[LT] Kietas oralinio vartojimo preparatas ifosfamido pagrindu, pagamintas kapsulių pavidalu, kuriuose pagrindiniai yra ifosfamidas, kaip aktyvi medžiaga, ir mikrokristalinė celiuliozė, arba pagamintas tablečių pavidalu, kuriuose vienai svorio daliai yra pridėta@0,1-1,0 svorio dalys trikalcio fosfato ir@0,04-0,4 svorio dalys polietilenglikolio, o tai pat (paskaičiuotų tabletės svoriui)@5-60 svorio % užpildo ir priedo, reguliuojančio tankumą,@1-10 svorio % nešiklio,@0,1-10 svorio % priedo, apsaugančio nuo sulipimo, ir@0,1-80 svorio % rišiklio, @ir jo gamybos būdas.
[EN]
[0001] išradimas yra skirtas kietam oralinio vartojimo vaistiniam preaparatui, turinčiam kaip aktyvią medžiagą ifosfamidą.
[0002] Pagal tarptautiną nomenklatūrą ifosfamidu vadinamas 3-(2-chloreti 1 ) -2-(chloret ilamin)-tetrahidro-2H. 1.3.2-oksazo-losiorin-2-oksidas. Ifosfamidas yra oksazofosforino tipo vaistinis preparatas, turintis citostatinį aktyvumą.
[0003] Ifosfamidas yra balta kristalinė miltelių pavidalo labai higroskopiška medžiaga, kurios lydymosi temperatūra 48~51°C. Temperatūroje, žemesnėje už lydymosi temperatūrą, ifosfamidas pradeda sukepti. Todėl jį reikia laikyti galimai žemesnėje temperatūroje. Be to, reikia nelaikyti jo drėgname ore. Ifosfamido tirpumas vandenyje yra apytikriai 10 svorio 7 .. Tačiau jo vandeninius tirpalus galima laikyti tiktai ribotą laiką.
[0004] Ligi šiol ifosfamidą buvo galima naudoti tiktai parenteraliniam vartojimui skirtų preparatų pavidalu. Ifosfamidas išleidžiamas sterilaus kristalizaio, sufasuoio po 200-2000mg ampulėse, naudojamose injekcijoms. PrieS vartojimą Sitą kietą, sterilų kristalizatą reikia ištirpinti vandenyje, skirtame injekcijoms. Tokio tirpalo koncentracija neturi vi r Syti 47.. Paruostas tirpalas gali boti naudojamas vidinėms injekcijoms. Trumpalaikiams lašeliniams tirpalams paruosti ifosfamido tirpalas tirpinamas 5ŪU ml Ringerio tirpalo arba kituose analogiškuose lašeliniams tirpalams paruosti naudojamuose tirpaluose. Lašelinių trukmė pa.pi ailii yra apie 30 minuCių. Tačiau lašelinės gali trukti ir 1-2 valandas. Įuo atveju, kai laželinė turi tąst-is 24 valandas, ifosfamido tirpalas ištirpinamas 31 5%-tinio dekstrozės ir va J aomos druskos tirpalo.
[0005] Ifosfamido gaminimo ir perdirbimo metu iškyla daug problemų. Gaminant sterilų kristalinį ifosfamidą susidaro produktas, kurio fiziriės charakteristikos gali būti įvairios, kaip antai, skirtingas gauto produkto birumas turi neigiamą įtaką dozavimui jo fasavimo metų.
[0006] Ifosfamido perdirbimas toliau darosi sudėtingas dėl jo higroskopiSkumo ir žemos lydymosi temperatūros. Ilgai laikant sterilus kristąlizatas sukepa, ir dėl to sumažėja jo tirpimo greitis. Sukepimo pradžioje sumažėja gauto tirpalo pH skaidrumas, ir tirpalas nusidažo geltona spalva. Toks : r-c r -■- •=,< nebetinka terapeutini am vartojimui.
[0007] Ir vis tiktai, jei ir įvertinsim visus sterilaus kristalizato gavimo sunkumus, pagrindiniai sunkumai iškyla jį
[0008] naudojant. Parenteralinis jo įvedimas gali būti atliekama tiktai kvalifikuoto medicinos personalo. Tam reikalui pacientas turi būti guldomas į stacionarą arba, blogiausiu atveju, atvykti į stacionarą kiekvieną dieną gydymo kursui atlikti. Dėl to aukojamas kaip medicininio personalo, taip ir paciento laikas.
