[LT] Aprašomas išradimas, susijęs su biologiškai aktyvios medžiagos flupirtino panaudojimu gamyboje medikamentų, skirtų susirgimų, susijusių su raumenų įtempimu, gydymui.
[EN]
[0001] Išradimas priskiriamas 2-amino-3-karbetoksiamino-5-(4-fluorbenzilamino)piridino junginio panaudojimui, susir-gimų, susijusių su raumenų įtempimu, gydymui ir vaistų, panaudojant flupirtiną, gamybos būdui.
[0002] Šio junginio ir jo fiziologiškai suderinamų druskų ga-vimas yra aprašytas Vokietijos patentuose Nr. 1795858 ir Nr.. 3138519. Vaistinė biologiškai aktyvi medžiaga flupirtinas (cheminis pavadinimas 2-amino-3-karbetoksi-amino-5-(4-fluorbenzilamino)-piridinas) yra žinomas kaip analgetikas.
[0003] Buvo nustatyta, kad flupirtinas turi skeletinių raumenų įtempimą mažinančią savybę ir tinka gydyti susirgimo simptomus, susirgimo sukėlėjus ir susirgimus, kurie sukelia raumenų įtempimą arba yra tokių raumenų įtempimų pasekmė.
[0004] Pavyzdžiui, nepaliaujamai matuojant žiurkių užpakalinių kojų fleksorinio (lenkiamojo) ir ekstensorinio (tie-siamojo) raumenų būseną, nustatyta kad flupirtinas, kartu su žinomu analgetiniu veikimu pasižymi ir ske-letinių raumenų įtempimą mažinančiomis savybėmis.
[0005] Bandomaisiais gyvūnais buvo naudojami moteriškieji 50, 160 ir 200 g, svorio SIY žiurkių individai. Gyvūnai buvo laikomi kambario temperatūroje nuo 20° iki 24°C, santykinė oro drėgmė 60-70% ir dienos šviesos trukmė iki 12 valandų. •:f) ... 7 , , , Pasaras- atromir. as , seni rugiai ir vanciuc duodami pagal poreikius.
[0006] Raumenų įtempimą mažinantis veikimas išmatuotas, nepertraukiamai matuojant fleksorinio ir ekstensorinio žiur-kės užpakalinės kojos raumens būvį. Tam tikslui, deši-nioji apatinė žiurkės kojos dalis elektra reguliuojamo variklio pagalba kas 30 sekundžių buvo greitai keliama į viršų, o po to leidžiama žemyn.
[0007] Refleksinė žiurkės fleksoriaus ir ekstensoriaus reak-cija, sukelta priverstinio žiurkės kojos virpesio, buvo perduodama į galios imtuvą ir matematiškai įvertinama (IBM/PC). Lygiagrečiai įvertinimui tiesioginiai paro-dymai buvo užrašomi įprastu savirašiu ir tuo pačiu užrašomi į magnetinę juostą. Prieš bandymo pradžią bandymo vienetas buvo nustatytas, uždėjus 50 gramų svorį ant galios imtuvo. Po to gyvūnai buvo patalpinti į bandymo sąlygas ir adaptavosi 30 minučių. Nustačius pradinį žiurkių fleksoriaus ir ekstensoriaus būvį
[0008] (kontrolinė reikšmė) į pilvą suleidžiamas flupirtino maleatas, ir junginio įtaka fleksoriui ir ekstensoriui nepertraukiamai buvo registruojama 90 minučių; be to matavimai atliekami kas 10 minučių, matematiškai įver-tinami ir re'gistruojami savirašiu.
[0009] Skirtumas tarp bandyminės gyvūnų grupės vidutinių reikšmių buvo nustatytas t-testo pagalba, išanalizavus reikšmes.
[0010] Suleidus analgetiškai efektyvaus flupirtino dozes buvo nustatytas mažinantis raumenų įtempimą efektas; be to, tiriamajame dozių intervale gyvūnams, gavusiems flupirtino, nebuvo pastebėta centrinių pašalinių poveikių, kaip ataksija arba spontaninės motorikos sumažėjimas.
[0011] Pavyzdžiui, aukščiau aprašytame bandyme, esant 1 mg/kg žiurkės svorio dozei, nemiegančios žiurkės medikamen-tiškai indukuotas skeletinės muskulatūros rtgidiškumas atsistatydavo 50%.
[0012] Pati žemiausia, bet jau efektyvi dozė aukščiau apra-šytame bandyme naudojant oraliniu būdu yra 1 mg/kg, o intraperitoniniu būdu 0,1 mg/kg.
[0013] Efektyvių dozių intervalas aukščiau aprašytame bandyme yra, pavyzdžiui, 1-100 mg/kg orališkai, geriausia 10-40 mg/kg; 0,1-30 mg/kg intraperitoniškai, geriausia 1-20 mg/kg.
[0014] Lyginant su kitais tokio pat kryptingo veikimo jun-giniais, flupirtinas turi tokius skirtumus: flupirtinas nesukelia priklausomybės ir turi stiprų analgetinį vei-kimą .
