NAUJI SULFONAMIDINIAI ASPARTILO PROTEAZĖS INHIBITORIAI

LT3302B

NAUJI SULFONAMIDINIAI ASPARTILO PROTEAZĖS INHIBITORIAI

NOVEL SULFONAMIDE INHIBITORS OF ASPARTYL PROTEASE

Referatas

[LT] Šis išradimas skirtas naujai sulfamidų, kurie yra aspartilo proteazės inhibitoriai, klasei. Viename įgyvendiname šis išradimas skirtas ŽIV aspartilo proteazės inhibitorių klasei, besiskiriančiai specifinėmis struktūrinėmis ir fizikinėmis-cheminėmis savybėmis. Šis išradimas taip pat skirtas farmacinėms kompozicijoms, į kurių sudėtį įeina šie junginiai. Šio išradimo junginiai ir farmacinės kompozicijos yra ypač tinkami ŽIV-1 ir ŽIV-2 proteazės aktyvumo slopinimui ir todėl gali būti naudingi kaip priešvirusinės priemonės prieš ŽIV-1 ir ŽIV-2 virusus. Šis išradimas taip pat skirtas ŽIV aspartilo proteazės aktyvumo slopinimo būdams, panaudojant šio išradimo junginius, ir junginių aktyvumo prieš ŽIV patikrinimo būdams.

[EN]

Aprašymas

[0001] Šis išradimas skirtas naujai sulfamidų, kurie yra aspartilo proteazės inhibitoriai, klasei. Viename įgyvendinime šis išradimas skirtas ŽIV aspartilo proteazės inhibitorių klasei, besiskiriančiai speci-finėmis struktūrinėmis ir fizikinėmis-cheminėmis savybėmis. Šis išradimas taip pat skirtas farmacinėms kompozicijoms, i, kurių sudėti, įeina šie junginiai. Šio išradimo junginiai ir farmacinės kompozicijos yra ypač tinkami ŽIV-1, ir ŽIV-2 proteazės aktyvumo slopinimui, įr todėl gali būti naudingi kaip priešvirusinės priemonės prieš ŽIV-1 ir ŽIV-2 virusus. Šis išradimas taip pat skirtas ŽIV aspartilo proteazės aktyvumo slopinimo būdams, panaudojant šio išradimo junginius, ir junginių aktyvumo prieš ŽIV patikrinimo būdams.

[0002] Žmogaus imunodeficito virusas (ŽIV) yra priežastinis įgyto imuniteto deficito sindromo (AIDS) -ligos, besis-kiriančios imuninės sistemos, ypač CD4⁺ T-ląstelių, suirimu ir su tuo susijusiu jautrumu oportunistinėms infekcijoms, ir jo pirmtako, su AIDS susijusio komplekso ("ARC")-sindromo, besiskiriančio tokiais simptomais, kaip nuolatinė bendra limfadenopatij a (limfinių mazgų pažeidimas), karščiavimas ir svorio kritimas, veiksnys.

[0003] Kaip kelių kitų retrovirusų atveju, ŽIV koduoja prote-azės, kuri vykdo polipeptidų pirmtakų potransliacinį suskaidymą procese, reikalingame infekcinių virionų susidarymui, gamybą (S. Crawford ir kt. "A Deletion Mutation in the 5 Part of the pol Gene of Moloney Murinę Leukemia Virus Bloks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins" , J. Virol., 53, p. 899 (1985)). Šie genų produktai apima pol, kuris koduoja viriono nuo RNR-priklausomą DNR polimerazę

[0004] (atvirkštinę transkriptazę), endonukleazę, ŽIV

[0005] proteazę, ir gag , kuris koduoja viriono šerdies proteinus ( H. Toh ir kt. " Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17. 6 and pol gene product of Moloney Murinę Leukemia Virus", EMBO J . , 4, p. 1267 ( 1985) ; L. H. Pearl ir kt. " A Structural Model for the Retroviral Proteases", Nature , pp. 329- 351 ( 1987) ; M. D. Power ir kt. " Nucleotide Seąuence o f SRV- 1, a Type D Simian Acąuired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus", Science , 231, p. 1567 ( 1986)).

[0006] Buvo sukurtos įvairios sintetinės priešvirusinės medžiagos, skirtos įvairioms ŽIV replikacijos ciklo stadijoms. Šios medžiagos apima junginius, kurie blokuoja virusini, ryšį su CDA⁺ T- leukocitais ( pvz., tirpus CD4), ir junginius, kurie trukdo virusinei replikacijai, inhibuodami virusinę atvirkštinę transkriptazę ( pvz., didanozinas ir zidovudinas ( AZT), ir slopina virusinės DNR integraciją į ląstelinę DNR ( M. S. Hirsh and R. T. D' Agulia, " Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection", N . Eno . J . Med ., 328, p. 1686 ( 1993)). Tačiau tokios medžiagos, kurios visų pirma yra nukreipiamos į ankstyvąsias virusinės replikacijos stadijas, neužkerta kelio infekcinių virionų gamybai chroniškai užkrėstose ląstelėse. Be to, kai kurių iš šių medžiagų vartojimas efektyviais kiekiais sukėlė ląstelės toksiškumą ir nepageidaujamus pašalinius poveikius, tokius kaip anemija ir kaulų čiulpų supresija.

[0007] Visai neseniai priešvirusinių vaistų kūrimo dėmesio centras buvo junginių, kurie slopina infekcinių virionų susidarymą, kliudydami virusinių poliproteino pirmtakų perdirbimą, sukūrimas. Šių proteinų pirmtakų perdirbimas reikalauja virusu užkuodotos proteazės veikimo, kuri yra esminė replikacijai ( Kohl, N. E. ir kt. " Active HIV Protease is Reąuired for Virai Infectivity" Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, p. 4686 (1988)). ŽIV proteazės inhibicijos priešvirusinis potencialas buvo pademonstruotas, panaudojant peptidi-nius inhibitorius. Tačiau tokie peptidiniai junginiai yra sudaryti paprastai iš didelių ir sudėtingų molekulių, kurios pasižymi prastu biotinkamumu ir bendru atveju netinka peroraliniam paskyrimui. Todėl dar tebėra junginių, kurie galėtų efektyviai slopinti virusinių proteazių veikimą, poreikis, kad juos galima būtų naudoti apsisaugojimui nuo chroninių bei ūminių virusinių infekcijų ir jų gydymui.

[0008] Šis išradimas pateikia naują junginių klasę ir farmaciškai priimtinus jų darinius, kurie yra naudingi kaip aspartilo proteazės, ypač ŽIV aspartilo proteazės, inhibitoriai. Šie junginiai gali būti naudojami vieni arba kombinacijoje su kitomis terapinėmis arba profilaktinėmis medžiagomis, tokiomis kaip priešvirusinės medžiagos, antibiotikai, imunomoduliatoriai arba vakcinos, virusinių infekcijų gydymui arba profilaktikai.

[0009] Pagal įgyvendinimą, kuriam teikiama pirmenybė, šio išradimo junginiai sugeba inhibuoti ŽIV virusinę replikaciją žmogaus CD4⁺ T-ląstelėse. Šie junginiai yra naudingi kaip terapinės ir profilaktinės medžiagos gydyti arba užkirsti kelią ŽIV-1 ir giminingiems virusams, kurie gali sukelti besimptominę infekciją, su AIDS susijusi, kompleksą ("ARC"), įgytą imunodeficito sindromą ("AIDS") ar panašią imuninės sistemos ligą.

[0010] Šio išradimo svarbiausias tikslas yra pateikti naują sulfamidų, kurie yra aspartilo proteazės inhibitoriai ir ypač ŽIV aspartilo proteazės inhibitoriai, klasę. Ši nauja sulfamidų klasė yra aprašoma I formule:

[0011]

[0012] A yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš H; Het;

[0013] -R^1-Het; -R1-^-^ alkilo, kuris paprastai gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš hidroksilo, C]_-C4 alkoksilo, Het, -0-Het, -NR2-CO-N (R2) (R2) ir -CO-N (R2) (R2) ; ir -R^1-C₂-C₆ alkenilo, kuris paprastai gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš hidroksilo, C₁-C₄ alkoksilo, Het, -O-Het, -NR²-CO-N (R2) (R²) ir -CO-N (R2) (R2) ;kiekvienas R¹ yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš -C(0)-, -S(0)₂-, -C(0)-C(0), -0-C(0)-, -0-S (O) 2, -NR2-S (0) 2-, -NR^2-C(0)- ir -NR2-C (0) -C (O) kiekvienas Het yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš C₃-C₇ cikloalkilo; C₅-C₇ cikloalkenilo; C₆-C₁₀ arilo; ir 5-7 narių prisotinto arba neprisotinto heterociklo, turinčio vieną arba daugiau heteroatomų, parinktų iš N, N (R2), O, S ir S(0)_n, kur minėtas heterociklas gali būti benzokondensuotas; ir kur bet kuris minėto Het narys gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, parinktų iš grupės, susidedančios iš okso, -0R², -R², -N (R2) (R2), -R^2-0H, -CN, -C0₂R², -C (0) - N (R2) (R2), -S (O) 2-N (R2) (R2) , -N (R2)-C (O)-R2, -C(0)-R², S (0) n-R2, -0CF₃, -S (O) n-Ar, metilendioksi, -N (R2) - S(0)₂(R²), halo, -CF₃, -N0₂, Ar ir -O-Ar; kiekvienas R 2 yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš H ir C₁-C₃ alkilo, pasirinktinai pakeisto Arilu; B, kai yra, yra -N (R2)-C (R3) (R3)-C (O)-;x yra 0 arba 1;kiekvienas R³ yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš H, Het, C_^-Cg alkilo, C₂-C₆ alkenilo, C₃-C₆ cikloalkilo ir C₅-C₆ cikloalkenilo, kur bet kuris minėto R 3 narys, i• šskyrus H, gali bu—ti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, parinktų iš grupės, susidedančios iš -0R², -C (0) -NH-R2, -S (0) n-N (R2) (R2) , Het, -CN, -SR², -C0₂R², NR2-C (O) -R2;kiekvienas n yra nepriklausomai 1 arba 2; D ir D' yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš Ar, C_^-C_^ alkilo, kuris gali būti pakeistas viena arba daugiau grupių, parinktų iš C₃-C₆ cikloalkilo, -0R², -R³, -O-Ar ir Ar; C₂-C₄ alkenilo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš C₃-C₆ cikloalkilo, -0R², -R³, -O-Ar ir Ar; C₃-C₆ cikloalkilo, kuris gali būti pakeistas arba kondensuotas su Ar; ir C₅-C₆ cikloalkenilo, kuris gali būti pakeistas arba kondensuotas su Ar;kiekvienas Ar yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš fenilo; 3-6 narių karbociklinio žiedo ir 5-6 narių heterociklinio žiedo, kuriame yra vienas arba daugiau heteroatomų, parinktų iš O, N, S, S(0)_n ir N (R2) , kur minėtas karbociklinis arba heterociklinis žiedas gali būti prisotintas arba neprisotintas ir paprastai pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš okso, -0R², -R², -N (R2) (R2) , -N (R2)-C (O)-R2, -R²-OH, -CN, -C0₂R², -C (O)-N (R2) (R2) , halogeno ir -CF₃;

[0014] E yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš Het; O-Het; Het-Het; -O-R³; -NR²R³; C_x-C₆ alkilo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš R⁴ ir Het; C₂-C₆ alkenilo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, sudarytos iš R⁴ ir Het; C₃-C₆ prisotinto karbociklo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš R⁴ ir Het, ir C₃-C₆ neprisotinto karbociklo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš R⁴ ir Het; ir

[0015] kiekvienas R⁴ yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš -0R², -C(0)-NHR², -S(0)₂-NHR², halo, NR^2-C(0)-R² ir -CN.

[0016] Šio išradimo tikslas taip pat yra pateikti farmacines kompozicijas, kurių sudėtyje yra I formulės sulfamidų, ir jų panaudojimas kaip ŽIV aspartilo proteazės inhibitorių.

[0017] Tolesnis šio išradimo tikslas yra pateikti naują ŽIV aspartilo proteazę inhibuoj ančių junginių klasę, besiskiriančią tokia nauja struktūrinių ir fizikinių-cheminių savybių kombinacija: (1) pirma ir antra vandenilinės jungties akceptoriaus dalys, iš kurių bent viena yra labiau poliarizuojama negu karbonilas, minėtoms dalims esant tapačioms arba skirtingoms, sugeba sudaryti vandenilinę jungtį su prie ŽIV aspartilo proteazės prisijungusios vandens molekulės vandenilio atomais, kai junginys yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze; (2) dalys, kurios jungiasi su minėtos ŽIV aspartilo proteazės P_x ir P'x jungiančiomis sritimis, kai šis junginys yra su ja surištas, yra iš esmės hidrofobinės; (3) trečia vandenilinę jungti, sudaranti dalis, kuri gali būti vandenilinės jungties donoras arba akceptorius, sugeba tuo pat metu sudaryti vandenilinę jungti, su minėtos ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25', kai junginys yra su ja surištas; (4) papildomas užimtas erdvės tūris yra mažiausiai 100 A³, kai junginys yra surištas su minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyviu centru, minėtai erdvei persidengiant su tūriu erdvės, kuri būtų užpildyta natyviu minėtos ŽIV aspartilo proteazės arba jos nehidrolizuoj amo izostero substratu; (5) šio junginio prisijungimo prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyvacijos energija ne didesnė kaip 10 kkal/mol; ir (6) Visų elektrostatinių sąveikų tarp junginio ir proteazės sumos, kai junginys yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze, entalpinis indėlis yra neutralus arba palankus.

[0018] Šio išradimo tikslas taip pat yra pateikti farmacines kompozicijas, kurių sudėtyje yra junginiai, pasižy-mintys aukščiau minėtomis savybėmis, ir jų panaudojimas kaip ŽIV aspartilo proteazės inhibitorių.

[0019] Tolesnis šio išradimo tikslas yra pateikti ŽIV aspartilo proteazės inhibitorių identifikavimo ir kūrimo būdą, susidedanti, iš šių stadijų:

[0020] (a) apibrėžtos cheminės struktūros junginio-kandidato, turinčio pirmą ir antrą vandenilinės jungties akceptoriaus dalis, iš kurių bent viena yra labiau poliarizuojama negu karbonilas, minėtoms dalims esant tapačioms arba skirtingoms; trečią vandenilinę jungti, sudarančią dalį, kuri gali būti vandenilinės jungties donoras arba akceptorius; ir bent dvi iš esmės hidrofobines dalis, parinkimo; (b) mažos energijos konformacijos minėto junginio prisijungimui prie ŽIV aspartilo proteazės aktyvaus centro nustatymo; (c) minėtų pirmos ir antros vandenilinės jungties akceptoriaus dalių sugebėjimo sudaryti vandenilines jungtis su prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės prisijungusia vandens molekule, kai junginys surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze minėtoje konformacij oje, įvertinimo; (d) minėtų iš esmės hidrofobinių dalių sugebėjimo jungtis prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės P_x ir P_L' jungimosi sričių įvertinimo, kai minėtas junginys yra surištas su ja minėtoje konformacijoje. (e) minėtos trečios vandenilinę jungtį sudarančios dalies sugebėjimo sudaryti vandenilines jungtis su minėtos ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25' įvertinimo, kai junginys yra su ja surištas minėtoje konformacij oje; (f) minėto junginio užimto tūrio, kai šis junginys yra surištas su ŽIV aspartilo proteaze minėtoje konformacij oje ir natyvaus ŽIV aspartilo proteazės arba nehidrolizuoj amo jos izostero substrato užimto tūrio, kai šis polipeptidas yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze, persidengimo įvertinimas; (g) minėto junginio prisijungimo prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyvacijos energijos įvertinimo; (h) visų elektrostatinių sąveikų tarp minėto junginio ir minėtos ŽIV aspartilo proteazės sumos entalpinio indėlio įvertinimas, kai minėtas junginys yra su ja surištas minėtoje konformacij oj e; ir (i) minėto junginio-kandidato, kaip ŽIV proteazės inhibitoriaus, priėmimo arba atmetimo, naudojant nustatymus ir įvertinimus, atliktus pagal (b)-(h) punktus.

[0021] Fig. 1 pateiktas 140 junginio mažos energijos konformacijos, nustatytos modeliavimu su kompiuteriu, stereo brėžinys. Fig. 2 pateiktas 140 junginio tikrosios kristalo struktūros, nustatytos rentgeno kristalografija, stereo brėžinys. Fig. 3 pateiktas koreliacijos tarp 140 junginio prognozuotos (plona linija) ir stebėtos (stora linija) konformacijos.

[0022] Tam, kad čia aprašomas išradimas būtų labiau suprantamas, toliau pateikiamas smulkus aprašymas. Aprašyme naudojami tokie sutrumpinimai:

[0023] Jei nenurodyta priešingai, čia naudojami pažymėjimai U- S02-" ir "- S( 0) 2-" reiškia sulfoną arba sulfono darini_.

[0024] (abi pridėtos grupės jungiamos prie S) , o ne sulfinato esteri•

[0025] I formulės junginiams ir jų tarpiniams junginiams aiškiai matomo hidroksilo stereochemij a yra apibrėžta D atžvilgiu prie gretimo anglies atomo, kada molekulė yra nubrėžta išplėstiniame zig-zag atvaizdavime (tokiame kaip parodyta formulių XI, XV, XXII, XXIII ir XXXI formulių junginiams) . Jei abu OH ir D yra toje pačioje plokštumos, apibrėžtos išplėstu junginio pagrindu, pusėje, hidroksilo stereochemij a bus vadinama kaip "sin". Jei OH ir D yra priešingose šios plokštumos pusėse, hidroksilo stereochemij a bus vadinama "anti" .

[0026] Terminas "heterociklinis" reiškia patvarų 5-7 narių monociklą arba 8-11 narių biciklinį heterociklą, kuris yra arba prisotintas, arba neprisotintas ir gali būti benzokondensuotas, jei jis monociklinis. Kiekvienas heterociklas sudarytas iš anglies atomų ir iš vieno-keturių heteroatomų, parinktų iš grupės, sudarytos iš azoto, deguonies ir sieros. Čia naudojami terminai "azoto ir sieros heteroatomai" apima bet kurį oksiduotą azoto ir sieros pavidalą ir bet kurio bazinio azoto ketvirtini pavidalą. Heterociklinis žiedas gali būti prijungtas bet kuriuo ciklo heteroatomų, tuo būdu sudarant patvarią struktūrą. Aukščiau apibrėžti heterociklai, kuriems teiktina pirmenybė, apima, pvz., benzimidazolilą, imidazolilą, imidazolinoilą, imidazo-lidinilą, chinolilą, izochinolilą, indolilą, piridilą, pirolilą, pirolinilą, pirazolilą, pirazinilą, chinokso-lilą, piperidinilą, morfolinilą, tiamorfolinilą, furilą, tienilą, triazolilą, tiazolilą, (3-karbolinilą, tetrazolilą, tiazolidinilą, benzofuanoilą, tiamorfo-linilo sulfoną, benzoksazolilą, oksopiperidinilą, oksopiroldinilą, oksoazepinilą, azepinilą, izoksazo-lilą, tetrahidropiranilą, tetrahidrofuranilą, tiadia-zoilą, benzodioksolilą, tiofenilą, tetrahidrotiofenilą ir sulfolanilą.

[0027] Terminai "ŽIV proteazė" ir "ŽIV aspartilo proteazė" yra naudojami pakaitomis ir reiškia aspartilo proteazę, užkoduotą žmogaus imunodeficito 1 arba 2 tipo virusu. Šio išradimo įgyvendinime, kuriam teiktina pirmenybė, šie terminai reiškia žmogaus imunodeficito 1 tipo viruso aspartilo proteazę.

[0028] Terminas "hidrofobinis" reiškia dalį, kuri nelinkusi greitai ištirpti vandenyje ir dažnai yra tirpi riebaluose. Hidrofobinės dalys apima (bet jais neapribojamos), angliavandenilius, tokius kaip alkanai, alkenai, alkinai, cikloalkanai, cikloalkenai, cikloalkinai, ir aromatinius angliavandenilius, tokius kaip arilai, tam tikri prisotintus ir neprisotintus heterociklus ir dalis, kurios yra iš esmės panašios i, hodrofobinių natūralių ir nenatūralių a-aminorūgščių, įskaitant valiną, leuciną, izoleuciną, metioniną, fenilaloniną, a-amino izobutirinę rūgštį, aloizoleu-ciną, tiroziną ir triptofaną, šonines grandines.

[0029] Terminas "iš esmės hidrofobinės" reiškia hidrofobinės dalis, kurios gali turėti poliarinių atomų arba grupių dalies, kuri yra tirpiklio veikiama, srityje, kada junginys yra surištas su aspartilo proteazės aktyviu centru.

[0030] Terminas "jungianti dalis" reiškia grupę junginyje, minėtai grupei susidedant iš 1-6 atomų pagrindo, kur atomai parinkti iš grupės, sudarytos iš C, N, O, S ir P, minėtam pagrindui esant pakeistam arba kondensuotam arba kitaip sujungtam su iš esmės hidrofobine grupe, sugebančia susijungti su P į arba P_L' ŽIV aspartilo proteazės jungiančiomis sritimis, kai minėtas junginys yra su ja surištas. Alternatyviuose šio išradimo įgyvendinimuose tokios jungiančios dalys gali būti pakeistos grupe arba grupėmis, kurios užima tūri, erdvės, kuri būtų užpildyta ŽIV aspartilo proteazės arba nehidralizuojamo jo izostero natyviu substratu.

[0031] Terminas "labiau poliarizuojama negu karbonilas" reiškia dalį, turinčią poliarizuojamumą (a), kuris yra didesnis už atitinkamo aldehido, ketono, esterio ar amido dalies karbonilo grupės poliarizuojamumą.

[0032] Terminas " farmaciškai efektyvus kiekis" reiškia kieki,, efektyvų paciento gydyme nuo ŽIV infekcijos. Terminas "profilaktiškai efektyvus kiekis" reiškia kiekį, kuris efektyvus, apsaugant pacientą nuo ŽIV infekcijos. Čia naudojamas terminas "pacientas" reiškia žinduoli,, įskaitant ir žmogų.

[0033] Terminas "farmaciškai priimtinas nešiklis arba adjuvantas" reiškia netoksišką nešiklį arba pagalbinę medžiagą, kurie gali būti paskirti pacientui kartu su šio išradimo junginiu ir kurie nepanaikina jo farmakologinio aktyvumo.

[0034] Čia naudojami šio išradimo junginiai, įskaitant I formulės junginius, apima ir farmaciškai priimtinus jų darinius. "Farmaciškai priimtinas darinys" reiškia bet kurią farmaciškai priimtiną druską, esterį arba tokio esterio, šio išradimo junginio arba kito junginio druską, kurią vartojant recipientui gaunamas (tiesiogiai arba netiesiogiai) šio išradimo junginys ar priešvirusinis metabolitas, ar jo likutis.

[0035] Šio išradimo junginio farmaciškai priimtinos druskos apima druskas, gautas iš farmaciškai priimtinų neorganinių ir organinių rūgščių ir bazių. Tinkamų rūgščių pavyzdžiai apima druskos, bromo vandenilio, sieros, azoto, perchloro, fumaro, maleino, fosforo,

[0036] glikolinę, pieno, salicilo, gintaro, tolueno-p-sulfoninę, vyno, acto, citrinų, metanosulfoninę, skruzdžių, benzoinę, malono, naftalino-2-sulfoninę ir benzensulfoninę rūgštis. Kitos rūgštys, tokios kaip oksalo, nors pačios nėra farmaciškai priimtinos, gali būti naudojamos gauti druskas, kurios naudingos kaip tarpininkai, gaunant šio išradimo junginius ir jų farmaciškai priimtinas rūgšties druskas.

[0037] Druskos, gautos iš tinkamų bazių, apima šarminio metalo (pvz., natrio), žemės šarminio metalo (pvz., magnio), amonio ir N- (Cx-4alkilo)4+ druskas.

[0038] Terminas " tiokarbamatai" reiškia junginius, turinčius funkcinę grupę N-S0₂-0.

[0039] Šio išradimo junginiai turi vieną arba daugiau nesimetrinių anglies atomų ir, tuo būdu, pasirodo kaip racematai ir raceminiai mišiniai, paprasti enantio-merai, diastereomeriniai mišiniai ir individualūs diastereomerai. Visos tokios šių junginių izomerinės formos yra specialiai įjungtos i, ši, išradimą. Kiekviena stereogeninė anglis gali būti R arba S konfigūracijos. Geriau, kai aiškiai matomas hidroksilas yra sin D atžvilgiu išplėstinėje zig-zag konformacijoje tarp azotų, parodytų I formulės junginiuose.

[0040] Pagal ši, išradimą numatomos tik tos pakaitų ir kintamųjų kombinacijos, kurios duoda patvarių junginių susidarymą. Čia naudojamas terminas "patvarus" reiškia junginius, kurie pasižymi patvarumu, pakankamu pagaminti ir vartoti žinc loliams tokiais būdais, kurie žinomi šioje srityje. Būa.nga, kad tokie junginiai yra patvarūs 40°C arba žemesnėje temperatūroje, nesant drėgmės arba kitų chemiškai reaktyvių sąlygų, bent savaitę.

[0041] Šio išradimo junginiai gali būti naudojami druskų, gautų iš neorganinių arba organinių rūgščių, pavidalo. Tokių rūgščių druskų pavyzdžiai gali būti: acetatas, adipatas, alginatas, aspartatas, benzoatas, benzen-sulfonatas, bisulfatas, butiratas, citratas, kampa-ratas, kamparsulfonatas, ciklopentanpropionatas, di-gliukonatas, dodecilsulfatas, etansulfonatas, fumaratas, gliukoheptanoatas, glicerofosfatas, hemisulf atas, heptanoatas, heksanoatas, chloro vandenilis, bromo vandenilis, jodo vandenilis, 2-hidroksietansulfonatas, laktatas, maleatas, metansulfonatas, 2-naftalinsulfonatas, nikotinatas, oksalatas, pamoatas, pektinatas, persulfatas, 3-fenilpropionatas, pikratas, pivalatas, propionatas, sukcinatas, tartratas, tiocianatas, tozilatas ir undekanoatas.

[0042] Šis išradimas taip pat numato čia atskleistų junginių bet kuri, bazini, azotą turinčių grupių ketvirtinės bazės sudarymą. Ketvirtinė bazė iš bazinio azoto gali būti sudaryta su bet kuriomis medžiagomis, kurios paprastai naudojamos šioje srityje, pvz., žemesniojo alkilo halogenidai, tokie kaip metilo, etilo, propilo ir butilo chloridai, bromidai ir jodidai, dialkilo sulfatai, įskaitant dimetilo, dietilo, dibutilo ir diamilo sulfatus; ilgos grandinės halogenidus, tokius kaip decilo, laurilo, miristilo ir stearilo chloridai, bromidai ir jodidai; ir aralkilo halogenidus, įskaitant benzilo ir fenetilo bromidus. Tokiu ketvirtinių bazių sudarymu gali būti gauti vandenyje arba aliejuje tirpūs arba išsklaidomi produktai.

[0043] ^® ( I) A CEO N CH GH <JH N i O E

[0044] A yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš H; Het; — R1- Het; - R1- C1- C6 alkilo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš hidroksilo, C1- C4 alkoksilo, Het, - 0-Het, - NR2- C0- N ( R2) ( R2) ir - CO- N ( R2) ( R2) ; ir - RL- C2-C₆ alkenilo, kuris paprastai gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš hidroksilo, Cį- Cį alkoksilo, Het, - O- Het, - NR2- C0-N ( R2) ( R2) ir - CO- N ( R2) ( R2) ;

[0045] kiekvienas R¹ yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš - C ( O)-, - S( 0) 2-, - C ( 0)- C ( O)-, - 0-C( 0)-, - 0- S ( O) 2/ - NR2- S ( 0) 2-, - NR2- C ( O) - ir - NR2- C ( 0) -

[0046] C ( O) - ;

[0047] kiekvienas Het yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš C3- C7 cikloalkilo; C5- C7 cikloalkenilo;

[0048] C6- C10 arilo; ir 5- 7 narių prisotinto arba neprisotinto heterociklo, turinčio vieną arba daugiau heteroatomų, parinktų iš N, N ( R2), O, S ir S( 0) n, kur minėtas heterociklas gali būti benzokondensuotas; ir kur bet kuris minėto Het narys gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, parinktų iš grupės, susidedančios iš okso, - 0R2, - R2, - N ( R2) ( R2), - R2- 0H, - CN, - C02R2, - C( 0)-N ( R2) ( R2) , - S ( 0) 2- N ( R2) ( R2) , - N ( R2)- C ( O)- R2, - C( 0)- R2, S( 0) n- R2, - 0CF3, - S( 0) n- Ar, metileno dioksi, - N( R2)-S( 0) 2( R2), halo, - CF3, - N02, Ar ir - O- Ar;

[0049] kiekvienas R 2 yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš H ir C₁-C₃ alkilo, pasirinktinai pakeisto Arilu;

[0050] B, kai yra, yra -N (R2)-C (R3) (R3)-C (0)-;

[0051] x yra 0 arba 1;

[0052] kiekvienas R³ yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš H, Het, C_^-Cg alkilo, C₂-C₆ alkenilo, C₃-C₆ cikloalkilo ir C₅-C₆ cikloalkenilo, kur bet kuris minėto R³ narys, išskyrus H, gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, parinktų iš grupės, susidedančios iš -0R², -C (O) -NH-R2, -S (O) n-N (R2) (R2) , Het, -CN, -SR²,

[0053] -C0₂R², NR2-C (O) -R2;kiekvienas n yra nepriklausomai 1 arba 2; D ir D' yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš Ar, C_^-C_^ alkilo, kuris gali būti pakeistas viena arba daugiau grupių, parinktų iš C₃-C₆ cikloalkilo, -0R², -R³, -O-Ar ir Ar; C_2~C₄alkenilo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš C₃-C₆cikloalkilo, -0R², -R³, -O-Ar ir Ar; C₃-C₆ cikloalkilo, kuris gali būti pakeistas arba kondensuotas su Ar; ir C₅-C₆ cikloalkenilo, kuris gali būti pakeistas arba kondensuotas su Ar;kiekvienas Ar yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš fenilo; 3-6 narių karbociklinio žiedo ir 5-6 narių heterociklinio žiedo, kuriame yra vienas arba daugiau heteroatomų, parinktų iš 0, N, S, S(0)_n ir N (R ), kur minėtas karbociklinis arba heterociklinis žiedas gali būti prisotintas arba neprisotintas ir paprastai pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš okso, -0R², -R², -N (R2) (R2), -N(R²)0C(0)_"R², -R²-OH, -CN, -C0₂R², -C (O) -N (R2) (R2) , halogeno ir -CF₃;

[0054] E yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš Het; 0-Het; Het-Het; -0-R³; -NR²R³; C₁-C₆ alkilo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš R⁴ ir Het; C₂-C₆ alkenilo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš R⁴ ir Het; C₃-C₆ prisotinto karbociklo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš R⁴ ir Het; ir C₅-C₆ neprisotinto karbociklo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš R⁴ ir Het; ir

[0055] kiekvienas R⁴ yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš -0R², -C(0)-NHR², -S(0)₂-NHR², halo, NR^2-C(0)-R² ir -CN.

[0056] Išskyrus tas vietas, kur aiškiai nenurodyta priešingai, čia naudojami kintamieji A, R^x-R⁴, Het, B, x, n, D, D', Ar ir E yra tokie, kaip apibrėžti aukščiau I formulės junginiams.

[0057] Pagal vieną šio išradimo įgyvendinimą junginių poklasė yra tie I formulės junginiai ir farmaciškai priimtinos jų druskos, kuriems: A yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš H; -R^1-Het; -R^1-C₁-C₆ alkilo, kuris paprastai gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš hidroksilo, C^-C,, alkoksilo, Het, -O-Het, ir -R^C_j-Cg alkenilo, kuris paprastai gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš hidroksi, Cį-C,, alkoksi, Het, ir -O-Het; kiekvienas R¹ yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš -C(0)-, -S(0)₂-, -C(0)-C(0)-, -O-C(O)-, -O-S (O) 2/ ir -NR^2-S(0)₂-; Kiekvienas Het yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš C₃-C₇ cikloalkilo; C₅-C₇ cikloalkenilo; C₆-C₁₀ arilo; ir 5-7 narių prisotinto arba neprisotinto heterociklo, turinčio vieną arba daugiau heteroatomų, parinktų iš N, O, ir S, kuris gali būti benzokondensuotas; kur bet kuris minėto Het narys gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, parinktų iš grupės, susidedančios iš okso, -0R 2 , -R 2 , -N (R 2 )2, -R 2-OH, -CN, -C0₂R², -C (0) -N (R2) 2, ir -S (O) 2-N (R2) 2; kiekvi, enas R 2 yra nepriklausomai parenkamas iš grupes, susidedančios iš H ir C_^-Cg alkilo; B, kai yra, yra -NH-CH (R3)-C (O)-; x yra 0 arba 1; R³ yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš Het, Cj^-Cg alkilo, C₂-C₆ alkenilo, C₃-C₆ cikloalkilo ir C₅-C₆ cikloalkenilo, kur bet kuris minėto R³ narys gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, parinktų iš grupės, susidedančios iš -0R 2 , -C(0)-NH-R 2, -S (0)n-N(R2)2, Het ir -CN;

[0058] n yra 1 arba 2;

[0059] D ir D' yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš Ar, C₁-C₄ alkilo, kuris gali būti pakeistas C₃-C₆ cikloalkilu arba Ar; C₂-C₄ alkenilo, kuris gali būti pakeistas C₃-C₆ cikloalkilu arba Ar; C₃-C₆ cikloalkilo, kuris gali būti pakeistas arba kondensuotas su Ar; ir C₅-C₆ cikloalkenilo, kuris gali būti pakeistas arba kondensuotas su Ar; su išlyga, kad kai D yra prijungtas prie N, D gali nebūti metilas arba C₂ alkenilas;

[0060] Ar yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš fenilo; 3-6 narių karbociklinio žiedo ir 5-6 narių heterociklinio žiedo, kuriame yra vienas arba daugiau heteroatomų, parinktų iš 0, N, S, kur minėtas karbociklinis arba heterociklinis žiedas gali būti prisotintas arba neprisotintas ir paprastai pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš okso,

[0061] -0R², -R², -N (R2) 2, -N (R2)-C (O) R2, -R²-OH, -CN, -C0₂R², -C (O) -N (R2) 2, halogeno ir -CF₃; E yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš Het; -0-R 3 -NR 2 R 5 ; Cj^-Cg alkilo, kuris gali bu_ti pakeistas vienu ar daugiau R⁴ arba Het; C₂-C₆ alkenilo, kuris gali būti pakei « stas vienu ar daugiau R A arba Het; C₃-C₆ prisotinto karbociklo, kuris gali būti pakeistas vienu ar daugiau R⁴ arba Het; ir C₅-C₆ neprisotinto karbociklo, kuris gali būti pakeistas vienu ar daugiau R⁴ arba Het;

[0062] kiekvienas R⁴ yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš -0R², -C(0)-NHR², -S(0)₂-NHR², halo ir

[0063] kiekvienas R⁵ yra nepriklausomai parenkamas iš grupės sudarytos iš H ir R³ su sąlyga, kad vienas R⁵ yra ne H

[0064] Šio išradimo junginių tinkamesnė poklasė yra tie I formulės junginiai, kurie turi molekulinę masę, mažesnę negu maždaug 700. Dar geriau tinka poklasė iš I formulės jungnių, kurių molekulinė masė yra mažiau negu maždaug 600.

[0065] Kitos tinkamesnės šio išradimo junginių poklasės yra junginiai aprašomi XXII, XXIII ir XXXI formulėmis:

[0066] kurioje A, R³, Het, D, D', x ir E yra tokie, kaip apibrėžti aukščiau I formulės junginiams. Kad lengviau būtų jas nurodyti, dvi R³ dalys, esančios XXXI formulėje, buvo pažymėtos R³ ir R³'.

[0067] Tarp XXII formulės junginių tinkamiausi yra tie, kuriems A yra R^1-Het ir D' yra <_^-0₃ alkilas arba C₃ alkenilas, kur minėtas alkilas arba alkenilas gali būti pakeisti viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, sudarytos iš C₃-C₆ cikloalkilo, -0R², -O-Ar ir Ar (su visais kitais kintamaisiais tokiais, kokie buvo apibrėžti I formulės junginiams). Tarp kurių XXIII formulės junginių tinkamiausi yra tie, kuriems R³ yra C_^-Cg alkilas, C₂-C₆ alkenilas, C₅-C₆ cikloalkilas, C₅-C₆ cikloalkenilas arba 5-6 narių prisotintas arba neprisotintas heterociklas, kur bet kuris minėto R³narys gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, parinktų įs grupės, sudarytos įs - 0R 2 , - C( 0)- NH- R 2, - S ( 0) n- N ( R2) ( R2) , Het, - CN, - SR2, - C( 0) 2R2, NR2- C( 0)- R2 ir D' yra C1- C3 alkilas arba C₃ alkenilas, kur minėtas alkilas arba alkenilas gali būti pakeisti viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, sudarytos iš C3- C6 cikloalkilo, - 0R 2, - O- Ar ir Ar ( su visais kitais kintamaisiais tokiais, kokie buvo apibrėžti I formulės junginiams). Tarp XXXI formulės junginių tinkamiausi yra tie, kuriuose A yra R 1 - Het, kiekvienas R 3 yra nepriklausomai C^- Cg alkilas, kuris gali būti pakeistas pakaitu, parinktu iš grupės, sudarytos iš - 0R2, - C( 0)- NH- R2, - S ( 0) n- N ( R2) ( R2) , - Het, - CN, - SR2, - C02R2, NR2- C( 0)- R2; D' yra C1- C4 alkilas, kuris gali būti pakeistas grupe, parinkta iš grupės, sudarytos iš C3- C6 cikloalkilo,

[0068] Šio išradimo sulfamidai apima tokius specifinius junginius, pateiktus I- IV lentelėse. I- IV ir VI lentelėse A yra prijungtas dešine jungtimi, jei aiškiai nenurodyta kitaip. Visi kiti pakaitai I- IV lentelėse yra prijungti kaire jungtimi, jei aiškiai nenurodyta kitaip.

[0069]

[0070] ( 1S, 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksipropil)- 2-(( chinolino- 2-karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 2 junginys) ;

[0071] ( S)- N- l-( 3-(( 5- Acetilamino- 3- metiltiofeno- 2- sulfonil)-benzil- amino)-( 1S, 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksipropil)- 2-(( chinolino- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas

[0072] ( 5 junginys) ;

[0073] ( S)- N- l-( l- Benzil- 3-( Benzil-( 5- izoksazol- 3- il- tiofeno-2- sulfonil)- amino)-( 1S, 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksipropil)- 2-(( chinolin- 2- karbinil)- amino)- sukcinamidas

[0074] ( 6 junginys) ;

[0075] ( S)- N- l-( 3-(( Benzo( 1, 2, 5) oksadiazolo- 4- sulfonil)-benzil- amino)-( 1S, 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksipropil)- 2-( ( chinolino- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 9 junginys) ;

[0076] N- l-( 1-( S)- Benzil- 3-( benzil-( 3- sulfamoilbenzosulfonil)-amino)- 2-( sin)- hidroksipropil)- 2-(( chinolino- 2-karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 10 junginys) ;

[0077] ( S)- N- l-( 1-( S)- Benzil- 2-( sin)- hidroksil- 3-( izobutil- ( 5-piridin- 2- il- tiofeno- 2- sulfonil)- amino)- propil)- 2-(( chinolin- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 12 junginys) ;

[0078] ( S)- N- l-( 3-(( 4- Benzosulfoniltiofeno- 2- sulfonil)- izobutil- amino)-( 1S, 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksipropil)- 2-(( chinolino- 2- karbinil)- amino)- sukcinamidas ( 13 junginys) ;

[0079] ( S)- N- l-( 1-( S)- Benzil- 3-(( 4- fluorobenzosulfonil)-izobutilamino)- 2-( sin)- hidroksipropil)- 2-(( chinolino- 2-karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 14 junginys) ;

[0080] (S)-N-l-(3-((4-Acetilamino-3-fluorobenzosulfonil)-izobutil-amino)-(1S, 2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2-((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (15 junginys);

[0081] (S)-N-l-(3-((3-Acetilamino-4-fluorobenzosulfonil)-izobutil-amino)-(1S, 2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2-((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (16 junginys);

[0082] (S)-N-l-(1-(S)-Benzil-3-((4-acetilaminobenzosulfonil)-izobutilamino)-2-(sin)-hidroksipropil)-2-((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (17 junginys);

[0083] (S)-N-l-(3-((5-Acetilamino-3-metiltiofeno-2-sulfonil)-izobutilamino)-(1S, 2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2-((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas

[0084] (18 junginys);

[0085] (S)-N-l-(3-((3-Acetilaminobenzosulfonil)-izobutilamino) -(1S, 2 sin)-l-benzil-2-hidroksi-propil)-2-((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (19 junginys);

[0086] (S)-N-l-(3-((Benzo(1,2,5)oksadiazolo-4-sulfonil)-izobutilamino)-(1S, 2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2-((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas

[0087] (20 junginys);

[0088] N-l- ( (1S-2 sin)-l-Benzil-2-hidroksi-3-(l-izobutil-3,3-dimetilsulfonilkarbamido)-propil)-2-((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (21 junginys);

[0089] N-l-(3-((4-Acetilaminobenzosulfonil)-izobutilamino)-(1S, 2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-1-(piridin-l-il-metoksi-karbonil)-sukcinamidas (22 junginys);

[0090] N- l- ( 3- ( ( 4- Acetilaminobenzosulfonil) - izobutilamirio) -

[0091] ( 1S, 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksi- propil)- 2-( piridin- 4-il- metoksi- karbonil)- sukcinamidas ( 23 junginys) ;

[0092] 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksipropil)- 2-( piridin- 2- il-metoksi- karbonil)- sukcinamidas ( 26 junginys) ;

[0093] 4- Fluoro- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutilbenzosulfamidas ( 35 junginys) ;

[0094] 3, 4- Dichloro- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutilbenzosulfamidas ( 37 junginys) ;

[0095] N-( 4-((( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3-( piridin- 3- il-metoksikarbonilamino)- butil)- izobutilsulfamoil)- fenil)-acetamidas ( 44 junginys) ;

[0096] 2, 4- Dimetiltiazolo- 5- sulforūgšties-( 1, 1- dimetil-etoksikarbonilamino)-( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenilbutil)- izobutilamidas ( 46 junginys) ;

[0097] N-( 4-((( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetra-hidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- izobutil-sulfamoil)- fenil)- acetamidas ( 48 junginys) ;

[0098] 4- Fluoro- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( R)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutilbenzosulfamidas ir

[0099] 4- Fluoro- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( R)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutilbenzosulfamidas ( 52 junginys) ;

[0100] Benzo ( 1, 2, 5) oksadiazolo- 5- sulforūgšties ( ( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenil- 3-( piridin- 3- il- metoksikarbonilamino)-butil)- izobutilamidas ( 66 junginys) ;

[0101] N-( 4-((( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3-(( R)- tetra-hidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- izobutil-sulfamoil- fenil)- acetamidas ir N-( 4-((( 2 sin, 3S)- 2-Hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbo-nilamino)- butil)- izobutilsulfamoil)- fenil)- acetamidas ( 86 junginys) ;

[0102] N-( 2- Fluoro- 5-((( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)-izobutilsulfamoil)- fenil)- acetamidas ( 88 junginys) ;

[0103] N-( 3-((( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)-izobutilsulfamoil)- fenil)- acetamidas ( 91 junginys) ;

[0104] 4- Fluoro- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( R)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutilbenzosulfamidas ( 93 junginys) ;

[0105] N-( 4-((( sin)- 2- Hidroksi-( S)- 4- fenil- 3-(( tetrahidrofuran-( R)- 3- il)- oksikarbonilamino)- butil)-izobutilsulfamoil)- fenil)- acetamidas ( 94 junginys) ;

[0106] 4- Fluoro- N-( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( tetrahidrofuran-( R)- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutil- benzosulfamidas ir 4- Fluoro- N-( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenil- 3-(( tetrahidrofuran-( S)- 3-ilmetoksikarbonilamino)- butil)- N- izobutil-benzosulfamidas ( 97 junginys) ;

[0107] 4- Fluoro- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3- piridin- 3-il- metoksikarbonilamino)- butil)- N- izobutilbenzosulfamidas ( 98 junginys) ;

[0108] 4- Chloro- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutilbenzosulfamidas ( 99 junginys) ;

[0109] N-( ( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutil- 4- metoksibenzosulfamidas ( 100 junginys) ;

[0110] 4- Fluoro- N-( 2-( sin)- hidroksi- 3-(( 2- oksazolidon-( S)- 4-il)- metoksikarbonilamino)- 4-( S)- fenil- butil)- N-izobutilbenzosulfamidas ( 109 junginys) ;

[0111] Benzolo- 1, 3- disulforūgšties 1- amido 3-(( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenil- 3-( 3-( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksi-karbonilamino)- butil)- izobutilamidas ( 112 junginys) ;

[0112] Furan- 3- sulforūgšties ( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)-izobutilamidas ( 113 junginys) ;

[0113] N-(( 3- Aliloksikarbonilamino)-( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- butil)- N- ciklopentilmetil- 4- fluorobenzosulfamidas ( 114 junginys) ;

[0114] N- Ciklopentilmetil- N-(( 3- etoksikarbonilamino)-( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenilbutil)- 4- fluorobenzosulfamidas ( 115 junginys) ;

[0115] 4- Chloro- N- ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi-4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- benzosulfamidas ( 116 junginys) ;

[0116] 4- Chloro- N- ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi-4- fenil- 3-( piridin- 3- il- metoksikarbonil)- butil) benzosulfamidas ( 118 junginys) ;

[0117] N- 4-( Ciklopentilmetil-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil-3- ( ( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)-sulfamoil)- fenil)- acetamidas ( 125 junginys) ;

[0118] 3- Chloro- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-( ( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutil- benzosulfamidas ( 138 junginys) ;

[0119] 4- Chloro- N- ciklopentilmetil- N-( 2-( sin)- hidroksi- 3-(( 2-oksazolidon- 4-( S)- il- metil- oksikarbonilamino)- 4-fenilbutil)- benzosulfonamidas ( 139 junginys) ;

[0120] N- Ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-( ( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- 4-metoksi- benzosulfamidas ( 140 junginys) ;

[0121] N-(( 3- aliloksikarbonilamino)- ( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- butil)- N- ciklopentilmetil- 4- metoksi- benzosulfamidas ( 141 junginys) ;

[0122] N- Ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-( 3- piridin- 3- il- metoksikarbonilamino)- butil)- 4- metoksibenzosulfamidas ( 142 junginys) ;

[0123] Piridino- 3- sulforūgšties-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- izobutilamidas, trifluoracto rūgšties druska ( 144 junginys) ;

[0124] 5- Izoksazol- 3- il- tiofeno- 2- sulforūgšties (( 2 sin, 3S)-2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3-iloksikarbonilamino)- butil)- izobutilamidas

[0125] ( 145 junginys) ;

[0126] N-( 4-( (-( Aliloksikarbonilamino)-( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi-4- fenil- butil)- ciklopentilmetilsulfamoil)- fenil)-acetamidas ( 146 junginys) ;

[0127] N-( 4-( Ciklopentilmetil)-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-( piridin- 3- il- metoksikarbonilamino)- butil)-sulfamoil)- fenil)- acetamidas ( 147 junginys) ;

[0128] N- Ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)-benzosulfamidas ( 148 junginys) ;

[0129] Piridino- 3- sulforūgšties ciklopentilmetil-(( 2 sin, 3S)-2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S- tetrahidrofuran- 3-iloksikarbonilamino)- butil)- amidas ( 149 junginys) ;

[0130] Piperidino- l- sulforūgšties (( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- izobutilamidas ( 150 junginys) ;

[0131] N- 4- ( (-( sin)- Hidroksi- 3-(( 2- metoksimetil- aliloksi-karbonilamino)- 4-( S)- fenil- butil)- izobutil- sulfamoil)-fenil)- acetamidas ( 155 junginys) ; l- Acetil- 2, 3- dihidro- lH- indolo- 6- sulforūgšties (( aliloksikarbonilamino)-( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- butil)- ciklopentil- metilamidas ( 156 junginys) ; l- Acetil- 2, 3- dihidro- lH- indolo- 6- sulforūgšties ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- amidas ( 157 junginys) ;

[0132] N- Cikloheksilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- 4-metoksi- benzosulfamidas ( 158 junginys) ;

[0133] N- Cikloheksilmetil- 4- fluoro- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi-4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- benzosulfamidas ( 159 junginys) ; N-( 4-( Cikloheksilmetil)-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-( ( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- sulfamoilfenil)- acetamidas ( 160 junginys) ;

[0134] N-(( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3-( piridin- 4- il-metoksikarbonilamino)- butil)- N- izobutil- 4- metoksibenzosulfamidas ( 163 junginys) ;

[0135] N-(( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3-(( sin)- tetrahidro-furan- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N- izobutil- 4-metoksi- benzosulfamidas ( 165 junginys) ;

[0136] N- ciklopentilmetil- 4- hidroksi- N-(( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenil- 3-( piridin- 3- il- metoksikarbonilamino)-butil)- benzosulfamidas ( 166 junginys) ;

[0137] N-(( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidro-furan- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N- izobutil- 4-nitrobenzosulfamidas ( 167 junginys) ;

[0138] 4- Amino- N-(( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetra-hidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N- izobutil-benzosulfanidas ( 168 junginys) ;

[0139] N- Ciklopentilmetil- 4- hidroksi- N-(( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3-iloksikarbonilamino)- butil)- benzosulfamidas

[0140] ( 169 junginys) ;

[0141] N- Ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-( ( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- 4-nitrobenzosulfamidas ( 170 junginys) ;

[0142] 4- Amino- N- ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- benzosulfamidas ( 171 junginys) ;

[0143] 2, 4- Diamino- N- ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenil- 3- ( ( S) - tetrahidrofuran- 3- iloksi-karbonilamino)- butil)- benzosulfamidas ( 173 junginys) ;

[0144] 4- Hidroksi- N-( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutilbenzosulfamidas ( 175 junginys) ;

[0145] N- Ciklopentilmetil- 4- fluoro- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi-4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- benzosulfamidas ( 182 junginys) ;

[0146] 3, 4- Dichloro- N- ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3-iloksikarbonilamino)- butil)- benzosulfamidas

[0147] ( 183 junginys) ;

[0148] ( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenilbutil)- izobutil- sulfamoil)- 2-fluorofenil)- acetamidas ( 187 junginys) ;

[0149] N-( ( 2 sin, 3S)- 4- Ciklooheksil- 2- hidroksi- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-ciklopentilmetil- 4- metoksibenzosulfamidas

[0150] ( 195 junginys) ;

[0151] Labiau tinkami šio išradimo junginiai yra: ( S)- N- l-( 1-( S)- Benzil- 2-( sin)- hidroksil- 3-( izobutil-( 5-piridin- 2- sulfonil)- amino)- propil)- 2-(( chinolino- 2-karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 12 junginys) ;

[0152] ( S)- N- l-( 1-( S)- Benzil- 3-(( 4- fluoro- benzosulfonil)-izobutil- amino)- 2-( sin)- hidroksipropil)- 2 -

[0153] (( chinolino- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 14 junginys) ;

[0154] ( S)- N- l-( 3-(( 4- Acetilamino- 3- fluorobenzosulfonil)-izobutil- amino)-( 1S, 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksipropil)-2-(( chinolino- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 15 junginys) ;

[0155] ( S)- N- l-( 3-(( Benzo( 1, 2, 5) oksadiazolo- 4- sulfonil)-izobutil- amino)-( 1S, 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksipropil)- 2-(( chinolino- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 20 junginys) ;

[0156] N- 1-(( 1S, 2 sin)- l- Benzil- 2- hidroksi- 3-( l- izobutil- 3, 3-dimetilsulfonilkarbamido)- propil)- 2-(( chinolino- 2-karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 21 junginys) ;

[0157] N-( 4-((( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetra-hidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- izobutil-sulfamoil)- fenil)- acetamidas ( 48 junginys) ;

[0158] N-( ( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidro-furan- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N- izobutil- 4-metoksi- benzosulfamidas ( 100 junginys) ;

[0159] 4- Chloro- N- ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi-4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- benzosulfamidas ( 116 junginys) ;

[0160] N- Ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-( ( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- 4-metoksibenzosulfamidas ( 140 junginys) ;

[0161] N- Ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-( 3- piridin- 3- il- metoksikarbonilamino)- butil)- 4-metoksibenzosulfamidas ( 142 junginys) ; N- Ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)-benzosulfamidas ( 148 junginys) ;

[0162] N- Cikloheksilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- 4-metoksibenzosulfamidas ( 158 junginys) ;

[0163] N-( 4-( Cikloheksilmetil)-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- sulfamoilfenil)- acetamidas ( 160 junginys) ;

[0164] N- ciklopentilmetil- 4- hidroksi- N-(( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenil- 3-( piridin- 3- il- metoksikarbonilamino)-butil)- benzosulfamidas ( 166 junginys) ;

[0165] 4- Amino- N-(( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetra-hidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N- izobutil-benzosulfanidas ( 168 junginys) ;

[0166] 4- Amino- ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- benzosulfamidas ( 171 junginys) ;

[0167] 2, 4- Diamino- N- ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksi-karbonilamino)- butil)- benzosulfamidas ( 173 junginys) ;

[0168] 4- Hidroksi- N-( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutilbenzosulfamidas ( 175 junginys) ; ir

[0169] N-(( 2 sin, 3S)- 4- Ciklooheksil- 2- hidroksi- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-ciklopentilmetil- 4- metoksibenzosulfamidas

[0170] Šie išradimo sulfamidai gali būti sintezuoti, panaudojant įprastus būdus. Naudinga, kad šie junginiai yra patogiai sintezuojami iš lengvai gaunamų pradinių medžiagų.

