LT4854B

BIFENILSULFONAMIDAI KAIP DVIGUBI ANGIOTENZINO IR ENDOTELINO RECEPTORIŲ ANTAGONISTAI

BIPHENYL SULFONAMIDES AS DUAL ANGIOTENSIN ENDOTHELIN RECEPTOR ANATGONISTS

Referatas

[LT] Aprašyti nauji bifenilsulfonamidai, kurie yra ir angiotenzino ir endotelino receptorių antagonistai, bei tokių junginių panaudojimas gydyti būkles, tokias kaip hipertenzija ir kitas ligas, o taip patir farmacinės kompozicijos, į kurias įeina tokie junginiai.

[EN] Novel biphenyl sulfonamide compounds which are combined angiotensin and endothelin receptor antagonists are claimed along with methods of using such compounds in the treatment of conditions such as hypertension and other diseases, as well as pharmaceutical compositions containing such compounds.

Aprašymas

[0001] Šis išradimas yra susijęs su bifenilsulfonamidais, kurie yra ir angiotenzino ir endotelino receptorių antagonistai, su tokių junginių panaudojimu gydyti būklėms, tokioms kaip hipertenzija ir kitos ligos, ir su farmacinėmis kompozicijomis, į kurias įeina tokie junginiai.

[0002]

[0003] R₂ yra vandenilis, halogenas, -CHO, alkilas, halogenalkilas, _iCikloaikil)alkilas, aikenilas, alkinilas, alkok;ialkilas, halogenalkoksialkiias. aikoksigrupė, alkoksialkoksigrupė, cianogrupė, hidroksilas, hidroksialkilas, nitrogrupė, -CH(OR_i3)(OR_i4), -(CH₂)_WY, su išlyga, kad kai R_i yra B, R₂ nėra vandenilis, halogsnas, alk_'las,..halogeaaliaias_^-alkdisigrupė,- hidroksia!ki>'a>:a^-i iiaogrupė,-(CH2)wNRisR^oS'"ba NHSO2R5:?'•

[0004] R₄ ir R₅, nepriklausomai .vienas, nuo, kito... yra.alkilas_r,cikloaikilas, arba •:iikoksiaikilas, arha:.^ :w:%vkartu-tSu7^rormžgtea^rHcf^^^f^tilOACiklohei<sfl0^^-.;?.-•• tetrahitirofuranilo arba tetranidropiraniio ži^dą: R_s yra haiogenaiKi'as, cikic&ikllas. aikoksigrupė aroa ._";:.:oksia!kii_&s;

[0005] arba triazolilas, kur minėtuose tetrazolile, oksadiazolile arba triazolile gali būti pakaitų, kaip antai vandenilis, alkilas arba halogenas;

[0006] Rs, R₉, R₁₀ ir R₁₂, nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis, halogenas, alkilas, cikloalkilas, arilas, heteroarilas, arilalkilas, alkiltioalkilas. aikoksigrupė arba alkoksialkilas;

[0007] R₁₁ ir R_na, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, aikoksigrupė, arba kartu sudaro karbonilą;

[0008] R₁₃ ir R₁₄ yra alkilas arba kartu sudaro 5-6-narį žiedą;

[0009] R₁₅, R₁₆ ir R₁₇, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas, cikloalkilas arba arilas, arba R₁₆ ir R₁₇ kartu gali sudaryti 4-6-narį heterociklinį žiedą

[0010] n yra 1 arba 2;

[0011] w yra O, 1 arba 2;

[0012] Y yra -COOH, -COOR_is, -NR₁₉R₂₀, -NR₂₁(C=0)R₂₂,

[0013] -NR₂i(C⁼0)NRi₉R₂o, -NR₂i(C=0)0Ri₈, -NR_2iS0₂R₂₂, -S0₂R₂₂, Q, R, arba S;

[0014] x yra 2, 3 arba 4;

[0015] R₂₅, R₂₆ ir R₂₇, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis: a'kilas arba cikloalkilas, arba R_2s ir R₂₇ kartu gali sudaryti 3-7-narį cikloalkilo žiedą

[0016] kur kiekviename iš minėtų žiedų, arile (atskirame arba kaip kitos grupe ; dalyje) arba heteroarile (atskirame arba kaip kitos grupės dalyje) gali būti vienas arba daugiau pakaitų, tokių kaip vandenilis, halogenas, cianogrupė, alkilas, alkoksigrupė, nitrogrupė arba trifluormetilo grupė;

[0017] I formulės junginiai ir jų druskos gali būti naudojami kaip bendri endotelino ir angiotenzino receptoriaus antagonistai.

[0018] I formulės junginiai ir jų druskos, kuriuose vienas arba daugiau ir ypatingai visi iš R_i, R₂, R₃, R₄, Rs, R₆, R₇, Rs, R₉, R₁₀, R₁₁, Rna, R₁₂, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, n, w, Y, Q, Z ir x yra pasirinkti iš toliau duodamų reikšmių, yra labai tinkami šio išradimo junginiai:

[0019]

[0020] R₃ yra izoksazolilas, piridizinilas, pirazinilas arba pirirnidinilas, ir ' kiekviename Iš jų gali būti tokie 1-3 pakaitai: vandenilis, ha'ogenas, cisnogrupė, alkilas, alkoksigrupė, trifiuormetilas arba nitrogrupė: R₄ ir R₅, nepriklausomai vienas nuo kito, yra alkilas, cikloalkilas, arba R₄ ir R₅ kartu sudaro ciklobutilo, ciklopentilo arba cikloheksilo žiedą R₆ yra alkilas, halogenalkilas, cikloalkilas arba alkoksigrupė; R₇ yra -C0₂R_i5, -(C=0)NR₁₆R₁₇ arba -CH₂OH; R₈, R₉, R₁₀ ir R_i2, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, halogenas, alkilas, cikloalkilas, alkoksigrupė arba alkoksialkilas; R₁₁ ir R_na, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkoksigrupė, arba kartu sudaro karbonilą R₁₅, R₁₆ ir R₁₇, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba cikloalkilas, arba R₁₆ ir R₁₇ kartu gali sudaryti 4-6-narį heterociklinį žiedą n yra 1 arba 2; w yra 0, 1 arba 2; Y yra -COORis, -NR₂i(C=0)R₂₂, -NR₂i(C=O)NR₁₉R₂₀, -NR_2i(C=0)0R_i8, -NR_2iS0₂R₂₂, _~ SO₂R₂₂ arba Q; Q yra

[0021] x yra 2, 3 arba 4;

[0022] R₂₅, R₂₆ ir R₂₇, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba cikloalkilas, arba R₂₆ ir R₂₇ kartu gali sudaryti 3-7-narį cikloalkilo žiedą.

[0023] I formulės junginiai ir jų druskos, kuriuose vienas arba daugiau ir ypatingai visi iš R,, R₂, R₃, R₄, R_s, Re, Ry, R_s, R₉, R₁₀, Rn,.Riia, R₁₅, Rie, Ru, Ris, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, n, w, Y, Q, Z ir x yra pasirinkti iš toliau duodamų reikšmių, yra dar tinkamesni šio išradimo junginiai:

[0024] R₂ yra alkilas, halogenalkilas, (cikloalkil)alkilas, alkoksialkilas, halogenalkoksialkilas, alkoksigrupė, hidroksialkilas arba -(CH₂)_WY;

[0025] R₃ yra izoksazolilas, kuriame gali būti tokie 1 arba 2 pakaitai: vandenilis, halogenas, cianogrupė, alkilas, alkoksigrupė, trifluormetilas arba nitrogrupė;

[0026] R₄ ir R_s, nepriklausomai vienas nuo kito, yra alkilas, cikloalkilas, arba R₄ ir R₅ kartu sudaro ciklobutilo, ciklopentilo arba cikloheksilo žiedą;

[0027] R₆ yra alkilas, halogenalkilas, cikloalkilas arba alkoksigrupė;

[0028] 1

[0029] R₈, Rg ir R₁₀, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, halogenas, alkilas, cikloalkilas, alkoksigrupė arba alkoksialkilas;

[0030] R₁₁ ir R_na kartu sudaro karbonilą

[0031] R₁₅, R₁₆ ir R₁₇, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba cikloalkilas, arba R₁₆ ir R₁₇ kartu gali sudaryti- 4- 6- narį heterociklinį žiedą

[0032] n yra 2;

[0033] w yra 0, 1 arba 2;

[0034] Y yra -NR 2i( C=0)R22, -NR 2i( C=O)NR19R20, -NR 2i( C=0)0R18,

[0035] -NR2iS 02R22, -S0₂R₂₂ arba Q; O yra

[0036] x yra 2, 3 arba 4;

[0037] R₂₅, R₂₆ ir R₂₇, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba cikloalkilas, arba R₂₆ ir R₂₇ kartu gali sudaryti 3- 7- narį cikloalkilo žiedą.

[0038] I formulės junginiai ir jų druskos, kuriuose vienas arba daugiau ir ypatingai visi iš R_1t R₂, R₃, R₄, Rs, Re, Ra, R₁₀, R11, Rna, Ris, R₁₉, R₂₀, R₂₁,

[0039] R₂₂, R_23i R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, n, w, Y, Q, Z ir x yra pasirinkti iš toliau duodamų reikšmių yra labiausiai tinkami šio išradimo junginiai:

[0040] R1 yra

[0041] Ris, Ri₉, R2 o, R₂₁ ir R₂₂, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas, cikloalkilas, arba R₁₉ ir R_2o kartu gali sudaryti 4-7-narį heterociklinį žiedą

[0042] R₂₃ ir R₂₄, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba

[0043] cikloalkilas, arba kartu gali sudaryti 3-7-narį cikloalkilo žiedą

[0044] Z yra

[0045] R₂₅, R₂₆ ir R₂₇, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba cikloalkilas, arba R_2e ir R₂₇ kartu gali sudaryti 3-7-narį cikloalkilo žiedą.

[0046] Šiame aprašyme yra naudojami tokie terminai. Jeigu nenurodyta kitaip, pradinis grupės arba nario apibrėžimas taikomas tai grupei arba nariui per visą išradimą kai grupė arba narys yra atskiri, arba kai yra kitos grupės dalis.

[0047] Terminai "alk" arba "alkilas" reiškia tiesiosios arba šakotosios grandinės angliavandenilių grupes, turinčias 1-12 anglies atomų, geriau 1-8 anglies atomus. Labiausiai tinkamos yra žemesniosios alkilo grupės, tai yra alkilo grupės iš 1-4 anglies atomų.

[0048] Terminas "alkoksigrupė" reiškia alkilo grupę, prijungtą per deguonies atomą (-0-).

[0049] Terminai "ar" arba "arilas" reiškia fenilą naftiląir bifenilą. Tinkamiausia arilo grupė yra fenilas. Arilo grupėse gali būti vienas arba daugiau (1-3) tokių pakaitų vandenilis, halogenas, cianogrupė, alkilas, alkoksigrupė_; nitrogrupė arba trifluormetilas.

[0050] Terminas "cikioalkilas" reiškia pilnai sočias ciklinio angliavandenilio grupes, turinčias 3-8 anglies atomus.

[0051] Terminai "halogenas" ir "halogen-" reiškia fluorą chlorą bromą ir jodą. Halogenalkilas reiškia alkilo grandinę, kurioje kaip pakaitai yra 1-3 halogenai.

[0052] Terminas "heteroarilas" reiškia furilą tienilą pirolilą piridilą pirimidilą pirazinilą piridazinilą triazinilą, oksazolilą izoksazolilą tiazolilą izotiazolilą oksadiazolilą tiadiazolilą imidazolilą triazolilą ir tetrazolilą ir kiekviename iš jų gali būti, jeigu tinka, vienas arba daugiau (kaip antai 1-3) šių pakaitų: vandenilis, halogenas, cianogrupė, alkilas, alkoksigrupė, nitrogrupė arba trifluormetilas.

[0053] Terminai "heterociklinis" arba "heterociklo-" reiškia galinčias turėti pakaitų nearomatines ciklines grupes, pavyzdžiui, 4-7-narę monociklinę, 7-11-narę biciklinę arba 10-15-narę triciklinę žiedinę sistemą kurioje yra bent vienas heteroatomas bent viename anglies atomų turinčiame žiede. Kiekviename heterociklinius atomus turinčiame heterociklinės grupės žiede gali būti 1, 2, 3 arba 4 heteroatomai, pasirinkti iš azoto atomų, deguonies atomų ir/arba sieros atomų kur azoto ir sieros heteroatomai gali būti oksiduoti, o azoto heteroatomai gali būti kvaternizuoti. Heterociklinė grupė gali būti prijungta prie bet kurio žiedo arba žiedinės sistemos heteroatomo arba anglies atomo.

[0054] Monociklinių heterociklinių grupių pavyzdžiais yra azetidinilas, pirolidinilas, oksetinilas, imidazolinilas, oksazolidinilas, izoksazolinilas. tiazolidinilas, izotiazolidinilas, tetrahidrofuranilas, piperidinilas, piperazinilas, 2-oksopiperazinilas, 2-oksopiperidinilas, 2-oksopirolidinilas, 2-oksoazepinilas, azepinilas, 4-piperidonilas, tetrahidropiranilas, morfolinilas, tiamorfolinilas, tiamorfolinilo sulfoksidas, tiamorfolinilo sulfonas, 1,3-dioksolanas ir tetrahidro-1,1-diokstienilas bei panašūs.

[0055] Terminas "žiedas" apima homociklinį (t.y., kaip čia naudojama, visi žiedo atomai yra anglies atomai) arba "heterociklinį" (t.y., kaip čia naudojama, žiedo atomai yra anglies atomai ir 1-4 heteroatomai, pasirinkti iš N, O ir/arba S, taip pat dar vadinamą heterociklo-) žiedus, kuriuose, kaip čia naudojama, j kiekvienas iš jų (homociklinis arba heterociklinis) gali būti sotus arba dalinai 1 arba pilnai nesotus (kaip antai heteroarilas), ir kiekviename iš jų , (homocikliniame arba heterocikliniame) gali būti vienas arba daugiau (kaip |

[0056] J

[0057] antai 1-3) pakaitų, tokių kaip vandenilis, halogenas, cianogrupė, alkilas, ? alkoksigrupė, nitrogrupė arba trifluormetilas. i

[0058] Visame aprašyme grupės ir jose esantys pakaitai gali būti pasirinkti^$ tokie, kad būtų gaunamos stabilios liekanos ir junginiai.

[0059] I formulės junginiai sudaro druskas, kurios taip pat įeina į šį išradimą. Nuoroda į I formulės junginį čia turi būti suprantama kaip apimanti ir jo druskas, jeigu nepažymėta kitaip. Čia naudojamas terminas "druska(-os)" reiškia rūgščių ir/arba bazių druskas, sudarytas su neorganinėmis ir/arba organinėmis rūgštimis ir bazėmis. Be to, jeigu I formulės junginyje yra ir bazinė ir rūgštinė liekana, gali būti sudaryti cviterjonai ("vidinės druskos") ir jie įeina į čia naudojamą "druskos(-ų)" terminą. Pirmenybė teikiama farmaciškai priimtinoms (t.y. netoksiškoms, fiziologiškai priimtinoms) druskoms, nors yra naudingos ir kitos druskos, pvz., išskyrimo arba gryninimo stadijose, kurios gali būti naudojamos gaminimo metu. I formulės junginių druskos gali būti gaunamos, pavyzdžiui, veikiant I junginį tam tikru rūgšties arba bazės kiekiu, kaip antai ekvivalentiniu kiekiu, terpėje, tokioje kaip, pavyzdžiui, terpė, kurioje druska iškrenta į nuosėdas, arba vandeninėje terpėje, kuri po to liofilizuojama.

