[LT] Aprašomas išradimas, kuris nagrinėja tabletes, taip pat granuliatą ir jų gavybos būdą, turinčias /-tį biologiškai aktyvios medžiagos Mesnos (natrio 2-merkaptoetansulfonato), be to, perskaičiavus 1 sv. d. Mesnos, tabletės turi:@0,01-1 sv.d. rišamosios medžiagos,@0,03-0,4 sv.d. purinimo medžiagos,@0,01-0,2 sv.d. priemonės, padedančios suformuoti lygų paviršių,@0,1-1 sv.d. užpildo,@o putojančių tablečių gavybos atveju dar papildomai turi 0,05-30 sv.d įprasto, fiziologiškai inertiško putojančio mišinio; granuliatas turi tuos pačius kiekius aukščiau minėtų pagalbinių medžiagų, išskyrus purinimo medžiagą.
[EN]
[0001] Biologiškai aktyvios medžiagos Mesnos cheminis pava-dinimas - natrio 2-merkaptoetansulfonatas.
[0002] Mesna, pavyzdžiui, apsaugo šlapimo takus, ifosfamidu gydant auglius. Be to, Mesną seniai vartoja kaip mu-kolitiką.
[0003] Mesna - balti, higroskopiniai milteliai, turintys cha- ■ rakteringą kvapą. Medžiaga labai jautri oksidacijai, esant kontaktui reaguoja su deguonimi, ypač drėgnoje atmosferoje, ir susidaro di-Mesna.
[0004] Mesną vartoja, paprastai, oraliai, parentaliai ir in-haliacijų būdu. Visais vartojimų atvejais kalbama apie skystus preparatus. Oraliai yra vartojami tik van-deniniai tirpalai. Mesna labai jautri oksidacijai, ir, jei vandeninis tirpalas neapsaugotas nuo deguonies, tai oksiduojasi i, sunkiai rezorbuojamą di-Mesną, todėl tirpalą užlydo stiklinėse ampulėse. Pacientas stiklines ampules turi atidaryti tik prieš vartojimą. Be to, tirpalas turi dideli, svori, ir reikia daug vietos jam saugoti.
[0005] Svarbiausias geriamo tirpalo trūkumas - labai nemalonus skonis. Nors ir aromatizuotą, pacientai labai nenoriai vartoja. Vaistų blogas kvapas sukelia pacientams papil-domų nemalonumų, kadangi gydant citostatiku pacientai ir šiaip dar labai dažnai kenčia nuo pykinimo ir ape-tito neturėjimo. Visa tai įvertinus, jau seniai at-sirado reikalas sukurti turinti, gerą skoni,, stabilų, atskirai dozuotą, tinkanti, orališkai vartoti preparatą.
[0006] Kadangi Mesna yra kristaliniai milteliai, tai iki dabar buvo gaminamos padengtos ir nepadengtos tabletės arba kapsulės iš minkštos želatinos. Taikant minkštą žela-tiną, gerai apsaugoma nuo deguonies ir skaidymosi, kadangi susiformuoja lipidinė matrica. Tačiau dėl Mesnos ir kapsulės apvalkalo sąveikos vėl iškyla problemų dėl kapsulių laikymo, nes kapsulės pasidaro fiziškai ne-stabilios. Betarpiškai gaminti tabletes iš biologiškai aktyvios medžiagos irgi negalima dėl didelio piltinio tūrio, kuris lygus 500 ml/lOOg.
[0007] Biologiškai aktyvios medžiagos granuliavimas, kad būtų pasiruošta daryti tabletes, pavyksta tik dėl įprastinio sutrynimo iki tešlos pavidalo būsenos arba dėl granuliavimo psiaudosuskystintame sluoksny-įe, kadangi Mesna, kontaktuodama su vandeniu, tuoj pat ištirpsta.
[0008] Buvo nustatyta, kad Mesna gerai granuliuojasi su izo-propanoliu arba izopropanolio ir vandens mišiniu, o gautas granuliatas, naudojant pagalbines medžiagas, gali būti perdarytas į padengtas arba nepadengtas tabletes. Šios tabletės turi gerą chemini, stabilumą, jas lengva gerti, o greitai praryjant, praktiškai nejau-čiamas skonis.