[0171] Šio 1.3 radimo junginiai yra tarp greičiausiai sintezuojamų žinomų ŽIV proteazės inhibitorių. Iki šiol aprašyti ŽIV proteazės inhibitoriai dažnai turi keturis arba daugiau chiralinių centrų, daug peptidinių jungčių ir/arba jiems reikalingi atmosferai jautrūs reagentai (tokie kaip metaloorganiniai kompleksai), kad būtų atlikta jų sintezė. Santykinis paprastumas, su kuriuo šio išradimo junginiai sintezuojami, rodo didžiuli, šių jungčių gamybos plačiu mastu pranašumą.

[0172] Apskritai I formulės sulfamidai yra patogiai gaunami iš a-amino rūgščių darinių, turinčių bendrą formulę A- (B) X-NH-CH (D) -COOH, kurioje A, B, X ir D yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau, arba gali būti patogiai gauti iš komerciškai turimų a-amino rūgščių darinių, panaudojant žinomus būdus. Žiūr., pvz., T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., John Wiley and Sons (1991). Nors šis išradimas numato tokių pradinių medžiagų raceminių mišinių panaudojimą, kai x=0, yra vienintelis enantijomeras S konfigūracijoje, kuriam teiktina pirmenybė.

[0173] Panaudojant žinomus būdus, bendros formulės A-(B) X-NH-CH(D)-COOH a-amino rūgšties darinys gali būti lengvai paverčiamas bendros formulės A-(B) X-NH-CH (D)-CO-CH2-X junginiu, kurioje X yra liekanti grupė, kuri tinkamai aktyvuoja a-angli, (t. y. daro metileną jautriu nukleofiliniam poveikiui), aminoketono dariniu. Tinkamos liekančios grupės yra gerai žinomos šioje srityje ir apima halogenidus ir sulfonatus, tokius kaip metansulfonatą, trifluor-metansulfonatą arba 4-toluensulfonatą, X taip pat gali būti hidroksilas, kuris in situ paverčiamas liekančia grupe (pvz., paveikiant trialkil- arba triarilfosfinu, dalyvaujant dialkilazodikarboksilatui. Tokių amino ketono darinių gavimo būdai taip pat yra gerai žinomi šios srities specialistams (žiūr., pvz., S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, p. 1037 (1973)). Alternatyviai žinomi aminoketono dariniai komerciškai turimi (pvz., iš Bachem Biosciences, — Inc., Philadelphia, Pennsylvania).

[0174] Aminoketono darinys paskui gali būti redukuotas i, atitinkamą aminoalkoholi,, aprašomą formule A-(B)_x-NH-CH(D)-CH(OH)-CH₂-X. Eiliniam šios srities specialistui žinoma daug būdų redukuoti aminoketono darinius, tokius kaip A-(B) „-NH-CH (D)-CO-CH2-X, (Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations", pp. 527-547, VCH Publishers, Inc.^® 1989 ir ten cituojama literatūra). Tinkamesnis reduktorius yra natrio boro vandenilis. Redukcijos reakcija vykdoma maždaug nuo -40°C iki 40°C temperatūroje (geriau apie 0°C-20°C) tinkamoje tirpiklio sistemoje, tokioje kaip, pvz., vandeninis tetrahidrofurano tirpalas arba grynas tetrahidrofuranas arba žemesnysis alkoholis, toks kaip metanolis arba etanolis. Nors šis išradimas numato tiek stereospecifinę, tiek nestereospecifinę aminoketono darinio A-(B)_X-NH-CH(D)-CO-CH₂-X redukciją, tinkamesnė yra stereoselektyvi redukcija. Stereoselektvyvi redukcija gali būti atlikta, naudojant chiralinius reagentus, žinomus šioje srityje. Šiame išradime stereoselektyvi redukcija gali būti patogiai įvykdyta, pvz., chelatų nesudarančiose sąlygose, kur naujai susidariusios hidroksilo grupės chiralinė indukcija yra nustatoma D grupės stereochemij a (pvz., Felkin-Ahn hidrido pridėjimas). Mes ypač teikiame pirmenybę stereoselektyviai redukcijai, kur gaunama hidroksilo grupė yra sin padėtyje grupės D atžvilgiu. Mes atradome, kad kai hidroksilo grupė yra sin grupei D, galutinis sulfamido produktas yra stipresnis ŽIV proteazės inhibitorius negu antidiastereomeras.

[0175] Aminoalkoholio hidroksilo grupė gali būti apsaugota bet kuria žinoma deguonies apsaugine grupe (tokia kaip trialkilsililo, benzilo arba alkiloksimetilo), kad duotų apsaugotą aminoalkoholį, aprašomą formule A-(B)_x-NH-CH(D)-C(OR⁶)-CH₂-X, kurioje R⁶ yra H arba bet kuri tinkama hidroksilo apsauginė grupė. Kelios naudingos apsauginės grupės yra aprašytos T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons (1991).

[0176] Po to aminoalkoholis gali būti paveiktas nukleofiliniu amino junginiu, kad sudarytų III formulės tarpinį

[0177] produktą:

[0178]

kurioje D ir R⁶ yra tokie, kaip aprašyta aukščiau, o L yra arba D' (aprašytas I formulės junginiams), arba vandenilis. Pagal ypač naudingą sintezės schemą vienalaikė metileno aktyvacija ir alkoholio apsaugojimas gali būti atliktas, sudarant N-apsaugotą amino epoksidą iš deguonies ir jo gretimo metileno, kad būtų gautas II formulės tarpinis produktas

[0179] kurioje A, B ir D yra tokie, kaip apibrėžti I formulės junginiams. Tinkamos tirpiklio sistemos N-apsaugoto amino epoksido gavimui apima etanolį, metanoli,, izopropanolį, tetrahidrofuraną, dioksaną, dimetil-formamidą ir pan. (įskaitant ir jų mišinius). Tinkamos

[0180] bazės epoksido gavimui yra šarminio metalo hidroksidai, kalio t-butoksidas, DBU ir pan. Bazė, kuriai reikėtų teikti pirmenybę, yra kalio hidroksidas.

[0181] N-apsaugoto aminoepoksido arba kitų tinkamų aktyvuotų tarpinių produktų reakcija su aminu yra atliekama be tirpiklio arba esant poliariniam tirpikliui, tokiam kaip žemesnieji alkoholiai, vanduo, dimetilformamidas arba dimetilsulfoksidas, sistemai. Reakciją patogu vykdyti apie 0°C-120°C temperatūroje, geriau apie 20°C-100°C. Alternatyviai reakcija gali būti vykdoma, dalyvaujant aktyvatoriui, tokiam kaip aktyvuotas aliuminio oksidas, inertiniame tirpiklyje, geriau eteryje, tokiame kaip dietilo eteris, tetrahidrofuranas, dioksanas arba tretbutilmetilo eteris, patogu temperatūroje maždaug nuo kambario temperatūros iki maždaug 110°C, kaip aprašyta Posner and Rogers, J. Am. Chem. Soc., 99, p. 8208 (1977). Kiti aktyvatoriai apima žemesniuosius trialkilaliuminius, tokius kaip trietilaliuminis, arba dialkilaliuminio halogenidus, tokius kaip dietilaliuminio chloridas (Overman and Flippin, Tetrahedron Letters, p. 195 (1981)). Reakcijos, dalyvaujant šiems junginiams, yra patogiai vykdomos inertiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip dichlorometanas, 1,2-dichloroetanas, toluenas arba acetonitrilas, temperatūroje tarp maždaug 0°C ir maždaug 110°C. Kiti liekančių grupių išstūmimo arba epoksidų atidarymo su aminais ar jų ekvivalentais, tokiais kaip azidai arba trimetilsililo cianidas, metodai (Gassman and Guggenheim, J. Am. Chem. Soc. 104, p. 5849 (1982)), yra žinomi eiliniam šios srities specialistui.

[0182] II ir III formulės junginiai ir jų funkcionaliai apsaugoti dariniai yra naudingi kaip tarpiniai produktai I formulės junginių gavimui. Tais atvejais, kai L yra D', III formulės junginiai gali būti paversti I formulės junginiais reakcija su sulfonilu aktyvuotais junginiais, kad sudarytų sulfamidus, sulfonilkarba-midus, tiokatbamatus ir pan. Metodai sulfonilu aktyvuotų junginių gavimui yra žinomi eiliniam šios srities specialistui. Būdinga, kad sulfonilo halogenidai yra naudojami sulfamidų gavimui. Daug sulfonilo halogenidų yra komerciškai turimi, kiti gali būti lengvai gauti, panaudojant visuotinai priimtus sintetinius būdus ( Gilbert, E. E. " Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation" Synthesis 1969; 3 ( 1969) ir ten cituojama literatūra; Hofman, R. V. " M- Trifluoromethylbenzenesulfonyl Chloride" Org. Synth. Coli. Vol. VII, John Wiley and Sons ( 1990) ; Hartman, G. D. ir kt. " 4- Substituted Thiophene and Furan- 2- sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors" J . Med . Chem ., 35, p. 3822 ( 1992) ir literatūra, cituojama ten) . Sulfonilo karbamidai yra paprastai gaunami amino reakcija su sulfonilo chloridu arba tinkamu ekvivalentu, tokiu kaip sulfonil- bis-imidazolu arba sulfonil- bis- N- metilo imidazolu, kad tiokarbamatai yra gaunami alkoholio reakcija su sulfonilo chloridu arba tinkamu ekvivalentu, tokiu kaip sulfonil- bis- imidazolas arba sulfonil- bis- N- metilo imidazolas.

[0183] III formulės junginių atveju, kai L yra vandenilis, gauto pirminio amino pavertimas i, antrini, aminą gali būti vykdomas žinomais būdais. Tokie būdai apima alkilo sulfonato reakciją su alkilo halogenidu arba redukcini, alkilinimą su aldehidu arba karboksilo rūgštimi ar jos aktyvuotu dariniu, panaudojant, pvz., katalitini, hidrinimą arba natrio cianoboro vandenili, ( Borch ir kt., J . Am . Chem . Soc ., 93, p. 2897 ( 1971)). Alternatyviai pirminis aminas gali būti acilintas, po to redukuotas su boranu ar kitu tinkamu reduktoriumi, pvz., kaip aprašyta Cuschman ir kt., J . Org . Chem ., 56, p. 4161 ( 1991)). Šis būdas ypač naudingas II formulės junginiuose, kur B nėra, o A yra apsauginė grupė, tokia kaip tret- butoksi-karbonil (Boc) arba benziloksikarbonil (Cbz).

[0184] Jei konkretaus I formulės junginio kintamasis A yra nuimama apsauginė grupė, šios grupės nuėmimas ir gauto amino reakcija su tinkamu aktyvuotu reagentu naudingai duos skirtingą I formulės jungini,. Pvz., reakcija su aktyvuotu karboksilatu, tokiu kaip acilo halogenidas (pvz., rūgšties fluoridai, rūgšties chloridai ir rūgšties bromidai), aktyvuotas esteris, toks kaip nitrofenilo esteris arba 1-hidroksisukcinimido (HOSu) esteris, anhidridas, toks kaip simetrinis anhidridas arba izobutilo anhidridas arba mišrūs anglies-fosforo arba anglies-fosfino anhidridai, duos atitinkamą amidą. Karbamidai gali būti gauti reakcija su izocianatais arba aminais, dalyvaujant bis-aktyvuotiems anglies rūgšties dariniams, tokiems kaip fosgenas arba karbonildiimidazolas. Karbamatus galima gauti reakcija su chlorokarbonatais, su karbonatais, esterifikuotais su liekančiomis grupėmis, tokiomis kaip 1-hidroksi-benzotriazolas (HOBT) arba HOSu, arba su alkoholiais, dalyvaujant bis aktyvuotiems anglies rūgšties dariniams, tokiems kaip fosgenas arba karbonil-diirni Hazolas. Greitai bus suprantama, kad būtų palengvintos specifinės reakcijos, gali reikėti apsaugoti vieną ar daugiau potencialiai reaktyvių grupių, po to jas išstumiant. Tokios reakcijos schemų, nurodytų aukščiau, modifikacijos yra vidutinių įgūdžių šioje srityje ribose.

[0185] Jei konkretaus I formulės junginio kintamojo B nėra, o šio junginio kintamasis A reiškia nuimamą apsauginę grupę, tai A nuėmimas, po to gauto amino reakcija su aminorūgštimi arba tinkamai N-apsaugotu jos dariniu, po to laisvo a-amino, jei yra, rekacija, kaip aprašyta aukščiau, duos kitą I formulės junginį. Aminorūgščių ir jų darinių pridėjimas atliekamas žinomais peptidų sintezės būdais. Kai kurie iš šių būdų išdėstyti Bodanszky and Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin, Germany (1984) ir "The Peptides", Gross and Meinhofer (Eds); Academic Press, 1979, Vols. I-III, kurie čia naudojami.

[0186] Peptidų sintezės tirpalo fazei būdinga, kad aminorūgšties a-aminas, kurį reikia prijungti, yra apsaugojamas Boc, Cbz, aliloksikarbonilu (Alloc) arba 9-fluorenilmetoksikarbonilu (Fmoc), tuo tarpu laisvas karboksilas yra aktyvuojamas reakcija su karbodiimidu, tokiu kaip dicikloheksilkarbodiimidu (DCC), 1 — (3 — dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochloridu (EDC) arba diizopropilkarbodiimidu (DIC), paprastai dalyvaujant katalizatoriui, tokiam kaip HOBT, HOSu, arba dimetilaminopiridinui (DMAP). Kiti būdai, pagal kuriuos einama per aktyvuotų esterių, rūgšties haloge-nidų, fermentu aktyvuotų aminorūgščių ir anhidridų, įskaitant N-karboksi-anhidridus, simetrinius anhidridus, anglies-fosfino ir anglies-fosforo anhidridus, tarpinius produktus, yra tinkami taip pat. Kai peptidas sudarytas, apsauginės grupės gali būti nuimtos būdais, aprašytais literatūroje, kuri nurodyta aukščiau, tokiais kaip hidrinimas, dalyvaujant paladžio, platinos arba radžio katalizatoriui, apdorojimas natriu skystame amoniake, druskos, fluoro vandenilio, bromo vandenilio, skruzdžių, trifluormetansulfoninėje arba trifluoracto rūgštimi, antriniu aminu, fluorido jonu, trimetilsililo halogenidu, įskaitant bromidą ir jodidą, arba šarmu.

[0187] Viena ypač naudinga XV formulės sulfamidų gamybos sintetinė schema yra parodyta žemiau:

[0188] X formulės junginiai gali būti naudingai sintezuojami iš greitai gaunamų pradinių medžiagų ( žiūr., D. P. Getman, J . Med . Chem ., 36, p. 288 ( 1993)). Kiekviena aukščiau pateiktos sintetinės schemos stadija gali būti atlikta, kaip bendrai aprašyta aukščiau.

[0189] Ypač naudinga sintetinė schema tinkamesnių XXII formulės sulfamidų gamybai yra parodyta žemiau:

[0190] XX formulės junginiai gali būti sintezuoti iš greitai gaunamų pradinių medžiagų (žiūr. B.E. Evans ir kt., J. Org. Chem., 50, p. 4615 (1985)). Kiekviena aukščiau pateiktos sintetinės schemos stadija gali būti atliekama, kaip bendrai aprašyta aukščiau.

[0191] Pavertus XX formulės jungini, XXI formulės junginiu, kaip smulkiai nurodyta priešeinančioj e reakcijos schemoje, XXI formulės junginys alternatyviai gali būti paveikiamas aminorūgštimi arba aminorūgšties dariniu, kaip bendrai aprašyta aukščiau, kad būtų gautas tinkamesnis XXXI formulės junginys. Ypač naudinga sintezės schema, naudojanti šią strategiją, yra išdėstyta žemiau:

[0192] Kaip bus suprantama įgudusiam šioje srityje, aukščiau apteiktos sintetinės schemos neapima visų galimų būdų sintezuoti šiame išradime aprašomus junginius, įeinančius i, išradimo apibrėžtį. Kiti tokie būdai bus akivaizdūs eiliniam šios srities specialistui.

[0193] Šio išradimo junginiai gali būti modifikuoti, pridedant atitinkamas funkcines grupes, kad būtų padidintos selektyvios biologinės savybės. Tokios modifikacijos žinomos šioje srityje ir apima modifikacijas, kurios padidina biologini, įsiskverbimą į duotą biologinę sistemą (pvz., kraują, limfinę sistemą, centrinę nervų sistemą), padidina oralinį tinkamumą, padidina tirpumą, kad būtų galimas injekcijų įvedimas, keičia metabolizmą ir keičia išskyrimo greitį.

[0194] I formulės junginiai skiriasi geresne galimybe slopinti ŽIV proteazės aktyvumą ir virusinę replikaciją. Mes tikime, kad tai yra dėl specifinių erdvinių ir elektroninių sąveikų tarp proteazės ir I formulės junginių. Šis įsitikinimas kyla iš mūsų atliktos struktūrinių bazių analizės I formulės junginių aktyvumui nustatyti, atsižvelgiant į žinomas ŽIV proteazės ir susijusių inhibitorių kristalų struktūras, tokias kaip struktūra, aprašyta Miller et al. "Strukture of Complex of Synthetic HIV-1 Protease with a Substrate-Based inhibitor at 23 A Resolutionn, Science, v.246, pp. 1149-1152 (1989), kuri yra čia cituojama, kaip ir struktūros, nustatytos mūsų laboratorijoje. Pagal šias struktūras ŽIV aspartilo proteazės aktyvus centras yra apibrėžiamas giliu plyšiu, turinčiu posrites įvairių proteazės substrato šoninių grandinių išsidėstymui- vadinamas Pi-Pn i-r P_i'_~P_n' pagal visuotinai priimtą proteazės nomenklatūrą. Plyšio centre yra du asparagino rūgšties likučiai (Asp25 ir Asp25' pagal Miller ir kt. numeravimo sistemą), kaip būdinga žinomų aspartilo proteazių aktyviam centrui, kurie, kaip tikimasi, yra katalitiniai fermento likučiai. Plyšis yra padengtas dviem C2- simetriškai išsidėsčiusiais viename gale pritvirtintais " dangteliais", kurie taip pat tiesiogiai arba netiesiogiai sąveikauja su substratais.

[0195] Mes tikime, kad I formulės junginių pakaitai A, D, D' ir E jungiasi su ŽIV proteaze hidrofobinėmis jėgomis fermento jungiančiose srityse. Mes taip pat tikime, kad sulfamido grupės vandenilis tvirtai prisiriša prie vandens molekulės, laikomos vandenilinėmis jungtimis prie proteazės " dangtelių" (" prisijungusi vandens molekulė", vandens molekulė 511, pagal Miller ir kt. numeracijos sistemą).

[0196] Atsižvelgiant i, aprašytus išradimus, alternatyvus šio išradimo įgyvendinimas skirtas naujiems ŽIV proteazės inhibitoriams, pasižymintiems tam tikromis struktūri-nėmis ir fizikinėmis- cheminėmis savybėmis. Mes išradome, kad junginiai, pasižymintys tokia nauja savybių kombinacija, yra nepaprastai efektyvūs ŽIV proteazės inhibitoriai: ( 1) pirma ir antra vandenilinės jungties akceptoriaus dalys, iš kurių bent viena yra labiau poliarizuojama negu karbonilas, minėtoms dalims esant tapačioms arba skirtingoms, sugeba sudaryti vandenilinę jungti, su prie ŽIV aspartilo proteazės prisijungusios vandens molekulės vandenilio atomais, kai junginys yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze;

[0197] ( 2) dalys, kurios jungiasi su minėtos ŽIV aspartilo proteazės PL ir P'i jungiančiomis sritimis, kai šis junginys yra su ja surištas, yra iš esmės hidrofobinės;

[0198] ( 3) trečia vandenilinę jungti, sudaranti dalis, kuri gali būti vandenilinės jungties donoras arba

[0199] akceptorius, sugeba tuo pat metu sudaryti vandenilinę jungti, su minėtos ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25', kai junginys yra su ja surištas;

[0200] ( 4) papildomas užimtas erdvės tūris yra mažiausiai 100 A9, kai junginys yra surištas su minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyviu centru, minėtai erdvei persidengiant su tūriu erdvės, kuri būtų užpildyta natyviu minėtos ŽIV aspartilo proteazės arba jos nehidrolizuoj amo izostero substratu;

[0201] ( 5) šio junginio prisijungimo prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyvacijos energija ne didesnė kaip 10 kkal/ mol; ir

[0202] ( 6) visų elektrostatinių sąveikų tarp junginio ir proteazės sumos, kai junginys yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze, entalpinis indėlis yra neutralus arba palankus.

[0203] Junginiai, pasižymintys aukščiau nurodytomis savybėmis, gali būti lengvai identifikuojami arba sukuriami vidutinio šios srities specialisto, panaudojant cheminių samprotavimų ir skaičiavimų būdus. Pvz., vidutinių įgūdžių specialistas greitai gali identifikuoti arba parinkti vandenilinę jungti, sudarančias arba hidrofobines dalis ar grupes, reikalingas pagal ( 1) — ( 3) savybes, tuo tarpu ( 4)-( 6) savybės gali būti nustatytos, naudojant gerai žinomus molekulių struktūrinių ( pvz., konformacinių) ir energetinių savybių nustatyme skaičiavimo būdus.

[0204] Be to, junginiai, besiskiriantys ( l)-( 6) savybėmis, išvardintomis aukščiau, gali būti gauti, panaudojant bet kuri, visuotinai priimtą būdą, įskaitant cheminę sintezę ir natūralų produktų išsiskyrimą. Mes teikiame pirmenybę sintetinių schemų, smulkiai išdėstytų aukščiau I formulės junginiams, panaudojimui.

[0205] Mes atskleidėme, kad kai ŽIV protezės inhibitorius sudaro vandenilinę jungti, su prisijungusia vandens molekule per dvi vandenili, prisijungiančias dalis, iš kurių bent viena yra labiau poliarizuojama negu karbonilas, šių junginių sugebėjimas slopinti ŽIV proteazės aktyvumą smarkiai pagerinamas, lyginant su įprastais ŽIV proteazės inhibitoriais.

[0206] Nenorėdami apsiriboti teorija, mes tikime, kad stipri vandenilinė jungtis, kuri susidaro tarp prisijungusios vandens molekulės ir dviejų vandenili, prisijungiančių dalių, iš kurių bent viena yra labiau poliarizuojama negu karbonilas, mažina bendrą inhibitoriaus aktyvacijos energiją. Dauguma ŽIV proteazės inhibitorių, žinomų šioje srityje, naudoja tik karbonilo grupes vandenilio prijungimui prie prisijungusios vandens molekulės ir, tuo būdu, yra blogesni už šio išradimo inhibitorius. Mes tikime, kad padidinta poliarizacija, kuri gaunama dėl didelio labai poliarizuojamos vandenilinės jungties dipolinio momento (palyginus su karbonilo dalies dipoliniu momentu) , sudaro stipresnę ir glaudesnę vandenilinę jungti, su prisijungusia vandens molekule. Mes teikiame pirmenybę keturvalentės oksiduotos sieros, šešiavalentės oksiduotos sieros ir penkiavalenčio oksiduoto fosforo, kaip labai poliarizuojamos vandenilinę jungti, sudarančios dalies, panaudojimui. Keturvalentė oksiduota siera ir šešiavalentė oksiduota siera labiau tinka kaip labai poliarizuojamos vandenilinę jungti, sudarančios dalys. 0 labiausiai tinkama yra šešiavalentė oksiduota siera (-S⁰₂^-)^.

[0207] Mes atradome, kad kai labai poliarizuota vandenili, prisijungianti dalis yra sulfamidas, bendra inhibitoriaus aktyvacijos energija yra ypač maža. Mes tikime, kad šis padidintas stabilumas yra dėl ypatingų sulfamido S- N jungties konformacinių charakteristikų. Būtent, sulfamido S- N jungtis egzistuoja tik dviejuose mažos energijos rotameruose ( žiūr. J. B. Nicholas et. al., J . Phvs . Chem ., 95, p. 9803 ( 1991) ir R. D. Bindal ir kt. J . Am . Chem . Soc., 112, p. 7861 ( 1990)). Dėl to ši molekulės dalis įjungiama į- tinkamą konformaciją, kur vienas arba du labai poliarizuotos S=0 deguonies atomai gali būti įtraukti i, vandenilinės jungties sudarymo sąveikas su prisijungusia vandens molekule.

[0208] Likusios penkios struktūrinės ir fizikines- cheminės savybės, pakartotinai cituojamos čia ( t. y., ( 2) - ( 6) savybės) yra apskritai pripažintos šioje srityje, kaip pagerinančios junginio sugebėjimą konkurentiškai inhibuoti ŽIV proteazės aktyvumą. Nors yra kelios kitos savybės, didinančios inhibicini, sugebėjimą ( tokios kaip inhibitoriaus pagrindo prijungimas prie fermento), mes atskleidėme, kad penkių aukščiau pacituotų elementų kombinacija kartu su nauja ( 1) savybe apibūdina efektyvius ŽIV proteazės inhibitorius.

[0209] Apskritai atskiro proteazės inhibitoriaus aktyvacijos energija mažėja, kada hidrofobinės dalys inhibitoriuje yra išdėstytos taip, kad susijungtų su fermento hidrofobinėmis jungiančiomis sritimis. ŽIV- 1 proteazės atveju PL ir Px 1 jungiančių sričių išsidėstymas ir prigimtis yra žinomi vidutiniam šios srities specialistui ( žiūr., pvz., M. Miller et al darbą, cituotą aukščiau). Iš esmės hidrofobinės šoninės grandinės, kurios atitinka gerai apibrėžtas Pj_ ir P_x' jungiančias sritis, yra taip pat žinomos šio srities specialistams. Tinkamesnės šoninės grandinės yra išdėstytos fermento 4 A viduje, kai junginiai su ŽIV proteaze. Tinkamesnės hidrofobinės šoninės grandinės apima tas, kusios iš esmės panašios d, hodrofobinių natūralių ir nenatūralių a-amino rūgščių, įskaitant alaminą, valiną, leuciną, izoleuciną, metioniną, fenilalaniną, a-amino izosviesto rūgštį, aloizoleuciną, tiroziną ir triptofaną, šonines grandines. Kur šios šoninės grandinės dalis liečiasi su dideliu tirpiklio kiekiu arba kyšo iš fermento, nėra laikoma, kad ji yra visiškai P_x ar P_x' viduje ir gali turėti toje vietoje poliarinę funkcinę grupę, tokią kaip jonizuotas aminas.

[0210] Šioje srityje taip pat yra nustatyta, kad hidroksilo grupės buvimas vandenilinėje jungtyje prie dviejų katalitinių ŽIV proteazės asparagino rūgšties likučių

[0211] (Asp25 ir Asp25') yra svarbi ŽIV proteazės efektyvaus inhibitoriaus savybė (žiūr., pvz., R. Bone et al., "X-ray Cryptal Strukture of the ŽIV Protease Complex with L-700, 417, an Inhibitor with Pseudo C₂ Symmetry", J. Am. Chem. Soc., 113, pp. 9382-84 (1991)). Toliau suprantama, kad Asp-prisijungiančios vandenilinės jungties dalies geometrija turi ypatingą reikšmę. Nors mes teikiame pirmenybę hidroksilo grupės panaudojimui šioje pozicijoje, yra priimtina bet kuri vandenilinę jungti, sudaranti dalis, kuri sugeba sudaryti vandenilines jungtis su Asp likučiais. Tokios vandenilines jungtis sudarančios dalys yra žinomos šios srities specialistams (pvz., fosfino rūgštis (D. Grobelny ir kt., Biochem. Biophys. Res. Commun., 169, p. 1111

[0212] (1990)) .

[0213] Toliau suprantama, kad konkurentinis inhibitorių susi-jungimas su ŽIV proteaze yra optimaliai atliekamas, turint inhibitoriaus jungimosi srityje tūrį, paden-giantį tą tūrį, kuris užimtas natyvaus polipeptido substrato, kai jis jungiasi prie fermento aktyvaus centro. Būdinga, kad efektyvūs ŽIV proteazės inhibitoriai turi santykinai mažą skirtumą tarp jų prisijungimo ir laisvų būsenų (t.y. mažą prisijungimo aktyvacijos energiją). Labiausiai tinkami šio išradimo ŽIV proteazės inhibitoriai turi prisijungimo aktyvacijos energiją, ne didesnę kaip 10 kkal/mol (geriau ne didesnę kaip 7 kkal/mol). Tačiau reikėtų pažymėti, kad ŽIV proteazės inhibitoriai dalyvauja sąveikoje su ŽIV proteaze daugiau negu vienoje konformacijoje, kuri yra panaši pagal bendrą prisijungimo energiją (žiūr. K.H.M. Murthy, J. Biol. Chem., 267 (1992)). Tais atvejais prisijungimo aktyvacijos energija laikoma laisvo junginio energijos ir vidutinės konformacijų, stebėtų, kai inhibitorius prisijungia prie fermento, energijos skirtumu.

[0214] Be to, yra suprantama, kad efektyviausi proteazės inhibitoriai taip pat neturi atstūmimo elektrostatinės sąveikos su taikinio proteaze jų prisijungimo būsenoje. Tokios nekomplementarios (pvz., elektrostatinės) sąveikos apima atstūmimo krūvis-krūvis, dipolis-dipolis ir krūvis-dipolis sąveikas. Konkrečiai, tinkamiausiems šio išradimo ŽIV proteazės inhibitoriams visų elektrostatinių sąveikų tarp junginio ir fermento suma, kada junginys yra prisijungęs prie ŽIV proteazės, įneša neutralų arba palankų indėli, i, prisijungimo entalpiją.

[0215] Tinkamesni junginiai, apibūdinami aukščiau minėtomis (1) — (6)- savybėmis, yra XL formulės junginiai:

[0216] Q 1 i■ r Q 2 nepriklausomai yra vandenilinės jungties akceptoriaus dalys, sugebančios prisijungti ŽIV aspartilo proteazės prisijungusios vandens molekulės vandenilio atomus su sąlyga, kad bent viena iš Q^x ir Q yra labiau poliarizuojama negu karbonilas;

[0217] M yra vandenilinę jungtį sudaranti dalis, kuri gali būti arba vandenilinės jungties donoras, arba akceptorius, sugebantis vienalaikiai sudaryti vandenilinę jungti, su ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25'.

[0218] L 1 ir L 2 yra nepriklausomai aciklinė arba ciklinė jungties dalys; ir 12 —

[0219] kiekvienas iš Z ir Z gali nebūtinai būti ir, jeigu yra, yra nepriklausomai iš grupių, kurios užima tūri, erdvės, persidengiančios su tūriu erdvės, kuri turėtų būti užpildyta natyvaus ŽIV aspartilo proteazės substrato.

[0220] Tinkamesni XL formulės junginiai turi bent vieną grupę Q^x ir Q², kurioje yra -S0_2~. Tinkamaisui XL formulės junginiai turi bent vieną grupę Q^x arba Q², kurioje yra pakeistas sulfamidas.

[0221] Viename šio išradimo įgyvendinime XL formulės junginiai gali toliau būti suvaržyti "konformacinių - ryšių", tokių kaip makrociklinio žiedo struktūra. Tokie suvaržymai gerai žinomi peptidomimetikoje ir jų rezultatas gali būti stipraus biologinio aktyvumo junginiai. Žiūr., pvz., Dhanoa, D.S. et al. "The Synthesis of Potent Macrocyklic Renin Inhibitors" Tetrahedron Lett. 33, 1725 (1992) ir Flym, G.A. ir kt. "An Acyl-Iminium Ion Cyclization Route to a Novel Conformationally Restricted Dipeptide Mimic: Applica-tions to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition" J. Am. Chem. Soc. 109, 7914 (1989)).

[0222] Šis išradimas taip pat apima naujus tikslaus ŽIV inhibitorių identifikavimo, kūrimo ir prognozės būdus, besiskiriančius struktūrinėmis ir fizikinėmis-cheminėmis savybėmis (l)-(6). Naudodamas šiuos būdus,

[0223] įgudęs specialistas gali lengvai prognozuoti ir gaminti ypatingai efektyvius ŽIV proteazės inhibitorius.

[0224] Mes atradome, kad yra ypač naudingi šie efektyvių ŽIV proteazės inhibitorių identifikavimo, kūrimo ir prognozės būdai: (a) apibrėžtos cheminės struktūros junginio-kandidato, turinčio pirmą ir antrą vandenilinės jungties akceptoriaus dalis, iš kurių bent viena yra labiau poliarizuojama negu karbonilas, minėtoms dalims esant tapačioms arba skirtingoms; trečią vandenilinę jungti, sudarančią dalį, kuri gali būti vandenilinės jungties donoras arba akceptorius; ir bent dvi iš esmės hidrofobines dalis, parinkimo; (b) mažos energijos konformacijos minėto junginio prisijungimui prie ŽIV aspartilo proteazės aktyvaus centro nustatymo; (c) minėtų pirmos ir antros vandenilinės jungties akceptoriaus dalių sugebėjimo sudaryti vandenilines jungtis su prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės prisijungusia vandens molekule, kai junginys surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze minėtoje konformacijoje, įvertinimo; (d) minėtų iš esmės hidrofobinių dalių sugebėjimo jungtis prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės Pr ir P_x' jungimosi sričių įvertinimo, kai minėtas junginys yra surištas su ja minėtoje konformacij oje. (e) minėtos trečios vandenilinę jungtį sudarančios dalies sugebėjimo sudaryti vandenilines jungtis su minėtos ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25' įvertinimo, kai junginys yra su ja surištas minėtoje konformacij oje; (f) minėto junginio užimto tūrio, kai šis junginys yra surištas su ŽIV aspartilo proteaze minėtoje konformacijoje ir natyvaus ŽIV aspartilo proteazės arba nehidrolizuojamo jos izostero substrato užimto tūrio, kai šis polipeptidas yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze, persidengimo įvertinimas; (g) minėto junginio prisijungimo prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyvacijos energijos įvertinimo; (h) visų elektrostatinių sąveikų tarp minėto junginio ir minėtos ŽIV aspartilo proteazės sumos entalpinio indėlio įvertinimas, kai minėtas junginys yra su ja surištas minėtoje konformacijoje; ir (i) minėto junginio-kandidato, kaip ŽIV proteazės inhibitoriaus, priėmimo arba atmetimo, naudojant nustatymus ir įvertinimus, atliktus pagal (b)-(h) punktus.

[0225] Panaudodamas naujas išdėstytų tinkamumo patikrinimo stadijų kombinacijas, įgudęs specialistas gali naudingai išvengti laiko nuostolių ir brangaus eksperimenta-vimo, kad nustatytų konkrečių junginių fermentinį inhibicinį aktyvumą. Šis būdas taip pat naudingas palengvinti racionalų ŽIV proteazės inhibitorių ir medžiagų prieš ŽIV virusą, įskaitant terapines ir profilaktines medžiagas prieš ŽIV infekciją, kūrimą. Atitinkamai šis išradimas skirtas tokiems inhibitoriams ir priešvirusinėms medžiagoms, gautoms aukščiau aprašytu tinkamumo patikrinimo būdu.

[0226] Aukščiau minėtų įvertinimų atlikimui gali būti panaudoti įvairiausi įprasti būdai. Apskritai šie būdai apima duotos dalies vietos ir prisijungimo artimumo, prisijungusio junginio užimtos erdvės tūrio, duoto junginio prisijungimo deformacijos energijos ir elektrostatinės sąveikos energijų nustatymą. Įprastų metodų naudingų aukščiau minėtuose įvertinimuose, pavyzdžiai apima: kvantinę mechaniką, Monte-Karlo metodą, sisteminius paieškos ir atstumo geometrijos metodus (G.R. Marshall, Ann. Ref. Pharmacol. Toxicol., 27, p. 193 (1987)). Buvo sukurta speciali programinė įranga kompiuteriams šių metodų taikymui. Programų, sukurtų tokiam naudojimui, pavyzdžiai, apima: Gaussian 92, revision C (M.J. Frisch. Gaussian, Inc., Pittsburg, PA^® 1992); AMBER, version 3.0 (U.S. Singh, University of California at San Francisco,^® 1992); QUANTA/CHARMM (Molecular Simulations, Inc., Burlington, MA° 1992); and Insight II/Discover (Biosysm Technologies Inc., San Diego, CA° 1992). Šios programos gali būti panaudotos, atliekant skaičiavimus, pvz., Silicon Graphics kompiuteriu, IRIS 4D/35 arba IBM RISC/6000 kompiuteriu (modelis 550). Kitos techninės įrangos sistemos ir programinės įrangos paketai ir jų pritaikomumas bus žinomi šios srities specialistui.

[0227] Tikslesniam jungiančių ryšių tarp fermento ir prisijungusio inhibitoriaus nustatymui gali būti atlikta papildoma tikrųjų smulkių ŽIV proteazės-inhibitoriaus komplekso sąveikų analizė. Tokia analizė gali būti atlikta, pvz., tiriant šį kompleksą vienmačio ir daugiamačio BMR būdais. Fermentas ir/arba inhibitorius gali būti praturtinti patvariais, tokiais kaip ¹³C, ¹⁵N ir H², kad būtų lengviau nustatyti prisijungimo konformaciją ir artimumą. Skiriamosios galios, su kuria šios sąveikos yra stebimos, padidinimui gali būti panaudoti tokie būdai, kaip izotopo įvedimas.

[0228] ŽIV proteazės-inhibitoriaus kompleksas gali būti ištirtas monokristaline rentgeno spindulių difrakcija - tai bus alternatyvi arba papildoma analizė.

[0229] Proteino/inhibitoriaus kompleksų struktūrų nustatymo procesas, naudojant rentgeno spindulių būdus, minėtus aukščiau, yra gerai žinomas ir buvo naudotas įvairiems skirtingiems kompleksams (žiūr. T.L. Blundel and L.N. Johnson, Protein Crystalography, Academic Press,

[0230] (1976), Methods in Enzymology, v. 114 and 115, H.W. Wyckoff ir kt.; eds., Academic Press (1985)).

[0231] Šis būdas gali naudoti, pvz., labai grynos ŽIV proteazės komplekso su mus dominančiu inhibitoriumi gavimą buferiniame tirpale (paprastai pH esant tarp maždaug 4.5 ir maždaug 8.0). Kompleksui leidžiama kristalizuotis, dalyvaujant nusodinimo medžiagai (tokiai kaip amonio sulfatas), sąlygose, kuriose susidaro šio komplekso monokristalai. ŽIV proteazės su įvairiais inhibitoriais kristalizavimo specifinės sąlygos yra gerai aprašytos (Žiūr., pvz., G.B. Dreyer ir kt., Biochemistry, 31, p. 6646 (1992)). Koncentruoto rentgeno spindulių pluošto pritaikymas tinkamai paruoštam ir nustatytam kristalui (geriau, kai rentgeno spindulių pluoštas iš besisukančio anodinių rentgeno spindulių pluošto generatoriaus ar sinchrotrono) duos difrakcijos vaizdą nuo atspindėto rentgeno spindulių pluošto.

[0232] Difraguoti spinduliai gali būti aptikti, vizualizuojant fotografini, popierių, eksponuotą difraguotais rentgeno spinduliais, arba alternatyviai panaudojant daugialaidi, paviršiaus detektorių (toki,, kuris gaminamas Siemens Analytical X-Ray Instruments, Inc. (Madison, WI) arba R-ašies II vaizdo plokštelės sistemą iš Rigaku Corporation (platinamą Molecular Structure Corporation, The Woodlands, TX) . Kitos rentgeno spindulių difrakcijos duomenų generavimo ir surinkimo sistemos bus žinomos eiliniam šios srities specialistui. Rentgeno spindulių difrakcijos duomenis pagerina trimatė struktūra. Tokiam pagerinimui atlikti yra sukurta kompiuterinė programinė įranga ( tokia kaip X-PLOR ( Yale University, ^®1992, platinama Molecular Simulations, Inc.).

[0233] Apskritai, panaudojant aukščiau minėtus būdus su tinkamai paruoštu kristalų kompleksu, struktūra gali būti pagerinta iki apie 2- 3 A, kai R dydis apie 0. 25 ar mažiau. Kaip suprantama specialistui, šitos reikšmės yra tinkamos sąveikų tarp ŽIV proteazės ir duoto junginio nustatymui, kad būtu aišku, ar ( 1)—( 6) savybės galioja ir, tuo būdu, ar duotas junginys yra ŽIV aspartilo proteazės inhibitorius. Todėl papildomi inhibitoriai pagal ši, išradimą gali būti sukurti ir prognozuoti, remiantis kristalografinės struktūrinės informacijos ir kompiuterinės analizės kombinacija.

[0234] Pvz., tam, kad būtų numatytas kandidato- inhibitoriaus pagal ši, išradimą prisijungimas, inhibitorius tikrina-mas, kad nustatytume, ar molekulė turi funkcinę grupę, kuri nėra gerai atstovaujama egzistuojančiais modeliais pakete CHARMM ( Molecular Simulations Incorporated, Burlington, MA) arba AMBER ( Prof. P. A. Kollman, UCSF) . Jei kokia nors funkcionė grupė nėra gerai atstovaujama, tikriname visą atspausdintą struktūrinę informaciją molekulėms, turinčioms tokią funkcinę grupę, ir kai kuriais atvejais atliekame aukšto lygio ab pradinius skaičiavimus paprastoms molekulėms, turinčioms šias funkciones grupes, kad nustatytume jų tinkamiausias konformacijas ir energijų tarp įvairių konformacijų skirtumus. Tikslesni parametrai, aprašantys funkcines grupes, paskui gali būti išvesti programų paketui CHARM ir/ arba AMBER bei panaudoti tolimesniuose skaičia-vimuose .

[0235] Toliau kandidatas-inhibitorius yra lyginamas trimatėje erdvėje su kitais giminingais inhibitoriais, kurių sujungtos konformacijos yra nustatytos rentgeno spindulių kristalografija. Tiek Van der Walls tūris, tiek elektrostatiniai potencialai yra panaudojami nukreipti procesą. Išlyginimas paprastai atliekamas tokia programine įranga, kaip Quanta (Molecular Simulations) arba Insight II (Biosym Technologies, San Diego, CA). Šis išlyginimas gali būti atliktas rankomis šios programinės įrangos ribose arba labiau automatizuotais būdais šios programinės įrangos ribose (pvz., "superimpose" priedas iš Quanta arba "APEX" modulis iš Insight II) . Šio išlyginimo rezultatas yra pirmas kandidato-inhibitoriaus jungimosi konformacijos apytikslis apskaičiavimas. Šis inhibitorius paskui yra įjungiamas į ŽIV proteazės aktyvų centrą, ir konformacijos energija minimizuojama fermento atomais, fiksuotais erdvėje. Šios minimizacijos paprastai atliekamos, naudojant paketus CHARMM arba AMBER.

[0236] Kadangi inhibitoriai kartais gali jungtis sudėtingose arba nelauktose konformacijose aktyvaus centro viduje, mes dažnai toliau ieškome fermento-inhibitoriaus komplekso jungimosi konformacijos. Pvz., gali būti panaudoti įvairūs Monte Karlo paieškos būdai (pvz., kaip randama Quanta Conformational Search moduliu) kartu su aukštos temperatūros dinamikos ir modeliuotu grūdinimu. Šie paieškos būdai parodo, ar yra alternatyvių priimtinų mažos energijos konformacijų, kuriose inhibitorius gali jungtis prie fermento. Solvatacijos ir desolvatacijos poveikiai įvairių fermento-inhibitoriaus kompleksų susidaryme gali būti įvertinti programomis, tokiomis kaip DELPHI (Biosym), Polaris (Molecular Simulations) ir AMSOL (Profesorius C. Cramer, University of Minnesota). Šios paieškos rezultatai yra aibė iš vienos ar daugiau kandidato-inhibitoriaus jungimosi konformacijų.

[0237] Kiekvienai iš mažos energijos konformacijų d, fermento aktyvų centrą gali būti pridėta vandens, ir visa sistema atpalaiduojama. Galiausiai smulkiam fermento, inhibitoriaus ir susijusių vandens molekulių veikimo ištyrimui gali būti panaudotas molekulinės dinamikos modeliavimas.

[0238] Galutinė liekančių mažos energijos konformacijų aibė

[0239] (paprastai labai mažas skaičius) yra mūsų prognozuota kandidato-inhibitoriaus jungimosi konformacij a. Į kiek-vieną konformaciją įeina visos sistemos (inhibitoriaus, fermento ir vandens) dinaminio lankstumo i,vertis.

[0240] Būdinga, kad pažangesnė metodologija naudojama ištirti pirmus kelis junginius sekoje, kai mažiausiai žinoma apie galimą prisijungimo būdą (būdus) fermento aktyviame centre. Kitiems junginiams sekoje mažos energijos konformacijos, gautos ieškant jų pirmiesiems junginiams, pateikia informaciją apie galimas inhibicinių junginių mažos energijos konformacijas. Be to, dažnai turima kristalografinė informacija apie pirmųjų sekos junginių sujungtų kompleksų konformaciją. Šis išankstinis skaičiavimų ir struktūrinis darbas naudingai palengvina kandidato-inhibitoriaus molekulių jungimosi konformacijos prognozę.

[0241] Kad pateiktume aukščiau aprašyto tinkamumo įvertinimo pavyzdi,, mes atlikome toliau aprašomą 140 junginio (II lentelė) -tinkamesnio šio išradimo junginio-i,vertinimą, aprašomą žemiau.

[0242] Pradiniais ab skaičiavimais buvo išvestas modelis 140 junginio benzosulfamido daliai ir įjungtas i, AMBER paketą. Buvo rasta, kad CHARMM paketo parametrai šiai daliai buvo tinkami energijos minimizacijos tyrimams ir buvo naudojami visuose Quanta/CHARMM skaičiavimuose. Mažos energijos konformacijos, gautos iš pirmųjų sulfamidų sekos junginių (tokių kaip 16 junginys) konformacinių ieškojimų, suteikė informaciją apie galimas 140 junginio mažos energijos konformacijas. Šios žemos energijos konformacijos buvo išlygintos trimatėje erdvėje su kitais giminingais inhibitoriais, kurių jungimosi konformacijos buvo iš anksto nustatytos rentgeno spindulių kristalografija. Šis išlyginimo procesas buvo vykdomas rankomis Quante viduje, kai kuriais atvejais panaudojant "Quanta konformacinės paieškos" programą. Standartinė kristalo struktūra, naudota šiame išlyginime, buvo ŽIV-1 proteazės kompleksas su 16 junginiu. Ši inhibitoriaus struktūra buvo minimizuota pagal energiją fermento aktyviame centre, panaudojant Quanta/CHARM. Fermento atomai per šią minimizaciją buvo laikomi fiksuoti. Tik buvo įtraukta prisijungusi vandens molekulė. Tolesnis modeliavimas leido atpalaiduoti fermentą ir naudojo įvairias dielektrines aproksimacijas. Buvo gauta vienintelė mažos energijos konformacij a, kuri buvo suderinama su visais ankstesniais konformaciniais modeliavimais ir kristalografiniais duomenimis (žiūr., 1 brėž.). Numatyta jungimosi konformacija, kaip buvo rasta vėliau, iš esmės atitiko rezultatus, gautu3 rentgeno spindulių kristalografija (žiūr. 2 ir 3 brėž.).

[0243] Kaip aptarta aukščiau, nauji šio išradimo junginiai buvo puikūs ligandai aspartilo proteazėms, ypač ŽIV-1 ir ŽIV-2 proteazėms. Todėl šie junginiai sugeba pataikyti i, vėlesnės stadijos įvykius ŽIV replikacijoje ir juos slopinti, t.y. apdoroti virusinius polipro-teinus ŽIV užkuodotomis proteazėmis. Šie junginiai inhibuoja virusinių poliproteino pirmtakų proteolizinį apdorojimą, inhibuodami aspartilo proteazę. Kadangi aspartilo proteazė yra svarbi subrendusių virionų gamybai, šio apdorojimo inhibicija efektyviai blokuoja viruso plitimą, inhibuodama infekcinių virionų gamybą, ypač iš chroniškai infekuotų ląstelių. Junginiai pagal ši, išradimą naudingai inhibuoja ŽIV-1 viruso sugebėjimą infekuoti nemirtingas žmogaus T ląsteles per toki, laikotarpį, kaip nustatyta neląstelinio p24 antigeno — specifinio virusinės replikacijos žymeklio tyrimais. Kiti antivirusiniai bandymai patvirtino šių junginių potenciją.

[0244] Šio išradimo junginiai gali būti panaudoti įprastu būdu gydyti virusus, tokius kaip ŽIV ir ŽTLV, kurie priklauso nuo aspartilo proteazių obligatiniuose įvykiuose jų gyvenimo cikle. Tokie gydymo būdai, jų dozavimo lygiai ir reikalavimai gali būti parinkti specialisto, naudojant turimus metodus ir būdus. Pvz., šio išradimo junginys gali būti sumaišytas su farmaciškai priimtinu adjuvantu ir paskirtas virusu infekuotam ligoniui farmaciškai priimtinu būdu ir tokiu kiekiu, kuris efektyviai sumažina virusinės infekcijos sunkumą.

[0245] Alternatyviai šio išradimo junginiai gali būti panaudoti vakcinose arba vieni, arba kartu su kitais šio išradimo junginiais tokiu būdu, kuri₃ yra suderinamas su visuotinai priimtu proteazės inhibitorių panaudojimu vakcinose. Pvz., šio išradimo junginys gali būti sumaišytas su farmaciškai priimtinais adjuvantais, paprastai naudojamais vakcinose, ir paskirtas profilaktiškai efektyviais kiekiais apsaugoti žmones ilgą laiką nuo ŽIV infekcijos. Nauji šio išradimo proteazės inhibitoriai, kaip tokie, gali būti paskirti kaip ŽIV infekcijos gydymo ir profilaktikos žinduoliuose priemonės.

[0246] I formulės junginiai, ypač tie, kurių molekulinė masė mažesnė negu maždaug 700 g/mol, gali būti absorbuoti žinduolių kraujotakos po peroralinio vartojimo. I formulės junginiai, kurių molekulinė masė mažesnė už maždaug 600 g/mol, labiausiai tinkami peroraliniams paskyrimams. Dėl šio netikėtai įspūdingo oralinio tinkamumo tokie junginiai yra puikios priemonės peroraliniam gydymui ir profilaktikai prieš ŽIV infekciją.

[0247] Šio išradimo junginiai gali būti paskirti sveikam arba ŽIV infekuotam ligoniui kaip viena priemonė arba kartu su antivirusinių medžiagų, kurios kliudo ŽIV replikacijos ciklui, kombinacija. Vartojant šio išradimo junginius su kitomis antivirusinėmis medžiago-mis, kurios taiko i, skirtingus viruso gyvenimo ciklus, šių junginių terapinis poveikis yra sustiprinamas. Pvz., kartu paskiriama antivirusinė medžiaga gali būti tokia medžiaga, kuri veikia viruso ciklo ankstyvuosius įvykius, tokius kaip prasiskverbimas i, ląstelę, atvirkštinė transkripcija ir virusinės DNR integracija į ląstelinę DNR. Medžiagos prieš ŽIV, veikiančios tokius ankstyvus gyvenimo ciklo įvykius, apima didanoziną (ddl), alkitabiną (ddC), d₄T, zidovudiną

[0248] (AZT), polisulfatuotus polisacharidus, sT₄ (tirpus CD4) , ganiklovirą, didezoksicitidiną, trinatrio fosfono-formatą, eflornitiną, ribaviriną, aciklovirą, alfa interferoną ir trimenotreksatą. Papildomai gali būti panaudoti atvirkštinės transkriptazės nenukleozidų inhibitoriai, tokie kaip TIBO arba nevirapinas, kad būtų sustiprintas šio išradimo junginių poveikis, taip pat galima naudoti virusinius nepadengtus inhibitorius, transaktyvių proteinų inhibitorius, tokius kaip tat arba rev, arba virusinės integrazės inhibitorius.