[0060] I formulės junginiai, kurie turi bazinę liekaną, gali sudaryti druskas su įvairiomis organinėmis ir neorganinėmis rūgštimis. Rūgštinių adityvinių druskų pavyzdžiais yra acetatai (kaip antai druskos, sudarytos su acto rūgštimi arba trihalogenacto rūgštimi, pavyzdžiui, trifluoracto rūgštimi), adipatai, alginatai, askorbatai, aspartatai, benzoatai, benzensulfonatai, rūgštieji sulfatai, boratai, butiratai, citratai, kamparatai, kamparsulfonatai, ciklopentanpropionatai, digliukonatai, dodecilsulfatai, etansulfonatai, fumaratai, gliukoheptanoatai, glicerofosfatai, hemisulfatai, heptanoatai, heksanoatai, hidrochloridas (sudaryti su hidrochlorido rūgštimi), hidrobromidai (sudaryti su hidrobromido rūgštimi), hidrojodidai, 2-hidroksietansulfonatai, laktatai, maleatai (sudaryti su maleino rūgštimi), metansulfonatai (sudaryti su metansulfonrūgštimi), 2-naftalensulfonatai, nikotinatai, nitratai, oksalatai, pektinatai, persulfatai, 3-fenilpropionatai, fosfatai, pikratai, pivalatai, propionatai, salicilatai, sukcinatai, sulfatai (tokie kaip sudaryti su sulfato rūgštimi), sulfonatai (tokie kaip čia paminėti), tartratai, tiocianatai, toluensulfonatai, tokie kaip tozilatai, uncteKanoatai ir pan.

[0061] I formulės junginiai, kurie turi rūgštinę liekaną gali sudaryti druskas su įvairiausiomis organinėmis ir neorganinėmis bazėmis. Druskų su bazėmis pavyzdžiais yra amonio druskos, šarminių metalų druskos, tokios kaip natrio, ličio ir kalio druskos, žemės šarminių metalų druskos, tokios kaip kalcio ir magnio druskos, druskos su organinėmis bazėmis (pavyzdžiui, organiniais aminais), tokiomis kaip benzatinai, dicikloheksilaminai, hidrabaminais (sudarytos su N,N-bis(dehidroabietil)etilendiaminu), N-metil-D-gliukaminai, N-metil-D-gliukaminai, t-butilaminai, ir druskos su aminorūgštimis, tokiomis kaip argininas, lizinas ir pan. Bazinės azotą turinčios grupės gali būti kvaternizuotos agentais, tokiais kaip žemesnieji alkilhalogenidai (pvz. metilo, etilo, propilo ir butilo chloridai, bromidai ir jodidai), dialilsulfatai (pvz. dimetil-, dietil-, dibutil- ir diamilsulfatai), ilgos grandinės halogenidai (pvz. decilo, laurilo, miristilo ir stearilo chloridai, bromidai ir jodidai), aralkilhalogenidai (pvz. benzilo ir fenetilo bromidai) ir kt.

[0062] Čia taip pat aptariami ir šio išradimo junginių provaistai ir solvatai. Čia naudojamas terminas "provaistas" reiškia junginį, kuris, kai jį gauna subjektas,

[0063] chemiškai transformuojasi pagal metabolinius arba cheminius procesus, duodamas I formulės junginį, arba jo druską ir/arba jo solvatą. Tinkamiausi I formulės junginių solvatai yra hidratai. Visi galintys egzistuoti tautomerai taip pat laikomi šio išradimo dalimi.

[0064] Visi šio išradimo junginių stereoizomerai, tokie kaip stereoizomerai, galintys egzistuoti dėl asimetrinio anglies atomo R pakaituose, įskaitant enantiomerines formas (kurios gali egzistuoti net ir nesan\ asimetrinių anglies atomų) ir diastereomerines formas, taip pat yra laikomi įeinančiais į šį išradimą. Atskiri šio išradimo junginių stereoizomerai gali, pavyzdžiui, iš esmės neturėti kitų izomerų priemaišų arba gali būti mišiniuose, pavyzdžiui, kaip racematai, arba su visais kitais, arba su kitais pasirinktais stereoizomerais. Šio išradimo junginių chiraliniai centrai gali turėti S arba R konfigūraciją apibūdintą IUPAC 1974 rekomendacijose.

[0065] Šis išradimas gali būti pritaikytas didelės apimties ankstesniuose darbuose, atliktuose angiotenzinu antagonistų srityje, gaunant papildomus naujus junginius, pasižyminčius stipriu antagonistiniu aktyvumu ir endotelino, ir angiotenzino receptoriams. Konkrečiau, labai daug grupių (žinomų, kad jos yra tinkamos angiotenzino receptorių antagonistų srityje) gali būti pakeistos I formulės R, padėtyje, nenukrypstant nuo šio išradimo sferos. Toliau duodamoje lentelėje pateikiami papildomų tinkamų Ri grupių pavyzdžiai.

[0066]

[0067] Šio išradimo junginiai gali būti pagaminti pagal I - XIII schemose parodytus būdus. Tirpiklius, temperatūras, slėgius ir kitas reakcijų sąlygas gali parinkti šios srities specialistas: Pradinės medžiagos yra randamos prekyboje arba jas nesunkiai gali pagaminti specialistas.

[0068] AA vandenilis, halogenas (chloras, bromas, jodas) arba -OSO₂CF₃;

[0069] BB tinkama azotą blokuojanti grupė, pavyzdžiui metoksimetilas [MOM],

[0070] benziloksimetilas [BOM], 2-(trimetilsilil)etoksimetilas [SEM],

[0071] DD S_n2 arba S_n1 atskylanti grupė, pavyzdžiui halogenas (Cl, Br, I) ir sulfonatai (-OSCVarilas (pvz., -0S0₂Ph arba-0S0₂PhCH₃) arba -0S0₂-alkilas (pvz., -OSO₂CH₃ arba -OSO₂CF₃);

[0072] EE halogenas (chloras, bromas, jodas) arba -0S0₂CF₃;

[0073] GG boratinis esteris arba boro rūgštis, arba trialkilstananas;

[0074] HH metalo atomas, toks kaip alavas, cinkas, magnis arba litis, kaip dalis metaloorganinio junginio, naudojamo kaip tarpinis junginys metalo

[0075] tarpininkaujamose arilo-arilo kopuliavimo reakcijose;

[0076] J J -CN, -CHO arba -CO₂R₂₀, kur R_2o yra vandenilis arba C₁-C₃ alkilas.

[0077] Tinkamų azotą blokuojančių grupių įvedimo ir atskėlimo sąlygų pavyzdžius galima rasti T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protectin^g Groups ir Or^ganic Svnthesis. John VViley & Sons, Ine, New York, 1991, pp. 309-405. Patyręs specialistas taip pat pripažins, kad heteroarilosulfamidas-NH šio

[0078] išradimo junginiuose turės karboksirūgšties charakterį, ir todėl karboksirūgščių ' blokavimo metodai taip pat galės būti taikomi šio išradimo sulfonamidų NH

[0079] grupių azotui blokuoti, įskaitant tarpinius junginius I formulės junginiams gauti. Tinkamų karboksirūgštį blokuojančių grupių įvedimo ir atskėlimo sąlygų pavyzdžius galima rasti T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protectin^g Grou^ps ir Or^ganic Svnthesis. John VViley & Sons, Ine, New York, 1991, pp. 175-276.

[0080]

[0081] I formulės junginiai gali būti pagaminti deblokuojant II formulės junginius, kuriuose BB yra tinkama azotą blokuojanti grupė. Deblokavimo sąlygų ir azotą blokuojančių grupių pavyzdžius galima rasti T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups ir Organic Svnthesis, John VViley & Sons, Ine, New York, 1991, pp. 309-405. Tinkamiausios azotą blokuojančios grupės yra metoksimetilas (MOM), metoksietoksimetilas (MEM) ir 2-(trimetilsilil)etoksimetilas (SEM).

[0082] II formulės junginiai gali būti pagaminti paladžio katalizuojamoje III formulės junginio kopuliacijos reakcijoje su VIII formulės junginiu, esant tinkamos bazės, inertiniame tirpiklyje. Paladžio katalizatorių pavyzdžiais yra tetrakis(trifenilfosfin)paladis(0), paladžio(ll) chloridas ir paladžio(ll) acetatas. Tinkamiausias paladžio katalizatorius yra tetrakis(trifenilfosfin)paladis(0). Bazių pavyzdžiais yra tretiniai aminai, tokie kaip (bet jais neapsiribojama) trietilaminas, arba vandeniniai kalio, natrio arba cezio karbonatai. Tinkamiausia bazė yra vandeninis natrio karbonatas. Tirpiklių pavyzdžiais yra tetrahidrofuranas, 1,4-dioksanas, acetonitrilas, toluenas, benzenas arba tiesiosios grandinės alkoholiai, arba šių tirpiklių deriniai. Tinkamiausias tirpiklis yra tolueno ir etanolio mišinys. Reakcijų temperatūrų pavyzdžiais yra temperatūros tarp 25 °C ir 125 °C, geriausia tarp 65 °C ir 110 °C.

[0083] III formulės junginiai gali būti pagaminti iš IV formulės junginių pakeičiant atskylančią grupę (DD) RrH junginio konjuguota baze, kurioje R_i yra toks, kaip aprašyta anksčiau, naudojant bazę inertiniame tirpiklyje. Bazių pavyzdžiais yra natrio karbonatas, kalio karbonatas, cezio karbonatas, natrio hidridas, kalio hidridas arba alkilličiai. Tinkamiausia bazė yra natrio hidridas. Inertinių tirpiklių pavyzdžiais yra eteriai (tetrahidrofuranas, 1,4-dioksanas, dietilo eteris) arba N,N-dimetilformamidas. Tinkamiausias tirpiklis yra N,N-dimetilformamidas. Reakcijų temperatūrų pavyzdžiais yra temperatūros tarp 0 °C ir 154 °C, geriausia tarp 65 °C ir 110 °C.

[0084] III formulės junginiai taip pat gali būti pagaminami pagal Mitsunobu reakciją tarp VI formulės junginio ir konjuguotos rūgšties RrH, geriausia naudojant fosfiną kaip oksidinimo agentą inertiniame tirpiklyje. Fosfinų pavyzdžiais yra trialkilfosfinai, triarilfosfinai ir triarilfosfinai ant polimerų matricos. Tinkamiausias fosfinas yra trifenilfosfinas. Oksidinimo reagentų pavyzdžiais yra dietilazodikarboksilatas, diizopropilazodikarboksilatas arba anglies tetrabromidas. Tinkamiausias oksidinimo reagentas yra dietilazodikarboksilatas. Inertinių tirpiklių pavyzdžiais yra eteriai (tetrahidrofuranas, 1,4-dioksanas, dietilo eteris), acetonitrilas, arba N,N-dimetilformamidas. Tinkamiausias tirpiklis yra N.N-dimetilformamidas. Reakcijų temperatūrų pavyzdžiais yra temperatūros tarp 0 °C ir 154 °C, geriausia tarp 20 °C ir 65 °C.

[0085] IV formulės junginiai (ypatingai tie, kuriuose DD yra -OSO_aPh, - 0S0₂PhCH₃, -OSO₂CH₃, -OSO₂CF₃) gali būti pagaminami, veikiant VI formulės junginį ClSC_^Ph, CIS0₂PhCH₃, CISO₂CH₃, (CF₃S0₂)₂0, esant bazės, inertiniame tirpiklyje.

[0086] VI formulės junginiai gali būti pagaminami, redukuojant VII formulės junginį tinkamu redukcijos agentu inertiniame tirpiklyje.

[0087] VII formulės junginiai yra arba gaunami iš prekybininkų, arba juos galima pasigaminti žinomais būdais.

[0088] VIII formulės junginiai gali būti pagaminami per IX formulės junginio, kuriame AA yra vandenilis arba halogenas (chloras, bromas, jodas) tarpinį ličio junginį, kuris po to veikiamas atitinkamu borato dariniu.

[0089] IX formulės junginiai gali būti pagaminami blokuojant XI formulės junginio azotą. Azotą blokuojančių grupių pavyzdžiai ir azoto blokavimo

[0090] metodai yra panašūs į aminams blokuoti taikomus būdus, tokius kaip aprašyti i T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Pro_tectina Groups ir Organic Svnthesis, John j VViley & Sons, Ine, New York, 1991.

[0091] XI formulės junginiai gali būti pagaminami, veikiant XII formulės junginį junginiu R₃NH₂. ^*

[0092] XII formulės junginiai yra arba gaunami iš prekybininkų, arba juos ^ galima pasigaminti žinomais būdais. t

[0093] I formulės junginiai gali būti pagaminami, deblokuojant II formulės junginius, kaip aprašyta I schemoje.

[0094] II formulės junginiai gali būti pagaminami iš XIV formulės junginių, pakeičiant atskylančią grupę (DD) RrH junginio konjuguota baze, kurioje R, yra toks, kaip aprašyta anksčiau, naudojant bazę inertiniame tirpiklyje. Bazių pavyzdžiais yra natrio karbonatas, kalio karbonatas, cezio karbonatas, natrio hidridas, kalio hidridas arba alkilličiai. Tinkamiausia bazė yra natrio hidridas. Inertinių tirpiklių pavyzdžiais yra eteriai (tetrahidrofuranas, 1,4-dioksanas, dietilo eteris) arba N,N-dimetilformamidas. Tinkamiausias tirpiklis yra N,N-dimetilformamidas. Reakcijų temperatūrų pavyzdžiais yra temperatūros tarp 0 °C ir 154 °C, geriausia tarp 25 °C ir 110 °C.

[0095] II formulės junginiai taip pat gali būti pagaminami pagal Mitsunobu reakciją tarp XV formulės junginio ir konjuguotos rūgšties RrH, naudojant fosfiną kaip oksidinimo agentą inertiniame tirpiklyje. Fosfinų pavyzdžiais yra trialkilfosfinai, triarilfosfinai ir triarilfosfinai ant polimerų matricos. Tinkamiausias fosfinas yra trifenilfosfinas. Oksidinimo reagentų pavyzdžiais yra dietilazodikarboksilatas, diizopropilazodikarboksilatas arba anglies tetrabromidas. Tinkamiausias oksidinimo reagentas yra dietilazodikarboksilatas. Inertinių tirpiklių pavyzdžiais yra eteriai (tetrahidrofuranas, 1,4-dioksanas, dietilo eteris), acetonitrilas arba N,N-dimetilformamidas. Tinkamiausias tirpiklis yra N,N-dimetilformamidas. Reakcijų temperatūrų pavyzdžiais yra temperatūros tarp 0 °C ir 154 °C, geriausia tarp 20 °C ir 65 °C.

[0096] XIV formulės junginiai gali būti pagaminti iš XV formulės junginių, naudojant gerai žinomus metodus. Pavyzdžiui, XIV fohnulės junginiai (DD = Br) gali būti pagaminti, veikiant XV junginį anglies tetrabromidu ir trifenilfosfinu tinkamame tirpiklyje, kaip antai toluene arba tetrahidrofurane.

[0097] XV formulės junginiai gali būti pagaminti, redukuojant XVI formulės junginį tinkamu redukcijos agentu inertiniame tirpiklyje. Šios operacijos metu pageidautina, kad R₂ nebūtų amidas, esteris, karboksirūgštis arba aldehidas.

[0098] XVI formulės junginiai gali būti pagaminami VII formulės junginio paladžio katalizuojamoje kopuliacijos reakcijoje su IX formulės junginiu, esant tinkamos bazės, inertiniame tirpiklyje, kaip aprašyta I schemoje

[0099]

[0100] XVIII formulės junginiai gali būti pagaminami redukciškai amininant XIX formulės junginius (I formulės junginius, kuriuose R₂ yra -CHO), naudojant pirminį aminą tokį kaip R_2iNH₂, esant tinkamo redukcijos agento, tokio kaip natrio triacetoksiborhidridas, inertiniame tirpiklyje.