[0015] Mažinantis raumenų įtempimą flupirtino veikimas taip pat sumažina rigiaiškumą, kuri, sukelia rezerpinas-kla-sikinis antiparkinsonikas.
[0016] Flupirtino derinimas su tokiu antiparkinsoniku labai stipriai relaksuoja skeletinius raumenis. Tokiu būdu, flupirtinas sumažina skeletinių raumenų tonusą, sergant ligomis, kur raumenų tonusas padidintas, pavyzdžiui Parkinsono liga. Šiuo atveju efektyvios dozės jau nurodytos .
[0017] Vieno flupirtino, o taip pat kombinacijoje su kitomis antiparkinsoninėmis priemonėmis, kaip pavyzdžiui (-)-deprenilas, biperidenas ir L-dopa, poveikis rezerpmc sukeltam rigidiškumui yra pateikiamas lentelėje:
[0018]
[0019] Rigidiškumo sumažėjimas buvo nustatytas su jau anksčiau aprašytu nepertraukiamu žiurkės užpakalinės kojos fleksorinio ir ekstensorinio būvio matavimo būdu. Vie-nintelis skirtumas nustatant rigidiškumo sumažėjimą yra tai, kad gyvūnams prieš 16 valandų iki bandymo pradžios intraperitoniškai buvo suleistas rezerpinas, kurio dozė 2,5 mg/kg žiurkės svorio. Rezerpinas sukelia rigi-diškumą. Po to, aukščiau nurodytu būdu buvo nusta-tinėjimas šio rigidiškumo sumažinimas arba stabdymas dėl flupirtino, įvairių antiparkinsoninių medžiagų poveikio, bei derinant pastarąsias su flupirtinu.
[0020] Indikacijos, kuriomis pasižymi naujojo poveikio flupirtinas, pagal ši, išradimą yra: visi susirgimai, kurie susiję su raumenų įtempimu (rigidiškumas) arba su pa-sekmėmis, kaip pavyzdžiui, neuralgijos, artritai, art-rozės, chroniški ir epizodiniai galvos skausmai, poope-racinės komplikacijos, bendrosios tendomiopatijos, tendomiopatijos raumenų pritvirtinimo vietose, Parkinsono susirgimai (kaip atskiras atvejis), esant rigidiškumui, kuris atsiranda sergant Parkinsono ligomis. Pagamintuose farmaciniuose preparatuose, kaip taisyklė, yra nuo 50 mg iki 500 mg, geriausiai nuo 100 mg iki 200 mg, flupirtino bazės.
[0021] Pagaminti farmaciniai preparatai gali būti tablečių, kapsulių, piliulių, dražė, žvakučių, tepalų, želė, kre-mų, miltelių, pulverizacinių miltelių, aerozolių ar skystoje formoje.
[0022] Skystomis vaistinėmis formomis gali būti tirpalai aliejuje, alkoholyje arba vandenyje, o taip pat suspensijos ir emulsijos. Geriausios vaistinės formos yra kapsulės arba tabletės, kuriose yra atitinkamai 100-200 mg, arba tirpalai yra 0,1-10 svorio% flupirtino.
[0023] Vienkartinė flupirtino bazės dozė gali būti, pavyz-džiui : a) vartojant oraliniu būdu nuo 70 iki 300 mg, geriau nuo 100 iki 200 mg; b) vartojant parenteraliniu būdu (pavyzdžiui d, veną, i, raumenis) nuo 8 iki 80 mg, geriau nuo 10 iki 100 mg.
[0024] Vartoti galima, pavyzdžiui, tris kartus per dieną 1-2 kapsules arba tabletes, turinčias nuo 50 iki 200 mg veikliosios medžiagos.
[0025] Tuo atveju, jei flupirtinas vartojamas su priešpar-kinsonine medžiaga kombinuotu būdu arba forma, flupirtino ir antiparkinsoninės medžiagos svorių santykis yra atitinkamai 1:0, 0,1 iki 1:1. Tokie flupirtino ir antiparkinsoninės medžiagos svorių santykiai išlieka ir atitinkamuose gatavuose preparatuose.
[0026] Flupirtino ūmus toksiškumas celėms ( išreikštas per LDc0 mg/kg, Milerio metodas, Taun Gepa; Proc. Soc. Exper. Biol. a Med57, (1944), 261), naudojant orališkai sudaro nuo 600 mg/kg iki 800 mg/kg (arba virš 500 mg/kg).