[0009] Išradimas nagrinėja tabletes, kurios, perskaičiavus 1 Mesnos svor-io daliai (sv.d.), turi tekias komponentes:
[0010] 0,01-0,2 sv.d.- medžiagos, padedančios suformuoti lygų paviršių,
[0011] o kai gaminamos putojančios tabletės - dar papildomai turi 0,05-30 sv.d. įprasto, fiziologiškai inertiško pu-tojančio mišinio. Be to, tokios tabletės dar gali turėti įprastų, fiziologiškai inertiškų skonį page-rinančių, pasaldinančių ir/arba aromatizuojančių me-džiagų. Toliau išradimas nagrinėja granuliatą, nau-dojamą tokių tablečių gamyboje.
[0012] Tokiose tabletėse Mesnos svorinis kiekis svyruoja tarp 10 ir 80 sv.%, kitos komponentės yra aukščiau minėtos pagalbinės medžiagos, be to, jų nurodytas kiekis yra perskaičiuotas 1 sv.d. Mesnos. Pavyzdžiui, pagal išra-dimą baigtas pavidalas turi 100-800 mg Mesnos, geriau 300-500 mg Mesnos.
[0013] Toliau išradimas nagrinėja gavimo būdą tokių stabilių Mesnos tablečių, kurios turi biologiškai aktyvios me-džiagos Mesnos (pavyzdžiui, 10-80 sv.%), įprastų skoni, pagerinančių, pasaldinančių ir aromatizuojančių medžia-gų, taip pat perskaičiuotų 1 sv.d. Mesnos tokių kom-ponenčių :
[0014] 0,01-0,2 sv.d. - medžiagos, padedančios suformuoti lygų paviršių.
[0015] o kai gaminamos putojančios tabletės, dar papildomai turi 0,05-30 sv.d. įprasto, fiziologiškai inertiško putojančio mišinio,
[0016] taip pat nagrinėja atitinkamo granuliato gavimo būdą, be to, granuliatas yra gaunamas taip: pradžioje žinomu būdu Mesną granuliuoja su C^-Cį-spiritu ar acetonu arba su šių išvardintų organinių tirpiklių ir vandens mišiniu ir su užpildu, taip pat su rišamąja ir purinimo medžiagomis, be to, vartoja minėtų pagalbinių medžiagų kieki,, perskaičiuotą 1 sv.d. Mesnos arba prideda tik dali, šio kiekio, o likusią dali, sudeda po granuliacijos, po to gautą granuliatą džiovina ir prideda medžiagos, padedančios suformuoti lygų paviršių, už-pildo, rišamosios ir purinimo medžiagų, po to, gra-nuliatą homogenizuoja, presuoja ir tokiu būdu gautas
[0017] tabletes įprastu būdu padengia danga. Gaminant pu-tojančias tabletes, po granuliato džiovinimo i, putojanti, mišinį prideda organinės rūgšties arba vartoja tik putojanti, mišinį.
[0018] Pagalbinių medžiagų ir užpildo pavyzdžiai pagal išra-dimą : Užpildas: pavyzdžiui, krakmolas, celiuliozė, pieno cukrus, sacharozė, fruktozė, sorbitas, mannitas, kalcio fosfatas, rūgštusis kalcio fosfatas. Bendras užpildo kiekis tabletėje yra 5-95 sv.%.
[0019] Rišamoji medžiaga: pavyzdžiui, želatina, celiuliozės eteriai, pektinai, alginatai (natrio alginatas), polivinilpirolidonas, laktozė, mikrokristalinė celiuliozė
[0020] (avicela). Bendras rišamosios medžiagos kiekis table-tėje gali būti 0,1-80 sv.%.
[0021] Purinimo medžiaga: pavyzdžiui, alginatai, krakmolas (ryžių), pektinai, karboksimetilceliuliozė, ultramil-pektinas, bentonitai, polivinilpolipirolidonas (polivi-nilpolipirolidone siūliškos polivinilpirolidono makro-molekulės yra skersai susiūtos); produktai visuose įprastuose tirpikliuose yra netirpstantys. Ji (purinimo medžiaga) turi purią struktūrą ir labai brinksta.
