[LT] Išradimas priskiriamas naujiems vitamino D analogams ir jų dariniams. Junginiai pasižymi priešuždegiminiu ir imunomoduliuojančiu veikimu; jie yra labai aktyvūs ląstelių diferencijacijos induktoriai ir kai kurių ląstelių nepageidaujamos proliferacijos inhibitoriai.
[EN]
[0001] Šis išradimas priskiriamas iki šiol nežinomai klasei jun-ginių, kurie pasižymi priešuždegiminiu ir imunomoduliuojančiu efektais, bei yra labai aktyvūs, indukuojant kai kurių ląste-
[0002] tant vėžines ir odos ląsteles, nepageidaujamą proliferaciją, farmaciniams preparatams, į kuriuos įeina šie junginiai, to-
[0003] kių preparatų dozuotiems vienetams ir jų panaudojimui hiper-paratiroiaizmo, ypač antrinio hiperparatiroidizrno, susijusio su inkstų pakenkimais, gydymui ir profilaktikai, osteogene-
[0004] zės greitinimui, osteoporozės ir visos eilės ligų, įskaitant cukrinį diabetą, hipertenziją, aknę, nuplikimą, odos senėjimą, imuninės sistemos pusiausvyros sutrikimus, uždegiminių ligų, tokių kaip reumatinis artritas ir astma, o taip pat ir ligų, kurioms būdinga nenormali ląstelių diferenciacija ir/arba ląste-lių proliferacija, tokių kaip, pvz., psoriazė arba vėžys, gydymui .
[0005] Šio išradimo junginiai sudaro naują vitamino D analogų
[0006]
[0007] kurioje X iera vandenilis arba hidroksilas; R 1 ir R 2, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, yra vandenilis arba C,-C--hierokarbi-12 lt)
[0008] las; arba R ir R kartu su anglies atomu (I formulėje pažymėtu žvaigždute), prie kurio prijungta X grupė, gali sudaryti C^-Cg karbociklinį žiedą; Q yra vienguba jungtis arba C,-C„-hidrokar-12 J- o
[0009] bileno biradikalas. m yra 0, 1 arba 2. R , R ir/arba Q, jeigu reikia, gali kaip pakaitą turėti vieną arba daugiau ceuterio arba fluoro atomų.
[0010] Be to, vienas iš m anglies atomų, pažymėtas "o jeigu reikia, gali turėti, kaip pakaitą(us), vieną arba daugiau deuterio arba fluoro atomų, arba vieną arba dvi C-^-C2 alkilo grupes.
[0011] Šio išradimo aprašyme terminas "hidrokarbilo radikalas"
[0012] ("niarokarbileno biradikalas") reiškia tiesaus, šakoto arba sotaus ciklinio arba nesotaus angliavandenilio liekaną, gautą pašalinus 1 (2) vandenilio atomą(us).
[0013] 12 Atskirai paimtų R ir R vyzdžiai (išskyrus va.iJinilį) apima, bet neriboja, metilą, trifluormetilą, etilą, vinilą, n-, izo- ir ciklc-propilą ir 1-metilvinilą.
[0014] 1.2
[0015] Kartu paimtų R ir R pavyzdziai įskaito di-, tri-, tetra-ir penta-nietileną.
[0016] Į Q pavyzdžius įeina vienguba jungtis, metilenas, di-, tri-ir tetra-metilenas, -CH0-CH=CH-, -CH_-C sC-, fer.i lenas (C,H,;
[0017] ^ A b 4 orte , ;neta, para), -CH -(C.H )- ir - (CrH. )-CH0-.
[0018] I b 4 6 4 1 2
[0019] X reikšmių išradime aprašomi junginiai gali apimti keletą diaste-reoizomerinių formų (pvz., R ir S konfigūraciją prie žvaigždu-
[0020] te pažymėto angįies atomo). Išradimas apima šiuos diastereoizo-merus tiek grynus, tiek ir jų mišinius. Be to, I formulės dariniai, kuriuose viena arba daugiau hidroksilo grupių yra blokuotos grupėu.is, kurios gali būti vėl paverstos hidroksilo grupėmis in vivo, taip pat įeina į išraoi ::vą ( "biogrįžtami dariniai arba I vaisto pirmtakai").
[0021] Terminas "biogrįžtami dariniai arba I vaisto pirmtakai" apima, bet neapriboja, I formulės junginių darinius, kuriuose viena arba caugiau hidroksilo grupių buvo paverstos į -O-acilo arba -O-gliukozilo, arba fosfato esterio grupes; in vivo tokios blokuotos grupės yra hidrolizuojanos.
[0022] I formulės junginiai, kuriuose X yra vandenilis, taip pat gali veikti kaip vaistų pirmtakai, nes šie junginiai in vitro yra palyginus neaktyvūs, bet kai juos naudoja pacientas, vyksta fer-mentinis hidroksilinimas ir jie yra paverčiami aktyviais i for-mulės junginiais.
[0023] Neseniai buvo parodyta, kad lot, 25-dihidroksi-vitaminas
[0024] (1,25(OR)2D3) turi įtaką į interleukinų efektus ir/arba pasigami-ni iv.ą (Inraunol. Lett. 17, 361-366 (1988)), kas rodo, kad šis junginys gali būti panaudotas gydant ligas, kurioms carakteringi imunines sistemos sutrikimai, pvz., autoimunines ligas, AIDS, -į-įnkas prieš persodintą audinį" reakcijas, transplantatų atmetimą ir kitas būsenas, kurioms charakteringas nenormalus in-terleukino-1 pasigaiainimas, pvz., uždegiminės ligos, tokios kaip reumatinis artritas ir astma.
[0025] Taip pat buvo parodyc-, kad 1,25(0^2^ gali stimuliuoti ląstelių diferenciaciją ir inhibuoti per didelę ląstelių proli-feraciją (A'oe, C. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. , ' J. 5. A. 7 8, 4290-4994(1981)) ir buvo pasiūlyta, kad šis junginys gali būti naudingas gydant ligas, charakterizuojamas nenormalia ląstelių proliferacija ir/ arba ląstelių diferenciacija, tokias kaip leu-kemija, mielofibrozė ir psoriazė.
[0026] Taip pat buvo pasiūlyta panaudoti 1,25(0^2^ arba jo pirm-taką let-OH-D^ hipertenzijos (Lind, L. et al, Actą Med. Scand. 222, 423-427 (1987)) ir cukrinio diabeto (Inomata'3. et al, Eo-ne M iri erai 1_, '187-192 (1985)) gydymui. Remiantis neseniai gau-tais stebėjimų duomenimis apie ryšį tarp įgimto rezistentiškumo vitaminui D ir nuplikimo, siūloma kita 1, 25 (OH) ..Dindikacija: gydyaias 1, 25{ 0\\) gali skatinti plaukų augimą (Lancet, March A, 1 L.C3, p. 478). Eo tc, tas faktas, kad 1, 25(OH) 2D3 vietinės aplika-cijos mažina riebalinių liaukų Sirijos žiurkėnų ausyse dydį, lei-džia manyt i, kad šis junginys gali būti naudingas, gydant aknę
[0027] (Malloy, V.L. et al., The Tricontinental Meeting for Investigati-ve Dermatoiogy, VJashington, 1989).