[0027] Išradimas taip pat susijęs su vaistinių preparatų, tu-rinčių flupirtiną, gavimo būdais: a) vaistinio preparato, skirto gydymui, susirgimų arba ligos simptomų, kuriuos lemia raumenų įtempimas arba yra raumenų įtempimo pasekmė, gamybos būdas, susi-dedantis iš flupirtino arba jo terapiškai tinkamos druskos, o taip pat atitinkamu atveju antiparkinsoninio preparato sumaišymo su vartojamaisiais farmaciniais nešikliais, pagalbinėmis medžiagomis ir/arba skiedikliais, gaunant vaistini, preparatą nurodytų susirgimų gydymui; b) preparato, skirto gydymui susirgimų arba ligos simp-tomų, kuriuos sukelia raumenų įtempimas arba yra rau-menų įtempimo pasekmė, gamybos būdas, apibūdinamas tuo, kad flupirtinas arba farmaciškai tinkama flupirtino druska, o taip pat atitinkamu atveju antiparkinsoninis preparatas,- kartu su vartojamais nešikliais ir/arba skiedikliais ir/arba pagalbinėmis medžiagomis tempe-ratūroje nuo 0 iki 120°C, geriausiai prie 20-80°C sumaišomi ir homogenizuojami ir taip pat gautas mi-šinys, kurio dozuotame vienete yra nuo 50 iki 500 mg flupirtino arba farmaciškai tinkamos flupirtino druskos, išpilstomas į atitinkamo dydžio tuščiavidures celes arba granuliuojamas ir po to, tam tikrais atvejais pridėjus kitų vartojamų pagalbinių medžiagų, presuojamas į tabletes arba sudedamas į kapsules; c) preparato, skirto gydymui susirgimų arba ligos simp-tomų, kuriuos sukelia raumenų įtempimas arba yra rau-menų įtempimų pasekmė, gamybos būdas, apibūdinamas tuo, kad vienas flupirtinas arba farmaciškai tinkama flupirtino druska, o taip pat tam tikru atveju antiparkinsoninis preparatas sumaišomas su viena arba keletu medžiagų, tokių kaip krakmolas, ciklodekstrinas, karbamidas, celiuliozė, laktozė, formalinkazeinas, mo-difikuotas krakmolas, magnio stearatas, kalcio hidrofosfatas, silicio rūgštis, talkas, fenoksietanolis, gautas mišinys atitinkamu atveju granuliuojamas su vandeniniu tirpalu, kuris kaip sudėtinę dali, turi bent želatiną, krakmolą, polivinilpirolidoną, vinilpirolidono ir vinilacetato kopolimerą ir/arba polioksieti-lensorbitanoleatą, granuliatas atitinkamu atveju homo-genizuojamas su viena arba keletu iš aukščiau nurodytų medžiagų ir šis mišinys presuojamas i, tabletes arba kapsules; tabletėje arba kapsulėje, kaip veikliosios medžiagos, yra nuo 50 iki 500 mg flupirtino arba jo druskos. d) preparato, skirto gydymui susirgimų arba ligos simp-tomų, kuriuos sukelia raumenų įtempimas arba yra rau-menų įtempimų pasekmė, gamybos būdas, apibūdinamas tuo, kad vienas flupirtinas arba farmaciškai tinkama flupirtino druska, o taip pat tam tikru atveju antiparkinsoninis preparatas suspenduojamas su viena arba keletu pagalbinių medžiagų, tokiomis kaip sojos ieci-tinas, oksineksas, fenoksietanolis temperatūroje nuo 31 iki 65°C išlydytuose kietuose riebaluose arba kitame mišinyje, turinčiame riebiųjų rūgščių gliceridų, ir ho-mogenizuo j amas, ir tuoj pat po to mišinys išpilstomas tuščiavidures celes arba juo užpildomos kapsulės; do-zuotas vienetas kaip biologiškai aktyvios medžiagos, turi 50-500 mg, flupirtino arba jo druskos; c) preparato, skirto gydymui susirgimų arga ligos simp-tomų, kuriuos sukelia raumenų. ■įtempimas arba yra įtem-pimo pasekmė, gamybos būdas, apibūdinamas tuo, kad vienas flupirtinas arba farmaciškai tinkama flupirtino druska, o taip pat tam tikru atveju antiparkinsoninis preparatas nuo 20 iki 12CTC tempeatūrcje, atitinkamu atveju esant vienam arba keliems emulgikliams ir/arba kompleksodariams homogenizuojami ir/arba emulguojami bent su viena iš šių medžiagų: vandeniu, glicerinu, vazelinu, alifatiniu alkoholiu, turinčiu 12-25 C-atomų, alifatine monokarboksi rūgštimi, turinčia 15-20 C-ato-mų, sorbitanmonopalmitatu, polioksietilenpoliolinės rūgš-ties esteriu, mono- arba polihidroksiliniu mažo molekulinio svorio alifatiniu alkoholiu, riebiosios rūgšties gliceridu, vašku, silikonu, polietilenglikoliu, silicio dioksidu; f) preparato susirgimų arba ligos simptomų, kuriuos sukelia raumenų įtempimas arba yra raumenų įtempimo pa-sekmė, gydymui gamybos būdas, apibūdinamas tuo, kad vienas flupirtinas arba farmaciškai tinkama flupirtino druska, o taip pat tam tikru atveju antiparkinsoninis preparatas, esant kompleksodariui ir/arba emulgikliui temperatūroje nuo 30 iki 100°C, ištirpinami vandenyje, fiziologiškai nekenksminguose alkoholiuose, poliglikoliuose, poliglikolių dariniuose, dimetilsulfokside, trigliceriduose, daliniuose glicerido esteriuose, parafinuose arba aliejuose arba jų mišiniuose, ir tam tikru atveju, tokiu būdu gautas tirpalas skiedžiamas tokiu išvardintų tirpiklių kiekiu, kad galutinis tirpalas, galutinė suspensija arba galutinė emulsija turėtų 0,1-10 svorio % flupirtino, kaip veikliosios medžiagos.
