[LT] Mofetilo mikofenoliato arba mikofenolio rūgšties aukštos dozės farmaciniai mišiniai peroraliniam vartojimui sausų granulių arba vandeninių suspensijų pavidale, savo sudėtyje turintys: aktyvų junginį (7,5-30 %), suspenduotoją/klampumą didinantį agentą, saldinančią medžiagą, aromatinę medžiagą, buferį (iki pH 5-7) ir, fakultatyviai, aromato sustiprintoją, drėkinantį agentą, antimikrobonį agentą beidažą.
[EN] High dose, dry granulations and agueous oral suspensions of mycophenolate mofetil or mycophenolic acid, contain: active compound (7,5-30 %), suspending/viscosity agent, sweetener, flavor, buffer (to a pH of 5-7), and optionally contain flavor enhancer, wetting agent, antimicrobial agent and color.
[0001] Šis išradimas liečia mofetilo mikofenoliatą ir mikofenolio rūgštį, ypač jų patobulintus mišinius, konkrečiai, peroralinius aukštų dozių suspensijų mišinius. Išradimas taip pat apima šių mišinių gamybos būdus.
[0002] Pirmą kartą mikofenolio rūgštis ("MPA") buvo aprašyta kaip silpnai aktyvus antibiotikas, randamas Penicillium brevicompactum fermentacijos buljone, ir turintis sekančią struktūrą:
[0003] MPA ir kai kurie jai giminingi junginiai, kaip mofetilo mikofenoliatas (MPA etilmorfolinesteris) , turintys struktūrą:
[0004] visai neseniai buvo aprašyti, kaip junginiai su ypatingai naudingomis terapinėmis savybėmis, pvz., kaip imunosupresiniai vaistai (JAV patentai No. 3,880,995; 4,727,069; 4,753,935; bei 4,786,637). Priklausomai nuo paciento ir susirgimo laipsnio, MPA ir mofetilo mikofenoliato būtinos dienos dozės, nepaisant pagerinto pastarojo biotinkamumo peroraliniam
[0005] naudojimui, yra nuo 2,0 iki 3,5 ar 4,0 g/dienai (pvz., kaip aprašyta JAV patente No.3,880,995, MPA atveju net 5,0 g/dienai). Naudojant standartinės dozės mišinį, turintį vienoje kapsulėje (0,48 cm3) 250 mg, pacientui, gaunančiam 3 g dienos dozę, kiekvieną dieną būtina priimti dvylika kapsulių ir tai sudaro tam tikrų nepatogumų.
[0006] Paprastos dispersijos, tokios kaip peroralinės suspensijos, turi susmulkintą netirpią medžiagą, suspenduotą skystoje terpėje. Jos aprašytos, pvz., Remington's Pharmaceutical Sciences (15-tas leidimas, 22 ir 83 skyriai, 1975), o specifiniai produktai - Physicians'Desk Reference (46-tas leidimas, Medical Economics Date, 1992). Peroralinės suspensijos yra žinomos dėl jų vartojimo paprastumo, pvz., skiriant vaikams arba pagyvenusiems žmonėms, ir paprastai nėra naudojamos su tikslu gauti aukštų dozių mišinius. Tam tikri "paruošti naudojimui" suspensijų tirpikliai, tokie kaip Ora-Plus™, sumaišyti su Ora-Sweet™ (abu gaunami iš Paddock Laboratories, Inc. of Minneapolis, MN), yra tinkami ekspromtiniams sumaišymams, bet jų tinkamumas kuriam nors konkrečiam aktyviam agentui turi būti nustatomas kiekvienu atveju. Be to, tokie tirpikliai yra kontraindikuotini ilgalaikio stabilumo atžvilgiu ir todėl yra skirti tiktai trumpalaikiam naudojimui.
[0007] Mofetilo mikofenoliato peroralinės suspensijos buvo aprašytos, pvz., JAV patente No. 4,753,935 (žiūr. 7 pavyzdį), bet esant santykinai mažai dozei, t.y., 1 g aktyvaus junginio 100 ml. Nors tokios suspensijos yra veiksmingos, pacientui jos sudaro tokių pat problemų, kaip ir anksčiau paminėti žemų dozių kapsuliniai mišiniai.
[0008] Todėl yra aktualu sukurti MPA ir mofetilo mikofenoliato aukštų dozių peroralinius mišinius, ypatingai kai skiriamos santykinai aukštos dienos dozės.
[0009] Šis išradimas liečia mofetilo mikofenoliato bei mikofenolio rūgšties aukštų dozių peroralines suspensijas ir jų gamybos būdus.