[0249] Mišriu gydymu pagal ši, išradimą pasiekiamas sinergetinis efektas ŽIV replikacijų slopinime, kadangi kiekvieno komponento veiksnys veikia skirtingas ŽIV replikacijos vietas. Tokio mišraus gydymo panaudojimas naudingai sumažina įprastą priešretrovirusinių vaistų dozavimą, kuris gali būti reikalingas terapiniam arba profilaktiniam efektui pasiekti, lyginant su tais atvejais, kai gydoma vienais vaistais ( imunoterapija). Tokios vaistų kombinacijos gali sumažinti arba pašalinti įprastus monoterapijos ( gydymo vienais priešretrovirusiniais vaistais) pašalinius poveikius, netrukdydami priešretrovirusiniam šių vaistų aktyvumui. Šios kombinacijos sumažina atsparumo gydymui vienais vaistais potencialą, minimizuodami bet kurį su tuo susijusį toksiškumą. Šios kombinacijos taip pat gali padidinti įprastų vaistų efektyvumą, nepadidindami su jais susijusio toksiškumo. Atskiru atveju mes atskleidėme, kad šie junginiai veikia sinergetiškai, stabdydami ŽIV replikaciją žmogaus T ląstelėse. Tinkamesnės mišrios terapijos apima šio išradimo junginio paskyrimą kartu su AZT, ddl. ddC arba d₄T.

[0250] Alternatyviai šio išradimo junginiai gali būti paskirti kartu su kitais ŽIV proteazės inhibitoriais, tokiais kaip Ro 31- 8959 ( Roche), L- 735, 524 ( Merck), XM 323 ( Du- Pont Merck) ir A- 80, 987 ( Abbott) , kad būtų padidintas terapijos arba profilaktikos efektas prieš įvairius virusinius mutantus arba kitus ŽIV kvazi-tipus.

[0251] Mes teikiame pirmenybę šio išradimo junginiams kaip atskiriems vaistams arba kombinacijoje su retrovirusi-niais atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais, tokiais kaip AZT dariniai, arba kitais ŽIV aspartilo proteazės inhibitoriais. Mes tikime, kad šio išradimo junginius paskiriant kartu su retrovirusin; ;is atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais arba IV aspartilo proteazės inhibitoriais galima pasiekti iš esmės sinergetinį efektą, tuo apsaugant nuo virusinės infekcijos, iš esmės sumažinant arba visiškai eliminuojant virusinį infektyvumą ir su juo susijusius simptomus.

[0252] Šio išradimo mišiniai taip pat gali būti paskirti kombinacijoje su imunomoduliatoriais (pvz., bropiri-midu, anti žmogaus alfa interferono antikūnu, IL-2, GM-KSF, metionino enkefalinu, interferonu alfa, dietilditiokarbamatu, naviko nekrozės faktoriumi, naltreksonu ir rEPO) ir antibiotikais (pvz., pentamidino izetioratu) apsisaugoti arba kovoti su infekcija ir liga, susijusia su ŽIV infekcijomis, tokiomis kaip AIDS ir ARC.

[0253] Kai išradimo junginiai yra naudojami mišrioje terapi-joje su kitais vaistais, jie pacientui gali būti paskiriami po kitų vaistų arba kartu su kitais. Alternatyviai farmacinės arba profilaktinės kompozicijos pagal šį išradimą gali įeiti į šio išradimo aspartilo proteazės inhibitoriaus ir kitų terapinių arba profilaktinių vaistų kombinaciją.

[0254] Nors šio išradimo dėmesys sukoncentruotas į čia atskleistų junginių panaudojimą, apsisaugant ir gydant ŽIV infekciją, šio išradimo junginiai taip pat gali būti panaudoti kaip inhibitoriai kitiems virusams, kurie priklauso nuo panašių aspartilo proteazių obligatiniuose įvykiuose jų gyvenimo cikle. Šių virusų sukeltos ligos apima taip pat į AIDS panašias ligas, sukeltas retrovirusų, tokių kaip imunodeficito virusai ŽTLV-I ir ŽTLV-II, bet jais neapsiriboja. Be to, šio išradimo junginiai taip pat gali būti panaudoti slopinti kitas aspartilo proteazes ir ypač kitas žmogaus aspartilo proteazes, įskaitant reniną ir aspartilo proteazes, kurios veikia endotelinius pirmtakus.

[0255] Į farmacinių kompozicijų pagal ši, išradimą sudėti, įeina kuris nors šio išradimo junginių ir farmaciškai priimtinos jo druskos su kokiu nors farmaciškai priimtinu nešikliu, adjuvantu arba skiedikliu. Farmaciškai priimtini nešikliai, adjuvantai ir skiedikliai, kurie gali būti panaudoti šio išradimo farmacinėse kompozicijose, apima ( bet jais neapsiriboja) jonitus, aliuminio oksidą, aliuminio stearatą, lecitiną, serumo proteinus, tokius kaip žmogaus serumo albuminas, buferinės medžiagos, tokios kaip fosfatai, glicinas, sorbino rūgštis, kalio sorbatas, daliniai daržovių prisotintų riebiųjų rūgščių glicerido mišiniai, vanduo, druskos arba elektrolitai, tokie kaip protamino sulfatas, dinatrio hidrofosfatas, kalio hidrofosfatas, natrio chloridas, cinko druskos, koloidinis silicio dioksidas, magnio trisilikatas, polivinilo pirolidonas, medžiagos celiuliozės pagrindu, polietileno glikolis, natrio karboksimetilceliuliozė, poliakrilatai, parafinai, polietileno- polioksipropileno- blokiniai polimerai, polietileno glikolis ir lanolinas.

[0256] Šio išradimo farmaciniai mišiniai gali būti vartojami peroraliai, parenteraliai, inhaliacijomis, lokaliai, rektaliai, i, nosi,, i, burną, vaginaliai arba per inplantuotą rezervuarą. Mes teikiame pirmenybę peroraliniam vartojimui arba injekcijoms. Šio išradimo farmacinių kompozicijų sudėtyje gali būti bet kurie įprasti netoksiški farmaciškai priimtini nešikliai, adjuvantai arba skiedikliai. Čia naudojamas terminas " parenteralus" apima poodines injekcijas, injekcijas i, raumenis, i, arteriją, i, sąnario ertmę, i, krūtinkauli,, i, audinius, i, žaizdos vietą, i, kaukolės ertmę arba infuzijos būdus.

[0257] Farmacinės kompozicijos gali būti sterilaus j, švirkščiamo preparato pavidalo, pvz., kaip sterili vandeninė arba aliejinė ^švirkščiama suspensija. Šios suspensijos gali būti sudarytos pagal žinomus šioje srityje būdus, naudojant tinkamas disperguojančias arba drėkinančias medžiagas (tokias kaip, pvz., Tween 80) ir suspenduojančias medžiagas. Sterilus ^švirkščiamas preparatas taip pat gali būti sterilus ^švirkščiamas tirpalas arba suspensija netoksiškame parenteraliai priimtiname skiediklyje arba -tirpiklyje, pvz., kaip tirpalas 1,3-butandiole. Tarp priimtinų skiediklių ir tirpiklių, kurie gali būti panaudoti yra manitas, vanduo, Ringer tirpalas ir izotoninis natrio chlorido tirpalas. Be to, kaip tirpiklis arba suspenduojanti terpė paprastai naudojami sterilūs, stabilūs aliejai. Tam tikslui gali būti panaudotas bet koks raminantis aliejus, įskaitant sintetinius mono- arba digliceridus. Riebiosios rūgštys, tokios kaip oleino rūgštis ir jos glicerido dariniai yra naudingi, gaminant _^švirkščiamus preparatus, kokie yra natūralūs farmaciškai priimtini aliejai, tokie kaip alyvų aliejus arba ricinos aliejus, ypač jų polioksietilinti variantai. Tie aliejaus tirpalai arba suspensijos gali taip pat turėti savo sudėtyje ilgos grandinės alkoholio skiedikli, arba dispergentą, toki, kaip Ph. Helv ar panašų alkoholi,.

[0258] Šio -išradimo farmacinės kompozicijos gali- būti vartojamos peroraliai bet kuriomis priimtinomis tokiam vartojimui dozavimo formomis, įskaitant (bet neapsiribojant) kapsules, tabletes, vandenines suspen-sijas ir tirpalus. Tablečių peroraliniam vartojimui atveju nešikliai, kurie yra paparastai naudojami, yra laktozė ir kukurūzų krakmolas. Paprastai taip pat yra pridedama ir tepimo medžiagų, tokių kaip magnio stearatas. Kapsulių peroraliniam vartojimui tinkami skiedikliai apima laktozę ir išdžiovintą kukurūzų krakmolą. Kai vandeninės suspensijos skirtos peroraliniam naudojimui, aktyvus ingredientas yra maišomas su emulgatoriais ir suspenduojančiomis

[0259] medžiagomis. Jei reikia, pridedama saldančių, skoni, bei kvapą pagerinančių ir/arba dažančių medžiagų.

[0260] Šio išradimo farmacinės kompozicijos gali būti paskiriamos žvakučių rektaliniam naudojimui pavidalu. Šios kompozicijos gali būti paruoštos, sumaišant 310 išradimo jungini, su tinkamu neerzinančiu nešikliu, kuris kambario temperatūroje yra kietas, bet skystas rektalinėje temperatūroje, todėl ištirpsta tiesiojoje žarnoje, atpalaiduodamas aktyvius junginius. Tokie nešikliai apima (bet jais neapsiriboja) kokoso sviestą, bičių vašką ir polietileno glikolius.

[0261] Lokalinis šio išradimo farmacinių kompozicijų vartojimas yra ypač naudingas, kai reikalingas gydymas tose srityse ar organuose, kurie yra lengvai prieinami. Kad galėtų būti naudojamos odai, farmacinės kompozicijos turėtų būti sudaromos su tinkamais tepalais, turinčiais aktyvius komponentus, suspenduotus arba ištirpintus nešiklyje. Nešikliai šio išradimo junginių lokaliniam paskyrimui apima (bet jais neapsiriboja) mineralini, aliejų, skystą naftą, šviesius naftos produktus, propileno glikoli,, polioksietileno polioksipropileno jungini,, emulguo j anti, vašką ir vandeni,. Alternatyviai farmacinės kompozicijos gali būti sudarytos su tinkamu pavilgu arba kremu, kurio sudėtyje yra aktyvus junginys, suspenduotas arba ištirpintas nešiklyje. Tinkami nešikliai apima (bet jais neapsiriboja) mineralini, aliejų, sorbito monostearatą, polisorbatą 60, cetilo esterių vašką, stearilo alkoholi,, 2-oktidodekanoli,, benzilo alkoholi, ir vandeni,. Šio išradimo farmacinės kompozicijos gali būti lokaliai panaudotos žemutinėje žarnyno trakto dalyje rektalinių žvakučių priemonėse arba tinkamose klizmos priemonėse. Lokalinės-perodinės priemonės taip pat i,eina i, šį išradimą.

[0262] Farmacinės šio išradimo kompozicijos gali taip pat būti vartojamos aerozoliais nosiai arba inhaliacijomis. Tokios kompozicijos gaminamos gerai žinomais farmacinių priemonių gamybos būdais ir gali būti pagamintos kaip tirpalai fiziologiniame skiediklyje, panaudojant benzilo alkoholi, arba kitus tinkamus konservantus, absorbcijos promotorius biotinkamumo padidinimui, fluoro vandenilius ir/arba kitas tirpinančias arba disperguojančias medžiagas, žinomas šioje srityje.

[0263] Virusinių infekcijų, įskaitant ir. ŽIV infekciją, profilaktikai ir gydymui yra naudingos apie 0.01-100 mg/kūno svorio kilogramui per dieną, geriau apie 0.5-50 mg/kūno svorio kilogramui per dieną aktyvaus junginio dozės. Šio išradimo farmacinės kompozicijos įprastai skiriamos apie 1-5 kartus per dieną arba alternatyviai kaip tolydinė infuzija. Toks paskyrimas gali būti naudojamas kaip pastovi arba ūminė terapija. Aktyvaus ingrediento kiekis, kuris bus maišomas su nešikliais vienos dozės gavimui, keisis, atsižvelgiant i, gydomą asmenį ir konkretų paskyrmo būdą. Būdingas preparatas turės apie 5%-95% aktyvaus junginio tūrio. Geriau, kai tokie preparatai turi apie 20%-80% aktyvaus junginio.

[0264] Gerėjant ligonio būklei, jei reikia, gali būti paskirta palaikanti junginio, kompozicijos arba kombinacijos dozė. Po to dozė arba paskyrimo dažnis (arba abu) gali būti sumažinti, atsižvelgiant į simptomus, iki tokio lygio, kuriame būklės pagerėjimas išsilaiko, ir kada simptomai pasikeičia iki reikalingo lygio, gydymas baigiamas. Tačiau ligoniams gali reikėti ilgalaikio gydymo su pertraukomis, jei ligos simptomai kartojasi.

[0265] Kaip bus suprantama specialistui, gali reikėti mažesnių arba didesnių dozių, negu paminėtos aukščiau. Specialus dozavimas ir gydymo režimai konkrečiam ligoniui priklausys nuo daugybės faktorių, įskaitant naudojamo specifinio junginio aktyvumą, amžių, kūno svorį, bendrą sveikatos būklę, lytį, dietą, paskyrimo laiką, sekrecijos greitį, vaistų kombinaciją, infekcijos sunkumą ir jos kursą, ligonio dispoziciją ligai ir gydačio gydytojo sprendimus.

[0266] Šio išradimo junginiai yra taip pat naudingi kaip komerciniai reagentai, kurie efektyviai jungiasi prie aspartilo proteazių, ypač ŽIV aspartilo proteazės. Kaip komerciniai reagentai, šio išradimo junginiai ir jų dariniai gali būti panaudoti blokuoti taikinio peptido proteolizę arba gali būti perdirbti prisijungimui prie patvarios dervos kaip pritvirtintas substratas afininės chromatografijos panaudojimams. Šie ir kiti panaudo-jimai, kurie charakterizuoja komercinius aspartilo proteazės inhibitorius, bus akivaizdūs eiliniam šios srities specialistui.

[0267] Tam, kad šis išradimas būtų geriau suprastas, toliau pateikiami pavyzdžiai. Šie pavyzdžiai yra tik kaip iliustracijos ir jie jokiu būdu neapriboja išradimo apimties.

[0268] Visos temperatūros matuojamos Celsijaus laispniais. Plonasluoksnė chromatografija (PSC) buvo vykdoma, panaudojant 0.25 mm storio E. Merck silikagelio 60 F₂₅₄ plokšteles ir išplovimą nurodyta tirpiklio sistema. Junginiai buvo nustatomi, paveikiant plokštelę su tinkamu vizualizuojančiu agentu, tokiu kaip 10% fosfomolibdeno rūgšties tirpalas etanolyje arba 0.1% ninhidrino tirpalas etanolyje, po to pašildant ir/arba paveikiant UV šviesa arba jodo garais, kada tai yra tinkama. Plonasluoksnė silikagelio chromatografija taip pat buvo vykdoma, panaudojant E. Merck 60 F₂₅₄plokšteles ("prep plokšteles")_/ kurių storis 0.5, 1.0 arba 2.0 mm. Po plokštelės apdorojimo kvarco sluoksnis, turintis reikalingą junginį, buvo atskiriamas ir išplaunamas su tinkamu tirpikliu. DSSC (didelio skiriamumo skystinė chromatografija, HPLC-angl.) buvo vykdoma, naudojant Vandens Delta pak, 5 jiM kvarcą, C₁₈ atvirkštinės fazės kolonėlę, 3.9 mm vidinio skersmens x 15 cm ilgio su 1.5 ml min. srauto greičiu, pagal tokią lentelę:

[0269] B=0 .1% CF₃C0₂H tirpalas CH₃CN

[0270] t=22.5 min.; A (0%), B (100%)

[0271] Preparatyvinė DSSC buvo taip pat atliekama, naudojant C_1B atvirkštinės fazės terpę. DSSC išlaikymo laikas buvo žymimas minutėmis. BMR spektriniai duomenys buvo registruojami Bruker AMX 500 spektrometru, įrengtu arba su atvirkštiniu, arba QNP zondu, esant 500 MHz, ir tai buvo atliekama nurodytame tirpiklyje.

[0272] Mes matavome kiekvieno junginio inhibicijos konstantas ŽIV-1 proteazės atžvilgiu, panaudodami būdą, iš esmės aprašytą M.W. Pennington ir kt., Peptides 1990, Gimėt, E. and D. Andrew, Eds., Escom; Leiden, Netherlands

[0273] (1990).

[0274] I formulės junginių antivirusinė potencija buvo tiriama keliuose virusologiniuose bandymuose. Pirmame bandyme junginiai buvo pridedami kaip tirpalas dimetilsulfokside (DMSO) , i, tiriamą CCRM-CEM ląstelių kultūrą, CD₄⁺ žmogaus T-ląstelių limfomos ląstelių, iš anksto staigiai infekuotų 2lV_IIIb, kamieną panaudojant standartinius būdus (žr. Meek, T.D. ir kt., "Inhibition of HIV protease in infected T-lymphocites by synthetic peptide analogues", Nature, 343, p. 90 (1990). Junginiai, kuriems teikiama pirmenybė, yra tokie junginiai, kurie gali inhibuoti 90% virusinio infektyvumo, esant 1 |iM arba mažesnei koncentracijai. Dar tinkamesni yra tie junginiai, kurie gali inhibuoti 90% virusinio infektyvumo, esant 100 nM ar mažesnei koncentracij ai.

[0275] Junginių poveikis, slopinant viruso replikaciją, buvo matuojamas, nustatant ŽIV neląstelinio p24 antigeno koncentraciją, panaudojant komercinę fermento imunologinę analizę (gautą iš Coulter Corporation, Hialeah, FL).

[0276] Priklausomai nuo ląstelės tipo ir reikalingų duomenų, sincitijaus susidarymas, atvirkštinės transkriptazės (AT) aktyvumas arba ląstelės patalogijos požymiai, nustatyti dažų absorbcijos būdu, taip pat gali būti naudojami kaip antivirusinio aktyvumo duomenys. Žr. H. Mitsuya and S. Broder, "Inhibition of T-lymphotropic virus type III/lymphoadenopathy-associated virus (HTLV-III/LAV) by 2', 3'-dideoxynucleosides", Proc. Nat., Acad, Sci, USA, vol. 83 pp. 1911-1915 (1986). I formu-lės junginių poveikis kitų ŽIV-1 štamų klinikiniams izoliatams buvo nustatytas, gaunant mažo pernešamumo virusą iš ŽIV infekuotų pacientų ir tiriant inhibitorių poveikį, apsaugant nuo ŽIV viruso infekcijos šviežiai paruoštas žmogaus periferinio kraujo vienabranduoles ląsteles (PBMCs).

[0277] Kadangi I formulės junginiai gali inhibuoti ŽIV viruso replikaciją žmogaus T-_^ąstelėse ir, be to, gali būti paskiriami peroraliniam vartojimui žinduoliams, akivaizdus jų klinikinis panaudojimas ŽIV infekcijos gydymui. Šie bandymai prognozuoja junginių sugebėjimą inhibuoti ŽIV proteazę in vivo.

[0278] A. XI junginys (( sin)- OH, D' = benzilas). 184 g Brockman Super I rūšies neutralaus aliuminio oksido buvo supilta i, pakankamą dietilo eterio kieki,, kad susidarytų tiršta maišoma suspensija, ir paveikta 7.48 ml benzilamino. Pamaišius 5 minutes, buvo pridėta 7.28 g (IS, 2S)-1-(N-benzioksikarbonil)-amino-2-feniletiloksirano, ir mi-šinys buvo maišomas 15 valandų. Mišinys buvo paveiktas 15.28 g di-tret-butilpirokarbonatu ir 4.70 ml diizopropiletilamino. Šis mišinys buvo maišomas 3.5 valandos, tada paveiktas 600 ml metanolio, po to paliktas stovėti 3.5 valandos ir nufiltruotas, gaunant geltoną aliejų, kuris buvo gryninamas silikagelio chromatografija, panaudojant 0.5-1.5% metanolio tirpalo metileno chloride gradientą, ir gauta 3.88 g reikalingo produkto kaip baltos kietos medžiagos. Tolesniu nuosėdų perplovimu metanoliu ir 3% amonio hidroksidu metanolyje gauta 2.2 g 4-benzilamino-2-N-benziloksikarbonilamino-3-hidroksi-l-fenilbutano keliomis dalimis. Kiekviena iš šių dalių atskirai buvo veikiama kaip tirpalas metileno chloride 1.1 molinio ekvivalento di-tret-butilpirokarbonato ir 1.1 molinio ekvivalento diizopropiletilamino, po to apdorojama vandeniu, 10% vandeniniu KHS0₄ tirpalu ir druskos tirpalu, išdžiovinama MgS0₄ ir koncentruojama vakuume. Sujungti šių reakcijų produktai buvo išgryninti silikagelio chromatogtafija, panaudojant 5-15% dietilo eterio tirpalo metileno chloride gradientą. Gautos grynos frakcijos surenkamos ir sumaišomos su anksčiau išgrynintu produktu, kad būtų gauta 5.49 g baltos kietos medžiagos.

[0279] PSC: Af=0.56, 5% metanolis/CH₂CH₂;

[0280] /

[0281] B. XII junginys (( sin)- OH, D' = benzilas). 5.49 g gauto 1A pvz. junginio 40-tyje ml etanolio buvo hidrinama silpname teigiamame vandenilio slėgyje, esant 380 mg 10% Pd/C, 16 valandų. Po filtravimo ir koncentravimo vakuume buvo gauta 4.03 g reikalingo produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0282] PSC: Af = 0.21, 95:5:0.5 CH₂Cl_2/metanolis/koncentruotas NH₄OH. C. XIII junginys (( sin)- OH, A = benziloksikarbonilas, D' = benzilas). 3.02 gauto 1B pvz. tirpalo 150-tyje ml metileno chlorido buvo paveikta 4.35 g Na^-Cbz-N^8-tritilo asparagino, 1.16 g hidroksibenzotriazolo hidrato ir 1.64 g 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochlorido. Mišinys maišomas 16 valandų, tada ištirpinamas 3 tūriuose dietilo eterio ir perplaunamas iš eilės vandeniu, prisotintu NaHC0₃ tirpalu, 10% KHS0₄ tirpalu ir druskos tirpalu. Išdžiovinus MgS0₄ ir sukoncentravus vakuume, buvo gautas geltonas aliejus, kuris išgrynintas chromatografija Florisil kolonėlėje, panaudojant 0%-25% EtOAc tirpalo CH₂C1₂ gradientą kaip eliuentą, ir gauta 8.00 g norimo junginio kaip baltų putų.

[0283] PSC: Af = 0.51, 5% metanolio/CH₂Cl₂;

[0284] D. XIV junginys (( sin)- OH, A = H, D' = benzilas). 7.90 g gauto IC pvz. junginio 150-tyje ml etanolio hidrinama silpname teigiamame vandenilio slėgyje, esant 550 mg 10% Pd/C, 2.5 valandos, tada pridėta dar apie 50 mg 10% Pd/C, ir mišinys buvo filtruotas ir koncentruotas vakuume, ir gauta 6,66 g reikalingo produkto kaip baltos kietos medžiagos, kuri buvo naudojama be tolesnio gryninimo.

[0285] PSC: Af = 0.26, 95:5:0.5 CH₂Cl_2/metanolis/koncentruotas NH₄OH.

[0286] E. XIV junginys (( sin)- OH, A = chinolin- 2- karbonilas, D¹=benzilaa). 1.51 g chinaldino rūgšties ir 6.17 g gauto 1D pvz. junginio suspensija 150-tyje ml acetonitrilo buvo veikiama 1.52 ml diizopropiletilamino i 3.58 g BOP reagento. Mišinys buvo maišomas 14 valandų, tada koncentruotas vakuume. Lipnus likutis buvo paskirstytas tarp eterio ir vandens, organinis sluoksnis buvo perplautas iš eilės druskos tirpalu, prisotintu NaHC0₃ tirpalu, vandeniu, 10% KHS0₄ tirpalu, druskos tirpalu, tada išdžiovintas MgS0₄ ir sukoncentruotas vakuume. Po to atliktas gryninimas silikagelio chromatografija, panaudojant 0-8.5% tirpiklio A metileno chloride (kur tirpiklis A yra apibrėžiamas kaip 99:10:1, metileno chloridas/ metanolis/koncentruotas amonio hidroksidas), taip gauta 5.7 9 g norimo junginio kaip baltų putų kartu su maždaug 6000 mg nevisai grynų pašalinių frakcijų.

[0287] PSC: Af = 0.41, 5% metanolis/CH₂Cl₂;

[0288] F. 1 junginys. Gauto 1E pvz. junginio 58 mg dalis buvo paveikta su 1 ml 90% vandeninio TFA tirpalo ir palikta stovėti 17 valandų. Mišinys sukoncentruotas vakuume ir likutis ekstrahuotas 3 ml CH₂C1₂, paveiktas 100 |ig DIEA bei atšaldytas iki 0°C. Į ši, tirpalą pridėta 26 |il benzensulfonilo chlorido, ir mišinys maišomas 18 valandų, lėtai pašildant iki kambario temperatūros. Po mišinio koncentracijos vakuume, likutis išgrynintas storo sluoksnio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% MeOH/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, po to atlikta preparatyvinė atvirkštinės frazės C18 , panaudojant 40-100% CH,CN/H₂0 ir 0,1% TFA tiesini, gradientą eliucijai, ir gauta 8,3 mg norimo junginio.

[0289] HPLC: DSS IL = 17,8 min. BMR (DMSO-d6) 8 2, 62 (dd, 1H) ; 2,76 (9 d, 2H) ; 2,80 (dd, 1H) ; 3,11 (d, 2H) ; 3,34 (dd, 1H) ; 4,59 (pt s, 1H) ; 4,68 (pt s, 1H) ; 3,97 (m, 1H) ; 4,20 (d, 1H); 4,35 (d, 1H); 4,68 (dd, 1H); 6,39 (d, 1H) ; 6,74 (t, 1H) ; 6,81 (t, 2H) ; 6,93 (d, 2H) ; 7,12-7,24 (m, 6H); 7,51 (t, 2H); 7,57 (t, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,77 (t, 2H) ; 7,96 (d, 1H) ; 8,09 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,53 (d, 1H).

[0290] 2 junginys. 150 mg gauto 1E pvz. junginio dalis buvo ištirpinta 1 ml 90% vandeninio TFA tirpalo ir maišoma kambario temperatūroje per naktį, tada sukoncentruota vakuume. Nevalytas TFA druskos likutis ištirpintas 7-iuose ml sauso metileno chlorido, ir tirpalo pH buvo palaikomas apie 8 su 1N NaOH. Buvo pridėta 56 g 4-fluoro-3-acetamidbenzolo sulfonilchlorido ir 3-fluoro-4-acetamidbenzolo sulfonilchlorido (-1:1) ir mišinys buvo smarkiai maišomas 3 valandas, po to buvo pridėta dar 25 mg šio,junginio, ir reakcijai leista tęstis dar 12 valandų. Tada reakcijos mišinys buvo atskiestas 50 ml etileno chlorido, ir organinis sluoksnis buvo perplautas iš eilės vandeniu ir druskos tirpalu, išdžiovintas virš MgS0₄ bei sukoncentruotas vakuume. Nevalytas likutis buvo išgrynintas, panaudojant silikagelio impulsinės chromatografijos kolonėlę ir 3%-5% MeOH tirpalo metileno chloride gradientą kaip eliuentą, ir gauta 60 mg norimų junginių.

[0291] 9.05 (s, 1H): 8.65 (d, 0,5H); 8,58 (t, 0.5H); 8.20 (dd, 0.5H); 7,85 (d, 1H); 7,75 (m, 0,5H); 7,45-7,63 (m, 1, 5H) ; 7,14-7,25 (m, 6H) ; 6, 78-6, 95 (m, 5H) ; 6,70 (d, 1H) ; 6,41 (s, 0, 5H) ; 6,25 (s, 0,5H); 6,18 (s, 0,5H); 6,10 (s, 0,5H) ; 4,88 (m, 0,5H); 4,81 (m, 0,5H); 4,37 (d, 1H) ; 4,35 (m, 1H) ; 4,-21 (d, 1H) ; 4,00 (m, 1H) ; 3,46 (m, 0, 5H) ; 3,35 (m, 0,5H); 3,27 (d, 0,5H); 3,16 (d, 0,5H) ; 3,14 (d, 1H) ; 2, 45-2, 75 (m, 5H) ; 2,16, 2,20 (s, 3H bendras).

[0292] 3 j\inginys. 23 mg 1E pvz. junginio dalis buvo paveikta 1 ml 90% vandeniniu TFA tirpalu ir palikta stovėti 15 valandų. Mišinys buvo koncentruotas vakuume ir likutis ekstrahuotas 2 ml CH₂C1₂, paveiktas 6 Įil DIEA ir atšaldytas iki 0°C. Į šj, tirpalą buvo pridėta 23 mg 3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonilchlorido, ir mišinys buvo maišomas 18 valandų, lėtai pašildant iki kambario temperatūros. Po mišinio koncentracijos vakuume likutis buvo išgrynintas preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 35%-100% CH₃CN/H₂0 su 0.1% TFA tirpalu gradientą eliucijai, taip gaunant 1.1 mg norimo junginio.

[0293] DSSC: II = 14.5 min.; ^HJ-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0294] 4 junginys. 33 mg gauto 1E pvz. junginio dalis buvo paveikta 1 ml 90% vandeninio TFA, ir mišinys paliktas stovėti 15 valandų. Mišinys buvo koncentruotas vakuume, ir likutis ekstrahuotas 3 ml CH₂C1₂, paveiktas 16 įj.1 DIFA ir atšaldytas iki 0°C. Į ši, tirpalą buvo pridėta 10 |il 3-trifluormetilbenzolo sulfonilchlorido, ir šis mišinys buvo maišomas 18 valandų, lėtai pašildant iki kambario temperatūros. Po mišinio koncentracijos vakuume likutis išgrynintas preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant tiesini, 35%-100% CH₃ CN/H₂0 su 0,1 TFA gradientą eliucijai-, taip gaunant 1,1 mg norimo junginio.

[0295] DSSC: II = 14.5 min. : (1H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0296] 5 junginys. 20 mg gauto 1E pvz. junginio dalis buvo paveikta 1 ml 90% vandeninio TFA, ir mišinys paliktas stovėti 18 valandų. Mišinys buvo koncentruotas vakuume ir likutis buvo ekstrahuotas 1 ml CH₂C1₂, paveiktas 10 ml DIEA ir atšaldytas iki 0°C. Į ši, tirpalą buvo pridėta 13 mg 2-acetamido-4-metil-5-tiazolsulfonil-chlorido, ir šis mišinys buvo maišomas 17 valandų, lėtai pašildant iki kambario temperatūros. Po mišinio koncentracijos vakuume likutis buvo išgrynintas preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant tiesini, 35%-100% CH₃CN/H₂0 su 0.1 TFA gradientą eliucijai, taip gaunant 0.4 mg norimo junginio.

[0297] DSSC: II = 13.8 min.: (^lH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0298] 6 junginys. 33 mg gauto 1E pvz. junginio dalis buvo paveikta 1 ml 90% vandeninio TFA, ir mišinys paliktas stovėti 16 valandų. Mišinys buvo sukoncentruotas vakuume ir likutis ekstrahuotas 2 ml CH₂C1₂, paveiktas 16 (il DIEA ir atšaldytas iki 0°C. Į šį tirpalą buvo pridėta 11 mg 5-(izoksazol-3-il)tiofeno-2-sulfonilchlorido, ir mišinys buvo maišomas 18 valandų, lėtai pašildant iki kambario temperatūros. Po mišinio koncentracijos vakuume likutis išgrynintas preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant tiesini, 35%-100%. CH₃CN/H₂0 su 0.1 TFA gradientą eliucijai, taip gaunant 1.5 mg norimo junginio.

[0299] DSSC: II = 14.7 min. ; (1H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0300] 7 junginys. 35.7 mg gauto 1E pvz. junginio dalis paveikta 1 ml 90% vandeninio TFA tirpalo, ir mišinys paliktas stovėti 18 valandų. Mišinys sukoncentruotas vakuume ir likutis išekstrahuotas 3 ml CH₂C1₂, paveiktas 16 |il DIEA ir atšaldytas iki 0°C. Į ši, tirpalą buvo pridėta 10 mg 3-chlorsulfonilbenzoinės rūgšties, ir šis mišinys maišomas 16 valandų, lėtai pašildant iki kambario temperatūros. Po mišinio koncentracijos vakuume, likutis išgrynintas preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant tiesini, 35%-100% CH₃CN/H₂) su 0.1% TFA gradientą eliucijai, taip gaunant 1,6 mg norimo junginio.

[0301] DSSC: II = 13,6 min.: (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0302] 8 junginys. 0.04 mmol gauto 10A pvz. junginio paverčiama laisva baze, paskirstant tarp EtOAc ir prisot. NaHC0₃. Gautą junginį paveikus 1% HCl/MeOH pertekliumi ir sukoncentravus vakuume, gauta chloro vandenilio druska kaip balta kieta medžiaga. Šis junginys suspenduotas CH₂C1₂ ir paveiktas pakankamu DIEA kiekiu, kad pH būtų >10 (drėgnas pH indikatoriaus lapelis). Tirpalas paveiktas 7 moliniais chlortrimetil-silano ekvivalentais ir maišomas 15 valandų azote, tada paveiktas 0.06 mmol metansulfonilo chloridu ir maišomas 1 valandą. Gautas mišinys sukoncentruotas iki mažo tūrio, tiesiog patalpintas ant plono sluoksnio silikagelio plokštelės ir atlikta eliucija 7% MeOH/CH₂Cl₂. Pirminis UV-paveiktas sluoksnis buvo atskirtas ir toliau gryninamas preparatyvine atvirkštinės fazės DSSC, taip gaunant norimą junginį kaip baltą kietą medžiagą.

[0303] DSSC: II = 12.3 min.; (:H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0304] A. XIV junginys (( sin, anti- OH, A = chinolin- 2-karbonilas, D' = izobutilas). 317 mg (0.425 mmol) gauto 17B pvz. junginių diastereomero B ir 0.11 ml (0.637 mmol) diizopropiletilo amino tirpalas 7-iuose ml dichlormetano paveiktas 139.1 mg (0.637 mmol) di-tert-butilo dikarbonatu. Po 24 valandų mišinys atskiestas dichlormetanu. Šis mišinys perplautas vandeniu, 5% NaHC0₃, 0.5 N HC1, druskos tirpalu, tada išdžiovintas MgS0₄, filtruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas mažo slėgio silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 20% etilo acetato/ dichlormetano kaip eliuentą, taip gaunant 81,2 mg greit judančio hidroksilo diastereomero, 65,8 mg lėčiau judančio hidroksilo diastereomero ir 65,8 mg mišrių diastereomerų. PSC: Af = 0,60_^ 0, 67, 40% EtOAc/CH₂Cl₂; (^XH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0305] B. 9 ir 192 junginiai. 35,1 mg (0.041 mmol) gautų 9/192 A pvz. mišrių diastereomerų (1:1) tirpalas 0.8 ml dichlormetano paveiktas 0.8 ml trifluoracto rūgštimi. Po 4 valandų mišinys koncentruojamas vakuume. PSC: Af = 0.11, 10% CH₃0H/CH₂C1₂. Į visą gautą trifluoracto rūgšties druskos tirpalą 1 ml-e dichlormetano iš eilės pridėta 0.3 ml prisotinto NaHC0₃, mažas kiekis kieto NaHC0₃ ir 11.8 mg (0.054 mmol) benzofuran-4-sulfonilchlorido. Po 3 valandų mišinys atskiestas dichlormetanu. Du sluoksniai buvo atskirti ir vandeninis sluoksnis ekstrahuotas vieną kartą dichlormetanu. Sujungti organiniai sluoksniai perplauti druskos tirpalu, tada išdžiovinta MgS0₄, filtruota ir koncentruota vakuume. Likutis išgrynintas preparatyvine DSSC, ir gauta 2.0 mg 9 junginio kaip baltos kietos medžiagos: PSC: Af = 0.20, 5% CH₃OH/CH₂Cl₂; DSSC: II = 14.2 min. 2.7 mg 192 junginio buvo taip pat gauta kaip balta kieta medžiaga, kurioje, kaip buvo nustatyta BMR ir DSSC, buvo «25% 9-tojo junginio.

[0306] A. XV junginys (( sin)- OH, A = chinolin- 2- karbonilas, D' = benzilas; TFA druska). 0°C temperatūros 1.027 g gauto 1E pvz. junginio tirpalas 1-ame ml CH₂C1₂ buvo paveiktas 5 ml TFA ir paliktas stovėti 3 valandas. Mišinys buvo koncentruotas vakuume, taip gaunant 0.95 g antraštės junginio, kuris buvo -naudojamas be tolesnio gryninimo.

[0307] B. 10 junginys. 30.2 mg gauto 10A pvz. tirpalo 3-juose ml CH₂C1₂ paveikta 0.33 ml DIEA ir 31.1 mg m-benzoldisulfonilo chlorido. Mišinys maišomas 2 valandas, tada paveiktas 2 ml koncentruoto vandeninio amonio hidroksido tirpalo. Dvifazis mišinys maišomas dar 16 valandų, sukoncentruotas vakuume, ir likutis paskirstytas tarp etilo acetato ir druskos tirpalo. Organinis sluoksnis išdžiovintas bevandeniu MgS0₄ ir sukoncentruotas vakuume, o likutis išgrynintas preparatyvine plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 3% MeOH/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, taip gaunant 4.5 mg norimo junginio.

[0308] DSSC: II = 13.4 min.; ^HJ-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0309] 11 junginys. 57.9 mg gauto 10A pvz. junginio tirpalas 5-iuose ml CH₂C1₂ paveiktas 30 (il DIEA ir 9.3 |il dimetilsulfamoilo chlorido. Mišinys maišomas 12 valandų, tada paveiktas dar 30-čia [j.1 DIEA bei 9.3 nl dimetilsulfamoilo chlorido, ir reakcijai leista vykti dar 12 valandų. Tada mišinys atskiestas CH₂C1₂ ir perplautas prisotintu NH₄C1, vandeninis sluoksnis perplautas CH₂C1₂, sujungti organiniai ekstraktai išdžiovinti MgS0₄. Filtruojant ir koncentruojant, gautas likutis gryninamas chromatografija silikagelio kolonėlėje, panaudojant 2.5% MeOH/EtOAc kaip eliuentą, taip gaunant nevisai gryną produktą, kuris toliau buvo gryninamas preparatyvine DSSC, panaudojant 35%-100% CH₃/CN/H₂) 0.1 TFA gradientą eliucijai.

[0310] 9.15 (d, 1H); 8.34 (d, 1H): 8.22 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.80 (t, 1H); 7,65 (t, 1H); 7.16-7.38 (m, 5H); 7.05 (d, 1H); 6,95 (t, 1H); 6.87 (t, 1H); 5.85 (br s, 1H); 5.62 (pl s, 1H) ; 4.87 (m, 1H) ; 4.46 (s, 2H) ; 4.08 (m, 1H); 3.66 (m, 1H); 3.30 (m, 2H); 2.59-2.94 (m, 4H); 2.81 (s, 6H).

[0311] A. XIV junginys (( sin)- OH, A = chinolin- 2- karbonilas, D' = benzilas; trifluoracetato druska). Į 1,027 g (1,164 mmol) gauto 1E pvz. junginio tirpalą CH₂C1₂ (5 ml) 0°C-5°C temperatūroje buvo pridėta trifluormetansulfoninės rūgšties (5 ml) . Po 3 valandų maišymo reakcijos mišinys sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 0.95 g šviesiai geltono, lipnaus produkto, turinčio vieną ekvivalentą trifenilmetanolio, kuris naudojamas be tolesnio gryninimo.

[0312] B. 12 junginys. Į 30.2 mg (0.038 mmol) gauto 12A pvz. junginio tirpalą CH₂C1₂ (3 ml) buvo pridėta diizopropiletilamino (0.33 ml, 0.189 mmol) ir 13 mg 2-(pirid-2-il)-tiofeno-5-sulfonilo chlorido (0.249 mmol). Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas etilo acetatu, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, filtruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas preparatyvine atvirkštinės fazės chromatografija, panaudojant 5%-100% H₂0/acetonitrilo gradientą kaip eliuentą, taip gaunant norimą produktą.

[0313] 13 junginys. Į 30.2 mg (0.038 mmol) gauto 12A pvz. junginio tirpalą CH₂C1₂ (3 ml) pridėta diizopropiletilamino (0.33 ml, 0.189 mmol) ir 13 mg 2-(3-fenilsulfonil)tiofeno sulfonilo chlorido (0.113 mmol). Po 2 valandų maišymo reakcijos mišinys padarytas dvifazis, pridedant 30% amonio hidroksilo tirpalo (2 ml) . Po maišymo dar 16 valandų gautas mišinys sukoncentruotas vakuume, redukuotas etilo acetate, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, filtruotas ir vėl sukoncentruotas vakuume. Gryninant plonasluoksne preparatyvine chromatografija, gautas pageidaujamas junginys.

[0314] 14 junginys. Gautas 17B pvz. junginys, diastereomeras B (170 mg) paveiktas 1 ml 90% vandeninio T FA ir paliktas stovėti 12 valandų. Mišinys sukoncentruotas vakuume ir likutis išimtas į 5 ml sauso CH₂C1₂. Į ši, tirpalą buvo pridėta 3 ml prisotinto vandeninio natrio bikarbonato ir 50 mg 4-fluorbenzolsulfonilo chlorido, ir mišinys maišomas 3 valandas. Gautas mišinys atskiestas CH₂C1₂ ir perplautas vandeniu, išdžiovintas virš magnio sulfato ir filtruotas. Po mišinio koncentravimo vakuume likučio dalis buvo išgryninta preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant ties.nd, 35%-100% CH₃CN/H₂0 su 0.1% TFA gradientą eliucijai, taip gaunant 3.0 mg norimo junginio.

[0315] DSSC: II = 14.78 min. ; (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0316] 15 junginys. 4-fluoro-3-acetamidbenzolsulfonilo chlorido ir 3-fluoro-4-acetamidbenzolsulfonrio chlorido (apytikriai 1:1; gauta iš Maybridge Chemicals) mišinio pavyzdys išskirtas į jo atitinkamus regioizomerus silikagelio chromatografija, panaudojant 10% izopropilo alkoholį/heksaną, kaip eliuentą. 4-acetamido-fluorbenzolsulfonilo chlorido (30 mg) ir gauto 17B pvz. junginio, diastereomero B (80 mg) tirpalas 10 ml CH₂C1₂ buvo paveiktas tuo pačiu būdu, kaip aprašyta 14 pavyzdyje. Apdorojus ir išgryninus šio produkto dali, preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant tiesini, 35%-100% CH₃CN/H₂0 su 0.1% TFA gradientą kaip eliuentą, buvo gauta 1.2 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0317] DSSC: II = 12.91 min.; (1H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0318] 16 junginys. 80 mg gauto 17B junginio, diastereomero B, paveikta 45 mg 3-acetamido-4-fluorbenzolsulfonilo chloridu tuo pačiu būdu, kaip aprašyta 14 pvz. Apdorojus ir išgryninus ši, produktą preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₀ DSSC, panaudojant tiesini, 35%-100% CH₃CN/H₂0 su 0.1% TFA gradientą kaip eliuentą, gauta 1.4 mg antraštės junginio.

[0319] DSSC: II = 12.91 min.; (1H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0320] A. ( 2S)- 2-(( lS, 2R sin, anti)- 3-( 2- metilpropil) amino- 1-b«nzil- 2- hidroksipropil) - N1- (( chinolin- 2- karbonil) - amino) - N4- tritilo sukcinamidas

[0321] 683.1 mg (0.96 mmol) gauto 191D pvz. junginio ir 1.9 ml (19.2 mmol) izobutilamino tirpalas 10-tyje ml acetonitrilo uždarame vamzdelyje buvo šildomas 90-100°C temperatūroje 24 valandas. Atšaldžius iki kambario temperatūros, mišinys sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas dichlormetanu ir perplautas vandeniu, druskos tirpalu, tada išdžiovintas MgS0₄ nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 783.8 mg diastereomerinių produktų mišinį.

[0322] B. XIII junginys (( sin, anti)- OH, A _~ chinolin- 2-karbonilas, D' = izobutilas). 583.8 mg gautų 17A pvz. junginių ir 0.2 ml diizopropiletilamino tirpalas 10-tyje ml dichlormetano paveiktas 256 mg di-tret-butilo dikarbonato. Po 24 valandų mišinys atskiestas dichlormetanu. Mišinys perplautas vandeniu, 5% NaHC0₃, 0.5 N HC1, druskos tirpalu ir išdžiovintas MgS0₄, filtruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgry-nintas mažo slėgio silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 20% etilo acetatą/dichlormetaną kaip eliuentą, taip gaunant 154.6 mg greitai judančio diastereomero A, kuris, kaip buvo nustatyta vėliau, turi anti konfigūraciją prie hidroksilo centro, 98.8 mg lėčiau judančio diastereomero B, turinčio sin konfigūraciją prie hidroksilo centro, ir 204.6 mg diastereomerų A ir B mišinį.

[0323] C. 17 junginys. 64,6 mg gauto 17B junginio, diastereomero B tirpalas 1.5 ml dichlormetane paveiktas 1.5 ml trifluoracto rūgšties. Po 4 valandų mišinys sukoncentruotas vakuume ir gaunama amino trifluoracto druska. PSC: Af = 0.11, 10% CH₃OH/CH₂Cl₂. Į 17,8 mg gautos trifluoracto rūgšties tirpalą 1-ame ml dichlormetano iš eilės pridėta 0,3 ml prisotinto NaHC0₃, mažas kiekis kieto NaHC0₃ ir 10% mg 4-acetamido-benzolsulfonilo chlorido. Po 4 valandų mišinys atskiestas dichlormetanu. Du sluoksniai atskirti, ir vandens sluoksnis ekstrahuotas vieną kartą dichlormetanu. Sujungti organiniai sluoksniai buvo perplauti druskos tirpalu, tada išdžiovinta MgS0₄, filtruota ir sukoncentruota vakuume. Likutis išgrynintas preparatyvine DSSC, ir gauta 14.4 mg antraštės junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0324] DSSC: II = 13.58 min.; ^^H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0325] 18 junginys. Į 20.8 mg (0.041 mmol) nevalytos trifluoracetato druskos, gautos taip, kaip 17B pvz., izomero B tirpalą 1-ame ml dichlormetano iš eilės pridėta 0,3 ml prisotinto NaHC0₃, mažas kiekis kieto NaHC0₃ ir 13.6 mg (0.054 mmol) 2-acetamido-4-metil-5-tiazolsulfonilo chlorido. Po 3 valandų mišinys atskiestas dichlormetanu. Du sluoksniai buvo atskirti ir vandens sluoksnis ekstrahuotas vieną kartą dichlormetanu. Sujungti organiniai sluoksniai perplauti druskos tirpalu, tada išdžiovinta MgS0₄, filtruota ir koncentruota vakuume. Likutis išgrynintas preparatyvine DSSC, ir gauta 4.8 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0326] DSSC: II = 13.35 min. ; (^LH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0327] A. Natrio 3- acatamidbanzolsulfonataa. 118.6 mg (0.55 mmol) 3-acetamidbenzolsulfoninės rūgšties tirpalas 0.5 ml vandens paveiktas 0.55 ml (0.55 mmol) 1.0 N NaOH 0°C temperatūroje. Po 4 valandų maišymo kambario temperatūroje, mišinys sukoncentruotas iki sausumo ir naudotas be tolesnio gryninimo.

[0328] B. 3- Acetami dbenzolaulfonilo chloridas. Nevalytas mišinys iš 19A pvz. atšaldytas iki 0°C ir pridėta 0.29 g (1.38 mmol) fosforo pentachlorido. Kietų medžiagų mišinys maišomas 3 valandas, tada pridėta 5 ml dichlormetano. Po 24 valandų masė filtruota ir koncentruota vakuume, taip gaunant 81.4 mg kieto produkto, kuris buvo panaudotas be tolesnio gryninimo.

[0329] C. 19 junginys. 82.7 mg (0.098 mmol) diastereomero B, gauto 17B pvz., tirpalas 2 ml dichlormetano paveiktas 2 ml trifluoracto rūgšties. Po 4 valandų mišinys sukoncentruotas vakuume, ir gauta amino trifluoracetato druska, kuri naudojama be tolesnio gryninimo; PSC: Af = 0.11, 10% CH₃0H/CH₂C1₂. Šios druskos (viso gauto kiekio) tirpalas 2-juose ml dichlormetano paveiktas iš eilės 0.5 ml prisotinto NaHC0₃, mažu kiekiu kieto NaHC0₃ ir 81.4 mg (0.046 mmol) gauto 19B pavyzdyje junginio tirpalo. Po 3 valandų mišinys atskiestas dichlormetanu. Du sluoksniai buvo atskirti ir vandeninis sluoksnis ekstrahuotas vieną kartą dichlormetanu. Sujungti organiniai sluoksniai perplauti druskos tirpalu, tada išdžiovinta MgS0₄, filtruota ir koncentruota vakuume. Likutis išgrynintas preparatyvine DSSC ir gauta 24.7 mg antraštės junginio kaip baltos kietos medžiagos;

[0330] DSSC: II = 13.8 min.; (:H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0331] 20 junginys. 209.0 mg (0.24 mmol) gauto 17B pvz. junginio, diastereomero B tirpalas 5-iuose ml dichlormetano paveiktas 5-iais ml trifluoracto rūgšties. Po 4 valandų mišinys sukoncentruotas vakuume. PSC: Af = 0.11, 10% CH₃OH/CH₂Cl₂. Į šio likučio tirpalą 2-iuose ml dichlormetano iš eilės pridėta 0.5 ml prisotinto NaHC0₃, mažas kiekis kieto NaHC0₃ ir 70.2 mg (0.32 mmol) benzofurazan-4-sulfonilo chlorido. Po 3 valandų mišinys atskiestas dichlormetanu. Du sluoksniai atskirti ir vandeninis sluoksnis ekstrahuotas vieną kartą dichlormetanu. Sujungti organiniai sluoksniai perplauti druskos tirpalu, tada išdžiovinta MgS0₄, filtruota ir koncentruota vakuume. Likutis išgrynintas preparatyvine DSSC, ir gauta 108.0 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos;

[0332] DSSC: II = 14.95 min.; (^XH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0333] 21 junginys. Gautas 17B pvz. junginys, diastereomeras B, (228 mg, 0.27 mmol) ištirpinta 1:1 CH₂C1_2/TFA (10 ml) , ir reakcijos mišinys maišomas 3,5 valandos, tada sukoncentruotas iki sausumo, ir pagaminta trifluoracetato druska kaip geltona kieta medžiaga, kuri buvo naudojama kitoje reakcijoje be tolesnio gryninimo. Į šio likučio (34.7 mg, 0.05 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (3 ml) buvo pridėta Heunig bazė (41 Įil, 0.24 mmol) bei dimetilsulfamoilo chloridas (11 Įil, 0.09 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 17 valandų kambario temperatūroje. Šis reakcijos mišinys tada atskiestas CH₂C1₂ bei perplautas prisotintu NH₄C1, organinis sluoksnis išdžiovintas MgS0₄. Filtruojant ir koncentruojant, gautas likutis, kuris gryninamas chromatografija silikagelio kolonėlėje, panaudojant 8% CH₃0H/CH₂C1₂ kaip eliuentą, taip gaunant pageidaujamą junginį, kuris buvo toliau gryninamas preparatyvine

[0334] DSSC: II = 13.8 min.; ^HJ-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0335] A. N°- izociano- L- valino metilo esteris. Į valino metilo esterio (2.08 g, 12.40 mmol) HC1 druską toluole (20 ml) pridėta 20% fosgeno toluole (32 ml, 62.00 mmol), ir tirpalas šildomas su grįžtamuoju šaldytuvu 12 valandų. Tada mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros ir sukoncentruotas vakuume, ir gautas blyškiai geltonas skystis, kuris buvo naudojamas kitoie reakcijoje be gryninimo.

