[LT] Aprašomas 23-(C1-C6alkiloksim)-LL-F28249 junginių gavimo būdas, oksidinant kristalinius 5-O-(p-nitrobenzoil)-LL-F28249 junginius.
[EN]
[0001] Šis išradimas skirtas 23-(Cj-Cgalkiloksim)-LL-F28249 jun-ginių gavimui. Sutrumpinimas LL-F28249 naudojamas eilei junginių, kuriuos produkuoja Streptomyces cyaneogriseus rūšies noncyanogenus porūšio fermentinis buljonas, saugomas NRR kolekcijoje 15773 numeriu.
[0002] Šio išradimo tikslas yra sukurti 23-(C^-Cgalkiloksim)-LL-F28249 junginių, konkrečiau 23-(metiloksim)-LL-F28249a(moksidektino), stipriai veikiančios endektoci-dinės medžiagos, gavimo būdą.
[0003] Šis išradimas priskiriamas 23-(C^-Cgalkiloksim)-LL-F28249 junginių gavimo būdui, i, kuri, įeina LL-F28249 jun-ginio 5-tos padėties hidroksilo grupės blokavimas p-nitrobenzoilchloridu, susidarant atitinkamam 5-0- (p-nitrobenzoil)-LL-F28249 junginiui, šio junginio oksidinimas, susidarant 5-0-(p-nitrobenzoil) -23-okso-LL-F28249 kristaliniam dariniui, šio darinio veikimas Cį-Cgalkoksilaminu arba jo druska, susidarant tarpiniam kristaliniam 23- (Cj-Cgalkiloksim) -5-0- (p-nitrobenzoil) - LL-F28249, ir šio tarpinio produkto deblokavimas, dalyvaujant bazei, susidarant norimam junginiui - 23-(Ci-Cgalkiloksim)-LL-F28249. Galima deblokuoti kristalinius 5-0-(p-nitrobenzoil)-23-okso-LL-F28249 junginius baze, susidarant atitinkamiems 23-okso-LL-F28249 junginiams, o po to šiuos junginius veikti C^-Cgal-koksilaminu arba jo druska ir gauti norimą jungini, - 23- (Ci-Cgalkiloksim)-LL-F28249.
[0004] 23-(C1-C6alkiloksim)-LL-F2824 9 junginiai ir jų, kaip priešhelmintinių, insekticidinių, priešnematodinių, priešektoparazitorinių ir akaricidinių medžiagų panau-dojimas aprašytas JAV patente Nr. 4916154. Junginiai-antibiotikai, pažymėti LL-F28249, aprašyti laukiančioje sprendimo JAV paraiškoje, serijos Nr. 732252, paduotoje 1985 m. gegužės 10 d.
[0005] Šis išradimas priskiriamas junginio LL-F28249 23-(Ci-Cgalkiloksiminių) darinių gavimo būdui. LL-F28249 junginių struktūrinė formulė yra:
[0006]
[0007] Toliau siūlomas 23-(Cj-Cgalkiloksim)-LL-F28249 junginių gavimo būdas, kuriame kristaliniai 5-0- (p-nitrobenzoil)-23-okso-LL-F28249 dariniai deblokuojami, panaudojant bazę, ir gaunami atitinkami 23-okso-LL-F28249 junginiai, o po to šie junginiai veikiami Cj-Cg-al-koksilaminu arba jo druska, susidarant norimam junginiui - 23- (Ci-Cgalkiloksim) -LL-F28249 .
[0008] Pradine medžiaga naudojant LL-F28249 ir metoksilamino hidrochloridą, kaip C^-Cg alkoksilaminą, išradime siūlomą būdą galima pailiustruoti schema 1, kurioje PNB yra p-nitrobenzoilo grupė:
[0009] Junginio LL-F28249 5-tos padėties hidroksilo grupė blokuojama, veikiant LL-F28249 p-nitrobenzoilchloridu organiniame tirpiklyje, tokiame kaip, pavyzdžiui, toluenas, metileno chloridas, etilacetatas, acetonitrilas ir pan., geriausia toluole, ir esant organinei bazei, tokiai kaip, pavyzdžiui, piridinas, trietilaminas, N-me-tilpirolidinas ir pan., geriausia trietilaminui.
