[LT] Aprašomi dipeptidiniai saldikliai, kurie yra N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L- aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esterio druskos, atvaizduojamos formule (I), kurioje X- yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš Cl-, HSO4-, H2PO3-, citrato, HCO3-, fumarato, malato, maleato, tartrato, acetato, benzoato arba gliukonato. Taip pat aprašomas skystas, mažai kaloringas saldiklis, turintis šio išradimo druskų.
[EN] Aprašomi dipeptidiniai saldikliai, kurie yra N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L- aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esterio druskos, atvaizduojamos formule (I), kurioje X- yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš Cl-, HSO4-, H2PO3-, citrato, HCO3-, fumarato, malato, maleato, tartrato, acetato, benzoato arba gliukonato. Taip pat aprašomas skystas, mažai kaloringas saldiklis, turintis šio išradimo druskų.
[0001] IŠRADIMO KILMĖ
[0002] Šis išradimas yra susijęs su naujais saldikliais. Konkrečiau, šis išradimas yra susijęs su N-alkilinto aspartamo darinio - N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esterio - t.y. neotamo druskomis su rūgštimis. Šis išradimas taip pat yra susijęs su skystu, mažai kaloringu šaldikliu, j kurj jeina tokios druskos.
[0003] Yra žinoma, kad jvairūs N-pakeisti aspartamo dariniai, tokie kaip aprašyti U.S. patente Nr. 5.480.668, yra naudingi kaip saldinimo agentai. Konkrečiau, yra žinoma, kad N-alkilintas aspartamo darinys - N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esteris - yra ypatingai stiprus saldinimo agentas, nes buvo aprašyta, kad jo saldinimo geba, skaičiuojant pagal masę, yra mažiausiai 50 kartų didesnė už aspartamo ir maždaug 10000 kartų didesnė už cukraus.
[0004] Kadangi saldinimo agentai yra dažnai naudojami vandeniniuose tirpaluose ir gėrimuose, jų komerciniam pritaikymui yra svarbu, kad jie turėtų priimtiną ištirpimo greitj ir efektyvų tirpumą. U.S. patentuose Nr. 4.029.701 ir 4.031.258 aprašomos neorganinės dipeptidų druskos, kurios turi padidintą ištirpimo greitj ir didesnj tirpumą vandenyje, išlaikant dipeptido saldumą. U.S. patente Nr. 4.448.716 aprašomi kai kurie dipeptidinių šaldiklių kompleksai su metalais, kurie turi padidintą ištirpimo greitj ir didesnj tirpumą. U.S. patente 4 153.737 anrašomi koncentruoti rlipentiriinin Hrusku tirpalai nevandeninėje sistemose (koncentruotas skystas mažai kaloringas saldiklis). Tačiau N-[N-
[0005] (3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esteris nėra aprašytas arba pasiūlytas.
[0006] Struktūriniu požiūriu N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esteris ir aspartamas skiriasi tuo, kad N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-as p art i I ] - L-f e n i I al an i n o 1-metilo esteryje prie aminogrupės azoto kaip pakaitas yra didelio tūrio neoheksilas.
[0007] Šis struktūros skirtumas duoda dramatinius šių junginių fizikinių ir cheminių savybių skirtumus. Pavyzdžiui, N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esterio lydymosi temperatūra yra 80 °C, o aspartamo 248 °C. Be to, N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esteris turi daug didesnj tirpumą organiniuose tirpikliuose nei aspartamas ir daug mažesnj tirpumą vandenyje. Taip pat žinoma, kad N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esteris turi didesnį stabilumą nei aspartamas tam tikro pH sąlygomis, kaip aprašyta U.S. patente Nr. 5.480.688. Išreikštas saldumų skirtumas tarp abiejų junginių yra dar vienas jų cheminio skirtingumo įrodymas.