[0028] Tačiau 1,25(OH)2D3 tokio panaudojimo terapines galimybes labai smarkiai apriboja gerai žinomas šie hormone: didelis povei - kio į kalcio metabolizmą; padintos koncentracijos kraujyje labai greitai sukels hiperkalcemiją. Taigi šis junginys ir jo potencia-lūs sintetiniai analogai nėra pilnai tinkami panaudojimui kaip vaistai, gydant pvz., psoriazę, leukemiją arba imunines ligas, kurioms gydyti yra reikalingas ilgalaikis vaistų naudojimas ir palyginti didelės dozės.
[0029] Neseniai buvo aprašyta keletas vitamino D analogų, pasižy-minčių tam tikru selektyvumu, kurių ląstelių diferenciacijos indukavimo/ ląstelių proliferacijos inhibavimo aktyvumas yra labiau išreikštas , palyginus su poveikiu į kalcio metabolizmą.
[0030] Pavyzdžiui, vitamino analogas, MC 903, turintis 22, 23-dvigubą jungtį, 24- hidroksilo grupę ir kuriame 25, 26 ir 27 anglies atomai yra sujungti į trinarį žiedą, yra stiprus ląstelių diferenciacijos induktorius ir ląstelių proliferacijos inhibito-rius, ir tik vidutiniškai veikia kalcio metabolizmą in vivo ( Bi-nderup, L. and Bramm, E., Biochemical Pharmacology 3J_, 83S- 895 ( 1988)). Tačiau šis selektyvumas nesutampa su . in vitro tyrimais, kurie rodo, kad MC 903 lygiai taip pat gerai, kaip ir l^ SCOH^ D^, susijungia su žarnyno vitamino D receptoriumi. Todėl gali būti, kad nedidelis MC 903 poveikis į kalcio metabolizmą in vivo yra susijęs su greitu junginio metabolizmu, o tai riboja šio junginio sisteminio panaudojimo potencialą.
[0031] Tvirtinama, kad 2ff- homo- l, 25- 0ihidroksivitaminas D? ir 2b-- homo- 1, 25- dihidroksivitamii^-\ tu 3u jų 22 , 23- didehidro-analogais) turi tą. patį. sug~ K A irną, kaio ir 1, 25( OH), susijun-— J
[0032] gti ir su žiurkių bei viščiukų žarnyno receptoriais, ir su receptoriumi, esančiu žmogaus čiulpų leukemijos ląstelių linijoje ( HL-- 6:0), ir bent 10 kartų stipriau negu l^ StOH^ D^ indukuoja HL- 60 ląstelių diferenciaciją in vitro { Ostrem, V. K. ; Tanaka, i'. ; Prahl J. ; DeLuca, H. F. ; and Ikekawa, N. ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84 , 2610- 14 ( 1987)). Vertinant kalcio metabolizmą in vivo, šie junginiai yra testuojami kaip atitinkamai " žymiai mažiau veiklus" ir " daugiau veilklus" negu 1, 2 5( OH)•
[0033] Buvo sintezuotas 26 , 27- diraetil- ioc# 25- dihidroksivitaminas bet publikuoti duomenys apie jo biologinį aktyvumą yra priešta-ringi. ( Sai, II. ; Takatsuto, S. ; Hara, M. ; and Ikekawa, N. ; Chem. Pharm. Bull. _ 33, 878- 881 ( 1985) ir Ikekawa, N. ; Eguchi, T. ; Hara, N. ; Takatsuto, S. ; Honda, A. ; Mori, Y. ; and Otomo, S. ; Chem. Pharm. Bull. _ 3_ 5, 43G2-4365 ( 1 937 )). Šie autoriai aprašė ir labai giminingą 26, 27- dietil- lOC, ? *•-.- ? i' ni droksi vi taminą ; šiuo atveju jis laikomas " beveik neturinčiu vitamino D aktyvumo" ( t. y. povei-kio į kalcio metabolizmą), tuo tarpu yra lG kartų labiau veiklus, negu 1, 25( 011) 202 ląstelių diferenciacijos indukavimo požiūriu.
[0034] JAV patente 4 804 502 aprašomi junginiai, turintys trigubą jungtį vitamino D šoninėje grandinėje, ir pareiškiama, kad jie yra naudingi gydant ligas, charakterizuojamas kalcio metabolizmo nepakankamumu.
[0035] Tas faktas, kad tėra tik nedideli struktūriniai skirtumai tarp aukščiau minėtų junginių, rodo, kad pagal šiuo metu esančius duomenis negalima numatyti struktūros vitamino D analogų, kurie turėtų tinkamą selektyvumo laipsnį, kurį atspindi didesnis ląste-lių diferenciacijos aktyvumas in vitro, lyginant su sugebėjimu susijungti su žarnyno vitamino D receptoriumi in vitro. Be to, reikalą komplikuoja duomenys, kad receptoriaus susijungimo suge-bėjimas in vitro nevisada sutampa su in vivo tyrimais, kas tik-riausiai atspindi farmakokinetinį skirtumą tarp šių junginių.
[0036] Šio išradimo junginių struktūra nuo aukščiau minėtų vitamino D analogų, tarp kurių, kaip buvo aprašyta, yra tokių, kurie turi stiprų poveikį į ląstelių diferenciaciją/ proliferaciją, skiriasi metilo grupės prie 20- anglies atomo konfigūracija. Neti-kėtai buvo rasta, kad ši " negamtinė" konfigūracija, esanti I formulės junginiuos- e ( o taip pat ir junginiuose, aprašytuose mūsų paraiškoje tarptautiniam patentui PCT/ DK90/ 00156, padavimo data 1990 m. birželio 19 d., pulikacijos numeris W0 91/ 00271) turi gi-lią ir naudingą biologiną reikšmą. Buvo pastebėta, kad tam tikras I formulės junginys, palyginus su atitinkamu junginiu, turinčiu " gamtinę" C- 20 konfigūraciją ( sukeisti metilo ir vandenilio radi-kalai) turi vianą arba daugiau tokių privalumų: ( a) stipresnis poveikis į ląstelių diferenciaciją/ prolifera-ciją;
[0037] ( b) didesnis selektyvumas, kur poveikis į ląstelių diferen-ciaciją/ proliferaciją yra stipriau išreikštas, negu poveikis į kalcio . metabolizmą;
[0038] ( c) stipresnis poveikis į interleukinų pasigaminimą ir vei-kimą ;
[0039] ( d) didesnis selektyvumas, kur poveikis į interleukinų pasi-gaminimą ir veikimą yra labiau išreikštas, negu poveikis į kalcio metabolizmą.
[0040] Todėl išradime aprašomi j- unginiai yra ypatingai tinkami tiek lokaliniam, tiek ir sisteminiam gydymui ir profilaktikai žmonių ir veterinarinių sutrikimų, charakterizuojamų 1) nenormalia ląs-telių proliferacija ir/arba ląstelių diferenciacija, tokių kaip tam tikri dermatologiniai sutrikimai, įskaitant psoriazę ir tam tikras vėžio formas, 2) imuninės sistemos sutrikimais, pvz., au-toimuninės ligos, įskaitant cukrinį diabetą, "šeimininkas prieš persodintą audinį" reakciją, transplantatų atmetimą; o taip pat ir gydymui uždegiminių ligų, tokių kaip reumatinis artritas ir astma. Aknė, nuplikimas ir hipertenzija yra kiti sutrikimai, kurie gali būti gydomi išradime aprašomais junginiais. Pagaliau, kadangi naudojant vietinį gydymą išradime aprašomais junginiais stebimas odos pastorėjimas, šie junginiai gali būti naudingi odos senėjimo, įskaitant foto-senėjimą, gydymui ir profilaktikai.