[0010] Netikėtai buvo rasta, kad oksidinant 5-0- (p-nitrobenzoil)-LL-F28249, gaunamas kristalinis produktas - ati-tinkamas 5-0-(p-nitrobenzoil)-23-okso-LL-F28249 jungi-nys. Ši, kristalinį produktą galima paprastai ir efek-tyviai išgryninti, perkristalinant iš tinkamo organinio tirpiklio, ir taip išvengti ilgos ir sudėtingos valymo procedūros, kuriai reikia tokių metodų, kaip kolonėlių chromatografija. 5-0-(p-nitrobenzoil)-LL-F28249 junginius galima sėkmingai suoksidinti, panaudojant oksidinimo sistemą, pasirinktą iš grupės, į kurią įeina piridinbichromatas ir acto rūgšties anhidridas; piridinbichromatas ir dimetilformamidas; tret.-butoksi-aliuminis ir o-benzochinonas; fosforo pentoksidas ir dimetilsulfoksidas; mangano dioksidas; ir acto rūgšties anhidridas ir dimetilsulfoksidas.
[0011] Tinkamiausia oksidinimo sistema junginiams 5-0- (p-nitrobenzoil )-LL-F28249 oksidinti yra mangano dioksidas tirpiklyje, tokiame kaip, pavyzdžiui, metileno chloridas, acetonitrilas, etilacetatas ir pan., geriausia etilacetate.
[0012] Dar geresnė oksidinimo sistema junginiams 5-0-(p-nitrobenzoil)-LL-F28249 oksidinti yra acto rūgšties anhidridas ir dimetilsulfoksidas, esant piridinui ir rūgščiai, tokiai kaip, pavyzdžiui, acto rūgštis, trifluoracto rūgštis, dichloracto rūgštis, monochloracto rūgštis ir pan., geriausia monochloracto rūgščiai. Ne-tikėtai buvo rasta, kad panaudojant acto rūgšties an-hidridą ir dimetilsulfoksidą, esant piridinui ir rūgš-čiai, labai padidėja 5-0-(p-nitrobenzoil)-23-okso-LL-F28249 darinių išeiga, palyginus su tuo, jeigu naudojamas tik acto rūgšties anhidridas ir dimetilsulfoksidas. Pavyzdžiui, jeigu oksidinama acto rūgšties anhidridu ir dimetilsulfoksidu, esant piridinui ir monochloracto rūgščiai, tai 5-0-(p-nitrobenzoil)-23-ok-so-LL-F28249a išeiga yra 76%, tuo tarpu, kai oksidinant be piridino ir monochloracto rūgšties, išeiga yra 2-4%.
[0013] Kristalini, 5-0-(p-nitrobenzoil)-23-okso-LL-F28249 dari-ni, galima valyti prieš deblokavimą (p-nitrobenzoilo grupės atskėlimą) arba reakciją su Cj-Cgalkoksilamino hidrochloridu, perkristalinant iš tinkamo tirpiklio (geriausia iš n-propanolio).
[0014] Geriausia nevalyto reakcijos produkto - 5-0-(p-nitrobenzoil) -23-okso-LL-F28249 - tirpalą organiniame tirpiklyje, tokiame kaip toluolas, veikti vandeniniu C1-C6alkoksilaminohidrochlorido ir natrio acetato tirpalu, maišant tol, kol nustos gamintis oksimas. Susidaręs tarpinis produktas - 23-(Cį-Cgalkiloksim)-5-0-(p-nitrobenzoil) -LL-F28249 išskiriamas ir valomas perkristalinant iš tinkamo tirpiklio, geriausia iš n-butanolio.