[0008] Be to, yra žinoma, kad pirminė aminogrupė, tokia kaip aspartamo (pKa 7,7) paprastai turi kitokį pKa nei antrinė aminogrupė, tokia kaip IM-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esterio (pKa 8,1). Be to, yra žinoma, kad aminorūgšties pKa turi svarbią įtaką taikant ją maistui (Labuza, T.P. and Basisier, M.W., 1992, "Physical Chemistry of Foods", H.G. Schvvartzber and R.W. Hartel (Eds.), Marcei Dekker, Inc., New York). Taip pat yra gerai žinoma, kad antrinė aminogrupė negali sudaryti Šifo bazių tipo iunainiu su karboniliniais junginiais, o pirminė aminogrupė gali. Be to. N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esteris demonstruoja fiziologiškai skirtingą elgseną nei aspartamas, kas matosi iš labai didelių jų saldumo skirtumų. Šie skirtumai aiškiai rodo, kad vieno iš jų charakteristikų ir savybių negalima numatyti remiantis kito savybėmis.
[0009] Nors N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esteris yra labai stiprus saldiklis, jis yra nelabai gerai tirpus vandenyje ir gali sukelti dulkėjimo problemas. Todėl reikalingi N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esterio dariniai, kurie greitai ištirptų ir turėtų gerą tirpumą vandeninėse sistemose, ir būtų galima išvengti dulkėjimo problemų, dažnai sutinkamų turint reikalo su smulkiais milteliais.
[0010] Šis išradimas yra susijęs su dipeptidiniais saldikliais, tai yra su N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esterio druskomis, pasižyminčiomis greito ištirpimo ir gero tirpumo savybėmis vandeninėse sistemose. Konkrečiau, šio išradimo N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esterio druskos yra atvaizduojamos formule:
[0011]
[0012] kurioje X" yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš CI", HS04", H2P03', citrato, HCO3", fumarato, malato, maleato, tartrato, acetato, benzoato arba gliukonato. Šis išradimas taip pat yra susijęs su mažai kaloringu šaldikliu, turinčiu šio išradimo druskų.
[0013] Ši figūra yra grafikas, palyginantis N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-!:! !!J j-'nytiin Pyi.y KJ l(Š'J! J M! I !0 į j VH' !f i'Hiyj'-1, ClttUf IHf H 0,0'^ pagal masę tikslinę koncentraciją, ekvivalentinę neotamo koncentracijoms,
[0014] t.y. kad kiekvienu atveju neotamo koncentracija būtų ta pati, su N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esterio fosfato ir citrato greičiais.
[0015] Šis išradimas yra skirtas N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esterio druskoms, t.y. neotamo druskoms. Dėl didesnio aiškumo U.S. patentas Nr. 5.480.668, U.S. patentas Nr. 5.510.508 ir U.S. patentas Nr. 5.728.862, kurie aprašo N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esterio gavimą, čia pridedami kaip literatūros šaltiniai. Taigi, pradinę medžiagą nesunkiai gali pagaminti specialistas per daug neeksperimentuodamas.
[0016] Šio išradimo druskos gali būti gaunamos pirmiausia pagaminant N-[N-(3,3-dimetilbutii)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esterio suspensiją tirpiklyje arba tirpiklių mišinyje. Tirpiklių pavyzdžiais gali būti vanduo, metanolis, acetonas, tetrahidrofuranas ir panašūs tirpikliai. Nebūtina, kad N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esteris būtų visiškai ištirpęs tirpiklyje. Ši suspensija maišoma ir lėtai pridedamas ekvimolinis kiekis norimos rūgšties, kad ištirptų N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esteris ir susidarytų šio išradimo druska. Ši druska gali būti išgaunama nugarinant tirpiklj, gautą tirpalą liofilizuojant arba išdžiovinant išpurškimo būdu. Nebuvo nustatyta, kad yra svarbi šaldiklio ir rūgšties supylimo tvarka ir ją nesunkiai nustatys specialistas. Šiomis sąlygomis pagamintos N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esterio druskos su rūgštimis nerodo jokios racemizacijos. Rūgšties pertekliaus pridėjimas (daugiau nei 1 ekvivalento) nesukelia metilo esterio hidrolizės.