[0101] XIX formulės junginiai gali būti pagaminami deblokuojant XX formulės junginius, kuriuose BB yra tinkama azotą blokuojanti grupė, kaip aprašyta I schemoje.

[0102] XX formulės junginiai gali būti pagaminami paladžio katalizuojamoje XXI junginio kopuliacijos reakcijoje su VIII formulės junginiu, esant tinkamos bazės ir inertinio tirpiklio, kaip aprašyta I schemoje.

[0103] XXI formulės junginiai gali būti pagaminami per dvi stadijas iš XXIII formulės junginių, pirmiausia pakeičiant atskylančią grupę (DD) Ri-H junginio konjuguota baze, kurioje R_i yra toks, kaip apibūdinta anksčiau, naudojant tinkamą bazę inertiniame tirpiklyje, kaip aprašyta I schemoje, gaunant XXII formulės junginį. Po to acetalio deblokavimas XXII formulės junginyje, panaudojant žinomus metodus, duoda XXI formulės junginį.

[0104] XXII formulės junginiai taip pat gali būti pagaminami pagal Mitsunobu reakciją tarp XXIV formulės junginio ir konjuguotos rūgšties R_i-H, naudojant fosfiną kaip oksidinimo agentą inertiniame tirpiklyje. Fosfinų pavyzdžiais yra trialkilfosfinai, triarilfosfinai ir triarilfosfinai ant polimerų matricos. Oksidinimo reagentų pavyzdžiais yra dietilazodikarboksilatas, diizopropilazodikarboksilatas arba anglies tetrabromidas. Inertinių tirpiklių pavyzdžiais yra eteriai (tetrahidrofuranas, 1,4-dioksanas, dietilo eteris), acetonitrilas arba N,N-dimetilformamidas.

[0105] XXIII formulės junginiai gali būti pagaminti iš XXIV formulės junginių, naudojant gerai žinomus būdus. Pavyzdžiui, XXIII formulės junginiai (DD = Br) gali būti pagaminami veikiant XXIV junginį anglies tetrabromidu ir trifenilfosfinu tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip toluenas arba tetrahidrofuranas.

[0106] XXIV formulės junginiai gali,būti pagaminami per dvi stadijas iš XXV junginio, dalinai redukuojant nitrilo grupę iki aldehido, naudojant tinkamą redukcijos agentą tokį kaip diizobutilaliuminio hidridą o po to redukuojant aldehidą į hidroksimetilą naudojant agentą tokį kaip natrio borhidridas.

[0107] XXV ir XXVi junginių gavimo būdai yra žinomi {H.-Y. Zhang, et al., Tetrahedron, 50_. 11339-11362(1994)1.

[0108] XXIX formulės junginiai (jie yra I formulės junginiai, kuriuose R₂ yra - CH₂Y) gali būti pagaminti deblokuojant XXX formulės junginį, kaip aprašyta ? schemoje.

[0109] XXX formulės junginiai gali būti pagaminti iš XXXI formulės junginio, pakeičiant atskylančią grupę (DD) Y-H junginio konjuguota baze, kur Y yra toks, kaip apibūdinta anksčiau, naudojant bazę inertiniame tirpiklyje. Bazių pavyzdžiais yra natrio karbonatas, kalio karbonatas, cezio karbonatas, natrio hidridas, kalio hidridas ir alkilličiai. Tinkamiausia bazė yra natrio hidridas.

[0110] XXXI formulės junginiai gali būti pagaminti iš XX formulės junginių, naudojant gerai žinomus būdus. Pavyzdžiui, XXXI formulės junginiai (DD = Br) gali būti pagaminti iš XX junginio per dvi stadijas: pirmiausia aldehidas redukuojamas į hidroksimetilo grupę, naudojant tinkamą redukcijos agentą tokį kaip natrio borhidridas, ir po to paverčiant hidroksimetilo grupę į brommetilo funkcinę grupę, naudojant anglies tetrabromidą ir trifenilfosfiną tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip toluenas arba tetrahidrofuranas.

[0111]

[0112] XXXII formulės junginiai (kurie gali būti naudojami, pavyzdžiui, ankstesnėse schemose parodytuose būduose) gali būti pagaminti ciklizuojant XXXIII formulės junginius, esant ortoesterio XXXIV, naudojant katalitinį kiekį silpnos rūgšties, tokios kaip acto rūgštis. Reakcijos temperatūrų pavyzdžiais gali būti temperatūros tarp maždaug 25 °C ir 154 °C, geriau tarp maždaug 60 °C ir 110 °C.

[0113] XXXIII formulės junginiai (pvz. tokie, kuriuose R i3 ir Ru, kartu su

[0114] atomais, prie kurių jie yra prijungti, sudaro penkianarį žiedą

[0115]

[0116] gali būti

[0117] pagaminti iš XXXVI formulės junginių per dvi stadijas: (1) XXXVI junginio acilinimą N-blokuota aminorūgštimi, esant tinkamo kopuliavimo agento, tokio kaip dicikloheksilkarbodiimidas (DCC) arba (benzotriazol-1 -iloksi)tripirolidin-fosfonio heksafosfato (PyBOP), tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip N,N-dimetilformamidas, ir (2) blokuojančios grupės atskėlimą. Tinkamos sąlygos, tinkamos azotą blokuojančios grupės ir atitinkamos deblokavimo sąlygos gali būti rastos T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups ir Organic Synthesis, John VViley & Sons, Ine, New York, 1991, pp. 309-405.

[0118] XXXVI formulės junginiai gali būti pagaminti redukuojant XXXVII formulės junginį atitinkamu redukcijos agentu, tokiu kaip diboranas arba ličio aliuminio hidridas, tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas.

[0119] XXXVII formulės junginiai gali būti pagaminti iš XXXVIII formulės junginių, kaip aprašyta III schemoje.

[0120] XXXVIII formulės junginiai gali būti pagaminti žinomais būdais.

[0121] I formulės junginiai gali būti pagaminti deblokuojant II formulės _junginį, kaip aprašyta I schemoje.

[0122] II formulės junginiai gali būti pagaminti, panaudojant paladžio katalizuojamą IX formulės junginio (kaip aprašyta I schemoje), kuriame AA yra -OSO₂CF₃ arba halogenas (chloras, bromas arba jodas; geriau bromas arba jodas), kopuliavimąsu XXXIXa formulės junginiu, kuriame GG yra boro rūgštis arba esteris, esant bazės, inertiniame tirpiklyje, kaip aprašyta I schemoje.

[0123] II formulės junginiai taip pat gali būti pagaminti, panaudojant paladžio arba nikelio katalizuojamą IX formulės junginio (kaip aprašyta I schemoje), kuriame AA yra halogenas (chloras, bromas arba jodas; geriau bromas arba jodas), kopuliavimą su XXXIXb formulės junginiu, kuriame HH yra tinkamą metalo atomą turintis atitinkamas ligandas. Metalo atomų pavyzdžiais yra alavas, cinkas, magnis ir litis. Katalizatorių pavyzdžiais yra tetrakis(trifenilfosfin)paladis(0) ir dichlorbis(trifenilfosfin)nikelis(ll).

[0124] XXXIXa ir XXXIXb junginiai gali būti pagaminti per ličio įvedimą į III formulės junginį, kuriame EE yra halogenas (chloras, bromas arba jodas;

[0125] geriau bromas arba jodas), po to veikiant gautą arillitį atitinkamu borato dariniu arba atitinkamu cinko, alavo arba magnio reagentu.

[0126] III formulės junginiai gali būti pagaminti I schemoje parodytais būdais.

[0127] I formulės junginiai gali būti pagaminti panaudojant XL formulės junginio terminę reakciją su heterocikliniu FVX formulės junginiu, kuriame X yra halogenas (fluoras, chloras, bromas arba jodas), esant bazės, inertiniame tirpiklyje. Bazių pavyzdžiais yra natrio hidridas, kalio karbonatas, kalio hidridas ir kalio bis(trimetilsilil)amidas, geriausia natrio hidridas. Tirpiklių pavyzdžiais yra N,N-dimetilformamidas ir N,N-dimetilacetamidas. Reakcijos temperatūrų pavyzdžiais yra temperatūros tarp maždaug 80 °C ir 150 °C, geriau tarp maždaug 110 °C ir 130 °C.

[0128] I formulės junginiai taip pat gali būti pagaminti panaudojant XL formulės junginio reakciją su heterocikliniu R₃-X formulės junginiu, kuriame X yra halogenas (chloras, bromas arba jodas), esant paladžio katalizatoriaus, fosfino ligando, bazės, inertiniame tirpiklyje. Paladžio katalizatorių pavyzdžiais yra paladžio acetatas ir tris(dibenzilidenaceton)paladis(0); tinkamiausias paladžio katalizatorius yra paladžio acetatas. Tinkamiausias fosfino ligandas yra 2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1 '-binaftilas. Bazių pavyzdžiais yra natrio hidridas ir natrio t-butoksidas. Tinkamiausia bazė yra natrio hidridas. Reakcijos temperatūrų pavyzdžiais yra temperatūros tarp maždaug 20 °C ir 110 °C, geriau tarp maždaug 85 °C ir 110 °C.

[0129] XL formulės junginiai gali būti pagaminami deblokuojant XLI formulės junginį, kuriame BB yra tinkama azotą blokuojanti grupė. Azotą turinčių grupių

[0130] blokavimo ir deblokavimo sąlygų pavyzdžius galima rasti T.W. Greene and , P.G.M. Wuts, Protecting Groups ir Organic Svnthesis, John Wiley & Sons,

[0131] Ine, New York, 1991, pp. 309-405. Tinkamiausia blokuojanti grupė BB VII schemoje yra tret-butilas. Deblokavimo sąlygų pavyzdžiais gali būti rūgščių, tokių kaip trifluoracto rūgštis, panaudojimas.

[0132] XLI formulės junginiai gali būti pagaminti, panaudojant paladžio katalizuojamąlll formulės junginio (kaip aprašyta I schemoje), kuriame EE yra halogenas (chloras, bromas arba jodas; geriau bromas arba jodas), kopuliavimą su XLII formulės junginiu, kuriame GG yra boro rūgštis arba esteris, esant bazės, inertiniame tirpiklyje, kaip aprašyta I schemoje.

[0133] XLII formulės junginiai gali būti pagaminti per ličio įvedimą į XLIII formulės junginį inertiniame tirpiklyje, po to veikiant gautą arillitį atitinkamu borato dariniu. Reagentų ličio įvedimo reakcijai įgyvendinti pavyzdžiais yra n-butillitis ir t-butillitis. Tirpiklių pavyzdžiais yra eteriai, tokie kaip

[0134] tetrahidrofuranas, vienas arba kartu su angliavandeniliniais tirpikliais, kaip antai heksanu. Tinkamiausias tirpiklis yra tetrahidrofurano ir heksano mišinys.

[0135] XL!II formulės junginiai yra arba gaunami iš prekybininkų arba juos galima susintetinti žinomais būdais.

[0136] XXIX formulės junginiai (jie yra tam tikri I formulės junginiai, kuriuose R₂ yra -CH₂Y, kaip aprašyta IV schemoje) gali būti pagaminti iš XIX formulės junginio (jis yra I formulės junginys, kuriame R₂ yra -CHO, kaip aprašyta III schemoje) per dviejų stadijų procesą: 1) XIX junginio redukcinį amininimą esant pirminio amino R₃₀NH₂, kur R₃₀ yra karboksialkilas, alkoksikarbonilalkilas, hidroksialkilas arba aminoalkilas, naudojant tinkamą redukcijos agentą tokį kaip natrio triacetoksiborhidridas, gaunant tarpinį aminą 2) po to einantį ciklinimą naudojant tinkamą ciklinimo agentą gaunant XXIX formulės junginį. Kai R₃₀ yra karboksialkilas, tinkamais ciklinimo agentais yra karbodiimidai, tokie kaip diizopropilkarbodiimidas. Kai R₃₀ yra hidroksialkilas arba aminoalkilas, tinkamais ciklinimo agentais yra fosgenas ir 1,1'-karbonildiimidazolas. Kai R₃₀ yra alkoksikarbonilalkilas, tinkamais ciklinimo agentais yra tretinių aminų bazės, tokios kaip trietilaminas ir N,N-diizopropiletilaminas.

[0137] XIX formulės junginiai gali būti pagaminti deblokuojant XX formulės junginį, kaip aprašyta III schemoje.

[0138] XXIX formulės junginiai taip pat gali būti pagaminti deblokuojant XXX formulės junginį, kaip aprašyta I schemoje.

[0139] XXX formulės junginiai taip pat gali būti pagaminti iš XX formulės junginio, naudojant dviejų stadijų procesą aprašytą aukščiau XXIX formulės junginiams gauti iš XIX formulės junginio.

[0140] XLIV formulės junginiai (jie yra I formulės jungirrraiy kuriuose R, yra apibūdinant I formulę nurodytas D) gali būti pagareinti deblokuojant XLV formulės junginį, kaip aprašyta I schemoje.

[0141] XLV formulės junginiai gali būti pagaminti acilinant XLVI formulės junginį arba karboksirūgštimi, tokia kaip R_eCOOH, esant tinkamo kopuliavimo agento, tokio kaip dicikloheksilkarbodiimidas, arba atitinkamu rūgšties chloranhidridu arba anhidridu, esant tinkamos bazės, tokios kaip trietilaminas.

[0142] XLVI formulės junginiai gali būti pagaminami redukuojant XLVII formulės junginį, esant pirminio amino, tokio kaip H₂NCHR₇R₉, tinkamu redukcijos agentu, tokiu kaip natrio triacetoksiborhidridas.

[0143] XLVII formulės junginiai gali būti pagaminami redukuojant XVI formulės junginį, kaip aprašyta II schemoje, kur JJ yra -CN arba -CO₂R₂₀, kur R_2o yra vandenilis arba C,-C₃ alkilas, naudojant šioje srityje žinomus būdus..

[0144] XLVII formulės junginiai taip pat gali būti pagaminti oksidinant XV formulės junginį, kaip nurodyta II schemoje, naudojant šioje srityje žinomus būdus.

[0145] XLIV formulės junginiai (jie yra I formulės junginiai, kuriuose R t yra I formulėje apibūdintas D) gali būti pagaminti acilinant LXI formulės junginį arba karboksirūgštimi, tokia kaip R_eCOOH, esant tinkamo kopuliavimo agento, tokio kaip dicikloheksilkarbodiimidas, arba atitinkamu rūgšties chloranhidridu arba anhidridu, esant tinkamos bazės, tokios kaip trietilaminas.

[0146] LXI formulės junginiai gali būti pagaminti redukuojant LXII formulės junginį, esant pirminio amino, tokio kaip H₂NCHR₇R₉, tinkamu redukcijos agentu, tokiu kaip natrio triacetoksiborhidridas.

[0147] LXII formulės junginiai gali būti pagaminti deblokuojant LXIII formulės junginį (jis yra XVI formulės junginys, kuriame JJ yra CHO), kaip aprašyta I schemoje.

[0148]

[0149] LXV formulės (jie yra I formulės junginiai, kuriuose R₂ y_fa -NHR₁₉) gali būti panašiai pagaminti redukuojant LXVI formulės junginį, esant alifatinio, aromatinio arba heteroaromatinio aldehido, tinkamu redukcijos agentu, tokiu kaip natrio triacetoksiborhidridas.