[0028] Farmacinės kompozicijos, pavyzdžiui, vaistai turi veik-liąją medžiagą flupirtiną arba jo fiziologiškai tinkamas druskas. Biologiškai aktyvi medžiaga gali būti mišinyje su kitomis fiziologiškai arba farmaciškai efektyviomis medžiagomis, būtent su antiparkinsoniniu preparatu. Gatavus vaistus gamina žinomu metodu ir galima naudoti žinomas arba vartojamas farmacines pagalbines medžiagas, taip pat kitus vartojamus nešiklius ir tirpiklius.
[0029] Tokios rūšies nešikliais ir pagalbinėmis medžiagomis reikia naudoti tas, kurios nurodytos literatūroje kaip pagalbinės medžiagos farmacijai, kosmetikai ir joms artimoms sritims: Willmann, Techninės chemijos encik-lopedija, 4 tomas, 1953 m., 1-39 psl.; Journal of Phar-maceutical Sciences, vol.52 (1963), p.918 ir kt., H.V.Czetsch-Zind, Wald, Hilfsstolfe fūr Pharmazie und angrenzende cebiet. Pharm. Ind.Hftz (1961), 72 und f.f. Dr.H.P.Fiedler, Zediko des Hilfsstoffe fūr Pharmazie, Kosmetik und angeenzende cebiete Cantor K.G.,Aulendorf
[0030] Tokių medžiagų pavyzdžiais yra želatina, gamtinis cuk-rus (nendrių arba pieno), lecitinas, pektinas, krakmolas (pavyzdžiui kukurūzų krakmolas), ciklodekstrinai ir ciklodekstrinų dariniai, polivinilpirolidonas, poli-vinilacetatas, gumiarabikas, algino rūgštis, tilozė, talkas, likopodiumas, silicio rūgštis (pavyzdžiui ko-loidinė) , celiuliozė, celiuliozės dariniai (pavyzdžiui celiuliozės eteriai, kuriuose celiuliozės hidroksilo grupės yra dalinai eterifikuotos aukštesniais so-čiaisiais alifatiniais alkoholiais ir/arba žemesniais alifatiniais sočiaisiais oksialkoholiais) , pavyzdžiui, metiloksipropilceliuliozė, metilceliuliozė, hidroksi-propilmetilceiiuliozė, hidroksipropiĮmeti1celiuliozės ftalatas, riebiosios rūgštys, o taip pat magnio, kalcio ir aliuminio riebiųjų rūgščių, turinčių 12-22 C atomus, druskos, pavyzdžiui, stearatai, emulgikliai, aliejai ir riebalai (atskiru atveju augaliniai), pavyzdžiui žemės riešutų aliejus, ricinos aliejus, alyvų aliejus, ka-napių aliejus, medvilnės aliejus, kukurūzų aliejus, kviečių daigų aliejus, saulėgrąžų aliejus, o taip pat hidrinti aliejai, sočiųjų riebiųjų rūgščių C12H-;C:-C-,3H3602 mono-, di- ir t r igliceridai ir jų mišiniai, farmaci-skai tinkami ir.ono t- arba polihidroksiliniai al-koholiai ir poliglikoliai, kaip polietilenglikolis c taip pat jo dariniai, alifatimų sočiųjų arba nesočia'; u riebiųjų rūgščių (turinčių 2-22 C-atomus, atskiru atveju 10-18 C-atomų) esteriai su monohidroksiliniais ali-fatiniais alkoholiais, turinčiais 1-20 C atomų, arba su polihidroksiliniais alkoholiais, tokiais kaip glikoliai, glicerinas, dietilenglikolis, pentaeritri-tas, sorbitas, manitas ir kt., kurie tam t.-iVru atveju taip pat gali būti eterifikuoti, citrinų rūgšties esteriai su pirminiais alkoholiais, acto rūgštis, ben-zilbenzoatas, dioksoloiTai," " glicerinformaliai, tetrahi-drofurfurilo alkoholis, poliglikolių eteriai su Ci C12 alkoholiais, dimetilacetamidas, laktamidai, laktatai, etilkarbonatai, silikonai (atskiru atveju vidutinio klampumo polidimetilsiloksanai), kalcio karbonatas, natrio karbonatas, kalcio fosfatas, natrio fosfatas, magnio karbonatas ir kt.