[0017] Rūgštys, naudojamos šio išradimo druskoms gauti, paprastai yra pasirenkamos iš junginių, kurie turi daug mažesnes pKa nei N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esterio antrinės aminogrupės n K- kqr1 ęiięirtervtu nnrimq Tokiais iunniniaię v/r?) pa\A/7r)7iui. vandenilio chlorido rūgštis, sulfato rūgštis, fosfato rūgštis, citrinos rūgštis, fumaro rūgštis, obuolių rūgštis, maleino rūgštis, vyno rūgštis, acto rūgštis, benzenkarboksirūgštis, gliukono rūgštis ir karbonato rūgštis. Kaipo toks, X" yra fiziologiškai priimtinas anijonas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš Ci", HS04', H2PO3", citrato, HC03", fumarato, malato, maleato, tartrato, acetato, benzoato arba gliukonato. Šie jonai gali būti naudojami vieni arba deriniuose.
[0018] Ypatingai tinkamos šio išradimo druskos yra N-[ N-( 3, 3- dimetilbutil)- L-a- aspartil]- L- fenilalanino 1- metilo esterio hidrochloridas, fosfatas, sulfatas, citratas, hidrobromidas ir karbonatas.
[0019] Manoma, kad šio išradimo druskos turi eilę geresnių savybių, lyginant su N-[ N-( 3, 3- dimetilbutil)- L- a- aspartil]- L- fenilalanino 1- metilo esteriu, Konkrečiau, yra pagerintas tirpumas vandenyje ir labai padidintas šios kompozicijos ištirpimo greitis. Šios neotamo druskos su rūgštimis yra saldžios, ir taip pat laikoma, kad jos turi pagerintą skonj. Tokiu būdu, šios N-[ N-( 3, 3- dimetilbutil)- L- a- aspartil]- L- fenilalanino 1- metilo esterio druskos bus ypatingai tinkamos gėrimų sistemoms, kadangi yra mažiau reikalingi papildomi metodai arba mechaninis paruošimas arba nebūtina imtis priemonių, kad būtų gaunamas greitas ištirpimas, kuris yra pageidaujamas stalo saldikliams. Šio išradimo druskos gali būti sumaišomos su žinomais tūrj suteikiančiais agentais gaminant tabletes, miltelių pavidalo arba granuliuotus saldiklius naudojant specialistams žinomus būdus.
[0020] Šios druskos taip pat gali būti naudojamos skystam, mažo kaloringumo šaldikliui pagaminti, ištirpinant didelę šio išradimo druskos koncentraciją vandeninėje arba alkoholinėje sistemoje, pvz. vandenyje, etanolyje, vandens ir etanolio mišinyje, propilenglikolyje arba vandens ir propilenglikolio mišinyje. Toks skystas, mažo kaloringumo saldiklis gali rasti pritaikymą tokiems maisto produktams kaip želatininiai saldieji patiekalai, vaisių skonio gėrimai, priedai košėms ir pyragaičiams, vaisių sultys, sirupai, prieskoniai mišrainėms, gardėsiai, gazuoti bealkoholiniai gėrimai, stalo šaldikliai ir pan, Tokios panaudojimo galimybės nėra apribojančios, kadangi kiti pritaikymai nali hilti vaistai nuo kosulio, stiprinamieji vaistai ir nan Vienas ypatingai naudingas šio išradimo įgyvendinimo variantas yra skystas stalo
[0021] saldiklis kaip pakaitalas cukrui ir kitiems žinomiems saldikliams. Šis skystas, mažai kaloringas saldiklis paprastai turėtų turėti iki maždaug 40 masės % N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esterio druskos; jo koncentracija, žinoma, priklausys nuo norimo konkretaus panaudojimo.