[0041] Galima tikėtis, kad šie junginiai dėl jų nedidelio polinkio sukelti hiperka]ccmiją ilgalaikio vartojimo atveju bus vertingi ilgalaikiam hiperparatiroidizrno (ypač antrinio hiperparatiroiaiz-mo, susijusio su inkstų sutrikimu) gydymui, osteogenezės greitini-rnui ir osteoporozės gydymui. Šių indikacijų atveju čia aprašyti junginiai turi didesnį terapinį santykį, negu anksčiau šiam tikslui taikomi junginiai (žr. US■4 948 78S ir EP 0385446 A2).
[0042] Šie junginiai gali būti naudojami kartu su kitais vaistais. Persodinto audinio•atmetimo ir"persodinto audinio prieš šeiminin-ką" reakcijos profilaktikai gydymas šiais junginiais gali būti sėkmingai derinamas su gydymu,pvz., ciklosporinu. ^
[0043] I formulės junginiai gali būti pagaminti iš vitamino D aldehido carinio II (m=0) (1 schema)'"; jo sintezė buvo aprašyta / ll. J. Calverley, Tetrahedron 4_3, 4609 ( 1987 )/, pavyzdžiui, 1-4 schemose nurodytais keliais. Kai m-0, pradinė medžiaga 2 schemoje yra aldehidas II (m=0); kai m=l arba m=2, pradine medžiaga vietoj II (m-0), naudojami II formulės aldehido homologai, turintys skirti^ ngą anglies atomų skaičių šoninėje grandinėje (20). Kai m=l, 2, schemoje pradine medžiaga yra II junginio 20-homo, o kai m=2 - 20-bishomoanalogai. Kadangi tokie II junginio 20-homo arba 20-bis homo analogai gali būti sintezuojami įvairiais specialistui žino-mais būdais, pirmenybė teikiama tinkamoms standartinėms rcakci-*
[0044] joms, pvz., aprašytoms: R.C. Larock, "Comprehensive Organic Tran-sformations", VCH 1989, 733. Jeigu reikia, gali būti įtraukta mo-
[0045] II formulės ..junginius galima patogiai paversti III ir IV formulės junginiais (2 schema), panaudojant gerai žinomą 2-jų stadijų būdą, kuriame aldehidas paverčiamas alkinu; šis būdas bu-vo panaudotas pvz., steroidų chemijoje (žr. pvz., Burger, A. et al., Tetrahcdron, 4_4, 1141 (1988)), bet anksčiau nebuvo pritai-kytas vitamino D chemijoje. Į šį būdą įeina Vitigo tipo aldehi-
[0046] do II pavertimas į dihalo.genvinilo darinį III, po to seka elimi-navimo-alkilinimo reakcija, atliekama bevandenėse, bazinėse są-lygose (butillitis tetrahidrofurane (THF)), geriausia reakcijos pagreitinimui pridedant katalizatoriaus, pvz., heksametilfosfami-do (HMPA). Neišskirto tarpinio anijono -C=C® (t.y. ličio aceti-iiuo, J..A) , III junginio darinio, alkilinimas, norint gauti IV, atliek.-.. o •. lunt šoninę grandinę sudarančiu junginiu, kurio bsndra formulė Z-R, Vurioje Z yra atskylanti grupė, tokia kaip halogenas (Cl, Br arba J), arba para-toluolsulfoniloksi, metan-sulfoniloksi arba trif luormetansulfoniloksi, o R yra -(Q)-C(R )(R1}^ arba, jeigu reikia, yra radikalas, kuris gali būti paverstas į
[0047] šią grupę bet kurioje iš patogių vėlesnių stadijų (arba keliose stadijose). Taigi, R grupė IV, V ir VI junginiuose nebūtinai turi tą pačią reikšmę tam tikroje sintezės sekoje. R grupės pavertimas į -(Q)-C(R 1 )(R 2)X gali vykti per kelias stadijas ir gali taip pat įeiti molekulės jautrios trieno sistemos laikina apsaug-a-. Apart bet kokių, reikiamų modifikacijų šoninėje grandinėje (R),"
[0048] IV junginio pavertimas į I junginį apima fotoizomerizacijos sta-diją ir desililinimo stadiją, analogiškas stadijoms, naudotoms kitų vitamino D analogų sintezei paskutinėse stadijose (žr. Euro-pos patentą Nr. 0 227 826).
[0049] = CH^, IV junginį galima patogiai sintezuoti pagal panašią meto-diką, pavaizduotą 3 schemoje, kuri' iliustruoja nukleofilinio LA pavertimą į IV formulės junginius, veikiant kitokiais nukleofi-lais, negu RZ; t.y. aldehidais ir ketonais, oksiranais ir dvigu-bos transformacijos būdu, panaudojant metilo jodidą, o po to bu-tillitį, ir tada aldehidą arba ketoną'.
[0050] Panašiai, specialiais atvejais, kai Q = IV junginys kartais gali būti gaunamas geriausia pagal vieną iš panašių meto-dikų, atvaizduotų 4 schemoje, kuri taip pat iliustruoja tiek lai-psnišką radikalo R transformavimą, vykdomą po LA alkilinimo RZ, į norimą IV junginio radikalą R, tiek ir LA reakciją su oksetanais; ir taip pat LA reakciją su MeJ, tada BuLi ir pagaliau su oksiranu.
[0051] Gali būti patogu sukeisti alkilinimo ir fotoizomerizacijos (d) reakcijų tvarką; šiuo atveju III junginio (5Z)-izomeras yra svarbiausia tarpinė medžiaga.
[0052] Šoninę grandiną sudarantys junginiai, RZ, yra arba žinomi (keletas jų yra aprašyta paraiškoje tarptautiniam patentui PCT/ /DK89/00079) arba gali būti gaunami analogiškai, kaip ir junginiai, aprašyti PCT/DK8S/00079 . Paprastai R yra - (Q)-C( R"*") (R2 ) X"*", kur X yra vandenilis arba OH grupė, arba blokuota OH grupė, pvz., tetrahidropiraniloksi- arba trialkilsililoksigrupė. (Ret kuris iš RZ THP-eterių, neaprašytų PCT/DK89/0007 3, gali būti len-gvai pagamintas iš atitinkamo alkoholio).
[0053] Sio išradimo aprašyme naudojami tokie standartiniai sutrum-pinimai: Me = metilas; Et = etilas; Prn = n-propilas; Pr1 = izo-propilas; Bu = n-butilas; But.= tret.-butilas, THP = tetrahidro--4H-piran-2-ilas; HMPA = heksametilfosfamidas; THF = tetrahidro-f uranas; Ts = p-to.luolsulf onilas ; TBA = tetra- ( n-butil)-amonis ; DMF = dimetilformamidas.
[0054] 1-4 schemose naudojamas toks sutrumpinimas:
[0055]
[0056] Pastabose prie 1-4 schemų nėra nurodytos atitinkamos apdorojimo vandeniu stadijos.