[0031] Kaip papildomas pagalbines medžiagas galima panaudoti tokias medžiagas, kurios skatina suirimą (taip vadi-namos ardančios medžiagos) kaip susiūtas polivinilpirolidonas, natrio karboksimetilo krakmolas, natrio karboksimetilceliuliozė arba mikrokristalinė celiu-liozė. Taip pat galima naudoti žinomus užpildus. Kaip tokius galima panaudoti akrilo rūgšties polimerizatus arba kopolimerus ir/arba metakrilo rūgšties kopolimerus ir/arba jų esterius, akrilo arba metakrilo rūgšties esterių kopolimerus su nedideliu amonio grupių kiekiu (pavyzdžiui, eidragitas®PS) , akrilo ir metakrilo rūgš-čių esterių ir trimetilamoniometilakrilato (pavyzdžiui, eidragitas PL) esterius, polivinilacetatą; riebalus, aliejus, vaškus, riebiuosius alkoholius, ftalatus arba hidroksipropilenmetilceliuliozės acetilsukcinatus, ce-liuliozės ftalatą, krakmolą arba polivinilacetatą; karboksimetilceliuliozę, metilcėliuliozės ftalatą ar su'kcinatą, ftalatsukcinatą ar ftalato pusiaueteri, zeiną, etilceliuliozę ar etilceliuliozės sukcinatą, šeleką, glitimą, etilkarboksietilceliuliozę, etakrilato ir maleino rūgšties anhidrido kopolimerą, maleino rūgšties ir vinilmetilo eterio kopolimerą, maleino rūgšties 2-etilheksilakrilatanhidridą, krotono rūgšties ir gliutamino rūgšties esterio kopolimerą, karbok-simetiletilceliuliozglicerinmonooktanatas, celiuliozės acetato sukcinatą, poliargininą.
[0032] Kaip plastifikatorius užpildams galima panaudoti tokias medžiagas: citrinos ir vyno rūgšties esterius (acetil-trietil, acetiltributil, tributil, trietilcitratą), gli-ceriną ir glicerino esterius (glicerindiacetatą, tria-cetatą, acetilinius monogliceridus, ricinos aliejų) ftalio rūgšties eterius (dibutilo, diamilo, dietilo, dimetilo, dipropilo ftalatus), 1-(2-metoksi- arba etoksietil)ftalatą, etilftalil-, butilftaliletil- ir butilglikoliatus, alkoholius (propilenglikolį, įvairaus grandinės- ilgio polietilenglikolius), adipatus (di-etiladipatą, ir di(2-metoksi( arba etoksietiladipatą) , benzofenoną, dietil- ir dibutilsebacatą, -sukcinatą, -tartratą, dietilenglikoldipropionatą, etilenglikolio diacetatą, -dibutiratą, etilenglikolio dipropionatą, tributilfosfatą, tributiriną, polietilenglikolsorbitan-monooleatą (polisorbatus, kaip polisorbatas 80), sor-bitanmonooleatą.
[0033] Tirpalams ir suspensijoms gauti reikia naudoti vandenį arba fiziologiškai suderinamus organinius tirpiklius, kaip pavyzdžiui, etanoli,, propanoli,, izopropanoli,, 1,2-propilenglikoli,, poliglikolius ir jų darinius, dime-tilsulfoksidą, riebiuosius alkoholius, trigliceridus, dalinius glicerino eterius, parafinus ir kt.
[0034] Injekcijų tirpalams ir suspensijoms tinkami paren-teriniai netoksiški suderinami skiedikliai, tokie kaip, vanduo, 1,3-butandiolis, etanolis, 1,2-propilengli-kolis, poliglikolių mišiniai su vandeniu, Ringerio tirpalas, izotoninis valgomosios druskos tirpalas,, o taip pat sukietinti aliejai ir galiausiai sintetiniai mono- arba digliceridai arba riebiosios -rūgštys, tokios kaip oleino rūgštis.
[0035] Gataviems preparatams gauti galima naudoti žinomas pla-čiai taikomas medžiagas, skatinančias tirpimą arba emulgiklius. Kaip skatinančios tirpimą medžiagos ir emulgikliai tinkami: polivinilpirolidonas, sorbino rūgšties eteriai, kaip sorbitantrioleatas, fosfatidai, kaip lecitinas, akacija, tragantas, polioksietilintas sorbitanmonooleatas ir kiti etoksilinti riebiųjų rūgščių esteriai, polioksietilinti riebalai, polioksietilinti oleotrigliceridai, lanolizuoti oleotrigliceridai, riebiųjų alkoholių ir polietileno oksido kon-densacijos produktai, alkilfenoliai arba riebiosios rūgštys, o taip pat l-metil-3-(2-hidroksietil)-imida-zolidonas-(2) . "Polioksietilintas" reiškia tai, kad atitinkamos medžiagos turi polioksietilintas grandines, kurių polimerizacijos laipsnis paprastai sudaro nuo 2 iki 40, geriau nuo 10 iki 20.