[0009] Gaminant i S sausos medžiagos sterilų tirpalą injekcijoms dėl kenksmingumo reikia išnaudoti brangiai kainuojančias personalo apsaugos priemones. Parenteralinis įvedimas yra nemaloni procedūra, kadangi jai vykdyti reikia padaryt skaudų dūrį, o lašelinės metu reikia prijungti atitinkamą įrangą.
[0010] Dėl Si ų visų trOtumų jau seniai atsirado poreikis oralinio vartojimo preparatams, neturintiems nurodytų trūkumų. Turint oralinio vartojimo preparatą yra galimas pacientų ambulatorinis • gydymas. Ifosfamido oralinis vartojimas būtų malonus pacientui ir nesudarytų pavojaus medicinos personalui.
[0011] TaCiau visi bandymai gauti kietus preparatus, kurie galėtų boti skirti oraliniam vartojimui dėl aukščiau nurodytų ifosfamidų fizinių-cheminių savybių buvo nesėkmingi. Nepavyko gauti vaistinių preparatų minkštų želatinos kapsulių pavidalu. Matomai, aktyvi medžiaga reaguoja su kapsulės apvalkalu, kuris pasidaro kietas, ir dėl to kapsulė netirpsta skrandžio sultyse. Taip pat buvo nesėkmingi daugkartiniai bandymai gaminti tabletes. Medžiaga prilipdavo prie tabletavimo masinos Štampų, gautos tabletės buvo per minkštos, suskystėjusi aktyvi medžiaga spaudžiant ištikšdavo iS matricos.
[0012] Pareiškėjas netikėtai pastebėjo, kad ifosfamidu, sumaišytu su mi krokristali ne celiulioze galima užpildyti kapsules, pagamintas i S kietos želatinos. Stebėtina, tačiau tuo atveju nevyksta nepageidaujama ifosfamido sąveika su kapsulės apvalkalu. Nors kapsulės apvalkale yra 12-15 svorio X vandens, o ifosfamidas yra higroskopiSka ir jautri drėgmei medžiaga, ifosfamidą turinti kietos želatinos kapsulė gali būti laikoma daug metų ir net po tokio ilgo laikymo kapsulė ištirpsta skrandžio sultyse per keletą minučių.
[0013] Pagal 5į išradimą ifosfamido kapsulės turi, pavyzdžiui, 100-800, geriau 200-500 mg ifosfamido.
[0014] Kapsulės turinys susideda pagrindinai i S ifosfamido ir mikrokristalinės celiuliozės. Kartu su Šiomis komponentėmis kapsulės turinyje gali būti nedideli kiekiai priedų, r egul i stojančių takumą ir apsaugančių nuo sulipimo. Šie takumą reguliuojantys ir apsaugantys nuo sulipimo priedai gali būti naudojami pavieniui ir mišinyje. Tokių priedų bendras kiekis, paskaičiuotas i svorio daliai ifosfamido, sudaro, pavyzdžiui, 0,001-0,1, "geriau 0,01-0,04 svorio dalis. Kaip tokius reguliuojančius takumą ir apsaugančius nuo sulipimo priedus galima naudoti, pavyzdžiui, priedus, aprašytus tokiuose leidiniuose: W. A. Ritsche DIE TABLETTE, Editio Cantor Verlag, p. 125, 1-mas leid. , 19bfc>; Sucker, Fucks, Speiser, PHAPMAZEUnSCHE TECHNOLOGIE, G. Tpieeme Verlag, Stuttgart, p.334-336, 1-mas leid., 1978; Minzel , Buchi, Schultz, GAIENISCHES PRAKTIKUM, W±ssenschaftli che Veriagesesel1shaft, Stuttgart, p. 731, 1—mas leid. , 1959; R.Voigt, LEHRBUCH DER PHARMAZEUTISCHEN TECHNOLOGIĖ, 4-tas leid., Veriag chemie, Vainchaim, p. 195, 1-mas leid. , 1982. P. H. List, ARZNEIMITTELLEHRE, Wissens chaftliche Verlagsanstalt, Stuttgart, p.86, 1-mas leid., 1976.
[0015] Kaip tokios komponentės, pavyzdžiui, gali bati naudojamas magnio stearatas ir kiti stearatai, didelio dispersiškumo silicio oksidas, stearino rūgštis, talkas ir poliglikoliai Cpavyzdžiui, kurių molekulinis svoris 4000-6000}.