[0022] Toliau duodami pavyzdžiai yra skirti tam tikrų tinkamiausių šio išradimo įgyvendinimo variantų iliustracijai ir nereiškia išradimo apribojimo.
[0023] 1 pavyzdys
[0024] N-[ N-( 3, 3- dimetilbutil)- L-a- aspartil]- L- fenilalanino 1- metilo esterio hidrochloridas
[0025] Pagaminama N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1 -metilo esterio (25,0 g) suspensija 150 ml vandens, j šią maišomą suspensiją lėtai pridedama koncentruotos vandenilio chlorido rūgšties (5,5 ml, 0,0661 mol). Maždaug po 10 min. visa kieta medžiaga ištirpsta. Po to skaidrus tirpalas liofilizuojamas. Gautas produktas turėjo daug geresnj tirpumą vandenyje nei pradinė medžiaga. Išeiga: 27,34 g baltos kietos medžiagos (99,7 %). Šis hidrochloridas (1 g) ištirpo vandenyje (100 ml) per 70 sekundžių. 1H BMR (CD3CN) 5 0,89 (s, 9H), 1,64 (m, 2H), 3,01 (m, 6H), 3,68 (s, 3H), 4,16 (t, 1H), 4,67 (m, 1H), 7,26 (m, 5H), 8,27 (d, 1H). Analizė: apskaičiuota pagal C2oH3iCIN205-H20: C, 55,48; H, 7,69; N, 6,47; Cl, 8,19; rasta: C, 55,95; H, 7,59; N, 6,55, Cl, 8,35.
[0026] 2 pavyzdys
[0027] N-[ N-( 3, 3- dimetilbutil)- L- a- aspartil]- L- fenilalanino 1- metilo esterio fosfatas
[0028] Pagaminama N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1 -metilo esterio (10,0 g) ir suspensija 100 ml vandens. Pridedamas ekvimolinis kiekis OJ vo ioaiaiu i uyaii^ o. i\ ai v' ioa Kieid iiicuZidCjd ioiii poia, iii pciiuo liofilizuojamas. Gautas produktas turėjo daug geresnį tirpumą vandenyje nei pradinė medžiaga. Išeiga: 12,33 g baltos kietos medžiagos (98,0 %). Šis fosfatas (0,1 g) ištirpo vandenyje (100 ml) mažiau nei per 30 sekundžių
[0029] (vizualinis stebėjimas) ir maždaug per 90 sekundžių pagal spektrofotometinę analizę. 1H BMR (CD3CN) 5 0,89 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 2,84 (m, 5H), 3,19 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,06 (t, 1H), 4,70 (m, 1H), 7,27 (m, 5H), 8,03 (d, 1H). Analizė: apskaičiuota pagal C20H33N2O9P-H2O: C, 48,58; H, 7,15; N, 5,67; P, 6,26; rasta: C, 48,15; H, 7,08; N, 5,60, P, 6,57.
[0030] 3 pavyzdys
[0031] N-[ N-( 3, 3- dimetilbutil)- L- a- aspartil]- L- fenilalanino 1- metilo esterio sulfatas
[0032] Pagaminama N-[N-(3,3-dimeti!butil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1 -metilo esterio (25,0 g) ir suspensija 100 ml vandens ir lėtai pridedama koncentruotos sulfato rūgšties (3,67 ml). Pamaišius kelias minutes, dalis medžiagos liko neištirpusios, Todėl įpilama 75 ml acetono. Gautas skaidrus tirpalas maišomas 30 min., po to acetonas nugarinamas sumažintame slėgyje rotoriniu garintuvu. Kolbos turinys lieka skaidrus tirpalas. Liofilizavus ši skaidrų tirpalą gaunama balta kieta medžiaga, kuri turi daug geresnj tirpumą vandenyje nei pradinė medžiaga. Išeiga: 34,04 g (95 %). Šis sulfatas (0,1 g) ištirpo vandenyje (100 ml) mažiau nei per 20 sekundžių (vizualinis stebėjimas). 1H BMR (CD3CN) 6 0,89 (s, 9H), 1,57 (m, 2H), 2,91 (m, 5H), 3,20 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,15 (t, 1H), 4,72 (m, 1H), 7,27 (m, 5H), 7,68 (d, 1H). Analizė: apskaičiuota pagal C20H32N2O9SH2O: C, 48,56; H, 6,94; N, 5,66; S, 6,48; rasta: C, 48,93; H, 7,02; N, 5,78. S, 6,50.