[0336] PSC: Af = 0.88, 50% Heksanas/EtOAc;

[0337] B. N°-( 2- piridilmetil)- oksikarbonil- L- valino metilo esteris

[0338] 2-piridilkarbinolis (941 |il, 9.75 mmol) ir gautas 22A pvz. junginys (1.28 g, 8.12 mmol) maišomi CH₂C1₂ (7 ml) 12 valandų, tada reakcijos mišinys sukoncentruotas ir likutis gryninamas chromatografija su 50% heksano/EtOAc, kad būtų gauta 2.03 g antraštės junginio kaip bespalvio aliejaus.

[0339] PSC: Af = 0.26, 50% Heksanas/EtOAc;

[0340] C. N"-( 2- piridilraetil)- oksikarbonil- L- valinas. Gauto 22B pvz. junginio (6.34 mg, 2.38 mmol) tirpalas 1N HC1/TFH (1/1) mišinyje, turinčiame 12 N HCl (0.5 ml) , maišomas kambario temperatūroje 15 valandų, bet daug pradinės medžiagos dar pateikta PSC. Taigi, buvo pridėta dar 12 N HCl (1 ml), ir reakcijos mišinys maišomas dar 48 valandas, tada sukoncentruotas iki sausumo ir atskiestas CH₂C1₂, taip gaunant pageidaujamą karboksilo rūgštį kaip netirpią dervą, kuri perplauta papildomu CH₂C1₂ kiekiu, gaunant 22C jungini,, kuriame buvo nežymus kiekis 22B junginio. Ši medžiaga naudojama po to vykdomoje reakcijoje be tolesnio gryninimo.

[0341] D. XXX junginys. ( A = ( 2- piridilmetil)- oksikarbonilas, R³ = izopropilas, R³' = H, D' = izobutilas, A' = tretbutolcaikarbonilas) . Į gauto 21B pavyzdžio junginio (227 g, 0.82 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (5 ml) pridėta 1 — (3 — dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochlorido (210 g, 1.1 mmol), 22C rūgšties (402 mg, 1.10 mmol) ir 1-hidroksibenzotriazolo hidrato (148 gl, 1.1 mmol). Reakciją vykdo 12 valandų kambario temperatūroje, tada mišinys atskiestas CH₂C1₂ ir perplautas iš eilės prisotintu NH_^Cl ir NaHC0₃, ir organinis sluoksnis buvo išdžiovintas virš MgS0₄. Filtravimu ir koncentravimu gautas likutis, kuris gryninamas chromatografija silikagelio kolonėlėje, panaudojant 17% THF/CH₂C1₂ kaip eliuentą, taip gaunant 396 mg produkto.

[0342] E. 22 junginys. Gautas 22D pavyzdyje junginys (396 mg, 0.69 mmol) buvo ištirpintas 90% vandeniniame TFA tirpale (11 ml) , ir reakcijos mišinys maišomas 3 valandas kambario temperatūroje, tada sukoncentruotas iki sausumo. Į šio likučio (231 mg, 0.33 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (5 ml) pridėta kieto NaHC0₃ (maždaug 1 g) pertekliaus bei prisotinto vandeninio NaHC0₃ tirpalo (20 ml) , po to N-acetilsulfanililo chlorido (116 mg, 0.5 mmol), ir reakcijos mišinys atskiestas CH₂C1₂ bei perplautas prisotintu NaHC0₃, o organinis sluoksnis išdžiovintas MgS0₄. Filtruojant ir koncentruojant, gautas likutis gryninamas chromatografija silikagelio kolonėlėje, panaudojant CH₃OH/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, taip gaunant pageidaujamą junginį, kuris toliau gryninamas preparatyvine DSSC (gauta 76.1 mg 3-io junginio).

[0343] DSSC: II = 12.1 min. PSC: Af = 0.46, 8% CH₃0H/CH₂C1₂;

[0344] BMR (CDCI3) : 8.76 (d, 1H) ; 8.40 (pl s, 1H) ; 8.26 (t, 1H); 7.72 (d, 2H); 7.67 (d, 2H); 7.58 (d, 2H); 7.37 (d, 1H); 7.25 (m, 4H) ; 7.16 (pl d, 1H); 6.47 (d, 1H); 5.65 (d, 1H); 5.526 (d, 1H); 4.32 (m, 1H); 3.91 (t, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.23 (d, 1H); 3.05 (m, 2H); 2.68-3.10 (m, 3H); 2.22 (m, 1H); 2.00 (m, 1H); 1.82 (m, 1H); 0.85 (d, 3H); 0.80 (d, 3H); 0.71 (d, 3H); 0.65 (d, 3H) .

[0345] 23 junginys. Junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip aprašyta 22 pavyzdyje, išskyrus tai, kad reakcijai su 22A pvz. produktu buvo panaudotas 4-piridilkarbonolis.

[0346] DSSC: II = 12,0 min. PSC: Af = 0.50 (8% CH30H/CH2C12) ;

[0347] 24 junginys. Gauto trifluoracto rūgšties 22D pvz. junginio deblokavimu (kaip aprašyta 22E pvz.; 215 mg, 0.31 mmol) junginio tirpalas CH₂C1₂ kambario tempera-tūroje veikiamas diizopropiletilaminu (214 fj.1, 1.23 mmol) ir dinvetilsulfamoilo chlorido (40 jil, 0.37 mmol) tirpalu CH₂C1₂ kambario temperatūroje 12 valandų. Reakcijos mišinys sukoncentruotas ir gryninamas chromatografija silikagelio kolonėlėje su 5% CH₃OH/CH₂Cl₂ kaip eliuentu, taip gaunant pageidaujamą jungini,, kuris toliau gryninamas preparatyvine DSSC (gauta 9.5 mg junginio).

[0348] DSSC: II = 14.4 min. PSC: Af = 0.88, 11% CH30H/CH2C12 ;

[0349] 25 junginys. Šis junginys gautas būdu, aprašytu 22 pvz., išskyrus tai, kad reakcijoje su 22A pvz. gautu junginiu panaudotas 3-piridilkarbinolis, o reakcijoje, atitinkančioje 22E pvz., trifluoracetato deblokuota medžiaga paveikta benzofurazan-4-sulfonilo chloridu.

[0350] DSSC: II = 9.4 min. PSC: Af = 0.10, 11% CH₃OH/CH₂Cl₂;

[0351] 26 junginys. Gauto 22D pvz. trifluoracto rūgšties deblokuoto junginio (kaip aprašyta 22E; 27 mg, 0.14 mmol) tirpalas CH₂C1₂ veikiamas kieto NaHC0₃ pertekliumi (maždaug 1 g) ir prisotintu vandeniniu NaHC0₃ (7 Įil) , tada smarkiai maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Reakcijos mišinys dekantuoj amas nuo kietos medžiagos, koncentruojamas, tada likutis išgrynintas tiesiai preparatyvine DSSC: (gauta 3.0 mg baltos kietos medžiagos).

[0352] DSSC: II = 14.7 min. (^XH) BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0353] 27 junginys. 33 mg gauto 4 0A pvz., junginio tirpalas CH₂C1₂ veikiamas nuosekliai kambario temperatūroje azoto atmosferoje 20 mg N,N-diizopropiletilamino ir 9.3 mg alilo chloroformiato. Šis mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas 0.5 N HC1 bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, filtruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas preparatyvine plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant (5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) : dietilo eterio mišinį santykiu 2:1, taip gaunant 24 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos. PSC: Af = 0.53, 5:10:85 NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂;

[0354] DSSC: II = 14.53 min. (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0355] 28 junginys. 4 7.5 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalo CH₂C1₂ iš eilės veikiama kambario temperatūroje azoto atmosferoje 28.7 mg N,N-diizopropiletilamino ir 15.2 mg izobutilo chloroformiato. Mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas 0.5 N HC1 bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas preparatyvine plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant (5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) : dietilo eterio mišinį santykiu 2:1, taip gaunant 45 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0356] PSC: Af = 0_.60, 5:10:85 NH_{4OH/CH3OH/CH2Cl2};

[0357] DSSC: II = 15.58 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0358] 29 junginys. 35,6 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalo CH₂C1₂ iš eilės veikiama kambario temperatūroje azoto atmosferoje 21.5 mg N,N-diizopropiletilamino ir 0,83 nl izopropilo chloroformaito. Mišinys buvo maišomas 3 valandas, tada koncentruotas vakuume. Likutis buvo ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas 0.5 N HC1 bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, filtruotas ir koncentruotas vakuume. Likutis buvo išgrynintas preparatyvine plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant (5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) : dietilo eterio mišini, santykiu 2:1, taip gaunant 33.2 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0359] PSC: Af = 0.56, 5:10:85 NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂;

[0360] DSSC: II = 14.81 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0361] A. ( 2- Pirolidi. nolin- hidrokaietil- N- hidroJcsisuJccinimi-dilo karbonatas

[0362] 572 mg 1-(2-hidroksietil)-2-pirolidinono ir 1.70 g N,N'-disukcinimidilo karbonato tirpalas acetonitrile veikiamas kambario temperatūroje azoto atmosferoje 1717 mg N,N-diizopropiletilamino. Mišinys maišomas 14 valandų, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas prisotintu NaHC0₃ bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 200 mg baltos kietos medžiagos.

[0363] PSC: Af = 0.56, 10% izopropanolio tirpalas CH₂C1₂;

[0364] B. 30 junginys. 68 mg gauto 30A pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ pridėtas kambario temperatūroje azoto atmosferoje i, 32 mg gauto 40A pvz. junginio ir 39 mg N,N-diizopropiletilamino tirpalą CH₂C1₂. Mišinys maišomas 4 valandas, atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaHC0₃ bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant (5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) : dietilo eterio mišinį, ir gauta 4 5 mg likučio. Apie 20 mg šio likučio buvo išgryninta preparatyvine DSSC, taip gaunant 13,5 mg antraštės junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0365] PSC: Af = 0.47, 5:10:85 NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂;

[0366] DSSC: II = 12.79 min. (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0367] 31 junginys. 39.7 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ iš eilės veikiamas kambario temperatūroje azoto atmosferoje 24 mg N,N-diizopropiletilamino ir 14.5 mg fenilo chloroformato. Mišinys maišomas 3 valandas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas 0.5 N HCl bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 5:10:85 NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂dietilo eterio mišinį santykiu 2:1, taip gaunant 39.7 mg norimo junginio.

[0368] DSSC: II = 15.22 min.; (^XH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0369] 32 junginys. 391 mg gauto 39A pvz. junginio tirpalas 4:1 CH₂Cl₂/prisotintame vandeninio NaHC0₃ tirpale iš eilės paveiktas kambario temperatūroje azoto atmosferoje 271 mg 4-fluorbenzolsulfonilo chlorido ir 117 mg natrio bikarbonato. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH₂C1₂, perplautas NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas bei sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eterio tirpalą CH₂C1₂ kaip eliuentą, taip gaunant 420 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0370] DSSC: II = 17.41 min. ; (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0371] 33 junginys. 30 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalo CH₂C1₂ veikiamas iš eilės kambario temperatūroje azoto atmosferoje 18.1 mg N,N-diizopropiletilamino ir 9.3 mg benzilo izocianato. Mišinys maišomas 14 valandų, paskui sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas 0.5 N HC1 bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis buvo išgrynintas preparatyvine plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2 mišinį, taip gaunant 30.2 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0372] DSSC: II = 14.36 min.; (^XH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0373] 34 junginys. 55 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalo CH₂C1₂ iš eilės veikiama kambario temperatūroje azoto atmosferoje 33.3 mg N,N-diizopropiletilamino ir 17.8 mg 2-metoksietilo chloroformiato. Mišinys maišomas 3 valandas, po to sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas 0.5 N HC1 bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 5:10:85 NH_4OH/CH3OH/CH_2Cl2: dietilo eterio mišinį santykiu 2:1, taip gaunant 48.1 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0374] DSSC: II = 13.43 min. ; (1H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0375] A. XXI junginys ( D' = izobutilas, A' = 4- fluorofenilas, druskos rūgštis). 393 mg gauto 32 pvz. junginio tirpalas etlo acetate paveiktas -20°C temperatūroje HCl dujomis. HCl buvo leidžiamos per mišinį 20 minučių, ir per tą laiką temperatūra pakilo iki 20°C. Tada per mišinį 15 minučių praleista azoto, tirpiklis pašalintas vakuume, taip gaunant 347 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0376] B. 35 junginys. 111 mg gauto 35A pvz. junginio tirpalo CH₂C1₂ pridėta kambario temperatūroje azoto atmosferoje į 118 mg gauto 48A pvz. junginio ir 133 mg N,N-diizopropiletilamino tirpalą CH₂C1₂. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaHC0₃ ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 5% CH₃OH tirpalą CH₂C1₂, taip gaunant 98.8 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0377] DSSC: II = 15.18 min.; (1H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0378] 36 junginys. 48 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalo CH₂C1₂ paveikta iš eilės kambario temperatūroje azoto atmosferoje 29.0 mg N,N-diizopropiletilamino ir 15.1 mg 3-butenilo chloroformato. Mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas 0.5 N HC1 bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas bei sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 5:10:85 NH_{4OH/CH3OH/CH2Cl2} dietilo eterio mišinį santykiu 2:1, taip gaunant 43,8 mg antraštės junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0379] PSC: Af = 0.83, 5:10:85 NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂; Af = 0.24, 5% dietilo eterio tirpalas CH₂C1₂.

[0380] DSSC: II = 14.76 min.; (*H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0381] 37 junginys. 99 mg gauto 51D pvz. junginio tirpalo 4:1 CH₂Cl₂/prisotintame vandeniniame NaHC0₃ veikiamas iš eilės kambario temperatūroje azoto atmosferoje 83 mg 3,4-dichlorobenzolsulfonilo chlorido bei 29 mg natrio bikarbonato. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas

[0382] CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas operatyvia plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 5% CH₃OH tirpalą CH₂C1₂, taip gaunant 107 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0383] DSSC: II = 17.27 min.; (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0384] 38 junginys. Į 32 mg gauto 35A pvz. junginio tirpalo CH₂C1₂ pridėta kambario temperatūroje azoto atmosferoje 14 mg benzilo chloroformiato ir 21 mg N,N-diizopropiletilamino. Mišinys maišomas 4 valandas, atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaHC0₃ ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 10% CH₃OH tirpalą CH₂C1₂ kaip eliuentą, taip gaunant 33 mg produkto.

[0385] PSC: Af = 0.62, 10% dietilo eterio tirpalas CH₂C1₂.

[0386] DSSC: II = 17.27 min.; (^:H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0387] A. XXI junginys. ( D* = izobutilas, A = tret-butoksikarbonilas, A' =H). 4,1 mg XX epoksido (A=Boc) 30-tyje ml etanolio paveikta 22,4 ml izobutilamino ir šildoma su grįžtamuoju šaldytuvu 1 valandą. Mišinys sukoncentruotas, taip gaunant antraštėje nurodytą jungini, kaip baltą kietą medžiagą, kuri buvo naudojama be tolesnio gryninimo.

[0388] BMR (CDC13) : 8 0.91 (d, 3H) ; 0.93 (d, 3H) ; 1.37 (s, 9H) ; 1.68 (pl s, 2H) ; 2.40 (d, 2H) ; 2.68 (d, 2H) ; 2.87 (dd, 1H) ; 2.99 (dd, 1H) ; 3.46 (dd, 1H) ; 3.75 (pl s, 1H) ; 3.80 (pl s, 1H); 4.68 (d, 1H); 7.19-7.32 (m, 4H) .

[0389] B. 39 junginys. Į 514.1 mg gauto 39 A pvz. junginio tirpalą dichlormetane (10 ml) pridėta vandeninio natrio bikarbonato (5 ml) ir N-acetilsulfanililo chlorido (428.4 mg). Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas etilo acetatu, perplautas natrio bikarbonatu bei prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfato, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas žemo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 20% etilo acetato tirpalo dichlormetane, taip gaunant 714.4 mg norimo junginio.

[0390] PSC: Af = 0.63, 60% etilo acetatas/dichlormetanas.

[0391] DSSC: II = 15.3 min. ; (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0392] A. XXII junginys ( D' = izobutilas, A=_H, E=4-acatamidofenilas), chloro vandenilio druska. Į 691.4 mg (1.296 mmol) gauto 39 pvz. junginio tirpalą etilo acetate (20 ml) -20°C temperatūroje 10 minučių leidžiamos bevandenės HC1 dujos. Buvo pašalinta ledo vonia, ir dar 15 minučių i, reakcijos mišinį leista azoto, tada mišinys sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 610 mg antraštėje nurodyto junginio, kuris buvo naudojamas be tolesnio gryninimo.

[0393] B. 40 junginys. 41.5 mg 40A pvz. gauto nevalyto junginio tirpalo 5 ml dichlormetano veikiamas kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės 18,1 mg L-dihidrooroto rūgšties, 0,031 ml (0.176 mmol) diizopropiletilamino, 15,5 mg (0.115 mmol) hidroksibenzotriazolo hidratu, 22 mg (0.115 mmol) EDC. Po 1 valandos masė paveikta 1 ml dimetilformamido. Mišinys maišomas 16 valandų, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas vandeniu bei prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, filtruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninimas plonasluoksne preparatyvine chromatografija, panaudojant (1/2/17 pagal tūrį 30% amonio hidroksido/metanolio/dichlormetano) eliuentą, taip gaunant 34.2 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0394] PSC: Af = 0.33, 1/2/17 pagal tūrį 30% amonio hidroksidas/metanolis/dichlormetanas,

[0395] DSSC: II = 11.3 min.; (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0396] 41 junginys. Į 42.8 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalą 5 ml dichlormetano kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėta iš eilės 17.2 mg N-tret-butilo glioksalo rūgšties, 0.032 ml diizopropiletilamino, 16 mg 1-hidroksibenzotriazolo hidrato ir 22.6 mg EDC. Mišinys maišomas 15 valandų, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas vandeniu, 0.5 N druskos rūgštimi, natrio bikarbonatu, prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, filtruotas ir koncentruotas vakuume. Likutis buvo gryninamas plonasluoksne preparatyvine chromatografija, panaudojant 40% etilo acetato/ dichlormetano eliuentą, taip gaunant 14.9 mg norimo junginio.

[0397] PSC: Af = 0,47, 40% etilo acetatas/dichlormetanas,

[0398] DSSC: II = 15.2 min.; (1H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0399] 42 junginys. Į 4 3,5 mg gauto nevalyto 40A pvz. junginio tirpalą 5 ml dichlormetano kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėta iš eilės 13.0 mg sukcinamido rūgšties, 0,024 ml diizopropiletilamino, 15.0 mg 1-hidroksibenzotriazolo hidrato ir 21,3 mg EDC. Mišinys maišomas 16 valandų, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas natrio bikarbonatu, prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas plonasluoksne preparatyvine chromatografija, panaudojant (1/2/11 pagal tūri, 30% amonio hidroksido/metanolio/dichlormetano) eliuentą, taip gaunant 35.3 mg norimo produkto.

[0400] PSC: Af = 0.25, 1/2/11 pagal tūri, 30% amonio hidroksidas/metanolis/dichlormetanas,

[0401] DSSC: II = 11.6 min.; {^XH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0402] 43 junginys. Į 42.8 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalą 5 ml dichlormetano kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėta iš eilės 14.1 mg L-pirogliutamino rūgšties, 0.024 ml diizopropiletilamino, 14.8 mg 1-hidroksibenzotriazolo hidrato ir 20.9 mg EDC. Mišinys maišomas 16 valandų, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas vandeniu, 0.5 N druskos rūgštimi, natrio bikarbonatu, prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, filtruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas plonasluoksne preparatyvine chromatografija, panaudojant (1/2/11 pagal tūri, 30% amonio hidroksido/ metanolio/dichlormetano) eliuentą, taip gaunant 29,9 norimo produkto.

[0403] PSC: Af = 0.33, 1/2/11 pagal tūri, 30% amonio hidroksidas/metanolis/dichlormetanas,

[0404] DSSC: II = 11.7 min.; (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0405] A. 3- Piridilmetil- N- hidroksisukciraidilo karbonatas. Į 181 mg 3-piridinkarbinolio tirpalą 5 ml acetonitrilo kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės pridėta 0.72 ml diizopropiletilamino ir 354.1 mg N,N'-disukcinimidilo karbonato. Po 4 valandų gautas mišinys sukoncentruotas vakuume, kad būtų gauta geltona kieta medžiaga, kuri naudojama be tolesnio gryninimo-

[0406] B. 44 junginys. Į 58.1 g gauto 40A pvz. nevalyto junginio tirpalą 3 ml dichlormetano kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės pridėta 0.075 ml diizopropiletilamino ir 46.3 mg gauto 20A pvz. junginio. Mišinys maišomas 16 valandų ir paskui sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas dietilo eteriu i, 3 x 25 ml 0.5 N HC1. Sujungtų vandeninių ekstraktų pH buvo sureguliuotas iki 8 kietu natrio bikarbonatu, ir jie po to ekstrahuoti 3 x 25 ml etilo acetato. Sujungti organiniai ekstraktai perplauti prisotintu druskos tirpalu, išdžiovinti magnio sulfatu, nufiltruoti ir sukoncentruoti vakuume. Likutis išgrynintas plonasluoksne preparatyvine chromatografija, panaudojant (1/2/17/20 pagal tūri, 30% amonio hidroksido/metanolio/dichlormetano/dietilo eterio) eliuentą, taip gaunant 10.3 mg antraštėje nurodyto produkto.

[0407] PSC: Af = 0.4, 1/2/17/20 pagal tūri, 30% amonio hidroksidas/metanolis/dichlormetanas/dietilo eteris.

[0408] DSSC: II = 11.8 min.; (^LH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0409] 45 junginys. Į 28.3 mg gauto 39A pvz. junginio tirpalą 4 ml dichlormetano pridėta 1 ml prisotinto vandeninio natrio bikarbonato tirpalo, 9,2 ml natrio bikarbonato ir 0.013 ml benzolsulfonilo chlorido. Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas etilo acetatu, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas plonasluoksne preparatyvine chromatografija, panaudojant 10% dietilo eterio/dichlormetano eliuentą, taip gaunant 19.3 mg norimo junginio.

[0410] PSC: Af = 0.84=, 25% dietilo eteris/dichlormetanas;

[0411] DSSC: II = 17.2 min.; (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0412] 46 junginys. Į 47.0 mg (0.140 mmol) gauto 39A pvz. junginio tirpalą 4 ml dichlormetano pridėta 1 ml prisotinto vandeninio natrio bikarbonato tirpalo, 17.6 mg kieto natrio bikarbonato ir 41.4 mg 2,4-dimetiltiazol-5-sulfonilo chlorido. Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas etilo acetatu, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas plonasluoksne preparatyvine chromatografija, panaudojant 25% etilo acetato/dichlormetano eliuentą, taip gaunant 34.6 mg norimo junginio.

[0413] PSC: Af = 0.44, 25% dietilo eteris/dichlormetanas,

[0414] DSSC: II = 16.4 min. ; (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0415] 47 junginys. Į 50.7 mg gauto 3 9A pvz. junginio tirpalą 4 ml dichlormetano pridėta 1 ml prisotinto vandeninio natrio bikarbonato tirpalo, 15.2 mg kieto natrio bikarbonato ir 32.5 mg 2-fluorbenzolsulfonilo chlorido. Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas etilo acetatu, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas plonasluoksne preparatyvine chromatografija, panaudojant 10% dietilo eterio/dichlormetano eliuentą, taip gaunant 40,5 mg norimo junginio.

[0416] PSC: Af = 0.44, 25% dietilo eteris/dichlormetanas;

[0417] DSSC: II = 17.2 min.; (:H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0418] A. N- sukciniaridlil-( S)- 3- tetrahidrofurilo karbonatas. Į 12.5 ml 1.93 M fosgeno tirpalą toluole 0-5°C temperatūroje pridėta 1.3 g (S) -( + )-3-hidroksi-tetrahidrofurano. Po 2 valandų maišymo i, reakcijos mišini, įleista azoto ir tada mišinys sukoncentruotas iki sausumo vakuume, taip gaunant 1.486 nevalyto chloroformiato. Ši medžiaga sudėta i, 10 ml acetonitrilo ir kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės paveikta 1.17 g N-hidroksisukcinimido ir 1.41 ml trietilamino. Po 14 valandų maišymo, reakcijos mišinys sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 3.44 g antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0419] B. 48 junginys. Į 87,2 mg gauto 40A pvz. tirpalą 5 ml dichlormetano kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės pridėta 0.113 ml diizopropiletilamino ir 68 mg gauto 48A pvz. junginio. Mišinys maišomas 16 valandų, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas vandeniu, 0.5 N HC1, prisotintu natrio bikarbonatu, prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas silikagelio chromatografija, panaudojant (3/6/20/65 pagal tūri, 30% amonio hidroksido/metanolio/dietilo eterio/dichlormetano) eliuentą, po to perkristalizuotas iš dichlormetano, dietilo eterio ir heksanų mišinio, taip gaunant 58 mg norimo junginio.

[0420] PSC: Af = 0.17, 75% etilo acetatas/dichlormetanas;

[0421] DSSC: II = 13.1 min.; (^LH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0422] 49 junginys. Pagal būdą, aprašytą 83 pvz. gauto 39A pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ paveikiamas 2,4-difluor-benzolsulfonilo chloridu, dalyvaujant vandeniui ir

[0423] NaHC0₃. Po atskiedimo papildomu CH₂C1₂ ir vandeninio apdorojimo, gautas produktas džiovinamas MgS0₄, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume. Likutis išgryninamas silikagelio chromatografija, panaudojant tinkamą tirpiklio sistemą, taip gaunant norimą produktą.

[0424] 50 junginys. 30 mg gauto 58 pvz. junginio ir 9 jil dimetilsulfamoilo chlorido tirpalas 10 ml CH₂C1₂paveiktas tuo pačiu būdu, kaip aprašyta 14 pvz. Po apdorojimo ir gryninimo preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant tiesini, 35%-100% CH₃CN/H₂0 su 0.1% TFA gradientą kaip eliuentą, buvo gauta 6.5 mg norimo junginio.

[0425] DSSC: II = 15.96 min. ; (1H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0426] A. XXI junginys ( A = tret- butoksikarbonilas, D' = izobutilas, A^* = benziloksikarbonilas). Į gauto 39A pvz. junginio (2.5 g, 7.43 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (50 ml) pridėta trietilamino (2.1 ml, 14.9 mmol), po to benzilo chloroformiato (1.2 ml, 8.1 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 6 valandas. Tirpalas atskiestas 1 1 CH₂C1₂ ir perplautas vandeniu. Organinis sluoksnis išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, sukoncentruotas sumažin-tame slėgyje išgrynintas silikagelio chromatografija. Gradiento tirpiklio sistema: CH₂C1₂, po to 3:97 metanolis/CH₂Cl₂. Antraštėje nurodytas junginys (2.97 g buvo gautas kaip bespalvis aliejus.

[0427] PSC: Af = 0.14, 3:97 metanolis/CH₂Cl₂;

[0428] B. XXI junginys ( A = H, D' = izobutilas, A' = benziloksikarbonilas, chloro vandenilio druska). Į 1,5 g (3.187 mmol) gauto 51A junginio tirpalą etilo acetate (25 ml) - 20°C temperatūroje 10 min. leidžiamos bevandenės HC1 dujos. Ledo vonia buvo nuimta ir papildomai 15 minučių d, reakcijos mišini, buvo leista azoto, tada mišinys sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 1,29 g antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos, kuri tiesiai buvo panaudota kitoje reakcijoje.

[0429] C. XXI junginys ( A = ( S)- 3- tetrahidrofuriloksikarbonilas, D' = izobutilas, A' = benziloksikarbonilas). Į 1.077 g gauto 51B (2.647 mmol) nevalyto junginio tirpalą acetonitrile (10 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės pridėta 1.61 ml (9.263 mmol) diizopropiletilamino ir 910 mg (3.97 mmol) gauto 48A pvz. junginio. Po 3 valandų maišymo, pridėta dar 223 mg (0.973 mmol) gauto 48A pvz. junginio. Mišinys maišomas 16 valandų, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas vandeniu, 0.5 N HC1, prisotintu natrio bikarbonatu, prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 10%-25% etilo acetato tirpalo CH₂C1₂ gradiento eliuentą, taip gaunant 1,025 g antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0430] PSC: Af = 0,10, 10% etilo acetatas/CH₂Cl₂;

[0431] D. XXI junginys ( A = ( S)- tetrahidrofuriloksikarbonilas, D' = izobutilas, A' = H). 872 mg (1,799 mmol) gautų 51C pvz. junginių tirpalas etilo alkoholyje (10 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje buvo pridėtas i, skystą 87 mg (10% pagal svt>ri,) 10% Pd/C masę 5-iuose ml etilo alkoholio ir hidrinamas 16 valandų mažame teigiamame vandenilio slėgyje. Mišinys nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 553,2 mg antraštėje nurodyto produkto kaip bespalvio stiklo, kuris buvo tiesiai naudojamas kitoje reakcijoje.

[0432] E. 51 junginys. Į 72,7 mg (0.207 mmol) gauto 51D pvz. junginio tirpalą CH₂C1₂ (4 ml) pridėta vandeninio natrio bikarbonato (4 ml) . 22,6 mg (0,27 mmol) kieto natrio bikarbonato ir 64,6 mg (0.249 mmol) 2-(pirid-2-il)-tiofen-5-sulfonilo chlorido. Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas etilo acetatu, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas plonasluoksne preparatyvine chromatografija, panaudojant 15-30% etilo acetato/CH₂Cl₂ eliuentą, taip gaunant antraštėje nurodytą produktą kaip baltą kietą medžiagą.

[0433] DSSC: II = 15.3 min. ; (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0434] A. N- hidroksisukcinimidil-( RS)- 3- hidroksil- tetrahidrofurilo karbonatas

[0435] Antraštėje nurodytas junginys buvo gautas kaip aprašyta 48A pvz., pradedant su 1.0 g (RS)-3-hidroksi-tetrahidrofuranu ir gaunant 2,33 g baltos kietos medžiagos.

[0436] B. 52 junginys. Į 105 mg gauto 35A pvz. junginio tirpalą CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėta 112 mg gauto 52A pvz. junginio ir 126 mg N,N-diizopropiletilamino. Mišinys maišomas 4 valandas, atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaHC0₃ ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% CH₃OH tirpalą CH₂C1₂ kaip eliuentą, taip gaunant 101,4 mg produkto.

[0437] DSSC: II = 15,05 min.; (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0438] 53 junginys. Į 72,3 mg (0,19 mmol) gauto 51D pvz. junginio tirpalą CH₂C1₂ (4 ml) pridėta vandeninio natrio bikarbonato (1 ml) . 19,2 mg (0, 228 mmol) kieto natrio bikarbonato ir 61,1 mg (0,228 mmol) 4-acetamido-3-chlorbenzolsulfonilo chlorido. Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas EtOAc, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas mažo slėgio silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 20%-45% EtOAc/CH₂Cl₂.

[0439] DSSC: II = 13,9 min.; (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0440] 54 junginys. 260 mg gauto 39A pvz. junginio ir 45 mg 3-acetamido-4-fluorbenzolsulfonilo chlorido tirpalas 10-tyje ml CH₂C1₂ buvo paveiktas tuo pačiu būdu, kaip aprašyta 14 pavyzdyje. Po apdorojimo ir gryninimo preparatyvine atvirkštinės fazės C_1B DSSC, panaudojant tiesinį 35%-100% CH₃CN/H₂0 su 0,1 TFA gradientą kaip eliuentą, gauta 1,4 mg norimo junginio.

[0441] DSSC: II = 15.63 min.; (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0442] 55 junginys. 35,0 mg gauto 54 pvz. junginio paveikta 1 ml 90% vandeninio TFA tirpalo ir palikta stovėti 12 valandų. Mišinys sukoncentruotas vakuume, likutis ekstrahuotas 10 ml sauso CH₂C1₂, paveiktas 34 (il DIEA (0.23 mmol) ir 20 mg l-benzil-3-tretbutil-lH-pirazol-5-karbonilo chlorido. Mišinys maišomas 1,5 valandos, atskiestas CH₂C1₂ ir perplautas 1 N HC1. Po išdžiovinimo MgS0₄ ir koncentravimo vakuume, mišinio dalis išgryninta preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 35%-100% CH₃CN/H₂0 ir 0.1% TFA tiesinį gradientą eliucijai, taip gaunant 1.1 mg norimo junginio.

[0443] DSSC: II = 18,25 min.; (1H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0444] A. S(-)- l- feniletil- N- hidroksisukcinimidilo karbonatas

[0445] Šis antraštėje nurodytas junginys gautas iš 9,5 |j,l S(-)-1-feniletanolio ir 30 ml N,N-disukcinimidilo karbonato, kaip aprašyta 44A pvz. Gauta medžiaga panaudota be tolesnio gryninimo.

[0446] B. 56 junginys. 45.0 mg gauto 58 pvz. junginio paveikta 1 ml 90% vandeninio TFA tirpalo ir palikta stovėti 12 valandų. Mišinys sukoncentruotas vakuume ir likutis ekstrahuotas 15 ml sauso CH₂C1₂, paveiktas anksčiau sumaišytu anhidridu ir 65 }il trietilamino. Mišinys maišomas 14 valandų, tada atskiestas etilo acetatu ir perplautas prisotintu natrio bikarbonato tirpalu bei prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Mišinio dalis buvo gryninama preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 35%-100% CH₃CN/H₂0 ir 0.1% TFA tiesini, gradientą eliucijai, taip gaunant 1.1 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0447] DSSC: II = 17.44 min.; (1H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0448] 57 junginys. 30 mg gauto 58 pvz. junginio paveikta 1 ml 90% vandeninio TFA ir palikta stovėti 12 valandų. Mišinys sukoncentruotas vakuume ir likutis ekstrahuotas 25 ml sauso CH₂C1₂, perplautas prisotintu natrio bikarbonato tirpalu, išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. 14 mg gauto laisvo amino tirpalas CH₂C1₂ buvo paveiktas 6 _Įil fenoksiacetilo chlorido ir 12 (j.1 trietilamino. Mišinys maišomas inertinėje atmosferoje 1 valandą, tada atskiestas CH₂C1₂ ir perplautas 1 N HC1, po to buvo išdžiovintas MgS0₄ ir sukoncentruotas vakuume. Mišinio dalis išgryninta preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 35%-100% CH3CN/H2€> ir 0,1% TFA tiesinį gradientą eliucijai, taip gaunant 16,5 mg junginio.

[0449] DSSC: II = 16,6 min.; () -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0450] 58 junginys. 500 mg gauto 39A pvz. junginio ir 370 mg benzofurazan-4-sulfonilo chlorido tirpalas 10-tyje ml CH₂C1₂ veikiamas tuo pačiu būdu, kaip aprašyta 14 pvz. Po apdorojimo norimas junginys gautas kristalizuojant iš karšto etanolio. Tolesniu šios medžiagos gryninimu preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 35%-100% CH₃CN/H₂0 ir 0.1% TFA tiesini, gradientą eliucijai, buvo gauta 2,0 mg norimo junginio,

[0451] DSSC: II = 17.00 min.; ^H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0452] A. R(+)- l- feniletil- N- hidroksisukcinimidilo karbonatas.

[0453] Šis antraštėje nurodytas junginys buvo gautas iš R(+)-1-feniletanolio, kaip aprašytas 56 pvz., kaip

[0454] kieta medžiaga. Gauta medžiaga buvo tiesiai naudojama kitoje reakcijoje. (^HJ-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0455] B. 59 junginys. 36 mg gauto 58 pvz. junginio dalis ir 0.21 i_^mol gauto 59A pvz. junginio veikiama tuo pačiu būdu, kaip aprašyta 56B pvz. Po apdorojimo ir gryninimo preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 35%-100% CH₃CN/H₂0 ir 0.1% "F^FA tiesinį gradientą eliucijai, buvo gauta 1.0 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos medžiagos.

[0456] DSSC: II = 17.34 min. ; (^XH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0457] 60 junginys. Į 70 mg gauto 51D pvz. junginio tirpalą 10 ml CH₂C1₂ pridėta 3 ml prisotinto natrio bikarbonato tirpalo. 50 mg natrio bikarbonato ir 53 mg benzofurazan-4-sulfonilo chlorido. Mišinys smarkiai maišomas 4 valandas, tada atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu druskos tirpalu, tada išdžiovintas MgS0₄ ir nufiltruotas. Po mišinio koncentravimo vakuume, likutis išgrynintas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 5% MeOH/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, taip gaunant 80 mg norimo junginio kaip baltos medžiagos.

[0458] DSSC: II = 14.96 min.; (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0459] 61 junginys. Į 35.5 mg (0.076 mmol) gauto 16 pvz. junginio tirpalą 1 ml dichlormetano buvo iš eilės pridėta 27.6 |il (0.159 mmol) diizopropiletilo amino ir 12 _Įll (0.083 mmol) benzilo chlorof ormiato. Po 1 valandos mišinys buvo koncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, panaudojant 50% etilo acetatą/dichlormetaną kaip eliuentą, taip gaunant norimą jungini, kaip baltą kietą medžiagą.

[0460] PSC: Af = 0,63, 50% etilo acetatas/dichlormetanas;

[0461] DSSC: II = 15.45 min.; (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0462] A. Benzofurazan- 4- sulfoninė rūgštis. Į 252.0 mg (1.05 mmol) o-nitroanilino-m-sulfoninės rūgšties natrio druskos tirpalą 3 ml vandens pridėta 0.52 ml 2.0 N HC1. Po pusės valandos pridėta 0.68 ml (1.05 mmol) tetrabutilamino hidroksido (40% tirpalas vandenyje). Mišinys po 2 valandų sukoncentruotas vakuume. Likučio tirpalas 7-iuose ml acto rūgšties paveiktas 488,5 mg (1.10 mmol) švino tetraacetatu. Po 24 valandų nuosėdos nufiltruotos ir perplautos mažu acto rūgšties kiekiu. Kieta medžiaga toliau išdžiovinta vakuume, taip gaunant 267,9 mg produkto.

[0463] B. Banzofurazan- 4- sulfonilo chloridas. Į 137.0 mg (0.522 mmol) trifenilfosfino tirpalą 0.5 ml dichlormetano 0°C temperatūroje buvo lėtai pridėta 47 Įil (0,594 mmol) sulfurilo chlorido. Ledo-vandens vonia buvo nuimta ir lėtai pridėta nevalyto gauto 62A pvz. junginio tirpalo 0,5 ml dichlormetano. Po 3 valandų mišinys buvo paveiktas 30 ml 50% eterio/heksano. Paviršiaus sluoksnis dekantuotas d, sausą kolbą ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas, filtruojant per silikagelio filtrą, naudojant 25% etilo acetatą kaip eliuentą, taip gaunant 23 mg produkto.

[0464] C. € 2 junginys. Į 55.7 mg (0.0166 mmol) gauto 39A pvz. junginio tirpalą 1 ml dichlormetano buvo iš eilės įdėta 0.5 ml prisotinto NaHC0_3f mažas kiekis kieto NaHC0₃ ir gauto 62B pvz. junginio. Po 3 valandų mišinys atskiestas dichlormetanu. Du sluoksniai buvo atskirti ir vandeninis sluoksnis ekstrahuotas vieną kartą dichlormetanu. Sujungti organiniai sluoksniai perplauti druskos tirpalu, tada išdžiovinta MgS0₄, filtruota ir sukoncentruota vakuume. Likutis išgrynintas preparatyvine DSSC, taip gaunant 5,3 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos;

[0465] PSC: Af = 0,4, 50% etilo acetatas/dichlormetanas;

[0466] DSSC: II = 16.5 min.; (^LH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0467] A. 3.0 mg (0.0058 mmol) gauto 62 pvz. antraštės junginio tirpalas 2 ml etilo acetate paveiktas HC1 dujomis (vidutine srove) tris minutes. Mišinys sukoncentruotas vakuume, taip gaunant nevalytą amino chloro vandenilio druską.

[0468] B. 63 junginys. Į nevalyto gauto 63A pvz. junginio tirpalą dichlormetane iš eilės pridėta 2,1 ml (0,012 mmol) diizopropiletilamino ir 0.9 ml (0.0064 mmol) benzilo chlorof ormiato. Po 1 valandos mišinys sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas plonasluoksne chromatografija, panaudojant 90% dichlormetaną/metanoli, kaip eliuentą, taip gaunant 2,6 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos;

[0469] PSC: Af = 0.34, 50% etilo acetatas/dichlormetanas;

[0470] DSSC: II = 17.1 min.; (^LH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0471] Į 500 mg (3.67 mmol) 5-hidroksibenzofurazano tirpalą 10 ml DMF mažomis porcijomis pridėta 140 mg (4.59 mmol) NaH. Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje, kol nebeišsiskyrė dujos. Tada kolba panardinta i, šalto vandens vonią ir i ją pridėta 540 mg (4.41 mmol) dimetiltiokarbamoilo chlorido (iš Aldrich). Po 5 minučių vandens vonia nuimta, mišinys šildomas iki 80°C 1 valandą. Atšalęs iki kambario temperatūros mišinys tris kartus išpiltas i, 20 ml 0.5 N NaOH ir tris kartus i, vandeni,. Kieta medžiaga išdžiovinta vakuume, gaunant 580 mg produkto, kuris buvo panaudotas kitoje reakcijoje be tolesnio gryninimo; PSC: Af = 0.20, 20% etilo acetatas/heksanas;

[0472] 510 mg (2.28 mmol) nevalyto gauto 64A pvz. produkto pašildyta iki 190°C užlydytoje ampulėje. Po 5 valandų jis atšaldytas iki kambario temperatūros, ir pridėta etilo acetato. Tirpalas filtruotas per silicio dioksido filtrą ir sukoncentruotas vakuume, ir gauta 360 mg produkto, kuris vėl buvo naudojamas kitoje reakcijoje be tolesnio gryninimo.

[0473] C. 5- Merkaptobenzofurazanas. Į 357.4 mg (1.60 mmol) gauto 64B pvz. junginio tirpalą 2 ml metanolio pridėti 7 ml 6 N NaOH. Mišinys šildomas iki 90°C 2 valandas. Mišinys išpiltas ant 100 ml ledo ir rūgštinamas koncentruota HC1. Masė nufiltruota ir tris kartus perskalauta vandeniu. Likutis išdžiovintas vakuume ir duoda 145,6 mg produkto.

[0474] Chloro dujos leidžiamos per 39.9 mg (0.26 mmol) 64C pvz. junginio tirpalą 1 ml etilo acetato ir 0.5 ml vandens mišinyje 3 minutes. Tada mišinys greitai perplautas druskos tirpalu, kol nebesusidarė nuosėdų. Organinis sluoksnis išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir koncentruotas, taip gaunant 30 mg produkto (52%).

[0475] E. 64 junginys. Gautų 52D pvz. ir 39A pvz. junginių

[0476] (viso gauto kiekio) tirpalas 1 ml dichlormetano, 0.3 ml

[0477] prisotinto NaHC0₃ ir mažo kiekio kieto NaHC0₃ mišinyje maišomas kambario temperatūroje 2 valandas. Tirpalas atskiestas 30 ml dichlormetano ir du sluoksniai atskirti. Vandeninis sluoksnis buvo ekstrahuotas vieną kartą dichlormetano chloridu. Sujungti organinis sluoksnis buvo perplautas druskos tirpalu, išdžiovintas virš MgS0₄ ir koncentruotas. Likutis buvo gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, panaudojant 90% dichlormetaną/eteri, kaip eliuentą, taip gaunant 30 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0478] 8.45 (s), 1H: 7.96 (d), 1H; 7.65 (d), 1H; 7.25 (m), 5H; 4.65 (d), 1H; 3.85 (m), 1H; 3.78 (m), 1H; 3.30 (d), 2H; 3.10 (m), 2H; 2.90 (m), 2H; 1.90 (m), 1H; 1.40 (s), 9H; 0.90 (d), 6H.

[0479] 65 junginys. 13.1 mg (0.025 iranol) gauto 64E pvz. junginio tirpalas 1,5 ml etilo acetato buvo veikiamas HC1 dujomis (vidutine srove) 0°C temperatūroje 3 minutes. Tirpiklis buvo atskirtas, gaunant kietą likuti,, kuris naudojamas kitoje reakcijoje be tolesnio gryninimo; PSC: Af = 0,52, 10% CH₃0H/CH₂C1₂. Šios chloro vandenilio druskos (viso gauto kiekio) tirpalas 1 ml dichlormetano buvo iš eilės veikiamas 9,2 |il (0.053 mmol) diizopropilo etilo aminu ir 4.0 įj.1 (0.028 mmol) benzilo chloroformiatu. Po 3 valandų mišinys buvo koncentruotas ir gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, naudojant 90% dichlormetano/eterio eliuentą, taip gaunant 11.7 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0480] PSC: Af = 0.65, 10% Et₂0/CH₂C1₂ DSSC: II = 17.6 min. ;

[0481] (XH) -BMR (CDC1₃) 8 45 (s), 1H; 7.96 (d), 1H; 7.65 (d), 1H; 7.25 (m), 10H; 5.00 (m), 2H; 4.85 (d), 1H; 3.86 (m),; 2H; 3.60 bs) , 1H; 3.25 (m), 12H; 3.05 (d), 2H; 2.96 (m), 1H; 2.98 (m), 1H; 1.88 (m), 1H; 0.90 (dd), 6H.

[0482] 66 junginys. 100 mg (0.46 mmol) gauto 64D pvz. junginio ir 101 mg (0.0286 mmol) gauto 48A pvz. junginio tirpalas 2 ml dichlormetano, 0.5 ml prisotinto NaHC0₃ ir mažo kiekio kieto NaHC0₃ mišinyje buvo maišomas kambario temperatūroje 2 valandas. Tirpalas atskiestas 50 ml dichlormetano ir du sluoksniai atskirti. Vandeninis sluoksnis buvo vieną kartą ekstrahuotas su dichlormetanu. Mišrus organinis sluoksnis perplautas druskos tirpalu, išdžiovintas MgS0₄, ir sukoncentruotas. Likutis išgrynintas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, panaudojant 20% etilo acetatą/heksaną kaip eliuenta, taip gaunant 82 mg antraštėje nurodyto produkto kaip nevisai grynos blyškiai geltonos kietos medžiagos. Medžiaga buvo toliau gryninama preparatyvine DSSC su 35%-80% acetonitrilo/vandens (0.15 TFA) tiesiniu gradientu 80 min. Atskyrus tirpiklius, buvo gauta 50 mg baltos kietos medžiagos.

[0483] PSC: Af = 0.46, 10% Et₂0/CH₂C1₂ DSSC: II = 17.6 min.;

[0484] (1H) -BMR (CDCI₃) 5 8.45 (s), 1H; 7.96 (d), 1H; 7.65 (d), 1H; 7.25 (m), 5H; 5.15 (m), 1H; 4.85 (d), 1H; 3.82 (m), 4H; 3.68 (d), 1H; 3.20 (m), 2H; 3.05 (d), 2H; 2.96 (m),

[0485] 1H; 2.88 (m), 1H; 2.14 (m), 1H; 1.92 (m), 2H; 1.50 (pl s), 1H; 0.90 (dd), 6H.

[0486] 67 junginys. Pagal būdą, aprašytą 40B pvz., gauto 40A pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ veikiamas bis-((karboksamido)-amino)-acto rūgštimi, diizopropiletilaminu, HOBt ir EDC moliniu santykiu 1:1:1:1:1. Mišinys maišomas 16 valandų kambario temperatūroje, apsaugotas nuo drėgmės, tada atskiedžiamas papildomu CH₂C1₂ kiekiu ir perplaunamas iš eilės H₂0, prisotintu NaHC0₃ tirpalu ir druskos tirpalu, tada išdžiovinamas MgS0₄ ir koncentruojamas vakuume. Likutis gryninamas silikagelio chromatografija, panaudojant tinkamą eliuentą, ir gautas antraštėje nurodytas produktas.

[0487] 68 junginys. Šis junginys gautas būdu, aprašytu 26 pavyzdyje, išskyrus tai, kad reaguojantis aminas 39A pvz. gautas junginys (146 mg, 0.43 mmol) bei acetilinanti medžiaga buvo fluorenilsulfonilo chloridas (27 mg, 0.14 mmol). Po chromatografinio gryninimo silikagelio kolonėlėje, panaudojant 8% CH₃0H/CH₂C1₂ kaip eliuentą, buvo gauta 92,8 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0488] DSSC: Af = 15.9 min.; PSC; Af = 0.54, 8% MeOH/CH₂Cl₂;

[0489] A. Gautas 68 pvz. junginys (72.1 mg, 0.167 mmol) buvo ištirpintas 90% vandeniniame TFA tirpale (3.3 ml) , ir reakcijos mišinys buvo maišomas 3 valandas kambario temperatūroje, tada koncentruotas iki sausumo.

[0490] B. 69 junginys. Į gauto 69A pvz. junginio (41.7 mg, 0.09 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (2 ml) pridėta diizopropiletilamino (47 įiI, 0,27 mmol) bei gauto 48A pvz. junginio (33 mg, 0,15 mmol), ir reakcija vyko 14 valandų kambario temperatūroje. Tada reakcijos mišinys buvo koncentruotas, o likutis gryninamas silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 8% THF/CH₂C1₂ kaip eliuentą, taip gaunant pageidaujamą jungini,, kuris toliau gryninamas preparatyvine DSSC, taip gaunant 7.8 mg baltos kietos medžiagos.

[0491] DSSC: Af = 13.5 min.; PSC: Af = 0.36, 8% THF/CH₂C1₂;

[0492] 70 junginys. 30 mg gauto 54 pvz. junginio ir 17.6 mg 3-acetamido-4-fluorbenzolsulfonilo chlorido tirpalas 10-tyje ml CH₂C1₂ buvo paveiktas tuo pačiu būdu, kaip aprašyta 14 pvz. Po apdorojimo ir išgryninimo preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₀ DSSC, panaudojant tiesini, 35%-100% CH₃CN/H₂0 ir 0.1% TFA gradientą kaip eliuentą, buvo gauta 2 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0493] DSSC: II = 13.74 min.; PSC: Af = 0.5, 10% CH₃OH tirpalas CH₂C1₂;

[0494] 71 junginys. 30 mg gauto 58 pvz. junginio dalis buvo deblokuota trifluoracto rūgštimi ir gautas junginys paveiktas 9 Įil dimetilsulfamoilo chloridu 10-tyje ml CH₂C1₂ būdu, aprašytu 14 pvz. Po apdorojimo ir gryninimo preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant tiesinį 35%-100% CH₃CN/H₂0 ir -0.1% TFA gradientą kaip eliuentą, buvo gauta 6,5 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0495] DSSC: Af = 15,95 min.; PSC: Af = 0,2, 3%. MeOH tirpalas CH₂C1₂;

[0496] 72 junginys. Į gauto iš 69A pvz. trifluoracto rūgšties deblokavimo junginio tirpalą CH₂C1₂ (2 ml) buvo pridėta diizopropiletilamino (47 jj.1, 0.27 mmol) bei dimetilsulfamoilo chlorido (22 [il, 0.2 mmol), ir reakcija vyko 16 valandų kambario temperatūroje. Tada reakcijos mišinys koncentruotas, likutis išgrynintas chromatografija ant plono sluoksnio silikagelio plokštelės (1.0 mm), panaudojant 5% THF/CH₂C1₂ kaip eliuentą, taip gaunant pageidaujamą jungini,, kuris buvo toliau gryninamas preparatyvine DSSC, ir gauta 7.8 mg baltos kietos medžiagos.

[0497] DSSC: II = 14.8 min.; PSC: Af = 0.44, 5% THF/CH₂C1₂;

[0498] 73 junginys. 43 mg gauto 54 pvz. junginio dalis buvo veikiama 1 ml 90% vandeninio TFA tirpalo ir palikta stovėti 12 valandų. Mišinys sukoncentruotas vakuume, o likutis ekstrahuotas 5 ml CH₂C1₂. Į ši, tirpalą pridėta 3 ml prisotinto vandeninio natrio bikarbonato ir 25 mg 2,5-dimetoksibenzolsulfonilo chlorido, ir mišinys maišomas 12 valandų, lėtai šildant iki kambario temperatūros. Po mišinio koncentracijos vakuume, likutis gryninamas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 3% MeOH/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, po to preparatyvine atvirkštinės fazėe C₁₈ DSSC, panaudojant tiesini, 35%-100% CH₃CN/H₂0 ir 0.1% TFA gradientą kaip eliuentą, ir gauta 5.5 mg norimo junginio.

