. Liekana yra produktas bazės pavidalu, ir jos
[0125] hidrochlorido druska gaunama etilo acetate, panaudojant druskos rūgšti,. Išeiga 0, 6 g. Lyd. t. 10i- 105°C.
[0126] * H BMR: 2, 247 ( s, 12H), 2, 2- 3, 7 ( m, 4H), 3, 798 ( t, 1H), 4, 788 ( s, 2H) , 6, 8- 7, 2 ( m, 6H) , 7, 214 ( s, 1H) , 8, 715 ( s, 1H) .
[0127] Pagal tą pačią pavyzdžio eigą gaunami kiti šio išradimo junginiai:
[0128] 2, 097 ( s, 6H), 2, 260 ( s, 6H) , 2, 3 ( m, 2H) , 2, 6 ( m, 2H), 4, 389 ( s, 1H) , 6, 0 ( s, IK), 6, 712 ( s, IK), 7, 011 ( s, 6H)', 7, 508 ( s, 1H)
[0129] 4-[ 3, 3- bis( 2- metoksifenil) propil] - iH- imidazolas, hidrochloridas. Lyd. t. 194- 196°C.
[0130] 2, 5 ( m, 4H) , 3, 747 ( s, 6H) , 3, 862 ( t, 1H) , 6, 6- 7, 3 ( m, 9H), 7, 498 ( s, 1H), 8, 165 ( s, 1H) ;
[0131] 4-[ 5-( 2, 6- dimetilfenil)- 3- hidroksi- 3-( 2, 6- dimetilfeniletil)- pentil]- 1H- imidazolas, hidrochloridas. Lyd. t. 178- 180°C;
[0132] 2,5 (m, 4H), 3,744 (s, 6H) , 3,815 (t, 1H) , 6,1 (ryškus signalas, 1H) , b, 732--7, 171 (m, 9H) , 7, 489 (s, 1H) ;
[0133] 2, 260 (s, 6H) , 2,5 (m, 4H), 3, 879 (t, 1H) , 4, 907 (s, 2H) , 6,9-7,2 (m, 9H), 8,727 (s, 1H).
[0134] 11 pavyzdys
[0135] l-Benzil-5-[ 3,3-bis(4-metilfenil)propen-2-ii] -lH-imidazolas
[0136] Į sausą kolbutę i,dedama 4,8 g (0,2 mol) NaH (praplauta nuo aliejaus cikloheksanu) . Tada įdedama 100 ml sauso dimetilsulfoksido. Reakcijos indas šildomas 80°C, kol baigiasi vandenilio išsiskyrimas. Susidaręs met.il-sulfinilo karbanijono tirpalas atšaldomas ledo/vandens vonioje ir pridedama 54,1 g 3-(l-benzil-5-imidazolil)-propiltrifenilfosfonio bromido, ištirpinto 200 ml dimetilsulfoksido. Tada reakcijos mišinys kambario tempe-ratūroje maišomas 0,5 valandos ir mažomis porcijomis pridedama 23,0 g 4,4'-dimetilbenzofenono. Reakcijos mišinys kambario temperatūroje maišomas 1 valandą ir dalis dimetilsulfoksido nudistiliuojama. Liekana su-pilama i, vandeni,, kuris pašarminamas natrio hidroksidu. Produktas ekstrahuojamas toluenu, kuris praplaunamas vandeniu, išdžiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausos būsenos. Liekana, kuri yra nevalytas produktas bazės pavidalu, etilacetate paverčiama hidro-chloridu.
[0137] 2, 289 ( s, 3H), 2, 370 ( s, 3H) , 3, 467 ( d, 2H), 4, 764 ( s, 1H), 5, 302 ( s, 2H), 6, 030 ( t, 1H), 6, 8- 7, 4 ( m, 9H), 8, 9 ( s, 1H).
1. Aromatazę slopinančių 4( 5) - imidazolo darinių,kurių formulė I:
2. Junginio pagal 1 punktą arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad reaguoja imidazolo esteris, kurio formulė II:
3. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudoja 4(5) - imidazolo propiono rūgšties amidą kaip pradinę medžiagą vietoj 4(5) - imidazolo propiono rūgšties esterio.
4. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad dehidrina jungini,, kurio for-mulė Ia :
5. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrina junginį, kurio formulė Ic:
6. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad riidrina jungini,, kurio formulė Ic:
7. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrina jungini,, kurio formulė Id:
8. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vykdo reakciją junginio, kurio formulė I:
9. Junginio arba jo netoksiškos- farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vykdo halogeninto angliavandenilio, kurio formulė XI:
10. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vykdo halogeninto angliavandenilio, kurio formulė XI:
11. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vykdo reakciją 4(5) - imidazolo aldehido, kurio formulė IX:
12. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad dehidrina jungini,, kurio for-mulė Ih:
13. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrina junginį, kurio formulė Ig:
14. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad vykdo ketono, kurio formulė XVIII:
15. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrina jungini,, kurio formu-lė XII ( Ig) :