[0016] Priedo, reguliuojančio takumą, tinkamesnis kiekis yra 0,002-0,02, tinkamiausias šio priedo kiekis 0,005-0,008, o priedo, apsaugančio nuo sulipimo, tinkamesnis kiekis - 0,004-0,08, tinkamiausias kiekis 0,016-0,032 svorio dalys 1 - svorio dalfai ifosfamido.
[0017] Be to, kapsulės turinyje gali bQti užpildas, pavyzdžiui, krakmolas, celiuliozė, pieno cukrus, fruktozė, sacharozė, manitas, sorbitas, kalcio fosfatas; riSiklis, pavyzdžiui, želatina, celiuliozė, pektinas, alginatas, polivinil-pirolidonas; nešiklis, pavyzdžiui, alginatas, karboksimeti1celiuliozė, poli vi ni1 pi r ali donas, ultr aami1opek ti nas.
[0018] Kaip takumą reguliuojantį priedą galima naudoti labai dispersiSką silicio dioksidą Cpavyzdžiui, aerosil ( R), tokį,
[0019] <R)
[0020] Pagal S:į išradimą mikrokrisialinės celiuliozės kiekis kapsulėse yra paprastai 0,2~4, geriau 0,2b~l, geriausia O,3-0,3b svorio dalys 1 svorio daliai ifosfamido. Naudojamos mikrokristalinės celiuliozės kristalingumo laipsnis, charakterizuojamas kristalingumo indeksu U,5~U,9, turi boti , pavyzdžiui, 0,9. Mikrokristalinės celiuliozės polimerizacijos laipsnis turi būti 20U-3U0. Be to, pagal šį iSradimą kristalinės celiuliozės grūdelių vidutinis dydis turi būti, pavyzdžiui, 50 Jjm eilės, geriau mažesnis negu bO
[0021] Įjm. Pageidautina, kad Sis dydis batų mažesnis, negu 4U, atskirai imant, 20 /jm eilės. Kaip kristalinę celiuliozę geriau naudoti celiuliozę avicel.į<R>> pavyzdžiui, avicelį<R)
[0022] RN lub/ Ctai reiškia, kad mikrokrisialinės celiuliozės aaienų, kurių kiekia sudaro mažiausiai yo 7 ,, vidutinis dydis yra mažesnis, negu 38 /Jm, geriau yra lygus 20 ĮjrrO.
[0023] Be to, visiškai nelauktai paaiškėjus pavyko parengti tablečių -i ^.fosfamido, kaip aktyvios medžiagos, pagrindu gavimo badą," be to, pasirodė esąs labiausiai tinkamas trikalciofosfato ir polietilenglikalio derinys. Siuo badu pavyko pirmą kartą gauti tabletes presuojant paprastu tablečių presu.
[0024] kristalingumo indeksas yra kristalinės dalies santykis s kristalinės ir amorfinės dalių suma. Kristalinės celiuliozės kurios dalelių dydis yra apie 50 /Jm, Sio indekso reikšmė yra pavyzdžiui, 0,71.
[0025] Ifosfamido fizinės-cheminės savybės neleidžia is jo gauti tabletes presuojant paprastomis tablečių gamybos mašinomis. Visi bandymai presuoti šią aktyvią medžiagą, naudojant žinomus šalutinius priedus, tokius kaip, pavyzdžiui, mikrokristalinė celiuliozė, laktozė, krakmolas, talkas, labai dispersiškas silicio dioksidas, kalcio hidrofosfatas, buvo nesėkmingi.
[0026] Panaudojus granui iaciją, įvykdomą paprastu būdu arba pseudosuskystintame sluoksnyje, taip pat nepavyko gauti masės, iš kurios botų buvę galima paprastai ir lengvai presuoti tabletes. Visais atvejais presavimo metu masė prilipdavo prie Štampo arba prie matricos.
[0027] Pagal šį išradimą tabletėse vienai svorio daliai ifosfamido tenka:
[0028] 0.004-0.4 svorio dalys polietilenglikolio Cpavyzdžiui, kurio molekulinis svoris yra 40ū0~t>ū00} ir, be to Cpaskaičiavus tabletės svoriuiD,
[0029] ir
[0030] Pagal žį ižradimą 1 svorio daliai ifosfamido naudojama, pavyzdžiui, 0,1-10 svorio dalių, geriau u,2-0,5, geriausia, 0,25-0,30 svorio dalių trikalciofosfato. Trikalcio fosfato kiekis, paskaičiuotas tabletės svoriui, sudaro, pavyzdžiui, 35, geriau 7-17,8, geriausia, 9-10 svorio 7..