[0057] Pastabos 1 schemai;
[0058] a) Ypatingai tinkama reakcija, kurioje vengiama rūgštinių są-lygų yra (Matteson, D.S. and Moody, R. J., J. Org. Chem. 45, 1091
[0059] (1980)):
[0060] 1) Reakcijų seka, analogiška reakcijoms, aprašytoms literatūro-je, naudojamoms atitinkamų 20(S) ("20-normalus") 20-homoaldehidų sintezėje (Calverley, M.J., Tetrahedron Lett, 2$_, 1337 (1S 8 7) ir Calverley, M.J., Synlett, 155 (1S90) :
[0061] a) Reakcija su Vitigo tipo reagentu, pvz., [(CH^)2n]3P=CC12 ar-ba (CgHę. ) ^ P=CBr2 (žr. pvz., Salmond, W.G. et al., Tetrahedron
[0062] Letters, 157 7, 1141), (Y = C1, atitink. Br), tinkamame bevandeniame tirpiklyje (pvz., dichlormetane). b) Veikiant III dviem moliais bazės, pvz., BuLi, gaunamas tarpinis ličio acetilidas, LA, kuris po to alkilinamas šoninę gran-dinę sudarančiu reagentu R-Z, esant arba nesant katalizatoriaus (pvz., HM? A), bevandeniame tirpiklyje (pvz., TI-1F). c) Funkcinių grupių modifikacija šoninėje grandinėje pagal pasi-rinkimą . d) Izomerizacija, panaudojant hi?-tripletinių būsenų sužadintoją, pvz. antraceną.
[0063] Reikia pažymėti, kad nors parodytos tarpinės medžiagos gali
[0064] turėti blokuotas hidroksilo grupes tret-butildimetilsililo ete-rių tipo, į. išradimą įeina ir a 1-ffeernatyvių, gerai žinomų hidroksilo grupę blokuojančių grupių panaudojimas (tokių, kaip grupės, aprašytos T.V?'. Greene, "Protective croups in organic synthesis", VJiley, New York, 1S81), o taip pat ir alternatyvios deblokavimo reakcijos.
[0065]
[0066] a) Žr. pvz., Salmond, W.G. et al., Tetrahedron Letters, 1977, 1237. b) Žr. pvz., Burger, A. et al., Tetrahedron, 4_4, 1141 ( 1988). c) 3 ir 4 schemų IV junginiai turi neblokuotą hidroksilo grupę šoninės grandinės fragmente, R. Sekančios stadijos iš IV į
[0067] I .per V arba VI yra tokios pačios, kaip nurodyta 2 schemoje.
[0068] Apart I formulės junginių gavimo metodų, nurodytų 2, 3 ir 4 schemose, pagal analogiją, gali būti naudojami ir kiti lite-ratūroje žinomi metodai. Tačiau, priklausomai nuo (°CH0) , Q, R , R ir X prigimties, kiekvienu specialiu atveju gali buti tokių metodų taikymo apribojimai. Kai kuriais atvejais gali prireikti laikinai apsaugoti jautrią trieninę sistemą, pvz., panaudojant skystą SC^ • Kai kuriuos iš tarpinio junginio IV (2, 3 ir 4 schemos) gavimo metodų iliustruoja 5 ir 6 schemos:
[0069]
[0070] Šiuos junginius numatoma panaudoti farmacinėse kompozici-jose, kurios, kaip buvo aprašyta aukščiau, yra tinkamos, gydant žmonių ir gyvulių susirgimus.
[0071] Reikiamas I formulės junginio (žemiau vadinamo veikliąja medžiaga) kiekis terapiniam poveikiui gauti žinoma keisis, priklausomai nuo paties junginio, nuo vartojimo būdo ir gydomo žin-duolio. Išradime aprašomi junginiai gali būti naudojami parente-raliniu, intraartikuliniu, enteraliniu arba vietiniu būdais. Naudojant enteraliniu būdu, junginiai yra gerai absorbuojami, ir šis būdas yra tinkamiausias, gydant sisteminius susirgimus. Der-matologinių susirgimų, tokių kaip psoriazė, arba akių ligų atveju pirmenybė teikiama vietiniam arba enteraliniam būdui.
[0072] Gydant kvėpavimo ligas, tokias kaip astma, pirmenybė teikiama aerozoliui.
[0073] Nors veiklioji medžiaga gali būti skiriama vartojimui viena, kaip neapdorotas chemikalas, geriau ją pateikti farmacinės kompozicijos pavidalu. Patogu, kai veiklioji medžiaga sudaro nuo 0, 1 m. d. iki 0, 1 kompozicijos svorio %.
[0074] Terminas " dozės vienetas" reiškia vienetinę, t. y. atskirą dozę, kurią galima būtų skirti pacientui, ir kuri gali būti patogiai naudojama ir fasuojama, išliktų fiziškai ir chemiškai stabilus vienetas, į kurį įeina arba veiklioji medžiaga kaipo tokia, arba jos mišinys su kietais arba skystais farmaciniais skiedikliais arba nešikliais.
[0075] tiek ir žmonių gydymui, apima veikliąją medžiagą kartu su far-maciškai tinkamais nešikliais, o esant reikalui, ir kitais te-rapiniais ingredientais. Nešikliai turi būti " priimtini" ta prasme, kad jie turi būti suderinami su kitais kompozicijos ingredientais ir nekenksmingi jų vartotojui.
[0076] Šios kompozicijos apima pvz. tokias kompozicijas, kurios turi formą, tinkamą peroraliniam, rektaliniam, parenteraliniam ( įskaitant poodinį, į raumenis ir intraveninį), intraartikuliniam ir vietiniam panaudojimui.
[0077] ir gali būti pagamintos bet kokiu iš farmacijoje gerai žinomų metodų. Į visus metodus įeina veikliosios medžiagos sumaišymo su nešikliu, kuriame yra vienas arba daugiau pagalbinių ingre-dientų, stadija. Paprastai kompozicijos gaminamos vienodai ir tampriai sujungiant veikliąją medžiagą su skystu nešikliu ar-
[0078] ba su labai susmulkintu kietu nešikliu, arba ir skystu, ir kietu nešikliais, ir tada, jeigu reikia, produktui suteikiama rei-'. ; kiama forma.
[0079] Šio išradimo kompozicijos, tinkamos peroraliniam vartojimui, gali būti atskirų vienetų, tokių kaip įvairios kapsu-
[0080] lės, įvairios tabletės, kurių kiekvienoje yra iš anksto nusta-tytas veikliosios medžiagos kiekis, formoje;miltelių arba gra-nulių formoje; tirpalo arba vandeninės arba nevandeninės suspensijos formoje; arba alyva/ vandenyje arba vanduo/ alyvoje formoje. Veiklioji medžiaga taip pat gali būti naudojama didelių
[0081] Tabletės gali būti padaromos presuojant arba liejimo bū-du formuojant veikliąją medžiagą, jeigu reikia, su vienu arba daugiau pagalbinių ingredientų. Presuotos tabletės gali būti gaunamos, presuojant tam tikslui pritaikyta mašina veikliąją medžiagą, kuri turi laisvai tekančią formą, tokią kaip milte-liai arba granulės, kurios, esant reikalui, yra sumaišytos su rišikliu, sutepančia medžiaga, inertiniu skiedikliu, pavir-šiaus aktyviu arba disperguojančiu priedu. Liejimo būdu for-muotos tabletės gali būti padaromos, liejant tam tikslui pritaikyta mašina miltelių pavidalo medžiagos ir atitinkamo ne-šiklio mišinį, sudrėkintą skystu inertiniu skiedikliu.
