[LT] Kristalinis bevandenis 2-(4-morfolino)-etil-E-6-(1,3-dihidro-4-hidroksi-6-metoksi-7-metil-3-okso-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-heksenoatas, ypač jo kristalinė bevandenė druska su anijonu, atrinktu iš grupės, susidedančios iš chlorido, sulfato, fosfato ir acetato, ypatingai kaip hidrochlorido druska, ir kompozicijos, intraveniniai mišiniai, ir jų rinkinys.
[EN] The present invention relates to 2-(4-morpholino)ethyl--E-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-metoxy-7-methyl-3-oxo-5-izobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoate, particularly in its crystalline anhydrous salt form the anion being selected from the `group` consisting of chloride, sulfate, phosphate and acetate, in particular the hydrochloride salt, and to compositions, intravenous formulations, and a kit thereof.
[0001] Šis išradimas apima 2 -(4-morfolino)etil-E-6 -(1,3-dihidro-4-hidroksi- 6-metoksi- 7-metil- 3-okso-5 -izobenzofu-ranil)-4-metil-4-heksenoatą (toliau "MM"), ypač jo kristalinę bevandenės druskos formą.
[0002] Išradimas taip pat apima intravenines MM kompozicijas, intraveninių mišinių gavimo būdą, naudojant MM druską kristalinėje bevandenėje formoje, kur druska susidaro in - situ ir yra išliofilinama. Išradimas apima šių kompozicijų panaudojimą, gaminant preparatus, gydančius autoimuninius sutrikimus, psoriazę, uždegiminius susirgimus (ypač reumatoidinį artritą), auglius ir virusus, imunosupresijos tikslu transplantacinių atmetimų atveju, įskaitant širdies, kasos ir inkstų transplantacinius atmetimus, bei gydančius autoimuninius susirgimus, o taip pat diabetą.
[0003] JAV patentas No.4,753,935 "Mikofenolio rūgšties etilmorfolinesteriai ir farmacinės kompozicijos", išduotas 1988 birželio 28, atskleidžia mofetilo mikofenoliatą, mikofenolio rūgšties etilmorfolinesterį bei kai kuriuos nesudėtingus esterio darinius.
[0004] JAV patentas No.4,808,592 "Susirgimų gydymo būdas, skiriant mikofenolio rūgšties etilmorfolinesterį bei jo darinius", išduotas 1989 vasario 28, atskleidžia žinduolių uždegiminių ir psoriazinių susirgimų gydymo būdą, skiriant mofetilo mikofenoliato, mikofenolio rūgšties etilmorfolinesterio bei kai kurių nesudėtingų esterio darinių terapiškai efektyvų kiekį.
[0005] JAV patentas No.4,952,579 "Susirgimų gydymo būdas, skiriant mikofenolio rūgšties etilmorfolinesterį bei jo darinius", išduotas 1990 rugpiūčio 28, atskleidžia žinduolių piktybinių susirgimų gydymo būdą, skiriant mofetilo mikofenoliato, mikofenolio rūgšties etilmorfolinesterio bei kai kurių nesudėtingų esterio darinių terapiškai efektyvų kiekį.
[0006] JAV patentas No.4,786,637 "Transplantacinio atmetimo gydymas, panaudojant mikofenolio rūgšties etil-morfolinesterį bei jo darinius", išduotas 1988 lapkričio 22, atskleidžia žinduolių transplantacinio atmetimo gydymo būdą, skiriant mofetilo mikofenoliato, mikofenolio rūgšties etilmorfolinesterio bei kai kurių nesudėtingų esterio darinių terapiškai efektyvų kiekį.
[0007] JAV patentas No.4,948,793 "Autoimuninių susirgimų gydymas, panaudojant mikofenolio rūgšties etilmorfolinesterį bei jo darinius", išduotas 1990 rugpiūčio 14, atskleidžia autoimuninių susirgimų gydymo būdą, skiriant mofetilo mikofenoliato, mikofenolio rūgšties etilmorfolinesterio bei kai kurių nesudėtingų esterio darinių terapiškai efektyvų kiekį.
[0008] JAV patentas No.4,992,467 "Autoimuninių susirgimų gydymas, panaudojant mikofenolio rūgštį bei jos darinius ir kompozicijas" išduotas 1991 vasario 12, atskleidžia žinduolių autoimuninių susirgimų gydymo būdą, skiriant kai kurių nesudėtingų mikofenolio rūgšties fenolio esterių terapiškai efektyvų kiekį.
[0009] Visi aukščiau paminėti JAV patentai yra įtraukti į aprašymą kaip nuorodos.
[0010] Mikofenolio rūgštis yra silpnai aktyvus antibiotikas, randamas Penicillium brevi-compactum fermentacijos buljone. Nustatyta, jog mikofenolio rūgšties dariniai, ypatingai jos etilmorfolinesteris [t.y., 2- (4-morfolino)etil-(E)-6-(l,3-dihidro-4-hidroksi-6-metoksi-7-metil- 3-okso-5-izobenzofuranil)- 4-metil- 4-heksenoato hidrochloridas] bei kai kurie nesudėtingi fenolio hidroksilinės grupės esterio dariniai yra efektyvūs, gydant autoimuninius sutrikimus, psoriazę, uždegiminius susirgimus (ypač reumatoidinį artritą), auglius, virusus, transplantacinį atmetimą, įskaitant širdies, kasos ir inkstų transplantacinius atmetimus, bei autoimuninius susirgimus, įskaitant diabetą. Lyginant su mikofenolio rūgštimi, šie esterio dariniai turi pranašesnes farmako-kinetines savybes, sustiprinančias mikofenolio rūgšties įvedimą, pvz., padidina tirpumą pristatymo vietoje (pvz., skrandyje), tinkamesnę plazmos koncentraciją pike, plazmos koncentraciją maksimume bei didesnį aktyvumą, pvz., priešuždegiminį aktyvumą.