[0033] 4 pavyzdys
[0034] N-[ N-( 3, 3- dimetilbutil)- L- a- aspartil]- L- fenilalanino 1- metilo esterio citratas
[0035] N-[ N-( 3, 3- d! metiihuti!)- L- 0(- aspartį!]- l - fenjlalaninn 1- metilo esteris ( 5. 00
[0036] g) ištirpinamas 75 ml acetono. Citrinos rūgštis (2,53 g) ištirpinama 50 ml vandens ir supilamas acetoninis tirpalas. Susidaro skaidrus bespalvis tirpalas, kuris maišomas 1 vai. Acetonas nugarinamas sumažintame slėgyje. Gauta suspensija liofilizuojama ir gaunama 7,5 g baltos kietos medžiagos. Šis citratas (0,1 g) ištirpo vandenyje (100 ml) per 90 sekundžių (vizualinis stebėjimas). 1H BMR (CD3CN) 5 0.89 (s, 9H), 1,53 (m, 2H), 2,83 (m, 10H), 3,20 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,04 (t, 1H), 4,21 (m, 1H), 7,27 (m, 5H), 7,79 (d, 1H). Analizė: apskaičiuota pagal C26H38N20i2'H20: C, 53,05; H, 6,86; N, 4,76; rasta: C, 53,10; H, 6,88; N, 4,41.
[0037] 1 palyginamasis pavvzdvs
[0038] N-[ N-( 3, 3- dimetilbutil)- L-a- aspartil]- L- fenilalanino 1- metilo esterio ištirpimas vandenyje
[0039] N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esteris (0,05-0,1 g) buvo tirpinamas vandenyje (100 ml). Junginys visiškai ištirpo per 5-7 minutes (vizualinis stebėjimas). Kad ištirptų 1,0 g N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esterio 100 ml vandens, reikia maždaug 45 minučių.
[0040] Specialistams bus suprantami kiti šio išradimo pakeitimai ir modifikacijos. Šis išradimas neturi būti apribotas kitkuo, išskyrus toliau duodamą apibrėžti.
1. N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanino 1-metilo esterio druska, atvaizduojama formule
2. Druska pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad X' yra CI'.
3. Druska pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad X" yra HSCU".
4. Druska pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad X' yra H2P03".
5. Druska pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad X" yra citratas,
6. Druska pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad X' yra HCO3'.
7. Druska pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad X' yra fumaratas.
8. Druska pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad X' yra malatas.
9. Druska pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad X' yra maleatas.
10. Druska pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad X' yra tartratas.
11. Druska pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad X' yra acetatas.
12. Druska pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad X' yra benzoatas.
13. Druska pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad X" yra gliukonatas,
14. Skysta, mažo kaloringumo šaldiklio kompozicija, besiskirianti tuo, kad i ją įeina dipeptidinio šaldiklio druska, atvaizduojama formule
15. Skystas, mažai kaloringas saldikis pagal 14 punktą, b e s i s k i r i a n-1 i s tuo, kad tirpiklis yra etanolis, vanduo, propilenglikolis arba jų mišinys.
-1 i s tuo, kad tirpiklis yra etanolis, vanduo, propilenglikolis arba jų mišinys.