[0082] Kompozicijos rektaliniam naudojimui gali būti žvakučių formos, į kurias įeina veiklioji medžiaga ir nešiklis, toks kaip, pvz., kakao sviestas, arba jos naudojamos klizmoms.
[0083] į kompozicijas, tinkamas parenteraliniam vartojimui, įei-na sterilūs veikliosios medžiagos tirpalai aliejuje arba vandenyje; geriausia, kai jie yra izotoniški vartotojo kraujui.
[0084] Kompozicijos, tinkamos intraartikuliniam vartojimui, ga-li būti veikliosios medžiagos sterilių vandeninių preparatų formoje; veiklioji medžiaga gali būti monokristalų pavidalu, pvz., mikrokristalų suspensijos vandenyje formoje. Liposomi-nės kompozicijos arba organizme suyrančios polimerinės sistemos taip pat gali būti panaudojamos veikliąjai medžiagai pateikti tiek intraartikuliniam vartojimui, tiek ir akių gydymui .
[0085] Kompozicijos, tinkamos vietiniam vartojimui, įskaitant akių gydymą, apima skystus arba pusiau skystus preparatus, to-kius kaip skysti tepalai ( linimentai), losjonai, geliai, apli-kantai, alyva/ vandenyje arba vanduo/ alyvoje emulsijos, tokios kaip kremai, tepalai arba pastos; arba tirpalai bei suspensijos, tokios kaip lašai.
[0086] Astmos gydymui reikalingai miltelių inhaliacijai gali bū-ti panaudojamos savaeigės arba įpurškimo kompozicijos, kurias išskirsto purškimo dėžutė, purkštukas arba pulverizatorius.
[0087] Geriausia, kai kompozicijų išskirstytų dalelių dydis yra nuo 10 iki 100
[0088] Tinkamiausia, kai tokios kompozicijos yra smulkiai išskir-stomu miltelių formoje, plaučių ligų gydymui panaudojant milte-lių inhaliacijos įtaisus, arba yra savaeigėsimiltelių išskirs-tymo kompozicijos. Savaeigių tirpalų ir įpurškimo kompozicijų atveju, reikiamas efektas yra pasiekiamas arba parenkant vož-tuvą, kuris turi pageidaujamas įpurškimo charakteristikas (t.y. gali duoti norimo dydžio dalelių srovę), arba įterpiant veik-liąją medžiagą, kaip suspenduotus miltelius, į kontroliuojamo dydžio daleles. Šios savaeigės kompozicijos gali būti arba miltelius išskirstančios kompozicijos, arba kompozicijos, išskirs-tančios veikliąją medžiagą tirpalo arba suspensijos lašelių pavidalu .
[0089] Pageidautina, kad savaeigės miltelius išskirstančios kompozicijos turėtų kietos veikliosios medžiagos daleles ir skys-tį-stūmiklį, kurio virimo temperatūra atmosferos slėgyje yra žemiau 18 °C. Skysčiu-stūmikliu gali būti bet koks žinomas me-dicininiam vartojimui tinkamas skystis-stūmiklis; juo gali būti vienas arba daugiau c1~c6 alkilangliavandenilių arba halogenin-tų C1-C g-alkilangliavandenilių, arba jų mišiniai; ypač tinkami yra chlorinti arba fluorinti C^-Cg-alkilangliavandeniliai. Paprastai toks skystis sudaro nuo 45 iki 99,9 kompozicijos svorio %, o veiklioji medžiaga sudaro nuo 0,1 m.d. iki 0,1 kompozicijos svorio %.
[0090] Be aukščiau minėtų ingredientų, į šio išradimo kompozicijas gali įeiti vienas arba daugiau papildomų ingredientų, to-kių kaip skiedikliai, buferiai, skonį suteikiantys priedai, ri-šikliai, paviršiaus aktyvios medžiagos, sutirštinančios medžia-gos, lubrikantai, apsaugančios medžiagos, pvz., metilhidroksi-benzoatas (įskaitant antioksidantus), emulgikliai ir pan.
[0091] Be to, į kompozicijas gali įeiti kitos terapiškai aktyvios medžiagos, paprastai naudojamos aukščiau minėtų patologijų gydymui .
[0092] I Formulės junginys, skirtas naudoti sisteminių susirgimų gydymui, naudojamas nuo 0,1 iki 100 jk <į > geriausia nuo 0,2 iki 25 yHg paros dozėmis. Vietiniam dermatologinių susirgimų gydymui skiriami tepalai, kremai arba los jonai, kuriuose I junginio yra nuo 0,1 iki 500 /?g/g# geriausia nuo 0,1 iki 100 /rg/g. Vietiniam gydymui oftalmologijoje skiriami tepalai, lašai arba geliai, kuriuose I formulės junginio yra nuo 0,1 iki 500 /fg/g, geriausia nuo 0,1 iki 100 //g/g. Peroraliniam naudojimui skirtas kompozicijas geriausia suformuoti į tabletes, kapsules arba dražė, kuriuose I junginio yra nuo 0,05 iki 50j(g, geriausia nuo 0,1 iki 25 //g viename dozės vienete.
[0093] Toliau bus aprašomi šio išradimo apimties neribojantys pra-dinių medžiagų ir produktų sintezės pavyzdžiai.
[0094] Pradinių medžiagų ir produktų sintezės pavyzdžiai Bendroji dalis
[0095] I formulės junginių pavyzdžiai duoti 1 lentelėje.
[0096] Branduolių magnetinio rezonanso spektrų (300 MHz) cheminių poslinkių reikšmės ((?) duotos deuteriochloroformo tirpalams vi-dinio standarto - tetrametilsilano (5=0) arba chloroformo ( <5' =
[0097] = 7,25) atžvilgiu. Nurodytos multipleto, tiek išreikšto (duble-to (d), tripleto (t), kvarteto (k), tiek ir neišreikšto (m)) reikšmės yra paimtos apytikriai viduriniame taške, jeigu nenuro-dytas intervalas (s - singletas, pl -platus). Sukinio-sukinio sąveikos konstantos (J) duotos hercais ir kartais yra suapvalin-tos iki arimiausio vieneto.
[0098] Eteris yra dietilo eteris, jis buvo džiovintas natriu. THF buvo džiovintas natriu ir benzofenonu. Petrolio eteris atitinka pentano frakciją. Reakcijos buvo vykdomos kambario temperatūro-je, jeigu nenurodyta kitaip. Į nurodytas apdorojimo metodikas įeina praskiedimas specifiniu tirpikliu (kitais atvejais tirpikliu, kuriame vyko cheminė reakcija), perplovimas vandeniu, po to druskos tirpalu, džiovinimas bevandeniu MgSO^ ir nugarinimas vakuume iki liekanos. Chromatografuojama per silikagelį.