[0011] Terapinių agentų skyrimas intraveninių kompozicijų pavidale yra gerai žinomas farmacijos pramonėje. Intraveninė kompozicija turi pasižymėti tam tikromis savybėmis, o ne vien tuo, kad tai yra kompozicija, kurioje terapinis agentas yra tirpus. Pvz., kompozicija turi padidinti aktyvių ingredientų bendrą stabilumą, taipogi kompozicijos gamyba turi būti ekonomiška. Visi šie faktoriai galiausiai ir apsprendžia intraveninės kompozicijos bendrą sėkmę ir naudingumą.
[0012] MM monohidratinės druskos forma yra stabilesnė negu MM amorfinės druskos forma, tačiau amorfinės druskos forma turi geresnes tirpumo charakteristikas. Netikėtai buvo nustatyta, jog naujai atrasta MM kristalinė bevandenė druskos forma turi apytiksliai du kartus didesnį tirpumą, lyginant su monohidratine druskos forma, tuo pat metu išlaikanti tokias pat stabilumo charakteristikas, kaip ir monohidratine druska.
[0013] Vienas išradimo aspektas apima kristalinį bevandenį junginį, kurio formulė
[0014]
[0015] (t.y., MM), kur MM yra druskos pavidalo kompleksinis junginys su anijonu, atrinktu iš grupės, susidedančios iš chlorido, sulfato, fosfato ir acetato.
[0016] Kitas išradimo aspektas apima MM HCl kristalinę bevandenę formą, t.y., 2-(4-morfolino)etil-(E)- 6-(1,3-dihidro-4 - hidroksi- 6-metoksi - 7-metil-3-okso-5-izobenzofuranil)- 4 - meti1-4-heksenoato hidrochloridą.
[0017] Sekantis išradimo aspektas apima kompoziciją, tinkančią vandeninio intraveninio mišinio gavimui iš MM, t.y., I
[0018] formulė,
[0019]
[0020] kur MM yra kompleksinis junginys farmacijoje priimtinos druskos su anijonu, atrinktu iš grupės, susidedančios iš chlorido, sulfato, fosfato bei acetato, pavidalu, ir ši farmacijoje priimtina druska yra kristalinėje bevandenėje formoje, ir farmacijoje priimtinų užpildų.
[0021] Dar vienas išradimo aspektas apima kompozicijos gamybos būdą, kai tirpalo, iš kurio daroma kompozicija, pH nustatomas diapazone 3,2-3,6, druska susidaro in situ, ir tirpalas liofilinamas, gaunant I formulės junginį kristalinėje bevandenėje formoje.
[0022] Sekantis išradimo aspektas yra I formulės junginio panaudojimas gaminant preparatus, kurie tinka gydyti susirgimams, tokiems kaip autoimuniniai sutrikimai, psoriazė, uždegiminiai susirgimai (ypač reumatoidinis artritas), auglius, virusinius susirgimus, autoimuninius susirgimus, taip pat diabetą, transplantacinį atmetimą, ypač atkreipiant dėmesį į širdies, kasos ir inkstų transplantacinius atmetimus.
[0023] Dar vienas šio išradimo aspektas yra rinkinys, naudojamas ruošiant intraveninį mišinį, turintis: a) kompoziciją, tinkančią vandeninio intraveninio mišinio gavimui, kurioje I formulės junginys yra druskos pavidalo kompleksinis junginys su anijonu, atrinktu iš grupės, susidedančios iš chlorido, sulfato, fosfato ir acetato, o minėta druska yra kristalinėje bevandenėje formoje; ir kuri turi farmacijoje priimtinus užpildus; ir b) atitinkamą kiekį skystos terpės.
[0024] Fig.lA rodo MM HC1 kristalinės monohidrato formos rentgeno spindulių difrakcijos vaizdą. Fig.lB rodo MM HC1 kristalinės bevandenės formos rentgeno spindulių difrakcijos vaizdą. Fig.2A rodo kompozicijos, turinčios MM HC1 amorfinę formą, rentgeno spindulių difrakcijos vaizdą. Fig.2B rodo kompozicijos, turinčios MM HC1 kristalinę bevandenę formą su polisorbatu 80, rentgeno spindulių difrakcijos vaizdą. Fig.2C rodo kompozicijos, turinčios MM HC1 kristalinę bevandenę formą be polisorbato 80, rentgeno spindulių difrakcijos vaizdą. Fig.3A rodo MM HC1 amorfinės formos diferencialinę skanavimo kalorimetrijos (toliau "DSC") termogramą. Fig.3B rodo MM HC1 kristalinės bevandenės formos, gautos po liofilinimo, DSC termogramą.
[0025] Sekantys apibrėžimai skirti iliustruoti ir apibūdinti įvairių terminų, naudotų išradimo aprašyme, reikšmę ir apimtį.
[0026] Čia panaudotas terminas "farmacijoje priimtina druska" reiškia junginį, kuris joniniu būdu sudaro kompleksą su anijonu, tokiu kaip chloridas, sulfatas, citratas, acetatas, fosfatas, maleatas ir/arba mezilatas. Šiame aprašyme I formulės junginiai gali sudaryti kompleksus su įvairiais anijonais, kad gauti atitinkamą farmacijoje priimtiną druską, pav., druskos rūgštis ir mikofenolio rūgšties etilmorfolinesteris gali sudaryti farmacijoje priimtiną druską 2 -(4-morfolino)etil-(E)- 6 -(1,3-dihidro-4-hidroksi- 6-metoksi- 7-metil- 3-okso-5 -izobenzofuranil)- 4 -
[0027] Čia panaudotas terminas "kristalinė forma" arba "kristalo forma" reiškia, jog medžiaga turi apibrėžtą formą ir reguliarų struktūrinių vienetų išsidėstymą, kai šie vienetai yra išsidėstę fiksuotose geometrinėse struktūrose bei grotelėse.