[0015] Perkristalintas 23- (C^-Cgalkiloksim)-5-0-(p-nitrobenzoil) -LL-F28249 deblokuojamas, veikiant natrio hidrok-sidu 0-25°C temperatūroje, ir gaunamas norimas produktas - 23-(Cj-Cgalkiloksim)-LL-F28249. Apsauginės gru-pės atskėlimas (deblokavimas) atliekamas, veikiant 23-(C1-C6alkiloksim)-5-0-(p-nitrobenzoil)-LL-F28249 tirpalą organiniame tirpiklyje, tokiame kaip toluenas, diok-sanas, n-butanolis ir pan., geriausia dioksane, vandeniniu natrio hidroksido tirpalu 0-25°C temperatūroje ir gautas 23-(Cį-Cgalkiloksim)-LL-F2824 9 išskiriamas iš organinės fazės, panaudojant įprastas metodikas, tokias kaip tirpalo sukoncentravimas ir filtravimas arba tirpiklio nugarinimas.
[0016] Kad būtų geriau suprantamas išradimas, toliau yra duodami pavyzdžiai, visų pirma konkretesnių detalių pailiustravimui. Šie pavyzdžiai neriboja išradimo apim-ties, kuri duodama išradimo apibrėžtyje.
[0017] Jeigu atskirai nepažymėta, visos nurodytos dalys yra svorio dalys; analizė atlikta aukšto slėgio skysčio chromatografijos (sutrumpintai ASSCh) metodu ir protonų magnetinio rezonanso (sutrumpintai 1H-BMR) metodu.
[0018] Maišomas LL-F28249a (6,36 g, 10,4 molio) tirpalas metileno chloride veikiamas piridinu (1,98 g, 25,0 molio) ir p-nitrobenzoilchloridu (2,45 g, 13,2 molio) 20-25°C temperatūroje. Po 4 valandų reakcijos mišinys 20-25°C temperatūroje veikiamas sočiu natrio bikarbonato tirpalu ir metileno chloridu ir maišomas tol, kol visiškai ištirpsta. Atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis plaunamas iš eilės sočiu natrio bikarbonato tirpalu, 5% druskos rūgštimi ir sočiu natrio chlorido tirpalu, nugarinamas vakuume ir gaunama 7,9 g (kiekybinė išeiga) kietų putų pavidalo norimo produkto. Produktas identifikuotas ASSCh, ^-BMR ir masių spektroskopijos metodais.
[0019] Maišomas LL-F28249a (6,13 g, 10,0 mmolių) tirpalas toluene veikiamas trietilaminu (2,53 g, 25 mmoliai) , at-šaldoma iki 15°C, 15-22°C temperatūroje pridedamos ke-lios porcijos p-nitrobenzoilo chlorido (2,60 g, 14 mmolių) ir maišoma 6 valandas 20-24°C temperatūroje. Į reakcijos mišinį pridedama vandens, maišoma 10 minučių ir filtruojama. Filtratas atskiriamas, organinis sluoksnis plaunamas iš eilės sočiu natrio bikarbonato tirpalu, 3N druskos rūgštimi ir vandeniu. Nugarinus tirpikli vakuume, gaunama 7,55 g kietų putų pavidalo norimo produkto .
[0020] 5- 0-( p- nitrobenzoil)- 23- okso- LL- F28249a gavimas, panaudojant piridinbichromatą ir dimetilformamidą
[0021] Į maišomą 5-0-(p-nitrobenzoil)-LL-F28249a (3,12 g, 4,10 mmolio) tirpalą dimetilformamide pridedama viena porcija piridinbichromato (18,8 g, 50 mmolių), maišoma 20-25°C temperatūroje 6 valandas, reakcijos mišinys išpilamas i, vandeni,, maišoma 15 minučių ir filtruojama. Nufiltruotos nuosėdos perplaunamos vandeniu, džio-vinamos ore ir ištirpinamos etilacetate. Gautas mišinys virinamas 15 minučių su grįžtamu šaldytuvu, apdorojamas diatomitu ir filtruojamas. Filtratas nugarinamas vakuume. Likusi raudonai rudos spalvos kieta medžiaga perkristalinama iš n-propanolio. Gaunama 3,33 g (išeiga 52%, skaičiuojant pagal LL-F28249) baltų kristalų pavidalo norimo produkto. Lyd. temp.: 217-221°C. Pro-
[0022] dūktas identifikuotas 1H-BMR ir masių spektroskopijos metodais.