[0010] Vienas šio išradimo aspektų apima aukštų dozių peroralines suspensijas, susidedančias iš šių komponentų:
[0011] Konkretesniu aspektu išradimas apima aukštos mofetilo mikofenoliato dozės peroralinę suspensiją, susidedančią iš šių komponentų:
[0012] Kitas konkretesnis išradimo aspektas apima aukštos mofetilo mikofenoliato dozės peroralinę suspensiją, susidedančią iš šių komponentų:
[0013] Išradimas taip pat apima sausą granuliuotą mofetilo mikofenoliato mišinį, skirtą atstatymui vandeniu, gaunant aukštos dozės peroralinę suspensiją, susidedančią iš šių komponentų:
[0014] Konkretesniu aspektu, išradimas apima sausą granuliuotą mofetilo mikofenoliato mišinį, skirtą atstatymui vandeniu, tuo pačiu gaunant aukštos dozės peroralinę suspensiją, susidedančią iš šių komponentų:
[0015] Sekantys apibrėžimai skirti iliustruoti ir apibūdinti įvairių terminų, panaudotų išradimo aprašyme, reikšmę ir apimtį.
[0016] Nuoroda į šio išradimo mišiniuose naudojamą aktyvų agentą "mofetilo mikofenoliatas" apima ir farmacijoje priimtinas jo druskas.
[0017] Terminas "efektyvus kiekis" reiškia dozę, kuri įgalina įveikti susirgimą. Šis kiekis keisis priklausomai nuo paciento, susirgimo tipo bei naudojamo gydymo būdo. Terminas "m/t%" arba "masės/tūrio procentai" reiškia užpildo ir/arba vaistinės medžiagos kiekį, išreikštą mase (gramais), kuris yra suspensijos galutiniame tūryje (mililitruose). Užpildo ir/arba vaistinės medžiagos kiekis išreiškiamas procentine dalimi nuo bendro skysto produkto galutinio tūrio.
[0018] Terminas "p.k." reiškia, jog pridedamas pakankamas kiekis, kad pasiekti tam tikrą būvį, pvz., pripildyti tirpalą iki pageidaujamo tūrio (t.y., 100%).
[0019] Jeigu nenurodyta kitaip, čia aprašytos procedūros vykdomos atmosferos slėgyje 5-100°C temperatūroje (geriau 10-50°C; geriausia "kambario" arba "aplinkos" temperatūroje, pvz., 20°C) .
[0020] Jeigu nepažymėta kitaip, mišinio procentinė sudėtis, periodai ir sąlygos yra suprantami kaip nurodyti apytikriai, pvz., pridėti apie 10 m/t% apytiksliai atmosferos slėgyje, 5-100°C temperatūroje (geriau 10-50°C; geriausia 20°C) , 1-10 vai. laikotarpyje (geriau 5 vai.)- Bet parametrai, pateikti pavyzdžiuose, yra konkretūs.
[0021] Mofetilo mikofenoliatas gali būti gaunamas pagal anksčiau šiame aprašyme minėtą JAV patentą No. 4,753,935. Šiuo metu mofetilo mikofenoliatą geriausia ruošti pagal JAV patentą No. 5,247,083, taip pat paminėtą aprašyme. Mikofenolio rūgštis yra gaunama, pvz., iš Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. Įvairių užpildų šaltiniai yra pateikiami žemiau, pvz., kai medžiaga nėra paprastai gaunama (nuperkama) arba kada geriau vartoti tam tikros firmos produktą. Suspenduojantys ir/arba klampumą didinantys agentai, kurie naudojami išradimo mišiniuose, apima, pvz., hidroksipropilmetilceliuliozę [pageidautina atitin-kančią JAV Farmakopėją (USP) hidroksipro-pilmetilceliuliozę 2910] ; ksantano dervą [pageidautina ksantano derva, atitinkanti Nacionalinį receptūrų registrą National Formulary (NF), geriausia Keltrol®CR, gaunama iš Kelco, San Diego, CA] ; mikrokristalinę celiuliozę (kuri yra suspenduojantis koloidinis agentas, pageidautina atitinkanti NF mikrokristalinė celiuliozė, geriausia Avicel® RC-591, gaunama iš FMC Corporation, Philadelphia, PA); natrio karboksi-metilceliuliozę [pageidautina natrio karboksi-metilceliuliozė, atitinkanti JAV Farmakopėją (USP), arba natrio karmelozė, arba natrio karboksimetilceliuliozė, atitinkančios Britanijos Farmakopėją (BP)]; bei koloidinį silicio dioksidą
[0022] (pageidautinas koloidinis silicio dioksidas, atitinkantis NF, geriau Cab-o-sil® M-5, gaunamas iš Cabot Corporation, Tuscola, IL).
[0023] Drėkinantys agentai, naudojami išradimo mišiniuose, apima, pvz., lecitiną (sutampantį arba nesutampantį su sojos lecitinu) ir poloksamerą (gaunamą pluronic F68 prekiniu pavadinimu iš BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ).