[0028] Čia panaudotas terminas "kristalinis monohidratas" arba "monohidratas kristalinis" reiškia, jog medžiagos kristalinė forma turi prisijungusi vieną molekulę vandens.
[0029] Čia panaudotas terminas "kristalinis bevandenis" arba "bevandenis kristalinis" reiškia, jog medžiagos kristalinė forma neturi vandens molekulių.
[0030] Čia panaudotas terminas "amorfinė forma" reiškia, jog medžiaga neturi apibrėžtos formos ir reguliaraus struktūrinių vienetų išsidėstymo.
[0031] Čia panaudotas terminas "farmacijoje priimtini užpildai" apima tokias medžiagas, kurios tinka farmacinėms kompozicijoms ir kurios dedamos į kompoziciją tam, kad padidintų jos stabilumą ir gyvybingumą (pvz., užpildai, nuskaidrinantys agentai, buferiniai agentai).
[0032] Čia panaudotas terminas "užpildas" apima tokius junginius, kaip dekstrozė, manitolis ir/arba sacharozė, kurie yra naudojami kaip užpildai, suteikiantys struktūrinę matricą ir stabilizuojantys kompoziciją, t.y., sulėtinantys arba sustabdantys terapinio agento išsiskyrimą iš kompozicijos.
[0033] Čia panaudotas terminas "nuskaidrinantis agentas" apima tokius paviršiaus aktyvius junginius, kaip polisorbatas 80, kurie naudojami tirpalo drumstumo sumažinimui.
[0034] Čia panaudotas terminas "buferinis agentas" apima junginius, kurie priešinasi pH kitimui, pridėjus į tirpalą H+ arba 0H~. Buferinis agentas labiausiai priešinasi pH kitimui savo titravimo kreivės pusiausvyros taške, t.y., tiksliai taške, kur protonų akceptoriaus
[0035] koncentracija lygi protonų donoro koncentracijai ir pH yra lygus pK'. Buferinis agentas gali būti vienas junginys, pvz., citrinos rūgštis, arba junginių derinys. Čia panaudotas terminas "p.k." reiškia, jog pridedamas pakankamas kiekis, kad pasiekti tam tikrą būvį (pvz., tūrį, t.y., pripildyti tirpalą iki pageidaujamo tūrio).
[0036] Čia panaudotas terminas "p.k. iki pH" reiškia pridėjimą tokio kiekio rūgšties arba šarmo, kurio pakanka, kad tirpalo pH įgautų pageidaujamą reikšmę (pvz., p.k. iki pH 3,4 reiškia, jog reikia pridėti rūgšties arba šarmo, kad tirpalo pH būtų lygus 3,4).
[0037] Čia panaudotas terminas "WFI" reiškia vandenį injekcijoms, kuris atitinka specifikacijas, pateiktas JAV Farmakopėjoje (U.S.P.).
[0038] Čia panaudotas terminas "nuožulnumo greitis" reiškia greitį, kuriuo kinta temperatūra (t.y., didėja arba mažėja) nuo atskaitinio taško.
[0039] Terminas "atstatymas" apima procesą, kuriame kompozicija yra sujungiama su atitinkama skysta terpe, pvz., vandeniu (WFI), 5% dekstrozės tirpalu arba fiziologiniu tirpalu, kad gauti intraveninį tirpalą.
[0040] Čia panaudotas terminas "gydymas" arba "veikimas" reiškia bet kokį žinduolio susirgimo gydymą ir apima:
[0041] (i) susirgimo prevenciją, t.y., apsaugojimą nuo susirgimo klinikinių simptomų vystymosi; (ii) susirgimo slopinimą, t.y., klinikinių simptomų vystymosi sustabdymą; ir/arba (iii) susirgimo palengvinimą, t.y., klinikinių simptomų regresijos sukėlimą.
[0042] Čia panaudotas terminas "terapiškai efektyvus kiekis" reiškia tokį žinduoliui paskirtą MM kiekį, kuris yra pakankamas, kad pasiekti konstatuojamą išgijimą. Kiekis, kuris sudaro "terapiškai efektyvų kiekį", priklausys nuo junginio tipo, sąlygų, susirgimo bei jo sunkumo laipsnio ir gydomo žinduolio, tačiau gali būti nustatytas žinomu
[0043] būdu, turint įprastus įgūdžius šioje srityje, atsižvelgiant į dabartinį supratimą ir į šį išradimą.Čia panaudotas terminas (masės/tūrio%( (m/t%) reiškia vieno ingrediento procentinį masės (g) santykį su bendru visos kompozicijos tūriu (t), pvz., 500 mg ingrediento bendrame 8 ml tūryje yra 6,25 m/t%, arba 500 mg ingrediento bendrame 5 ml tūryje yra 10 m/t%.
[0044] Čia panaudotas terminas (tūrio/ tūrio %( (t/t%) reiškia vieno ingrediento procentinį tūrio santykį su bendru visos kompozicijos tūriu, pvz., 1,17 ml ingrediento bendrame 8 ml tūryje yra 14,6 t/t%, arba 1,17 ml ingrediento bendrame 5 ml tūryje yra 23,4 t/t%.
[0045] Mofetilo mikofenoliato ("MM"), taip pat žinomo mikofenolio rūgšties etilmorfolinesterio vardu [t.y.,2-(4-morfolino)etil-E-6 -(1,3-dihidro-4-hidroksi- 6-metoksi - 7-metil-3-okso-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-heksenoato] struktūra ir skaitmeninis žymėjimas yra sekantys:
[0046] Mikofenolio rūgšties etilmorfolinesteris bei kai kurie nesudėtingi esterio dariniai ruošiami pagal JAV patentą No.4,753,935 "Mikofenolio rūgšties etilmorfolinesteriai bei farmacinės kompozicijos", išduotą 1988 birželio 28, anksčiau paminėtą kaip nuoroda arba pagal kartu nagrinėtą paraišką No.07/993,146 , paduotą 1992 gruodžio 18, dabar JAV patentą No.5,247,083.