[0099] 1 pradinės medžiagos gavimas 1( S), 3( R)- bis- tret- butildimetilsililoksi- 20( R)- 2, 2- dichlorvinil-- 9, 10- seko- preqna- 5( E), 7( E), 10( 19)- trienas ( 1 junginys)
[0100] Į aldehido II (m=0) (1,15 g) ir bromtrichlormetano (0,44 g) tirpalą sausame dichlormetane (6 ml) , šaldomą iki -20 °C ir maišomą argono atmosferoje per 40 minučių sulašinamas tris(dime-tilamino)fosfino (0,72 g) tirpalas sausame dichlormetane (4 ml).
[0101] 20 valandų - 20 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp praskiesto druskos tirpalo ( 75 ml) ir dichlormetano ( 75 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir džiovinamas. Liekana, gauta vakuume nugarinus tirpiklį, chromatografuojama ( eliuentas - 1 % eterio tirpalas petrolio eteryje) ir perkris-talinama iš metanolio. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys.
[0102] BMR:5 = 0, 06 ( m, 12H), 0, 51 ( s, 3H), 0, 86 ( s, 9H), 0, 89
[0103] ( s, SH), 0, 96 ( d, 3H), 1, 00- 2, 10 ( m, 130), 2, 30 ( pl d, 1H), 2, 43 ( m, 1H), 2, 55 ( dd, 1H) 2, 88 ( dd, 1H), 4, 21 ( m, 1H), 4, 53 ( m, 1H), 4, 94 ( m, 1H), 4, 98 ( m, 1H), 5, 71 ( d, IK) , 5, 82 ( d, 1H), 6, 45 ( d., 1H) . 2 pradinės medžiagos gavimas 1 ( S ), 3 ( R )- bis - tret - butildimetilsililoksi - 20 ( R )-( 6 - etil - 6 ^- trime -
[0104] tilsililoksi - okt - 1 — in - 1 — il )- 9 , 10 - seko - preqna - 5 ( E ), 7 ( E ), 10 ( 19 )-trienas ( 2 junginys )
[0105] Į 1 junginio ( 0, 28 g) tirpalą sausame THF ( 16 ml), atšaldy-tą iki - 70 °C ir maišomą argono atmosferoje, per 5 minutes sula-šinamas butilličio tirpalas ( heksane,. 1, 6 M, 0, 7 ml). Maišoma 1 valandą - 70 °C temperatūroje ir 2 valandas 20 °C temperatūro-je. Mišinys atšaldorgjis iki - 10 °C, per 3 minutes pridedama 1- brom-- 4- etil- 4- trimetilsililoksihek, sano ( 0, 38 g), o po to per 4 minutes - sauso HMPA ( 2 ml). Maišoma - 10 °C temperatūroje dar 7 minutes ir po to 3 valandas 20 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys
[0106] išpilamas į 25 ml pusiau prisotinto druskos tirpalo ir ekstra-huojamas eteriu ( 2x50 ml). Sujungti organiniai sluoksniai plau-nami ( greitai) 1 N druskos rūgštimi ( 25 ml), 1 % vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu ( 25 ml), vandeniu ( 25 ml) ir druskos tirpalu ( 25 ml). Džiovinama MgSO^, nugarinama vakuume, gauta alyva chromatografuojama du kartus ( pirmiausia eliuentu naudojama 2 % eterio tirpalas petrolio eteryje, po to 0, 2 % etilacetato tirpalas heksane). Gaunamas pavadinime nurodytas junginys.
[0107] BMR:5= 0, 05 ( m, 12H), 0, 09 ( s,- 9H), 0, 57 ( s, 3H), 0,31 ( t, 6H), 0, 85( s, 9H), 0, 89 ( s, 9H), 1, 11 ( d, 3H), 1, 45 ( k, 4H), 1, 00-- 2, 08 ( m, 16H), 2, 12 ( m, 2H), 2, 22 ( m, 1H), 2, 31 ( pl d, 1H), 2, 41
[0108] (pl d, 1H), 2,55 (dd, 111), 2,88 (pl d, 1H), 4,21 (pl d, 1H),
[0109] 4,53 (m, Ui), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,81 (d, 1H), 6,46
[0110] 3 pradinės medžiagos gavimas 1( S), 3( R)- bis- tret- butildimetilsililoksi- 2 0( R)-( 6— etil- 6; - tri-metilsililoksi- okt- l' - in- lf - i 1)- 9, 10- seko- preqna- 5( Z), 7( E), 10( 19)
[0111] 2 junginio (20 mg), antraceno (10 mg) ir trietilamino (0,005 ml) tirpalas dichlormetane (4 ml), patalpintas į Pyrekso kolbą, argone atmosferoje, maišant apie 10 °C temperatūroje, apspindu-liuojamas aukšto slėgio ultravioletinės lempos (TQ 760Z2 (Hansu) tipo) šviesa 20 minučių "oėgyje. Reakcijos mišinys nugarinamas vakuume ir veikiamas petrolio eteriu (1 ml), kuriame yra 0,25 % trietilamino. Filtruojama, filtratas koncentruojamas vakuume ir chromatografuojama (eliuentas - 1 % eterio tirpalas petrolio eteryje) Gaunamas pavadinime nurodytas junginys. BMR: 8= 0,05 (m, 12H), 0,09 (s, 9H), 0,56 (s, 3H), 0,81 (t, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,87 (s, 9H)., 1,11 (d, 3H), 1,44 (k, 4H), 0,85 -2,75 (m, 22H), 2,83 (pl d, 1H), 4,18 (m, IK), 4,36 (m, 1H), 4,85 (m, III), 5,17 (m, 1H) , 6,00 (d, 1H), 6,24 (d, III) . 4 pradinės medžiagos gavimas 1 ( S ) , 3 ( R ) - bis- tret- buti;l' dimetilsililoksi- 20 ( R)-( 7/- etil- 7 / - tri-metilsililoksi- non- l/ - in- 1'- il)- 9, 10- seko- preqna- 5( E), 7( E), 10( 19)
[0112] Pagal 2 pradinės medžiagos gavimo metodiką, l-brom-4-etil-4-trimetilsililoksiheksaną pakeitus l-brom-5-etil-5-trimetilsilil-oksiheptanu, "gaunamas pavadinime nurodytas junginys.
[0113] BMR: S — 0,05 (m, 12H), 0,09 (s, 9H), 0,57 (s, 3H), 0,80 (t, c;;), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,11 (d, 3H), 1,15-2,5 (m, 23H), 1,43 (k, 4H), 2,55 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,81 (d, 1H), 6,46 (d, 1H).
[0114] 5 pradinės medžiagos gavimas 1( S), 3( R)- bis- tret- butildimetilsililoksi- 20( R) - ( 7' - etil- 7'- tri-meti sililoksi- non- 1/ - in- 3/ - il)- 9, 10- seko- pregna- 5( Z), 7( E), 10( 19)-trienas ( 5 junginys)
[0115] Pagal 3 pradinės, medžiagos gavimo metodiką, 2 junginį pakeitus 4, gaunamas pavadinime nurodytas junginys.