[0024] Saldinančios medžiagos, naudojamos išradimo mišiniuose, apima, pvz., 70% sorbito tirpalą (pageidautinas sorbito tirpalas, atitinkantis USP); maltozės sirupą
[0025] (pageidautinas atitinkantis USP arba NF, geriausia Lycasin® , gaunamas iš Roąuette Corporation, Gurnee, IL) ; sacharozę [pageidautina atitinkanti NF arba Britanijos Farmakopėją/Europos Farmakopėją (BP/EP)]; fruktozę (pageidautina atitinkanti USP); aspartamą
[0026] (pageidautina atitinkantis NF) ; ksilitą (pageidautina standartinio laipsnio); manitą (pageidautina atitinkantis USP arba BP); sorbitą miltelių pavidale (pageidautina atitinkantis NF arba BP); kristalinę maltozę (pageidautina Maltisorb®, atitinkanti SF, gaunama iš Roąuette Corporation, Gurnee, IL). Atvejais, kada galima pasirinkti fizinį stovį, skystos saldinančios medžiagos yra tinkamesnės suspensijoms, o sausos saldinančios medžiagos labiau tinkamos sausam granuliavimui. Saldinančios medžiagos ( išskyrus aspartamą) taipogi gali pasireikšti kaip klampumą didinantys ir/arba antimikrobiniai agentai.
[0027] Aromatinės medžiagos, naudojamos išradimo mišiniuose, apima, pvz., turinčias mėtų, žemuogių, vyšnių, apelsinų, uogų, vaisių mišinio bei vynuogių (gali būti sumaišytos su anyžiais) skonį. Jos gaunamos iš Tastemaker, Cincinnatti, OH; Crompton & Knowles Corporation, Mahwah, NJ; bei International Flavors & Fragrances Inc., Camden, NJ.
[0028] Išradimo mišiniuose naudojami buferiai savo sudėtyje turi, pvz., citrinos rūgštį (pageidautina atitinkanti USP) ir dinatrio fosfatą (pageidautina atitinkantis
[0029] Išradimo mišiniuose naudojami antimikrobiniai agentai apima, pvz.: natrio benzoatą; natrio metil-p-hidroksibenzoatą (pageidautina atitinkantis NF natrio metil-p-hidroksibenzoatas); metil-p-hidroksibenzoatą
[0030] (pageidautina atitinkantis NF metil-p-hidroksibenzoatas, arba BP metilhidroksibenzoatas, arba EP metil- p-hidroksibenzoatas); propil-p-hidroksibenzoatą
[0031] (pageidautina NF atitinkantis propil-p-hidroksibenzoatas, arba BP/EP propilhidroksibenzoatas); bei kalio sorbatą (pageidautina atitinkantis NF arba
[0032] Dažai (arba pigmentai), naudojami išradimo mišiniuose, apima, pvz.: raudonajį 28(FD & C), raudonajį 40 (FD & C), raudonajį 3 (FD & C), mėlynąjį 1 (FD & C), mėlynąjį 2 (FD & C), geltonąjį 6 (FD & C) bei žaliąjį 3 (FD &
[0033] C) .
[0034] Šio išradimo peroralinės aukštų dozių suspensijos turi tokią bendrą sudėtį:
[0035]
[0036] Kada aktyvus agentas yra MPA, norint išvengti jo skilimo, suspensijos pH turi būti palaikomas žemiau 7, 0.
[0037] Išradimo optimali peroralinė suspensija turi šiuos komponentus:
[0038] Optimalesnė peroralinė išradimo suspensija turi šiuos komponentus:
[0039] 1. Į karštą vandenį (apie 70°C) sudedamas ant-imikrobinis agentas ir disperguojamas, po to sudedami suspenduojantis ir/arba klampumo agentai (pageidautina mikrokristalinė celiuliozė, po to ksantano derva). 2. Maišant ištirpinamas buferis(ai) (pageidautina citrinos rūgštis, po to dinatrio fosfatas), po to saldinanti medžiaga(os), drėkinantis agentas(ai), dažas(ai), aromato sustiprintojas(ai) bei aromatinė medžiaga(os). 3. Į mišinį, gautą 2 stadijoje, supilamas aktyvus junginys (mofetilo mikofenoliatas arba mikofenolio rūgštis); skystis gerai sumaišomas, kad susidarytų suspensija.
[0040] Šio išradimo sausi granuliuoti mišiniai turi sekančią bendrą sudėtį:
[0041]
[0042] Tinkamas granuliuotas mišinys susideda iš šių komponentų:
[0043] x • j.uw j. c u x xv-< ill x zvw x cn*j ixui.ao į ouxuxiiuii u. x mcu tj xuy U \ O / f drėkinantis agentas(ai) ir suspenduojantis ir/arba klampumą didinantis agentas (ai) at-sveriami ir sumaišomi maišiklvje.
[0044] 2. Vandenyje ištirpinami dažas(ai) ir buferis(iai). 3. 2 stadijoje gautas tirpalas supilamas i talpą su 1 stadijos mišiniu ir maišoma tol, kol gaunamos reikiamo dydžio granulės. 4. Granuliuotas mišinys išdžiovinamas, po to smulkinamas, kad sumažinti dalelių dydį. 5. Maišant pridedami .suspenduojantis ir/arba klampumą didinantis agentas(ai), aromatinė medžiaga(os) ir antimikrobinis agentas(ai).