[0047] Polisorbatas 80 parduodamas prekybiniu pavadinimu "Tvinas 80" ir. gaunamas iš ICI Americas, Inc., Wilmi.ngton, Delaware.
[0048] Atitinkamo grynumo laipsnio citrinos rūgštis, natrio hidroksidas (NaOH) ir druskos rūgštis (HC1) gaunami iš Aldrich Chemical Company.
[0049] Vanduo injekcijoms (WFI) reiškia vandenį, atitinkantį injekcinių tirpalų grynumo standartus, paskelbtus JAV Farmakopėj oj e.
[0050] Būdas, kuriuo sujungiami kompozicijos ingredientai, yra žinomas kaip "sudėjimas", kurio metu susidaro didelio tūrio tirpalas. Didelio tūrio tirpalas liofilinamas [t.y., vyksta procesas, kurio metu vanduo ir/arba tirpiklis (pvz., metanolis, etanolis arba izopropanolis) yra pašalinami, sumažinant slėgį ir keičiant temperatūrinį režimą], gaunant "kompoziciją". Intraveninis mišinys atstatomas jo vartojimo metu, gautą kompoziciją praskiedžiant atitinkama skysta terpe. Tada intraveninis mišinys yra suleidžiamas.
[0051] KOMPOZICIJOS, KURIOJE MM HC1 YRA KRISTALINĖJE BEVANDENĖJE FORMOJE, RUOŠIMAS
[0052] Pripilama apytiksliai 23-25,3 m/t%, geriau 24,4 m/t%, 1N HCl (jei naudojama koncentruota HCl, imama atitinkamai mažesnis % kiekis) ir apytiksliai 0,05-0,5 m/t%, geriau 0,1 m/t%, citrinos rūgšties į vandens (WFI) kiekį, atitinkantį maždaug 50% galutinio viso tirpalo tūrio [pvz., galutiniam 10 1 viso tirpalo tūriui naudojama 5 1 vandens (WFI)]. Šiame tirpale ištirpinama apytiksliai 0,01-2 m/t%, geriau 0,5 m/t%, nuskaidrinančio agento, tokio kaip polisorbatas 80, apytiksliai 10 m/1% MM , apytiksliai 0,10-10 t/t%, geriau 3,2 t/t%, etanolio. Tirpalo pH nustatomas 3,4, naudojant 1N HCl arba 2N NaOH pagal reikalingumą. Pripilama pakankamas kiekis vandens (WFI), kad gauti tirpalo visą pageidaujamą tūrį (pvz., 2000 20 cm^ talpos buteliukų partijai su 5 cnP tirpalo/buteliukui galutinis viso tirpalo tūris yra 10 1). Tirpalo pH vėl nustatomas lygus 3,4. Tirpalas filtruojamas steriliomis sąlygomis (pvz., naudojant 0,2 l^m membraninį filtrą) .
[0053] Visas tirpalas supilstomas į atskirus buteliukus taip, kad tirpalo tūris užimtų apie 25% indelio tūrio (pvz., 20 cm-^ tūrio buteliukui pripilama apie 5 ml galutinio tirpalo), buteliukai nesandariai uždaromi liofilinimo kamščiais (t.y., kamščiais, tinkančiais liofilinimui), kad atlikti tirpalo liofilinimą.
[0054] Kristalinės bevandenės formos liofilinimo ciklas Buteliukai su galutiniu tirpalu, uždaryti liofilinimo kamščiais, liofilinami pagal sekančią procedūrą
[0055] (temperatūra sekama liofilinimo kameros lentynose, kur sudėti buteliukai):
[0056] a. Prieš buteliukų sudėjimą temperatūra nustatoma 22-28°C intervale, geriausia 25°C. Tokia temperatūra palaikoma tol, kol sudedami buteliukai. Juos sudėjus, ši temperatūra išlaikoma 10-30 minučių, geriau-20 minučių. b. Temperatūra sumažinama iki 5-(-15)°C diapazono, geriausia iki -10°C, per 1-3 vai., geriausia per 2 vai.20 min. (t.y., nuožulnumo greitis apytiksliai -0,25°C /min). c. Temperatūra išlaikoma 5-(-15)°C diapazone, geriausia -10°C, nuo 1 vai. 30 min. iki 3 vai. 30 min., geriausia 2 vai. 30 min. d. Temperatūra sumažinama iki -37-(-43)°C diapazono, geriausia iki -40°C, per l-31/2 vai., geriausia per 2 vai. (t.y., nuožulnumo greitis apytiksliai - 0,25°C/min.).
[0057] e. 3-7 vai. (geriausia 5 vai.) temperatūra išlaikoma -37-(-43)°C diapazone, geriausia -40^0.
[0058] f. Liofilinimo kameros slėgis sumažinamas iki 70-130 mTorr (9,33-17,33 Pa), geriausia iki 100 mTorr (13,33 Pa) .
[0059] g. Pasiekus reikalingą slėgį liofilinimo kameroje, temperatūra palaikoma -20-(-60)°C diapazone, geriausia
[0060] h. Temperatūra pakeliama iki -13-(-19)°C, geriausia iki -160C, per 6-10 vai., optimalu per 8 vai.
[0061] (t.y., nuožulnumo greitis 0,05°C/min.), ir ši temperatūra išlaikoma 8-12 vai., optimalu 10 vai.