[0116] BMR: 5 = 0, 05 ( ra, 12H), 0, 10 ( s, 9H), 0, 56 ( s, 3H), 0, 80
[0117] ( t, 6H), 0, 86 ( s, 18H), 1, 10 ( d, 3H), 1, 05- 1, 93 ( m, 22H), 1, 98 ( pl t, 111), 2, 15 ( m, 2H) , 2, 21 ( dd, 1H) , 2, 38 ( pl d, 1H), 2, 44 ( dd, 1H), 2, 83 ( dd, 1H), 4, 18 ( m, 1H), 4, 36 ( m, 1H), 4, 86 ( m, lh), 5, 17 ( m, 1H), o, 00 ( d, 1H), 6, 24 ( d, 1H).
[0118] Aldehido II ( m =0 arba 1 ) pavertimas į aukštesnį , homologą ( 1 schema )
[0119] Į tris( etilendioksiboril) metano ( 2, 6 g) tirpalą sauso THF ( 10 ml) ir sauso dichlormetano ( 10 ml) mišinyje, atšaldytą iki - 78 °C ir maišomą argono atmosferoje sulašinamas metilličio tirpalas ( 1, 6 M eteryje; 7, 2 ml) ir maišoma dar 2, 5 valandos - 78 °C temperatūroje. Pridedama aldehido II ( m=0 arba 1) ( 10 mmolių) ir mišinys maišomas 3 valandas kambario temperatūroje. Tirpik-liai nugarinami vakuume, pridedama 20 ml vandens ir 20 ml dichlormetano ir po to 0 °C temperatūroje pridedama 2, 0 g natrio perborato tetrahidrato. Mišinys maišomas 1, 5 valandos 20 °C temperatūroje ir apdorojamas.. Chromatografiškai išvalius ( eliuentas - 10 % eterio tirpalas petrolio eteryje), gaunamas II ( m= = 1 arba m=2)..
[0120] Panaudojant 2 pradinės medžiagos gavimo metodiką, junginį II ( m=0) pakeitus junginiais II, kur m=l arba m=2, gaunami ati-tinkami junginiai III pagal 2 schemą.
[0121] Į maišomą (- 78 °C) atitinkamo III junginio pagal 2 schemą
[0122] ( 0, 56 mmol) sausame THF ( 20 nil) argono atmosferoje sulašinamas butillitis heksane ( 1, 2 mmol). Maišoma 1 valandą - 78 °C tempe-ratūroje ir dar 2 valandas kambario temperatūroje. Gaunamas LA pagal 2, 3 ir 4 schemas.
[0123] Tarpinio ličio acetilido , gauto pagal 3 bendrąją metodiką , LA , alkilinimas šoninę grandinę sudarančiu reagentu Z - R pagal 2 schemą
[0124] Į maišomą ir šaldomą (- 10 °C) LA, gauto pagal 3 bendrąją me-todiką, tirpalą lašinamas atitinkamas sausas Z- R ( 1, 7 mmol) ir sausas Ili- IPA. ( 2 rnl) . Mišinys maišomas kambario temperatūroje tol, kol pilnai įvyksta reakcija, tada reakcijos mišinys apdorojamas taip pat, kaip aprašyta 2 pradinės medžiagos gavimo metodikoje,
[0125] ir valoma chromątografuojant ( eliuentas 1- 10% eterio tirpalas petrolio eteryje). Gaunami junginiai IV pagal 2 schemą.
[0126] 1 2
[0127] reakcina su R COR pagal 3 schemą
[0128] Į maišomą ir šaldomą (- 10 °C ) LA, gauto pagal 3 benckąją metodiką, tirpalą lašinamas atitinkamas sausas aldehidas arba
[0129] 12
[0130] je tol, kol pilnai' įvyksta reakcija, apdorojamas ( eteriu) ir valomas chromątografuojant ( 1- 10 % eterio tirpalas petrolio eteryje). Gaunami junginiai IV pagal 3 schemą, kuriuose Q yra vienguba^, jungtis.
[0131] 6 bendr. oji metodika Tarpinio ličio acetilido ( LA ), gauto pagal 3 bendrąją metodiką ,reakcija su mą
[0132] gaunami junginiai IV pa-
[0133] Tarpinio ličio acetilido ( LA ), gauto pagal 3 bendrąją metodiką , reakciia su MeJ, BuLi ir R -COR pagal 3 schemą
[0134] Į maišomą ir šaldomą (- 10 °C) LA, gauto pagal 3 bendrąją metodiką, tirpalą lašinamas MeJ ( 0, 05 ml) . Kambario temperatūro-je maišoma 3 valandas, tirpalas atšaldomas iki 0 °C ir sulaši-namas BuLi heksane ( 1, 35 mmol). Maišoma dar 2 valandas kambario
[0135] O °C temperatūroje, po tirpalas atšaldomas iki -78 °C ir sulaši-1 2
[0136] namas atitinkamas sausas aldehidas arba ketonas R COR (2,2 mraol) Reakcijos mišinys maišomas -78 °C temperatūroje dar 1 valandą, apdorojamas (eteriu) ir valomas chromatografiškai (1-10 % eterio tirpalas petrolio eteryje). Gaunami junginiai IV pagal 3 schemą, kuriuose Q = •
[0137] Tarpinio ličio acetilido ( LA), gauto pagal 3 bendrąją metodiką,
[0138] reakcija su MeJ, BuLi ir
[0139]
[0140] , pridėjus sauso HMPA (2 ml) ir maišant kambario
[0141] temperatūroje tol, kol reakcija pilnai įvyks, gaunami junginiai IV pagal 4 schemą, kuriuose Q = (CHj^*
[0142] Junginių IV pagal 4 schemą gavimas, panaudojant radikalo R trans-formaciją
[0143] = (CH2) 2COO-t-Bu, (.pagaminti pagal 4 bendrąją metodiką, kur RZ buvo BrfCf^^CN arba ZCf^COO-t-Bu) , pridedami j Grinjaro reagen-tą R^MgHal tinkamame tirpiklyje (pvz., eteryje, THF, benzole ar-ba jų mišinyje) ir maišoma reikiamą laiką tam tikroje temperatū-roje, kuri gali būti padidinama iki tirpiklio virimo temperatūros Gaunami junginiai IV pagal 4 schemą, kur R == Cll^CU^C (R"*") 2OH (jeigu R buvo (CI^) ^COO-t-Bu) . Tuo atveju, kai R buvo (CI^^CN, reikia atlikti antrą Grinjaro reakciją, panašią aukščau aprašytai, panaudojant R 2MgHal, kad tarpinis ketonas būtų paverčiamas į junginius IV pagal 4 schemą, kuriuose R = CI^CHjCR 1 R 2(OH).
[0144] Junginių IV pagal 2, 3 ir 4 schemas izomerizacija j junginius V pagal 2 schemą
[0145] Panaudojant 3 pradinės medžiagos gavimo metodiką, kurioje junginys 2 pakeistas atitinkamu junginiu IV, gautu pagal 4-6 ben-drąsias metodikas, gaunami junginiai V.
[0146] Junginių V pagal 2 schemą pavertimas j atitinkamus junginius I desililinant tetra- n- buti] amonio fluoridu ( 101- 102 ir 104- 118 junginiai)
[0147] Panaudojant 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, kur 3 junginys pakeistas junginiu V, gautu pagal 1) bendrąją metodiką, gaunamas norimas I junginys.