[0022] Bendras purinimo medžiagos kiekis tabletėje gali būti 1-10 sv.%.
[0023] Medžiaga, padedanti suformuoti lygų paviršių: pa-vyzdžiui, stearino rūgštis, stearatai, j poliglikoliai, talkas, didelės dispersijos silicio dioksidas. Papras-tų, ryti skirtų tablečių atveju medžiagos kiekis 1 sv.d. Mesnos yra dažniausiai 0,01-0,1, geriau 0,01-0,05 sv.d. Gaminant putojančias tabletei vartoja 0,05-0,15 sv.d. medžiagos 1 sv.d. Mesnos. Beh!dras medžiagos kiekis tabletėje gali būti 0,2-10 sv.%. !
[0024] **
[0025] Kaip užpildą dažniausiai vartoja pieno- cukrų (pa-vyzdžiui, stambiagrūdį) ir/arba rūgštųji, kalcio fos-faCfcą. Kaip rišamąją medžiagą - polivinilpirolidoną ir/arba mikrokristalinę celiuliozę (avicela); kaip purinimo medžiagą - krakmolą, dažniausiai ry-žių, o kaip medžiagą, padedančią suformuoti lygų paviršių, - stea-ratus (pavyzdžiui, magnio stearatą). 1 sv.d. Mesnos tenka, pavyzdžiui, 0,06-0,4' sv.d., geriau 0,13-0,33 sv.d., geriausiai 0,2-0,25 sv.d., lak-tozės, 0,03-0,3 sv.d., geriau 0,05-0,23 sv.d., geriausiai 0,08-0,12 sv.d. rūgščiojo kalcib fosfato;
[0026] kukurūzų krakmolo (vienai fazei granu.Liato) - 0,03-0,3 sv.d., geriau 0,13-0,33 sv.d., geriausiai 0,2-0,25 sv.d.;
[0027] polivinilpirolidono 0,02-0,1 sv.d., geriau 0,03-0,6 sv.d., geriausiai 0,04-0,06 sv.d.;
[0028] mikrokristalinės celiuliozės (avicelos) - 0,03 sv.d., geriau - 0,05-0,25 sv.d., geriausiai - 0,08-0,1 sv.d.;000
[0029] nkuulkuiarūcizų josk) ra- kmo0l,o 02-(0i,š2o5 rinsevi .d.f, azegie, riaku uri 0,0b3ū-n0a ,1 po svg.dra.-,
[0030] geriausiai 0,06-0,07 sv.d.;
[0031] magnio stearato - 0,003-0,03 sv.d., geriau 0,01-0,02 sv.d., geriausiai 0,015-0,018 sv.d..
[0032] Pagalbinių medžiagų vienos su kita santykis -yra: laktozė: trikalciofosfatas: kukurūzų krakmolas: polivinilpirolidonas (granuliato fazėje): avicela: kukurūzų krakmolas: magnio stearatas (išorinė fazė) 1:0,4:0,4:0,2:0,4:0,3:0,07.' Jeigu vietoj polivinilpirolidono vartoja kitas rišančiąsias medžiagas, tai 1 sv.d. Mesnos reikia tokio jų kiekio:
[0033] Granuliatas dažniausiai kartu su biologiškai aktyvia medžiaga Mesna dar turi pieno cukraus, polivinilpirolidono (kaip rišamosios medžiagos).
[0034] Rūgštusis kalcio fosfatas yra vartojamas kaip užpildas, o kukurūzų krakmolas - daugiausia kaip purinimo me-džiaga. Išorinei tabletės fazei dažniausiai vartoja ku-kurūzų krakmolą - vėl kaip purinimo medžiagą ir mikro-kristalinę celiuliozę (avicelą) kaip sausinančią riša-mąją medžiagą.