[0150] LXVI formulės junginiai (jie yra I formulės junginiai, kuriuose R₂ yra

[0151] -NH₂) gali būti pagaminti redukuojant LXVII formulės junginį tinkamu redukcijos agentu, tokiu kaip alavo(ll) chlorido hihidratas, tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip etilacetatas. LXVII formulės junginiai (jie yra I formulės junginiai, kuriuose R₂ yra -N0₂) gali būti pagaminti deblokuojant LXVIII formulės junginį, kaip aprašyta I schemoje. LXVIII formulės junginiai (jie yra II formulės junginiai, kuriuose R₂ yra -N0₂) gali būti pagaminti I ir II schemose aprašytais būdais II formulės junginiams pagaminti.

[0152] kuriuose R₁ ir R₂ yra tokie, kaip apibūdinta aprašant I formulės junginius, R₅₂ yra chloras, bromas, jodas arba -0S0₂CF₃.

[0153] Šiame išradime taip pat pateikiamas naujas toliau aprašytas I formulės

[0154] a) atskylančios grupės R₅₀ pakeitimą per R₁-H junginio anijonąjunginyje, kurio formulė:

[0155] kur R₂₃, R₂₄ yra tokie, kaip apibūdinta aprašant I formulės junginius, ir atskeliant azotą blokuojančią grupę tinkamomis sąlygomis.

[0156] I formulės junginiai ir jų druskos yra ir endotelino (ypatingai ET-1), ir angiotenzino II (ypatingai AT potipio) receptorių antagonistai ("dvigubi angiotenzino endotelino receptorių antagonistai") ir yra tinkami naudoti gydant būkles, susijusias su padidintais ET kiekiais ir/arba su padidintais angiotenzino II kiekiais ir visokiais nuo endotelino arba angiotenzino II priklausomais sutrikimais. Taigi jie yra tinkami kaip antihipertenziniai agentai. Vartojant kompoziciją, kurioje yra vienas (arba keli) šio išradimo junginiai, yra sumažinamas hipertoninių žinduolių (pvz. žmogaus) kraujospūdis. Jie taip pat yra tinkami vartų venos hipertenzijos, antrinės hipertenzijos, atsiradusios gydant eritropoetinu, ir žemo renino hipertenzijos atvejais.

[0157] Šio išradimo junginiai taip pat yra naudingi gydant sutrikimus, susijusius su inkstų, glomerulių ir mezangijų ląstelių funkcija, įskaitant ūmų

[0158] (tokį kaip išeminis, nefrotoksinis arba glomerulonefritinis) ir chronišką (tokį kaip diabetinis, hipertenzinis arba imunomedijuojamas) inkstų nepakankamumą glomerulių pažeidimą inkstų pakenkimą dėl senyvo

[0159] amžiaus arba dėl dializės, nefrosklerozę (įskaitant nefrotoksiškumą, susijusį su vizualizavimo ir kontrastiniais agentais bei su ciklosporinu), inkstų išemiją

[0160] pirminį vezikoureterinį refluksą glomeruliosklerozę ir pan. Šio išradimo junginiai taip pat yra tinkami gydant sutrikimus, susijusius su parakrinine ir endokrinine funkcija.

[0161] Šio išradimo junginiai taip pat yra tinkami gydant endotoksemiją arba

[0162] Šio išradimo junginiai taip pat yra naudingi hipoksijos ir išeminės ligos atveju kaip priešišeminiai agentai, gydant, pavyzdžiui, širdies, inkstų ir galvos smegenų išemiją ir reperfuzijos atveju (tokios kaip referfuzija, atsirandanti po širdies ir plaučių šuntavimo chirurgijos), koronarines ir galvos smegenų spazmas ir pan.

[0163] Be to, šio išradimo junginiai yra taip pat naudingi kaip agentai prieš aritmiją stenokardiją širdies virpėjimą astmą aterosklerozę ir arteriosklerozę; priedai į kardiopleginius tirpalus širdies ir plaučių šuntuose; pagalbinės priemonės trombolitinei terapijai ir agentai prieš diarėją. Šio išradimo junginiai taip pat yra naudingi miokardo infarkto terapijoje; periferinės kraujagyslių ligos (pvz. Raynaud'o ligoos ir Takayashu ligos) terapijoje; gydant širdies hipertrofiją (pvz. hipertrofinę kardiomiopatiją); gydant suaugusiųjų ir naujagimių pirminę plaučių hipertenziją (pvz. pleksogeninę, embolinę) ir antrinę plaučių hipertenziją dėl širdies nepakankamumo, radiacijos ir chemoterapinio pažeidimo arba kitokių traumų; gydant centrinės nervų sistemos kraujagyslių sutrikimus, tokius kaip insultas, migrena ir povoratinklinė hemoragija; gydant centrinės nervų sistemos su elgsena susijusius sutrikimus; gydant skrandžio-žarnyno ligas, tokias kaip opinis kolitas, Krono liga, skrandžio gleivinės pažeidimas, opos ir išeminė žarnyno liga; gydant tulžies pūslės arba su tulžies kanalais susijusias ligas, tokias kaip tulžies latakų uždegimas; gydant pankreatitą reguliuojant ląstelių augimą gydant gerybinę prostatos hipertrofiją restenozę po angioplastikos arba po bet kokių procedūrų, įskaitant transplantaciją kongestinio širdies nepakankamumo terapijoje, įskaitant fibrozės inhibavimą kairiojo skilvelio išsiplėtimo, remodeliacijos ir disfunkcijos inhibavimui; ir gydant hepatotoksiškumą ir staigią mirtį. Šio išradimo junginiai yra naudingi gydant pjautuviškų eritrocitų ligą įskaitant šios ligos skausmo krizių atsiradimą ir/arba evoliuciją; gydant ET produkuojančių auglių žalingas pasekmes, tokias kaip dėl hemangiopericitomos atsiradusi hipertenzija; gydant ankstyvą ir užleistą kepenų ligą ir pažeidimą įskaitant ją lydinčias komplikacijas (pvz&,į hepatotoksiją, fibrozę ir cirozę); gydant šlapimo trakto ir/arba pūslėse spazmines ligas; gydant kepenų-inkstų sindromą; "gydant imunologines ligas,1'4 įskaitant vaskulitą, tokį kaip vilkligė, sisteminė sklerozė, mišrioj^ krioglobulinemija, ir gydant su inkstų nenormalia funkcija ir hepatotoksiškumi^ susijusia,, fibrozę. Šio išradimo junginiai yra naudingi metabolinių irį^ neurologinių sutrikimų terapijoje; gydant vėžį; priklausomą nuo insulino ir nuo insulino nepriklausomą cukrinį diabetą neuropatiją retinopatiją motinos v respiratorinio sutrikimo sindromą kaulų iškrypimus; psoriazę; ir chroniškas uždegimines ligas, tokias kaip reumatinis artritas, osteoartritas, sarkoidozė ir egzeminis dermatitas (visi dermatitų tipai).

[0164] Šio išradimo junginiai taip pat yra tinkami gydant ir vyrų (erekcijos funkcijos sutrikimas, pavyzdžiui, dėl cukrinio diabeto, stuburo smegenų pažeidimo, visiško prostatos pašalinimo, psichogeninės kilmės ir bet kokios kitos priežasties), ir moterų seksualinės funkcijos sutrikimus, pagerinant kraujo pritekėjimą į lytinius organus, ypač į akytkūnį.

[0165] Tokiu būdu, šiame išradime yra pateikiami visokių nuo endotelino arba angiotenzino-ll priklausomų sutrikimų gydymo būdai, apimantys bent vieno I formulės junginio efektyvaus kiekio įvedimo stadiją tokio gydymo reikalingam subjektui. Šiuose būduose, kartu su šio išradimo junginiais, gali būti naudojami kiti terapiniai agentai, tokie kaip aprašyta žemiau. Šio išradimo būduose toks kitas terapinis agentas(-ai) gali būti naudojami prieš šio išradimo junginio įvedimą kartu su juo arba po jo įvedimo.

[0166] Šio išradimo junginio efektyvų kiekį gali nustatyti šios srities specialistas; dozių žmogui pavyzdžiais yra nuo maždaug 0,1 iki maždaug 100 mg/kg, geriau maždaug 0,2-50 mg/kg ir visų geriausia maždaug 0,5-25 mg/kg kūno masės (arba nuo maždaug 1 iki maždaug 2500 mg, geriau nuo maždaug 5 iki maždaug 500 mg) veikliojo junginio per dieną kuris gali būti įvedamas kaip vienkartinė dozė arba padalinta į atskiras dozes, pavyzdžiui, 1-4 kartus per dieną. Reikia suprasti, kad konkrečios dozės ir dozės įvedimo dažnis konkrečiam subjektui gali kisti ir priklausyti nuo daugybės faktorių, įskaitant konkretaus naudojamo junginio aktyvumą šio junginio metabolinį stabilumą ir poveikio trukmę, subjekto rūšį, amžių, kūno masę, bendrą sveikatos stovį, lytį ir maisto racioną vartojimo būdą ir laiką ekskrecijos dažnumą vaistų derinį ir konkrečios būklės sunkumą Tinkamiausias gydomais subjektais yra gyvūnai, geriau žinduoliai, kaip antai žmonės ir naminiai gyvuliiai, tokie kaip katės, šunys ir pan. - subjektai su nuo endotelino arba angiotenzino-ll priklausančiais sutrikimais.

[0167] Šiame išradime taip pat yra pateikiamos farmacinės kompozicijos, į kurias įeina bent vieno I formulės junginio kiekis, galintis gydyti nuo endotelino arba angiotenzino-ll priklausančius sutrikimus, ir farmaciškai priimtinas tirpiklis arba skiediklis. Šio išradimo kompozicijose gali būti kitų terapinių agentų, kurie aprašyti žemiau, ir jos gali būti paverstos į vaisto formą pavyzdžiui, naudojant įprastus kietus arba skystus tirpiklius arba skiediklius bei norimam vartojimo būdui tinkančius farmacinius priedus (pavyzdžiui, pagalbines medžiagas, rišiklius, konservantus, stabilizatorius, skonį pagerinančias medžiagas ir t.t.), pagal gerai žinomas farmacinių vaisto formų pagaminimo metodikas arba farmacinėje praktikoje priimtas metodikas.

[0168] I formulės junginiai gali būti vartojami bet kokiu tinkamu būdu, pavyzdžiui, peroraliniu, kaip antai tabletėmis, kapsulėmis, granulėmis arba milteliais; poliežuviniu; požandiniu; parenteriniu, tokiu kaip poodinės, intraveninės, intraraumeninės arba intrasternalinės injekcijos, arba infuzijos metodu (pvz., kaip sterilūs, injekcijoms skirti vandeniniai arba nevandeniniai tirpalai arba suspensijos); nosiniu būdu, kaip inhaliaciniai purkštukai; vietiniu būdu, kaip tepalai arba kremai; arba rektaliniu būdu, kaip žvakutės; dozuotomis formomis, kuriose yra netoksiškų, farmaciškai priimtinų tirpiklių ir skiediklių. Šie junginiai gali būti vartojami forma, kuri yra skirta greitam arba prolonguotam vaisto išskyrimui. Greitas arba prolonguotas išskyrimas gali būti pasiekiamas naudojant tinkamą farmacinę kompoziciją kurioje yra šio išradimo junginio, arba, ypatingai prolonguoto išskyrimo atveju, panaudojant įtaisus, tokius kaip poodiniai implantai arba osmotiniai siurbliai. Šie junginiai taip pat gali būti vartojami liposomų pavidalu. Pavyzdžiui, veiklioji medžiaga gali būti naudojama kompozicijoje, tokioje kaip tabletė, kapsulė, tirpalas arba suspensija, turinti maždaug 5-500 mg 1 formulės junginio arba junginių mišinio dozuotame vienete arba vietinio vartojimo formoje žaizdoms gydyti (0,01-5 % pagal masę I formulės junginio, 1-5 kartus per dieną). Jie gali būti sukomponuojami įprastu būdu su fiziologiškai priimtinu tirpikliu arba nešikliu, pagalbine medžiaga, rišikliu, konservantu, stabilizatoriumi, skonį suteikiančia medžiaga ir t.t., arba su vietinio vartojimo nešikliu. I formulės junginiai taip pat gali būti įjungiami į kompozicijas, tokias kaip sterilūs tirpalai arba suspensijos ¹ parenteriniam vartojimui. Maždaug 0,1-500 mg I formulės junginio gali būti sumaišoma su fiziologiškai priimtinu tirpikliu, nešikliu, pagalbine medžiaga, rišikliu, konservantu, stabilizatoriumi ir t.t. dozuotos formos vienete kaip reikalauja priimta farmacinė praktika. Geriau, kai veikliosios medžiagos kiekis tokiose kompozicijose arba preparatuose yra toks, kad būtų gaunama tinkama nurodytame intervale esanti dozė.

[0169] Kompozicijų peroraliniam vartojimui pavyzdžiais yra suspensijos, kuriose gali būti, pavyzdžiui, mikrokristalinės celiuliozės tūriui sukurti, algino rūgšties arba natrio alginato kaip suspenduojančio agento, metilceliuliozės kaip klampumo didintojo, ir šaldiklių arba kvapniųjų agentų, tokių kaip žinomi šioje srityje šaldikliai ir kvapniosios medžiagos; o greito išskyrimo tabletėse gali būti, pavyzdžiui, mikrokristalinės celiuliozės, dikalcio fosfato, krakmolo, magnio stearato ir/arba laktozės, ir/arba kitų pagalbinių medžiagų, rišikliu, plėtiklių, ardančių medžiagų, skiediklių ir tepalų, tokių kaip šioje srityje žinomos medžiagos. Galimų naudoti formų pavyzdžiais yra nulietos pagal formą tabletės, presuotos tabletės arba liofilizuotos tabletės. Kompozicijų pavyzdžiais yra šio išradimo junginio(-ių) kompozicijos su greitai ištirpstančiais skiedikliais, tokiais kaip manitolis, laktozė, sacharozė ir/arba ciklodekstrinai. Į tokias kompozicijas taip pat gali įeiti didelės molekulinės masės pagalbinės medžiagos, tokios kaip celiuliozės (Avicel) arba poletilenglikoliai (PEG). Į tokias kompozicijas taip pat gali įeiti pagalbinė medžiaga, padedanti prilipti prie gleivinės, tokia kaip hidroksipropilceliuliozė (HPC), hidroksipropilmetilceliuliozė (HPMC), natrio karboksimetilceliuliozė (SCMC), maleino anhidrido kopolimeras (pvz., Gantrez) ir išsiskyrimą kontroliuojantys agentai, tokie kaip poliakrilinis kopolimeras (pvz., Carbopol 934). Gamybai ir vartojimui palengvinti taip pat gali būti pridedama tepalų, slydimą gerinančių agentų, kvapniųjų medžiagų, dažų ir stabilizatorių.

[0170] Kompozicijų vartojimui per nosį aerozoliu arba inhaliacija pavyzdžiais yra tirpalai fiziologiniame tirpale, kuriuose gali būti, pavyzdžiui, benzilo alkoholio arba kitų tinkamų konservantų, absorbcijos skatintojų, norint padidinti bioprieinamumą ir kitų tirpimą pagerinančių arba disperguojančių agentų, tokių kaip šioje srityje žinomi agentai.

[0171] Kompozicijų parenteriniam vartojimui pavyzdžiais yra injekcijoms skirti tirpalai arba suspensijos, kuriose gali būti, pavyzdžiui, tinkamų netoksiškų parenterinam vartojimui priimtinų skiediklių arba tirpiklių, tokių kaip manitolis, 1,3-butandiolis, vanduo, Ringerio tirpalas, izotoninis natrio chlorido tirpalas arba kiti tinkami disperguojantys arba drėkinantys ir suspenduojantys agentai, įskaitant sintetinius mono- arba digliceridus ir riebalų rūgštis, įskaitant oleino rūgštį.