[0023] 5- 0-( p- nitrobenzoil)- 23- okso- LL- F28249a gavimas, panaudojant piridinbichromatą ir acto rūgšties anhidridą
[0024] Į tik ką pagamintą piridinbichromato (0,19 g, 0,5 mmolio) ir acto rūgšties anhidrido (0,3 g, 3,0 mmolio) mišinį pridedamas 5-0-(p-nitrobenzoil)-LL-F28249 (0,38 g, 0,5 mmolio) tirpalas metileno chloride intensyviai mai-šant. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 15 minučių, virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6-8 valandas, atšaldomas iki kambario temperatūros ir veikiamas vandeniu. Gerai pamaišius, atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis plaunamas sočiu natrio bikarbonato tirpalu ir nugarinamas vakuume. Liekana tirpinama etilacetate ir chromatografuojama per silika-gelį, eliuentu naudojant etilacetatą. Gaunama silpnai pilkšvos spalvos medžiaga. Ši kieta medžiaga maišoma su ėtilacetato:heksano (55:45) mišiniu, filtruojama, filtratas koncentruojamas vakuume. Gaunama 0,26 g šiek tiek gelsvos kietos norimos medžiagos. Medžiaga identifikuota 1H-BMR ir ASSCh metodais.
[0025] 5- 0-( p- nitrobenzoil)- 23- okso- LL- F- 28249a gavimas, panaudojant tret.- butoksialiuminį ir o- benzochinoną
[0026] 5-0-(p-nitrobenzoil)-LL-F28249a (0,38 g, 0,50 mmolio), tret.-butoksialiuminio (0,184 g, 0,74 mmolio) ir o-benzochinono (0,216 g, 2 mmoliai) mišinys toluole maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 valandas, atšaldomas iki kambario temperatūros, veikiamas toluolu ir praskiesta sieros rūgštimi (16%), pamaišoma 5 mi-
[0027] nutes ir filtruojama. Atskiriamas filtratas, organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir nugarinamas vakuume. Gaunama stiklo pavidalo liekana. Ji tirpinama etilacetate ir filtruojama per neutralų aliuminio oksidą. Nugarinus filtratą vakuume, gaunama 0,324 g baltos medžiagos (išeiga 71%, pagal ASSCh duomenis).
[0028] 5- 0-( p- nitrobenzoil)- 23- okso- LL- F- 28249a gavimas, panaudojant fosforo pentoksidą ir dimetilsulfoksidą
[0029] Į 5-0-(p-nitrobenzoil)-LL-F28249a (0,38 g, 0,50 mmolio) ir dimetilsulfoksido (0,75 g, 9,6 mmolio) tirpalą metileno chloride pridedama iš karto miltelių pavidalo fosforo pentoksido (0,107 g, 0,75 mmolio), maišoma 20-25°C temperatūroje 19 valandų, įlašinama trietilamino (0,30 g, 3,0 mmolio), pamaišoma 30 minučių, po to pridedama metileno chlorido ir vandens, ir maišoma dar 5 minutes. Atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis plaunamas praskiesta druskos rūgštimi (7%) ir nugarinamas vakuume. Gaunama 0,28 g (pagal ASSCh duomenis, grynumas yra 47%) baltos kietos norimos medžiagos.
[0030] 5- 0-( p- nitrobenzoil)- 23- okso- LL- F28249a gavimas, panaudojant mangano dioksidą ir metileno chloridą kaip tir-piklį
[0031] Į 5-0-(p-nitrobenzoil)-LL-F28249a (0,19 g, 0,25 mmolio) tirpalą metileno chloride pridedama mangano dioksido (8,0 g, 92 mmol) maišoma 20-25°C temperatūroje 2 valandas, pridedama metileno chlorido ir filtruojama. Filtratas nugarinamas vakuume. Gaunama 0,08 g (pagal ASSCh duomenis, grynumas yra 51%) balto kieto norimo j unginio.