[0499] DSSC: II = 15.15 min.; PSC: Af = 0.2, 3% MeOH/CH₂Cl₂;

[0500] A. XXI junginys ( A = tret- butoksikarbonilas, D¹ = ciklopropilmetilas, A' = H).

[0501] Į XX junginio (A = tret-butoksikarbonilas) (0.8 g, 2.67 mmol) tirpalą etanolyje (30 ml) buvo pridėtas KOH tirpalas (0.18 g, 3,2 mmol) etanolyje (20 ml), ir mišinys buvo maišomas 45 minutes kambario tempera-tūroje. Atskiroje kolboje i, ciklopropilmetilamino hidrochlorido (1,44 g, 13,3 irimol) tirpalą etanolyje (20 ml) buvo pridėta KOH (0.75 g, 13,3 mmol). Mišinys maišomas 30 min. kambario temperatūroje. Tirpalai sumaišyti ir šildomi 85°C temperatūroje 3 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, o likutis suspenduotas dietilo eteryje ir filtruotas. Eterinis sluoksnis sukoncentruotas, taip gaunant 0.32 g baltos kietos medžiagos;

[0502] B. 74 junginys. Į gauto 74A pvz. junginio (0.1 g, 0.30 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (20 ml) pridėta prisotinto natrio bikarbonato tirpalo, po to kieto natrio bikarbonato (30 mg, 0.36 mmol), tada 4-fluorbenzolsulfonilo chlorido (0.07 g, 0.36 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 valandas. Organinis sluoksnis ekstrahuotas 250 ml CH₂C1₂, išdžiovintas bevandeniniu MgS0₄, koncentruotas sumažintame slėgyje, paskui gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 0,5:99,5 metanolio/CH₂Cl₂, po to 1:99 metanolio/CH₂Cl₂ gradiento sistemą. Antraštėje nurodytas junginys buvo gautas kaip 35 mg bespalvių putų.

[0503] DSSC: II = 16,8 min.; PSC: Af = 0,32, 3:97 metanolis/CH₂Cl₂; ^HJ-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0504] A. XXI junginys ( A = tret- butoksikarbonilas, D' = izopropilas, A' = H).

[0505] XX junginio (A = tret-butoksikarbonilo) (1.67 mmol) tirpalas etanolyje (10 ml) buvo paveiktas izopro-pilaminu (10 ml). Tirpalas buvo pašildytas iki 85°C 72 valandas, tada nufiltruotas ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 0.56 g antraštėje nurodyto junginio, kuris buvo naudojamas be tolesnio gryninimo.

[0506] B. 75 junginys. Į gauto 75A pvz. junginio (0.2 g, 0,65 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (10 ml) buvo pridėta prisotinto natrio bikarbonato (3 ml) , po to kieto natrio bikarbonato (0,11 g, 1,31 mmol), tada p-fluorbenzolsulfonilo chlorido (0,25 g, 1,28 mmol). Mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Organinis sluoksnis ekstrahuotas 100 ml CH₂C1₂, išdžiovintas bevandeniu MgSO,,, sukoncentruotas sumažintame slėgyje, tada išgrynintas vidutinio slėgio chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 1:99 metanolio/CH₂Cl₂ gradiento sistemą. Antraštės junginys buvo gautas kaip 200 g bespalvių putų.

[0507] DSSC: II = 16.48 min.; PSC: Af = 0.22, 3:97 metanolis/CH₂Cl₂;

[0508] A. XXI junginys ( A = tret- butoksikarbonilas, D' = morfolinilas, A' = H).

[0509] Į XX junginio (A = Boc) tirpalą etanolyje buvo pridėti 3 N-amino morfolino ekvivalentai. Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 12 valandų, atšaldytas ir mišinys koncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine atvirkštinės fazės chromatografija, panaudojant tiesini, 5%-100% acetonitrilo/H₂0 gradientą kaip eliuentą, taip gaunant antraštėje nurodytą junginį.

[0510] B. 76 junginys. Pagal būdą, aprašytą 81 pvz., gauto 7 6A pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ paveikiamas 4-fluorbenzolsulfonilo chloridu, dalyvaujant vandeniui ir NaHC0₃. Po atskiedimo papildomu CH₂C1₂ kiekiu ir vandeninio apdorojimo, gautas produktas džiovinamas MgS0₄, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume. Tada likutis gryninamas silikagelio chromatografija, panaudojant tinkamą tirpiklio sistemą, taip gaunant antraštėje nurodytą junginį.

[0511] A. XXI junginys ( A = tret- butoksikarbonilas, D' = 4-( N, N- dizneti. lazu. no) - benzilas, A' = H) .

[0512] Į XX junginio (A = Boc) tirpalą etanolyje pridedami 4-aminometil-(N,N-dimetil)-anilino 3 moliniai ekvivalentai. Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 12 valandų, atšaldytas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgryninamas silikagelio chromatografija, panaudojant tinkamą tirpiklio sistemą kaip eliuentą, taip gaunant antraštėje nurodytą jungini,.

[0513] B. 77 junginys. Pagal būdą, aprašytą 81 pvz., gauto 77A pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ paveikiamas 4-fluorbenzolsulfonilo chloridu, esant vandeniui ir NaHC0₃. Po atskiedimo papildomu CH₂C1₂ kiekiu ir vandeninio apdorojimo, gautas produktas džiovinamas MgS0₄, nufiltruojamas ir sukoncentruojamas vakuume. Tada likutis gryninamas silikagelio chromatografija, panaudojant tinkamą tirpiklio sistemą, taip gaunant antraštėje nurodytą jungini,.

[0514] A. XXI junginys ( A = tret- butoksikarbonilas, D' = ciklopentilas, A' = H).

[0515] Į XX junginio (A = Boc) tirpalą etanolyje pridedama 10 molinių ekvivalentų ciklopentilamino. Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 12 valandų, atšaldomas ir koncentruojamas vakuume. Likutis yra naudojamas be tolesnio gryninimo.

[0516] B. 78 junginys. Pagal būdą, aprašytą 81 pvz., gauto 78A pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ paveikiamas 4-fluorbenzolsulfonilo chloridu, dalyvaujant vandeniui ir NaHC0₃. Po atskiedimo papildomu CH₂C1₂ kiekiu ir vandeninio apdorojimo, gautas produktas džiovinamas MgS0₄, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume. Tada likutis gryninamas silikagelio chromatografija, panaudojant tinkamą tirpiklio sistemą, taip gaunant antraštėje nurodytą jugini,.

[0517] A. XXI junginys ( A = tret- butoksikarbonilas, D' — 2 -

[0518] Į XX junginio (A = Boc) tirpalą etanolyje pridedami 3 moliniai ekvivalentai 4-aminoetilpiridino. Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 12 valandų, po to koncentruojamas vakuume. Likutis išgryninamas preparatyvine atvirkštinės fazės chromatografija, panaudojant tiesinį 5%-100% acetonintrilo/H₂0 gradientą kaip eliuentą, taip gaunant antraštėje nurodytą jungini,.

[0519] B. 79 junginys. Pagal būdą, aprašytą 81 pvz., gauto 79A pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ paveikiamas 4-fluorbenzolsulfonilo chloridu, dalyvaujant vandeniui ir NaHC0₃. Po atskiedimo papildomu CH₂C1₂ kiekiu ir vandeninio apdorojimo, gautas produktas džiovinamas MgS0₄, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume. Tada likutis gryninamas silikagelio chromatografija, panaudojant tinkamą tirpiklio sistemą, taip gaunant antraštėje nurodytą jungini,.

[0520] A. 4- Cianotetrahidro- 4H- piranas. Iš esmės pagal Yoneda R. "Cyanophosphate: An Efficient intermediate for Conversion of Carbonyl compounds to Nitriles", Tetrahidron Lett., 30, 3681 (1989) tetrahidro-4H-piran-ono (9.9 g, 97.8 mmol) tirpalas sausame THF (50 ml) paveikiamas ličio cianidu (9.7 g, 294 mmol) ir dietilcianofosfonatu (24 g, 146 mmol). Mišinys maišomas 24 valandas kambario temperatūroje. Reakcija užgesi-nama, pridedant 100 ml H₂0. Produktas ekstrahuojamas 1,5 1 dietilo eterio, išdžiovinamas bevandeniu MgS0₄, tada sukoncentruojamas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpinamas sausame THF (30 ml) ir tret-butilo alkoholyje (7.25 g, 97.8 mmo-1) . Šis tirpalas lėtai supilamas d, 75 ml 1 M S nl₂ tirpalą. Mišinys maišomas 15 valandų kambario temperatūroje. Reakcija užgesinama, pridedant 100 ml prisotinto vandeninio NH₄C1 tirpalo. Gautas mišinys ekstrahuojamas dietilo eteriu, ir organiniai sluoksniai išdžiovinami MgS0₄ bei koncen-truojami sumažintame slėgyje. Gryninant silikagelio chromatografija, gaunamas antraštėje nurodytas junginys.

[0521] B. 4-( aminometil) tetrahidro- 4H- piranas. Į gauto 80 pvz . junginio (10 g, 89.9 mmol) gryname etanolyje (200 ml) pridedama Renėjaus nikelio (2.0 g, 50% masė vandenyje). Mišinys maišomas 24 valandas kambario temperatūroje 275, 8 kPa (40 svarų/kv. coli.) vandenilio slėgyje. Tirpalas filtruojamas per ceolitą ir koncentruojamas sumažintame slėgyje. Likutis ekstrahuojamas eteriu (21), perplaunamas druskos tirpalu, išdžiovinamas bevandeniu MgS0₄, tada koncentruojamas sumažintame slėgyje, taip gaunant antraštėje nurodytą junginį. C. ( 1S, 2R)- N-( l- Benzil- 3-( N-( 4-( aminometil) tetrahidro-4H- piran))- 2- hidroksipropil)- tret- butoksikarbonilami-nas. Į gauto 80B pvz. junginio (5 g, 48.5 mmol) tirpalą gryname etanolyje (20 ml) pridedamas XX junginys (A=Boc) (2.55 g, 9.7 mmol). Mišinys maišomas 24 valandas kambario temperatūroje. Tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje ir nevalytas produktas praleidžiamas per chromatografinę kolonėlę, taip gaunant antraštėje nurodytą jungini,. D. XXII junginys ( A = Boc, D' =( 4- tetrahidro- 4H-piranil) metil, A' = H). Į XX (A = Boc) junginio tirpalą etanolyje pridedami 3 moliniai ekvivalentiniai gauto 80C pvz. junginio. Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 12 valandų, atšaldomas, ir mišinys koncentruojamas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine atvirkštinės frazės chromatografija, panaudojant 5%-100% acetonitrilo/H₂0 tiesinį gradientą kaip eliuentą, taip gaunant antraštėje nurodytą jungini,.

[0522] Į XX (A=Boc) junginio tirpalą etanolyje pridedami 3 moliniai ekvivalentai N-amino morfolino. Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 12 valandų, atšal-domas, ir mišinys koncentruojamas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine atvirkštinės fazės chromatografija, panaudojant 5%-100% acetonitrilo/H₂0 tiesini, gradientą kaip eliuentą, taip gaunant antraštėje nurodytą jungini,.

[0523] E. 80 junginys. Pagal būdą, aprašytą 81 pvz., gauto 80D pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ yra paveikiamas 4-fluorbenzolsulfonilo chloridu, dalyvaujant vandeniui ir NaHC0₃. Atskiedus papildomu CH₂C1₂ kiekiu ir apdorojus vandeniu, gautas produktas išdžiovinamas virš MgS0₄, filtruojamas ir koncentruojamas vandeniu. Likutis išgryninamas silikagelio chromatografija, taip gaunant antraštėje nurodytą junginį.

[0524] A. XXII junginys. ( A = tret- butoksikarbonilas, D¹=izobu_tilas, E=3, 4- dichlorfenilas). 316 mg gauto 39A pvz. junginio tirpalas 4:1 CH₂Cl₂/prisotintame vandeniniame NaHC0₃ kambario temperatūroje azoto atmosferoje buvo iš eilės veikiamas 275 mg 3,4-dichlor-benzolsulfonilo chloridu ir 95 g natrio bikarbonatu. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, filtruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eterd,/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, taip gaunant 4 90 mg produkto.

[0525] DSSC: II = 18.92 min.; (1H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0526] B. XXII ( A=H, D' =izobutilas, E=3, 4- dichlorofenilaa, chloro vandenilio druska). 4 67 mg gauto 81A pvz. junginio tirpalas etilo acetate buvo veikiamas -20ŪC temperatūroje HC1 dujomis. HC1 leidžiamos per mišinį 20 min., per kurias temperatūrai buvo leista pakilti iki 20°C. Tada per tirpalą 15 min. buvo leidžiamas azotas, tirpiklis nugarintas vakuume, taip gaunant 412 mg produkto kaip baltos kietos medžiagos, kuri buvo naudojama be tolesnio gryninimo. C. 81 junginys. 91 mg gauto 81B pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje buvo veikiamas iš eilės 25 mg alilo chlorformiato ir 52 mg N,N-diizopropilamino. Mišinys maišomas 4 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas 0.5 N HC1 ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0_4/ filtruotas bei koncentruotas vakuume, taip gaunant antraštėje nurodytą jungini, kaip baltą kietą medžiagą.

[0527] DSSC: II = 17.95 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0528] Į 3, 65 g bis-(nitrofenil) karbonato tirpalą 25 ml CH₂C1₂ 0°C iš eilės pridėta 0.97 ml 3-piridilo karbino-lio ir 1,3 ml 4-metilmorfino. Po maišymo kambario temperatūroje 24 valandas, gautas mišinys atskiestas 100 ml CH₂C1₂, perplautas prisotintu natrio bikarbonatu, vandeniu ir druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas filtracija per silikagelio filtrą, panaudojant 0-40% EtOAc/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, taip gaunant antraštėje nurodytą produktą.

[0529] B. XXII junginys ( Astret- butoksikarbonilas, D' =izobutilas, E=3, 4- benzofurazanas). Į 498.6 mg gauto 39A pvz. junginio tirpalą 10 ml CH₂C1₂ iš eilės pridėta 2 ml prisotinto natrio bikarbonato, nedidelis kiekis kieto natrio bikarbonato ir 518.4 mg gauto 64D pvz. junginio. Po 3 valandų maišymo kambario temperatūroje, gautas mišinys atskiestas 60 ml CH₂C1₂, perplautas prisotintu natrio bikarbonatu ir druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eterį/heksaną kaip eliuentą, taip gaunant 300 mg baltos kietos medžiagos.

[0530] C. XXII junginys ( A=H, D' =izobutilas, E=3, 4-benzofurazanas, chloro vandenilio druska). 60.3 mg gauto 82B pvz. junginio tirpalas 3 ml EtOAc -20°C temperatūroje buvo veikiamas bevandėmis HC1 dujomis 5 min. Ledo vonia nuimta, ir po dar 10 minučių i, reakcijos mišini, įleistas azotas, ir po to mišinys sukoncentruotas vakuume, o gauta balta kieta medžiaga naudojama be tolesnio gryninimo kitoje reakcijoje. D. 82 junginys. Į gauto 82C pvz. junginio (viso gauto kiekio) tirpalą 2 ml CH₂C1₂ buvo iš eilės pridėta 45 |il diizopropilamino ir 35.1 mg gauto 82A pvz. junginio. Mišinys maišomas 24 valandas, tada koncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, panaudojant 60% eteri,/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, po to preparatyvine atvirkštinės fazės Cia DSSC, panaudojant 40%-100% CH₃CN/H₂0 ir 0,1% TFA tiesini, gradientą. Gauta antraštėje nurodyta TFA druska buvo perplauta prisotintu natrio bikarbonatu, taip gaunant 6,5 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0531] A. XXII junginys ( A=trat- butoksiJcarbonilas, D' =izobutilas, E=4- ac«tanido- 3- chloro £ anilas). 339 mg gauto 39A pvz. junginio tirpalas 4:1 CH₂Cl_2/prisotintame vandeniniame NaHC0₃ kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 324 mg 4-acetamido-3-chlorbenzolsulfonilo chloridu ir 102 mg natrio bikarbonato. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 20% dietilo eteri,/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, taip gaunant 4 98 mg produkto.

[0532] PSC: Af = 0.27, (20% dietilo eterio tirpalas CH2C12) .

[0533] DSSC: II = 16.20 min. (1H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0534] B. XXII junginys ( A=H, D' =izobutilas, E=4- acetamido- 3-chlorofenilas, chloro vandenilio druska). 474 mg gauto 83A pvz. junginio tirpalas etilo acetate -20°C temperatūroje veikiamas HC1 dujomis 5 min. HC1 leidžiamos per tirpalą 20 min., ir per tą laiką temperatūrai leista pakilti iki 20°C Tada per tirpalą 15 minučių leidžiamas azotas, tirpiklis atskirtas vakuume, taip gaunant 421 mg produkto kaip baltos kietos medžiagos, kuri buvo naudojama be tolesnio gryninimo. C. 83 junginys. 92 mg gauto 83B junginio tirpalas CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje veikiamas iš eilės 24 mg alilo chlorformiato ir 52 mg N,N-diizopropilamino. Mišinys maišomas 4 valandas, tad sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas 0.5 N HC1 ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas bei sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 106 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0535] PSC: Af = 0.38, (20% dietilo eterio tirpalas CH2C12) .

[0536] DSSC: II = 15.28 min. (1H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0537] XXII junginys ( A=tret- butoksikarbonilas, D' =izobutilas, E=3, 4- dichlorofenilas) . Į 220 mg (0.61 mmol) gauto 51D pvz. junginio tirpalą CH₂C1₂ (10 ml) buvo pridėta 3,4-dichlorbenzolsulfonilo chlorido (300 mg, 1.22 mmol), po to prisotinto natrio bikarbonato (3 ml) , paskui 0.1 g kieto natrio bikarbonato. Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Tada mišinys atskiestas 100 ml CH₂C1₂, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 0.17 g nevalyto produkto. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 0,5:99,5 metanolį/CH₂Cl₂ tirpalą kaip tirpiklio sistemą, taip gaunant 103 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0538] DSSC: II = 19.78 min. (LH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0539] A. ( 3- Tetrahidrofuril)- metil- 4- nitrofenil- karbonatas. Į 1.21 g p-nitrofenilo chloroformiato 20-tyje ml CH₂C1₂ iš eilės pridėta 0.51 g tetrahidro-3-furanmetanolio ir 0.66 ml 4-metilmorfolino. Po maišymo kambario tempera-tūroje 2 valandas, gautas mišinys sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas filtracija per silikagelio filtrą,- panaudojant 0-50% EtOAc/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, taip gaunant 1.17 g antraštėje nurodyto produkto kaip blyškiai geltonos kietos medžiagos.

[0540] B. 85 junginys. Į 70 mg gauto 81B pvz. junginio tirpalą 1 ml THF buvo iš eilės pridėta 56 (il diizopropiletilamino ir 46.6 mg gauto 85A pvz. junginio tirpalo

[0541] 1 ml THF. Mišinys maišomas 24 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis atskiestas 60 ml CH₂C1₂, perplautas 5% natrio bikarbonatu ir druskos tirpalu, išdžiovinamas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 120 mg nevalyto produkto. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, panaudojant 20% EtOAc/CH₂Cl₂kaip eliuentą, taip gaunant 82 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0542] DSSC: II = 17.08 min. (^XH)-BMR (CDC1₃) atitiko stuktūrą.

[0543] 86 junginys. 42 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje veikiamas iš eilės 41 mg gauto 52A pvz. junginio ir 4 6 mg N,N-diizopropilamino. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaHCO_a ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas bei sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas preparatyvine plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant etilo acetatą kaip eliuentą, taip gaunant 43 mg produkto.

[0544] A. XXII junginys ( A=H, D' =izobutilas, E=4- acetamido, 3-fluoro). 25 mg gauto 54 pvz. junginio tirpalas EtOAc (10 ml) 0°C temperatūroje veikiamas bevandenėmis chloro vandenilio dujomis 10 min., tada paliktas stovėti 12 valandų, per tą laiką sušildant iki kambario temperatūros. Gautas mišinys sukoncentruotas vakuume, taip gaunant jungini, kaip baltą kietą medžiagą, kuri buvo naudojama be gryninimo tolesnėje reakcijoje.

[0545] B. 87 junginys. 0.045 iranol gauto 87A pvz. dalis pridėta į 5 ml CH₂C1₂. Į šį tirpalą 0°C temperatūroje pridėta 40 |il diizopropiletilamino bei 6 Įil alilo chloroformiato, ir mišinys maišomas 12 valandų, lėtai sušildant iki kambario temperatūros. Gautas mišinys atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu ir filtruotas. Po koncentravimo vakuume likutis gryninamas preparatyvine atvirkštinės fazės C_1B DSSC, panaudojant 35%-100% CH₃CN/H₂0 ir 0.1% TFA tiesinį gradientą kaip eliuentą, taip gaunant 116 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0546] DSSC: II = 14.6 min. (^LH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0547] 88 junginys. 0.033 mmol gauto 87A pvz. junginio dalis pridėta i, 5 ml CH₂C1₂. Į šį tirpalą buvo pridėta 26 |ll trietilamino bei 12 ml gauto 48A pvz. junginio, ir mišinys maišomas 12 valandų. Gautas mišinys atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu natrio bikarbonato tirpalu bei prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu ir nufiltruotas. Po mišinio koncentravimo vakuume, likutis gryninamas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 5% MeOH/H₂0 kaip eliuentą, po to preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 35%-100% tiesinį CH₃CN/H₂0 ir 0.1% TFA gradientą kaip eliuentą, taip gaunant 7,5 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0548] DSSC: II = 13.38 min. ()-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0549] 89 junginys. 28 mg gauto 81B pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje buvo veikiamas iš eilės 8 mg n-propilchloroformiato ir 17 mg N,N-diizopropilamino. Mišinys buvo maišomas 3 valandas, tada koncentruotas vakuume. Likutis buvo ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas prisotintu 0.5 N HC1 ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas virš MgS0₄, filtruotas bei koncentruotas vakuume, taip gaunant 31 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0550] PSC: Af = 0.35, (5% dietilo eterio tirpalas CH2C12) .

[0551] DSSC: II = 18.12 min. (1H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0552] 90 junginys. 28 mg gauto 83B pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje buvo veikiamas iš eilės 7 mg n-propilchloroformiato ir 15 mg N,N-diizopropilamino. Mišinys maišomas 3 valandas, tada koncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas prisotintu 0.5 N HC1 ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, filtruotas bei koncentruotas vakuume, taip gaunant 30 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0553] PSC: Af = 0.47, (20% dietilo eterio tirpalas CH2C12) .

[0554] DSSC: II = 15.41 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0555] A. 3- Acetamidobenzansulfoninė rūgštis. 1.48 g 3-amino-benzensulfoninės rūgšties tirpalas 1:1 tetrahidrofurane/vandenyje 0°C temperatūroje veikiamas 1.43 g natrio bikarbonato. Po 5 min. įlašinta 1.30 g acto anhidrido, ir reakcijos mišiniui leista sušilti iki kambario temperatūros azoto atmosferoje per 14 valandų. Reakcijos mišinys praleistas per Amberlyst 15 jonų mainų dervos kolonėlę, atlikta eliucija vandeniu, ir koncentruotas vakuume, taip gaunant aliejų, kuri, paveikus benzenu bei atlikus azeotropini, vandens pašalinimą vakuume, gauta 1.8 g antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos kristalinės medžiagos.

[0556] B. 3- Acetamidobenzėno sulfoninė rūgštis, natrio druska. Gautas 91A pvz. junginio tirpalas vandenyje paveiktas 0°C temperatūroje 8.5 ml 1 N natrio hidroksido. Mišinys maišomas 3 valandas ir sukoncentruotas vakuume, gaunant aliejų, kuri, paveikus benzenu bei atlikus azeotropini, vandens pašalinimą vakuume, gautas antraštėje nurodytas produktas kaip gelsvai ruda kieta medžiaga, kuri tiesiai buvo panaudota kitoje reakcijoje. C. 3- Acetamidobenzensulfonilo chloridas. Gauto 91B pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ paveiktas 0°C temperatūroje 4,5 g fosforo pentachlorido azoto atmosferoje. Mišinys maišomas 14 valandų, ekstrahuotas CH₂C1₂ ir sukoncentruotas vakuume, gaunant 1.7 g antraštėje nurodyto junginio kaip rudo aliejaus.

[0557] D. XXII junginys ( A=tret- butoksikarbonilas, D' =izobutilas, E=3- acetamidofenilas). 280 mg gauto 39A pvz. junginio tirpalas 4:1 CH₂Cl₂/prisotintame vandeniniame NaHC0₃ kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės buvo paveiktas 252 mg gauto 91C pvz. junginio bei 105 mg natrio bikarbonato. Mišinys buvo maišomas 60 valandų, atskiestas CH₂C1₂, filtruotas ir koncentruotas vakuume. Likutis- buvo gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 20% dietilo eterio tirpalą CH₂C1₂ kaip eliuentą, taip gaunant 156 mg antraštėje nurodyto produkto.

[0558] PSC: Af = 0.14, (20% dietilo eterio tirpalas CH2C12) .

[0559] DSSC: II = 15.39 min. (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0560] B. XXII junginys ( A=H, D' =izobutilas, E=3- acetamidofenilas, chloro vandenilio druska). 123 mg gauto 91D pvz. junginio tirpalas etilo acetate -20°C temperatūroje paveiktas bevandenėmis HC1 dujomis. HC1 leidžiamos per mišini, 20 min., ir per tą laiką temperatūrai leista pakilti iki 20°C. Po to per mišinį 15 min. leidžiamas azotas, paskui tirpiklis pašalintas vakuume, taip gaunant 118 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos, kuri buvo tiesiai naudojama tolesnėse reakcijose.

[0561] F. 91 junginys. 49 mg gauto 91E pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje buvo pridėtas d, 48 mg gauto 48A pvz. junginio ir 54 mg N,N-diizopropilamino tirpalą CH₂C1₂. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaHC0₃ ir prisotinta NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas bei sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, panaudojant 5% CH₃OH tirpalą CH₂C1₂, taip gaunant 42 mg produkto.

[0562] DSSC: II = 13.27 min. (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0563] 92 junginys. Į 63,5 mg gauto 17B pvz. junginio, diastereomero B tirpalą 1 ml THF iš eilės pridėta 52 |il diizopropiletilamino ir 43,3 mg gauto 85A pvz. junginio tirpalo 1 ml THF. Mišinys maišomas 24 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis buvo atskiestas 60 ml CH₂C1₂, perplautas 5% natrio bikarbonatu ir druskos tirpalu, išdžiovintas virš magnio sulfato, filtruotas ir koncentruotas vakuume, taip gaunant 70.7 mg nevalyto produkto. Likutis buvo gryninamas preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 0.1% TFA kaip eliuentą, taip gaunant 43,9 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0564] DSSC: II = 13.24 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0565] A. N- hidroksisukcinimidil- ( R) - 3- hidroksitetrahidrof urilo karbonatas. Šioje antraštėje nurodytas junginys gautas, kaip aprašyta 43A pvz., pridedant 81 mg (R)-3-hidroksitetrahidrofurano, taip gaunant 56 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0566] B. 93 junginys. Į 43 mg gauto 35A pvz. junginio tirpalą CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėta i, 27 mg gauto 93A pvz. junginio ir 39 mg N,N-diizopropilamino. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH₂C1₂ perplautas prisotintu NaHC0₃ ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas bei sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 2% CH₃OH tirpalą CH₂C1₂ kaip eliuentą, taip gaunant 45 mg produkto.

[0567] DSSC: II = 14.94 min. (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0568] 94 junginys. 47 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje paveiktas 28 mg gauto 93A pvz. junginio ir 39 mg N,N-diizoprilamino tirpalo CH₂C1₂. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaHC0₃ ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO_., nufiltruotas bei sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 5% metanolio tirpalą CH₂C1₂ kaip eliuentą, taip gaunant 40 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0569] DSSC: II = 13.09 min. (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0570] 95 junginys. Į 72.0 mg (0.189 mmol) 51D pvz. junginio tirpalą CH₂C1₂ (4 ml) pridėt 19.1 mg (0.227 mmol) vandeninio natrio bikarbonato tirpalo ir 57.1 mg (0.227 mmol) 2,3-dichlorotiofensulfonilo chlorido. Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas EtOAc, perplautas prisotintu druskos tirpalu, filtruotas ir koncentruotas vakuume. Likutis gryninamas silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 5%-12% EtOAc/CH₂Cl₂eliuentą, taip gaunant 4 9.1 mg antraštėje nurodyto produkto.

[0571] DSSC: II = 17.3 min. ^HJ-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0572] A. ( 4- Acetamido)- fenilmetil- 4- nitrofenil- karbonatas. Į 242,8 mg p-chloroformiato tirpalą 5 ml acetonitrilo 0°C temperatūroje iš eilės pridėta 165.2 mg 4-aceta-midobenzilo alkoholio ir 0.13 ml 4-metilo morfolino. Mišinys maišomas 24 valandas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas CH₂C1₂ ir perplautas 5% natrio bikarbonatu bei druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, filtruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 320 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0573] B. 96 junginys. Į gauto 40A pvz. junginio tirpalą 1 ml THF iš eilės pridėta 56 Įil diizopropiletilamino ir 63 mg gauto 96A pvz. junginio. Mišinys maišomas

[0574] 24 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, panaudojant 10% metanoli/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, po to atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 30%-100% CH₃CN/H₂0 su 0.1% TFA tiesini, gradientą kaip eliuentą, taip gaunant 50.2 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0575] DSSC: II = 13.54 min. ^HJ-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0576] 97 junginys. Į 60 mg gauto 35A pvz. junginio tirpalą 1 ml THF iš eilės pridėta 54 jj.1 diizopropiletilamino ir 48.9 mg gauto 85A pvz. junginio tirpalo 1 ml THF. Mišinys maišomas 24 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis atskiestas 60 ml CH₂C1₂, perplautas 5% natrio bikarbonatu ir druskos tirpalu, džiovinamas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis buvo gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, panaudojant 20% EtOAc/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, taip gaunant 4 6.9 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0577] DSSC: II = 15.18 min. (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0578] 98 junginys. Į 61.0 mg gauto 35A pvz. junginio tirpalą 1 ml THF iš eilės pridėta 49 įj.1 diizopropiletilamino ir 44 mg gauto 82A pvz. junginio tirpalo 1 ml THF. Mišinys maišomas 24 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, panaudojant 5% metanolio/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, taip gaunant 61,0 mg baltos kietos medžiagos.

[0579] DSSC: II = 13,28 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0580] 99 junginys. 75 mg gauto 51D pvz. junginio ir 4 5 mg 4-chlorbenzensulfonilo chlorido tirpalas paveiktas taip pat, kaip ir 60 pvz. Po apdorojimo ir gryninimo preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 35%-100% CH₃CN/H₂0 su 0.1% TFA tiesini, gradientą kaip eliuentą, buvo gauta 24.6 mg norimo junginio.

[0581] DSSC: II = 15.87 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0582] 100 junginys. 40 mg gauto 51D pvz. junginio ir 45 mg 4-metoksibenzensulfonilo chlorido tirpalas paveiktas taip pat, kaip ir 60 pvz. Po apdorojimo ir gryninimo preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 35%-100% CH₃CN/H₂0 su 0.1% TFA tiesini gradientą kaip eliuentą, gauta 21.46 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0583] DSSC: II = 14.85 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0584] 101 junginys. Šis junginys buvo gautas iš gauto 128 pvz. junginio, paveikiant chloro vandenilio dujomis, paskui atliekant reakciją su gautu 48A pvz. junginiu tuo pačiu būdu, kaip aprašyta 132 pvz. Po apdorojimo ir gryninimo preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 35%-100% CH₃CN/H₂0 su 0.1% TFA tiesini, gradientą kaip eliuentą nevalyto mišinio daliai, buvo gauta 4.2 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0585] DSSC: II = 11,53 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0586] 102 junginys. 36 mg gauto 4 0A pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės paveiktas 8 mg metilo chloroformiato ir 22 mg N,N-diizopropiletilamino. Mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas 0.5 N HC1 ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO_^, filtruotas ir koncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 30% dietilo eterio tirpalą CH₂C1₂ kaip eliuentą, taip gaunant 27 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0587] PSC: Af = 0.10, (30% dietilo eterio tirpalas CH2C12) .

[0588] DSSC: II = 13.49 min. (:H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0589] L03 junginys. 29 mg gauto 81B pvz. junginio tirpalas HH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje buvo iš silės paveiktas 6 mg metilo chloroformiato ir 17 mg N-diizopropiletilamino. Mišinys maišomas 3 valandas, bada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas stilo acetatu, perplautas 0.5 N-HC1 ir prisotintu NaCl, bada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo 3teri,/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 29 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos Tiedžiagos.

[0590] DSSC: II = 17.07 min. (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0591] 104 junginys. 31 mg gauto 35A pvz. junginio tirpalas 3H₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje buvo iš ailės paveiktas 8 mg metilo chloroformiato ir 21 mg M,N-diizopropiletilamino. Mišinys maišomas 3 valandas, tada koncentruotas vakuume. Likutis buvo ekstrahuotas stilo acetatu, perplautas 0.5 N HC1 ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo 5teri,/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 24 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos Tiedžiagos.

[0592] DSSC: II = 15.41 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0593] A. N- hidroksisukcinimidilo metaiilo karbonatas. Į 2.9 ml 1.93 M fosgeno toluene -10°C temperatūroje pridėta 857 mg metalilo alkoholio. Mišinys maišomas 2 valandas -10°C temperatūroje ir gautas antraštėje nurodytas junginys, kuris buvo tiesiai naudojamas kitose reakcijose.

[0594] B. 105 junginys. 39 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės paveiktas 0.05 ml gauto 105A pvz. junginio ir 24 mg N,N-diizopropiletilamino. Mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis buvo ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas 0.5 N HC1 ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant etilo acetatą kaip eliuentą, taip gaunant 18 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0595] DSSC: II = 14.97 min. (^XH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0596] 106 junginys. 31 mg gauto 81B pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės paveiktas 0.04 ml gauto 105 pvz. junginio ir 18 mg N,N-diizopropiletilamino. Mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas 0.5 N HC1 ir prisotintu NaCl, tada

[0597] išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eteri,/CH₂Cl₂kaip eliuentą, taip gaunant 19 mg norimo produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0598] DSSC: II = 18.24 min. ^^H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0599] 107 junginys. 28 mg gauto 35A pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės paveiktas 0.05 ml gauto 105A pvz. junginio ir 17 mg N,N-diizopropiletilamino. Mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas 0.5 N HC1 ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eteri,/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, taip gaunant 18 mg norimo produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0600] DSSC: II = 16.68 min. ^^H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0601] 108 junginys. Į gauto 124B pvz. junginio tirpalą 1 ml THF iš eilės pridėta 56 _Įil diizopropiletilamino ir 49.6 mg gauto 82A pvz. junginio tirpalo 1 ml THF. Mišinys maišomas 24 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne

[0602] chromatografija, panaudojant 50% EtOAc/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, po to preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 30%-100% CH₃CN/H₂0 su 0,1% TFA tiesini, gradientą kaip eliuentą nevalyto mišinio daliai, taip gaunant 4.2 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0603] DSSC: II 13.67 min. (^XH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0604] A. ( S)- 4- Metokaikarbonil- oksazlidin- 2- onas. Į 4.88 g serino metilo esterio hidrochlorido tirpalą 25 ml vandens pridėta 6.94 g kalio karbonato. Mišinys atšaldytas iki 0°C temperatūros, ir įlašinta 19.5 ml fosgeno. Po maišymo 0°C temperatūroje 3 valandas, vanduo buvo atskirtas, taip gaunant baltą kietą medžiagą, kuri perplauta dideliu CH₂C1₂ kiekiu. Organinis tirpalas išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas, taip gaunant 3.26 g antraštėje nurodyto junginio kaip skaidraus aliejaus.

[0605] (^XH) BMR (D20) : S =3.82 (s, 3H) , 4. 4H3 (dd, 1H) , 4.53 (dd, 1H), 4.67 (t, 1H) , 6.29 (s, 1H) .

[0606] B. ( S)- 4- Hidroksimetil- oksazlidin- 2- onas. Į 3.26 gauto 109A pvz. junginio tirpalą 20 ml etanolio 0°C temperatūroje mažomis dalimis pridėta natrio borohidrido. Ledo vonia nuimta, ir dar po papildomų 3 valandų i, mišinį pridėta 2.0 N chloro vandenilio, mišinys sukoncentruotas, taip gaunant aliejų. Likutis ekstrahuotas ETOAc ir organinis tirpalas išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas bei sukoncentruotas, taip gaunant 2.50 g norimo junginio.

[0607] (^XH) BMR ( CDCI3) : 8=2.48 (s,lH), 3.69 (dd, 1H) , 4.08 (m, 1H), 4.31 (t,1H), 4.57 (t,1H). C. 4- Nitrofenil-( S)- 4- olcaazlidin- 2- onil)- metilo karbonatas. Į 1.04 g p-nitrofenilo chloroformiato tirpalą 20 ml CH₂C1₂ 0°C temperatūroje iš eilės pridėta 0.5 g gauto 109 pvz. junginio ir 0.6 ml 4-metilo morfolino. Mišinys maišomas 2 valandas - kambario temperatūroje, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 20% EtOAc/CH₂Cl₂ eliuentą, taip gaunant 0.57 g antraštėje nurodyto junginio.

[0608] D. 109 junginys. Į 60 mg gauto 35A pvz. junginio tirpalą 1 ml THF iš eilės pridėta 56 |xl diizopropiletilamino ir 51.1 mg gauto 109C pvz. junginio tirpalo 1 ml acetonitrilo. Mišinys maišomas 24 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, panaudojant 5% metanoli,/CH₂C1₂ kaip eliuentą, taip gaunant 60.4 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0609] DSSC: II = 14.11 min. (1H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0610] 110 junginys. Į 60 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalą 1 ml acetonitrilo iš eilės pridėta 51 įj.1 diizopropiletilamino ir 46.8 mg gauto 109C pvz. junginio tirpalo 1 ml acetonitrilo. Mišinys buvo maišomas 48 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija,

[0611] panaudojant 10% metanolio/CH₂Cl₂ eliuentą, po to preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 30%-100% CH₃CN/H₂0 su 0.1% TFA tiesini, gradientą kaip eliuentą, taip gaunant 16 mg norimo junginio.

[0612] DSSC: II = 12.47 min. (1H)--BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0613] Į 0.067 mmol gauto 114D pvz. junginio tirpalą 5 ml tetrahidrofurano pridėta 20 Įil diizopropiletilamino, po to per valandą įlašinta gauto 82A pvz. junginio tirpalo 5 ml tetrahidrofurano. Mišinys maišomas 16 valandų, tada sukoncentruotas vakuume. Nevalytas likutis išgrynintas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 5% MeOH/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, taip gaunant 21,8 mg norimo junginio.

[0614] A. XXII junginys ( A=tret- butoksilcarbonilas, D1 =izobutilas, E=3- «ulfonamidof®nila») . Į 96.6 mg (0.287 mmol) gauto 39A pvz. junginio tirpalą CH₂C1₂ (4 ml) pridėta vandeninio natrio bikarbonato (1 ml), 36.2 mg (0.431 mmol) kieto natrio bikarbonato ir 86.9 ag (1.08 mmol) m-benzeno disulfonilochlorido. Mišinys maišomas 1 valandą, tada pridėta 30% amonio hidroksido (10 ml). Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis buvo gryninamas impulsine chromatografija, panaudojant 0%-10% metanolio/CH₂Cl₂ eliuentą, taip gaunant 49,3 mg antraštėje nurodyto produkto.

[0615] B. XXII junginys ( A=H, D' =izobutilas, E=3- sulfon-amidofenilas, chloro vandenilio druska). 4 9.3 mg (0.089 mmol) gauto 112A pvz. junginio tirpalas EtOAc (10 ml) -20°C temperatūroje veikiamas bevandenėmis HC1 dujomis 10 minučių. Ledo vonia nuimta ir po papildomų 15 minučių i, reakcijos mišinį buvo įleista azoto, tada mišinys koncentruotas vakuume, gaunant 53.1 mg antraštėje nurodyto junginio kaip HC1 druskos.

[0616] C. 112 junginys. 53.1 mg gauto 112B pvz. junginio (0.089 mmol) tirpalas CH₂C1₂ (3 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės paveiktas 0.031 ml (0.177 mmol) diizopropiletilamino ir 24.3 mg (0.106 mmol) gauto 48A pvz. junginio. Mišinys maišomas 16 valandų, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas prisotintu druskos tirpalu, tada išdžiovintas MgSO.,- nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5%-20% EtOAc/CH₂Cl₂ gradientą kaip eliuentą, taip gaunant 10,8 mg antraštėje nurodyto produkto.

[0617] DSSC: II = 13.3 min. (^rH)-BMR(CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0618] A. 3- Furansulfonilo chloridas. Liepsnoje išdžiovintame stikliniame inde i, 428 mg (2.909 mmol) bromofurano tirpalą bevandeniame tetrahidrofurane azoto atmosferoje -78°C temperatūroje pridėta ličio 2,0 ml n-butilo (3.2 mmol 1.6 moliaringumo heksane). Po 45 minučių gautas tirpalas per kaniulę .buvo suleistas i, 20°C sulfurilo chlorido tirpalą dietilo eteryje (5 ml plius 2 ml perskalavimui). Po 1 valandos reakcija užgesinta 0.5 N druskos rūgštimi ir ekstrahuota dietilo eteriu. Eteriniai ekstraktai perplauti prisotintu druskos tirpalu, išdžiovinti magnio sulfatu, nufiltruoti ir sukoncentruoti vakuume, gaunant 158 mg antraštėje nurodyto tirpalo.

[0619] B. XXII junginys ( A?=tret- butoJcsikarbonilas, D' =izobutilas, E=3- furilas) . Į 289.7 mg (0.861 mmol) gauto 39A pvz. junginio tirpalą CH₂C1₂ (8 mmol) buvo pridėta vandeninio natrio bikarbonato (2 ml), 108 mg kieto natrio bikarbonato (1.292 mmol), ir 157.8 mg gauto 113A pvz. junginio (1.08 mmol). Po 1 valandos maišymo pridėta 30% amonio hidroksido (10 ml). Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas impulsine chromatografija, panaudojant 1%-15% EtOAc/CH₂Cl₂. C. XXII junginys ( A=H, D' =izobutilas, E=3- furilas, chloro vandenilio druska). 217.3 mg (0.581 mmol) gauto 113B pvz. junginio tirpalas EtOAc (15 ml) -20°C veikiamas 10 min. bevandenėmis HC1 dujomis. Ledo vonia nuimta, ir po papildomų 15 minučių i, reakcijos mišinį buvo įleista azoto, tada mišinys koncentruotas vakuume, taip gaunant 228 mg antraštėje nurodyto junginio kaip HC1 druską.

[0620] D. 113 junginys. 65.3 mg gauto 113C pvz. junginio (0.162 mmol) tirpalas CH₂C1₂ (3 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės paveiktas 0.056 mg (0.324 mmol) diizopropiletilamino ir 44.6 mg (0.194 mmol) gauto 48A pvz. junginio. Mišinys maišomas 16 valandų, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas CH₂C1₂, perplautas prisotintu druskos tirpalu, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 3%-20% EtOAc/CH₂Cl₂ gradientą kaip eliuentą, taip gaunant 10.8 mg antraštėje nurodyto produkto.

[0621] DSSC: II = 13.9 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0622] A. Aminometilciklopentanaa. Į LiAIH₄ (38 g, 1.0 mol) tirpalą dietilo eteryje (2 1) pridėta ciklopentan-karbonitrilo (73.2 g, 0.77 mol) tirpalo 250-iuose ml eterio. Tirpalas maišomas per nakti, kambario temperatūroje, tada užgesintas, įdedant organini, sluoksnį i, 3 1 prisotinto kalio, natrio tartrato tirpalą. Aminas ekstrahuotas 3 1 eterio, išdžiovintas bevandeniu K₂C0₃, tada sukoncentruotas distiliacija iki apytikriai 400 ml bendro tūrio. Nevalytas produktas gryninamas distiliacija, taip gaunant 58,2 g antraštėje nurodyto junginio kaip bespalvio aliejaus.

[0623] B. XXI junginys ( A=tret- butoksikarbonilas, D' =ciklopentilmetilas, A' =H) . Į gautą 114A pvz. jungini, (20 g, 0.2 mol) pridėtas XX junginys (A=Boc) (5.84 g), ir mišinys maišomas 24 valandas kambario temperatūroje. Tirpalas sukoncentruotas distiliuojant sumažintame slėgyje. Likutis smulkiai sutrintas su heksanu, kietos medžiagos surinktos nusiurbiant- ir perplautos heksanu, gaunant 7,08 g baltos kietos medžiagos, kuri buvo naudojama be tolesnio gryninimo.

[0624] PSC: Af = 0.59, (1:10:90 koncentruotas NH₄OH/metanolis/CH2Cl2) .

[0625] C. XXII junginys ( A=tret- butoksikarbonilas, D' =ciklopentilmetilas, E=4- fluorofenilas).

[0626] Į gauto 114B pvz. junginio (200 mg, 0.55 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (10 ml) pridėta 4-florobenzolsulfonilo chlorido (210 mg, 1.1 mmol), po to prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml), po to kieto natrio bikarbonato (0.1 g, 1.2 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Tirpalas atskiestas 100 ml CH₂C1₂, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 0.33 g nevalyto produkto. Ši medžiaga gryninama vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 0.5:99.5 metanolio/CH₂Cl₂, po to 1:99 metanolio/CH₂Cl₂ tirpalą kaip tirpiklio sistemą, taip gaunant 120 mg (42% išeiga) antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0627] PSC: Af = 0.48, (3:97 metanolis/CH2Cl2) ;

[0628] DSSC: II = 18.22 min. (^rH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą. D. XXII junginys ( A=H, D' =ciklopentilmetilas, E=4-fluorofenilas, chloro vandenilio druska). 266 mg gauto 114C pvz. junginio tirpalo etilo acetate -20°C temperatūroje veikiamas - HC1 dujomis 20 minučių, per tą laiką leidžiant temperatūrai pakilti iki 20°C. Tada per mišinį 5 minučių leidžiamas azotas, ir tirpiklis atskirtas vakuume, gaunant 224 mg baltos kietos medžiagos, kuri buvo tiesiai naudojama kitoje reakcij oj e.

[0629] E. 114 junginys. 31 mg gauto 114D pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 9 mg alilo chloroformiato ir 19 mg N,N-diizopropiletilamino. Mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas 0.5 N HC1 bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, ir gauta 34 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0630] PSC: Af = 0.34 (5% dietilo eterio tirpalas CH2C12) ;

[0631] DSSC: II = 17.21 min. (1H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0632] 115 junginys. 31 mg gauto 114B pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 8 mg etilo chloroformiato ir 19 mg N,N-diizopropiletilamino. Mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas 0.5 N HC1 bei prisotintu NaCl,

[0633] tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 35 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0634] PSC: Af = 0.32 (5% dietilo eteris/CH2Cl2) ;

[0635] DSSC: II = 16.86 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą. -

[0636] A. XXII junginys ( A=tret- butoksikarbonilas, D' =ciklopentilmetilas, E=4- chlorofenilas).

[0637] Gautas 114B pvz. junginys (252 mg) paveiktas 4-chlorobenzensulfonilo chloridu (175 mg) būdu, aprašytu 166A pvz. Apdorojimu ir gryninimu silikagelio chromatografija, panaudojant EtOAc/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, buvo gautas produktas kaip balta kieta medžiaga.

[0638] B. XXII junginys ( A=H, D¹=ciklopentilmetilas, E=4-chlorofanilas, chloro vandenilio druska).

[0639] 320 mg gauto 116A pvz. junginio tirpalas 20-tyje ml EtOAc veikiamas HCl dujomis 5 minutes. Reakcijos mišinys prileidžiamas azoto, tada sukoncentruotas vakuume, gaunant baltą kietą medžiagą, kuri tiesiai buvo naudojama kitoje reakcijoje.

[0640] C. 111 junginys. Į 63.4 mg gauto 116B pvz. junginio tirpalą 1 ml THF iš eilės pridėta 54 ui diizopropiletilamino ir 39.9 mg gauto 48A pvz. junginio tirpalo 1 1 THF. Mišinys maišomas 24 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 20%

[0641] EtOAc tirpalo CH₂C1₂ eliuentą, taip gaunant 0.62 g antraštėje nurodyto junginio.

[0642] PSC: Af = 0.71 40% EtOAc/CH₂Cl₂;

[0643] DSSC: II = 16.88 min. (^XH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0644] 117 junginys. 66.1 mg gauto 116B pvz. junginio tirpalas 1 ml THF buvo iš eilės veikiamas 56 Įnl diizopropiletilamino ir 19,3 |il alilo chloroformiato. Mišinys maišomas 4 valandas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas 50 ml EtOAc ir perplautas 1,0 N HC1, prisotintu natrio bikarbonatu, druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 20% EtOAc/heksanas eliuentą, taip gaunant 69.7 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0645] DSSC: II = 17.83 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0646] 118 junginys. Į 65,3 mg gauto 116B pvz. junginio tirpalą THF iš eilės pridėta 55 _[j,l diizopropiletilamino ir 49.2 mg gauto 82A pvz. junginio tirpalo 1 ml THF. Mišinys maišomas 24 valandas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 40% EtOAc/CH₂Cl₂kaip eliuentą, po to atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 40%-80% CH₃CN/H₂0 tiesinį gradientą

[0647] eliucijai, taip gaunant 70.7 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0648] DSSC: II = 14.85 min. (^XH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0649] 119 junginys. 26 g gauto 81B pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 6 mg etilo chloroformiato ir 15 mg N,N-diizopropiletilamino. Mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas 0.5 N HC1 bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eteri,/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, taip gaunant 2 6 mg antraštėje junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0650] PSC: Af = 0.19 (5% dietilo eterio tirpalas CH2C12) ;

[0651] DSSC: II = 17.50 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struk-tūrą .

[0652] 120 junginys. 30 mg gauto 4 0A pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 8 mg etilo chloroformiato ir 18 mg N,N-diizopropiletilamino. Mišinys buvo maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas 0.5 N HCl bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas prepara-

[0653] tyvine plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant etilo acetatą kaip eliuentą, taip gaunant 25 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0654] PSC: Af = 0.60 (etilo acetatas);

[0655] DSSC: II = 13.86 min. (^H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0656] 121 junginys. 26 mg gauto 35A pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 7 mg etilo chloroformiato ir 17 mg N,N-diizopropiletilamino. Mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas 0.5 N HC1 bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eteri,/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 22 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0657] DSSC: II = 15.95 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0658] 122 junginys. 27 mg gauto 35A pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 8 mg etilo chloroformiato ir 18 mg N,N-diizopropiletilamino. Mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas 0.5 N HC1 bei prisotintu NaCl, tada

[0659] išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eterį/CH₂Cl₂kaip eliuentą, taip gaunant 3 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0660] PSC: Af = 0.33 (5% dietilo eterio tirpalas CH2C12) .

[0661] DSSC: II = 16.28 min. (:H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0662] A. XXII junginys ( A=tret- butoksikarbonilas, D' =izobutilaa, E=3, 4- dimetoksifenilas).

[0663] Į 401 mg (1.192 mmol) gauto 39A pvz. junginio tirpalą CH₂C1₂ (12 ml) pridėta vandeninio natrio bikarbonato (3 ml), 130 mg (1.549 mmol) kieto natrio bikarbonato ir 3,4-dimetoksibenzensulfonilo chlorido (33.8 mg, 1.43 mmol). Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas EtOAc, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžio-vintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas impulsine chromatografija, panaudojant 5%-25% EtOAc./CH₂Cl₂ eliuentą,- taip gaunant 440.1 mg antraštėje nurodyto produkto.

[0664] B. XXII junginys ( A=H, D' =izobutilas, E=3, 4- dimetoksifenilas, chloro vandenilio druska).

[0665] 440 mg (0.820 mmol) gauto 123A pvz. junginio tirpalas EtOAc (15 ml) -20°C temperatūroje veikiamas bevande-nėmis HC1 dujomis 10 min. Ledo vonia nuimta ir po papildomų 15 minučių į reakcijos mišinį įleista azoto,

[0666] tada mišinys sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 610 mg antraštėje nurodyto produkto kaip HC1 druskos.