[0036] Tokios polioksietilintos medžiagos gali būti gautos, pavyzdžiui,- sąveikaujant junginiams, turintiems hidroksilo grupes (pavyzdžiui mono-arba digliceridai arba nesotus junginiai, kaip, pavyzdžiui, tokie, kurie turi sviesto rūgšties likučius) su etileno oksidu (pavyz-džiui, 40 molių etileno oksido moliui glicerido).
[0037] Oleotrigliceridų pavyzdžiai: alyvų aliejus, žemės riešu-tų aliejus, ricinos aliejus, sezamo aliejus, medvilnės aliejus, kukurūzų aliejus, žiūr. t.p. Dr . K.P.Fiedler "Pagalbinių medžiagų farmacijai, kosmetikai ir gi-miningoms sritims leksika"1971,. pusi. 191-195.
[0038] Be to, galima pridėti konservantų, stabilizatorių, bu-ferinių medžiagų, pavyzdžiui, kalcio .hidrofosfatc, ko-leidinio aliuminio hidroksido, medžiagų,. -suteikiančių skoni, saldžiu medžiagų, dažų, antioksidantų ir kome-leksodarių (pavyzdžiui, etilendiamintetraacto rūgšties) ir panašių. Tam tikrais atvejais biologiškai aktyvios medžiagos molekulės stabilizavimui, pridedant fizio-logiškai suderinamas rūgštis arba buferius, nustatomas pH-reikšmių intervalas apytikriai 3-7. Paprastai geriausiai tinkamas intervalas, jeigu galima, yra nuo neutralaus iki silpnai rūgščių pH-reikšmių (iki pH 5).
[0039] Gataviems preparatams, vartojamiems uždedant ant odos, gauti galima panaudoti aukščiau išvardintas medžiagas ir tepamus arba skystus angliavandenilius, tokius kaip vazelinas arba parafinas, arba parafininių anglia-vandenilių ir polietileno gelius, augalinės arba gy-vulinės kilmės riebalus ir aliejus, kurie gali būti dalinai hidrinti, arba sintetinius riebalus, tokius kaip riebiųjų rūgščių C8-C18 gliceridai, būtent bičių vašką, vilnos vaško alkoholius, riebiuosius alkoholius, tokius kaip cetilo alkoholis, stearilo alkoholis, po-lietilenglikolį, kurio molekulinis svoris 200-20000; skystus vaškus, tokius kaip izopropilmiristatas, izo-propilstearatas, etiloleatas, emulgiklis, kaip stearino arba palmitino rūgšties natrio, kalio arba amonio druskos, o taip pat trietanolaminostearatas, sviesto rūgšties šarminių metalų druskos, ricinos rūgštis, sul-fonintų riebiųjų alkoholių druskos, tokios kaip natrio laurilsulfatas, natrio cetilsulfatas, galeno rūgšties druskos, steroliai, kaip cholesterolis, nesočiųjų rie-biųjų rūgščių ir polihidroksilinių alkoholių esteriai, kaip etilenglikolio monostearatas, glicerilmonostea-ratas, pentaeritritmonostearatas, polioksietilensorbi-tano ir nesočiųjų rūgščių daliniai esteriai, polioksietileno sorbitolio eteris, polioksietileno ir riebiųjų rūgščių esteriai, polioksietileno riebiųjų alkoholių esteriai, sacharozės ir riebiųjų rūgščių esteriai, poliglicerolio riebiųjų rūgščių esteriai, lecitinas .
[0040] Kaip antioksidantus galima panaudoti, pavyzdžiui, natrio metabisulf itą, askorbino rūgšti,, galo rūgšties alkilo esterius, butilhidroksianizolą, nordihidrogva-jareto rūgšti,, tokoferolius, o taip pat tokoferolius+sinergetikus (medžiagas, kurios suriša sunkiuosius metalus, susidarant kompleksams, pavyzdžiui, lecitinas, askorbino rūgštis, fosforo rūgštis). Sinergetikų pri-dėjimas padidina antioksidacinį veikimą, ypač toko-ferolio.
[0041] Kaip konservantus galima panaudoti, pavyzdžiui, sorbino rūgšti,, p-hidroksibenzoinės rūgšties esterius (pa-vyzdžiui, žemesniuosius alkilesterius) , benzoinę rūgš-ti,, natrio benzoatą, trichlorizobutilo alkoholi,, krezo-lis benzotiochloridą ir formalino darinius.
[0042] Junginių farmacinis ir vaistinis panaudojimas pagai. išradimą realizuojamas žinomais metodais. Pavyzdžiui, biologiškai aktyvi medžiaga (medžiagos) ir pagalbinėm medžiagos arba nešikliai sumaišomi permaišymo arba homogenizavimo būdu (pavyzdžiui, įprastais maišik-liais), paprastai nuo 20 iki 80°C, geriausia 20-50°C temperatūroje, kartais kambario temperatūroje. Kitką atlieka pagal standartines metodikas: Suches, Fucks, Speiser Pharmazeusiche Technologie, Tkieme-Verlag, Stuttgart, 1978.