[0032] 5- 0-( p- nitrobenzoil)- 23- okso- LL- F28249a gavimas, panaudojant mangano dioksidą ir acetonitrilą kaip tirpiklį
[0033] Į 5-0- (p-nitrobenzoil)-LL-F28249a (0,19 g, 0,25 mmolio) tirpalą acetonitrile pridedama mangano dioksido (8,0 g, 92 mmoliai) , maišoma 3 valandas kambario temperatūroje, pridedama acetonitrilo, maišoma dar 5 minutes ir filtruojama. Nufiltruotos nuosėdos suspenduojamos metileno chloride ir filtruojama. Acetonitrilo ir metileno chlorido filtratai supilami kartu, plaunami vandeniu ir nugarinami vakuume. Gaunama 0,14 g (pagal ASSCh duomenis, grynumas yra 69%) baltos kietos norimos me-džiagos .
[0034] 5- 0-( p- nitrobenzoil)- 23- okso- LL- F28249a gavimas, panaudojant mangano dioksidą ir etilacetatą kaip tirpiklį
[0035] Į 5-0-(p-nitrobenzoil)-LL-F28249a (1,0 g, 1,3 mmolio) tirpalą etilacetate pridedama mangano dioksido (20,0 g, 230 mmolių), maišoma 20-25°C temperatūroje 3 valandas ir filtruojama. Nufiltruotos nuosėdos perplaunamos etilacetatu, filtratai sumaišomi, pridedama mangano dioksido (8,0 g, 92 mmoliai), maišoma 20-25°C tempera-tūroje 3 valandas ir filtruojama. Nufiltruotos nuosėdos perplaunamos etilacetatu, filtratai supilami kartu ir nugarinami vakuume. Gaunama 0,8 g (pagal ASSCh duomenis grynumas 70%) baltos kietos norimos medžiagos. Perkris-talinus iš n-propanolio, gauti balti kristalai, kurių lydymosi temperatūra yra 218-222°C.
[0036] 5- 0-( p- nitrobenzoil)- 23- okso- LL- F28249a gavimas, panaudojant dicikloheksilkarbodiimidą ir dimetilsulfoksidą
[0037] Į 5-0-(p-nitrobenzoil)-LL-F28249a (0,38 g, 0,5 mmolio) tirpalą benzole pridedama iš eilės dimetilsulfoksido (0,78 g, 10 mmolių) , piridino (0,04 g, 0,5 mmolio), trifluoracto rūgšties (0,03 g, 0,25 mmolio) ir di-cikloheksilkarbodiimido (0,31 g, 1,5 mmolio), maišoma 20-25°C temperatūroje 21 valandą, po to pridedama benzeno ir filtruojama. Nufiltruotos nuosėdos perplaunamos benzolu. Sumaišyti filtratai perplaunami vandeniu ir nugarinami vakuume. Gaunama 0,34 g kietos norimos medžiagos su šiek tiek oranžiniu-rudu atspalviu. Pagal ASSCh duomenis, išeiga yra 75%.
[0038] 5- 0-( p- nitrobenzoil)- 23- okso- LL- F28249a gavimas, panaudojant acto rūgšties anhidridą ir dimetilsulfoksidą, dalyvaujant piridintrifluoracetatui
[0039] Į 5-0-(p-nitrobenzoil)-LL-F28249a (0,38 g, 0,5 mmolio), dimetilsulfoksido (0,78 g, 10 mmolių) ir piridintri-fluoracetato (0,97 g, 0,5 mmolio) mišinį etilacetate sulašinama acto rūgšties anhidridas (0,26 g, 2,5 mmolio), maišoma 24 valandas 20-25°C temperatūroje. Po to pridedama etilacetato ir vandens, atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir vakuume nugarinamas tirpiklis. Gaunama klampios alyvos pavidalo liekana. Ji tirpinama metileno chloride, nugarinama vakuume ir gaunama 0,3 g geltonos kietos norimos me-džiagos; medžiaga identifikuota pagal ASSCh duomenis.