[0148]
[0149] BMR:Č = 0, 58 ( s, 3H), 0, 87 ( t, 6H), 1, 12 ( d, 3H), 1, 46 ( k, 4H) , 1, 10- 2, 25 ( ra, 22H), 2, 31 ( dd, 1H), 2, 40 ( pl d, III), 2, 60 ( dd, III), 2, 84 ( dd, 1H), 4, 23 ( m, 1H), 4, 43 ( m, 1H), 5, 00 ( m, 1H), 5, 32 ( m, 1H), 6, 01 9d, 1H), 6, 39 ( d, 1H).
[0150] 2 pavyzdys
[0151] l ( S ), 3 ( R )- Dihldroksi - 20 ( R )-( 7 '- etil - 7 '- hidroksi - non - l ' - irt - l ' -- il ) - 9 , 1 C . - : c k : ■ - pr ag na - 5 ( Z ) , 7 ( E ) , 3 0 ( 19 ) - trienas ( 131 junginys )
[0152] Pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, 3 junginį pakeitus 5
[0153] BMR:6" = 0, 58 ( s, 3H), 0, 85 ( t, 6H), 1, 11 ( d, 3H), 1, 30- 2, 10 ( m, 25H), 2, 17 ( m, 3H), 2, 32 ( dd, 1H), 2, 40 ( m, 1H), 2, 60 ( dd, 1H), 2, 85 ( dd, 1H), 4, 23 ( m, 1H), 4, 43 ( m, 1H), 5, 00 ( ra, 1H), 5, 32 ( m, 1H), 6, 01 ( d, 1H), 6, 38 ( d, 1H).
[0154] 103 junginys ištirpinamas arachisų aliejuje; tirpalo koncen-tracija yra 1 ytfg/ ml. Šildant sumaišoma 10 svorio dalių želati-nos, 5 svorio dalys glicerino, 0, 08 svorio dalys kalio sorbato ir 14 svorio dalių distiliuoto vandens ir suformuojamos minkštos želatinos kapsulės. Į kapsules pridedama po 100 A1" 103 junginio tirpalo aliejuje; taigi, kiekvienoje kapsulėje yra po 0, 1 ^/ g 103 junginio.
[0155] 1 g migdolų aliejaus ištirpinama 0, 05 mg 103 junginio. Į šį tirpalą pridedama 40 g mineralinės alyvos ir 25 g vaško, iš kurio susidaro emulsija. Mišinys šildomas iki suskystejimo, pridedama 40 nil karšto vandens ir gerai išmaišoma. Gautas kremas turi apie 0, 5 ^ yg 103 junginio 1 grame kremo.
1. Junginys/ kurio formulė I:
12 1 barba R ir R kartu su anglies atomu (I formulėje pažymėtu žvaigždute), prie kurio prijungta X grupė, gali sudaryti CJ 0-CO0 karbociklinį žiedą; Q yra vienguba jungtis arba C-^-Cg hidrokarbileno biradikalas; terminas "hidrokarbilo radikalas" ("hidrokarbileno biradikalas") reiškia octaus arba nesotaus tiesios, šakotos arba ciklinės grandinės angliavandenilio, iš kurio pa-šalinta 1 (2) vandenilio atomai, liekaną; m yra 0, 1 arba 2;R 1 , R 2 ir/arba Q, esant reikalui, kaip pakaitus, gali turėti vieną arba daugiau deuterio arba fluoro atomų; be to, vienas iš m anglies atomų, pažymėtų ", esant reikalui, gali turėti kaip pakaitus, vieną arba daugiau deuterio arba fluoro atomų, arba vieną arba dvi Cj_-C2 alkilo grupes; ir I formulės jungi-nių dariniai, kuriuose viena arba daugiau hidroksilo grupių yra paverstos -0-aciio arba -O-glikozilo grupėmis arba fosfato esteriu, tokios blokuotos grupės yra hidrolizuojamos in vi-vo.
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra grynas diastereomeras arba diastereomerų mi-šinys.
3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yraa) 1(S),3(R)-dihidroksi-20(R)-(6'-etil-6'-hidroksi-okt-1'--in-l'-il)-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas arba b) 1(S),3(R)-dihidroksi-20(R)-(7'-etil-7'-hidroksi-non-1'--in-l'-il)-9,iO-seko-pregna-5(Z), 7 (E),10(19)-trienas.
a) 1(S),3(R)-dihidroksi-20(R)-(6'-etil-6'-hidroksi-okt-1'--in-l'-il)-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas arba b) 1(S),3(R)-dihidroksi-20(R)-(7'-etil-7'-hidroksi-non-1'--in-l'-il)-9,iO-seko-pregna-5(Z), 7 (E),10(19)-trienas.-in-l'-il)-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienas arba b) 1(S),3(R)-dihidroksi-20(R)-(7'-etil-7'-hidroksi-non-1'--in-l'-il)-9,iO-seko-pregna-5(Z), 7 (E),10(19)-trienas. 4 . Junginio, kurio formulė I,i
5. Būdas pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad d) ir e) stadijas atlieka atvirkščia tvarka.
6. Tarpinis junginys junginio pagal 1 punktą sintezei, kuris yra 1(S),3(R)-bis-tret-butildimetilsiliioksi-20(R)-2,2-di-chlorvinii-9,10-seko-pregna-5(E),7(E),10(19)-trienas.
7. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad joje yra vieno arba daugiau junginių pagal 1 punktą kartu su farmaciškai priimtinais, netoksiškais nešikliais ir/arba pa-galbiniais priedais efektyvus kiekis.
8. Farmacinė kompozicija pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra dozuotų vienetų formoje.
9. Dozuotas vienetas pagal 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame yra nuo 0,1 m.d. iki 0,1% pagal dozuoto vieneto svorį junginio, kurio formulė I.
10. Farmacinė kompozicija pagal 7-9 punktus, skirta naudoti kai kurių susirgimų, įskaitant hiperparatiroidizmą ir autoimunines ligas (įskaitant cukrinį diabetą), hipertenziją, aknę, nuplikimą, odos senėjimą (įskaitant foto-senėjimą), imuninės sistemos sutrikimus, uždegimines ligas, tokias kaip reumatinis artritas ir astma, o taip pat ir ligų, kurioms būdinga nenormali ląstelių diferenciacija ir/arba proliferacija, gydymui ir profilaktikai.
11. Farmacinė kompozicija pagal 7-9 punktus, skirta naudoti vėžio gydymui ir profilaktikai.
12. Farmacinė kompozicija pagal 7-9 punktus, skirta naudoti psoriazės gydymui ir profilaktikai.
13. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas medikamentų, skir-tų kai kurių susirgimų, įskaitant iiiperparatiroidizmą ir autoimunines ligas ( įskaitant cukrinį diabetą), hipertenziją, aknę, nuplikimą, odos senėjimą ( įskaitant foto- senėjimą), imuninės sistemos sutrikimų, uždegiminių ligų, tokių kaip reumatinis artritas ir astma, o taip pat ligų, kurioms būdinga nenormali ląs-telių diferenciacija ir/ arba proliferacija, gydymui ir profilaktikai, gamyboje.
14. Panaudojimas pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad junginį pagal 1 punktą panaudoja medikamentų, skirtų vėžio gydymui ir profilaktikai, gamyboje.
15. Panaudojimas pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad junginį pagal 1 punktą panaudoja medikamentų, skirtų psoriazės gydymui ir profilaktikai, gamyboje.