[0035] Kaip pieno cukrų dažniausiai vartoja pieno cukrų su tokiais frakcijų dalelių matmenimis:
[0036] 12-35%<400 Į0.m
[0037] Pageidautina, kad vartojanRim pieno cukrui butų paten-kintos dar tokios sąlygos:
[0038] Polivinilpirolidonas gali būti vartojamas tokių tipų: K25, K30 ir K90. Polivinilpirolidonas yra charakte-rizuojamas K reikšmėmis, kurios yra apskaičiuojamos iš santykinio klampumo. JiS atspindi polimerizacijos laipsnio dydi, ir molekulini, svori,. Anksčiau minėti polivinilpirolidonai yra charakterizuojami tokiais parametrais:
[0039] PVP K30 = 45000
[0040] PVP K90 = 1100000
[0041]
[0042] PVP K30 = 400-600 g/l
[0043] PVP K90 = 110-250 g/l
[0044] Biologiškai aktyviai medžiagai Mesnai granuliuoti paprastai yra pridedama izopropanolio ir vandens mišinio, kuris turi nuo 10 iki 50%, geriau nuo 20 iki 30%, geriausiai nuo 30 iki 35%, vandens.
[0045] Perskaičiavus i, biologiškai aktyvią medžiagą Mesną, yra pridedama 0, 3- 3 sv. d., geriau - 0, 5- 2, geriausiai - 0, 7- 1 sv. d., šio granuliuojančio skysčio. Vietoj izopropanolio gali būti vartojami kiti C1- C4 alkoholiai ( pavyzdžiui, metanolis, etanolis) arba acetonas. Šios medžiagos gali būti vartojamos sumaišytos su vandeniu, be to, yra vartojamas toks mišinio santykis kaip izopropanolio/ vandens mišinio. Taip vartoti netgi geriau, nes i, granuliuojanti, tirpalą galiirja pridėti rišamosios medžiagos, pavyzdžiui, polivinilpirolidono ( PVP), šiuo atveju PVP kiekis sudaro 0, 1- 10%, geriau 1- 5%, geriausiai 3- 5%. Be to, gerai yra ir tai, kad toliau i, granuliatą galima pridėti įprastų farmacinių pagalbinių medžiagų ir užpildų arba atlikti gra-nuliaciją kartu su šiomis medžiagomis.
[0046] Tabletėse taip pat gali būti medžiagų, kurios trukdo prilipimą, pagerina rezorbciją, suteikia hidrofoliš-kumo, padeda sulaikyti drėgmę, ir kitokių panašių medžiagų, taip pat įprastų skoni, pagerinančių, pasal-dinančių ir aromatizuojančių medžiagų.
[0047] Tuo atveju, jei gaminamos putojančios tabletės, pagal išradimą jos papildomai turi fiziologiškai inertiškų putojančių medžiagų. Šio mišinio kiekis, perskaičiavus 1 sv. d. Mesnos, sudarys 0, 05- 30 sv. d. Putojantis miši-nys yra sudarytas iš medžiagos, kuri kartu su rūgštimi vandenyje, geriau spirite, išskiria anglies dvidegini, ( tiekia C02) ir fiziologiškai inertiškos organinės rūgšties. C02 gali tiekti, pavyzdžiui, natrio, kalio, magnio arba kalcio karbonatai arba bikarbonatai. Magnio ir kalcio atveju - geriau neutralūs karbonatai. Taip pat galimi šių karbonatų mišiniai. Kaip organines rūgš-tis, kurios padeda iš šių karbonatų išsiskirti anglies dvideginiui, galima paminėti organines prisotintas arba neprisotintas di- arba trikarboksirūgštis su C2-C8/ geriau C2-C6, kurios gali turėti 1, 2, 3 arba 4, geriau 1 arba 2, hidroksi- grupes. Pavyzdžiui, citrinos, vyno, adipino, maleino, fumaro rūgštys. Šiuo atveju vartotina algininė rūgštis. Taip pat galima vartoti minėtų rūgščių mišinius. 1 sv.d. Mesnos, pavyzdžiui, tenka 0,02-18 sv.d. C02 - putojanti, mišinį tiekiančiosios komponentės ir 0,03-12 sv.d. minėtos rūgšties komponentės. Gaminant puto-jančias tabletes, sudėtingą putojantį mišinį galima sudėti granuliacijos metu. Tačiau putojančio mišinio komponentes, išskiriančias anglies dioksidą, galima sudėti ir prieš granuliaciją, o atitinkamas rūgščių komponentes - vėliau, t.y. į sausą granuliatą, kartu su medžiagomis, kurios padeda suformuoti lygų paviršių, bei kartu su skonį pagerinančiomis, pasaldinančiomis aromatizuojančiomis medžiagomis, taip pat galima su-maišyti su likusiu kiekiu užpildo, rišamosios ir purinimo medžiagos.