[0040] 5- 0-( p- nitrobenzoil)- 23- okso- LL- F28249a gavimas, panaudojant acto rūgšties anhidridą ir dimetilsulfoksidą, dalyvaujant piridinui ir dichloracto rūgščiai
[0041] Į 5-0-(p-nitrobenzoil)-LL-F28249a (7,26 g, 10 mmolių) ir piridino (31,6 g, 400 mmolių) mišinį pridedama dimetilsulfoksido (15,5 g, 200 mmolių) ir dichloracto rūgšties (1,29 g, 10 mmolių), atšaldoma iki 2-3°C, su-lašinamas acto rūgšties anhidridas (5,1 g, 50 mmolių) 3-7°C temperatūroje ir pridedama metileno chlorido ir vandens. Reakcijos mišinys pamaišomas 15-30 minučių kambario temperatūroje ir atskiriami sluoksniai. Organinis sluoksnis plaunamas šalta praskiesta druskos rūgštimi (5%) ir 5% natrio chlorido tirpalu, nugarinamas vakuume ir gaunama 7,47 g (pagal ASSCh duomenis grynumas yra 73%) norimos medžiagos kietų geltonų putų pavidalu.
[0042] Panaudojant iš esmės tą pati, metodą, tik keičiant rūgštį, gautos junginio išeigos duotos 1 lentelėje.
[0043] 5- 0-( p- nitrobenzoil)- 23- okso- LL- F28249a gavimas, panaudojant acto rūgšties anhidridą ir dimetilsulfoksidą, dalyvaujant piridinui ir monochloracto rūgščiai
[0044] Į 5-0-(p-nitrobenzoil)-LL-F28249a (1,52 g, 2,0 mmolio) ir piridino (3,12 g, 40 mmolių) mišinį toluene pridedama dimetilsulfoksido (3,12 g, 40 mmolių) ir monochloracto rūgšties (0,19 g, 2,0 mmoliai), atšaldoma iki 2-3cC ir 3-5°C temperatūroje lašinamas acto rūgšties anhidridas (0,82 g, 8,0 mmolių). Reakcijos mišinys mai-šomas 2-3°C temperatūroje 7 valandas, pridedama tolueno ir vandens, maišoma 15-20°C temperatūroje 10 minučių ir
[0045] atskiriami sluoksniai. Organinis sluoksnis plaunamas iš eilės šalta 2,4 N druskos rūgštimi ir vandeniu 15-20°C, tirpiklis nugarinamas vakuume ir gaunama 1,4 g geltonų kietų putų pavidalo produkto. Jo grynumas, pagal ASSCh duomenis, yra 71%.
[0046] 5- 0-( p- nitrobenzoil)- LL- F28249a oksidinimo į 5- 0-( p-nitrobenzoil)- 23- okso- LL- F28249a, naudojant įvairius oksidatorius, įvertinimas
[0047] Buvo įvertintos įvairios sistemos, oksidinančios 5-0-(p-nitrobenzoil)-LL-F28249a į 5-0-(p-nitrobenzoil)-23-okso-LL-F28249a. Reagentai, reakcijos sąlygos ir gauto 5-0-(p-nitrobenzoil)-23-okso-LL-F28249a procentai, nu-statyti pagal ASSCh duomenis, duoti 2 lentelėje.
[0048] 15 pavyzdys
[0049] 5- 0-( p- nitrobenzoil)- 23-( metiloksim)- LL- F28249a gavimas
[0050] Į 5-0-(p-nitrobenzoil) -23-okso-LL-F28249cc (10,67 g, 14 mmol) tirpalą n-butanolyje pridedama metoksilamino hidrochlorido (2,34 g, 28,1 mmol) ir bevandenio natrio acetato (2,30 g, 28,1 mmol) tirpalas vandenyje 20-22°C temperatūroje, maišoma 2 valandas šioje temperatūroje ir filtruojama. Nufiltruotos nuosėdos džiovinamos ore ir perkristalinamos iš n-butanolio (karštas filtravimas) . Gaunama 3,6 g bespalvės kietos norimos medžia-gos, kurios grynumas, pagal ASSCh duomenis, yra 91%.