[0667] C. 123 junginys. 38.9 mg gauto 123B pvz. junginio (0.170 mmol) tirpalas CH₂C1₂ (3 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 0.049 ml (0.283 mmol) diizopropiletilamino ir 66.9 mg (169.6 mmol) gauto 48A pvz. junginio. Mišinys maišomas 16 valandų, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas CH₂C1₂ ir perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 10%-25% dietilo eterio tirpalo CH₂C1₂ gradientą kaip eliuentą, taip gaunant 57.6 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0668] DSSC: II = 14.3 min. (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0669] A. XXII junginys ( A=tret- butolcsilcarbonilas, D' =ixobu-tilas, E=3, 4 difluorofenilas).

[0670] Į 332.7 mg (1.989 mmol) gauto 39A pvz. junginio tirpalą CH₂C1₂ (12 ml) pridėta vandeninio natrio bikarbonato (3 ml), 125 mg (1.483 mmol) kieto natrio bikarbonato ir 231 mg (1.088 mmol) 3,4-difluorobenzensulfonilo chlorido. Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis buvo gryninamas impulsine chromatografija, panaudojant 5%-25% dietilo eterio/CH₂Cl₂

[0671] eliuentą, taip gaunant 313.6 mg antraštėje nurodyto produkto.

[0672] B. XXII junginys ( A=H, D' =izobutilaa, E=3, 4-difluorofanilas, chloro vandenilio druska).

[0673] 312.6 mg (0.610 mmol) gauto 124A pvz. junginio tirpalas EtOAc (15 ml) -20°C temperatūroje veikiamas bevande-nėmis HCl dujomis 10 min. Ledo vonia nuimta ir po papildomų 15 minučių, i, reakcijos mišinį įleista azoto, tada mišinys sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 280 mg antraštėje nurodyto produkto kaip HCl druskos.

[0674] C. 124 junginys. 64.7 mg gauto 124B pvz. junginio (0.144 mmol) tirpalas CH₂C1₂ (3 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 0.050 ml (0.288 mmol) diizopropiletilamino ir 39.6 mg (172.9 mmol) gauto 48A pvz. junginio. Mišinys maišomas 16 valandų, tada koncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas CH₂C1₂ ir perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis buvo gryninamas mažo slėgio silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 5%-20% dietilo eterio/CH₂Cl₂ gradientą kaip eliuentą, taip gaunant 44 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0675] DSSC: II = 15.4 min. (^J-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0676] 125 junginys. Šis junginys gautas iš gauto 14 6B pvz. junginio būdu, aprašytu 88 pvz. Po apdirbimo ir gryninimo atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 35%-100% CH₃CH/H₂0 ir 0.1% TFA tiesini, gradientą kaip eliuentą, gauta 10.5 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0677] DSSC: II = 14.06 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0678] A. XXI junginys ( A=tret- butoksikarbonilas, D' =metilas, A¹=H).

[0679] Į XX junginio (1.7 mmol) tirpalą etanolyje (20 ml) kambario temperatūroje 30 minučių leidžiamos metilamino dujos. Tirpalas maišomas per naktį, tada sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 0.47 g antraštėje nurodyto junginio, kuris buvo naudojamas be tolesnio gryninimo.

[0680] B. 126 junginys. Į 12 6B pvz. junginio (0.15 g, 0.51 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (10 ml) buvo pridėta prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml), po to kieto natrio bikarbonato (90 mg, 1.1 mmol), po to 3,4-dichlorobenzensulfonilo chlorido (0.25 g, 1.0 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Organinis sluoksnis ekstrahuotas 100 ml CH₂C1₂, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, sukoncentruotas sumažintame slėgyje, tada išgrynintas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 5:95 eterio/CH₂Cl₂ gradiento sistemą. Antraštėje nurodyto junginio gauta 210 mg bespalvių putų pavidalu.

[0681] DSSC: II = 17,2 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0682] 127 junginys. Į 126A pvz. junginio (0.15 g, 0.51 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (10 ml) pridėta prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml) , po to kieto natrio bikarbonato (100 mg, 1.0 mmol), po to 4-fluoro benzensulfonilo chlorido (0.20 g, 1.0 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Organinis sluoksnis ekstrahuotas 100 ml CH₂C1₂, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, sukoncentruotas sumažintame slėgyje, tada išgrynintas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 5:95 eterio/CH₂Cl₂ gradiento sistemą. Antraštėje nurodyto junginio gauta 104 mg bespalvių putų pavidalu.

[0683] PSC: Af = 0.36 (3:97 metanolis/CH2Cl2) ;

[0684] DSSC: II = 15.86 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0685] 128 junginys. Į 126A pvz. junginio (0.15 g, 0.51 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (6 ml) pridėta prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml) , po to kieto natrio bikarbonato (90 mg, 1.0 mmol), po to acetamidobenzensulfonilo chlorido (0.24 g, 1.02 mmol). Mišinys

[0686] maišomas kambario temperatūroje per naktį. Organinis sluoksnis ekstrahuotas 100 ml CH₂C1₂, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, sukoncentruotas sumažintame slėgyje, tada išgrynintas vidutinio slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 5:95 EtOAc/CH₂Cl₂, po to 10:90 EtOAc/CH₂Cl₂ gradientų sistemą. Antraštėje nurodyto junginio buvo gauta 244 mg baltos kietos medžiagos pavidalu.

[0687] PSC: Af = 0.13 (3:97 metanolis/CH2Cl2) ;

[0688] DSSC: II = 13.47 min. (1H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0689] A. XXI junginys ( A=tret- butoksikarbonilas, D' =( 2-tetrahidrofurilas)- metilas, A' =H).

[0690] Į XX junginio (3.3 mmol) tirpalą etanolyje (30 ml) pridėta tetrahidrofurilamino (1.03 ml, 10 mmol). Mišinys šildomas iki 85°C ir maišomas per nakti,. Tirpalas nufiltruotas ir koncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 1.29 g antraštėje nurodyto junginio, kuris buvo naudojamas be tolesnio gryninimo.

[0691] B. 129 junginys. Į 129A pvz. junginio (200 mg, 0.55 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (6 ml) pridėta 4-fluorobenzensulfonilo chlorido (320 mg, 1.6 mmol), po to prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml) , ir kieto natrio bikarbonato (0.1 g, 1.2 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per nakti,. Tirpalas atskiestas 100 ml CH₂C1₂, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, organinis sluoksnis sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 5:95 eterio/CH₂Cl₂, po to 10:90 eterio/CH₂Cl₂ gradientų sistemą taip gaunant 130 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0692] PSC: Af = 0.35 (3:97 metanolis/CH2Cl2) ;

[0693] DSSC: II = 16.37 min. (1H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0694] A. XXI junginys ( A=tret- butoksilcarbonilas, D' = ( izobutenilas, A=_H)).

[0695] Į XX junginio (A=tretbutoksikarbonilas) (2.5 mmol) tirpalą etanolyje (30 ml) pridėtas 2-metilalilamino hidrochlorido (1.34 g, 12.5 mmol) ir KOH (0.70g, 12.5 mmol) tirpalas etanolyje (20 ml) . Mišinys maišomas 30 minučių kambario temperatūroje. Tirpalai buvo sumaišyti ir šildomi iki 85°C 24 valandas. Tirpalas nufiltruotas ir koncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 0,82 g antraštėje nurodyto junginio, kuris buvo naudojamas be tolesnio gryninimo.

[0696] PSC: Af = 0.45, 1:10:90 koncentruotas NH₄OH/metanolis/CH₂Cl₂.

[0697] B. 130 junginys. Į 130A pvz. produkto (0.20 g, 0.60 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (6 ml) pridėta prisotinto natrio bikarbonato (3 ml) tirpalo, paskui p-fluorobenzensulfonilo chlorido (0.35 g, 1.78 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Organinis sluoksnis ekstrahuotas 100 ml CH₂C1₂, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, sukoncentruotas sumažintame slėgyje, tada gryninamas vidutinio slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 1:99 metanolio/CH₂Cl₂ gradiento sistemą. Antraštėje nurodytas junginys gautas kaip balta kieta medžiaga.

[0698] PSC: Af = 0.35 (3:97 metanolis/CH2Cl2) ;

[0699] DSSC: II = 16.82 min. (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0700] 131 junginys. Į gauto 130A pvz. junginio (20 0 mg, 0.60 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (6 ml) pridėta 4-acetamidobenzensulfonilo chlorido (410 g, 1.76 mmol), po to prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml) ir kieto natrio bikarbonato (0.1 g, 1.2 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktd,. Tirpalas atskiestas 100 ml CH₂C1₂, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 30:70 EtOAc/CH₂Cl₂ tirpalo gradiento sistemą taip gaunant 140 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0701] PSC: Af = 0.19 (3:97 metanolis/CH2Cl2) ;

[0702] DSSC: II = 15.06 min. (^XH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0703] A. XXII junginys. ( A=H, D' =( 2- tetrahidrofuril)- metilas, E=4- fluorofenilas, chloro vandenilio druska).

[0704] Į gauto 129B (30 mg, 0.057 mmol) junginio tirpalą EtOAc (3 ml) pridėta 30% svorio HC1 tirpalo EtOAc (1 ml) .

[0705] Mišinys maišomas per nakti, kambario temperatūroje. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 16 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos, kuri naudojama be tolesnio gryninimo.

[0706] B. 132 junginys. Į gauto 132A pvz. junginio (16 mg) tirpalą CH₂C1₂ (5 ml) pridėta trietilamino (0.1 ml, 0.72 mmol), po to 48A pvz. junginio (20 mg, 0.09 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, ir nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant 20:80 EtOAc/CH₂Cl₂ kaip tirpiklio sistemą, gaunant 7.4 mg.

[0707] DSSC: II = 14.19 min. ^^H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0708] A. XXII junginys ( A=tr«t- butoksikarbonilas, D' =( 2-tctrahidrofuril)- metilas, E=4- acetamidofanilas). Į gauto 129A pvz. junginio (200 mg, 0.55 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (6 ml) pridėta 4-acetamidobenzensulfonilo chlorido (380 g, 1.60 mmol), po to prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml) ir kieto natrio bikarbonato (0.1 g, 1.2 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Tirpalas atskiestas 100 ml CH₂C1₂, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 10:90 EtOAc/CH₂Cl₂ tirpalo gradiento sistemą, taip gaunant 120 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0709] PSC: Af = 0.13 (3:97 metanolis/CH2Cl2) ;

[0710] B. XXII junginys ( A=H, D' =( 2- tetrahidrofuril)- metilą®, E=4- acetaraidofenilas, chloro vandenilio druska). Į gauto 133A pvz. junginio (120 g, 0.22 mmol) tirpalą EtOAc (5 ml) pridėta 30 sv. % HC1 tirpalo EtOAc (2 ml). Mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Tirpalas koncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant antraštėje nurodytą junginį, kuris naudojamas be tolesnio gryninimo.

[0711] C. 133 junginys. Į gauto 133B pvz. junginio tirpalą CH₂C1₂ (5 ml) pridėta trietilamino (0.2 ml; 1.4 mmol), po to 48A pvz. junginio (73 mg, 0.32 mmol) . Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje ir nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 1:99 metanolio/CH₂Cl₂, po to 3:97 metanolio/CH₂Cl₂ gradiento tirpiklio sistemą, taip gaunant 87.8 mg.

[0712] DSSC: II = 12.53 min. (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0713] A. XXII junginys ( A=H, D' =izobutenilas, E=4-acetamidofenilas, chloro vandenilio druska). Į gauto 131 pvz. junginio (40 mg, 0.075 mmol) tirpalą EtOAc (5 ml) pridėta 30 sv. % HC1 tirpalo EtOAc (2 ml). Mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, gaunant antraštėje nurodytą jungini,, kuris buvo naudojamas be tolesnio gryninimo.

[0714] B. 134 junginys. Į gauto 134A pvz. junginio tirpalą CH₂C1₂ (5 ml) pridėta trietilamino (0.1 ml, 0.72 mmol), po to 48A pvz. junginio (26 mg, 0.11 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas koncentruotas sumažintame slėgyje, ir nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 1:91 metanolio/CH₂Cl₂ gradiento tirpiklio sistemą, gaunant 10.1 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0715] DSSC: II = 12.86 min. (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0716] A. XXI junginys ( A=H, D' =( izobutenilas, E=4-fluorofenilas, chloro vandenilio druska). Į gauto 130B pvz. junginio (50 mg, 0.10 mmol) tirpalą EtOAc (5 ml) pridėta 30% svorio HC1 tirpalo EtOAc (1 ml) . Mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, gaunant antraštėje nurodytą junginį, kuris buvo naudojamas be tolesnio gryninimo.

[0717] B. 135 junginys. Į gauto 134A pvz. junginio tirpalą CH₂C1₂ (5 ml) buvo pridėta trietilamino (0.1 ml, 0.72 mmol), po to 48A pvz. junginio (35 mg, 0.15 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, ir nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 20:80 EtOAc/CH₂Cl₂ gradiento tirpiklio sistemą, gaunant 12 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0718] DSSC: II = 14.64 min. (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0719] A. XXI junginys ( A=tret- butoksikarbonilas, D' =2-furfurilas, A' =H). Į XX junginio (2.5 mmol) tirpalą etanolyje (30 ml) pridėta furfurilamino (0.67 ml, 7.5 mmol), ir mišinys šildomas iki 85°C 24 valandas. Tirpalas nufiltruotas ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 0.80 g antraštėje nurodyto junginio, kuris buvo naudojamas be tolesnio gryninimo.

[0720] PSC: Af = 0.38, 1:10:90 koncentruotas NH₄OH/metanolis/CH₂Cl₂.

[0721] B. XXII junginys ( A=tret- butoksikarbonilas, D1 =2-furilas, E=4- fluorofenilas). Į gauto 136A pvz. junginio (0.20 g, 0.60 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (6 ml) pridėta prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml) ir kieto natrio bikarbonato (0.1 g, 1.2 mmol), paskui p-fluorobenzolsulfonilo chlorido (0.32 g, 1.6 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Organinis sluoksnis ekstrahuotas 100 ml CH₂C1₂, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, sukoncentruotas sumažin-tame slėgyje, tada gryninamas vidutinio slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 1:99 metanolio/CH₂Cl₂ tirpalo gradiento sistemą. Antraštėje nurodytas junginys gautas kaip balta kieta medžiaga (86.1 mg).

[0722] PSC: Af = 0.17 (3:97 metanolis/CH2Cl2) ;

[0723] DSSC: II = 16.5 min. (1H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą. C. XXII junginys ( A=H, D' =2- furilas, E=4- fluorofenilas, chloro vandenilio druska). Į gauto 136B pvz. junginio (16 mg, 0.031 mmol) tirpalą EtOAc (3 ml) pridėta 30% svorio HC1 tirpalo EtOAc (1 ml) . Mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, gaunant antraštėje nurodytą jungini,, kuris buvo naudojamas be tolesnio gryninimo.

[0724] D. 136 junginys. Į gauto 136C pvz. junginio tirpalą CH₂C1₂ (5 ml) pridėta trietilamino (0.1 ml, 0.72 mmol), po to 48A pvz. junginio (11 mg, 0.05 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, ir nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 20:80 EtOAc/CH₂Cl₂ gradiento tirpiklio sistemą, gaunant 4.9 mg.

[0725] DSSC: II = 14.57 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0726] A. XXII junginys ( A=tret- butoksikarbonilas, D' =furilas, B=4- acetamidofanilaa). Į gauto 136B pvz. junginio (200 mg, 0.55 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (6 ml) pridėta 4-acetamidobenzensulfonilo chlorido (390 g, 1.70 mmol), po to prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml) ir kieto natrio bikarbonato (0.1 g, 1.2 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Tirpalas atskiestas 100 ml CH₂C1₂, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄ ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 10:90 EtOAc/CH₂Cl₂, po to 30:70 EtOAc/CH₂Cl₂ tirpalo gradiento sistemą, taip gaunant 100 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0727] PSC: Af = 0.19 (3:97 metanolis/CH2Cl2) ;

[0728] B. XXII junginys ( A=H, D' =2- £ urilas, E=4- acetamidofanilas, chloro vandenilio druska). Į gauto 137B pvz. junginio (30 mg, 0.054 mmol) tirpalą EtOAc (3 ml) pridėta 30 sv. % HC1 tirpalo EtOAc (1 ml) . Mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, gaunant antraštėje nurodytą junginį, kuris buvo naudojamas be tolesnio gryninimo.

[0729] C. 137 junginys. Į gauto 137A pvz. junginio tirpalą CH₂C1₂ (5 ml) pridėta trietilamino (0.1 ml, 0.72 mmol), po to 48A pvz. junginio (19 mg, 0.083 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, ir nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 1:99 metanolio/CH₂Cl₂, po to 3:97 metanolio/CH₂Cl₂ gradiento tirpiklio sistemą, gaunant 4.9 mg.

[0730] DSSC: II = 12.69 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0731] 138 junginys. 75 mg gauto 51D pvz. junginio ir 45 mg 3-chlorobenzensulfonilo chlorido tirpalas veikiamas būdu, aprašytu 60 pvz. Po apdorojimo ir gryninimo preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 35%-100% CH₃CN/H₂0 ir 0.1% TFA tiesini, gradientą kaip eliuentą, gauta 29.7 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0732] DSSC: II = 15.83 min. (lH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0733] 139 junginys. Į 67.9 mg gauto 116B pvz. junginio tirpalą 1 ml THF iš eilės pridėta 57 Įil diizopropiletilamino ir 52.6 mg gauto 109C pvz. junginio tirpalo 1 ml THF. Mišinys buvo maišomas 24 valandas, tada koncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 7% metanolio tirpalo CH₂C1₂ eliuentą, taip gaunant 70.0 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0734] PSC: Af = 0.30, 5% metanolis/CH₂Cl₂;

[0735] DSSC: II = 15.78 min. (1H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0736] A. 3( S)- aaino- 2( ain)- hidroksi.- 4- fenil- l- chlorobutano

[0737] formato druska. Į 16.33 10% paladžio/anglies (25% pagal svorį) tirpalo metanolyje ir tetrahidrofurane (400 ml, 1:1) masę azoto atmosferoje pridėta 65.35 g 3(S)-N-(benziloksikarbonil)-amino-l-chloro-2(sin)-hidroksi-4-fenilbutano (195.77 mmol) tirpalo metanolyje ir tetrahidrofurane (1.2 1). Į šią masę pridėta 540 ml skruzdžių rūgšties. Po 15 valandų reakcijos mišinys filtruotas per diatomitą ir sukoncentruotas iki sausumo. Gautas aliejus supiltas i, tolueną ir išgarintas, tada sutrintas i, miltelius iš eilės su dietilo eteriu ir Ch₂Cl₂, taip gaunant 47.64 g produkto kaip granuliuotos gelsvai rudos kietos medžiagos.

[0738] B. 3( S)- N-( 3( S)- tatrahldrofuriloksikarbonil)- amino- l-chloro- 2 ( sin)- hidroksi- 4- fenilbutanas. Į gauto 140A pvz. junginio (1.97 g, 7.95 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (20 ml) pridėta prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (5 ml) ir kieto natrio bikarbonato (1.33 g, 17.9 mmol) bei gauto 48A pvz. junginio (2.0 g, 8.7 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Tirpalas atskiestas 200 ml CH₂C1₂, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Likutis perkristalizuotas iš etilo acetato/heksano, taip gaunant 1.01 g antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0739] PSC: Af = 0.35, 3:97 metanolis/CH₂Cl₂;

[0740] C. XX junginys. (A=3(s)-tetrahidrofuriloksikarbonilas) . X gauto 140B pvz. junginio (1.0 g, 3.2 mmol) tirpalą gryname etanolyje (15 ml) pridėta kieto KOH (0.21 g, 3.8 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 valandą. Tirpalas nufiltruotas per ceolito sluoksnį, tada sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Likutis ekstrahuotas eteriu (100 ml) , perplautas druskos tirpalu, išdžiovintas MgS0₄, tada sukoncentruotas sumažintame slėgyje, gaunant 0.88 g antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0741] PSC: Af = 0.49, (3:97 metanolis/CH2Cl2) ;

[0742] D. XXI junginys ( A=( S)- 3- tetrahidrofuriloksikarbonilas, D¹=ciklopentilmetilas, A' =H). Gautas 140C pvz. junginys (0.88 g, 3.2 mol) pridėtas i, gautą 114A pvz. jungini, (5.0 g, 50.4 mmol) ir maišoma 24 valandas kambario temperatūroje. Tirpalas sukoncentruotas distiliacija sumažintame slėgyje. Likutis smulkiai sutrintas su heksanu ir kieta medžiaga nufiltruota per poringą filtrą perplauta heksanu, gaunant 0.93 g antraštėje nurodyto junginio.

[0743] PSC: Af = 0.44, 1:10:90 koncentruotas NH₄OH/metanolis/ CH₂C1₂;

[0744] B. 140 junginys. Į gauto 14 0D pvz. junginio (0.93 g, 2.43 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (20 ml) pridėta prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (5 ml) ir kieto natrio bikarbonato (0.42 g, 4.94 mmol) bei 4-metoksibenzensulfonilo chlorido (0.61 g, 2.96 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 valandas. Tirpalas atskiestas 200 ml CH₂C1₂, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 1:99 metanolio/CH₂Cl₂ tirpalą kaip eliuento sistemą, taip gaunant 1.28 g antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0745] PSC: Af = 0.26, 3:97 metanolis/CH₂Cl₂;

[0746] DSSC: II = 15.66 min., (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0747] A. XXII j Tinginys ( A=H, D' =ciklopentilmetilas, E=4-metoksifenilas, chloro vandenilio druska). 71.3 mg gauto 166A pvz. junginio tirpalas EtOAc (25 ml) 0°C temperatūroje veikiamas bevandenėmis HC1 dujomis 10 minučių, tada paliktas stovėti 12 valandų, kol sušilo iki kambario temperatūros, paskui sukoncentruotas sumažintame slėgyje, ir gauta balta medžiaga naudojama be gryninimo tolesnėje reakcijoje.

[0748] B. 141 junginys. Gautas 141A pvz. junginys (0.134 mmol) paveiktas alilo chloroformiatu būdu, aprašytu 87B pvz. Mišinys koncentracijos vakuume ir likutis gryninamas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 5% MeOH/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, po to preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 35%-100% CH₃CN/H₂0 ir 0.1% TFA tiesini, gradientą kaip eliuentą, taip gaunant 21,6 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0749] PSC: Af = 0.45, 5% MeOH/CH₂Cl₂;

[0750] 142 junginys. Į 4.0 g gauto 141A pvz. junginio tirpalą 45 ml THF buvo iš eilės pridėta 1.96 ml diizopropiletilamino ir 2.68 g gauto 82A pvz. junginio tirpalo 45 ml THF. Mišinys maišomas 24 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas CH₂C1₂, perplautas prisotintu natrio bikarbonatu ir druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 20%-40% EtOAc tirpalo CH₂C1₂ eliuentą, taip gaunant 3.69 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0751] PSC: Af = 0.41, 50% EtOAc/CH₂Cl₂;

[0752] DSSC: II = 15.78 min. (1H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0753] 143 junginys. 3.69 g gauto 142 pvz. junginio tirpalas 100 ml etilo eterio veikiamas bevandenėmis HC1 dujomis 10 minučių, tada i, reakcijos mišinį įleista azoto ir mišinys nufiltruotas. Kieta medžiaga sudėta į metanoli, ir sukoncentruota, taip gaunant 3.71 g antraštėje nurodyto junginio.

[0754] DSSC: II = 13.87 min. (1H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0755] A. XXII junginys ( A^ tret- butoksikarbonilas, D' =izobutilas, E=2- ( 5- izoksazoi- 3- il)- tiofenas) . Į 342.5 mg (1.02 mmol) gauto 39A pvz. junginio tirpalą CH₂C1₂ (8 ml) pridėta vandeninio natrio bikarbonato (2 ml) , kieto natrio bikarbonato (257 mg, 3,1 mmol) ir 5-(izoksazol-3-il)-tiofensulfonilo chlorido (254.2 mg, 1.02 mmol). Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄ ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas impulsine chromatografija, panaudojant 5%-25% EtOAc/CH₂Cl₂ eliuentą, ir perkristalizuotas iš eterio CH₂C1₂, taip gaunant 228.6 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0756] B. XXII junginys ( A=H, D' =izobutilas, E=2-( 5-izoksazoi- 3- il)- tiofenas, chloro vandenilio druska). 228.6 mg (0.416 mmol) gauto 145A pvz. junginio tirpalas EtOAc (15 ml) -20°C temperatūroje veikiamas bevandenėmis HC1 dujomis 10 minučių. Ledo vonia nuimta, ir po papildomų 15 minučių i, reakcijos mišinį įleista azoto, tada mišinys sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 223.6 mg antraštėje nurodyto junginio kaip HC1 druskos.

[0757] C. 145 junginys. 7 8.5 mg gauto 145B pvz. junginio (0.162 mmol) tirpalas CH₂C1₂ (3 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 0.07 ml (0.408 mmol) diizopropiletilamino ir 55.6 mg (0.243 mmol) gauto 48A pvz. junginio. Mišinys maišomas 16 valandų, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis sudėtas i, CH₂C1₂ ir perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis buvo gryninamas preparatyvine DSSC, gaunant 48.7 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0758] DSSC: II = 15.2 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0759] A. XXI junginys. ( A=tret- butoksikarbonilas, D' =ciklopentilmetilas, E=4- acetamidofenilas). Į gauto 114B pvz. junginio (300 mg, 0,83 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (15 ml) pridėta 4-acetamidobenzensulfonilo chlorido (580 mg, 2.48 mmol), po to prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (4 ml) ir kieto natrio bikarbonato (0.14 g, 1.67 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Tirpalas atskiestas 150 ml CH₂C1₂, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgS0_4/ ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 5:95 EtOAc/CH₂Cl₂ gradiento tirpalą kaip eliuento sistemą, taip gaunant 310 g antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0760] PSC: Af = 0.10., 3:97 metanolis/CH₂Cl₂;

[0761] DSSC: II = 15.96 min., (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0762] B. XXII junginys ( A=H, D' =ciklopentilmetilas, E=4-acetamidofenilas, chloro vandenilio druska). Į gauto 146A pvz. (210 mg, 0.38 mmol) junginio tirpalą pridėtas 30% HC1 tirpalas EtOAc (15 ml). Mišinys maišomas 1 valandą kambario temperatūroje. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 180 mg antraštėje nurodyto junginio, kuris naudojamas be tolesnio gryninimo.

[0763] PSC: Af = 0.14, 1:10:90 NH₄OH/metanolis/CH₂Cl₂; C. XXII junginys ( A=aliloksikarbonilas, D' =ciJclo-penti 1 metilas E=4- acetanidofanilaa) . Į gauto 14 6B pvz . junginio (100 mg, 0.20 mmol) CH₂C1₂ (10 ml) pridėta trietilamino (0.1 ml, 0.72 mmol), po to alilchloro-formiato (0.04 ml, 0.3 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas atskiestas 150 ml CH₂C1₂, perplautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, organinis sluoksnis sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 1:99 metanolio/CH₂Cl₂, po to 3:97 metanolio/CH₂Cl₂gradiento tirpiklių sistemą, gaunant 103 mg.

[0764] DSSC: = II 15.29 min. ("""H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0765] 147 junginys. Į gauto 14 6B pvz. junginio (80 mg, 0.16 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (5 ml) pridėta trietilamino (0.07 ml, 0.48 mmol), po to per tris valandas lėtai pridėta gauto 82A pvz. junginio (53 mg, 0.19 mmol) kaip tirpalo CH₂C1₂ (3 ml) . Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas atskiestas 100 ml CH₂C1₂, perplautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, organinis sluoksnis sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 1:99 metanolio/CH₂Cl₂, po to 2:98 metanolio/CH₂Cl₂

[0766] gradiento tirpiklių sistemą, gaunant 71.7 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0767] DSSC: II = 12.61 min. (1H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0768] A. XXII junginys ( A=tret- butoksikarbonilas, D' =ciklopentilmetilas, E=fenilas). 297 mg gauto 114B pvz. junginio tirpalas 4:1 CH₂Cl₂/prisotintame vandeniniame NaHC0₃ kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 217 g benzensulfonilo chlorido ir 103 mg natrio bikarbonato. Mišinys maišomas 6 valandas, atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 426 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0769] B. XXII junginys ( A=H, D' =ciklopentilmetilas, E=f«ni-las, chloro vandenilio druska). 400 mg gauto 148A pvz. junginio tirpalas etilo acetate -20°C temperatūroje veikiamas HC1 dujomis 20 minučių, ir per tą laiką temperatūrai leista pakilti iki 20°C. Tada per mišinį 15 minučių leidžiamas azotas, ir tirpiklis pašalintas vakuume, taip gaunant 349 mg baltos kietos medžiagos, kuri buvo tiesiai naudojama reakcijoje.

[0770] C. 148 junginys. 4 0 mg gauto 148B pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ pridėtas kambario temperatūroje azoto atmosferoje i, 31 mg gauto 48A pvz. junginio ir 35 mg

[0771] N,N-diizopropiletilamino tirpalą CH₂C1₂. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaHC0₃ ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 20% dietilo eteri,/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, taip gaunant 45 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0772] DSSC: II = 15.78 min. (^LH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0773] A. XXII junginys ( A=tret- butoksikarbonilas, D' =ciklopentilmetilas, E=3- piridilas). Į 153 mg (0.422 mmol) gauto 114B pvz. junginio tirpalą CH₂C1₂ (4 ml) pridėta vandeninio natrio bikarbonato, 141.7 mg (1.69 mmol) kieto natrio bikarbonato ir gauto 144A pvz. junginio (156.1 mg, 0.879 mmol). Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas impulsine chromatografija, panaudojant 20%-40% EtOAc/CH₂Cl₂eliuentą, gaunant 64.7 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0774] B. XXII junginys ( A=tret- butoksikarbonilas, D' =ciklopentilmetilas, E=3- piridilas, chloro vandenilio druska). 273.1 mg (0.572 mmol) gauto 149A pvz. junginio tirpalas EtOAc (15 ml) -20°C temperatūroje veikiamas bevandenėmis HC1 dujomis 10 min. Ledo vonia nuimta, ir po papildomų 15 minučių i, reakcijos mišinį įleista azoto, tada mišinys sukoncentruotas vakuume. Į gauto likučio tirpalą CH₂C1₂ (3 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėta iš eilės 0.076 ml (0.437 mmol) diizopropiletilamino ir 34.3 mg (0.150 mmol) gauto 48A pvz. junginio. Mišinys maišomas 16 valandų, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas CH₂C1₂ ir perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 20%-50% EtOAc tirpalo CH₂C1₂ gradiento eliuentą, taip gaunant 11.3 mg antraštėje nurodyto produkto.

[0775] DSSC: II = 13.7 min. (^XH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0776] A. l- Piperidinsulfonilo chloridas. 4 g sulfurilo chlorido tirpalas acetonitrile kambario temperatūroje azoto atmosferoje lašinant paveiktas 861 mg piperidino. Sudėjus visą piperidiną, mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 valandų, atšaldytas iki kambario temperatūros ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant antraštėje nurodytą produktą kaip raudoną aliejų.

[0777] B. XXII junginys ( A=tret- butolcsikarbonilas, D' =izobutilas, E=piperidilaa). 73 mg gauto 39A pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje buvo iš eilės veikiamas 121 mg gauto 150A pvz. junginio ir 84 mg N,N-diizopropiletilamino. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaCl, tada išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eterį/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, taip gaunant 70 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0778] PSC: Af = 0,21, (5% dietilo eterio tirpalas CH2C12) .

[0779] DSSC: II = 17,40 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą. C. XXII junginys ( A=H, D' =izobutilas, E=piperidinilas, chloro vandenilio druska). 70 mg gauto 150B pvz. junginio tirpalas etilo acetate -20°C temperatūroje veikiamas HCl dujomis 20 minučių, ir per tą laiką temperatūrai leista pakilti iki 20°C. Tada per mišinį 15 minučių leidžiamas azotas, ir tirpiklis pašalintas vakuume, taip gaunant klampų aliejų, kuris buvo tiesiai naudojamas tolesnėje reakcijoje. D. 150 junginys. Gauto 150C pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėtas i, 50 mg gauto 48A pvz. junginio ir 56 mg N,N-diizopropiletilamino tirpalą CH₂C1₂. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaHC0₃ ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 20% dietilo eteri,/CH₂C1₂ kaip eliuentą, taip gaunant 16 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0780] DSSC: II = 15.00 min. (1H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0781] A. XXII junginys ( A=tret- butoksikarbonilas, D' =ciklo-pontilmatilas, E=4- trifluormetoksifenilas) . 71 mg gauto 114B pvz. junginio tirpalas 4:1 CH₂Cl₂/prisotintame vandeniniame NaHC0₃ kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 76 mg 4-trifluoro-metoksibenzensulfonilo chlorido ir 25 mg natrio bikarbonato. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eteri,/CH2C12 kaip eliuentą, taip gaunant 92 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0782] B. XXII junginys ( A=H, D' =ciklopentilmetilaa, E=4-trifluormetoksifenilas, chloro vandenilio druska).

[0783] 92 mg gauto 151A pvz. junginio tirpalas etilo acetate

[0784] -20°C temperatūroje veikiamas HC1 dujomis 20 minučių, ir per tą laiką temperatūrai leista pakilti iki 20°C. Tada per mišinį 15 minučių leidžiamas azotas, ir tirpiklis pašalintas vakuume, taip gaunant 83 mg baltos kietos medžiagos, kuri tiesiai naudojama tolesnėje reakcijoje. C. 151 junginys. 22 mg gauto 151B pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėtas i, 15 mg gauto 48A pvz. junginio ir 16 mg N,N-diizopropiletilamino tirpalą CH₂C1₂. Mišinys maišomas 60 valandų, atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaHCOg ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 20% dietilo eteri,/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, taip gaunant 23 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0785] DSSC; II = 16.99 min. ( (LH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0786] A. XXII junginys ( A=tret- butoksikarbonilas, D' =izobutilas, E=4- trifluormetoksifenilas). 97 mg gauto 3 9A pvz. junginio tirpalas 4:1 CH₂Cl_2/prisotintame vandeniniame NaHC0₃ kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 113 mg 4-trifluorometoksi-benzensulfonilo chlorido ir 36 mg natrio bikarbonato. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eterį/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, taip gaunant 120 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0787] DSSC: II = 18.54 min. ^^H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0788] B. XXII junginys ( A=H, D' =izobutilas, E=4- trifluormetoksifenilas, chloro vandenilio druska). 100 mg gauto 152A pvz. junginio tirpalas etilo acetate -20°C temperatūroje veikiamas HCl dujomis 20 minučių, ir per tą laiką temperatūrai leista pakilti iki 20°C. Tada per mišind, 15 minučių leidžiamas azotas, ir tirpiklis pašalintas vakuume, taip gaunant 8 9 mg baltos kietos medžiagos, kuri buvo tiesiai naudojama tolesnėje reakcij oje. C. 152 junginys. 41 mg gauto 152B pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėtas i, 28 mg gauto 48A pvz. junginio ir 32 mg N,N-diizopropiletilamino tirpalą CH₂C1₂. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaHC0₃ ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas virš MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eteri,/CH₂C1₂ kaip eliuentą, taip gaunant 30 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0789] DSSC: II = 16.52 min. (:H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0790] A. XXII junginys ( A^ tret- butoksikarbonilas, D' =izobutilas, E=4- metoksifenilas). Į gauto 39A pvz. junginio (600 mg, 1.77 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (10 ml) pridėta 4-trifluorometoksibenzensulfonilo chlorido (0.55 g, 2.66 mmol), po to prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml) ir 0.30 g kieto natrio bikarbonato. Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Tirpalas atskiestas 200 ml CH₂C1₂, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 5:95 eterio/CH₂Cl₂ tirpalo gradiento sistemą, taip gaunant 630 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0791] B. XXII junginys ( A=H, D' =izobutilas, E=4- metoksifenilas, chloro vandenilio druska). Į gauto 153A pvz. junginio (0.63 g, 1.24 mmol) tirpalą EtOAc (5 ml) pridėta 30% HC1 tirpalo EtOAc (5 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 6 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 0.59 g baltos kietos medžiagos, kuri buvo tiesiai naudojama kitoje reakcijoje.

[0792] C. XXII junginys ( A=( 3- piridilas)- metiloksikarbonilas, D' =izobutilas, E=4- metoksifenilas). Į gauto 153B pvz. junginio (100 mg, 0.23 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (5 ml) buvo pridėta trietilamino (0.1 ml, 0.72 mmol), po to lėtai per 3 valandas pridėta gauto 82A pvz. junginio (75 mg, 0.27 mmol) kaip tirpalo CH₂C1₂ (5 ml) . Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Organinis sluoksnis sukoncentruotas sumažintame slėgyje, ir nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 1:99 metanolio/CH₂Cl₂ gradiento tirpiklio sistemą,o taip gaunant 49,3 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0793] DSSC: II = 13.18 min., (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0794] 154 junginys. Į gauto 153B pvz. junginio (100 mg, 0.20 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (5 ml) buvo pridėta trietilamino (0.25 ml, 1.8 mmol), po to alilchloro-formiato (0.1 ml, 0.94 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, ir nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 1:99 metanolio/CH₂Cl₂ gradiento tirpiklių sistemą, taip gaunant 94 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0795] DSSC: II = 16.12 min., (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0796] A. N- hidroksisukcini midi 1- 1- metoksipropano- 3- karbonatas. Į 355 mg 2-metileno-l,3-propandiolio tirpalą acetonitrile (30 ml) kambario temperatūroje iš eilės įdėta 65 mg natrio hidrido ir 0.25 ml jodmetano. Mišinys maišomas 12 valandų ir sukoncentruotas vakuume. Likutis sudėtas 1, 15 ml acetonitrilo ir kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės paveiktas 1,3 g N,N-disukcinimidilo karbonato bei 1,6 ml trietilamino. Po 14 valandų maišymo, reakcijos mišinys sukoncentruotas vakuume, likutis atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu natrio bikarbonato tirpalu ir prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu ir koncentruotas vakuume. Likutis gryninamas silikagelio chromatografija su EtOAc kaip eliuentu, taip gaunant 95 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0797] B. 155 junginys. 0.056 mmol gauto 40 pvz. junginio tirpalas paveiktas gautu 155A pvz. junginiu būdu, kuris aprašytas 132 pvz. Po mišinio koncentracijos vakuume ir apdorojimo, likutis gryninamas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 7% MeOH/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, po to preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 35%-100% CH₃CN/H₂0 ir 0.1% TFA tiesini, gradientą kaip eliuentą, taip gaunant 3,7 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0798] A. l- Acetilindolino- 5- sulfonilo chloridas. 1.02 g 1-acetilindolino paveikta 2 ml chlorosulfoninės rūgšties 0°C temperatūroje. Mišinys šildomas 60°C temperatūroje 2 valandas, tada apdorotas susmulkintu ledu, nufiltruotas ir išdžiovintas, taip gaunant 1.3 g antraštėje nurodyto junginio, kuris tiesiai buvo naudojamas kitoje reakcijoje.

[0799] B. XXII junginys ( A=tret- butoksikarbonilas, D' =ciklopentilmetilas, E=5-( N- acetil)- indolinas). Į 60 mg gauto 114B pvz. junginio tirpalą 15 ml CH₂C1₂ pridėta (5 ml) prisotinto vandeninio natrio bikarbonato tirpalo, 50.0 mg natrio bikarbonato ir 60 mg gauto 156A pvz. junginio. Po 4 valandų gautas mišinys atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu ir nufiltruotas. Mišinys sukoncentruotas vakuume, taip gaunant pageidaujamą produktą, kuris buvo tiesiai naudojamas kitoje reakcijoje.

[0800] C. 156 junginys. 37 mg gauto 156B pvz. junginio tirpalas EtOAc (15 ml) 0°C temperatūroje veikiamas bevandenėmis chloro vandenilio dujomis 10 minučių, po to jis paliktas stovėti 12 valandų, kol sušyla iki kambario temperatūros. Ši nevalyta medžiaga po to paveikta alilo chloroformiatu būdu, aprašytu 37B pvz. Po mišinio koncentracijos vakuume ir apdorojimo, likutis gryninamas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 7% MeOH/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, po to preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 35%-100% CH₃CN/H₂0 ir 0.1% T FA tiesini, gradientą, kaip eliuentą, taip gaunant 10,5 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0801] DSSC: II = 15.78 min., (^XH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0802] 157 junginys. 37 mg gauto 156B pvz. junginio tirpalas EtOAc (15 ml) 0°C temperatūroje veikiamas bevandenėmis chloro vandenilio dujomis 10 minučių, po to jis paliktas stovėti 12 valandų, kol sušyla iki kambario temperatūros. Po to ši nevalyta medžiaga paveikta gautu 48A pvz. junginiu būdu, aprašytu 88 pvz. Po mišinio koncentracijos vakuume ir apdorojimo likutis gryninamas preparatyvine fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 35%-100% CH₃CN/H₂0 ir 0.1% TFA tiesini, gradientą kaip eliuentą, taip gaunant 17.9 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0803] DSSC: II = 14.68 min., (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0804] A. XXII junginys ( A=tret- butoksikarbonilas, D' =cikloheksilmetilas, E=H). Į XX junginio (A=Boc) (5 mmol) tirpalą etanolyje (20 ml) pridėta cikloheksilmetilamino (3.25 ml, 2.83 mmol) ir mišinys maišomas 3 valandas kambario temperatūroje. Tirpalas nufiltruotas ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 1.49 g baltos kietos medžiagos, kuri naudojama tiesiai kitoje reakcijoje.

[0805] B. XXII junginys ( A=tret- butoksikarbonilas, D' =cikloheksilmetilas, E=4- metoksifenilas). Į gauto 158A pvz. junginio (400 mg, 1.06 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (10 ml) pridėta 4-metoksibenzensulfonilo chlorido (0.66 g, 3,1 mmol), po to prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml) bei 0.18 g kieto natrio bikarbonato. Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Tirpalas atskiestas 200 ml CH₂C1₂, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, sukoncentruotas sumažin-tame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH₂Cl₂, po to 1:99 metanolio/CH₂Cl₂ kaip tirpiklio sistemą, taip gaunant 340 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0806] C. XXI junginys ( A=H, D' =cikloheksilmetilas, E=4-metoksifenilas, chloro vandenilio druska). Į gauto 158B pvz. junginio (0.34 g, 0.62 minol) tirpalą EtOAc (10 ml) pridėta 30% HC1 tirpalo EtOAc (5 ml) . Mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 0.3 g baltos kietos medžiagos, kuri buvo tiesiai naudojama kitoje reakcij oj e.

[0807] D. 158 junginys. Į gauto 158C pvz. junginio (100 mg, 0.21 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (8 ml) pridėta trietilamino (0.2 ml, 1.44 mmol), po to gauto 48A pvz. junginio (71 mg, 0.31 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 6 valandas. Tirpalas atskiestas 200 ml CH₂C1₂, perplautas prisotintu natrio bikarbonato tirpalu (30 ml), organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 10:90 EtOAc/CH₂Cl₂ kaip tirpiklio sistemą, taip gaunant 84.9 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0808] DSSC: II = 16.35 min. (^LH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0809] A. XXII junginys ( A tret- butoksikarbonilas, D' =cikloheksilmetilas, E=4- fluorofenilas). Į gauto 158A pvz. junginio (400 mg, 1.06 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (10 ml) pridėta 4-fluorobenzensulfonilo chlorido (0.62 g, 3.2 mmol), po to prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml) bei 0.18 g kieto natrio bikarbonato. Mišinys maišomas kambario temperatūroje per nakti,. Tirpalas atskiestas 200 ml CH₂C1₂, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄ ir koncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 1:99 metanolio/CH₂Cl₂ kaip tirpiklio sistemą, taip gaunant 280 mg baltos kietos medžiagos.

[0810] B. XXII junginys ( A=H, D' =cikloheksilmetilas, E=4-fluorofenilas, chloro vandenilio druska). Į gauto 159A pvz. junginio (0.28 g, 0.52 mmol) tirpalą pridėta 30% HC1 tirpalo EtOAc (10 ml) . Mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 0.23 g baltos kietos medžiagos, kuri buvo tiesiai naudojama kitoje reakcijoje.

[0811] C. 159 junginys. Į gauto 159C pvz. junginio (100 mg, 0.21 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (8 ml) pridėta trietilamino (0.2 ml, 1.44 mmol), po to gauto 48A pvz. junginio (73 mg, 0.32 mmol). Mišinys maišomas kambario tempera-tūroje 6 valandas. Tirpalas atskiestas 200 ml CH₂C1₂, perplautas prisotintu natrio bikarbonato tirpalu (30 ml), išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, organinis sluoksnis sukoncentruotas sumažintame slėgyje, o nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 10:90 EtOAc/CH₂Cl₂ kaip tirpiklio sistemą, taip gaunant 54 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0812] DSSC: II = 16.48 min. (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0813] A. XXII junginys ( A=tret- butoksikarbonilas, D' =ciklo-heksilraetilas, E=4- acetamidofenilas). Į gauto 158A pvz. junginio (400 mg, 1.06 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (10 ml) pridėta 4-acetamidobenzensulfonilo chlorido (0.75 g, 3.2 rnmol) , po to prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml) bei 0.18 g kieto natrio bikarbonato. Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Tirpalas atskiestas 200 ml CH₂Cl_2f organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 1:99 metanolio/CH₂Cl₂ ir 2:98 metanolio/CH₂Cl₂kaip tirpiklių sistemą, taip gaunant 2 90 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0814] B. XXII junginys ( A=H, D' =cikloheksimetilas, E=4-acetamidofenilas, chloro vandenilio druska). Į gauto 160A pvz. junginio (0.29 g, 0.51 mmol) tirpalą pridėta 30% HC1 tirpalo EtOAc (10 ml) . Mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 0.28 g baltos kietos medžiagos, kuri buvo tiesiai naudojama kitoje reakcij oj e.

[0815] C. 160 junginys. Į gauto 160B pvz. junginio (100 mg, 0.20 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (8 ml) pridėta trietilamino (0.2 ml, 1.44 mmol), po to gauto 48A pvz. junginio (67 mg, 0.30 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 6 valandas. Tirpalas atskiestas 200 ml CH₂C1₂, perplautas prisotintu natrio bikarbonato tirpalu (30 ml), išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, organinis sluoksnis sukoncentruotas sumažintame slėgyje, o nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 10:90 EtOAc/CH₂Cl₂, po to 20:80 EtOAc/CH₂Cl₂ kaip tirpiklio sistemą, taip gaunant 56.8 mg baltos kietos medžiagos.

[0816] DSSC: II = 14.65 min. (JH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0817] A. 4- Morfolinsulfonilo chloridas. 4.6 g sulfurilo chlorido tirpalas acetonitrile veikiamas lašinant 996 mg morfolino kambario temperatūroje azoto atmosferoje. Sudėjus visą morfoliną, mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 16 valandų, po to atšaldytas iki kambario temperatūros, sukoncentruotas vakuume, taip gaunant antraštėje nurodytą produktą kaip raudoną aliejų.

[0818] B. XXII junginys ( A=tret- butoksikarbonilas, D' =izobutilas, E=morfolinilas). 98 mg gauto 39A pvz. junginio tirpalas 4:1 CH2Cl2/ prisotintame NaHC0₃ kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 270 mg gauto 161A pvz. junginio ir 122 mg natrio bikarbonato. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH₂C1₂, išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant CH₂C1₂ kaip eliuentą, po to preparatyvine DSSC, taip gaunant 22 mg antraštėje nurodyto produkto kaip aliejingo kieto produkto.

[0819] DSSC: II = 15. 50 min. ^ H) - BMR ( CDC13) atitiko struktūrą. C. XXII junginys ( A=H, D' =izobutilas, E=morfolinilas, chloro vandenilio druska). 22 mg gauto 161B pvz. junginio tirpalas etilo acetate veikiamas - 20°C temperatūroje HC1 dujomis 20 min. Tada per mišinį 15 min. leidžiamas azotas, tirpiklis atskirtas vakuume, taip gaunant aliejingą pusiau kietą masę, kuri buvo tiesiai naudojama kitoje reakcijoje. D. 161 junginys. Gauto 161C pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ ( 8 ml) pridėtas kambario temperatūroje azoto atmosferoje i, 16 mg gauto 48A pvz. junginio ir N, N-diizopropiletilamino tirpalą CH₂C1₂. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaHC0₃ ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine DSSC, taip gaunant 21 mg antraštėje nurodyto produkto kaip aliejingos kietos medžiagos.

[0820] DSSC: II = 13. 01 min. ( XH) - BMR ( CDC13) atitiko struktūrą.

[0821] 162 junginys. 30 mg gauto 166A pvz. junginio tirpalas deblokuotas chloro vandenilio dujomis, ir gautas junginys paveiktas gautu 155A pvz. junginiu būdu, aprašytu 155B pvz. Po mišinio koncentracijos vakuume ir apdorojimo likutis gryninamas plonalsuoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 5% MeOH/ CH2Cl2 kaip eliuentą, po to preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 35%- 100% CH3CN/ H20 ir 0. 1% TFA kaip eliuentą, taip gaunant 6.2 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0822] DSSC: II = 15. 93 min. ( 1H) - BMR ( CDC13) atitiko struktūrą.

[0823] 163 junginys. 120. 3 mg gauto 153B pvz. junginio buvo paveikta gautu 82A pvz. junginiu būdu, aprašytu 82B pvz. Po apdorojimo ir mišinio sukoncentravimo vakuume, gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 50% EtOAc tirpalą CH₂C1₂ kaip eliuentą, po to preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 40%- 100% acetonitrilo/ vandens tiesinį gradientą eliucijai, taip gaunant 44, 3 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0824] DSSC: II = 13. 13 min. Ch) - BMR ( CDC13) atitiko struktūrą.

[0825] A. N- hidroksisukcinimidil-( 2- fenil) etilo karbonatas. 306 mg fenetilo alkoholio ir 535 mg N, N'-disukcinimidilo karbonato tirpalas acetonitrile kambario temperatūroje azoto atmosferoje paveiktas 810 mg N, N 1- diizopropiletilamino. Mišinys maišomas 60 valandų ir sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas prisotintu NaHC0₃, prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant antraštėje nurodytą jungini, kaip geltoną aliejų.

[0826] B. 164 junginys. 81 mg gauto 164A pvz._' junginio tirpalas CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėtas i, 41 mg gauto 40A pvz. junginio ir 45 mg N, N'-diizopropiletilamino tirpalą CH₂C1₂. Mišinys maišomas 4 valandas, atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaHC0₃ ir prisotintu NaCl bei sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine DSSC, taip gaunant antraštėje nurodytą produktą.

[0827] DSSC: II - 15. 76 min. ( 1H)- BMR ( CDC13) atitiko struktūrą.

[0828] 165 junginys. 36 mg gauto 51D pvz. junginio tirpalas 4:1 CH2Cl2/ prisotintame NaHC0₃ kambario temperatūroje

[0829] azoto atmosfetoje iš eilės veikiamas 20 mg p-toluolsulfonilo chloridu ir 18 mg natrio bikarbonato. Mišinys maišomas 3 valandas, atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaCl, išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eterio/CH₂Cl₂ eliuentą, taip gaunant 38 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0830] DSSC: II 15.27 min. ^HJ-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0831] A. XXII junginys ( A=tret- butoksikarbonilas, D1- ciklo-heksiImetilas, E =4-metoksifenilas) . I, gauto 114B pvz. junginio (1.8 g, 4.96 mmol) tirpalą CH₇C1₂ (10 ml) pridėta 4-metoksibenzolsulfonilo chlorido (2.10 g, 9.93 mmol), po to prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml) bei 0.83 g kieto natrio bikarbonato. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas atskiestas 200 ml CH₂C1₂, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 1:99 metanoli,/CH₂Cl₂ ir 2:98 metanold,/CH₂Cl₂kaip tirpiklio sistemą, taip gaunant 1.49 g antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0832] B. XXII junginys (A =H, D' =ciklopcntilmetilas, E-!-hidroksifenilas). Gauto 166A pvz. junginio (1.11 g, 2. 08 mmol) tirpalas CH₂C1₂ ( 20 ml) pridėtas i, boro tribromido tirpalą CH₂C1₂ ( 1. 0 M, 10. 4 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Gautas tirpalas užpiltas i, 40 ml prisotinto natrio bikarbonato ti- palą. Vandens sluoksnis ekstrahuotas 250 ml CH₂C1₂, po to 250 ml EtOAc sujungti organiniai sluoksniai buvo išdžiovinti bevandeniu MgS0₄, koncentruota sumažintame slėgyje, ir nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 1:99 metanoli,/ CH2Cl2 ir 2:38 metanoli,/ CH2Cl2, po to 1:5:95 koncentruotą NH4OH/ metanoliI/ CH2Cl2 kaip tirpiklių sistemą, taip gaunant 0. 38 g antraštėje nurodyto junginio.