[0048] Nemaloniam skoniui išvengti pati patikimiausia priemo-nė - tabletes, skirtas ryti, padengti tinkama danga. Tokiai dangai gauti dažnai vartojamas cukrus (dražė pavidalas) arba turinti polimerų plėvelė. Pavyzdžiui, polimerizatas dimetilaminoetilmetakrilato ir metakrilo rūgšties neutraliųjų eterių pagrindu (pavyzdžiui, Eudragit E), hidroksipropilmetilceliuliozės, kurios mo-lekulinis svoris 11000, pagrindu (pavyzdžiui, Phar-macoat 606), etilceliuliozės pagrindu (pavyzdžiui, Aąuacoat).
[0049] Tabletės yra gaminamos (visos stadijos, išskyrus džiovinimą) temperatūroje tarp 10° ir 80°C, geriau tarp 18° ir 50°C, geriausiai tarp 20° ir 30°C.
[0050] Granuliatas yra džiovinamas temperatūroje tarp 40° ir 80°C, geriau 50° ir 70°C.
[0051] Kai granuliatas yra vartojamas kaip gydymo priemonė, pavyzdžiui, granuliatą reikia gerti, jis be biologiškai aktyvios medžiagos Mesnos turi tik rišamąją medžiagą. Kaip rišamąją medžiagą galima vartoti tik aukščiau mi-nėtas rišamąsias medžiagas arba jų mišinius. Dažniau-siai vartojama 0,1-1 sv.d. rišamosios m^ctžiagos 1 sv.d. Mesnos.
[0052] Tokio granuliato dalelių maksimalus dydis - 3 mm.
[0053] Granuliatas turi 100 mg, daugiausia 2 g Mesnos. Aps-kritai Mesnos būna granuliate toks kiekis, kad jis sudaro 10-80 svorio %. Rišamosios medžiagos, užpildo ir medžiagos, padedančios suformuoti lygų paviršių, yra dedamas toks santykis kaip tabletėms.
[0054] Kad nebūtų jaučiamas skonis, rekomenduojama granuliatą, kuris bus betarpiškai geriamas, sumaišfyti su danga. Kalbama apie žinomas įprastas dangas, kurios tirpsta skrandžio sultyse arba joms yra atsparios, o po to tirpale nueina toliau.
[0055] Be to, granuliatą rekomenduojama maišyti su skoni, pagerinančiomis, pasaldinančiomis ir/arba aromatizuo-jančiomis medžiagomis.
[0056] Kaip aromatizuojančios medžiagos gali būti vartojami tokie aromatizuojantys milteliai: ananasų, obuolių, abrikosų, aviečių, vyšnių, apelsinų, citrinų, greip-frutų ir pan.
[0057] Granuliate turi būti 0,05-0,2 sv.d. aromatizuojančios medžiagos, perskaičiavus 1 sv.d. Mesnos.
[0058] Kaip pasaldinančias medžiagas galima vartoti': sachariną arba jo natrio druskas, ciklomoninę rūgšti, ar jos natrio druskas, amonio glicirizinatus, fruktozę, sa-charozę, ksilitą, gliukozę, sorbitą, mannitą. Granuliate turi būti 0,003-12 sv.d. pasaldinančių medžiagų, perskaičiavus 1 sv.d. Mesnos. Skoniui pagerinti granuliatas gali būti padengtas netirpstančiu vandenyje laku. Šiuo tikslu gali būti vartojamos tokios medžiagos: dimetilaminometakrilo rūgšties ir metakrilo rūgšties neutraliųjų eterių kopolimerizatai, kurie netirpsta vandenyje ir seilėse, bet rūgščioje aplinkoje tirpsta (pavyzdžiui, Eudragit(R1 E) . Taip pat galima naudoti laką, kuris yra atsparus skrandžio sultims, piavyzdžiui, šelaką, celiuliozės acetatf taJLatą, celiu-liozės hidroksipropilftalatą arba metakrilo rūgšties ir metakrilo rūgšties ir metakrilo rūgšties eterių polimerizatą (pavyzdžiui, Eudragit / R\LuS) . Į šiuos granuliatus, atsparius skrandžio sultims, galima pridėti organinių rūgščių, kurios suteiktų stabilumo vartojamoms silpnai rūgščioms suspensijoms. Į granu-liatą galima įdėti 0,0125-2 sv.d. sauso lako vienai sv.d. Mesnos.