[0045] Skiriant mofetilo mikofenoliato ar mikofenolio rūgšties farmacinį mišinį, sausas granuliuotas mišinys supilamas į atitinkamą talpą su vandeniu. Tada talpa uždaroma ir suplakama, tuo būdu gaunant suspensiją, kuri vartojama peroraliniu būdu.
[0046] Alternatyviai, granuliuote yra ruošiama tokioje talpoje, kad vaisto suspensijos, gautos atstačius mišinį atitinkamu vandens tūriu, užtektų ilgesniam laikotarpiui (pvz., 90 g mofetilo mikofenoliato patiekiama buteliuke, kuriame atžymėtas galutinis 450 ml tūris po praskiedimo valytu vandeniu ir kuris yra skirtas 30 dienų atsargoms).
[0047]
[0048] konteineryje, kurio markiruotė nurodo jį pripildyti valytu vandeniu iki galutinio tūrio 450 ml.
[0049] Norint įvertinti mišinių derinių, sudarytų pagal šį išradimą, tinkamumą, atliekami sekantys testai.
[0050] Testavimo procedūros yra žinomos specialistams. Yra įvertinami:
[0051] 4. Vandeninėje fazėje ištirpusios vaistinės substancijos kiekis. 5. Cheminis stabilumas (vaistinės substancijos atsparumo rodiklis, procentais). 6. Susidaręs skilimo produktas(ai), procentais (pvz., mikofenolio rūgštis iš mofetilo mikofenoliato suspensijos).
[0052] 9. Užšaldymas/atitirpinimas (agregatų susidarymas).
[0053] 15. Gravitacinis ir vibracinis įtempimai (imituojant pervežimą).
[0054] Norint įvertinti mišinių, sudarytų pagal šį išradimą, tinkamumą, atliekami šie testai. Testavimo procedūros yra žinomos specialistams. Yra įvertinami:
[0055] 3. Cheminis stabilumas (vaistinės substancijos atsparumo rodiklis, procentais). 4. Skilimo produktas(ai), procentais, susidaręs per atitinkamą laiką.
[0056] 8. Dalelių dydis. 9. Antimikrobinis efektyvumas (USP/BP testas).
[0057] Resuspendavimo lengvumas — Suspensijos nuosėdos turi nusėsti taip laisvai, kad minimaliai supurčius, jos vėl disperguotųsi ir susidarytų pradinė suspensija. Praktiniu požiūriu - bet kurios nuosėdos turi vėl disperguotis, minimaliai rankose supurčius 10 sek. Išvaizda — Naujai paruoštoje suspensijoje visos kietos dalelės turi būti lygiai ir homogeniškai disperguotos skystoje fazėje. Praėjus tam tikram laikui, gali įvykti sedimentacija; idealu, kai nuosėdų tūris prilygsta suspensijos tūriui. Jeigu nuosėdų tūris yra mažesnis negu suspensijos tūris, susidaręs supernatantas turi būti skaidrus (rodantis flokuliacinę sistemą). Cheminis stabilumas — Vaistinės substancijos kiekis turi išlikti 90-110% markiravimu numatytos koncentracijos ribose.
[0058] Per atitinkamą laiką susidaręs skilimo produktas(ai) — Laikoma priimtinu, kad dviejų metų laikotarpyje susidaro ne daugiau kaip 5% skilimo produktų. Klampumas — Klampumas turi būti pakankamai didelis, kad trukdytų įvykti staigiai sedimentacijai. Tačiau per didelis klampumas nėra priimtinas vartotojui. Tinkamas klampumas yra 200-1000 mPa-s, optimalu 250-500 mPa-s. Lyginamasis svoris — Idealu, kai tirpiklio lyginamasis svoris yra lygus disperguojamo kieto junginio (vaistinės substancijos) lyginamajam svoriui; suderinti tirpiklio ir vaistinės substancijos lyginamieji svoriai stabdys sedimentaciją. Šio išradimo mišiniams tinka šie lyginamieji svoriai: 1,10-1,25 g/ml.
[0059] Homogeniškumas — Minimaliai rankose supurčius pakuotę su suspensija, vaistinės substancijos kiekis, esantis pakuotės viršuje, viduryje ir apačioje, turi būti pasiskirstęs tolygiai, skirtumas ne daugiau 10%. Dalelių dydis — Praėjus tam tikram laikui, suspensijos dalelių dydžio vidurkis turi išlikti 20% paklaidos ribose, lyginant su naujai paruoštos suspensijos dalelių dydžio vidurkiu.
[0060] Antimikrobinis efektyvumas — Suspensijos antimikrobinis efektyvumas testuojamas metodais, numatytais USP bei BP. Kad suspensija būtų tinkama, ji turi būti išbandoma testais, sutinkamai su atitinkamomis specifikacijomis.