[0172] Kompozicijų rektaliniam vartojimui pavyzdžiais yra žvakutės, kuriose gali būti, pavyzdžiui, tinkamos neerzinančios pagalbinės medžiagos, tokios kaip kakavos sviestas, sintetiniai gliceridų esteriai arba polietilenglikoliai, kurie kambario temperatūroje yra kieti, bet suskystėja ir/arba ištirpsta rektalinėje ertmėje, išskirdami vaistą.

[0173] Kompozicijų vietiniam vartojimui pavyzdžiuose yra vietinio vartojimo nešiklis, toks kaip Plastibase (mineralinė alyva paversta į gelį su polietilenu). Pavyzdžiui, šio išradimo junginiai gali būti vartojami vietiniu būdu, gydant periferinių kraujagyslių ligas, ir, kaipo tokie, pagaminti kremų arba tepalų vaisto formomis.

[0174] Šio išradimo junginiai gali būti vartojami vieni arba deriniuose vienas su kitu ir/arba su kitais tinkamais terapiniais agentais, tinkančiais gydyti nuo endotelino arba nuo angiotenzino-ll priklausomus sutrikimus. Pavyzdžiui, šio

[0175] išradimo junginiai gali būti sukomponuojami į derinius su endoteliną konvertuojančio fermento (ECE) inhibitoriais, tokiais kaip fosforamidonas; tromboksano receptoriaus antagonistais; kalio kanalo atidarikliais; trombino inhibitoriais (pvz. hirudinu ir panašiais); augimo faktoriaus inhibitoriais, tokiais kaip PDGF aktyvumo moduliatoriai; trombocitus aktyvuojančio faktoriaus (PAF) antagonistais; renino inhibitoriais; angiotenziną konvertuojančio fermento (ACE) inhibitoriais, tokiais kaip kaptoprilas, zofenoprilas, fosinoprilas, keranaprilas, alak\e^pri_la_s^, enalaprilas, delaprilas, pentoprilas, kinaprilas, ramiprilas, lizinoprilas, ir tokių junginių druskomis; neutralios endopeptidazės (NEP) inhibitoriais; dvigubais NEP-ACE inhibitoriais; HMG CoA reduktazės inhibitoriais, tokiais kaip pravastatinas ir mevakoras; skvaleno sintetazės inhibitoriais; tulžies rūgšties kompleksadariais, tokiais kaip kvestranas; kalcio kanalo blokatoriais; kalio kanalo aktyvatoriais; alfa- f adrenerginiais agentais, beta-adrenerginiais agentais; priešaritminiais agentais; diuretikais, tokiais kaip chlortiazidas, hidrochlortiazidas, flumtiazidas, hidroflumtiazidas, bendroflumtiazidas, metilchlortiazidas, trichlormetiazidas, * politiazidas arba benzotiazidas bei etakrino rūgštis, trikrinaferias, chlortialidonas, furozemidas, musoliminas, bumetanidas, triamterenas. j amiloridas ir spironolaktonas, ir tokių junginių druskos; trombolitiniais ,t agentais, tokiais kaip audinių plazminogeno aktyvatorius (tPA), rekombinantinis tPA, streptokinazė, urokinazė, prourokinazė ir anizoilintas

[0176] plazminogeno streptokinazės aktyvatoriaus kompleksas (APSAC); ir PDE V inhibitoriais, tokiais kaip sildenafilas. Jeigu sukomponuota kaip fiksuota dozė, tokiuse produktuose-deriniuose šio išradimo junginiai gali būti naudojami žemiau nurodytų dozių ribose, o kitas farmaciškai veiklus agentas — jo priimtų dozių ribose. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti sukomponuoti su (arba naudingi vartoti kartu su) priešgrybeliniais ir imunosupresiniais agentais, tokiais kaip amfotericinas B, ciklosporinai ir panašūs, norint neutralizuoti glomerulų susitraukimą ir nefrotoksiškumą kuris yra antrinis tokių junginių poveikis. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti naudojami kartu su hemodialize.

[0177] Aukščiau minėti kiti terapiniai agentai, kai jie naudojami kartu su šio išradimo junginiais, gali būti vartojami, pavyzdžiui, tokiais kiekiais, kaip nurodyta Physicians' Desk Reference (PDR), arba kiekiais, kuriuos nustatys specialistas.

[0178] Norint nustatyti junginio ("vaisto"), kaip endotelino ir angiotenzino II receptoriaus antagonisto aktyvumo laipsnį, gali būti naudojami toliau duoti testai. Tolimesniuose pavyzdžiuose aprašyti junginiai buvo išbandyti šiuose testuose ir jie parodė aktyvumą.

[0179] CHO-K1 ląstelės, ekspresuojančios arba žmogaus endotelino A, arba endotelino B receptorių, buvo auginamos Ham'o F12 terpėje (Gibco/BRl, Grand Island, NY) su fetaliniu veršiuko serumu (Hyclone), papildytoje 300 iag/ml Geneticin'o (G-418 Gibco BRL Products, Grand Island, NY) ir laikomos 37 °C temperatūroje su 5 % C0₂ drėgname inkubatoriuje. Dvidešimt keturios valandos prieš testą ląstelės paveikiamos 0,25 % tripsinu-EDTA ir išsėjamos į Falcon'o 96 duobučių audinių kultūrų plokšteles, imant 1,8x10⁴ ląstelių/duobutei tankį (testo dieną monosluoksnis turi pasiekti 80-90 % susiliejimą).

[0180] Prijungtų ląstelių teste iš kiekvienos duobutės nusiurbiama augimo terpė ir monosluoksniai plaunami 50 įiI PBS (neturinčiu Mg⁺⁺, Ca⁺⁺). Surišimo testas buvo atliekamas bendrame 125 įiI tūryje, susidedančiame iš testavimo buferio (50 mM Tris, pH 7,4, įdedant 1 % BSA ir 2 jiM fosforamidono) ir 25 įiI arba 500 nM ET-1 (nespecifinio surišimo nustatymui), arba konkuruojančio vaisto. Reakcija inicijuojama pridedant 25 (il 0,25 nM [¹²⁵I}-ET-1 (New England Nuclear). Inkubuojama silpnai purtant sukama purtykle 4 °C temperatūroje; pusiausvyra pasiekiama po 4 valandų. Reakcija nutraukiama nusiurbiant reakcijos buferį ir po to du kartus perplaunant šaltu PBS (neturinčiu Mg⁺⁺, Ca⁺⁺). Ląstelės atskiriamos pridedant 100 nl 0,5 N NaOH, po to inkubuojama 40 minučių. Tada mėginiai perkeliami iš 96 duobučių formato į mėgintuvėlius skaičiavimui Cobra gama skaičiuoklių (Packard). Duomenys analizuoti kreivės aproksimavimo programa panaudojant Sigma plot.

[0181] Bandymai buvo atlikti bendrame 125 jaf tūryje 96 duobučių mikrotitro plokštelėse. Inkubavimo mišinyje buvo 50 jil [¹²⁵l]-Sar-lle-angiotenzino Ii (0,2 nM), 25 įiI DMS ištirpinto vaisto, arba angiotenzino II (1 p.M) nespecifiniam surišimui nustatyti. Surišimas su žiurkės aortos lygiųjų raumenų ląstelėmis (RASMC) buvo atliekamas RPMI terpėje (Gibco BRL products, Grand Island, NY), turinčioje 0,1 % BSA, 2 valandas kambario temperatūroje nepertraukiamai purtant. Nesurištas radioligandas buvo išplaunamas iš duobučių. RASMC su prijungtu radioligandu buvo lizuojamos su 1 % Triton X

[0182] ir 0,1 % BSA distiliuotame vandenyje 15 minučių kambario temperatūroje, nepertraukiamai purtant. Kiekvienos duobutės tirpalas perkeliamas į mėgintuvėlius ir jie sudedami į gama skaičiuoklį.

[0183] Tinkamiausi šio išradimo junginiai yra tie, kurie turi IC₅₀ koncentraciją. ■= mažesnę už 5 mikromolius ir pagal [¹²⁵l]-Sar-lle-angiotenziną II, ir \ pagal [^ f-l}-ET-1 (idealiausia pagal abu ligandus). Dar geresni junginiai yra tie, kurie iuri

[0184] i j IC₅₀ koncentraciją mažesnę už 1 mikromolį ir pagal [ l]-Sar-lle-angiotenzfną II, ir pagal [¹²⁵I}-ET-1 (idealiausia pagal abu ligandus).

[0185] Visi šiame aprašyme pacituoti dokumentai yra pridedami pilna apimtimi kaip literatūros šaltiniai.

[0186] Toliau duodami pavyzdžiai iliustuoja šio išradimo įgyvendinimo variantus ir nelaikoma, kad jie apriboja išradimo apibrėžties sferą. Pavyzdžių junginiai yra identifikuoti, nurodant stadiją kurioje jie buvo pagaminti (pavyzdžiui, "1A" reiškia 1 pavyzdžio A stadijos titulinį junginį), arba nurodant tik pavyzdį, jeigu junginys yra pavyzdžio titulinis jungys (pavyzdžiui, " 4" reiškia 4 pavyzdžio titulinį junginį). Junginiai, pagaminti naudojimui tarpiniais junginiais, yra identifikuoti, nurodant paruošiamojo pavyzdžio numerį ir stadiją, kurioje jie atsiranda, priekyje pridedant raidę " P". Pavyzdžiui, " P1A" reiškia junginį, gautą 1 paruošiamojo bandymo A stadijoje, o " P1" reiškia titulinį 1 paruošiamojo bandymo junginį.

[0187] (S)-BINAP = (SH-)-2,2-bis(difenilfosfin)-1,1'-binaftilas BOC = t-butoksikarbonilas

[0188] l

[0189] EDCI = 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]karbodiimido hidrochloridas EDTA = etilendiamintetraacto rūgštis

[0190] Toliau duodami bendrieji sintezės būdai buvo panaudoti paruošiamuosiuose pavyzdžiuose ir pavyzdžiuose.

[0191] 1 bendrasis būdas: Arilbromidų Suzuki kopuliavimas su arilboro rūgštimis

[0192]

[0193] į 1,0 ekv. arilboro rūgšties (arba esterio) ir atitinkamą kiekį bromido (1,0 ekv.) 2:1 toluene:etanolyje (kiekvieno reagento koncentracija 0,1 M) 15 min. leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (0,05 ekv.)iir 2 M vandeninio natrio karbonato (3 ekv.), ir mišinys kaitinamas 85 °C temperatūroje 3 vai. azoto atmosferoje. Mišinys atšaldomas ir pridedama etilacetato ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas vieną kartą sočiu vandeniniu natrio karbonatu, džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentruojamas. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą ir gaunamas produktas - biarilas.

[0194] Naudotos arilboro rūgštys: [2-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)[(2-metoksietoksi)-metil]amino]-sulfonil]fenil]boro rūgštis (arba atitinkamas SEM-blokuotas junginys; abu jie buvo pagaminti pagal U.S. Patent No. 5,612,359); [2-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)[(2-metoksietoksi)metil]amino]-sulfonil]fenil]boro rūgštis (pagaminta pagal U.S. Patent No. 5,612,359 ir U.S. Patent Application Šeriai No. 09/013,952, įregistruota 1998 m. sausio 27 d.); [2-(N-tret-butilsulfamolil)fenil]boro rūgštis (pagaminta pagal Chang, L.L. et al., J. Med. Chem., 38, 3741-3758 (1995)).

[0195] Naudoti arilboro rūgšties esteriai: N-[(2-metiksietoksii)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-dioksaborolan-2-il)benzen-sulfonamidas (pagamintas pagal WO 97 129747).

[0196] 2 bendrasis būdas: Pirminių alkoholių pavertimas alkilbromidais

[0197]

[0198] [ alkoholio 0,2 M tirpalą DMF 0 °C temperatūroje pridedama anglies tetrabromido (1,5 ekv.), o po to trifenilfosfino (1,5 ekv.). Mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 4 valandas, praskiedžiamas 10 dalių 2:1 heksanų ir etilacetato mišiniu ir plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Tirpalas

[0199] džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentruojamas, liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą ir gaunamas produktas

[0200] 3 bendrasis būdas: Pirminių alkoholių pavertimas alkilmetansulfonatais

[0201]

[0202] Į alkoholio 0,15 M tirpalą dichlormetane 0 °C temperatūroje pridedama N,N-diizopropiletilamino (1,5 ekv.), o po to metansulfonilchlorido (1,1 ekv.). Mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1-3 vai., po to veikiamas 10 % vandeniniu kalio dihidrosulfatu. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas vieną kartą dichlormetanu, sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunamas negrynas alkilmetansulfonatas.

[0203]

[0204] Į aromatinio aldehido (1,0 ekv.) ir pirminio amino (1,2 ekv.) mišinį dichlormetane (0,1 M aldehido koncentracija) pridedama 4A molekulinių tinklelių (5 g aldehido mmoliui). [Kitu atveju pirminio amino laisva bazė gali būti pakeista pirminio amino hidrochloridu (1,2 ekv.) ir trietilaminu (1,2 ekv.)]. Mišinys intensyviai maišomas 1 vai., po to pridedama natrio

[0205] triacetoksiborhidrido (1,5 ekv.). Mišinys intensyviai maišomas kambario temperatūroje, o reakcijos eiga sekama HPLC. Jeigu per keletą valandų reakcija nepasibaigė, vėl pridedama natrio triacetoksiborhidrido (1,0 ekv.) ir reakcija sekama toliau. Kai reakcija pasibaigia, mišinys nufiltruojamas per celitą į filtratą pridedama vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dichlormetanu. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir nugarinami. Negryninta liekana naudojama toliau be papildomo gryninimo.

[0206] Paprastai redukcinis amininmas su 4-aminobutano rūgštimi davė laktamą. Keletu atvejų ciklizacija buvo sukeliama, veikiant 0,1 M negryno amino produkto tirpalą dichlormetane 1,0 ekv. diizopropilkarbodiimido 1 vai. kambario temperatūroje.

[0207]

[0208] Pirminio arba antrinio amino 0,15 M (1,0 ekv.) ir N,N-diizopropiletilaminas (2,0 ekv.) tirpalas dichlormetane kambario temperatūroje veikiamas acilchloridu (1,5 ekv.). Po 1,5 vai., pridedama metanolio (10 ekv.), po to vandeninio natrio karbonato tirpalo. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dichlormetanu, sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą ir gaunamas tretinis amidas.

[0209] 7 bendrasis būdas: Sulfonamido blokuojančių grupių SEM arba MEM hidrolizė, naudojant hidrochlorido rūgštį etanolyje

[0210]

[0211] I 0,1 M SEM- arba MEM-blokuoto N-heteroarilsulfonamido tirpalą viename tūryje 95 % EtOH pridedamas lygus tūris 6N vandeninės HCI, ir gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas ir, naudojant vandeninį natrio rūgščiojo karbonato tirpalą pašarminamas iki pH 8. Po to jis vėl parūgštinamas iki pH 5 ledine acto rūgštimi. Mišinys ekstrahuojamas trimis porcijomis etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami. Liekana gryninama atvirkštinių fazių preparatine HPLC arba chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant chloroformą/metanolį arba heksanus/acetoną.