[0059] Minėtų skoni, pagerinančių, pasaldinančių ir aromati-zuojančių medžiagų tokius pat kiekius deda ir i, Mesnos
[0060] tabletes. Tą pati, galima pasakyti ir apie jų padengimą.
[0061] Kad būtų gauta 4000 tablečių granuliato, turinčio po 300 mg Mesnos, vienai tabletei imama: 1200 g Mesnos, 280 g laktozės, 120 g rūgščiojo kalcio fosfato ir 120 g kukurūzų krakmolo, išsijoto per tinkleli,, kurio sky-lučių dydis 0,8 mm. Šios medžiagos yra homogenizuojamos maišiklyje 15 min. Po to mišinys yra drėkinamas 615 g izopropanolio ir 284 g vandens mišiniu, turinčiu 60 g PVP, o drėgna masė yra pertrinama per tinkleli,, kurio skylučių dydis 2 mm. Granuliatas yra 8 minutes džio-vinamas oro srautu, kurio temperatūra 70°C.
[0062] Išdžiovintą granuliatą, 80 g kukurūzų krakmolo ir 120 g mikrokristalinės celiuliozės, išsijotos per tinkleli,, kurio skylučių dydis 0,8 mm, suberia i maišiklį, kuriame 2 0 min. homogenizuoj a.
[0063] Po to prideda 20 g magnio stearato ir dar 2 min. maišo. Gautą masę sudeda i tablečių presą ir presuoja tabletes, kurios turi tokias technologines charak-teristikas :
[0064] Kad būtų gautos atskiros tabletės, padengtos 15 mg svorio plėvele, tabletės tinkančiame inde yra api-purškiamos 225 g suspensijos (įprastos polimerų tu-rinčios masės, skirtos plėvelėms ar įprastos cukraus turinčios masės) .
[0065] Kad gautų Mesną-granuliatą, ima 4 kg grynos Mesnos me-džiagos, ją drėkina 1,9 kg mišinio, sudaryto iš 114 g PVP, kurio K reikšmė - 25, 1126 g izopropanolio ir 660 g vandens,
[0066] ir granuliuoja, pertrinant per tinkleli, kurio skylučių dydis 2 mm. Šią drėgną masę pseudosuskystintame sluoksnyje džiovina iki liekamojo drėgnumo, mažesnio nei 30%, ir sijoja, kad maksimalus dalelių dydis būtų 1 mm. Skoniui maskuoti pseudosuskystintame sluoksnyje purš-
[0067] kimo aparate šį granuliatą apipurškia tokios sudėties suspensij a:
[0068] Eudragit E - tai parduodamas kationinis polimerizatas metilakrilato pagrindu, skirtas vaistams padengti.
[0069] Pridėjus 6 kg suspensijos, rekomenduojama daryti tar-pinį džiovinimą, o po to granuliatą persijoti per tinkleli,, kurio skylučių dydis 1,5 mm. Sudėjus visą su-spensiją, dar kartą persijoja per tinkleli,, kurio skylučių dydis 1,8 mm.
[0070] Skoniui pagerinti i, šį granuliatą prideda aromatizuoto cukraus granuliato, kuri, sudaro:
[0071] sumaišo, po to drėkina 0,9 kg vandens, granuliuoja per tinkleli,, kurio skylučių dydis 2 mm, po to džiovina džiovykloje iki liekamojo drėgnumo, mažesnio nei 30% santykinio drėgnumo.
[0072] Pagaliau abu granuliatus homogeniškai sumaišo ir do-zuoja paketėliais po 5 g. Paketėlis turi lg Mesnos.