[0061] Išradimo mišiniai yra priimtini, praėjus testus. Kaip specialistams bus aišku iš šios specifikacijos, atskirų ingredientų ir santykinių koncentracijų parinkimas atsilieps gautų mišinių palyginamosioms savybėms. Pvz., 200 mg/ml mofetilo mikofenoliato gali būti suspenduoti Ora-Plus™, sumaišytame su Ora-Sweet™, bet gautas mišinys pasižymės nepriimtinu klampumu ir greičiausiai turės per daug ištirpusios vaistinės substancijos vandeninėje fazėje, kas iššauks padidintą skilimą ir cheminio stabilumo praradimą (toks tirpiklių pH, t.y., žemiau 5,0, yra žemiausias priimtinas mofetilo mikofenoliatui pH šiuose mišiniuose).
[0062] Šio išradimo mišiniai skiriami peroraliniam vartojimui bet kokiame peroralinio gydymo mofetilo mikofenoliatu ar mikofenolio rūgštimi režime. Kai jau buvo nustatyti žmogaus dozių lygiai, pasirodė, jog, aplamai, mofetilo mikofenoliato ir mikofenolio rūgšties dienos dozė yra nuo 2,0 iki S,0 g, optimalu 2,0-3,5 g. Skiriamo
[0063] aktyvaus junginio kiekis , žinoma, priklausys nuo objekto, susirgimo stadijos, skausmo aštrumo, gydymo būdo, režimo bei skiriančiojo gydytojo nuomonės. Pvz., gydymo režimas, skiriant 3,0 g/dienai mofetilo mikofenoliato, kuris ankščiau reikalavo 12 kapsulių
[0064] (250 mg) priėmimo (pvz., po 6 kapsules 2 kartus per dieną), naudojant šio išradimo mišinį, bus viena 7,5 ml dozė (pvz., pilnas šaukštas) du kartus per dieną. Be to šio išradimo mišinius ypač tinka skirti, plaunant skrandį.
[0065] Šio išradimo mišiniai yra naudingi, skiriant mofetilo mikofenoliatą bei mikofenolio rūgštį ("junginius") kaip imunosupresinius agentus, priešuždegiminius agentus, priešauglinius agentus, priešproliferacinius agentus, priešvirusinius bei priešpsoriazinius agentus (tai detaliau apsvarstyta žemiau) žinduoliams: naminiams gyvuliams (galvijams, kiaulėms, avims, ožkoms, arkliams), naminiams gyvulėliams (katėms, šunims) ir ypač žmonėms. Junginiai yra inozinmonofosfato dehidrogenazės (IMPDH) inhibitoriai ir todėl inhibuoja de novo purinų sintezę; jie turi priešproliferacinį veikimą (pvz., prieš lygiųjų raumenų ląsteles bei B ir T limfocitus) ir inhibuoja antikūnų susidarymą bei limfocitų ir endotelinių ląstelių adhezijos molekulių glikozilinimą.
[0066] Kaip imunosupresiniai agentai, junginiai yra efektyvūs, gydant autoimuninius sutrikimus, pvz.,I laipsnio cukrinį diabetą; žarnyno uždegimą [pvz., Krono ligą
[0067] (granuliomatozinė liga) ir žaizdotą kolitą]; sisteminę raudonąją vilkligę; chronišką aktyvųjį hepatitą; išsėtinę sklerozę; Greivso ligą (Bazedovo liga); Hašimoto tiroiditą (skydliaukės uždegimas); Behceto sindromą (trigubas simptomokompleksas); miasteniją
[0068] Gravis; Šegreno sindromą (kserodermatozė); piktybinę anemiją; idiopatinį antinksčių nepakankamumą; I ir II laipsnio poliliaukinius autoimuninius sindromus. Junginiai, kaip terapiniai imunosupresiniai agentai, taip pat naudojami gydant astmą, imunohemolitinę anemiją, glomerulonefritą bei hepatitą. Profilaktinis junginių, kaip imunosupresinių agentų, naudojimas apima transplantacinio atmetimo gydymą, pvz., širdies, plaučių, kasos, inkstų, kepenų, odos bei ragenos transplantacijų atveju bei homologinės ligos (reakcija "transplantantas prieš šeimininką") prevenciją. Junginiai yra naudojami inhibuoti proliferacinius atsakus į kraujagyslių sužalojimus, pvz., stenozės, lydimos insulto į kraujo indų sieneles po angioplastinės restenozės bei atlikus kardialinę chirurginę restenozę.
[0069] Junginiai yra naudojami kaip priešuždegiminiai agentai, pvz., gydant reumatoidinį artritą, Štilio ligą bei uveitą (akies obuolio kraujagyslių apvalkalo uždegimas).