[0212] 8 bendrasis būdas: Sulfonamido blokuojančių grupių SEM arba MEM hidrolizė, naudojant vandenilio chloridą dioksane/ alkoholyje

[0213]

[0214] SEM- arba MEM-blokuoto N-heteroarilsulfonamido tirpalas viename tūryje absoliutaus metanolio arba etanolio veikiamas dviem tūriais 4N vandenilio chlorido tirpalo dioksane (galutinė substrato koncentracija 0,05 M). Gautas tirpalas šildomas 55 °C temperatūroje 16 valandų, po to koncentruojamas. Liekana gryninama atvirkštinių fazių preparatine HPLC arba išekstrahuojama etilacetatu iš vandeninio kalio fosfato, nustačius pH 5-6, o po to chromatografuojama per silikagelį. 9 bendrasis būdas: Sulfonamido blokuojančių grupių SEM arba MEMatskėlimas, naudojant trimetilsililjodidą

[0215] Į 0,2 M aromatinio aldehido tirpalą absoliučiame etanolyje arba metanolyje 0 °C temperatūroje pridedama natrio borhidrido (0,5 ekv.). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 1-2 vai. Pridedama

[0216] vandeninio kalio dihidrofosfato tirpalo (arba praskiestos hidrochlorido rūgšties), ir mišinys maišomas dar 15 min. Mišinys dalinai sukoncentruojamas ir liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandens. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus ėtilacetatu, ir sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami. Negrynintas benzilo alkoholis arba naudojamas tiesiogiai, arba gryninamas chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą. 12 bendrasis būdas: Amido gavimas, naudojant 1, 1'- karbonildiimidazolą

[0217] į aromatinio junginio su metilo pakaitu 0,4 M tirpalą anglies tetrachloride pridedama N-bromsukcinimido (1,05 ekv.) ir benzoilo peroksido (0,03 ekv.), ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 8-16 vai. Mišinys atšaldomas, nufiltruojamas ir filtratas sukoncentruojamas. Liekana gryninama trinant su 3:1 heksanais/etilacetatu arba chromatografuojama per silikagelį,

[0218] eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą, ir gaunamas monobromintas produktas.

[0219] 14 bendrasis būdas: Aromatinio nitrilo redukcija į aromatinį aldehidą, naudojant DIBAL- H

[0220]

[0221] Alkilo esterio 0,25 M tirpalas 1:1 THF/vandenyje kambario temperatūroje veikiamas ličio hidroksido hidratu (1,5 ekv ). Mišinys maišomas 8-16 vai., po to parūgštinamas praskiesta hidrochlorido rūgštimi. Produktas arba išskiriamas iš reakcijos mišinio tiesiogiai nufiltruojant, arba ekstrahuojamas etilacetatu, po to organiniai sluoksniai džiovinami natrio sulfatu, koncentruojama ir chromatografuojama per silikagelį. eliuentu naudojant metanolį/chloroformą arba heksanus/acetoną.

[0222] 16 bendrasis būdas: Benzilinio bromido arba metansulfonato pavertimas cianidu

[0223]

[0224] Į 0,05 M aromatinio nitrojunginio tirpalą etilacetate pridedama alavo(ll) chlorido hihidrato (4,0 ekv.) ir gautas mišinys šildomas 70 °C temperatūroje 45 min. Mišinys atšaldomas, pridedama pusiau sotaus vandeninio natrio

[0225] karbonato tirpalo ir atskiriami sluoksniai. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas vieną kartą etilacetatu, sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą ir gaunamas produktas

[0226] 19 bendrasis būdas: 2- Aril- 1, 3- dioksolano hidrolizė, gaunant aromatinį aldehidą

[0227] Atitinkamo imidazolo tirpalas (0,1 M) toluene veikiamas 50 % vandeniniu natrio hidroksido tirpalu (0,5 ml mmoliui imidazolo), tetrabutilamonio hidrosulfatu (0,05 ekv.) ir atitinkamu benziliniu alkilbromidu arba metansulfonatu (0,95 ekv.). Mišinys intensyviai maišomas 40 °C temperatūroje 24 valandas, po to atšaldomas ir nufiltruojamas. Pridedama vandens, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dviem porcijomis etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu 'ir sukoncentravus gaunamas negrynas produktas, kuris arba gryninamas chromatografuojant per silikagelį, arba naudojamas negrynintas. Naudotas imidazolas: 2-propil-4,5,6,7-tetrahidro-8-oksocikloheptimidazolas (Yanagisawa, T.; et al. Bioorgan. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1559-1564).

[0228]

[0229] Atitinkamo imidazolo tirpalas (0,5 M) DMF kambario temperatūroje veikiamas kalio karbonatu (2,0 ekv.) ir benziliniu aliklbromidu arba metansulfonatu (1,0 ekv.). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 16-24 vai. Tirpiklis nugarinamas ir liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandens. Etilacetato sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu, ir sukoncentravus gaunamas negrynas produktas, kuris gryninamas chromatografuojant per silikagelį, arba naudojamas negrynintas. Kai yra gaunami N-1 ir N-3 alkilinimo produktų mišiniai, alkilinimo regiochemija nustatoma NOESY spektroskopijos metodu.

[0230]

[0231] Į 0,1 M aromatinio amino (1,0 ekv.) tirpalą dichlormetane -30 °C temperatūroje pridedama trietilamino (2,6 ekv.), o po to sulfonilo chlorido (1,4 ekv.). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros per 3 valandas. Pridedama vandeninio natrio rūgščiojo sulfato (galutinis tirpalo pH 5) ir

[0232] vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dichlormetanu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant dichlormetaną/metanolį.

[0233] 25 bendrasis būdas: Aromatinių aldehidų oksidinimas į karboksirūgštis

[0234]

[0235] 0,1 M aromatinio aldehido tirpalas 1:1 THF/vandenyje veikiamas 0 °C temperatūroje sulfamo rūgštimi (1,5 ekv.) ir natrio chloritu (1,5 ekv.). Po 1 vai. pridedama vandeninio natrio rūgščiojo sulfato ir mišinys ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami natrio sulfatu, ir sukoncentravus gaunama negryna karboksirūgštis, kuri buvo naudojama negryninta.

[0236] Bendroji metodika: Gryninimas anijonų mainų chromatografijos metodu

[0237] Anijonų mainų chromatografija buvo vykdoma per Varian SAX patronus (acetato forma, 1,5-3 g) arba United Chemical Technologies CUQAX13M6-AC patronus (acetato forma, 3 g). Perplovus metanoliu, į patronus suleidžiamas negryninto produkto tirpalas dichlormetane. Priemaišos eliuuojamos dichlormetanu, po to norimas produktas eliuuojamas 1 -3 % TFA dichlormetane arba dichlormetanu/metanoliu, ir gaunamas išgrynintas produktas.

[0238] Bendroji metodika: Gryninimas atvirkštinių fazių preparatinės HPLC

[0239] Atvirkštinių fazių preparatinė HPLC buvo vykdoma Shimadzu 8A skysčių chromatografais, naudojant YMC S5 ODS kolonėles (20 x 100, 20 x 50 arba 30 x 250 mm). Gradientinis eliuavimas buvo vykdomas metanolio/vandens mišiniais su 0,1 % TFA. Kai kuriais atvejais produktas buvo eliuuotas TFA druskos pavidalu, kuri po to buvo paverčiama į laisvą bazę ekstrahuojant iš vandeninio natrio rūgščiojo karbonato arba natrio karbonato tirpalo.

[0240] Analitinės HPLC metodai, naudoti pavyzdžių charakterizavimui

[0241] Analitinė HPLC buvo vykdoma Shimadzu LC10AS skysčių chromatografais, naudojant tokius metodus: A. Nuo 0 iki 100 % tirpiklio B tiesinis gradientas 4 minutes, sulaikant 1

[0242] minutę esant 100 % B;

[0243] Tirpiklis A: 0,1 % trifluoracto rūgštis, 90 % vandens, 10 % metanolio

[0244] Tirpiklis B: 0,1 % trifluoracto rūgštis, 90 % metanolio, 10 % vandens;

[0245] B. Nuo 0 iki 100 % tirpiklio B tiesinis gradientas 30 minučių, sulaikant 5

[0246] minutes esant 100 % B; UV detektavimas, esant 254 nm Kolonėlė: YMC S3 ODS 6 x 150 mm

[0247] Tirpiklis A: 0,2 % fosfato rūgštis, 90 % vandens, 10 % metanolio

[0248] Tirpiklis B: 0,2 % fosfato rūgštis, 90 % metanolio, 10 % vandens; C. Nuo 0 iki 100 % tirpiklio B tiesinis gradientas 4 minutes, sulaikant 1 minutę esant 100 % B;

[0249] Tirpiklis A: 0,2 % fosfato rūgštis, 90 % vandens, 10 % metanolio

[0250] Tirpiklis B: 0,2 % fosfato rūgštis, 90 % metanolio, 10 % vandens; D. Nuo 45 iki 100 % tirpiklio B tiesinis gradientas 2 minutes, sulaikant 1 minutę esant 100 % B;

[0251] Tirpiklis A: 0,2 % fosfato rūgštis, 90 % vandens, 10 % metanolio

[0252] Tirpiklis B: 0,2 % fosfato rūgštis, 90 % metanolio, 10 % vandens;

[0253] E. Tos pačios sąlygos, kaip ir (B), tik nuo 40 iki 100 % tirpiklio B tiesinis

[0254] gradientas 30 minučių, sulaikant 5 minutes esant 100 % B;

[0255] F. Tos pačios sąlygos, kaip ir (B), tik nuo 70 iki 100 % tirpiklio B tiesinis

[0256] gradientas 30 minučių, sulaikant 5 minutes esant 100 % B;

[0257] G. Tos pačios sąlygos, kaip ir (D), tik nuo 40 iki 100 % tirpiklio B tiesinis

[0258] gradientas 2 minutes, sulaikant 1 minutę esant 100 % B;

[0259] H. Nuo 0 iki 100 % tirpiklio B tiesinis gradientas 2 minutes, sulaikant 1

[0260] minutę esant 100 % B;

[0261] Tirpiklis A: 0,1 % trifluoracto rūgštis, 90 % vandens, 10 % metanolio

[0262] Tirpiklis B: 0,1 % trifluoracto rūgštis, 90 % metanolio, 10 % vandens;

[0263] I. Tos pačios sąlygos, kaip ir (B), tik nuo 50 iki 100 % tirpiklio B tiesinis

[0264] gradientas 30 minučių, sulaikant 5 minutes esant 100 % B;

[0265] J. Tos pačios sąlygos, kaip ir (C), tik nuo 0 iki 100 % tirpiklio B tiesinis

[0266] gradientas 8 minutes, sulaikant 1 minutę esant 100 % B;

[0267] K. Tos pačios sąlygos, kaip ir (D), tik nuo 0 iki 100 % tirpiklio B tiesinis gradientas 2 minutes, sulaikant 1 minutę esant 100 % B.

[0268] 1 paruošiamasis pavyzdys: N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- 4 '- formil- 2 '-( hidroksimetil)- N-[( 2-trimetilsiloksi) etoksimetil][ 1, 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0269] g 4-brom-3-metilbenzonitrilo. Dalinis negryno produkto gryninimas buvo vykdomas trinant su 3:1 heksanais/etilacetatu, ir gauta 7,3 g gelsvos kietos J medžiagos, kuri turėjo apytikriai 20 mol% pradinės medžiagos.

[0270] P1A (7,3 g), kalio acetato (3,4 g) ir DMF (10 ml) mišinys buvo maišomas kambario temperatūroje 16 valandų. Pridedama etilacetato ir mišinys plaunamas keturiomis porcijomis vandens, po to viena porcija sotaus NaCI tirpalo. Etilacetato sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentruojamas. Kieta liekana dalinai išgryninama perkristalinant iš etilacetato, ir gaunama 4,5 g gelsvos medžiagos.

[0271] P1B (4,4 g) veikiamas DIBAL-H pagal 14 bendrąjį būdą naudojant 3,5 ekv. redukcijos agento, o ne 1,5 ekv. Negrynintas produktas buvo oranžinė alyva (4,5 g), kuri pagal 1H BMR yra maždaug 75 % grynumo (pagal masę).

[0272] D. N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- 4 '- formil- 2 '-( hidroksimetil)- N.-[( 2-trimetilsiloksi) etoksimetil][ 1, 1 '- bifeniI]- 2- sulfonamidas

[0273] P1C (4,7 g) buvo leidžiamas į Suzuki kopuliavimo reakciją pagal 1 bendrąjį būdą ir po chromatografijos per silikagelį (eliuentas - 2:1 heksanai/etilacetatas) gauta 7,6 g oranžinės alyvos pavidalo produkto.

[0274] 2 paruošiamasis pavyzdys: N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- 4'- brommetil- 2'-( metoksimetil)- N-[( 2-

[0275] i

[0276]

[0277] Šis produktas buvo pagamintas pagal 13 bendrąjį būdą išeinant iš 19,6 g 4-brom-3-metilbenzonitrilo. Atšaldžius, mišinys buvo nufiltruotas ir filtratas plautas H₂O ir sočiu NaCI tirpalu, išdžiovintas ir sukoncentruotas. Liekana chromatografuota per silikagelį, eliuentu naudojant 100:3, o po to 100:10 heksaną/EtOAc, ir gautas P2A (16 g, 58 %). Rf = 0,15, silikagelis, 10:1 heksanas/EtOAc.

[0278] l P2A (6,95 g, 25,28 mmol) tirpalą 10 ml DMF sulašinamas NaOMe (25 masės %, 6,94 ml, 30,3 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai. Pridedama etilacetato (100 ml) ir heksanų (50 ml) ir mišinys plaunamas du kartus vandeniu ir vieną kartą sočiu NaCI tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentruojamas. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 100:6 heksaną/EtOAc, ir gaunamas P2B (4,70 g, 82 %). Rf = 0,5, silikagelis, 5:1 heksanas/EtOAc.

[0279] P2B (7,0 g) veikiamas DIBAL-H pagal 14 bendrąjį būdą tirpikliu naudojant THF vietoj tolueno. Negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant 11:1 heksanus/EtOAc, ir gauta 6,2 g P2C, kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga. Rf = 0,4, silikagelis, 5:1 heksanas/EtOAc.

[0280] D. N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- 4'- formil- 2'-( metoksimetil)- N-[( 2-metoksietoksi) metil][ 1, 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0281] P2C (6,2 g) buvo leidžiamas į Suzuki kopuliavimo reakciją pagal 1 bendrąjį būdą ir po chromatografijos per silikagelį 83 % išeiga gautas P2D.

[0282] E. N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- 4 '- hidroksimetil- 2 '-( metoksimetiI)- N-[( 2- metoksietoksi) metil][ 1, 1 '- bifenilJ- 2- sulfonamidas

[0283] P2D (2,8 g) buvo redukuotas natrio borhidridu pagal 11 b'endrąjį būdą ir gauta 2,8 g P2E.

[0284] F. N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- 4 '- brommetil- 2 '-( metoksimetil)- N-[( 2-metoksietoksi) metil][ 1, 1'- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0285] P2E (2,8 g) buvo veikiamas trifenilfosfinu ir anglies tėtrabromidu pagal 2 bendrąjį būdą ir 72 % išeiga gautas norimas junginys (2,3 g). 3 paruošiamasis pavyzdys: 2 '~ Ciano- N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- 4 '-( hidroksimetil)- N-[( 2-trimetilsiloksi) etoksimetil][ 1, 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0286] A. 4 '- Acetoksi- N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- 2 '- formil- N-[( 2-trimetilsiloksi) etoksimetil][ 1, 1 '- bifenil]- 2- sulfonamido acetoksimas

[0287] [ 7,0 g P4 tirpalą 20 ml piridino pridedama hidroksilamino hidrochlorido (1,13 g) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Pridedama acto rūgšties anhidrido (5,1 ml), ir mišinys maišomas 1 vai. kambario

[0288] temperatūroje. Pridedama etanolio (5 ml) ir mišinys sukoncentruojamas sumažintame slėgyje. Liekana ištirpinama etilacetate ir plaunama du kartus 0,1 N hidrochlorido rūgštimi, du kartus pusiau sočiu vandeniniu natrio karbonato tirpalu ir vieną kartą sočiu NaCI tirpalu. Etilacetato sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunamas P3A, kuris yra oranžinė alyva.