[0043] Vaistinius preparatus galima uždėti ant odos, ant akių gleivinės arba suleisti i, kūno vidų, pavyzdžiui, oraliniu, enteriniu, pulmonaliniu, rektaliniu, vaginali-niu, lingvaliniu būdais, i, nosį, į veną, į arteriją, į širdį, į raumenis, į pilvo ertmę, į odą. Parenterinių gatavu formų atveju kalba eina apie sterilius arba sterilizuotus preparatus.
[0044] 10 kg 2-amino-3-karbetoksiamino-6-(4-fluorbenzilamino)-piridin-maleato sumaišoma su 2,5 kg kalcio hidrofosfato ir 2,5 kg kukurūzų krakmolo ir mišinys žinomu būdu granuliuojamas su 1 kg polivinilpirolidono 4 kg disti-liuoto vandens tirpalu. Sumaišius su 1,3 kg kukurūzų krakmolo, 2 kg mikrokristalinės celiuliozės, 0, 6 kg magnio stearato ir 0,1 kg labai dispersiško silicio dioksido, presuojamos tabletės po 200 mg, 9 mm skersmens ir 10 mm užapvalinimo spindulio su įpjovomis. Tab-lečių atsparumas lūžimui yra 80-100 n/testui (lūžimas pagal Šneiderį) . Suirimo laikas pagal D AB 8 yra 5 mi-nutės. Kiekviena tabletė turi 100 mg biologiškai aktyvios medžiagos.
[0045] Pagal tablečių paruošimo technologiją gaunama masė kap-sulių užpildymui,■ kuri sudedama i tvirtą, reikiamo dy-džio želatininį apvalkalą. Kiekis kapsulei užpildyti yra 200 mg. Kapsulėje yra 100 mg biologiškai aktyvios medžiagos.
[0046] Į 400 g vidutinio grandinės ilgio trigliceridų (prekybinis pavadinimas - migliolis 812/Cniuls Troisdorf) homogeniškai suspenduojama 32,5 g labai dispersiško, amorfinio hidrofobinio silicio dioksido (prekybinis pavadinimas - aerozilas R 972 (Degussa AG), 0,5 g mikro-nizuotos natrio sacharozės, 1,5 g smulkiai sumalto natrio ciklamato, 0,1 g raudonojo geležies oksido, 0,5 g žemuogių aromato, 75 g flupirtino maleato ir 0,375 g oksinekso LM (E.Merk/Darmštadr). Į suspensiją pridedama iki 500 g vidutinio grandinės ilgio trigliceridų ir sumaišoma. Viename grame suspensijos yra 150 mg flupirtino.
[0047] Ruošimo technologija paskaičiuota 20 "litrų = 6500 am-pulių .
[0048] 1. 10,0 1 vandens pašildoma iki 70°C pridėjus 1562,0 g gliukoninės rūgšties deltalaktono, tirpalas paliekamas stovėti 1 vai. 70°C temperatūroje. Tirpalas laikomas azoto atmosferoje. 2. Į tirpalą pridedama 8000,0 g polietilenglikolio, kurio molekulinis svoris 380-420 ir tirpalas pašildomas iki 70°C azoto atmosferoje. 3. Azoto atmosferoje ištirpinama 30,0 natrio sulfato 500,0 ml vandens.
[0049] 5. 666,6 g flupirtino bazės persijojama per 0,3 mm sky-lučių skersmens rėti, ir ištirpinama tirpale 4, inten-syviai leidžiant azotą. 6. Tirpalas 5 atšaldomas ir praskiedžiamas vandeniu iki
[0050] 7. Tirpalas 6 steriliai, filtruojamas per membraninį filtrą su 0,2 mm porų dydžio forfiltru iš stiklo pluošto. 8. Proceso kontrolė: deguonies kiekio matavimas tirpale 7 su deguonies elektrodais. Tirpalo 7 pH reikšmės matavimas . 9. Tirpalas 7 aseptinėse sąlygose, o taip pat azoto atmosferoje įvedamas i, 3 ml bespalves ampules.
[0051] Vienoje ampulėje yra 164,5 mg flupirtino gliukonato 3 ml tirpalo.
1. Flupirtino (2-amino-3-karbetoksiamino-5-(4-fluorben-zilamino)piridino) arba jo terapiškai priimtinų druskų panaudojimas gamyboje medikamentų, skirtų susirgimų ir ligos būsenų, kurios yra raumenų įtempimų pasekmė, gydymui.
2. Priemonė susirgimų ir ligos būsenų, kurios yra rau-menų įtempimų pasekmė, gydymui, besiskirianti tuo, kad joje kaip biologiškai aktyvi medžiaga yra flupirtinas arba farmaciškai tinkama jo druska.
3. Priemonė pagal 2 punktą, besiskirianti tuo, kad joje yra įprasti farmaciniai nešikliai, pa-galbinės medžiagos ir/arba skiedikliai.