[0833] C. 166 junginys. Į gnuto 166B pvz. junginio (300 mg, 0.69 įtiiTiol ) tirpalą CH_^C1₂ (5 ml) pridėta trieti lamino (0.12 ml, 8. 6 mmol), po to lėtai per 3 valandas pridėta gauto 82A pvz. junginio ( 0. 21 g. 0. 77 mmol) kaip tirpalo CH₂C1₂ ( 5 ml) . Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas atskiestas 250 ml CH₂C1_?, perplautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄ ir organinis sluoksnis sukoncentruotas sumažin-tame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH₂C1_2/ po to 1:99 metanoli,/CH2Cl2, po to 2:98 metano! i,/CH2C12 kaip tirpiklių sistemą, taip gaunant 110 mg ba]tos kietos medžiagos.

[0834] DSSC: II = 12.69 rni n . (]H) -BMR (CDCl₃) atitiko struktūrą.

[0835] 167 junginys. 102 mg gauto 51D pvz. junginio tirpalas 4:1 CH₂Cl₂/prisotintame NaHC0₃ kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės buvo veikiamas 65 mg p-nitrobenzensulfonilo chlorido ir 51 mg natrio bikarbonato. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaCl, išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 20% dietilo eterio/CH₂Cl₂ eliuentą, taip gaunant 124 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0836] DSSC: II = 15.15 min. (1H) -RMR (CDC1₃) atitiko r 1 r o k t. urą .

[0837] 168 junginys. 124 mg gauto 167 pvz. junginio tirpalas etilo acetate kambario temperatūroje paveiktas 13 mg 10% paladžio/anglies. Mišinys maišomas vandenilio atmosferoje 14 valandų, filtruotas per ceolito filtro sluoksni, ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine DSSC, gaunant 82 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0838] DSSC: II = 13.16 min. ^^H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0839] 169 junginys. Į gauto 166B pvz. junginio (80 mg, 0.18 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (15 ml) pridėta prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (5 ml) bei gauto 48A pvz. junginio (55 mg, 0.24 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 5 valandas. Tirpalas atskiestas 200 ml CH₂C1₂, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 1:99 metanolio/CH₂Cl₂ kaip tirpiklių sistemą, taip gaunant 56 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0840] DSSC: II = 14.29 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0841] A. XXII junginys (A--lret-butokt>ikarbonilas, D' =ciklo-pontilmetilas, E=4- nitrofenilas). Į gauto 114B pvz. junginio (250 mg, 0.69 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (15 ml) buvo pridėta prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (5 ml) , kieto natrio bikarbonato (0.12 g, 1.37 mmol) ir 4-nitrobenzensulfonilo chlorido (200 mg, 0.9 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas atskiestas 200 ml CH₂C1₂, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH_?C1₂, po to 1:99 metanolio/CH₂Cl₂, taip gaunant 360 mg antraštėje nurodyto junginio kaip oranžinės kietos medžiagos.

[0842] PSC: Af = 0.45, 3:97 metanolis/CH2Cl2 •

[0843] B. XXII junginys ( A=H, D' =ciklopentilmetilas, E=4-ni. txofeni. las, chloro vandenilio druska) . Į gauto 170A pvz. junginio (360 mg, 0.66 mmol) tirpalą pridėta 10% HC1 tirpalo EtOAc (15 ml) . Mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 310 mg baltos kietos medžiagos, kuri tiesiai naudojama kitoje reakcijoje.

[0844] C. 170 junginys. Į gauto 170B pvz. junginio (310 mg, 0.64 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (15 ml) pridėta prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (5 ml) , kieto natrio bikarbonato (0.11 g, 1.3 mmol) ir gauto 48A pvz. junginio (0.18 g, 0.77 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas atskiestas 150 ml CH₂C1₂ organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 1:99 metanolio/CH₂Cl₂ kaip tirpiklio sistemą, taip gaunant 0.32 g antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0845] DSSC: II = 16.06 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0846] 171 junginys. Gauto 17 0C pvz. junginio (0.19 g, 0.34 mmol) tirpalas EtOAc (10 ml) kambario temperatūroje paveiktas 50 mg 10% paladžio/anglies ir hidrinamas 72 valandas nedideliame teigiamame

[0847] vandenilio slėgyje. Mišinys nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, o nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 1:99 metanoli,/CH₂Cl₂, po to 3:97 metanoli,/CH₂Cl₂, po to 10:90 metanoli,/CH₂Cl₂ kaip tirpiklių sistemą, taip gaunant 97 mg baltos kietos medžiagos.

[0848] DSSC: II 14.28 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0849] A. XXII junginys ( A=tret- butoksikarbonilas, D'— ciklo-panti1metilas, E=dinitrofenilas). Į gauto 114B pvz. junginio (500 mg, 1.38 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (15 ml) pridėta prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (5 ml) , kieto natrio bikarbonato (0.23 g, 2.76 mmol) ir 2,4-dinitrobenzolsulfonilo chlorido (440 mg, 1.65 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 valandas. Tirpalas atskiestas 200 ml CH₂C1₂, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 1:99 metanolio/CH₂Cl₂ gradiento sistemą, taip gaunant 700 mg antraštėje nurodyto junginio kaip rudos kietos medžiagos.

[0850] B. XXII junginys ( A+ H, D' =ciklopentilmetilas, E=2, 4-dinitrofenilas, chloro vandenilio druska). Į gauto 172A pvz. junginio (700 mg, 1.18 mmol) tirpalą buvo pridėta 10% HCl tirpalo EtOAc (20 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 590 mg antraštėje nurodyto junginio kaip rudos kietos medžiagos, kuri naudojama be tolesnio gryninimo.

[0851] C. 172 junginys. Į gauto 172B pvz. junginio (590 mg, 1.11 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (15 ml) pridėta prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (5 ml), kieto natrio bikarbonato (0.19 g, 2.2 mmol) ir gauto 48A pvz. junginio (0.31 g, 1.3 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas atskiestas 150 ml CH₂C1₂, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas virš bevandenio MgS0₄, koncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH₃0H/CH₂C1₂gradientą kaip eliuentą taip gaunant 0.59 g antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0852] DSSC: II = 16.36 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0853] 173 junginys. Gauto 172C pvz. junginio (0.20 g, 0.33 mmol) tirpalas EtOAc (10 ml) kambario temperatūroje paveiktas 50 mg 10% paladžio/anglies ir buvo hidrinamas 72 valandas nedideliame teigiamame vandenilio slėgyje. Mišinys nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, o nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH₂C1₂, po to 1:99 metanoli,/CH₂Cl₂, po to 3:97 metanoli,/CH₂Cl₂, po to 10:90 metanoli,/CH₂Cl₂ kaip tirpiklio sistemą, taip gaunant 120.2 mg šviesiai rudos kietos medžiagos.

[0854] PSC: Af = 0.17, 3:97 metanolis/Ch2Cl2 •

[0855] DSSC: II = 13.47 min. (XH) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0856] A. 4-Benziloksibenzolsulfoni.lo - chloridas. Į 0.87 g dimetilformamido 0°C temperatūroje azoto atmosferoje pridėta 1,61 g sulfurilo chlorido. Mišinys maišomas 15 minučių ir paveiktas 2.00 g benzilo fenilo eteriu. Tada mišinys pašildytas iki 100°C 1.5 valandos, atšaldytas iki 40°C, išpiltas ant ledo, ekstrahuotas CH₂C1₂, išdžiovintas MgSO,,, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 10% etilo acetato tirpalo heksane eliuentą, taip gaunant 0.78 g antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0857] PSC: Af = 0.46, 10% etilo acetato tirpalas heksane.

[0858] B. 174 junginys. 30 mg gauto 51D pvz. junginio tirpalas 4:1 CH₂Cl₂/prisotintame NaHC0₃ kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 24 mg gauto 174A pvz. junginio ir 18 mg natrio bikarbonato. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaCl, išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 20% dietilo eteri,/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, taip gaunant 14 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0859] DSSC: II = 17.01 min. (:H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0860] 175 junginys. 11 mg gauto 174B pvz. junginio tirpalas etilo acetate kambario temperatūroje paveiktas 2 mg 10% paladžio/anglies. Mišinys maišomas 14 valandų vandenilio atmosferoje, filtruotas per ceolito filtro sluoksnį, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant 10% metanolio tirpalą CH₂C1₂ kaip eliuentą, taip gaunant 9 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0861] DSSC: II = 13.37 min. (^LH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0862] A. l, 3- Benzodioksolo- 5- sulfonilo chloridas. Į 3.50 g dimetilformamido 0°C temperatūroje azoto atmosferoje pridėta 6.47 g sulfurilo chlorido. Mišinys maišomas 15 min. ir paveiktas 5.32 g 1,3-benzodioksolu. Po to mišinys pašildytas iki 120°C 45 min., atšaldytas iki 40°C, išpiltas ant ledo, ekstrahuotas CH₂C1₂, išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 40% CH₂C1₂ tirpalo heksane eliuentą, taip gaunant 2.70 g antraštėje nurodyto produkto kaip geltonos kietos medžiagos.

[0863] B. XXII junginys ( A=tret- butoksi, D' =izobutilas, E=3, 4-benzodioksolas). 49 mg gauto 39A pvz. junginio tirpalas 4:1 CH₂Cl₂/prisotintame NaHC0₃ kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 25 mg gauto 176A pvz. junginio ir 28 mg natrio bikarbonato. Mišinys maišomas 14 valandų atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaCl, išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 20% dietilo eteri,/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 71 mg antraštėje nurodyto produkto kaip panašios i, vašką kietos medžiagos.

[0864] C. XXII junginys ( A=H, D' =izobutilas, E=3, 4- benzo-dioksolas, chloro vandenilio druska). 71 mg gauto 17 6B pvz. junginio tirpalas etilo acetate veikiamas -20°C temperatūroje HC1 dujomis. HC1 leidžiamos per mišini, 20 minučių, ir per tą laiką temperatūrai leista pakilti iki 20°C. tada per mišinį 15 min. leidžiamas azotas, tirpiklis pašalintas vakuume, taip gaunant 66 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos, kuri buvo tiesiai naudojama kitose reakcij ose. D. 176 junginys. 18 mg gauto 176 C pvz. junginio tirpalas CH₂C1₂ pridėtas kambario temperatūroje azoto atmosferoje i, 13 mg gauto 48A pvz. junginio ir 14 mg N,N-diizopropiletilamino tirpalą CH₂C1₂. Mišinys maišomas 16 valandų, atskiestas CH₂C1₂, perplautas prisotintu NaHC0₃ ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eteri,/CH₂Cl₂ kaip eliuentą, gaunant 9 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0865] DSSC: II = 15.52 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0866] A. ( 4- Metoksifenil)- metil- 4- nitrofenilo karbonatas. Į 1.50 g p-nitrofenilo chloroformiato tirpalą 30 ml CH2C12 0°C temperatūroje iš eilės pridėta 0.77 ml 4-metoksibenzilo alkoholio ir 0.82 ml 4-metilo morfolino. Po pusės valandos maišymo kambario temperatūroje, gautas mišinys atskiestas CH₂C1₂, perplautas vandeniu, druskos tirpalu, išdžiovintas virš magnio sulfato, nufiltruotas ir sukoncentruotas, taip gaurVant blyškiai geltoną kietą medžiagą, kuri smulkiai sutrinta su CH₂Cl₂/heksanu ir nufiltruota, taip gaunant 1.51 g antraštėje nurodyto junginio.

[0867] B. 177 junginys. Į gauto 141A pvz. junginio tirpalą 2 ml CH₂C1₂ iš eilės pridėta 90 |il diizopropiletilamino ir 81.3 mg gauto 178A pvz. junginio. Mišinys maišomas 24 valandas, atskiestas CH₂C1₂, perplautas vandeniu ir prisotintu druskos tirpalu, tada išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, panaudojant 5% metanolio tirpalo CH₂C1₂ eliuentą, taip gaunant 104,8 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0868] DSSC: II = 17.66 min. ^HJ-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0869] A. ( 3- Metoksifenil) - metil- 4- nitvofenilo karbonatas. Šis junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip aprašyta 177A pvz., išskyrus tai, kad 3-metoksibenzilo alkoholis panaudotas reakcijoje su p-nitrofenilo chloroformiatu, taip gaunant antraštėje nurodytą junginį kaip blyškiai geltoną kietą medžiagą.

[0870] B. 178 junginys. Į gauto 141A pvz. junginio tirpalą 2 ml CH₂C1₂ iš eilės pridėta 91 įj.1 diizopropiletilamino ir 82.2 mg gauto 178A pvz. junginio. Mišinys maišomas 24 valandas, atskiestas CH₂C1₂, perplautas Vandeniu ir prisotintu druskos tirpalu, tada išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, panaudojant 5% metanolio CH₂C1₂ eliuentą, taip gaunant 25.7 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0871] DSSC: II = 17.75 min. ()-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0872] A. ( 2- Metoksifenil)- metil- 4- nitrofenilo karbonatas. Šis junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip aprašyta 177A pvz., išskyrus tai, kad 2-metoksibenzilo alkoholis panaudotas reakcijoje su p-nitrofenilo chloroformiatu, taip gaunant antraštėje nurodytą jungini, kaip blyškiai geltoną kietą medžiagą.

[0873] B. 179 junginys. Į 97.8 mg gauto 141A pvz. junginio tirpalą 2 ml CH₂C1₂ iš eilės buvo pridėta 99 _Įil diizopropiletilamino ir 89-»2 mg gauto 179A pvz. junginio. Mišinys maišomas 24 valandas, atskiestas CH₂C1₂, perplautas vandeniu ir prisotintu druskos tirpalu, tada išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, panaudojant 5% metanolio tirpalo CH₂C1₂ eliuentą, taip gaunant 107.0 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0874] DSSC: II = 17.58 min. (:H) -BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0875] A. 2, 3- dihidrobenxofuran- 5- sulfonilo chloridas. Į 3.35 g dimetilformamido 0°C temperatūroje azoto atmosferoje buvo pridėta 6.18 g sulfurilo chlorido. Mišinys maišomas 15 min. ir paveiktas 4.69 g 2,3-dihidrobenzofurano. Po to mišinys šildomas 120°C temperatūroje 1.5 vai., atšaldytas iki 40°C išpiltas ant ledo, ekstrahuotas CH₂C1₂, išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, šaldomas iki 5°C 16 valandų, ir gauti rožinės spalvos kristalai surinkti vakuumine filtracija, taip gaunant 6.12 g antraštėje nurodyto produkto.

[0876] PSC: Af = 0.41, 10% etilo acetato tirpalas heksane.

[0877] B. 180 junginys. 32 mg gauto 140D pvz. junginio tirpalas 4:1 CH₂Cl₂/prisotintame NaHC0₃ kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 22 mg gauto 180A pvz. junginio ir 18 mg natrio bikarbonato. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH₂C1_2/ perplautas prisotintu NaCl, išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 20% dietilo eteri,/CH₂C1₂ kaip eliuentą, taip gaunant 20 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0878] DSSC: II = 15.49 min. (^LH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0879] 181 junginys. Į gauto 140D pvz. junginio (150 mg, 0.4 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (10 ml) pridėta prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (5 ml), kieto natrio bikarbonato (0.1 g, 1.2 mmol) ir 4-cianobenzensulfonilo chlorido (0.1 g, 0.48 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 valandas. Tirpalas atskiestas 200 ml CH₂C1₂, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgS0₄, sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH2C1 , po to 1:99 metanolio/CH₂Cl₂ kaip tirpiklių sistema, taip gaunant 0.19 g (86% išeiga) antraštėje rirodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0880] DSSC: 11=15.02 min. (^:H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą

[0881] 182 junginys. Šis junginys gautas iš 114D pvz. gauto junginio ir 48A pvz. gauto junginio tuo pačiu būdu, kuris aprašytas 8 8 pvz. Po apdorojimo ir gryninimo preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 35%-100% CH₃CN/H₂0 ir 0.1% TFA tiesinį gradientą kaip eliuentą, buvo gauta 32,8 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0882] DSSC: 11=16.06 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0883] 183 junginys. Šis junginys gautas iš 84 pvz. gauto junginio, paveikiant chloro vandenilio dujomis, ir po to reakcija su gautu 4 8A pvz. junginiu būdu, aprašytu 132 pvz. Po apdorojimo ir kristalizacijos iš EtOAc, gauta 33.0 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0884] DSSC: 11=17.71 min. (^HJ-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0885] A. ( N- tret- butoksikarbonil)-( R)- 3- pirolidinil- N- hidroksisukcinimidilo karbonatas. Į 1.0 g (R)-3-hidroksi-pirolidino tirpalą tetrahidrofurane (50 ml) kambario temperatūroje iš eilės įdėta 3.75 g di-tret-butilo dikarbonato ir 1 ml 2N natrio hidroksido. Mišinys maišomas 1 valandą, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Gautas junginys paveiktas N,N-disukcinimidilo karbonatu būdu aprašytu 155A pvz. Apdirbimu ir gryninimu plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant EtOAc eliuentą, gautas antraštėje nurodytas junginys kaip balta kieta medžiaga.

[0886] B. 194 junginys. 350 mg gauto -166A junginio tirpalas deblokuotas chloro vandenilio dujomis, ir gautas junginys paveiktas gautu 184A pvz. junginiu būdu, aprašytu 88 pavyzdyje. Po mišinio koncentracijos vakuume ir apdirbimo likutis gryninamas plonasluoksne silikagelo chromatografija, panaudojant 7% MeOH/CH₂Cl₂eliuentą, taip gaunant 120 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0887] DSSC: 11=16.97 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0888] 185 junginys. 120 mg gauto 184B pvz. junginio tirpalas EtOAc paliktas stovėti 12 valandų, kol sušilo iki kambario temperatūros. Koncentruojant vakuume 110 mg antraštėje nurodyto produkto.

[0889] DSSC: 11=13.72 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0890] A. XXX junginys (( sin, anti)- OH, A=karbobenziloksi, R3=( s)- sek- butilas, R3' =H, D' = benzilas, A' =tret-butoksikarbonilas). 1.37 g gauto 1B pvz. junginio tirpalas 150 ml metileno chlorido paveiktas 1.03 mg Cbz-Ile, 523 mg H0BT.H₂0 ir 742 mg EDC. Mišinys maišomas 18 valandų, atskiestas 3 tūriais dietilo eterio ir iš eilės perplautas vandeniu, prisotintu NaHC0₃ tirpalu, 10% KNS0₄ tirpalu ir druskos tirpalu. Po džiovinimo MgS0₄ ir koncentravimo vakuume, likutis gryninamas silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant l%-5% MeOH tirpalo CH₂C1₂ gradientą kaip eliuentą, taip gaunant 2.19 g antraštėje nurodyto junginio kaip baltų putų.

[0891] B. XXX junginys (( sin, anti)- OH, A=k_arbobenziloksi, R3=( S)- sek- butilas, R3' =H, D' =benzilas, A' =H), chloro vandenilio druska. 650 mg gauto 12A pvz. junginio tirpalas etilo acetate atšaldytas ledo/vandens vonioje ir paveiktas lėta HC1 dujų srove maždaug 6 minutes, smarkiai maišant. Mišinys uždengtas ir maišomas dar 10 minučių, tada 15 minučių per ji, leidžiama azoto srovė, gautas mišinys sukoncentruotas vakuume, taip gaunant baltą kietą medžiagą, kuri buvo naudojama be tolesnio gryninimo.

[0892] PSC: Af=0.18, 95:5:0,5 CH₂Cl_2/metanolis/koncentruotas NH₄OH. C. 186 junginys. 20 mg gauto 186B pvz. junginio tirpalas 8 ml metileno chlorido buvo atšaldytas ledo/metanolio mišinyje (maždaug 15°C), tada paveiktas 13.8 _Įil DIEA, po to 7.6 mg a-tolueno šildant iki kambario temperatūros. Mišinys sukoncentruotas iki mažo tūrio, sudėtas į 0.5 mm storio lėkštelę ir atlikta eliucija 3.5% MeOH/CH₂Cl₂. Sluoksnis, turintis pageidaujamą diastereomerą, atskirtas, o atlikus eliuciją 3.5% MeOH/CH₂Cl₂, buvo gauta 4.8 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0893] (XH) -BMR (CDC13) : 0.78 (dd, 6H) ; 0,84 (m, 1H) ; 1.07 (m, 1H) ; 1.76-1.86 (m, 2H) ; 2.72 ( (m, 2H) ; 3.14 (s, 2H) ; 3.49 (dd, 1H) ; 3.87 (dd, 1H) ; 3.58 (m, 1H) ; 4.01 (d, 1H); 4.14 (d, 1H); 4.26 (d, 1H); 4.35 ( (d, 1H); 4.90 (m, 1H); 5.08 (s, 2H); 5.97 (d, 1H); 7.08 (d, 2H) ; 717 (t, 1H); 7.20-7.40 (m, 17H).

[0894] 187 junginys. 100 mg gauto 54A pvz. junginio pavekta 1 ml 90% vandenilio TFA tirpalo ir palikta stovėti 12 valandų. Mišinys sukoncentruotas vakuume ir likutis ekstrahuotas 10 ml sauso CH₂C1₂, paveiktas 65 mg N-Cbz-L-izoleucino (0.235 mmol) , 50 įj.1 DIEA (0.27 mmol) , 30 mg HOBt (0.22 mmol) ir 42 mg 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilkarbodiimido hidrochlorido (0.22 mmol). Mišinys maišomas 3 valandas, tada atskiestas CH₂C1₂ ir perplautas iš eilės vandeniu, prisotintu NaHC0₃ tirpalu ir druskos tirpalu. Po džiovinimo MgS0₄ ir koncentravimo vakuume, mišinys gryninamas chromatografija silikagelio kolonėje, panaudojant 5% CH₃OH CH₂C1₂ kaip eliuentą, taip gaunant antraštėje nurodytą junginį, kurio dalis gryninama preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₈ DSSC, panaudojant 35%-100% CH₃CN/H₂0 ir 0.1% TFA tiesini, gradientą eliucijai, ir gauta 36.0 mg 99.0% gryno junginio.

[0895] DSSC: 11=16.45 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0896] 188 pavyzdys

[0897] 187 junginys. 51 g gauto 187A pvz. junginio tirpalas 15 ml metanolio hidrinamas nedideliame teigiamame vandenilio slėgyje, dalyvaujant 10 mg 10% Pd(OH)₂, 14 valandų. Po filtravimo ir koncentracijos vakuume, nevalytas mišinys sudėtas d, 10 ml CH₂C1₂ ir paveiktas 0.203 ml DIEA bei 19.0 mg 2-chinoksaloilo chlorido. Mišinys maišomas 6 valandas, tada atskiestas CH₂C1₂ ir perplautas vandeniu. Išdžiovinus MgS0₄ ir sukoncentravus vakuume, mišinio dalis gryninama preparatyvine atvirkštinės fazės C₁₉ DSSC, panaudojant 35%-100% CH₃CN/H₂₀ ir 0.5% TFA tiesini, gradientą eliucijai, ir gauta 2.1 mg atraštėje nurodyto junginio.

[0898] DSSC: 11=16.21 min. (^:H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0899] A. XXII junginys ( D' =izobutilas, A=H, E=4 - acetamidofenilas, trifluoracetato druska). Į gauto 3 9B pvz. junginio (89.3 mg, 0.167 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (1 ml) 0°C-5°C temperatūroje pridėta trifluormetansulfoninės rūgšties (1 ml). Po 0.5 valandos maišymo gautas mišinys sukoncentruotas vakuume, ir gauta geltona derva buvo naudojama be tolesnio gryninimo.

[0900] B. 189 junginys. Gauto 189A pvz. junginio (0.167 mmol) tirpalas CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 44.2 mg (0.217 mmol) N-Boc-a-aminoizosviesto rūgšties 0.044 ml (0.251 mmol) diizopropiletilamino, 27.1 mg (0.201 mmol) 1-hidroksibenzotriazolo hidrato, 38.5 mg (0.201 mmol) l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochlorido. Mišinys maišomas 16 valandų ir tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas vandeniu, 0.5 N druskos rūgštimi, natrio bikarbonatu, prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 10%-35% etilo acetato/CH₂Cl₂ gradientą kaip eliuentą, gaunant 69.3 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0901] DSSC: 11=15.0 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0902] A. XXXI junginys ( A=H, R3=raetilas, R3' =raetilas, D' =izobutilas, E=4=acetamidofenilas, chloro vandenilio druska). Į 60.1 mg gauto 189B pvz. junginio tirpalą CH₂C1₂ (1 ml) 0°C-5°C temperatūroje pridėta ' trifluor-metansulfoninės rūgšties (1 ml) . Po maišymo 0.75 vai. gautas mišinys sukoncentruotas vakuume ir gauta balta kieta medžiaga tiesiai panaudota tolesnėje reakcijoje.

[0903] B. 190 junginys. Į 37 mg (0.059 mmol) gauto 190A pvz. junginio tirpalą 3 ml CH₂C1₂ kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėta 15.4 mg (0.089 mmol) 1-hidroksibenzotriazolo hidrato ir 17.8 mg (0.038 mmol) EDC. Mišinys maišomas 16 valandų, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas EtOAc, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis buvo gryninamas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 50% EtOAc/CH₂Cl₂ eliuentą, taip gaunant 32.5 mg antraštėje nurodyto junginio.

[0904] DSSC: 11=15.65 min. (¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0905] A. ( 2S, 3RS)- S- Amino- l- chloro- 2- hidroksi- 4- fenilbutanas. 2.24 g (6.71 mmol) (1S,2RS₀-N-(l-benzil-3-chloro-2-hidroksipropil)-benziloksikarbonilamino tirpalas 5 ml metanolio kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėtas į 0.22 g (10% pagal svori,) 10% paladžio/ anglies 60-tyje ml metanolio masę ir hidrinamas 24 valandas nedideliame teigiamame vandenilio slėgyje. Mišinys nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 1.34 g mišrių diastereomerinių produktų.

[0906] B. ( 2S)- 2- Benziloksikarbonilaraino- N'-(( 1S, 2RS)- l- benzil- 3-chloro- 2- hidroksipropil) - N^- tritilo sukcinamidas. 1.34 g (6.71 mmol) gauto 191A pvz. junginio tirpalas 60 ml dichlormetano kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 3.58 g (7.05 mmol) Cbz-N^8-tritil-asparagino, 0.95 g (7.05 mmol) 1-hidroksibenzotriazolo hidrato ir 1.35 g (7.05 mmol) EDC. Mišinys maišomas 24 valandas, tada sukoncentruotas vandeniu vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas vandeniu, prisotintu NaHC0₃, prisotintu NaCl, išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 10% etilo acetatą/ dichlormetaną kaip eliuentą, taip gaunant iš viso 3.08 g mišrių diastereomerinių produktų.

[0907] C. ( 2S) - 2- Amino- N1- (( 1S, 2RS) - l- benzil- 3- chloro- 2- hidroksipropil) - 1^- tritilo sukcinamidas. 2.80 g (4.06 mmol) gautų 191B junginių tirpalas 5 ml metanolio kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėtas i, 0.28 g (10% pagal svori,) 10% paladžio/anglies lOOe ml metanolio masę ir hidrinamas 24 valandas nedideliame teigiamame vandenilio slėgyje. Mišinys nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 2.2 6 g mišrių diastereomerinių produktų.

[0908] D. ( 2S) - 2- (( 1S, 2RS) - l- Benzil- 3- chloro- 2- hidroksipropil) - N1 -

[0909] (( chinolino- 2- karbonil) - amino) - N*- tritilo sukcinamidas. 2.26 g (4.06 mmol) gautų 191C pvz. junginių tirpalas 60 ml dichlormetano kambario temperatūroje azoto atmosferoje veikiamas 0.74 g (4.27 mmol) chinaldino rūgšties. 0.58 g (4.27 mmol) 1-hidroksibenzoltriazolo hidrato ir 0.82 g (4.27 mmol) EDC. Po 24 valandų pridėta 30 ml dichlormetano. Mišinys perplautas vandeniu, 5% NaHC0₃ tirpalu, prisotintu NaCl, išdžiovintas MgSO_^, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis ištirpintas 50% etilo acetate/heksane ir nufiltruotas per silikagelio tirpikli,. Atskyrus tirpikli,, gauta 2.30 g mišrių diastereomerinių produktų.

[0910] E. ( 2S)- 1-(( 1S, 2RS)- l- Benzil- 2- hidroksi- 3- jodopropil)-N1 (( chinolino- 2- karbonil) - amino) - N^- tritilo sukcinamidas. 1.05 g (1.48 mmol) gautų 191D pvz. junginių ir 0.36 g (2.37 mmol) natrio jodido tirpalas 15 ml metilo etilo ketone šildomas su grįžtamu šaldytuvu 24 valandas. Mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, tada kocentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas dichlormetanu, perplautas vandeniu, prisotintu NaCl, išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 1.3 g mišrių diastereomerinių produktų.

[0911] P. ( 2S)- 2-(( lS, 2 sin, anti)- 3-( 2- metilpropil) amino- 1-benzil- 2- hidroksipropil) - N1- (( chinolino- 2- karbonil) - amino)- N4- tritilo sukcinamidas. 207.6 mg (0.26 mmol) gautų 191E pvz. junginių ir 0.5 ral (5.17 mmol) izobutilamino tirpalas 9 ml acetonitrilo uždarame vamzdelyje šildomas su grįžtamu šaldytuvu 24 valandas. Mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas dichlormetanu, perplautas vandeniu, prisotintu NaCl, išdžio-vintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 209.2 mg mišrių diastereomerinių produktų.

[0912] G. XVI junginys (( sin, anti)- OH, A=chinolino- 2-karbonilas, D' =izobutilas) . 192.9 mg (0.26 mmol) gautų 191F junginių ir 0.07 ml (0.388 mmol) diizopropiletilamino tirpalas 5 ml dichlormetano paveiktas 112.9 mg (0.517 mmol) di-tret-butildikarbonato. Po 24 valandų mišinys atskiestas dichlormetanu. Mišinys perplautas vandeniu, 5% NaHC0₃, 0.5 N HC1, prisotintu NaCl, išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 40% etilo acetatą/dichlormetaną kaip eliuentą, taip gaunant 147.3 mg mišrių diastereomerinių produktų.

[0913] H. 191 junginys. 147.3 mg (0.174 mmol) gautų 191G pvz. junginių tirpalas 2 ml dichlormetano buvo paveiktas 2 ml trifluoracto rūgšties. Po 4 valandų mišinys buvo koncentruotas vakuume. PSC: Af=0.11, 10% CH₃OH/CH₂Cl₂. Į gauto junginio tirpalą 2 ml dichlormetano buvo iš eilės pridėta 0.5 ml prisotinto NaHC0₃, nedidelis kiekis kieto NaHC0₃ ir 67 mg (0.226 mmol) 4-acetamido-3-fluorobenzensulfonilo chlorido bei 3-acetamido-4-fluorobenzensulfonilo chlorido. Po 3 valandų mišinys atskiestas dichlormetanu. Du sluoksniai atskirti ir vandeninis sluoksnis ekstrahuotas dichlormetanu. Sujungti organiniai sluoksniai perplauti prisotintu NaCl, tada išdžiovinta MgS0_4/ nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis buvo gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 2% metanoli,/dichlormetaną kaip eliuentą, taip gaunant 64 mg mišrių diasteromerų ir regioizomerų, kurie buvo toliau gryninami preparatvvine DSSC, taip gaunant 18.9 mg mišrių regioizomerų, turinčių sudėtyje 191 junginius kaip baltą kietą medžiagą.

[0914] DSSC: 11=13.36 min.^HJ-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0915] 193 junginys. 81.2 mg (0.096 mmol) gauto 9/192 pvz. mažesnės Af diastereomero tirpalas 3 ml dichlormetano paveiktas 3 ml trifluoracto rūgšties. Po 4 valandų

[0916] mišinys sukoncentruotas vakuume. PSC: Af=0.11, 10% CH₃0H/CH₂C1₂. I 20.6 mg (0.0431 mmol) gauto likučio tirpalą 1 ml dichlormetano iš eilės pridėta 0.3 ml prisotinto NaHC0₃, nedidelis kiekis kieto NaHC0₃ ir 12.4 mg (0.053 mmol) 4-acetamidobenzensulfonilo chlorido. Po 3 valandų mišinys atskiestas dichlormetanu. Du sluoksniai atskirti ir vandens sluoksnis vieną kartą ekstrahuotas dichlormetanu. Sujungti organiniai sluoksniai buvo perplauti druskos tirpalu, išdžiovinta MgS0₄, nufiltruota ir sukoncentruota vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine DSSC, taip gaunant 8.3 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0917] DSSC: 11=12.7 min.(¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0918] 194 junginys. Į 13.0 mg (0.026 mmol) trifluoracto rūgšties deblokavimo produkto, aprašyto 193 pvz., tirpalą 1 ml dichlormetano iš eilės pridėta 0.3 ml prisotinto NaHC0₃, nedidelis kiekis kieto NaHC0₃ ir 8.4 mg (0.33 mmol) 5-(izoksazol-3-il)-tiofen-2-sulfonilo chlorido. Po 3 valandų mišinys atskiestas dichlormetanu. Du sluoksniai atskirti ir vandens sluoksnis vieną kartą ekstrahuotas dichlormetanu Sujungti organiniai sluoksniai buvo praplauti druskos tirpalu, tada išdžiovinta MgS0₄, nufiltruota ir sukoncentruota vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine DSSC, taip gaunant 5.1 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0919] DSSC: 11=14.4 min.(¹H)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0920] A. XXII junginys ( A=( S)- 3- tetrahidrofurilas, D' =ciklo-pantiliMtilas, A' =tret=butok«ikarbonilas) . Į 264 mg gauto 140D junginio tirpalą 10 ml CH₂C1₂ pridėta 0.14 ml diizopropilamino ir 175 mg di-tret-butilpirokarbonato. Po 4 valandų maišymo mišinys atskiestas 50 ml CH₂C1₂, perplautas 0.5 N HC1 ir druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 364 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos, kuri buvo naudojama be tolesnio gryninimo.

[0921] B. 334 mg gauto 195A pvz. junginio tirpalas etanolyje hidrinamas 206, 8 kPa (30 svarų/l kv. coli,) vandenilio slėgyje, dalyvaujant platinos (IV) oksidui, 24 valandas. Mišinys nufiltruotas ir sukoncentruotas. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio' kolonėlės chromatografija, panaudojant 20% EtOAc/CH₂Cl₂ eliuentą, taip gaunant 2 68 mg norimo junginio.

[0922] C. 268 mg gauto 195B pvz. junginio tirpalas 10 ml EtOAc 5 min. veikiamas bevandenėmis HC1 dujomis. Į reakcijos mišinį įleista azoto, tada mišinys sukoncentruotas vakuume ir gauta balta kieta medžiaga buvo naudojama be tolesnio gryninimo kitoje reakcijoje. D. 195 junginys. Į 233 mg gauto 195C jungino tirpalą 10 ml CH₂C1₂ buvo pridėta 2 ml prisotinto vandeninio natrio bikarbonato ir 149 mg 4-metiloksibenzensulfonilo chlorido. Po 3 valandų gautas mišinys atskiestas CH₂C1₂, perplautas natrio bikarbonatu, druskos tirpalu, išdžio-vintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 0%-20% EtOAc/CH₂Cl₂, taip gaunant 147,3 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.

[0923] DSSC: 11=15.65 min. (^XH)-BMR (CDC1₃) atitiko struktūrą.

[0924] A. ( 1S, 2S)- N-( l- Izobutil- 3- chloro- 2- hidroksipropil) benziloksikarbonilaraino. Į N-Cbz-leucino chlormetilo ketono (2.0 g) tirpalą 20 ml metanolio 0°C temperatūroje pridėta 1.0 g natrio borohidrido, ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje ir likutis padalintas tarp 20 ml prisotinto vandeninio NH₄C1 tirpalo ir 500 ml dietilo eteriui. Organinė frakcija atskirta, išdžiovinta MgS0₄ ir sukoncentruota vakuume, o likutis išgrynintas silikagelio chromatografija, taip gaunant 1.8 g baltos kietos medžiagos.

[0925] B. ( lS)- l- l( S) ( Karbobenziloksi) amino- 2- izobutil- oksi-ranaa. Į gauto 196A pvz. junginio (300 mg) tirpalą gryname etanolyje pridėta 67 mg miltelių pavidalo KOH. Mišinys maišomas 3 valandas kambario temperatūroje, nufiltruotas per diatomitą ir sukoncentruotas vakuume. Likutis ištirpintas dietilo eteryje, išdžiovintas MgS0₄ ir sukoncentruotas, taip gaunant 230 mg bespalvio aliejaus, kuris buvo naudojamas tiesiai kitoje reakcijoje.

[0926] C. ( 2R, 3S) - N3- Karbobenziloksi- N1- izobutil- l, 3- diamino- 2-hidroksi- 5- metilheksanas. 230 g gauto 196B pvz. junginio suspenduota 5 ml izobutilamino, ir mišinys maišomas per nakti, kambario temperatūroje, po to sukoncentruotas vakuume, taip gaunant antraštėje nurodytą produktą kaip 17 9 mg baltos kietos medžiagos, kuri buvo tiesiai naudojama kitoje reakcijoje. D. I j tinginys ( A=tret- butoksikarbonilas, x=0, D=izobutilas, E=4- aatoksifttnilas, ( s)- hidroksi). Kaip aprašyta 81 pvz., gauto 196C pvz. junginio (170 mg) tirpalas CH₂C1₂ buvo paveiktas 4-metoksibenzensulfonilo chloridu (150mg), esant vandeniniam NaH0C₃ tirpalui. Po apdorojimo ir silikagelio chromatografijos, gauta 90 mg produkto kaip baltos kietos medžiagos.

[0927] E. I junginys ( A=H, x=0, D=izobutilas, E=4- netoksi-fenilas, ( S)- hidroksi). Gauto 196D pvz. junginio (90 mg) tirpalas etanolyje paveiktas 50 mg 10% paladžio/ anglies, ir mišinys maišomas vandenilio atmosferoje. Reakcijai pasibaigus, mišinys nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant antraštėje nurodytą jungini,, kuris buvo tiesiai naudojamas kitoje reakcijoje._'

[0928] F. 196 junginys. Gauto 196 pvz. junginio (60 mg) tirpalas CH₂C1₂ buvo paveiktas gautu 48A pvz. produktu (150 mg), kaip aprašyta anksčiau, po to apdorotas vandeniu, išdžiovintas MgS0₄, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, o likutis gryninamas silikagelio chromatografija, panaudojant metanoli,/CH₂Cl₂ kaip eliu-entą, taip gaunant antraštėje nurodytą produktą kaip 40 mg baltos kietos medžiagos.

[0929] Mes matavome junginių, pateiktų VII lentelėje, ŽIV-1 aspartilo proteazės inhibicijos konstantas, naudodami aukščiau cituotus Pennigton ir kt. metodus. Mes taip pat matavome šių junginių antivirusinę potenciją CCRM-CEM ląstelėse aukščiau cituotu Meek ir kt. metodu. Lentelėse žemiau K_x ir IC₉₀ dydžiai yra išreikšti nM.

[0930] A: inhibuoja ŽIV replikaciją, esant 100 nM ir mažesnei

[0931] B: inhibuoja ŽIV replikaciją, esant 101-1000 nM

[0932] C: inhibuoja ŽIV replikaciją, esant 1001-10000 nM

[0933] D: inhibuoja ŽIV replikaciją, esant 10001-40000 nM

[0934] Kaip rodo VII ir VIII lentelės, visi tirti junginiai pasižymi inhibiciniu ir antivirusiniu aktyvumu. Be to, keli iš šių junginių parodė žymiai didesni, aktyvumą negu žinomų ŽIV aspartilo proteazės inhibitorių aktyvumas.

[0935] Nors mes aprašėme tam tikrus šio išradimo įgyvendinimus, akivaizdu, kad mūsų bazinės konstrukcijos gali būti keičiamos, taip gaunant kitus įgyvendinimus, kurie panaudoja šio išradimo produktus. Tuo būdu suprantama, kad šio išradimo sritis apibrėžiama pridedama išradimo apibrėžtimi, o ne konkrečiais įgyvendinimais, kurie buvo pateikti kaip pavyzdžiai.

[0936]

Apibrėžtis

1. Junginys, formulės I

kurioj eA yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš H; Het;-R^-Het; -R^-C_^-Cg alkilo, kuris pasirinktinai gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės,susidedančios iš hidroksilo, alkoksilo, Het,-O-Het, -NR2-CO-N (R2) (R2) ir -CO-N (R2) (R2) ; ir-R^L-C₂-C₆ alkenilo, kuris pasirinktinai gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės,susidedančios iš hidroksilo, C^-C,, alkoksilo, Het,-O-Het, -NR2-CO-N (R2) (R2) ir -CO-N (R2) (R2) ;kiekvienas R¹ yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš -C(0)-, -S(0)₂-, -C(0)-C(0)-, -0-C(0)-,-O-S (0) 2, -NR^2-S(0)₂-, -NR^2-C(0)- ir -NR2-C (0)-C (0)-;kiekvienas Het yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš C₃-C₇ cikloalkilo; C₅-C₇ cikloalkenilo; C₆-C₁₀ arilo; ir 5-7 narių prisotinto arba neprisotinto heterociklo, turinčio vieną arba daugiau heteroatomų, parinktų iš N, N (R2), 0, S ir S(0)_n, kur minėtas heterociklas gali būti benzokondensuotas; ir kur bet kuris minėto Het narys gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, parinktų iš grupės, susidedančios iš okso, -0R², -R², -N (R2) (R2), -R^2-0H, -CN, -C0₂R²,-C (O) -N (R2) (R2) , -S (O) 2-N (R2) (R2) , -N (R2) -C (O) -R2,-C (O)-R2, S(0)-R², -0CF₃, -S(0)_n-Ar, metilendioksi,-N (R2) -S (0) 2 (R2) r halogeno, -CF₃, -N0₂, Ar ir -O-Ar;kiekvienas R 2 yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš H ir C^- C^ alkilo, pasirinktinai pakeisto arilu;B, kai ji yra, yra - N ( R2)- C ( R3) ( R3)- C ( 0)- ;x yra O arba 1;kiekvienas R³ yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš H, Het, C1- C6 alkilo, C2- C6 alkenilo, C3- C6 cikloalkilo ir C5- C6 cikloalkenilo, kur bet kuris minėto R³ narys, išskyrus H, gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, parinktų iš grupės, susidedančios iš- 0R2, - C ( 0) - NH- R2, - S ( 0) n- N( R2) ( R2) , Het, - CN, - SR2,- C02R2, NR2- C ( 0) - R2;kiekvienas n yra nepriklausomai 1 arba 2;D ir D' yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš Ar, Cj- C^ alkilo, kuris gali būti pakeistas viena arba daugiau grupių, parinktų iš C3- C6 cikloalkilo, - 0R2, - R3, - O- Ar ir Ar; C2- C4 alkenilo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš C3- C6 cikloalkilo, - 0R2, - R3, - O- Ar ir Ar; C3- C6 cikloalkilo, kuris gali būti pakeistas arba kondensuotas su Ar; ir C3- C6 cikloalkenilo, kuris gali būti pakeistas arba kondensuotas su Ar;kiekvienas Ar yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš fenilo; 3- 6 narių karbociklinio žiedo ir 5- 6 narių heterociklinio žiedo, kuriame yra vienas arba daugiau heteroatomų, parinktų iš O, N, S, S( 0) n ir N ( R2), kur minėtas karbociklinis arba heterociklinis žiedas gali būti prisotintas arba neprisotintas ir pasirinktinai pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš v grupės, susidedančios iš okso, - 0R 2 , - R 2,- N (R2) (R2), -N (R2)-C (O)-R2, -R²-OH, -CN, -C0₂R²,-C (O)-N (R2) (R2), halogeno ir -CF₃;E yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš Het; O-Het; Het-Het; -O-R³; -NR²R³; C:-C₆ alkilo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš R⁴ ir Het; C₂-C₆ alkenilo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, sudarytos iš R⁴ ir Het; C₃-C₆ prisotinto karbociklo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš R⁴ ir Het; ir C₅-C₆ neprisotinto karbociklo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš R⁴ ir Het; irkiekvienas R⁴ yra nepriklausomai parenkamas iš įgrupės, susidedančios iš -0R², -C(0)-NHR², -S(0)₂-NHR², halogeno, NR^2-C(0)-R² ir -CN.

-R^-Het; -R^-C_^-Cg alkilo, kuris pasirinktinai gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės,-O-Het, -NR2-CO-N (R2) (R2) ir -CO-N (R2) (R2) ; ir-R^L-C₂-C₆ alkenilo, kuris pasirinktinai gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės,-O-Het, -NR2-CO-N (R2) (R2) ir -CO-N (R2) (R2) ;-O-S (0) 2, -NR^2-S(0)₂-, -NR^2-C(0)- ir -NR2-C (0)-C (0)-;-C (O) -N (R2) (R2) , -S (O) 2-N (R2) (R2) , -N (R2) -C (O) -R2,-C (O)-R2, S(0)-R², -0CF₃, -S(0)_n-Ar, metilendioksi,-N (R2) -S (0) 2 (R2) r halogeno, -CF₃, -N0₂, Ar ir -O-Ar;- 0R2, - C ( 0) - NH- R2, - S ( 0) n- N( R2) ( R2) , Het, - CN, - SR2,- C02R2, NR2- C ( 0) - R2;- N (R2) (R2), -N (R2)-C (O)-R2, -R²-OH, -CN, -C0₂R²,-C (O)-N (R2) (R2), halogeno ir -CF₃;

2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo struktūra atitinka XXII formulę

kurioje A, D' ir E yra tokie, kaip apibrėžta 1 punkte.

3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo struktūra atitinka XXIII formulę

kurioje x, Het, R³, D' ir E yra tokie, kaip apibrėžta 1 punkte.

4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo struktūra atitinka XXXI formulę

kurioje A, R , D' ir E yra tokie, kaip apibrėžta 1 punkte.

5. Junginys formulės I, kuriojeA yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš H;-R^L-Het; -R^1-C₁-C₆ alkilo, kuris pasirinktinai gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės,susidedančios iš hidroksilo, Ci-C₄ alkoksilo, Het,-O-Het, ir -R^1-C₂-C₆ alkenilo, kuris paprastai gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš hidroksilo, C₁-C₄ alkoksilo, Het, ir-O-Het;kiekvienas R¹ yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš -C(0)-, -S(0)₂-, -C(0)-C(0)-, -0-0(0)-,-0-S (O) 2 ir -NR^2-S(0)₂-;kiekvienas Het yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš C₃-C₇ cikloalkilo; C₅-C₇ cikloalkenilo; C₆-C₁₀ arilo; ir 5-7 narių prisotinto arba neprisotinto heterociklo, turinčio vieną arba daugiau heteroatomų, parinktų iš N, 0 ir S, kuris gali būti benzokondensuotas; kur bet kuris minėto Het narys gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, parinktų iš grupės, susidedančios iš okso, -0R 2 , -R 2 , -N (R 2)2,-R²-OH, -CN, -C0₂R², -C (O)-N (R2) 2 ir -S (O) 2-N (R2) 2;kiekvienas R 2 yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš H ir 0^03 alkilo;B, kai yra, yra -NH-CH (R3)-C (O)-;x yra 0 arba 1;R yra parenkamas iš grupės, susidedančios įs Het, Ci-Cg alkilo, C₂-C₆ alkenilo, C₃-C₆ cikloalkilo ir C₅-C₆ cikloalkenilo, kur bet kuris minėto R³ narys gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, parinktų iš grupės, susidedančios iš -0R 2 , -C(0)-NH-R 2,-S (0)n-N(R2)2, Het ir -CN;n yra 1 arba 2;D ir D' yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš Ar, C^-C,, alkilo, kuris gali būti pakeistas C₃-C₆ cikloalkilu arba Ar; C₂-C₄ alkenilo, kuris gali būti pakeistas C₃-C₆ cikloalkilu arba Ar; C₃-C₆ cikloalkilo, kuris gali būti pakeistas arba kondensuotas su Ar; ir C₅-C₆ cikloalkenilo, kuris gali būti pakeistas arba kondensuotas su Ar; su sąlyga, kad kai D yra prijungtas prie N, D gali nebūti metilas arba C₂ alkenilas;Ar yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš fenilo;

-R^L-Het; -R^1-C₁-C₆ alkilo, kuris pasirinktinai gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės,-O-Het, ir -R^1-C₂-C₆ alkenilo, kuris paprastai gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš hidroksilo, C₁-C₄ alkoksilo, Het, ir-O-Het;-0-S (O) 2 ir -NR^2-S(0)₂-;-R²-OH, -CN, -C0₂R², -C (O)-N (R2) 2 ir -S (O) 2-N (R2) 2;-S (0)n-N(R2)2, Het ir -CN;

3-6 narių karbociklinio žiedo ir 5-6 narių heterociklinio žiedo, kuriame yra vienas arba daugiau heteroatomų, parinktų iš O, N, S, kur minėtas karbociklinis arba heterociklinis žiedas gali būti prisotintas arba neprisotintas ir pasirinktinai pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš okso, -0R², -R², -N(R²)₂, -N (R2)-C (0) R2,-R^2-0H, -CN, -C0₂R², -C (O)-N (R2) 2, halogeno ir -CF₃;E yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš Het;-0-R³, -NR²R⁵; C₁-C₆ alkilo, kuris gali būti pakeistas vienu ar daugiau R⁴ arba Het; C₂-C₆ alkenilo, kuris gali bu- ti pakei. stas vienu ar daugiau R 4 arba Het;C₃-C₆ prisotinto karbociklo, kuris gali būti pakeistas vienu ar daugiau R⁴ arba Het; ir C₅-C₆ neprisotinto karbociklo, kuris gali būti pakeistas vienu ^:ar daugiau R⁴ arba Het;kiekvienas R⁴ yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš -0R², -C(0)-NHR², -S(0)-NHR², halogeno ir -CN; irkiekvienas R⁵ yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, sudarytos iš H ir R³, su sąlyga, kad bent vienas R⁵ yra ne H.

-R^2-0H, -CN, -C0₂R², -C (O)-N (R2) 2, halogeno ir -CF₃;-0-R³, -NR²R⁵; C₁-C₆ alkilo, kuris gali būti pakeistas vienu ar daugiau R⁴ arba Het; C₂-C₆ alkenilo, kuris gali bu- ti pakei. stas vienu ar daugiau R 4 arba Het;

6. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kadA yra R^1-Het; irD' yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš Ct-C₃ alkilo ir C₃ alkenilo, kur minėtas alkilas arba alkenilas gali būti pakeisti viena ar daugiau grupių, parinktų iš C₃-C₆ cikloalkilo, -0R², -O-Ar ir Ar.

D' yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš Ct-C₃ alkilo ir C₃ alkenilo, kur minėtas alkilas arba alkenilas gali būti pakeisti viena ar daugiau grupių, parinktų iš C₃-C₆ cikloalkilo, -0R², -O-Ar ir Ar.

7. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kadR³ yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš C_į-Cg alkilo, C₂-C₆ alkenilo, C₅-C₆ cikloalkilo, C₅-C₆ cikloalkenilo ir 5-6 narių prisotinto arba neprisotinto heterociklo, kur bet kuris minėto R³ narys gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, parinktų iš grupės, susidedančios iš -0R², -C(0)-NH-R²,-S(0)n-N(R2) (R2) 2, Het, -CN, -SR², -C(0)₂R², NR^2-C(0)-R²;irD' yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš C₁-C₃ alkilo ir C₃ alkenilo, kur minėtas alkilas arba alkenilas gali būti pakeisti viena ar daugiau grupių, susidedančių iš C₃-C₆ cikloalkilo, -0R², -O-Ar ir Ar.

-S(0)n-N(R2) (R2) 2, Het, -CN, -SR², -C(0)₂R², NR^2-C(0)-R²;D' yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš C₁-C₃ alkilo ir C₃ alkenilo, kur minėtas alkilas arba alkenilas gali būti pakeisti viena ar daugiau grupių, susidedančių iš C₃-C₆ cikloalkilo, -0R², -O-Ar ir Ar.

8. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kadA yra R^1-Het;kiekvienas R 3 yra nepriklausomai C^-Cg alkilas, kuris gali būti pakeistas pakaitu, parinktu iš grupės, susidedančios iš -0R², -C(0)-NH-R², -S (O) n-N (R2) 2r Het,-CN, -SR², -C0₂R², NR2-C (0) -R2; irD' yra C_x-C₄ alkilas, kuris gali būti pakeistas grupe, parinkta iš grupės, susidedančios iš C₃-C₆ cikloalkilo,-0R², -O-Ar ir Ar; irE parenkamas iš grupės, susidedančios iš Het, Het-Het ir -NR²R^3.