[0062] i. Temperatūra pakeliama iki 50-78°C, geriausia iki 700, per 5-9 vai., geriausia per 7 vai. 10 min. (t.y., nuožulnumo greitis 0,20°C/min.), ir ši temperatūra išlaikoma tol, kol pasiekiama k stadija. j. Temperatūra išlaikoma tol, kol produkto termoporos (t.y., temperatūriniai davikliai, prijungti prie buteliukų) rodys temperatūrą 57-63°C diapazone mažiausiai 7-13 vai. k. Temperatūra sumažinama iki 22-28°C, geriausia iki 25°C, per 2-4 vai., geriausia per 3 vai. (t.y., nuožulnumo greitis - 0,25°C/min.), ir ši temperatūra išlaikoma 1-3 vai.,geriausia 2 vai. 1. Liofilinimo kameros slėgis lėtai didinamas iki 3-12 psi (20,682-82,728 kPa) , geriau iki 4-8 psi, (27,58-5-55,15 kPa) , optimaliausia iki 4 psi (27,58 kPa) , naudojant šiuo periodu azotą (NF) ne trumpiau, kaip 15 min. Indeliai uždaromi esant daliniam slėgiui. m. Liofilinimo kameros slėgis padidinamas iki atmosferos slėgio. Jeigu uždarius buteliukus yra nepatogumų iškraunant kamerą, buteliukai gali būti laikomi 23-27°C temperatūroje, geriausia prie 25°C, ilgiausiai 24 vai. Buteliukai užantspauduojami gaubtuvėliais. Kompozicija užantspauduotuose buteliukuose laikoma iki jos atstatymo panaudojimo metu.
[0063] INTRAVENINIO MIŠINIO PANAUDOJIMAS, RUOŠIANT PREPARATĄ SKYRIMUI
[0064] Intraveninis mišinys ruošiamas, atstatant anksčiau aprašytą kompoziciją atitinkama skysta terpe, tokia kaip vanduo injekcijoms (WFI) arba 5% dekstrozės tirpalas. Reikalinga intraveninės kompozicijos koncentracija gali būti gaunama, atstatant atitinkamą kompozicijos kiekį tam tikru skystos terpės tūriu. Ši intraveninės kompozicijos koncentracija užtikrina terapiškai efektyvų MM kiekį gyvūnui, kuriam reikalingas šio išradimo intraveninis farmacinis mišinys, ir palaiko aktyvaus ingrediento terapiškai efektyvų kiekį gyvūno organizme. Terapiškai efektyvi dozė priklausys nuo greičio, kuriuo organizme pasiskirsto intraveninis mišinys, bei nuo intraveninio mišinio koncentracijos. Pvz., du buteliukai, turintys kompoziciją [pvz., 500 mg MM/buteliukui (kas yra ekvivalentiška 542 mg MM HC1)] atstatomi 5% dekstrozės tirpalu (14 ml 5% dekstrozės/buteliukui), gaunant bendrą 28 ml tūrio tirpalą. Atstatytas tirpalas supilamas į infuzinį maišelį su dekstrozės tirpalu ir papildomai pripilama dekstrozės tirpalo, kad gauti 166 ml tūrį ; gaunamas 6 mg/ml MM koncentracijos tirpalas, tinkantis infuziniam intraveniniam skyrimui. Tinkama MM koncentracija skystoje terpėje infuziniame maišelyje yra apytiksliai 3-10 mg/ml, geriausia kad būtų 5-6 mg/ml. Tirpalai, laikant juos 25°C temperatūroje 24 vai., nerodo bent kiek žymesnio atsparumo rodiklio (AR%) sumažėjimo. Reikia pažymėti, jog farmacinė praktika rekomenduoja tirpalą skirti nedelsiant po jo atstatymo, tačiau, jei paskyrimas yra užlaikomas, atstatyto tirpalo stabilumas nepablogėja.
[0065] Šio išradimo kompozicija gali būti tiekiama vaistus paskirstantiems asmenims, pvz., vaistinėms ar ligoninėms, buteliukų arba rinkinių , kuriuos sudaro buteliukas arba buteliukai su kompozicija, o taip pat atitinkamas skystos terpės kiekis.
[0066] Tinkamiausia yra mikofenolio rūgšties etilmorfolinesterio hidrochlorido druskos kristalinė bevandenė forma, t.y., 2 -(4-morfolino)etil-E-6 -(1,3 - dihidro-4-hidroksi- 6-metoksi- 7-metil- 3-okso-5 -izobenzofu-ranil)-4-metil-4-heksenoato hidrochloridas.
[0067] Taip pat tinkamiausia yra kompozicija, kurią sudaro MM HC1 kristalinėje bevandenėje formoje ir farmacijoje priimtini užpildai.
[0068] Tinkamas sudėjimo būdas (t.y., didelio tūrio tirpalo ruošimas) yra, kai temperatūra palaikoma 21-3 3°C.
[0069] Ypač tinkamas sudėjimo būdas yra, kai palaikoma 25+2°C temperatūra.
[0070] Tinkamas sudėjimo būdas yra, kai didelio tūrio tirpalas turi pH 3,4+0,5.
[0071] Ypač tinkamas sudėjimo būdas yra, kai didelio tūrio tirpalas turi pH 3,4±0,2.
[0072] Liofilinimo ciklas, ruošiant farmacinę kompoziciją su MM HC1 kristaline bevandene forma, yra tinkamas, kai temperatūra sumažinama nuo 25°C iki 5-(-15)°C, esant nuožulnumo greičiui -0,25°C/min. ±0,1°C.
[0073] Tinkamiausia, kai, mažėjant temperatūrai nuo 25°C iki -10°C, nuožulnumo greitis yra -0,25°C/min. ±0,05°C. Liofilinimo ciklas, ruošiant farmacinę kompoziciją su MM HC1 kristaline bevandene forma, yra tinkamas, kai temperatūra sumažinama nuo 5°C iki -15-(-10)°C, esant nuožulnumo greičiui -0,25°C/min. ±0,1°C.