[0070] Junginiai, kaip priešaugliniai agentai, yra naudojami, gydant vientisus auglius bei limforetikulinės kilmės piktybinius darinius. Pvz., junginių naudingumas, gydant vientisus auglius, apima: galvos ir kaklo vėžį, įskaitant žvynelinių ląstelių karcinomą; plaučių vėžį, įskaitant smulkialąstelinę ir nesmulkialąstelinę plaučių karcinomą; tarpuplaučio auglius; stemplės vėžį, įskaitant žvynelinių ląstelių karcinomą bei adenokarcinomą (liaukinis vėžys); kasos vėžį; kepenų-tulžies sistemos vėžį, įskaitant hepatoceliuliarinę karcinomą; cholangiokarcinomą, tulžies pūslės karcinomą bei tulžies latakų karcinomą; plonųjų žarnų karcinomą; metastazinę karcinomą, įskaitant adenokarcinomą, sarkomą, limfomą bei karcinoidinius auglius; kolorektalinį vėžį, įskaitant storųjų žarnų bei tiesiosios žarnos karcinomą; metastazinę karcinomą; genitalinės- šlapimo sistemos vėžį, įskaitant kiaušidžių vėžį, gimdos sarkomą bei inkstų ląstelių, šlapimtakio, šlapimo pūslės , prostatinės liaukos, šlapimo kanalo, penio, sėklidžių, moters išorinių lytinių organų, makšties, kaklelio, gimdos gleivinės ir kiaušintakių karcinomą; pieno liaukų vėžį; endokrininės sistemos vėžį; minkštųjų audinių sarkomas; piktybines mezoteliomas; odos vėžį, įskaitant žvynelinių ląstelių karcinomą; bazalinę-ląstelinę karcinomą ir melanomą; centrinės nervų sistemos vėžį; piktybinius kaulų auglius; bei plazmos ląstelių auglius.
[0071] Tokie junginiai, kaip priešaugliniai agentai, yra naudojami gydyti limforetikuliarinės kilmės piktybinius darinius, pvz., limfomas ir leukemijas, įskaitant B, T ir promonocitinių ląstelių linijos piktybinius darinius, grybelinę mikozę, Non-Hodgkins limfomą, afrikietišką limfomą ir kitas EBV - transformuotų B limfocitų limfomas, kurias gavo transplantuoti recipientai Epstein-Barr virusinių infekcijų pasėkoje, chronišką limfocitinę leukemiją, aštrią limfocitinę leukemiją ir plaukų ląstelių leukemiją.
[0072] Junginiai, kaip priešvirusiniai agentai, yra naudojami gydant, pvz., retrovirusus, įskaitant žmogaus T leukemijos virusus, I ir II tipo (HTLV-1 ir HTLV-2); žmogaus imunodeficito virusus, I ir II tipo (HIV-1 ir HIV-2) ir žmogaus nosies - ryklės karcinomos virusą
[0073] (NPCV) bei gydant Herpes virusus, įskaitant EBV infekuotus B limfocitus, CMV (citomegalovirusinė) infekciją, Herpes virusus 6 tipo, Herpes Simplex, 1 ir 2 tipo (HSV-1, HSV-2) ir Herpes Zoster (apjuosianti dedervinė).
[0074] Junginiai, kaip priešpsoriaziniai agentai, yra naudojami gydant, pvz., psoriazę ir psoriazinį artritą.
[0075] Sekantys preparatai ir pavyzdžiai pateikiami tam, kad specialistai turėtų galimybę aiškiau suprasti ir pritaikyti šį išradimą. Jie negali būti traktuojami kaip ribojantys išradimą, o tiktai kaip jį iliustruojantys ir jam atstovaujantys.
[0076] Šie pavyzdžiai iliustruoja aukštų peroralinių dozių suspensijos mišinių paruošimą. Kiekviename pavyzdyje mišinys yra ruošiamas vienu iš alternatyvių būdų:
[0077] A. 1. Į karštą vandenį sudedama hidroksipropil-metilceliuliozė ir disperguojama. 2. Į 1 stadijoje gautą dispersiją sudedama mikrokristalinė celiuliozė ir disperguojama. 3. Į 2 stadijoje gautą dispersiją sudedama ksantano derva ir disperguojama. 4. Į 3 stadijoje gautą mišinį maišant sudedamos saldinančios , aromatinės medžiagos, dažai ir lecitinas. 5. Atskirai nedideliame vandens kiekyje ištirpinama citrinos rūgštis ir dinatrio fosfatas, tada tirpalas supilamas į 4 stadijoje gautą mišinį, nustatant reikalingą pH. 6. Atskirai nedideliame vandens (pašildyto iki 80°C) kiekyje ištirpinsimi metil-p-hidroksibenzoatas ir propil-p-hidroksibenzoatas, tirpalas supilamas į 5 stadijoje gautą mišinį. 7. Į 6 stadijoje gautą mišinį sudedamas mofetilo mikofenoliatas ir gerai sumaišoma, kad susidarytų suspensija, tinkama peroraliniam vartojimui.