[0031] Poli eti1 engi i kol i o kiekis sudaro, pavyzdžiui, Ū,U4-0,4, geriau 0,1-0,2, geriausia 0,13-0,15 svorio dalių 1 svorio daliai ifosfamido. Geriau naudoti polieti1engi i kol 4, kurio molekulinis svoris 6000. Polietilenglikolio kiekis tabletės svoriui sudaro, pavyzdžiui, 1-14.0, geriau 3,5-7,5, geriausia - 4,5-7, atskiru atveju 4,5-6 svorio %. Trikalcio fosfato ir polietilenglikolio svorių santykiai yra, pavyzdžiui, 1:0,5.
[0032] Be nurodytų komponenčių tabletės, pagal šį išradimą, t ur i: Užpildą ir takumą reguliuojantį priedą, kurių kiekis 5-60 tabletės svorio 7.. Kaip užpildą galima naudoti, pavyzdžiui, krakmolą, celiuliozę, laktozę, sacharozę, fruktozę, sorbitą, manitą, kalcio fosfatą, kalcio karbonatą, kalcio sulfatą, magnio karbonatą arba magnio oksidą. Šių komponenčių^kiekis sudaro 5-60 tabletės svorio %. Kaip takumą reguliuojantis" priedas gali bati naudojama, pavyzdžiui, mik tok r i stalinė celiuliozė, laktozė, pol i gl i kol i ai , krakmolai, celiuliozės, talkas, talko si1 ikonisatas, kalcio arachinatas. arba stearatas, etilo alkoholis, stearilo alkoholis, miristilo alkoholis, stearino rūgštis, laurino rūgštis. Tuo atveju, kai takumą reguliuojantis priedas nevaidina kartu ir užpildo vaidmens, jo naudojama U,5~iU
[0033] NeSiklius: pavyzdžiui, al gi natus, krakmolus, pavyzdžiui, kukurOsų krakmolą, pektinus, karboksimeti 1celiuliozę, polivinilpirolidoną, ultraamilopektiną, bentonitą. Jų kiekis sudaro 1-iU tabletės svorio procentų.
[0034] Priedą, apsauganti, nuo sulipimo, pavyzdžiui, glikolį, talką, talko silikonisatą, talko stearinikatą, kalcio stearatą, aliuminio stearatą, stearino rūgštį. Šio priedo kiekis sudaro U,1-80 tabletės svorio procentų.
[0035] Pagal šį išradimą siūlomos tabletės be ifosfamido, trikalciofosfato ir polietilenglikolio, turi tokias tinkamiausias medžiagas: mikrokristalinę celiuliozę, kurios kiekis 0,2-1,2, geriau 0,4-1,0, geriausia 0,70-0,90 svorio 7., paskaičiuotų vienai svorio daliai ifosfamido arba 7-43, geriau 15-35 svorio 7., paskaičiuotus tabletės svoriui; laktozę, kurios kiekis 0,15-1,0, geriau 0,24-0,68, geriausia 0,30-0,40 svorio dalys, tenkančios vienai svorio daliai ifosfamido, arba 5,0-3b, geriau 8,25-25 tabletės svorio procentai; kukur?Qzų krakmolą, kurio kiekis 0,02—0,24 svorio dalys, geriau 0,05-0,20, geriausia 0,1-0,15 svorio dalies, tenkančių vienai ifosfamido svorio daliai, arba 0,7-8,5, geriau 2,0-6,b tabletės svorio procentai; talkas, kurio kiekis 0,02-0,30, geriau 0,06-0,20, geriausia 0,07-0,09 svorio dalys, tenkančios vienai svorio daliai ifosfamido, arba 0,70—10, geriau 2-b,5 tabletės svorio procentai; magnio stearatą, kurio kiekis 0,004-0,2, geriau 0,02-0,12, geriausia 0,035-0,05 svorio dalys, tenkančios vienai svorio daliai-ifosfamido, arba 0,1-7,2, geriau 0,7-4,5 tabletės svorio
[0036] Ir tabletės, ir kapsulės žinomu badu gali būti padengtos danga. Tai gali būti tirpi vandenyje, brinkstanti, tirpi vandenyje arba atspari skrandžio sultims danga, kuri dengiama i S vandeninės dispersijos arba vandeninio tirpalo, arba i S tirpalo arba dispersijos organiniame tirpiklyje, tokiame, kaip, pavyzdžiui, etanolis, izopropanolis, acetonas, eteris, dichlormetanas, metanolis.