[0074] Tinkamiausia, kai, temperatūrai mažėjant nuo -10°C iki -40°C, nuožulnumo greitis yra -0,25°C/min. ±0,05. Liofilinimo ciklas, ruošiant farmacinę kompoziciją su MM HCl kristaline bevandene forma, yra tinkamas , kai temperatūra pakeliama nuo -16 iki 70°C, esant nuožulnumo greičiui 0,20°C/min. ±0,1°C.
[0075] Tinkamiausia, kai, temperatūrai didėjant nuo -16 iki 70°C, nuožulnumo greitis yra 0,20°/min. ±0,05°C.
[0076] Šis išradimas yra naudingas, gydant susirgimus, tokius kaip autoimuniniai sutrikimai, psoriazė, uždegiminiai susirgimai (ypač reumatoidinis artritas), auglius, virusinius susirgimus, įskaitant diabetą, transplantacinį atmetimą, ypač širdies, kasos ir inkstų transplantacinius atmetimus.
[0077] Sekantys pavyzdžiai yra pateikiami tam, kad specialistai turėtų galimybę aiškiau suprasti ir pritaikyti šį išradimą. Šie pavyzdžiai negali būti traktuojami kaip ribojantys išradimą, o tiktai kaip jį iliustruojantys ir jam atstovaujantys.
[0078] MOFETILO MIKOFENOLIATO HIDROCHLORIDO KRISTALINĖS BEVANDENĖS FORMOS GAVIMAS
[0079] IA. MM kristalinio bevandenio komplekso su chloridu gavimas
[0080] Mofetilo mikofenoliato hidrochloridas yra gaunamas, kaip aprašyta JAV patente No.4,753,935. E-6 -(1,3-dihidro-4 - hidroksi- 6-metoksi- 7-metil- 3-okso-5 -izobenzofuranil)- 4 - metil-4-heksenoato (38,0 g) tirpalas izopropanolyje (200 ml) supilamas į vandenilio chlorido (10,0 g) tirpalą izopropanolyje (150 ml). Hidrochlorido druska filtruojama ir džiovinama vakuume (lydymosi temperatūra 154-155°C). Mofetilo mikofenoliato hidrochlorido kristalinė bevandenė forma yra gaunama kaitinant MM hidrochlorido kristalinę monohidrato formą 30 min. 60°C temperatūroje. Junginio kristalinė bevandenė forma patvirtinama rentgeno spindulių kristalografijos pagalba, kaip parodyta Fig.lB. Nustatyta, jog mofetilo mikofenoliato hidrochlorido kristalinė bevandenė forma tipiškuose intraveninių mišinių tirpaluose (pvz., 5% dekstrozės tirpale arba vandenyje, tinkančiame injekcijoms) turi apytiksliai 84 mg/ml tirpumą (stebint ne mažiau 3 dienas), palyginimui kristalinės monohidratinės formos tirpumas yra apytiksliai 40 mg/ml.
[0081] IB. MM kristalinės bevandenės druskos gavimas, keičiant anijoną
[0082] Pagal procedūras, aprašytas 1A pavyzdyje, keičiant pradinės medžiagos anijoną, iš junginių:
[0083] mofetilo mikofenoliato sulfato kristaline monohidratine forma, mofetilo mikofenoliato fosfato kristaline monohidratine forma bei mofetilo mikofenoliato acetato kristaline monohidratine forma gaunami sekantys junginiai: mofetilo mikofenoliato sulfato kristalinė bevandenė forma,
[0084] mofetilo mikofenoliato fosfato kristalinė bevandenė forma bei
[0085] mofetilo mikofenoliato acetato kristalinė bevandenė forma.
[0086] MOFETILO MIKOFENOLIATO HCl KRISTALINĖS BEVANDENĖS FORMOS KOMPOZICIJOS GAMYBINĖS PARTIJOS GAVIMAS
[0087] 2A. 2000 buteliukų ( 20 cm^ talpos) gamybinės partijos gavimas, naudojant 1N HCl.
[0088]
[0089] Paruošiama kompozicijos, turinčios 542 mg MM HCl kristalinėje bevandenėje formoje ( t. y., 500 mg MM) / buteliukui , partija ( gamybos apimtis - 20 cm-^ talpos 2000 buteliukų).
[0090] 1. 2440 g 1N HC1 ir 10 g citrinos rūgšties sumaišoma su pakankamu vandens (WFI) kiekiu, kad gauti 7,5 1 tūrį. 2. Tirpale, gautame 1 stadijoje, ištirpinama 50 g Tvino 80.
[0091] 4. Į tirpalą, gautą 3 stadijoje, pripilama 320 ml etilo alkoholio. 5. Tirpalo, gauto 4 stadijoje, pH nustatomas lygus 3,4 ( ±0, 2). 6. Pripilamas pakankamas vandens (WFI) kiekis, kad gauti
[0092] 7. Tirpalas filtruojamas steriliomis sąlygomis per du 10 ( Millipore Durapore 0,2 fim filtrus (CVGL) . 8. Į 2000 buteliukų (20 cm^ talpos daugkartinių dozių buteliukai) pripilama po 5 ml filtrato, gauto 7 stadijoje, ir jie nesandariai uždaromi liofilinimo kamščiais. 9. Buteliukai sudedami į liofilizatorių, kur palaikoma 25°C temperatūra (Dura-Stop MP Freeze Dryer, FTS system).
[0093] a. Temperatūra matuojama lentynoje, kur sudėti buteliukai, o termoporos prijungtos prie atskirų buteliukų, kad stebėti jų temperatūrą.