[0073] Prieš geriant paketėlio turinį suspenduoja 100 ml vandens .
1. Tabletės, turinčios biologiškai aktyvios medžiagos Mesnos (natrio 2-merkaptoetansulfonato), taip - pat įprastų skoni, pagerinančių, pasaldinančių ir aroma-tizuojančių medžiagų, besiskiriančios tuo, kad stabilumui padidinti jos vienai sv.d. Mesnos papildomai turi:0,01-1 sv.d.- rišamosios medžiagos,0,03-0,4 sv.d.- purinimo medžiagos,0,01-0,2 sv.d.- medžiagos, padedančios suformuoti lygų paviršių,0,1-1 sv.d.- užpildo,o, gaminant putojančias tabletes, dar papildomai turi 0,05-30 sv.d. įprasto, fiziologiškai inertiško puto-jančio mišinio.
0,01-1 sv.d.- rišamosios medžiagos,0,03-0,4 sv.d.- purinimo medžiagos,0,01-0,2 sv.d.- medžiagos, padedančios suformuoti lygų paviršių,0,03-0,4 sv.d.- purinimo medžiagos,0,01-0,2 sv.d.- medžiagos, padedančios suformuoti lygų paviršių,0,1-1 sv.d.- užpildo,o, gaminant putojančias tabletes, dar papildomai turi 0,05-30 sv.d. įprasto, fiziologiškai inertiško puto-jančio mišinio.2. Tabletės pagal 1 punktą, besiskiriančios tuo, kad jos turi 10-80 sv. % Mesnos, taip pat 1 punkte nurodytų medžiagų, perskaičiuotų 1 sv.d. Mesnos.
3. Tabletės pagal 1 ar 2 punktą, besiskirian-čios tuo, kad jos yra padengtos įprasta plėvele.
4. Stabilių tablečių, turinčių biologiškai aktyvios medžiagos Mesnos, įprastų skonį pagerinančių, pasal-dinančių ir aromatizuojančių medžiagų, taip pat, per-skaičiavus 1 sv.d. Mesnos,0,01-1 sv.d.- rišamosios medžiagos,0,03-0,4 sv.d.- purinimo medžiagos,0,01-0,2 sv.d.- medžiagos, padedančios suformuoti lygų paviršių,0,1-1 sv.d.- užpildo,o, gaminant putojančias tabletes, dar papildomai turi 0,05-30 sv.d. įprasto, fiziologiškai inertiško puto-jančio mišinio, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad Mesną pradžioje granuliuoja kartu su C^-Cį alkoholiu arba acetonu, arba šių tirpiklių ir vandens mišiniu, po to su užpildu, taip pat su rišamąja ir purinimo medžiagomis, o putojančių tablečių atveju, su C02 - žinomu būdu tiekiančiu putojanti, mišinį, be to, išvardintų pagalbinių medžiagų vartojamas kiekis yra perskaičiuotas 1 (vienai) sv.d. Mesnos, o "kartais yra dedama tik dalis šio kiekio, o likusią dali, sudeda po granuliacijos, gautą granuliatą džiovina, ir po to prideda priemonės, padedančios suformuoti lygų pavir-šių, o putojančių tablečių atveju deda putojančio mišinio organinę rūgštį arba visą kiekį putojančio mišinio, taip pat ir likutį rišamosios ir purinimo medžiagos bei užpildo, taip pat įprastų skonį pa-gerinančių, pasaldinančių ir aromatizuojančių medžiagų, visa tai homogenizuoj a, po to presuoja tabletes, o po to tabletes įprastu būdu padengia plėvelės danga.