[0037] Kapsulės ir tabletės gaunamos, pavyzdžiui, 15-26, geriau 18-22°C temperatūroje. Santykinė drėgmė gamybinėse patalpose neturi viršyti 41) Z.
[0038] 2emiau pateikti pavyzdžiai paaiškina kaip išradimas yra įvykdomas konkrečiai.
[0039] Kietu vaistų ifosfamido pagrindu, skirtų oraliniam vartojimui, gavimui pagal šį iSradimą viena svorio dalis ifosfamido maišoma 15-30°C temperataroje su 0,1-4, geriau 0,2-4, gerbusia 0,25-1 svorio dalimi mi krokr i stal inės celiuliozės ir, nebatinai, su nedideliais kiekiais priedų, reguliuojančių takumą ir apsaugančių nuo sulipimo, kol susidaro homogeniška masė, ir šia mase užpildomos kapsulės arba maišoma viena svorio dalis ifosfamido su
[0040] 0.15-2. geriau 0.5-0.15, geriausia 1-1,3 svorio dalimis užpildo ir takumą reguliuojančio priedo,
[0041] 0.03-0.5. geriau 0.05-0.4, geriausia 0,03-0.2 svorio
[0042] 0.03-0.5. geriau 0.01-0,4, geriausia 0.05-0,2 svorio dalimis priedo, apsaugančio nuo sulipimo ir
[0043] 0.03-3. geriau 0.01-2, geriausia 0.1-1 svorio dalimis riSiklio.
[0044] Kol susidaro homogeniška masė ir po to iS to mišinio presuojamos tabletės ir gautas kapsules arba tabletes galima padengti paprasta danga.
[0045] Pagal siCilomą išradimą masė kapsulėms užpildyti gaminama, pavyzdžiui, tokiu būdu.
[0046] 12000 kapsulių, turinčių 25U mg aktyvios komponentės, pagaminimui jger sietą, kurio skylučių dydis 0,8 mm, sijojama, pavyzdžiui 3,0 "kg ifosfamido, 1,002 kg mi krokr i stal i nės celiuliozės ir 0,018 kg labai dispersiško silicio dioksido ir mišinys 4 minutes maišomas tam reikalui tinkančiame maišytuve. Po to į mišinį dedama 0,06 kg magnio stearato C per si joto per sietą, kurio skylučių dydis 0,8 mnO ir mišinys maiSomas dar vieną minutę. Paruosta masė fasuojama kapsulių gaminimo masina j, kietas Nr. l dydžio želatino kapsules panaudojant Nr.1 formatinius antgalius taip paskaičiavus, kad į kiekvieną kapsulę būtų įdedama 340 mg masės.
[0047] 2001) kapsulių, turinčių 500 mg aktyvios komponentės, pagaminimui per sietą, kurio skylučių dydis 0,8 mm, sijojama, pavyzdžiui, 10,0 kg ifosfamido, 3,34 kg mikrokristalinės celiuliozės ir 0,06 kg labai dispersiško silicio dioksido ir mišinys 4 minutes maišomas tam reikalui tinkančiame maišytuve. Po to prie šio mišinio dedama 0,2 kg magnio stearato Cpersi joto per sietą, kurio skylučių dydis 0,8 mm) ir mišinys maišomas dar vieną minutę. Paruošta masė fasuojama kapsulių gaminimo mašina 4 kietas Nr. 00 dydžio želatino kapsules, naudojant formatinius angalius Nr.00 taip, kad į kiekvieną kapsulę būtų įdedama apytikriai 68U mg masės. Kaip mikrokristalinė celiuliozė naudojamas avicelis RN1Ū5, turintis tam tikrą dalelių pasiskirstymo pagal dydį spektrą. Sis avicelis yra užpildas, turintis gerą takumą. Jis gali tarnauti kaip rišiklis.
[0048] Kapsulių, atsparių skrandžio sulčių poveikiui, gavimui, kapsulės padengi amos danga. 2500 Nr. 1 dydžio kapsulių, turinčių 250 mg aktyvios medžiagos /ifosfamido/ padengimui sunaudojama 3000 g suspensijos organiniame tirpiklyje /izopropanole/. 3000-čiuose g suspensijos yra 1440 g anijoninio metakrilinės rūgšties polimerizato ir jos eterių, kurių vidutinis molekulinis svoris, pavyzdžiui, 150000, su paprastu plastifikatorių priedu, 18 g 1,2-propandioli o, 3b g magnio stearato ir 1506 g izopropanoli o.