4. Priemonė pagal 2 punktą, besiskirianti tuo, kad joje papildomai yra ir antiparkinsoninis preparatas, įeinantis į kombinuotą preparatą, ir gydant Parkinsono susirgimus, ši kombinacija vartojama kartu arba atskirai.
5. Priemonė pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad kaip antiparkinsoninis preparatas joje yra(-)-deprenilas, biperidenas arba L-Dopa.
(-)-deprenilas, biperidenas arba L-Dopa.6. Vaistinio preparato, skirto susirgimų ir ligos bū-senų, kurias sukelia raumenų įtempimai, arba yra rau-menų įtempimų pasekmė, gydymui, gamybos būdas, besiskiriantis tuo, kad flupirtiną arba jo terapiškai priimtinas druskas, o taip pat esant reikalui, antiparkinsoninį preparatą sumaišo su įprastais nešikliais, pagalbinėmis medžiagomis ir/arba skie-di k 1 iais .
7. Būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis.tuo, kad nurodytus komponentus sumaišo arba homo-genizuoja nuo 0 iki 120°C, geriausia 20-80°C, tempera-tūroje ir esant reikalui, tokiu mišiniu užpildo tuš-čiavidures atitinkamo dydžio celes, arba granuliuoja ir po to, jeigu reikia, pridėjus kitų tam tikrų pagalbinių medžiagų, presuoja tabletes arba užpildo kapsules.
.tuo, kad nurodytus komponentus sumaišo arba homo-genizuoja nuo 0 iki 120°C, geriausia 20-80°C, tempera-tūroje ir esant reikalui, tokiu mišiniu užpildo tuš-čiavidures atitinkamo dydžio celes, arba granuliuoja ir po to, jeigu reikia, pridėjus kitų tam tikrų pagalbinių medžiagų, presuoja tabletes arba užpildo kapsules.8. Būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudoja pagalbinius- agentus (vieną arba daugiau medžiagų), tokių kaip krakmolai, ciklodekstrinas, karbamidas, celiuliozė, laktozė, formalinkazeinas, mo-difikuoti krakmolai, magnio stearatas, kalcio hidrofosfatas, silicio rūgštis, talkas, fenoksietanolis, komponentų mišinį granuliuoja su vandeniniu tirpalu, kuriame kaip sudėtinės dalys, yra bent želatina, krakmolas, polivinilpirolidonas, vinilpirolidono ir vinilacetato kopolimeras ir/arba polioksietilensorbi-tanmonooleatas, granuliatą tam tikru atveju homoge-nizuoja su viena arba daugiau aukščiau minėtų pagal-binių medžiagų ir šį mišinį presuoja į tabletes arba juo užpildo kapsules; šių tablečių arba kapsulių dozuotame vienete kaip veikliosios medžiagos, yra 50-500 mg flupirtino arba jo druskos.
9. Būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad atitinkamus ingredientus suspenduoja ir homo-genizuoja suviena arba daugiau pagalbinių medžiagų, tokių kaip soja, lecitinas, oksineksas, fenoksietanolis nuo 31 iki 65°C temperatūroje išlydytuose kietuose riebaluose arba kituose, turinčiuose riebiųjų rūgščių gliceridų mišiniuose, ir tuoj pat mišinį išpilsto į tuščiavidures celes arba juo užpildo kapsules; šių tablečių arba kapsulių dozuotame vienete, kaip veikliosios medžiagos yra 50-500 mg flupirtino arba jo druskos .
10. Būdas pagal 6 punktą, be si s k i r i ant i s tuo, kad aktyvius ingredientus nuo 20 iki 120°C tempe-ratūroje, tam tikru atveju esant vienam arba keletui emulgiklių ir/arba kompleksodarių, homogenizuoj a ir/arba emulguoja bent su viena iš medžiagų, tokių kaip vanduo, glicerinas, parafinas, vazelinas, alifatinis alkoholis su 12-25 C-atomais, alifatinė monokarboksi-rūgštis, turinti 15-20 C-atomų, sorbitanmonopalmitatas, polioksietilenpolioliniai riebiųjų rūgščių esteriai, mono- arba polihidroksilinis mažo molekulinio svorio alkoholis, riebiosios rūgšties gliceridas, vaškas, silikonas, polietilenglikolis, silicio dioksidas.
11. Būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad aktyvius ingredientus, esant kompleksodariui ir/arba emulgikliui, nuo 30 iki 100°C temperatūroje ištirpina vandenyje, fiziologiškai nekenksmingame alkoholyje, poliglikoliuose, poliglikolių dariniuose, dimetilsulfokside, trigliceriduose, glicerino daliniuose eteriuose, parafinuose arba aliejuose arba šių medžiagų mišiniuose ir i gautą tirpalą prideda tam tikrą kieki minėto tirpiklio, kad galutiniame tirpale, suspensijoje būtų 0,1-10 svorio procentų flupirtino.