0,01-1 sv.d.- rišamosios medžiagos,0,03-0,4 sv.d.- purinimo medžiagos,0,01-0,2 sv.d.- medžiagos, padedančios suformuoti lygų paviršių,0,03-0,4 sv.d.- purinimo medžiagos,0,01-0,2 sv.d.- medžiagos, padedančios suformuoti lygų paviršių,0,1-1 sv.d.- užpildo,o, gaminant putojančias tabletes, dar papildomai turi 0,05-30 sv.d. įprasto, fiziologiškai inertiško puto-jančio mišinio, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad Mesną pradžioje granuliuoja kartu su C^-Cį alkoholiu arba acetonu, arba šių tirpiklių ir vandens mišiniu, po to su užpildu, taip pat su rišamąja ir purinimo medžiagomis, o putojančių tablečių atveju, su C02 - žinomu būdu tiekiančiu putojanti, mišinį, be to, išvardintų pagalbinių medžiagų vartojamas kiekis yra perskaičiuotas 1 (vienai) sv.d. Mesnos, o "kartais yra dedama tik dalis šio kiekio, o likusią dali, sudeda po granuliacijos, gautą granuliatą džiovina, ir po to prideda priemonės, padedančios suformuoti lygų pavir-šių, o putojančių tablečių atveju deda putojančio mišinio organinę rūgštį arba visą kiekį putojančio mišinio, taip pat ir likutį rišamosios ir purinimo medžiagos bei užpildo, taip pat įprastų skonį pa-gerinančių, pasaldinančių ir aromatizuojančių medžiagų, visa tai homogenizuoj a, po to presuoja tabletes, o po to tabletes įprastu būdu padengia plėvelės danga.5. Granuliatas, besiskiriantis tuo, kad jis turi biologiškai aktyvios medžiagos Mesnos, taip pat įprastų skonį pagerinančių, pasaldinančių ir aroma-tizuojančių medžiagų ir, perskaičiavus 1 sv.d. Mesnos,0,01-1 sv.d.- rišamosios medžiagos,0,01-0,2 sv.d.- medžiagos, padedančios suformuoti lygų paviršių,0,1-1 sv.d.- užpildo,
0,01-1 sv.d.- rišamosios medžiagos,0,01-0,2 sv.d.- medžiagos, padedančios suformuoti lygų paviršių,0,01-0,2 sv.d.- medžiagos, padedančios suformuoti lygų paviršių,0,1-1 sv.d.- užpildo,6. Granuliatas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra padengtas įprasta plėvele.
7. Granuliato, turinčio biologiškai aktyvios medžiagos Mesnos, įprastų skoni pagerinančių, pasaldinančių ir aromatizuojančių medžiagų, taip pat, perskaičiavus 1 sv.d. Mesnos,0,01-1 sv.d.- rišamosios medžiagos,0,01-0,2 sv.d.- medžiagos, padedančios suformuoti lygų paviršių,0,1-1 sv.d.- užpildo,gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad 1 sv.d. Mesnos granuliuoja kartu su C^- Cą alkoholiu arba acetonu, arba šių tirpiklių ir vandens mišiniu, taip pat su 0,01-1 sv.d. rišamosios medžiagos, 0,1-1 sv.d. užpildo ir/arba 0,01-0,2 sv.d. priemonės, padedančios suformuoti lygų paviršių, po to gautą granuliatą džiovina, išdžiovintą granuliatą padengia plėvelės pavidalo danga ir prideda įprastų skonį pagerinančių, pasaldinančių ir aromatizuojančių medžiagų, visa tai homogenizuoj a ir tokiu būdu gautą produktą žinomu būdu padengia plėvelės pavidalo danga.
0,01-1 sv.d.- rišamosios medžiagos,0,01-0,2 sv.d.- medžiagos, padedančios suformuoti lygų paviršių,0,01-0,2 sv.d.- medžiagos, padedančios suformuoti lygų paviršių,0,1-1 sv.d.- užpildo,gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad 1 sv.d. Mesnos granuliuoja kartu su C^- Cą alkoholiu arba acetonu, arba šių tirpiklių ir vandens mišiniu, taip pat su 0,01-1 sv.d. rišamosios medžiagos, 0,1-1 sv.d. užpildo ir/arba 0,01-0,2 sv.d. priemonės, padedančios suformuoti lygų paviršių, po to gautą granuliatą džiovina, išdžiovintą granuliatą padengia plėvelės pavidalo danga ir prideda įprastų skonį pagerinančių, pasaldinančių ir aromatizuojančių medžiagų, visa tai homogenizuoj a ir tokiu būdu gautą produktą žinomu būdu padengia plėvelės pavidalo danga.