[0094] b. Liofilinimo kameroje nustatoma 25°C temperatūra. Pripildyti buteliukai sudedami į liofilinimo kamerą ir 25°C temperatūra palaikoma 20 min. c. Per 2 vai. 20 min. lentynos temperatūra nuo 25°C sumažinama iki -10°C (nuožulnumo greitis: - 0,25°C/min) .
[0095] e. Ši temperatūra per 2 vai. sumažinama iki -40°C
[0096] g. Liofilinimo kameros slėgis sumažinamas iki 100 mTorr (13,33 Pa).
[0097] h. Pasiekus 100 mTorr (13,33 Pa) slėgį (apytiksliai po 30 min.), -40°C temperatūra išlaikoma dar 5 vai. i. Per 8 vai. temperatūra padidinama iki -16°C (nuožulnumo greitis : 0,05°C/min.) ir ši temperatūra išlaikoma dar 10 vai.
[0098] j. Per 7 vai. 10 min. temperatūra padidinama iki 70°C (nuožulnumo greitis: 0,20°C/min) ir mažiausiai 7 vai. palaikoma 65°C lygyje, kol visos termoporos rodys 60°C
[0099] k. Per 3 vai. temperatūra sumažinama iki 25°C (nuožulnumo greitis: - 0,25°C/min.) ir tokia išlaikoma 2 vai. 1. Liofilinimo kameros slėgis palaipsniui padidinamas iki 7,5 psi (51,705 kPa), šiuo periodu naudojant azotą
[0100] n. Liofilinimo kameros slėgis padidinamas iki atmosferos slėgio, leidžiant filtruotą orą.
[0101] Būdingi analitiniai rodikliai patvirtina, jog gauta kompozicija yra MM HC1 kristalinėje formoje (turi rentgeno spindulių kristalografijos rodiklius, pateiktus
[0102] 2B. 2000 buteliukų (20 cm3 talpos) gamybinės partijos gavimas, naudojant koncentruotą HC1
[0103]
[0104] Paruošiama kompozicijos, turinčios 542 mg MM HC1 kristalinėje bevandenėje formoje (t.y., 500 mg MM)/ buteliukui, partija (gamybos apimtis - 20 cm3 talpos 2000 buteliukų).
[0105] 1. 119,25 g koncentruotos HC1 sumaišoma su pakankamu vandens (WFI) kiekiu, kad gauti 7,2 1 tirpalo tūrį. HC1 tirpale ištirpinama 10 g citrinos rūgšties. 2. Tirpale, gautame 1 stadijoje, ištirpinama 50 g Tvino 80.
[0106] 4. Į tirpalą, gautą 3 stadijoje, pripilama 320 ml etilo alkoholio. 5. 4 stadijoje gauto tirpalo pH nustatomas lygus 3,4 (±0,2). 6. Pripilamas pakankamas vandens (WFI) kiekis, kad gauti
[0107] 7. Tirpalas filtruojamas steriliomis sąlygomis per du 10" Millipore Durapore 0,2 |am filtrus (CVGL) . 8. Į 2000 buteliukų (20 cm3 talpos daugkartinių dozių buteliukai) pripilama po 5 ml filtrato, gauto 7 stadijoje, ir jie nesandariai uždaromi liofilinimo kamščiais. 9. Buteliukai sudedami į liofilizatorių, kur palaikoma 25°C temperatūra (Dura-Stop MP Freez Dryer, FTS system).
[0108] a. Temperatūra matuojama lentynoje, kur sudėti buteliukai, o termoporos prijungtos prie skirtingų buteliukų, kad sekti jų temperatūrą.
[0109] b. Liofilinimo kameroje nustatoma 25°C temperatūra. Pripildyti buteliukai patalpinami liofilinimo kameroje ir išlaikomi 25°C temperatūroje 20 min. c. Lentynos temperatūra sumažinama nuo 25 iki -10°C per 2 vai. 20 min. (nuožulnumo greitis: - 0,25°C/min.).
[0110] e. Temperatūra sumažinama iki -4 0°C per 2 vai.
[0111] g. Liofilinimo kameros slėgis sumažinamas iki 100 mTorr (13,33 Pa).
[0112] h. Pasiekus 100 mTorr (13,33 Pa) slėgį (apytiksliai per 30 min.), -40°C temperatūra išlaikoma dar 5 vai. i. Per 8 vai. temperatūra padidinama iki -16°C (nuožulnumo greitis: 0,05°C/min.) ir ši temperatūra išlaikoma dar 10 vai.
[0113] j. Per 7 vai. 10 min. temperatūra padidinama iki 70°C (nuožulnumo greitis: 0,20°C/min.) ir palaikoma 65°C lygyje tol, kol visos termoporos rodys 60°C ne mažiau kaip 10 vai.
[0114] k. Per 3 vai. temperatūra sumažinama iki 25°C (nuožulnumo greitis: - 0,25°C/min.) ir ši temperatūra išlaikoma 2 vai.
[0115] 1. Liofilinimo kameros slėgis palaipsniui didinamas iki 4 psi (27,58 kPa), šiuo periodu naudojant azotą (NF)
[0116] n. Liofilinimo kameros slėgis padidinamas iki atmosferos slėgio, leidžiant filtruotą orą.
[0117] Būdingi analitiniai rodikliai patvirtina, jog gauta kompozicija yra MM HC1 kristalinėje bevandenėje formoje (turi rentgeno spindulių kristalografijos rodiklius, pateiktus Fig.2B).
[0118] 2C. Kitos intraveninių mišinių partijų apimtys
[0119] Remiantis 2A ir 2B pavyzdžiais, atitinkamai padidinus ingredientų kiekį/ gali būti paruoštos sekančios kompozicijų partijos:4000 buteliukų (20cm^ talpos), 6000 buteliukų (20cm3 talpos), 8000 buteliukų (20cm3 talpos).
[0120] 2D. Kiti intraveniniai mišiniai, keičiant MM kristalinę bevandenę druską.