[0289] B . 4 '-( Acetoksimetil )- 2 '- ciano - N -( 3 , 4 - dimetil - 5 - izoksazolil )- N -[( 2 -

[0290] P3A ištirpinamas 75 ml acetonitrilo, pridedama DBU (4,0 ml), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 14 vai. Šis mišinys sukoncentruojamas, liekana ištirpinama etilacetate ir plaunama du kartus 0,1 N hidrochlorido rūgštimi, po to vieną kartą pusiau sočiu vandeniniu natrio karbonato tirpalu. Etilacetato sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunamas P3B, kuris yra oranžinė alyva.

[0291] C . 2 '- Ciano - N -( 3 , 4 - dimetil - 5 - izoksazoHI )- 4 '"( hidroksimetil )- N -[( 2 -

[0292] P3B ištirpinamas 150 ml metanolio, pridedama kalio karbonato (1,5 g) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Pridedama 2N hidrochlorido rūgšties (5,5 ml) ir mišinys sukoncentruojamas. Liekana ištirpinama etilacetate ir paskirstoma pridedant vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo. Etilacetato sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentravus gauta 5,7 g negryninto norimo junginio, kuris buvo naudojamas be papildomo gryninimo.

[0293] 4-22 paruošiamųjų pavyzdžių junginiai buvo pagaminti taikant bendruosius metodus ir yra surašyti toliau duodamoje lentelėje.

[0294]

[0295] 1 pavyzdys

[0296] 4,-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non~ 1- en- 3- iI) metil]- N-( 4, 5- dimetil- 3-izoksazolil)[ 1. 1 '- bifenilJ- 2- suffonamidas

[0297]

[0298] A. N-( 4, 5~ Dimetil- 3- izoksazolil)- 4 f'( hidroksimetil)- N-[( 2-metoksietoksi) metil][ 1. 1 - bifenil]- 2- sulfonamidas

[0299] 4-Brombenzilo alkoholis (750 mg, 4,0 mmol) kopuliuojamas su [2-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)[(2-metoksietoksi)metil]amino]sulfonil]fenil]boro rūgštimi (1,0 g, 2,7 mmol) pagal 1 bendrąjį būdą. Negryninta liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 3:4 heksaną/EtOAc, ir gaunamas 1A (730 mg, 66 %), kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga: Rf = 0,26, silikagelis, 2:3 heksanas/EtOAc.

[0300] B. 4'- Brommetil- N-( 4, 5- dimetil- 3- izoksazolil)- N-[( 2-metoksietoksi) metil][ 1. 1 '- brfenil]- 2- sulfonamidas

[0301] 1A (730 mg, 1,64 mmol) paverčiamas į atitinkamą bromidą pagal 2 bendrąjį būdą. Negryninta liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 4:1 heksaną/EtOAc, ir gaunamas 1B (750 mg, 90 %), kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga: Rf = 0,66, silikagelis, 1:1 heksanas/EtOAc.

[0302] C. 4'-[( 2- Butiril- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 4, 5-dimetil- 3- izoksazolil)- N-[( 2- metoksietoksi) metil][ 1. 1 '- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0303] 1B (255 mg, 0,5 mmol) veikiamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ono hidrochloridu pagal 4 bendrąjį būdą. Negryninta liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 3:4 heksaną/EtOAc, ir gaunamas 1C, kuris yra dervos pavidalo medžiaga: Rf = 0,32, silikagelis, 1:1 heksanas/EtOAc.

[0304] D. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 4, 5-dimetil- 3- izoksazolil)[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0305] 1C deblokuojamas pagal 7 bendrąjį būdą. Negryna liekana gryninama preparatinės HPLC metodu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (130 mg, 49 % per dvi stadijas): lyd. temp. 77-81 °C. Analizė skaičiuota pagal C₂₉H₃₄N₄0₄S-1.0H₂0: apskaičiuota: C 63,02; H 6,57; N 10,4; S 5,80; rasta: C 62,75; H 6,16; N 9,85; S 5,54.

[0306] 2 pavyzdys

[0307] 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4- dimetil- 5-izoksazolil)- 2 '-[( metilamino) metil][ 1. 1 '- bifenilJ- 2- sulfonamidas

[0308]

[0309] Į 4-brom-3-metilbenzonitrilo (14,0 g, 71,4 mmol) tirpalą anglies tetrachloride (200 ml) pridedama N-bromsukcinimido (13,98 g, 78,55 mmol) ir benzoilo peroksido (700 mg), ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 8 vai., apšviečiant tirpalą saulės šviesos lempa. Mišinys atšaldomas ir nufiltruojamas. Filtratas sukoncentruojamas ir gaunama gelsva kieta medžiaga (21 g), kuri naudojama tolimesnėje stadijoje negryninta.

[0310] Į aukščiau gauto negryninto junginio (21 g) tirpalą bevandeniame DMSO (30 ml) argono atmosferoje pridedama bevandenio trimetilamino N-oksido (6,97 g, pagaminto pagal Soderquist et al., Tetrahedron Letters , 27, 3961 (1986) aprašytą metodiką), ir mišinys maišomas 55 °C temperatūroje 48 vai. Tada šis mišinys atšaldomas, supilamas į ledo ir vandens mišinį (150 ml), ir gautas vandeninis mišinys ekstrahuojamas EtOAc (3 x 100 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vieną kartą sočiu NaCI tirpalu (100 ml), džiovinami ir nugarinami. Liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 8:1 heksanus/EtOAc, ir gaunamas 2A, kuris yra balta kieta medžiaga (6,1 g, 47 % per dvi stadijas).

[0311] B . 4 '- Ciano - 2 '- formil - N -( 3 , 4 - dimetil - 5 - izoksazolil )- N -( 2 -

[0312] 2A (3,0 g, 14 mmol) leidžiamas į Suzuki kopuliavimo reakciją su N-[(2-metoksietoksi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzensulfonamidu pagal 1 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 2:1 heksaną/EtOAc, ir gaunamas 3B (4,5 g, 68 %), kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga.

[0313] C . 4 '- Ciano - 2 '-( N - metilaminometil )- N -( 3 , 4 - dimetil - 5 -/ zoksazolil )- N -( 2 -

[0314] { 2B (2,2 g, 4,69 mmol), MeNH₂ (8,03 M EtOH, 2,33 ml, 18,74 mmol) ir 3A molekulinių tinklelių CH₂CI₂ (47 ml) pridedama ledinės acto rūgšties (1,13 g, 18,74 mmol), o po to NaB(AcO)₃H (3,98 g, 18,74 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį, praskiedžiamas EtOAc ir nufiltruojamas per celitą. Filtratas plaunamas H₂0, džiovinamas ir sukoncentruojamas. Liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant

[0315] 100:5 CH₂Cl₂/MeOH, ir gaunamas 2C (1,24 g, 55 %), kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga: Rf = 0,2, silikgelis, 100:5 CH^Ch/MeOH.

[0316] D. 2'-( N- t- butoksikarbonil- N- metilaminometil)- 4'- ciano- N-( 3, 4- dimetil-5- izoksazolil)- N-( 2- metoksietoksimetil)[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0317] Į 2C (1,3 g, 2,68 mmol), trietilaminą (434 mg, 4,3 mmol) ir 4-dimetilaminopiridiną (33 mg, 0,27 mmol) THF (10 ml) sulašinamas di-t-butildikarbonato (703 mg, 3,22 mmol) tirpalas THF (10 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai. Pridedama 10 % vandeninio NH₄CI, ir mišinys ekstrahuojamas EtOAc. Ekstraktai plaunami H₂O ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami ir koncentruojami. Liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 7:4 heksaną/EtOAc, ir gaunamas 2D (1,1 g, 70'%), kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga: Rf = 0,57, silikgelis, 2:3 heksanas/EtOAc.

[0318] E. 2'-( N- t- butoksikarbonil- N- metilaminometil)- H-( 3, 4- dimetif- 5-izoksazolil)- 4'- formil- N-( 2- metoksietoksimetil)[ 1. 1'- brfenil]- 2-sulfonamidas

[0319] Į 2D (1,03 g, 1,76 mmol) tirpalą THF (18 ml) įlašinama diizobutilaliuminio hidrido (1M CH₂CI₂, 5,29 ml, 5,29 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Pridedama MeOH (20 ml), ir mišinys maišomas 20 min. Po to mišinys supilamas į H₂O ir ekstrahuojamas EtOAc. Sumaišyti ekstraktai plaunami H₂O ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami ir sukoncentruojami. Liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 5:6 heksaną/EtOAc, ir gaunamas 2E (325 mg, 31 %), kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga: Rf = 0,37, silikgelis, 1:1 heksanas/EtOAc.

[0320] F. 2'-( N- t- butoksikarbonil- N- metilaminometil)- 4'- hidroksimetil- N-( 3, 4-dimetil- 5- izoksazolil)- N-( 2- metoksietoksimetil)[ 1. 1'- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0321] 2E redukuojamas natrio borhidridu pagal 11 bendrąjį būdą ir gaunamas 2F, kuris naudojamas tolimesnėje stadijoje negrynintas.

[0322] G. 4 '- Brommetil- 2 '-( N- t- butoksikarbonil- N- metilaminometil)- N-( 3, 4-dimetil- 5- izoksazolil)- N-( 2- metoksietoksimetil)[ 1. 1'- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0323] 2F veikiamas anglies tetrabromidu ir trifenilfosfinu pagal 2 bendrąjį būdą ir 78 % išeiga gaunamas 2G.

[0324] H. 2'-( N- t- butoksikarbonil- N- metilaminometil)- 4'-[( 2- butil- 4- okso- 1, 3-diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metH]- N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- N-( 2- metoksietoksimetil)[ 1. 1 '- bifenif]- 2- sutfonamidas 2F veikiamas 2-n-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ono hidrochloridu pagal 4 bendrąjį būdą ir 79 % išeiga gaunamas 2H.

[0325] /. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4-dimetil- 5- izoksazolil)- 2 '-[( metilamino) metil][ 1. 1 '- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0326] 2H (170 mg, 0,22 mmol) deblokuojamas pagal 7 bendrąjį būdą ir 67 % išeiga gaunamas norimas junginys: Rf = 0,39, silikagelis, 10:1 CH₂Cl₂/MeOH;

[0327] 3 pavyzdys

[0328] 4'-[( 2- Butil- 4- okso - 1t3- diazaspiro [ 4. 4] non- 1- en- 3- il ) metif]- 2'- formil- N-( 3, 4-dimetil- 5- izoksazolil)-[ 1. 1'- bifenil]- 2' Sulfonamidas

[0329]

[0330] A. 4 '- Ciano- 2'-( 1, 3- dioksolan- 2- il)- N-( 3, 4~ dimetil" 5- izoksazolil)- N-( 2-metoksietoksimetil)[ 1. 1- bifenif]- 2- sutfonamidas 2B (1,28 g, 2,73 mmol) etilenglikolio (1,69 g, 27,3 mmol) ir p-toluensulfonrūgšties (38 mg) mišinys toluene (30 ml) kaitinamas 130 °C temperatūroje 5 vai, vandens atskyrimui naudojant Dino-Štarko gaudyklę. Atšaldžius, mišinys praskiedžiamas EtOAc. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas H₂O ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas ir sukoncentruojamas. Liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 5:4 heksaną/EtOAc, ir gaunamas 3A (1,1 g, 79 %), kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga: Rf = 0,57, silikagelis, 1:2 heksanas/EtOAc.

[0331] t

[0332] B . 2 '-( 1 , 3 - Dioksolan - 2 - il )- 4 '- formil ' N -( 3 , 4 - dimetil - 5 - izoksazolil )- N -( 2 -

[0333] Į 3A (1,1 g, 2,14 mmol) THF (21 ml) 0 °C temperatūroje įlašinama DIBAL-H (1 M CH₂CI₂, 4,28 ml, 4,28 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Pridedama' MeOH (20 ml) ir reakcijos mišinys maišomas 5 min. Mišinys supilamas į šaltą 0,1 N HCI tirpalą (150 ml), paplakamas 5 min., po to ekstrahuojamas 3:1 EtOAc/heksanu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami H₂O ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami ir sukoncentruojami. Liekana chromatografuojama pėr silikagelį, naudojant 3:4 heksaną/EtOAc, ir gaunamas 3B (710 mg, 64 %), kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga: Rf = 0,45, silikagelis, 2:3 heksanas/EtOAc. ?'

[0334] C . 2 '"( 1 , 3 - Dioksolan - 2 - il )- 4 '- hidroksimetil - N -( 3 , 4 - dimetil - 5 - izoksazolil )~

[0335] 3B (710 mg, 1,4 mmol) redukuojamas natrio borhidridu pagal 11 bendrąjį būdą ir gaunamas 3C, kuris naudojamas tolimesnėje stadijoje negrynintas.

[0336] D . 4 '- brommetil - 2 '-( 1 , 3 - dioksolan - 2 - il )- N -( 3 , 4 - dimetil - 5 - izoksazolil )- N -

[0337] 3C veikiamas anglies tetrabromidu ir trifenilfosfinu pagal 2 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 3:2 heksaną/EtOAc, ir gaunamas 3D (750 mg, 94 %), kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga: Rf = 0,74, silikagelis, 1:2 heksanas/EtOAc.

[0338] E. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- 2'-( 1, 3-dioksolan- 2- il)- N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazo! il)- N-( 2-metoksietoksimetil)[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0339] 3D (750 mg, 1,3 mmo!) veikiamas 2-n-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ono hidrochloridu (387 mg, 1,68 mmol) pagal 4 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 100:1,7 CHaCh/MeOH, ir gaunamas 3E (830 mg, 93 %), kuris yra dervos pavidalo medžiaga: Rf = 0,40, silikagelis, 100:5 ChhCh/MeOH.

[0340] F. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- 2'- formil-N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)-[ 1. 1 '- bifenilJ- 2- sulfonamidas

[0341] 3E (830 mg, 1,20 mmol) deblokuojamas pagal 7 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 100:1,5, o po to 100:4 CH₂Cl₂/MeOH, ir gaunamas norimas junginys (480 mg, 72 %), kuris yra dervos pavidalo medžiaga: Rf = 0,16, silikagelis, 100:5 CH^Ch/MeOH.

[0342] 4 pavyzdys

[0343] 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4- dimetil- 5-izoksazolil)- 2'-[( 3, 3- dimetil- 2- okso- 1- pirolidinil) metil][ 1. 1'- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0344]

[0345] l 3F (110 mg, 0,20 mmol) CH₂CI₂ (4 ml) pridedama 4-amino-2,2-dimetilbutano rūgšties hidrochlorido (98 mg, 0,59 mmol) [Scheinmann, et al., J. Chem. Research ( S), 414-415 (1993)] ir 3A molekulinių tinklelių, o po to ledinės acto rūgšties (35 mg, 0,59 mmol) ir tada natrio acetato (48 mg, 0,59 mmol). Mišinys pamaišomas 8 minutes, po to pridedama NaB(AcO)₃H (124 mg, 0,59 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai.,

[0346] praskiedžiamas EtOAc ir nufiltruojamas per celitą. Filtratas plaunamas H₂0 ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas ir sukoncentruojamas. Ši medžiaga ištirpinama CH₂CI₂ (6 ml) ir pridedama 1,3-diizopropilkarbodiimido (32 mg, 0,25 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai., praskiedžiamas CH₂CI₂, plaunamas H₂O ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas ir sukoncentruojamas. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu, gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (40 mg, 31 % per dvi stadijas): lyd. temp. 104-110 °C. Analizė skaičiuota pagal C36H45N5O5SA8H2O: apskaičiuota: C 64,13; H 6,97; N 10,39; S 4,74; rasta: C 64,18; H 6,60; N 10,23, S 4,50.