[0051] 16 pavyzdys
[0052] 5- 0-( p- nitrobenzoil)- 23-( metiloksim)- LL- F28249a gavimas
[0053] Į 5-0-(p-nitrobenzoil)-23-okso-LL-F28249a (1,5 g, 2,0 mmol) tirpalą toluene pridedama metoksilamino hidrochlorido (0,25 g, 3,0 mmol) tirpalo ir bevandenio natrio acetato (0,25 g, 3 mmol) vandenyje ir maišoma 20-25°C temperatūroje 10 valandų. Tolueno sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu ir nugarinamas vakuume. Gautos kietos nuosėdos perkristalinamos iš n-butanolio. Gaunama 0,65 g norimo produkto. Jis identifikuotas ASSCh metodu.
[0054] Į 5-0-(p-nitrobenzoil)-23-(metiloksim)-LL-F28249a (1,58 g, 2,0 mmol) tirpalą dioksane sulašinamas 4%-nis natrio hidroksido tirpalas (3,0 g, 3,0 mmol NaOH) 8-12°C tem-peratūroje, maišoma šioje temperatūroje 3 valandas, pridedama tolueno ir vandens ir kambario temperatūroje
[0055] maišoma 5 minutes. Atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis plaunamas 10% natrio chlorido tirpalu ir nugarinamas vakuume. Gaunama 1,15 g kietų, baltų putų pavidalo norimos medžiagos, kurios grynumas, pagal ASSCh duomenis, yra 89%.
[0056] 23- okso- LL- F28249a gavimas
[0057] 5-0- (p-nitrobenzoil)-23-okso-Ll-F28249a (1,52 g, 2,0 mmol) ir 4% natrio hidroksido (3,3 g, 3,3 mmol NaOH) mišinys dioksane maišomas 23°C temperatūroje 2 valandas, pridedama tolueno ir vandens ir suplakama. Atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, tir-pikliai nugarinami vakuume ir gaunama 0,90 g kietų putų pavidalo norimos medžiagos. Medžiaga identifikuota 1H-BMR metodu.
[0058] 23-okso-LL-F28249a (0,90 g, 1, 5 mmolio) , metoksilamino hidrochlorido (0,42 g, 5,0 mmolio) bevandenio natrio acetato (0,41 g, 5,0 mmol), acto rūgšties ir dioksano mišinys maišomas 20-25°C temperatūroje 22 valandas, pridedama tolueno ir vandens ir pamaišoma 5 minutes. Atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, nugarinamas vakuume ir gaunama 0,84 g kietų putų pavidalo norimo produkto, kurio grynumas, pagal ASSCh duomenis yra 71%.
1. 23-(Ci-Cgalkiloksim)-LL-F28249 gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad junginio LL-F28249 5 padėties hidroksilo grupė blokuojama p-nitrobenzoilchloridu, gautas 5-0-(p-nitrobenzoil)-LL-F28249 oksidi-namas, susidarant kristaliniam 5-0-(p-nitrobenzoil)-23-okso-LL-F28249 dariniui, po to atliekama gauto tarpinio junginio reakcija su C^-Cgalkoksilaminu arba jo druska ir atskeliama apsauginė grupė, arba pastarosios dvi reakcijos atliekamos atvirkščia tvarka.
2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad oksidinimui naudojama sistema, pasirinkta iš grupės, i, kurią įeina: acto rūgšties anhidridas ir dimetilsulfoksidas; mangano dioksidas; piridinbichromatas ir acto rūgšties anhidridas; tret.-butoksialiuminis ir o-benzochinonas; fosforo pentoksidas ir dimetilsulfoksidas; dicikloheksilkarbodiimidas ir dimetilsulfoksidas .
3. Būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad kaip oksidinimo sistema naudojama acto rūgš-ties anhidridas ir dimetilsulfoksidas, o oksidinimas atliekamas esant piridinui ir rūgščiai.
4. Būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad kaip oksidinimo sistema naudojamas mangano dioksidas, o oksidinimas atliekamas, esant etilacetatui.
5. Būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad kaip oksidinimo sistema naudojamas piridinbichromatas ir acto rūgšties anhidridas.
6. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad 5-0-(p-nitrobenzoil)-23-okso-LL-F28249 darinys gryninamas, perkristalinant iš tinkamo tirpiklio.
7. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad tarpinis reakcijos su Cį-Cgalkoksilaminu arba jo druska produktas gryninamas, perkristalinant iš tinkamo tirpiklio.