-CN, -SR², -C0₂R², NR2-C (0) -R2; irD' yra C_x-C₄ alkilas, kuris gali būti pakeistas grupe, parinkta iš grupės, susidedančios iš C₃-C₆ cikloalkilo,D' yra C_x-C₄ alkilas, kuris gali būti pakeistas grupe, parinkta iš grupės, susidedančios iš C₃-C₆ cikloalkilo,-0R², -O-Ar ir Ar; ir

9. Junginys, parenkamas iš grupės, kurią sudaro šie junginiai:( S)- N- l-( 3-(( 3- Acetilamino- 4- fluoro- benzosulfonil)-benzilamino)-( ls, 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksi- propil)- 2-(( chinolin- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas ir ( S)- N- l-( 3-(( 4- Acetilamino- 3- fluoro- benzosulfonil)- benzilamino)-( 1S, 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksipropil)- 2-(( chinolin- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 2 junginys) ;( S)- N- l-( 3-(( 5- Acetilamino- 3- metiltiofeno- 2- sulfonil)-benzilamino)-( 1S, 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksi- propil)- 2-(( chinolin- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas( 5 junginys) ;( S)- N- l-( l- Benzil- 3-( Benzil-( 5- izoksazol- 3- il-tiofeno- 2- sulfonil)- amino)-( 1S, 2 sin)- l- benzil- 2-hidroksi- propil)- 2-(( chinolin- 2- karbinil)- amino)-sukcinamidas ( 6 junginys) ;( S)- N- l-( 3-(( Benzo( 1, 2, 5) oksadiazolo- 4- sulfonil)-benzilamino)-( 1S, 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksi- propil)- 2-(( chinolin- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 9 junginys) ; N- l-( 1-( S)- Benzil- 3-( benzil-( 3- sulfamoilbenzosulfonil)-amino)- 2-( sin)- hidroksi- propil)- 2-(( chinolin- 2-karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 10 junginys) ;( S)- N- l-( 1-( S)- Benzil- 2-( sin)- hidroksil- 3-( izobutil-( 5-piridin- 2- il- tiofen- 2- sulfonil)- amino)- propil)- 2-(( chinolin- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 12 junginys) ;( S)- N- l( 3-(( 4- Benzosulfonil- tiofen- 2- sulfonil)-izobutilamino)-( 1S, 2 sin)- 1- benzil- 2- hidroksipropil)- 2-(( chinolin- 2- karbinil)- amino)- sukcinamidas ( 13 junginys) ; (S)-N-l-(1-(S)-Benzil-3-((4-fluorobenzosulfonil)-izobutilamino)-2-(sin)-hidroksipropil)-2-((chinolin-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (14 junginys);(S)-N-l-(3-((4-Acetilamino-3-fluorobenzolsulfonil)-izobutilamino)-(1S,2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2-((chinolin-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (15 junginys);(S)-N-l-(3-((3-Acetilamino-4fluorobenzosulfonil)-izobutilamino)-(1S,2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2-((chinolin-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (16 junginys);(S)-N-l-(1-(S)-Benzil-3-((4-acetilaminobenzosulfonil)-izobutilamino)-2-(sin)-hidroksipropil)-2-((chinolin-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (17 junginys);(S)-N-l-(3-((5-Acetilamino-3-metil-tiofen-2-sulfonil)-izobutilamino)-(1S,2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2-((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (18 junginys);(S)-N-l-(3-((3-Acetilamino-benzosulfonil)-izobutilamino)-(1S,2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2-((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (19 junginys);(S)-N-l-(3-((Benzo(l,2,5)oksadiazolo-4-sulfonil)-izobutilamino)-(1S,2 sin)-l-benzil-2-hidroksi-propil) -2-((chinolin-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (20 junginys);N-l-((lS-2 sin)-l-Benzil-2-hidroksi-3-(l-izobutil-3,3-dimetilsulfonilkarbamido)-propil)-2-((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (21 junginys);N-l-(3-((4-Acetilamino-benzosulfonil)-izobutilamino)-(1S,2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2-(piridin-2-il-metoksikarbonil)-sukcinamidas (22 junginys); N- l-( 3-(( 4- Acetilamino- benzosulfonil)- izobutilamino)-( 1S, 2 sin) - l- benzil- 2- hidrolcsipropil) - 2- ( piridin- 4- il-metoksikarbonil)- sukcinamidas ( 23 junginys) ;N- l-( 3-(( 4- Fluorobenzosulfonil)- izobutilamino)-( 1S, 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksipropil)- 2-( piridin- 2- il-metoksikarbonil)- sukcinamidas ( 26 junginys) ;

( S)- N- l-( 3-(( 3- Acetilamino- 4- fluoro- benzosulfonil)-benzilamino)-( ls, 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksi- propil)- 2-(( chinolin- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas ir ( S)- N- l-( 3-(( 4- Acetilamino- 3- fluoro- benzosulfonil)- benzilamino)-( 1S, 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksipropil)- 2-(( chinolin- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 2 junginys) ;( S)- N- l-( 3-(( 5- Acetilamino- 3- metiltiofeno- 2- sulfonil)-benzilamino)-( 1S, 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksi- propil)- 2-(( chinolin- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas( 5 junginys) ;( S)- N- l-( l- Benzil- 3-( Benzil-( 5- izoksazol- 3- il-tiofeno- 2- sulfonil)- amino)-( 1S, 2 sin)- l- benzil- 2-hidroksi- propil)- 2-(( chinolin- 2- karbinil)- amino)-sukcinamidas ( 6 junginys) ;( S)- N- l-( 3-(( Benzo( 1, 2, 5) oksadiazolo- 4- sulfonil)-benzilamino)-( 1S, 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksi- propil)- 2-(( chinolin- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 9 junginys) ; N- l-( 1-( S)- Benzil- 3-( benzil-( 3- sulfamoilbenzosulfonil)-amino)- 2-( sin)- hidroksi- propil)- 2-(( chinolin- 2-karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 10 junginys) ;( S)- N- l-( 1-( S)- Benzil- 2-( sin)- hidroksil- 3-( izobutil-( 5-piridin- 2- il- tiofen- 2- sulfonil)- amino)- propil)- 2-(( chinolin- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 12 junginys) ;( S)- N- l( 3-(( 4- Benzosulfonil- tiofen- 2- sulfonil)-izobutilamino)-( 1S, 2 sin)- 1- benzil- 2- hidroksipropil)- 2-(( chinolin- 2- karbinil)- amino)- sukcinamidas ( 13 junginys) ; (S)-N-l-(1-(S)-Benzil-3-((4-fluorobenzosulfonil)-izobutilamino)-2-(sin)-hidroksipropil)-2-((chinolin-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (14 junginys);(S)-N-l-(3-((4-Acetilamino-3-fluorobenzolsulfonil)-izobutilamino)-(1S,2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2-((chinolin-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (15 junginys);(S)-N-l-(3-((3-Acetilamino-4fluorobenzosulfonil)-izobutilamino)-(1S,2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2-((chinolin-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (16 junginys);(S)-N-l-(1-(S)-Benzil-3-((4-acetilaminobenzosulfonil)-izobutilamino)-2-(sin)-hidroksipropil)-2-((chinolin-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (17 junginys);(S)-N-l-(3-((5-Acetilamino-3-metil-tiofen-2-sulfonil)-izobutilamino)-(1S,2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2-((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (18 junginys);(S)-N-l-(3-((3-Acetilamino-benzosulfonil)-izobutilamino)-(1S,2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2-((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (19 junginys);(S)-N-l-(3-((Benzo(l,2,5)oksadiazolo-4-sulfonil)-izobutilamino)-(1S,2 sin)-l-benzil-2-hidroksi-propil) -2-((chinolin-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (20 junginys);N-l-((lS-2 sin)-l-Benzil-2-hidroksi-3-(l-izobutil-3,3-dimetilsulfonilkarbamido)-propil)-2-((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (21 junginys);N-l-(3-((4-Acetilamino-benzosulfonil)-izobutilamino)-(1S,2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2-(piridin-2-il-metoksikarbonil)-sukcinamidas (22 junginys); N- l-( 3-(( 4- Acetilamino- benzosulfonil)- izobutilamino)-( 1S, 2 sin) - l- benzil- 2- hidrolcsipropil) - 2- ( piridin- 4- il-metoksikarbonil)- sukcinamidas ( 23 junginys) ;N- l-( 3-(( 4- Fluorobenzosulfonil)- izobutilamino)-( 1S, 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksipropil)- 2-( piridin- 2- il-metoksikarbonil)- sukcinamidas ( 26 junginys) ;

4- Fluoro- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3- ( ( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutilbenzosulfamidas ( 35 junginys) ;

3, 4- Dichloro- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3- ( ( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutilbenzosulfamidas ( 37 junginys) ;N-( 4-((( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3-( piridin- 3-ilmetoksikarbonilamino)- butil)- izobutilsulfamoil)-fenil)- acetamidas ( 44 junginys) ;

N-( 4-((( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3-( piridin- 3-ilmetoksikarbonilamino)- butil)- izobutilsulfamoil)-fenil)- acetamidas ( 44 junginys) ;

2, 4- Dimetil- tiazolo- 5- sulforūgšties-( 1, 1-dimetiletoksikarbonilamino)-( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenilbutil)- izobutilamidas ( 46 junginys) ;N-( 4-((( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- izobutil-sulfamoil)- fenil)- acetamidas ( 48 junginys) ;

N-( 4-((( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- izobutil-sulfamoil)- fenil)- acetamidas ( 48 junginys) ;

4- Fluoro- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( R)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutilbenzosulfamidas ir

4- Fluoro- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( R)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutilbenzosulfamidas ( 52 junginys) ; Benzo(1,2,5)oksadiazolo-5-sulforūgšties((2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-(piridin-3-ilmetoksikarbonilamino)-butil)-izobutilamidas (66 junginys);N- (4- ( ( (2 sin,3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-((R)-tetrahidro-furan-3-iloksikarbonilamino)-butil)-izobutilsulfamoil-fenil)-acetamidas ir N-(4-(((2 sin,3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-izobutilsulfamoil)-fenil)-acetamidas (86 junginys);N-(2-Fluoro-5-(( (2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-( (S) - tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-izobutilsulfamoil)-fenil)-acetamidas (88 junginys);N- (3- ( ( (2 sin,3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-( (S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-izobutilsulfamoil)-fenil)-acetamidas (91 junginys);4-Fluoro-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-((R)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-N-izobutil-benzosulfamidas (93 junginys);N—(4 —(((sin)-2-Hidroksi-(S)-4-fenil-3-((tetrahidrofuran-(R)-3-il)-oksikarbonilamino)-butil)-izobutilsulfamoil)-fenil)-acetamidas (94 junginys);4-Fluoro-N-(2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-( (tetra-hidrofuran-(R)-3-iloksikarbonilamino)-butil)-N-izobutilbenzosulfamidas ir 4-Fluoro-N-(2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-((tetrahidrofuran-(S)-3-ilmetoksi-karbonilamino)-butil)-N-izobutilbenzosulfamidas (97 junginys);4-Fluoro-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-piridin-3-ilmetoksikarbonilamino)-butil)-N-izobutilbenzosulfamidas (98 junginys);

4- Chloro- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutilbenzosulfamidas ( 99 junginys) ;N-{ ( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutil- 4- metoksibenzosulfamidas ( 100 junginys) ;

N-{ ( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutil- 4- metoksibenzosulfamidas ( 100 junginys) ;

4- Fluoro- N-( 2-( sin)- hidroksi- 3-{( 2- oksazolidon-( S)- 4-il)- metoksikarbonilamino)- 4-( S)- fenilbutil)- N-izobutilbenzosulfamidas ( 109 junginys) ;Benzen- 1, 3- disulforūgšties 1- amido 3-(( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenil- 3-( 3-( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksi-karbonilamino)- butil)- izobutilamidas ( 112 junginys) ;Furan- 3- sulforūgšties ( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)-izobutilamidas ( 113 junginys) ;N-(( 3- Aliloksikarbonilamino)-( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenilbutil)- N- ciklopentilmetil- 4- fluorobenzosulfamidas( 114 junginys) ; N- Ciklopentilmetil- N-(( 3- etoksikarbonilamino)-( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenilbutil)- 4-fluorobenzosulfamidas ( 115 junginys) ;

N-(( 3- Aliloksikarbonilamino)-( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenilbutil)- N- ciklopentilmetil- 4- fluorobenzosulfamidas

4- Chloro- N- ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- benzosulfamidas ( 116 junginys) ;

4- Chloro- N- ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-( piridin- 3- il- metoksikarbonil)-butil) benzosulfamidas ( 118 junginys) ;N-( 4-( Ciklopentilmetil-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- sulfamoil)- fenil)- acetamidas ( 125 junginys) ;

N-( 4-( Ciklopentilmetil-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- sulfamoil)- fenil)- acetamidas ( 125 junginys) ;

3- Chloro- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutilbenzosulfamidas ( 138 junginys) ;

4- Chloro- N- ciklopentilmetil- N-( 2-( sin)- hidroksi- 3-(( 2-oksazolidon- 4-( S)- il- metil)- oksikarbonilamino)- 4-fenilbutil)- benzosulfonamidas ( 139 junginys) ;N- Ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- 4-metoksibenzosulfamidas ( 140 junginys) ;N-(( 3- aliloksikarbonilamino)-( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenilbutil)- N- ciklopentilmetil- 4- metoksibenzosulfamidas( 141 junginys) ;N- Ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-( 3- piridin- 3- i1- metoksikarbonilamino)- butil- 4- metoksibenzosulfamidas ( 142 junginys) ;Piridin- 3- sulforūgšties (( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil-3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)-izobutilamidas, trifluoracto rūgšties druska( 144 junginys) ;

N-(( 3- aliloksikarbonilamino)-( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenilbutil)- N- ciklopentilmetil- 4- metoksibenzosulfamidas

5- Izoksazol- 3- il- tiofen- 2- sulforūgšties (( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksi-karbonilamino)- butil)- izobutilamidas ( 145 junginys) ;N-( 4-((-( Aliloksikarbonilamino)-( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenilbutil)- ciklopentilmetilsulfamoil)-fenil)- acetamidas ( 146 junginys) ;N-( 4-( Ciklopentilmetil)-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-( piridin- 3- il- metoksikarbonilamino)- butil)-sulfamoil)- fenil)- acetamidas ( 147 junginys) ;N- Ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)-benzosulfamidas ( 148 junginys) ;Piridin- 3- sulforūgšties ciklopentilmetil-(( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenil- 3-(( S- tetrahidrofuran- 3-iloksikarbonilamino)- butil)- amidas ( 149 junginys) ;Piperidino- l- sulforūgšties(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- izobutil- amidas ( 150 junginys) ;N- 4- ( (-( sin)- Hidroksi- 3-(( 2- metoksimetil- aliloksi-karbonilamino)- 4-( S)- fenilbutil)- izobutilsulfamoil)-fenil)- acetamidas ( 155 junginys) ;l- Acetil- 2, 3- dihidro- lH- indolo- 6- sulforūgšties (( aliloksikarbonilamino)-( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenilbutil)- ciklopentilmetilamidas ( 156 junginys) ;l- Acetil- 2, 3- dihidro- lH- indol- 6- sulforūgšties ciklopentilmetil-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- amidas ( 157 junginys) ;N- Cikloheksilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- 4-metoksibenzosulfamidas ( 158 junginys) ;N- Cikloheksilmetil- 4- fluoro- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- benzosulfamidas ( 159 junginys) ;N-( 4-( Cikloheksilmetil)-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- sulfamoilfenil)- acetamidas ( 160 junginys) ;N-( ( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3-( piridin- 4- il-metoksikarbonilamino)- butil)- N- izobutil- 4-metoksibenzosulfamidas ( 163 junginys) ;N-(( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3- ( ( sin)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutil- 4- metilbenzosulfamidas ( 165 junginys) ;N- Ciklopentilmetil- 4- hidroksi- N-(( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenil- 3-( piridin- 3- il- metoksikarbonilamino)-butil)- benzosulfamidas ( 166 junginys) ;N-(( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3- ( ( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutil- 4- nitrobenzosulfamidas ( 167 junginys) ;

N-( 4-((-( Aliloksikarbonilamino)-( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenilbutil)- ciklopentilmetilsulfamoil)-fenil)- acetamidas ( 146 junginys) ;N-( 4-( Ciklopentilmetil)-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-( piridin- 3- il- metoksikarbonilamino)- butil)-sulfamoil)- fenil)- acetamidas ( 147 junginys) ;N- Ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)-benzosulfamidas ( 148 junginys) ;Piridin- 3- sulforūgšties ciklopentilmetil-(( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenil- 3-(( S- tetrahidrofuran- 3-iloksikarbonilamino)- butil)- amidas ( 149 junginys) ;Piperidino- l- sulforūgšties(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- izobutil- amidas ( 150 junginys) ;N- 4- ( (-( sin)- Hidroksi- 3-(( 2- metoksimetil- aliloksi-karbonilamino)- 4-( S)- fenilbutil)- izobutilsulfamoil)-fenil)- acetamidas ( 155 junginys) ;l- Acetil- 2, 3- dihidro- lH- indolo- 6- sulforūgšties (( aliloksikarbonilamino)-( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenilbutil)- ciklopentilmetilamidas ( 156 junginys) ;l- Acetil- 2, 3- dihidro- lH- indol- 6- sulforūgšties ciklopentilmetil-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- amidas ( 157 junginys) ;N- Cikloheksilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- 4-metoksibenzosulfamidas ( 158 junginys) ;N- Cikloheksilmetil- 4- fluoro- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- benzosulfamidas ( 159 junginys) ;N-( 4-( Ciklopentilmetil)-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-( piridin- 3- il- metoksikarbonilamino)- butil)-sulfamoil)- fenil)- acetamidas ( 147 junginys) ;N- Ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)-benzosulfamidas ( 148 junginys) ;Piridin- 3- sulforūgšties ciklopentilmetil-(( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenil- 3-(( S- tetrahidrofuran- 3-iloksikarbonilamino)- butil)- amidas ( 149 junginys) ;Piperidino- l- sulforūgšties(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- izobutil- amidas ( 150 junginys) ;N- 4- ( (-( sin)- Hidroksi- 3-(( 2- metoksimetil- aliloksi-karbonilamino)- 4-( S)- fenilbutil)- izobutilsulfamoil)-fenil)- acetamidas ( 155 junginys) ;l- Acetil- 2, 3- dihidro- lH- indolo- 6- sulforūgšties (( aliloksikarbonilamino)-( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenilbutil)- ciklopentilmetilamidas ( 156 junginys) ;l- Acetil- 2, 3- dihidro- lH- indol- 6- sulforūgšties ciklopentilmetil-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- amidas ( 157 junginys) ;N- Cikloheksilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- 4-metoksibenzosulfamidas ( 158 junginys) ;N- Cikloheksilmetil- 4- fluoro- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- benzosulfamidas ( 159 junginys) ;l- Acetil- 2, 3- dihidro- lH- indolo- 6- sulforūgšties (( aliloksikarbonilamino)-( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenilbutil)- ciklopentilmetilamidas ( 156 junginys) ;l- Acetil- 2, 3- dihidro- lH- indol- 6- sulforūgšties ciklopentilmetil-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- amidas ( 157 junginys) ;N-( 4-( Cikloheksilmetil)-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- sulfamoilfenil)- acetamidas ( 160 junginys) ;N-( ( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3-( piridin- 4- il-metoksikarbonilamino)- butil)- N- izobutil- 4-metoksibenzosulfamidas ( 163 junginys) ;N-(( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3- ( ( sin)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutil- 4- metilbenzosulfamidas ( 165 junginys) ;N- Ciklopentilmetil- 4- hidroksi- N-(( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenil- 3-( piridin- 3- il- metoksikarbonilamino)-butil)- benzosulfamidas ( 166 junginys) ;N-(( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3- ( ( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutil- 4- nitrobenzosulfamidas ( 167 junginys) ;

4- Amino- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutil- benzosulfamidas ( 168 junginys) ;N- Ciklopentilmetil- 4- hidroksi- N(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi-4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- benzosulfamidas ( 169 junginys) ;N- Ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- 4-nitrobenzosulfamidas ( 170 junginys) ;

4- Amino- N- ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- benzosulfamidas ( 171 junginys) ;2, 4- Diamino- N- ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksi-karbonilamino)- butil)- benzosulfamidas ( 173 junginys) ;4- Hidroksi- N- ( 2 sin, 3S) - 2- hidroksi- 4- fenil- 3- ( ( S) - tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutilbenzosulfamidas ( 175 junginys) ;N- Ciklopentilmetil- 4- fluoro- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- benzosulfamidas ( 182 junginys) ;3, 4- Dichloro- N- ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksi-karbonilamino)- butil)- benzosulfamidas ( 183 junginys) ;irBenziloksikarbonil-( L)- izoleucino- N-( 5-(( 3- amino-( 2 sin, 3S) - 2- hidroksi- 4- fenilbutil) - izobutil-' sulfamoil)- 2- fluoro- fenil)- acetamidas ( 187 junginys) ;N- ( ( 2 sin, 3S)- 4- Ciklooheksil- 2- hidroksi- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksokarbonilamino)- butil)- N-ciklopentilmetil- 4- metoksibenzosulfamidas ( 195 junginys).10. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys parenkamas iš grupės, kurią sudaro šie junginiai:( S)- N- l-( 1-( S)- Benzil- 2-( sin)- hidroksil- 3-( izobutil-( 5-piridin- 2- il- tiofeno- 2- sulfonil)- amino)- propil)- 2-(( chinolin- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 12 junginys) ;( S)- N- l-( 1-( S)- Benzil- 3-(( 4- fluoro- benzosulfonil)-izobutilamino)- 2-( sin)- hidroksipropil)- 2-(( chinolino- 2-karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 14 junginys) ;( S)- N- l-( 3-(( 4- Acetilamino- 3- fluoro- benzolsulfonilo)-izobutilamino)-( 1S, 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksipropil)- 2-(( chinolino- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 15 junginys) ;( S)- N- l-( 3- (( Benzo( 1, 2, 5) oksadiazolo- 4- sulfonil)-izobutil- amino)-( 1S, 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksipropil)- 2-(( chinolino- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas( 20 junginys) ;N- l-{( 1S- 2 sin)- l- Benzil- 2- hidroksi- 3-( l- izobutil- 3, 3-dimetilsulfonilkarbamido)- propil)- 2-(( chinolino- 2-karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 21 junginys) ;N-( 4- ( ( ( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3- ( ( S) - tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)-izobutilsulfamoil)- fenil)- acetamidas ( 48 junginys) ;N-(( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3- ( ( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutil- 4- metoksibenzosulfamidas ( 100 junginys) ;4- Chloro- N- ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- benzosulfamidas ( 116 junginys) ;N- Ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- 4-metoksibenzosulfamidas ( 140 junginys) ;N- Ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-( 3- piridin- 3- il- metoksikarbonilamino)- butil- 4-metoksibenzosulfamidas ( 142 junginys) ;N- Ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)-benzosulfamidas ( 148 junginys) ; N- Cikloheksilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- 4-metoksibenzosulfamidas ( 158 junginys) ;N-( 4-( Cikloheksilmetil)-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- sulfamoilfenil)- acetamidas ( 160 junginys) ;N- ciklopentilmetil- 4- hidroksi- N-(( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenil- 3-( piridin- 3- il- metoksikarbonilamino)-butil)- benzosulfamidas ( 166 junginys) ;4- Amino- N-(( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutil- benzosulfamidas ( 168 junginys) ;4- Amino- N- ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- benzosulfamidas ( 171 junginys) ;2, 4- Diamino- N- ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksi-karbonilamino)- butil)- benzosulfamidas ( 173 junginys) ;4- Hidroksi- N-( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutilbenzosulfamidas ( 175 junginys) ;N-(( 2 sin, 3S)- 4- Ciklooheksil- 2- hidroksi- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-ciklopentilmetil- 4- metoksibenzosulfamidas ( 195 junginys).11. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo molekulinė masė yra mažesnė arba lygi 700.12. Junginys pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo molekulinė masė yra mažesnė arba lygi 600.13. Junginys pagal bet kuri, iš prieš tai einanti, punktą, besiskiriantis tuo, kad jo struktūra atitinka XL formulęZ1- Q1- L1- M- L2- Q2- Z2 ( XL), kuriojeQ 1 ir Q 2 nepriklausomai yra vandenilinės jungties akceptoriaus dalys, sugebančios prisijungti ŽIV aspartilo proteazės prisijungusios vandens molekulės vandenilio atomus su sąlyga, kad beixt viena iš O¹ ir Q yra labiau poliarizuota negu karbonilas;M yra vandenilinę jungti, sudaranti dalis, kuri gali būti arba vandenilinės jungties donoras, arba akceptorius, sugebantis vienalaikiai sudaryti vandenilinę jungti, su ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25' ;L 1 ir L 2 yra nepriklausomai aciklinė arba ciklinė jungties dalys; irkiekvienas iš Z¹ ir Z² gali nebūtinai būti ir, jeigu yra, yra nepriklausomai parenkami iš grupių, kurios užima tūri, erdvės, persidengiančios su tūriu erdvės, kuri turėtų būti užpildyta natyvaus ŽIV aspartilo proteazės substrato.14. Junginys pagal 13 punktą, besiskriantis tuo, kad jis pasižymi tokiomis struktūrinėmis ir fizikinėmis- cheminėmis savybėmis:( 1) pirma ir antra vandenilinės jungties akceptoriaus dalys, iš kurių bent viena yra labiau poliarizuojama negu karbonilas, minėtoms dalims esant tapačioms arba skirtingoms, sugeba sudaryti vandenilinę jungti, su prie ŽIV aspartilo proteazės prisijungusios vandens molekulės vandenilio atomais, kai junginys yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze;( 2) dalys, kurios jungiasi su minėtos ŽIV aspartilo proteazės P_x ir P' l jungiančiomis sritimis, kai Šis junginys yra su ja surištas, yra iš esmės hidrofobinės;( 3) trečia vandenilinę jungti, sudaranti dalis, kuri gali būti vandenilinės jungties donoras arba akceptorius, sugeba tuo pat metu sudaryti vandenilinę jungti, su minėtos ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25', kai junginys yra su ja surištas;( 4) papildomas užimtas erdvės tūris yra mažiausiai 100 A, kai junginys yra surištas su minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyviu centru, minėtai erdvei persidengiant su tūriu erdvės, kuri būtų užpildyta natyviu minėtos ŽIV aspartilo proteazės arba - jos nehidrolizuoj amo izostero substratu;( 5) šio junginio prisijungimo prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyvacijos energija ne didesnė kaip 10 kkal/ mol; ir( 6) Visų elektrostatinių sąveikų tarp junginio ir proteazės sumos, kai junginys yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze, entalpinis indėlis yra neutralus arba palankus.15. Junginys pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad bent vienas iš Q^x ir Q² yra pakeistas sulfamidas.16. Junginys pagal bet kuri, iš 1-4 ir 13-14 punktų, skirtas naudoti kaip terapinė medžiaga prieš virusines infekcijas, kai šių virusų obligatiniams gyvenimo ciklo įvykiams reikalinga aspartilo proteazė.17. Junginys pagal 16 punktą, skirtas naudoti kaip terapinė medžiaga prieš virusines infekcijas, besiskiriantis tuo, kad minėtais virusais yra ŽIV-1, ŽIV-2 ir žmogaus T limfocitų > leukemijų virusas (HTLV).18. Junginys pagal bet kuri, iš 1-4 ir 13-14 punktų, skirtas naudoti aspartilo proteazės fermentinio aktyvumo inhibicijai.19. Junginys pagal 18 punktą, skirtas naudoti prieš minėtą aspartilo proteazę, besiskiriantis tuo, kad aspartilo proteaze yra ŽIV proteazė.20. Farmacinė kompozicija, efektyvi prieš virusines infekcijas, besiskirianti tuo, kad i, jos sudėti, įeina terapiškai aktyvus bet kuris junginys pagal 1-4 ir 13-14 punktus ir farmaciškai priimtinas nešiklis, adjuvantas arba tirpiklis.21. Farmacinė kompozicija pagal 20 punktą, besiskirianti tuo, kad i, jos sudėti, dar papildomai įeina priešvirusinė medžiaga.22. Farmacinė kompozicija pagal 20 ir 21 punktus, besiskirianti tuo, kad ji turi aktyvaus junginio pagal 1-4 ir 13-14 punktus kieki,, skirta naudoti žinduolių apsaugojimui nuo ŽIV infekcijos.23. Farmacinė kompozicija pagal 20 ir 21 punktus, besiskirianti tuo, kad ji turi terapiškai aktyvaus junginio pagal 1- 4 ir 13- 14 punktus kiekį, skirtą naudoti žinduolių gydymui nuo ŽIV infekcijos.24. Farmacinė kompozicija pagal 22 arba 23 punktą, besiskirianti tuo, kad ji skiriama naudoti oraliai arba injekcijomis.25. ŽIV proteazės inhibitoriaus identifikavimo ir kūrimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis susideda iš šių stadijų :( a) parenka apibrėžtos cheminės struktūros junginį-kandidatą, turinti, pirmą ir antrą vandenilinės jungties aceptoriaus dalis, iš kurių bent viena yra labiau poliarizuota negu karbonilas, minėtoms dalims esant tapačioms arba skirtingoms; trečią vandenilinę jungti, sudarančią dalį, kuri gali būti vandenilinės jungties donoras arba akceptorius; ir bent dvi iš esmės hidrofobines dalis;( b) nustato mažos energijos konformaciją minėto junginio prisijungimui prie ŽIV aspartilo proteazės aktyvaus centro;( c) įvertina pirmos ir antros vandenilinės jungties akceptoriaus dalių sugebėjimą sudaryti vandenilines jungtis su prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės prisijungusia vandens molekule, kai junginys surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze minėtoje konformacijoje;( d) įvertina minėtų iš esmės hidrofobinių dalių sugebėjimą jungtis prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės P_x ir P_i' jungimosi sričių, kai minėtas junginys yra surištas su ja minėtoje konformacijoje;(e) įvertina minėtos trečios vandenilinę jungti, sudarančios dalies sugebėjimą sudaryti vandenilines jungtis su minėtos ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25', kai junginys yra su ja surištas minėtoje konformacijoje;(f)įvertina minėto junginio užimto tūrio, kai šis junginys yra surištas su ŽIV aspartilo proteaze minėtoje konformacij oj e ir natyvaus ŽIV aspartilo proteazės arba nehidrolizuoj amo jos izostero substrato užimto tūrio, persidengimą, kai šis polipeptidas yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze;(g)įvertina minėto junginio prisijungimo prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyvacijos energiją;(h)įvertina visų elektrostatinių sąveikų tarp minėto junginio ir minėtos ŽIV aspartilo proteazės sumos entalpinį indėlį, kai minėtas junginys yra su ja surištas minėtoje konformacij oje; ir(i)naudoja nustatymus ir įvertinimus minėto junginio-kandidato, kaip ŽIV proteazės inhibitoriaus, priėmimą arba atmetimą, atliktus pagal (b)-(h) punktus.26. ŽIV proteazės inhibitorius, besiskiriantis tuo, kad jis identifikuotas ir sukurtas pagal 25 punktą.27. ŽIV proteazės inhibitorius pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo struktūra atitinka XL formulę:Z^1-Q^1-L^1-M-L^2-Q^2-Z² (XL), kurioj e Q^x ir Q² nepriklausomai yra vandenilinės jungties akceptoriaus dalys, sugebančios prisijungti ŽIV aspartilo proteazės prisijungusios vandens molekulės vandenilio atomus su sąlyga, kad bent viena iš Q^x ir Q² yra labiau poliarizuota negu karbonilas;M yra vandenilinę jungti, sudaranti dalis, kuri gali būti arba vandenilinės jungties donoras, arba akceptorius, sugebantis vienalaikiai sudaryti vandenilinę jungti, su ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25' ;L 1 ir L 2 yra nepriklausomai aciklinė arba ciklinė jungties dalys; ir12 — — kiekvienas iš Z ir Z gali nebūtinai buti ir, jeigu yra, yra nepriklausomai parenkami iš grupių, kurios užima tūri, erdvės, persidengiančios su tūriu erdvės, kuri turėtų būti užpildyta natyvaus ŽIV aspartilo proteazės substrato.

2, 4- Diamino- N- ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksi-karbonilamino)- butil)- benzosulfamidas ( 173 junginys) ;4- Hidroksi- N- ( 2 sin, 3S) - 2- hidroksi- 4- fenil- 3- ( ( S) - tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutilbenzosulfamidas ( 175 junginys) ;N- Ciklopentilmetil- 4- fluoro- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- benzosulfamidas ( 182 junginys) ;3, 4- Dichloro- N- ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksi-karbonilamino)- butil)- benzosulfamidas ( 183 junginys) ;irBenziloksikarbonil-( L)- izoleucino- N-( 5-(( 3- amino-( 2 sin, 3S) - 2- hidroksi- 4- fenilbutil) - izobutil-' sulfamoil)- 2- fluoro- fenil)- acetamidas ( 187 junginys) ;N- ( ( 2 sin, 3S)- 4- Ciklooheksil- 2- hidroksi- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksokarbonilamino)- butil)- N-ciklopentilmetil- 4- metoksibenzosulfamidas ( 195 junginys).10. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys parenkamas iš grupės, kurią sudaro šie junginiai:( S)- N- l-( 1-( S)- Benzil- 2-( sin)- hidroksil- 3-( izobutil-( 5-piridin- 2- il- tiofeno- 2- sulfonil)- amino)- propil)- 2-(( chinolin- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 12 junginys) ;( S)- N- l-( 1-( S)- Benzil- 3-(( 4- fluoro- benzosulfonil)-izobutilamino)- 2-( sin)- hidroksipropil)- 2-(( chinolino- 2-karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 14 junginys) ;( S)- N- l-( 3-(( 4- Acetilamino- 3- fluoro- benzolsulfonilo)-izobutilamino)-( 1S, 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksipropil)- 2-(( chinolino- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 15 junginys) ;( S)- N- l-( 3- (( Benzo( 1, 2, 5) oksadiazolo- 4- sulfonil)-izobutil- amino)-( 1S, 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksipropil)- 2-(( chinolino- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas( 20 junginys) ;N- l-{( 1S- 2 sin)- l- Benzil- 2- hidroksi- 3-( l- izobutil- 3, 3-dimetilsulfonilkarbamido)- propil)- 2-(( chinolino- 2-karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 21 junginys) ;N-( 4- ( ( ( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3- ( ( S) - tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)-izobutilsulfamoil)- fenil)- acetamidas ( 48 junginys) ;N-(( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3- ( ( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutil- 4- metoksibenzosulfamidas ( 100 junginys) ;( S)- N- l-( 1-( S)- Benzil- 2-( sin)- hidroksil- 3-( izobutil-( 5-piridin- 2- il- tiofeno- 2- sulfonil)- amino)- propil)- 2-(( chinolin- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 12 junginys) ;( S)- N- l-( 1-( S)- Benzil- 3-(( 4- fluoro- benzosulfonil)-izobutilamino)- 2-( sin)- hidroksipropil)- 2-(( chinolino- 2-karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 14 junginys) ;( S)- N- l-( 3-(( 4- Acetilamino- 3- fluoro- benzolsulfonilo)-izobutilamino)-( 1S, 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksipropil)- 2-(( chinolino- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 15 junginys) ;( S)- N- l-( 3- (( Benzo( 1, 2, 5) oksadiazolo- 4- sulfonil)-izobutil- amino)-( 1S, 2 sin)- l- benzil- 2- hidroksipropil)- 2-(( chinolino- 2- karbonil)- amino)- sukcinamidas( 20 junginys) ;N- l-{( 1S- 2 sin)- l- Benzil- 2- hidroksi- 3-( l- izobutil- 3, 3-dimetilsulfonilkarbamido)- propil)- 2-(( chinolino- 2-karbonil)- amino)- sukcinamidas ( 21 junginys) ;N-( 4- ( ( ( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3- ( ( S) - tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)-izobutilsulfamoil)- fenil)- acetamidas ( 48 junginys) ;N-(( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3- ( ( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutil- 4- metoksibenzosulfamidas ( 100 junginys) ;N-( 4- ( ( ( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3- ( ( S) - tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)-izobutilsulfamoil)- fenil)- acetamidas ( 48 junginys) ;N-(( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3- ( ( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutil- 4- metoksibenzosulfamidas ( 100 junginys) ;4- Chloro- N- ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- benzosulfamidas ( 116 junginys) ;N- Ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- 4-metoksibenzosulfamidas ( 140 junginys) ;N- Ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-( 3- piridin- 3- il- metoksikarbonilamino)- butil- 4-metoksibenzosulfamidas ( 142 junginys) ;N- Ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)-benzosulfamidas ( 148 junginys) ; N- Cikloheksilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- 4-metoksibenzosulfamidas ( 158 junginys) ;N-( 4-( Cikloheksilmetil)-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- sulfamoilfenil)- acetamidas ( 160 junginys) ;N- ciklopentilmetil- 4- hidroksi- N-(( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenil- 3-( piridin- 3- il- metoksikarbonilamino)-butil)- benzosulfamidas ( 166 junginys) ;N-( 4-( Cikloheksilmetil)-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- sulfamoilfenil)- acetamidas ( 160 junginys) ;4- Amino- N-(( 2 sin, 3S)- 2- Hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutil- benzosulfamidas ( 168 junginys) ;4- Amino- N- ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4-fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)-butil)- benzosulfamidas ( 171 junginys) ;2, 4- Diamino- N- ciklopentilmetil- N-(( 2 sin, 3S)- 2-hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)- tetrahidrofuran- 3- iloksi-karbonilamino)- butil)- benzosulfamidas ( 173 junginys) ;4- Hidroksi- N-( 2 sin, 3S)- 2- hidroksi- 4- fenil- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-izobutilbenzosulfamidas ( 175 junginys) ;N-(( 2 sin, 3S)- 4- Ciklooheksil- 2- hidroksi- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-ciklopentilmetil- 4- metoksibenzosulfamidas ( 195 junginys).N-(( 2 sin, 3S)- 4- Ciklooheksil- 2- hidroksi- 3-(( S)-tetrahidrofuran- 3- iloksikarbonilamino)- butil)- N-ciklopentilmetil- 4- metoksibenzosulfamidas ( 195 junginys).11. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo molekulinė masė yra mažesnė arba lygi 700.12. Junginys pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo molekulinė masė yra mažesnė arba lygi 600.13. Junginys pagal bet kuri, iš prieš tai einanti, punktą, besiskiriantis tuo, kad jo struktūra atitinka XL formulęZ1- Q1- L1- M- L2- Q2- Z2 ( XL), kuriojeQ 1 ir Q 2 nepriklausomai yra vandenilinės jungties akceptoriaus dalys, sugebančios prisijungti ŽIV aspartilo proteazės prisijungusios vandens molekulės vandenilio atomus su sąlyga, kad beixt viena iš O¹ ir Q yra labiau poliarizuota negu karbonilas;M yra vandenilinę jungti, sudaranti dalis, kuri gali būti arba vandenilinės jungties donoras, arba akceptorius, sugebantis vienalaikiai sudaryti vandenilinę jungti, su ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25' ;L 1 ir L 2 yra nepriklausomai aciklinė arba ciklinė jungties dalys; irkiekvienas iš Z¹ ir Z² gali nebūtinai būti ir, jeigu yra, yra nepriklausomai parenkami iš grupių, kurios užima tūri, erdvės, persidengiančios su tūriu erdvės, kuri turėtų būti užpildyta natyvaus ŽIV aspartilo proteazės substrato.14. Junginys pagal 13 punktą, besiskriantis tuo, kad jis pasižymi tokiomis struktūrinėmis ir fizikinėmis- cheminėmis savybėmis:( 1) pirma ir antra vandenilinės jungties akceptoriaus dalys, iš kurių bent viena yra labiau poliarizuojama negu karbonilas, minėtoms dalims esant tapačioms arba skirtingoms, sugeba sudaryti vandenilinę jungti, su prie ŽIV aspartilo proteazės prisijungusios vandens molekulės vandenilio atomais, kai junginys yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze;( 2) dalys, kurios jungiasi su minėtos ŽIV aspartilo proteazės P_x ir P' l jungiančiomis sritimis, kai Šis junginys yra su ja surištas, yra iš esmės hidrofobinės;( 3) trečia vandenilinę jungti, sudaranti dalis, kuri gali būti vandenilinės jungties donoras arba akceptorius, sugeba tuo pat metu sudaryti vandenilinę jungti, su minėtos ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25', kai junginys yra su ja surištas;( 4) papildomas užimtas erdvės tūris yra mažiausiai 100 A, kai junginys yra surištas su minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyviu centru, minėtai erdvei persidengiant su tūriu erdvės, kuri būtų užpildyta natyviu minėtos ŽIV aspartilo proteazės arba - jos nehidrolizuoj amo izostero substratu;( 5) šio junginio prisijungimo prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyvacijos energija ne didesnė kaip 10 kkal/ mol; ir( 6) Visų elektrostatinių sąveikų tarp junginio ir proteazės sumos, kai junginys yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze, entalpinis indėlis yra neutralus arba palankus.( 1) pirma ir antra vandenilinės jungties akceptoriaus dalys, iš kurių bent viena yra labiau poliarizuojama negu karbonilas, minėtoms dalims esant tapačioms arba skirtingoms, sugeba sudaryti vandenilinę jungti, su prie ŽIV aspartilo proteazės prisijungusios vandens molekulės vandenilio atomais, kai junginys yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze;( 2) dalys, kurios jungiasi su minėtos ŽIV aspartilo proteazės P_x ir P' l jungiančiomis sritimis, kai Šis junginys yra su ja surištas, yra iš esmės hidrofobinės;( 3) trečia vandenilinę jungti, sudaranti dalis, kuri gali būti vandenilinės jungties donoras arba akceptorius, sugeba tuo pat metu sudaryti vandenilinę jungti, su minėtos ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25', kai junginys yra su ja surištas;( 4) papildomas užimtas erdvės tūris yra mažiausiai 100 A, kai junginys yra surištas su minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyviu centru, minėtai erdvei persidengiant su tūriu erdvės, kuri būtų užpildyta natyviu minėtos ŽIV aspartilo proteazės arba - jos nehidrolizuoj amo izostero substratu;( 5) šio junginio prisijungimo prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyvacijos energija ne didesnė kaip 10 kkal/ mol; ir( 6) Visų elektrostatinių sąveikų tarp junginio ir proteazės sumos, kai junginys yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze, entalpinis indėlis yra neutralus arba palankus.15. Junginys pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad bent vienas iš Q^x ir Q² yra pakeistas sulfamidas.16. Junginys pagal bet kuri, iš 1-4 ir 13-14 punktų, skirtas naudoti kaip terapinė medžiaga prieš virusines infekcijas, kai šių virusų obligatiniams gyvenimo ciklo įvykiams reikalinga aspartilo proteazė.17. Junginys pagal 16 punktą, skirtas naudoti kaip terapinė medžiaga prieš virusines infekcijas, besiskiriantis tuo, kad minėtais virusais yra ŽIV-1, ŽIV-2 ir žmogaus T limfocitų > leukemijų virusas (HTLV).18. Junginys pagal bet kuri, iš 1-4 ir 13-14 punktų, skirtas naudoti aspartilo proteazės fermentinio aktyvumo inhibicijai.19. Junginys pagal 18 punktą, skirtas naudoti prieš minėtą aspartilo proteazę, besiskiriantis tuo, kad aspartilo proteaze yra ŽIV proteazė.20. Farmacinė kompozicija, efektyvi prieš virusines infekcijas, besiskirianti tuo, kad i, jos sudėti, įeina terapiškai aktyvus bet kuris junginys pagal 1-4 ir 13-14 punktus ir farmaciškai priimtinas nešiklis, adjuvantas arba tirpiklis.21. Farmacinė kompozicija pagal 20 punktą, besiskirianti tuo, kad i, jos sudėti, dar papildomai įeina priešvirusinė medžiaga.22. Farmacinė kompozicija pagal 20 ir 21 punktus, besiskirianti tuo, kad ji turi aktyvaus junginio pagal 1-4 ir 13-14 punktus kieki,, skirta naudoti žinduolių apsaugojimui nuo ŽIV infekcijos.23. Farmacinė kompozicija pagal 20 ir 21 punktus, besiskirianti tuo, kad ji turi terapiškai aktyvaus junginio pagal 1- 4 ir 13- 14 punktus kiekį, skirtą naudoti žinduolių gydymui nuo ŽIV infekcijos.24. Farmacinė kompozicija pagal 22 arba 23 punktą, besiskirianti tuo, kad ji skiriama naudoti oraliai arba injekcijomis.25. ŽIV proteazės inhibitoriaus identifikavimo ir kūrimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis susideda iš šių stadijų :( a) parenka apibrėžtos cheminės struktūros junginį-kandidatą, turinti, pirmą ir antrą vandenilinės jungties aceptoriaus dalis, iš kurių bent viena yra labiau poliarizuota negu karbonilas, minėtoms dalims esant tapačioms arba skirtingoms; trečią vandenilinę jungti, sudarančią dalį, kuri gali būti vandenilinės jungties donoras arba akceptorius; ir bent dvi iš esmės hidrofobines dalis;( b) nustato mažos energijos konformaciją minėto junginio prisijungimui prie ŽIV aspartilo proteazės aktyvaus centro;( c) įvertina pirmos ir antros vandenilinės jungties akceptoriaus dalių sugebėjimą sudaryti vandenilines jungtis su prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės prisijungusia vandens molekule, kai junginys surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze minėtoje konformacijoje;( d) įvertina minėtų iš esmės hidrofobinių dalių sugebėjimą jungtis prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės P_x ir P_i' jungimosi sričių, kai minėtas junginys yra surištas su ja minėtoje konformacijoje;(e) įvertina minėtos trečios vandenilinę jungti, sudarančios dalies sugebėjimą sudaryti vandenilines jungtis su minėtos ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25', kai junginys yra su ja surištas minėtoje konformacijoje;(f)įvertina minėto junginio užimto tūrio, kai šis junginys yra surištas su ŽIV aspartilo proteaze minėtoje konformacij oj e ir natyvaus ŽIV aspartilo proteazės arba nehidrolizuoj amo jos izostero substrato užimto tūrio, persidengimą, kai šis polipeptidas yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze;(g)įvertina minėto junginio prisijungimo prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyvacijos energiją;(h)įvertina visų elektrostatinių sąveikų tarp minėto junginio ir minėtos ŽIV aspartilo proteazės sumos entalpinį indėlį, kai minėtas junginys yra su ja surištas minėtoje konformacij oje; ir(i)naudoja nustatymus ir įvertinimus minėto junginio-kandidato, kaip ŽIV proteazės inhibitoriaus, priėmimą arba atmetimą, atliktus pagal (b)-(h) punktus.( a) parenka apibrėžtos cheminės struktūros junginį-kandidatą, turinti, pirmą ir antrą vandenilinės jungties aceptoriaus dalis, iš kurių bent viena yra labiau poliarizuota negu karbonilas, minėtoms dalims esant tapačioms arba skirtingoms; trečią vandenilinę jungti, sudarančią dalį, kuri gali būti vandenilinės jungties donoras arba akceptorius; ir bent dvi iš esmės hidrofobines dalis;( b) nustato mažos energijos konformaciją minėto junginio prisijungimui prie ŽIV aspartilo proteazės aktyvaus centro;( c) įvertina pirmos ir antros vandenilinės jungties akceptoriaus dalių sugebėjimą sudaryti vandenilines jungtis su prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės prisijungusia vandens molekule, kai junginys surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze minėtoje konformacijoje;( d) įvertina minėtų iš esmės hidrofobinių dalių sugebėjimą jungtis prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės P_x ir P_i' jungimosi sričių, kai minėtas junginys yra surištas su ja minėtoje konformacijoje;(e) įvertina minėtos trečios vandenilinę jungti, sudarančios dalies sugebėjimą sudaryti vandenilines jungtis su minėtos ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25', kai junginys yra su ja surištas minėtoje konformacijoje;(f)įvertina minėto junginio užimto tūrio, kai šis junginys yra surištas su ŽIV aspartilo proteaze minėtoje konformacij oj e ir natyvaus ŽIV aspartilo proteazės arba nehidrolizuoj amo jos izostero substrato užimto tūrio, persidengimą, kai šis polipeptidas yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze;(g)įvertina minėto junginio prisijungimo prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyvacijos energiją;(h)įvertina visų elektrostatinių sąveikų tarp minėto junginio ir minėtos ŽIV aspartilo proteazės sumos entalpinį indėlį, kai minėtas junginys yra su ja surištas minėtoje konformacij oje; ir(i)naudoja nustatymus ir įvertinimus minėto junginio-kandidato, kaip ŽIV proteazės inhibitoriaus, priėmimą arba atmetimą, atliktus pagal (b)-(h) punktus.(e) įvertina minėtos trečios vandenilinę jungti, sudarančios dalies sugebėjimą sudaryti vandenilines jungtis su minėtos ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25', kai junginys yra su ja surištas minėtoje konformacijoje;(f)įvertina minėto junginio užimto tūrio, kai šis junginys yra surištas su ŽIV aspartilo proteaze minėtoje konformacij oj e ir natyvaus ŽIV aspartilo proteazės arba nehidrolizuoj amo jos izostero substrato užimto tūrio, persidengimą, kai šis polipeptidas yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze;(g)įvertina minėto junginio prisijungimo prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyvacijos energiją;(h)įvertina visų elektrostatinių sąveikų tarp minėto junginio ir minėtos ŽIV aspartilo proteazės sumos entalpinį indėlį, kai minėtas junginys yra su ja surištas minėtoje konformacij oje; ir(i)naudoja nustatymus ir įvertinimus minėto junginio-kandidato, kaip ŽIV proteazės inhibitoriaus, priėmimą arba atmetimą, atliktus pagal (b)-(h) punktus.(i)naudoja nustatymus ir įvertinimus minėto junginio-kandidato, kaip ŽIV proteazės inhibitoriaus, priėmimą arba atmetimą, atliktus pagal (b)-(h) punktus.26. ŽIV proteazės inhibitorius, besiskiriantis tuo, kad jis identifikuotas ir sukurtas pagal 25 punktą.27. ŽIV proteazės inhibitorius pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo struktūra atitinka XL formulę:Z^1-Q^1-L^1-M-L^2-Q^2-Z² (XL), kurioj e Q^x ir Q² nepriklausomai yra vandenilinės jungties akceptoriaus dalys, sugebančios prisijungti ŽIV aspartilo proteazės prisijungusios vandens molekulės vandenilio atomus su sąlyga, kad bent viena iš Q^x ir Q² yra labiau poliarizuota negu karbonilas;M yra vandenilinę jungti, sudaranti dalis, kuri gali būti arba vandenilinės jungties donoras, arba akceptorius, sugebantis vienalaikiai sudaryti vandenilinę jungti, su ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25' ;L 1 ir L 2 yra nepriklausomai aciklinė arba ciklinė jungties dalys; ir12 — — kiekvienas iš Z ir Z gali nebūtinai buti ir, jeigu yra, yra nepriklausomai parenkami iš grupių, kurios užima tūri, erdvės, persidengiančios su tūriu erdvės, kuri turėtų būti užpildyta natyvaus ŽIV aspartilo proteazės substrato.Z^1-Q^1-L^1-M-L^2-Q^2-Z² (XL), kurioj e Q^x ir Q² nepriklausomai yra vandenilinės jungties akceptoriaus dalys, sugebančios prisijungti ŽIV aspartilo proteazės prisijungusios vandens molekulės vandenilio atomus su sąlyga, kad bent viena iš Q^x ir Q² yra labiau poliarizuota negu karbonilas;M yra vandenilinę jungti, sudaranti dalis, kuri gali būti arba vandenilinės jungties donoras, arba akceptorius, sugebantis vienalaikiai sudaryti vandenilinę jungti, su ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25' ;L 1 ir L 2 yra nepriklausomai aciklinė arba ciklinė jungties dalys; ir12 — — kiekvienas iš Z ir Z gali nebūtinai buti ir, jeigu yra, yra nepriklausomai parenkami iš grupių, kurios užima tūri, erdvės, persidengiančios su tūriu erdvės, kuri turėtų būti užpildyta natyvaus ŽIV aspartilo proteazės substrato.12 — — kiekvienas iš Z ir Z gali nebūtinai buti ir, jeigu yra, yra nepriklausomai parenkami iš grupių, kurios užima tūri, erdvės, persidengiančios su tūriu erdvės, kuri turėtų būti užpildyta natyvaus ŽIV aspartilo proteazės substrato.

Brėžiniai