[0049] Kaip matakrilinės rūgšties ir meti 1metakri 1ato kopolimerizatą galima naudoti, pavyzdžiui, eudragitą h<R>, pavyzdžiui, jo 12,b7.-tinjt tirpalą izopropanole C 12,57.~tinis eudragitas (R)D. Tokie kopolimerizatai tirpąs neutraliose ir silpnai šarminėse terpėse, kadangi juose susidaro Šarminių metalų druskos.
[0050] Tabletės, turinčios 250 mg aktyvios medžiagos, gali būti, pavyzdžiui, tokios sudėties:
[0051]
[0052] 150U tableCių gamybos masei gauti 375 g ifosfamido, 105 g smulkiadispersiško trikalcio fosfato, 300 g mikrokristalinės celiuliozės, 127,5 g laktozės, 52.5 g poliglioklio 6000, 45 g kukurūzų krakmolo, 30 g talko persi jojama per sietą, kurio skyluCių dydis 0,8 mrn, ir
[0053] mišinys maišomas tam reikalui tinkančiame maišytuve. Po to prie miSinio pridedama 15 g tokiu pačiu būdu persijoto magnio stearato ir mišinys maišomas 2 minutes. IS paruosto mišinio tam reikalui tinkančiu tablečių presu presuojamos tabletės.
[0054] Tabletėms, atsparioms skrandžio sulčių poveikiui, gauti 1050 tablečių padengiama danga iŠ, pavyzdžiui, 500 g dispersijos vandenyje, kurios sudėtis yra tokia:
[0055]
[0056] Plėvelę sudarantis tirpalas ižpurškiamas, pavyzdžiui, paprastai tam tikslui naudojamu įrenginiu, kuriame tirpiklis ir dispergatorius nepertraukiamai pasalinami džiovinant.
[0057] * (R>
[0058] eudragitas h yra anijoninio kopolimerizato metakrilinės rūgSties iŠ etilakrilato pagrindu dispersija vandenyje. Laisvų karboksi 1 inių ir eterinių grupių santykis jame yra apytikriai 1:1, o vidutinis molekulinis svoris apytikriai lygus 250000.
1. Kietas oralinio vartojimo preparatas ifosfamido pagrindu, besiskir iantįs t uo, kad jis pagamintas kapsulės pavidalu, kurioje pagrindinai yra ifosfamidas, kaip aktyvi medžiaga, ir mikrokr istal i nė celiuliozė, joje taip pat gali būti nedideli kiekiai paprastų priedų, reguliuojančių takumą ar apsaugančių nuo sulipirao, arba pagamintas tablečių pavidalu, kuriose vienai svorio daliai ifosfamido yra pridėta:U. i-1,1) svorio dalys tr i kalci o fosfato ir 0.04-0,4 svorio dalys poli eti 1 engi ikol i o,
U. i-1,1) svorio dalys tr i kalci o fosfato ir 0.04-0,4 svorio dalys poli eti 1 engi ikol i o,0 taip pat, paskaičiuotų tabletės svoriui 5-60 svorio % užpildo ir priedo, reguliuojančio takumą, 1-10 svorio X nešiklio,
0,1-10 svorio % priedo, apsaugančio nuo sulipimo,
1 r
0,1-80 svorio 7 . rišiklio.
2 . Kieto oralinio vartojimo preparato ifosfamido pagrindu gamybos būdas, b es i rek iri ant i s t. uo , kad viena svorio dalis ifosfamido 15-30°C temperatūroje maiSoma su u,i—4 svorio dalimis mikrokristalinės celiuliozės ir, nebūtinai, su nedideliais kiekiais preparatų priedų, reguliuojančių takumą ir apsaugančių nuo sulipimo, iki homogeniškos masės susidarymo ir gauta mase užpildomos kapsulės arba viena svorio dalis ifosfamido maišoma su
0,1-1.0 svorio dalimis trikalcio fosfato,
0,004-0,4 svorio dalimis polieti1 engi i kol i o ir
0.15-2 svorio dalimis užpildo ir takumą reguliuojančio priedo
0.03-0,5 svorio dalimis priedo, apsaugančio nuo sulipimo ir
0.003-3 svorio dalimis r i Si kl i oiki homogeniškos masės susidarymo ir iš šios masės presuojamos tabletės ir, nebūtinai, ant gautų kapsulių arba tablečių paviršiaus uždengiama danga.