[0121] Sutinkamai su 2A ir 2B pavyzdžiuose aprašytomis procedūromis ir pakeičiant mofetilo mikofenoliato hidrochlorido kristalinę bevandenę formą kitomis mofetilo mikofenoliato kristalinėmis bevandenėmis formomis (pvz., sulfato, fosfato, acetato druskų, paruoštų kaip aprašyta 1 B pavyzdyje), gaunami atitinkami intraveniniai mišiniai.
[0122] Sekančių mišinių, turinčių MM HC1. kristalinėje bevandenėje formoje, gamybinės partijos gali būti paruoštos pagal 2 pavyzdžio procedūras.
[0123] MOFETILO MIKOFENOLIATO HIDROCHLORIDO FORMOS NUSTATYMAS, PANAUDOJANT RENTGENO SPINDULIŲ DIFRAKCIJĄ
[0124] MM HC1 kristalinė forma nustatoma rentgeno spindulių kristalografijos pagalba. Rentgeno spindulių kristalografijos duomenys gaunami Nicolet rentgeno spindulių difraktometru, aprūpintu tiksliu fokusiniu vamzdeliu ir difrakciniu spinduliniu monochrometru. MM HC1 kristalinės monohidratinės ir kristalinės bevandenės formų miltelių rentgeno spindulių difrakcijos vaizdai buvo gauti ir atvaizduoti atitinkamai Fig.lA ir Fig.lB. Kompozicijų, turinčių MM HC1 amorfinėje formoje, MM HC1 kristalinėje bevandenėje formoje (su polisorbatu 80, 3 pvz. , mišinys A) bei MM HC1 kristalinėje bevandenėje formoje (be polisorbato 80, 3 pvz., mišinys B) miltelių rentgeno spindulių difrakcijos vaizdai buvo gauti ir pateikti atitinkamai Fig.2A, Fig.2B ir Fig.2C.
[0125] Rentgeno spindulių kristalografijos duomenys, pateikti
[0126] Fig.2B ir Fig.2C, rodo, jog MM HC1 kristalinės formos susidarymas abiejose kompozicijose nėra įtakojamas polisorbato 80, t.y., polisorbato 80 buvimas nepablogina MM HC1 kristalinės bevandenės formos susidarymą.
[0127] Rentgeno spindulių kristalografijos duomenys, pateikti
[0128] Fig.2B, Fig.2C ir Fig.lB, rodo, kad kompozicijose su polisorbatu 80 ar be jo MM HC1 yra kristalinėje bevandenėje formoje.
[0129] MOFETILO MIKOFENOLIATO HIDROCHLORIDO AMORFINĖS IR KRISTALINĖS BEVANDENĖS FORMŲ NUSTATYMAS DIFERENCIALINIO SKANAVIMO KALORIMETRIJOS PAGALBA
[0130] Šis pavyzdys aprašo įvairių MM HC1 kristalo formų (pvz., amorfinės, monohidratinės ir bevandenės) nustatymo metodą, panaudojant diferencialinio skanavimo kalorimetriją (DSC). DSC termogramos užrašomos Perkins Elmer DSC-7 System. DSC termograma vaizduoja šilumos srauto funkciją nuo temperatūros, kas leidžia nustatyti junginio lydymosi temperatūrą.
[0131] MM HC1 amorfinės formos DSC termograma rodo egzotermą
[0132] (Fig.3A),prasidedančią -8,65°C temperatūroje, ir lydymosi endotermą, prasidedančią 38,50°C temperatūroje, kurios susilygina 44,77°C temperatūroje.
[0133] Antra vertus, MM HC1 kristalinės bevandenės formos (po liofilinimo) DSC termograma (Fig.3B) nerodo fazių perėjimo iki pat lydymosi temperatūros 145,41-155,0°C.
[0134] MM HC1 monohidrato lydymosi temperatūra yra 154-155°C (tai nurodyta JAV patente No.4,753,935 (3 pavyzdys). Taigi, kristalinė monohidratinė ir kristalinė bevandenė MM HC1 formos yra lengvai atskiriamos DSC termogramų pagalba.
[0135] Nors šis išradimas buvo aprašytas su nuoroda į jo specifines išraiškas, specialistai gali suprasti jog galimi įvairūs pakeitimai bei ekvivalentiniai pakaitalai, nenutolstant nuo tikrosios išradimo esmės ir apimties. Be to, gali būti padaryta daugelis modifikacijų tam, kad suderinti atskirą situaciją, medžiagą, kompoziciją, technologinį būdą, stadiją arba stadijų seką su šio išradimo tikslu ir apimtimi. Skaitoma, kad visos tokios modifikacijos neišeina už išradimo ribų, nustatytų pateiktoje išradimo apibrėžtyje.
1. Kristalinis bevandenis junginys, turintis formulę
2. Kristalinis bevandenis junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad anijonas yra chloridas.
3. Kristalinis bevandenis junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad lydymosi temperatūra yra 145-155°C.
4. Kristalinis bevandenis junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad pasižymi diferiancialinio skanavimo kalorimetrijos termograma,parodyta Fig.3B, ir Fig.3B yra šio punkto dalis.
5. Kristalinis bevandenis junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad pasižymi miltelių kristaline struktūra, kurios rentgeno spindulių difrakcija parodyta Fig.lB, ir Fig.lB yra šio punkto dalis.
6. Kristalinis bevandenis 2-(4-morfolino)etil-E-6-(1,3-dihidro-4-hidroksi- 6-metoksi- 7-metil- 3-okso-5 -izobenzofu-ranil)-4-metil-4-heksenoato hidrochloridas pagal 1 punktą.
7.Kompozicija vandeninio intraveninio mišinio paruošimui, besiskirianti tuo, kad turi junginį, kurio formulė