[0078] B. 1. Karštame vandenyje (70-75°C) maišant ištirpinamas metil-p-hidroksibenzoatas. 2. Į 1 stadijoje gautą dispersiją sudedama mikrokristalinė celiuliozė ir disperguojama. 3. Į 2 stadijoje gautą dispersiją maišant supilamas sorbito tirpalas. Į mišinį sudedama ksantano derva ir disperguojama. Po to maišant supilamas maltozės tirpalas. 4. Į atskirą indą su valytu vandeniu sudedama citrinos rūgštis ir ištirpinama, po to sudedamas ir ištirpinamas bevandenis dinatrio fosfatas. Tada ištirpinama sacharozė ir disperguojamas sojos lecitinas. Sudedamas mofetilo mikofenoliatas ir di sperguojamas. 5. 3 ir 4 stadijose gautos dispersijos supilamos ir išmaišomos. 6. Paruošiamas pagrindinis dažo tirpalas. Į 5 stadijoje gautą dispersiją maišant pridedama dažo ir aromatinės medžiagos. 7. 6 stadijoje gauta dispersija praskiedžiama valytu vandeniu iki reikalingo tūrio.
[0079]
[0080] Šis pavyzdys iliustruoja išradimo sauso granuliuoto mišinio paruošimą.
[0081]
[0082] Aukščiau išvardyti ingredientai sudedami ir sumaišomi iki homogeninio mišinio, pripilant atitinkamą kiekį valyto vandens, kad gauti norimo dydžio granules. Mišinys yra granuliuojamas, po to džiovinamas, kad gauti sausas granules, kurias, pridėjus 15 ml valyto vandens, tinka vartoti kaip farmacinį mišinį
[0083] (sukračius, gaunama suspensija, turinti 3,0 g mofetilo mikofenoliato/15 ml).
[0084] Šis pavyzdys iliustruoja išradimo sausą granuliuotą mišinį•
[0085]
[0086] Šis pavyzdys iliustruoja išradimo sausą granuliuotą mišinį.
[0087]
[0088] Šis pavyzdys iliustruoja išradimo sausą granuliuotą mišinį.
[0089]
[0090] Šis pavyzdys iliustruoja išradimo sausą granuliuotą mišinį.
[0091]
[0092] inde, kuris bus pripildytas valytu vandeniu iki atžymėto galutinio tūrio 15 ml.
[0093]
[0094] inde, kuris bus pripildytas valytu vandeniu iki atžymėto galutinio tūrio 15 ml.
[0095]
[0096] inde, kuris bus pripildytas valytu vandeniu iki atžymėto galutinio tūrio 15 ml.
[0097]
[0098] Šis pavyzdys iliustruoja išradimo sausą granuliuotą mišinį, numatant, jog indas bus pripildytas valytu vandeniu iki atžymėto galutinio 450 ml tūrio.
[0099]
[0100] Šis pavyzdys iliustruoja išradimo sauso granuliuoto mišinio paruošimą.
[0101]
[0102] Ruošiant sausą granuliuotą mišinį, mofetilo mikofenoliatas, sorbitas, aspartamas, sojos lecitinas ir ksantano derva 5 min. maišomi maišiklyje. Dažas su natrio citratu bei citrinos rūgštimi ištirpinamas valytame vandenyje 45-55°C temperatūroje. Po to tirpalas atšaldomas iki kambario temperatūros. Šis dažo/buferio tirpalas maišant supilamas į mofetilo mikofenoliato mišinį, esantį šaldomame maišomame rezervuare apytikriai 60 ml/min. greičiu. Kada granuliuojamo mišinio temperatūra viršija 30°C, maišymas nutraukiamas ir leidžiama atvėsti iki 20-24°C. Granuliuojamam mišiniui pasiekus 20-24°C temperatūrą, papildomai maišoma 2-8 minutes, po to džiovinama. Jeigu būtina, granulės smulkinamos, kad sumažinti dalelių dydį. Naudojant maišiklį, sudedami koloidinis silicio dioksidas, aromatinė medžiaga bei natrio metil-p-hidroksibenzoatas.
[0103] Šis pavyzdys iliustruoja išradimo sauso granuliuoto mišinio paruošimą.
[0104]
[0105] Šis pavyzdys iliustruoja išradimo sauso granuliuoto mišinio paruošimą.
[0106]
[0107] Šis pavyzdys iliustruoja išradimo sauso granuliuoto mišinio paruošimą.
[0108]
[0109] Šis pavyzdys iliustruoja išradimo sauso granuliuoto mišinio paruošimą.
[0110]
[0111] Pagal 1-25 pavyzdžius, mofetilo mikofenoliatą pakeitus mikofenolio rūgštimi, gaunamos atitinkančios sausų granulių mišinių suspensijos.
[0112] Nors šis išradimas buvo aprašytas su nuoroda i jo specifines išraiškas, specialistams aišku, jog galimi įvairūs pakeitimai bei ekvivalentiniai mainai, nenutolstant nuo tikrosios išradimo esmės ir apimties. Be to, gali būti padaryta daugelis modifikacijų tam, kad suderinti atskirą situaciją, medžiagą, kompoziciją, technologinį būdą, stadiją arba stadijų seką su šio išradimo tikslu ir apimtimi. Laikoma, kad visos tokios modifikacijos neišeina už išradimo ribų, nustatytų pateiktoje išradimo apibrėžtyje.
1. Farmacinis mišinys, besiskiriantis tuo, kad savo sudėtyje turi:
2. Farmacinis mišinys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad savo sudėtyje turi:
3. Farmacinis mišinys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad savo sudėtyje turi 20 m/1% mofetilo mikofenoliato.
4. Farmacinis mišinys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad savo sudėtyje turi:
5. Farmacinis mišinys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad savo sudėtyje turi:
6. Farmacinis mišinys, besiskiriantis tuo, kad savo sudėtyje turi:
7. Farmacinis mišinys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad savo sudėtyje turi 200 mg/ml mofetilo mikofenoliato.
8. Farmacinis mišinys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad savo sudėtyje turi:
9. Farmacinis mišinys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad savo sudėtyje turi:
10. Farmacinis mišinys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad savo sudėtyje turi:
11. Farmacinis mišinys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad savo sudėtyje turi:
12. Farmacinis mišinys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad savo sudėtyje turi šiuos ingredientus:
13. Farmacinis mišinys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad savo sudėtyje turi:
14. Farmacinis mišinys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad savo sudėtyje turi:
15. Farmacinis mišinys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad savo sudėtyje turi:
16. Farmacinis mišinys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis patalpintas konteineryje, kurio markiruotė nurodo jį užpildyti valytu vandeniu iki iš anksto numatyto tūrio.
17. Farmacinis mišinys, besiskiriantis tuo, kad jis pagrindinai susideda iš:
18. Farmacinis mišinys, besiskirianti s tuo, kad jis pagrindinai susideda iš:
19. Farmacinio mišinio pagal 1 punktą paruošimo būdas, besiskiriantis tuo, kad susideda iš šių operacijų:a) antimikrobinį agentą sudeda į karštą 70°C vandenį ir jį disperguoja, po to prideda suspenduotojo ir/arba klampumo agento, pageidautina mikrokristalinės celiuliozės, po to ksantano dervos Jb) maišant ištirpina buferius (pageidautina citrinos rūgštį, po to dinatrio fosfatą), po to prideda saldinančias medžiagas, drėkinančius agentus, dažus, aromato sustiprintojus ir aromatines medžiagas; irc) į mišinį, paruoštą (b) stadijoje, prideda aktyvaus junginio - mofetilo mikofenoliato arba mikofenolio rūgšties ir skystį gerai maišo, kol susidaro suspensija.
a) antimikrobinį agentą sudeda į karštą 70°C vandenį ir jį disperguoja, po to prideda suspenduotojo ir/arba klampumo agento, pageidautina mikrokristalinės celiuliozės, po to ksantano dervos Jb) maišant ištirpina buferius (pageidautina citrinos rūgštį, po to dinatrio fosfatą), po to prideda saldinančias medžiagas, drėkinančius agentus, dažus, aromato sustiprintojus ir aromatines medžiagas; irc) į mišinį, paruoštą (b) stadijoje, prideda aktyvaus junginio - mofetilo mikofenoliato arba mikofenolio rūgšties ir skystį gerai maišo, kol susidaro suspensija.20. Sausų granulių mišinio pagal 6 punktą paruošimo būdas, besiskiriantis tuo, kad susideda iš šių operacijų:a) sumaišo mofetilo mikofenoliatą , saldinančias medžiagas, drėkinančius agentus ir suspenduotoją ir/arba klampumą didinantį agentą;b) ištirpina vandenyje dažus ir buferius;c) (b) stadijos tirpalą supila į rezervuarą, turintį (a) stadijos mišinį, ir maišo tol, kol gauna reikiamo dydžio granules;d) granules išdžiovina ir po to sumala, kad sumažinti dalelių dydį.e. 4 (d) stadijos granulių mišinį maišant prideda suspenduotojo ir/arba klampumą didinančio agento, aromatinių medžiagų ir antimikrobinių agentų.
a) sumaišo mofetilo mikofenoliatą , saldinančias medžiagas, drėkinančius agentus ir suspenduotoją ir/arba klampumą didinantį agentą;b) ištirpina vandenyje dažus ir buferius;c) (b) stadijos tirpalą supila į rezervuarą, turintį (a) stadijos mišinį, ir maišo tol, kol gauna reikiamo dydžio granules;d) granules išdžiovina ir po to sumala, kad sumažinti dalelių dydį.e. 4 (d) stadijos granulių mišinį maišant prideda suspenduotojo ir/arba klampumą didinančio agento, aromatinių medžiagų ir antimikrobinių agentų.21. Farmacinių mišinių pagal 1,6,17 arba 18 punktus panaudojimas preparatų, skirtų imunosupresinių, uždegiminių, proliferacinių, virusinių ir psoriazinių susirgimų , o taip pat auglių gydymui, paruošimui.
22. Sausai granuliuotų farmacinių mišinių pagal 6 punktą panaudojimas preparatų, skirtų imunosupresinių, uždegiminių, proliferacinių, virusinių ir psoriazinių susirgimų , o taip pat auglių gydymui, paruošimui.