[0347] 5 pavyzdys

[0348] 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- 2'- formil- N-( 3, 4-dimetil- 5- izoksazolil)-[ 1. 1 '- bifeniI]- 2- sulfonamidas ( kitas 3F pagaminimo būdas)

[0349] Į 2-[(2'-brom-5'-ciano)fenil]-1,3-dioksolano (103 g, 404 mmol, 1,0 ekv.) ?

[0350] [Zhang, H.-Y. et al., Tetrahedron, 50, 11339-11362 (1994)] tirpalą toluene (2,0 s. I) -78 °C temperatūroje per 30 min. pridedamas DIBAL-H (1,0 M tirpalas toluene, 445 ml, 445 mmol, 1,1 ekv.). Tirpalui leidžiama sušilti iki 0 °C. Po 1 vai. supilamas Rochelle druskos (125 g) tirpalas vandenyje (200 ml), mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir intensyviai maišoma 16 valandų. Organinis sluoksnis sukoncentruojamas, ir liekana paskirstoma tarp etilacetato (1 I) ir 1 N hidrochlorido rūgšties (800 ml). Organinis sluoksnis plaunamas sočiu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu (800 ml), džiovinamas natrio sulfatu, ir sukoncentravus gaunama 70,5 g negryninto 5A, kuris yra geltona kieta medžiaga; ji naudojama negryninta.

[0351] l negryninto 5A (49,7 g, maždaug 193 mmol, 1,0 ekv.) tirpalą absoliučiame etanolyje (1300 ml) 0 °C temperatūroje pridedama natrio borhidrido (3,66 g, 96,7 mmol, 0,5 ekv.). Po 2 valandų pridedama 10 %

[0352] vandeninio natrio dihidrofosfato (50 ml), ir mišinys maišomas, leidžiant jam sušilti iki kambario temperatūros. Mišinys sukoncentruojamas, po to paskirstomas tarp etilacetato (800 ml) ir sotaus vandeninio natrio rūgščiojo karbonato (500 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunama 49,0 g negryninto 5B, kuris yra geltona alyva; ji naudojama negryninta.

[0353] i

[0354] [ negryninto 5B (49,0 g, maždaug 189 mmol, 1,0 ekv.) ir anglies tetrabromido (69,0 g, 208 mmol, 1,1 ekv.) tirpalą THF 0 °C temperatūroje dalimis per 15 minučių pridedama trifenilfosfino (52,7 g, 199 mmol, 1,05 ekv.). Po 2 vai. įpilama sotaus vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo (20'ml), mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir tada sukoncentruojama. Įpilama eterio (500 ml), ir gautas mišinys nufiltruojamas. Filtratas išdžiovinamas magnio sulfatu ir sukoncentruojamas. Liekana chromatografuojama per silikagelį (eliuentas - 8:1 heksanai/etilacetatas) ir gaunamas 5C, kuris yra balta kieta medžiaga (31,1 g, 51 % išeiga pagal 2-[(2'-brom-5'-ciano)fenil]-1,3-dioksolaną).

[0355] D. 2-( 1, 3- Dioksolan- 2- il)- 4-[( 2- n- butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1-en- 3- il) metil] brombenzenas

[0356] Į2-n-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ono hidrochlorido (18,7 g, 96,5 mmol, 1,0 ekv.) ir DMF (400 ml) mišinį 0 °C temperatūroje per 15 min. dalimis pridedama natrio hidrido (60 % dispersija mineralinėje alyvoje, 9,65 g, 241 mmol, 2,5 ekv.). Mišinys maišomas, leidžiant per 15 min. sušilti iki kambario temperatūros. Šis mišinys per kanulę supilamas į 5C (31,1 g, 96,5 mmol, 1,0 ekv.) tirpalą DMF (100 ml). Po 14 valandų mišinys sukoncentruojamas vakuume ir paskirstomas tarp etilacetato (500 ml) ir 10 % vandeninio natrio dihidrofosfato (300 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu, ir sukoncentravus gaunamas negrynintas 5D, kuris yra oranžinė alyva (42,7 g), kuri naudojama negryninta.

[0357] E. 4-[( 2- n- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1~ en- 3- il) metil]- 2-formilbrombenzenas

[0358] Negryninto 5D (6,0 g, maždaug 13,6 mmol, 1,0 ekv.) tirpalas THF (180 ml) ir 1N hidrochlorido rūgštis (30 ml) kaitinami 65 °C temperatūroje 1,5 vai. Mišinys atšaldomas ir veikiamas sočiu vandeniniu natrio karbonato tirpalu (75 ml) ir etilacetatu (200 ml). Organinis sluoksnis atskiriamas ir džiovinamas natrio sulfatu, sukoncentruojamas ir tada aceotropiškai džiovinamas su toluenu, gaunant geltonos negrynintos alyvos pavidalo 5E (8,2 g), kuriame yra nedidelis kiekis tolueno. Ši medžiaga naudojama negryninta. ,

[0359] F. 4 '-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- 2 '- formil-N~( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- N-( 2- metoksietoksimetil)[ 1. 1'- bifenil]-2- sulfonamidas

[0360] Paladžio katalizuojamas 5E ir [2-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)[(2-metoksietoksi)metil]amino]sulfonil]fenil]boro rūgšties Suzuki kopuliavimas ; vykdomas pagal 1 bendrąjį būdą ir 60 % išeiga gaunamas 5F.

[0361] G. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- 2'- formil- ^

[0362] N-( 3, 4- dimetil' 5- izoksazoliQ-[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0363] 5F deblokavimas pagal 7 bendrąjį būdą 73 % išeiga davė norimą^į junginį ( 5G = 3F) : Rf = 0,2 (silikagelis, naudojant Ch^C^/MeOH, 100:5). _"

[0364] Ą 6 pavyzdys 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4- dimetil- 5-

[0365] izoksazolil)- 2 '-[( 3, 3- dimetil- 2- okso- 1- pirolidinil) metil][ 1. 1 '- bifenil]- 2-sulfonamidas ( kitas 4 pagaminimo būdas)

[0366] Norimas junginys ( 6 = 4) buvo gautas baltos kietos medžiagos pavidalu iš 5G, naudojant metodiką panašią į aprašytą 4 pavyzdyje (945 mg, 35 %): lyd. temp. 104-110 °C. Analizė skaičiuota pagal C36H45N5O5S 0,8H20: apskaičiuota: C 64.13; H 6,97; N 10,39; S 4,75; rasta: C 64,18; H 6,60; N 10,23; S 4,50.

[0367] 7 pavyzdys

[0368] 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- i!) metil]- N-( 3, 4- dimetil- 5-izoksazolil)~ 2 '-[( 3- metil- 2- okso- 1- imidazolidinil) meti[][ 1. 1 '- bifenilJ- 2-sulfonamidas

[0369]

[0370] A. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- eh- 3- il) metil]- N-( 3, 4-dimetil- 5- izoksazolil)- N-( 2- metoksietoksimetil)- 2'-[( 3- metil- 2- okso-1- imidazolidinil) metil][ 1. 1 '- bifenilJ- 2- sulfonamidas

[0371] Į 0,3 g (0,46 mmol) 5F tirpalą CH₂CI₂ (15 ml) pridedama 3A molekulinių tinklelių (1 ml), N-metiletilendiamino (0,051 g, 0,69 mmol) ir ledinės acto rūgšties (0,828 g, 1,38 mmol), ir gautas mišinys maišomas argono atmosferoje 15 min. Tada į mišinį pridedama natrio triacetoksiborhidrido (0,292 g, 1,38 mmol), ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai. Po to tirpalas nufiltruojamas per celitą ir celitas perplaunamas CH₂CI₂ (25 ml). Sumaišyti filtratai plaunami vandeniu (2x50 ml), džiovinami, ir nugarinus gaunama bespalvė dervos pavidalo medžiaga (0,32 g). Ši medžiaga vėl ištirpinama CH₂CI₂ (10 ml) ir tada pridedama karbonildiimidazolo (0,112 g, 0,69 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai. Šis mišinys plaunamas vandeniu (15 ml), džiovinamas ir nugarinamas, gaunant bespalvę dervos pavidalo medžiagą. Išgryninus per silikagelį, naudojant 1:1 heksaną:EtOAc, gaunamas 7 A (0,17 g, 50 %), kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga.

[0372] B. 4'-[( 2- Butil- 4- oksO ' 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- U) metil]- N-( 3, 4-dimetil- 5- izoksazolil)- 2'-[( 3- metil- 2- okso- 1- imidazoIidinil) metil][ 1. 1'-bifenil]- 2- sulfonamidas

[0373] Į. 7A (0,165 g, 0,225 mmol) tirpalą EtOH (2 ml) pridedama 6N vandeninės hidrochlorido rūgšties (2 ml), ir gautas tirpalas virinamas su

[0374] grįžtamu šaldytuvu 1 vai. Po to mišinys neutralizuojamas vandeniniu natrio rūgščiuoju karbonatu iki pH 7, po to parūgštinamas iki pH 6, naudojant vandeninį natrio rūgštųjį sulfatą. Tada mišinys ekstrahuojamas EtOAc (3 x 30 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vieną kartą vandeniu, džiovinami ir nugarinami. Išgryninus liekaną chromatografuojant per silikagelį, naudojant 5 % MeOH metileno chloride, gaunamas norimas junginys (0,13 g, 89 %), kuris yra geltona kieta medžiaga: ¹H BMR (CDCI₃) 5 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26-1,60 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,97 (m, 8H), 2,16 (s, 3H), 2,35 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,29 (pl.s, 4H), 4,10 (s, 2H), 4,72 (m, 2H), 7,13-7,92 (m, 7H).

[0375] 8 pavyzdys

[0376] 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- 2'-[( 3, 3- dimetil- į

[0377] 2- okso- 1- pirolidinil) metil]- N-( 2- pirazinil)[ 1. 1'- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0378]

[0379] A. N- tret- Butil- 4'-[( 2- n~ butil~ 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3-il) metil]- 2'- formil[ 1. 1'- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0380] Negrynintas 5E (8,3 g, apie 13,6 mmol) leidžiamas į Suzuki

[0381] kopuliavimą su [2-(N-tret-butilsulfamoil)fenil]boro rūgštimi pagal 1 bendrąjį būdą. Negryninta liekana chromatografuojama per trietilaminu deaktyvuotą silikagelį (eliuentas - 1:1 heksanas/etilacetatas), ir gaunamas 8A (5,03 g, 71 % pagal 5C), kuris yra oranžinė alyva.

[0382] B. N- tret- Butil- 4'-[( 2- n- butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en~ 3-il) metil]- 2'-[( 3, 3- dimetil- 2- okso- 1- pirolidinil) metil][ 1. 1'- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0383] 8A (2,0 g, 3,81 mmol, 1,0 ekv), 4-amino-2,2-dimetilbutano rūgšties hidrochlorido (1,28 g, 7,64 mmol, 2,0 ekv.), tik ką aktyvuotų 3A molekulinių tinklelių (5,0 g) ir metanolio (35 ml) mišinys maišomas kambario temperatūroje. Pridedama kieto 85 % kalio hidroksido (225 mg), kad būtų pH 6,5. Po 1,5 vai. pridedama natrio cianoborhidrido (120 mg, 1,91 mmol, 1,5 ekv.), ir mišinys maišomas dar 2 vai. Pridedama kieto 85 % kalio hidroksido, rnišinys nufiltruojamas ir filtratas sukoncentruojamas. [ liekaną pridedama sauso dichlormetano (35 ml) ir EDCf (1,10 g, 5,72 mmol, 1,5 ekv.), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 17 vai. Pridedama sotaus natrio karbonato tirpalo (100 ml), ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dichlormetanu (3 x 150 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu, ir sukoncentravus gaunamas 8B (2,50 'g), kuris yra geltona alyva, naudojama tiesiogiai be papildomo gryninimo.

[0384] C. 4'-[( 2- n' Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- 2'-[( 3, 3-dimetil- 2- okso- 1- pirolidinil) metil][ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0385] Negrynintas 8B (2,50 g) ištirpinamas trifluoracto rūgštyje (16 ml), ir gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 7 vai. Gautas mišinys sukoncentruojamas, ir į liekaną įpilama sotaus vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo. Šis mišinys ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 50 ml), sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami. Liekana chromatografuojama per silikagelį (eliuentas - 5 % metanolis dichlormetane) ir gaunamas 8C (0,98 g, 45 % pagal 8A), kuris yra geltona kieta medžiaga.

[0386] D. 4'-[( 2- n- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) meW]- 2'-[( 3, 3-dimetil- 2- okso- 1- pirolidinil) metH]- N-( 2- pirazinil)[ 1. 1 '~ bifenil]- 2-sulfonamidas

[0387] Kambario temperatūroje 8C (110 mg, 0,19 mmol, 1,0 ekv.) tirpalas DMF (2,5 ml) veikiamas natrio hidridu (60 % dispersija mineralinėje alyvoje, 17 mg, 0,43 mmol, 2,2 ekv.). Po 10 minučių švirkštu suleidžiamas 2-chlorpirazinas (60 |il, 0,76 mmol, 4,0 ekv.) ir mišinys kaitinamas 120°C temperatūroje 2 vai. ir 130°C temperatūroje 6 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir liekana dalinai gryninama preparatinės atvirkštinių fazių HPLC metodu. Frakcijos, kuriose yra produktas, nugarinamos, ir liekana paskirstoma tarp dichlormetano ir 10 % vandeninio natrio dihidrofosfato. Vandeninės fazės rūgšingumas sureguliuojamas taip, kad pH būtų 5, ir ekstrahuojama dviem papildomomis porcijomis dichlormetano. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu, nugarinami, liekana chromatografuojama per silikagelį (eliuentas - 3 % metanolis, dichlormetane), ir gaunamas dar negrynas produktas (70 mg). Ši medžiaga chromatografuojama jonų mainų chromatografijos metodu ir po liofilizavimo gaunamas grynas norimas junginys (8 mg, 6 %): ¹H BMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8,52 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 1 ir 8 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,60 (dt, J = 1 ir 7 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 1 ir 7 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 1 ir 7 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,96 (s, 1 H), 4,60 (AB kvartetas, J = 16 Hz, 2 H), 4,15 (AB kvartetas, J = 16 Hz, 2 H), 3,16 (m, 2H), 2,34 (dd, J = 7 ir 8 Hz, 2H), 1,97 (m, 6H), 1,87 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,36 (sekstetas, J = 7 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,90 (t, J = 7Hz, 3H); MSGMS m/z 643 (ESI+ variantas).

[0388] 9 pavyzdys

[0389] 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3- chlor- 2-pirazinil)- 2'-[ ( 3, 3- dimetil- 2- okso- 1- pirolidinil) metil][ 1. 1 '- bifenil]- 2-suįfonamidas

[0390]

[0391] Kambario temperatūroje 8C (100 mg, 0,18 mmol, 1,0 ekv.) tirpalas DMF (1,8 ml) veikiamas natrio hidridu (60 % dispersija mineralinėje alyvoje, 8,5 mg, 0,21 mmol, 1,2 ekv.). Po 10 minučių švirkštu pridedama 2,3-dichlorpirazino (79 mg, 0,53 mmol, 3,0 ekv.), ir mišinys kaitinamas 60 °C temperatūroje 3 vai., po to 85 °C temperatūroje 14 vai., o po to 120 °C temperatūroje 5 vai. Apdorojus ir išgryninus taip, kaip aprašyta 8 pavyzdyje, gaunamas norimas junginys (7,4 mg, 10 %), kuris po liofilizavimo yra balti milteliai: ¹H BMR (CDCI3, 400 MHz) 6 8,40 (dd, J = 1 ir 8 Hz, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,68 (dt, J = 1 ir 7 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 1 ir 7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1 ir 7 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (pl.s, 2H), 4,87 (AB kvartetas, J = 16 Hz, 2 H), 4,31 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3,16 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,90-2,20 (m, 8H), 1,82 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,38 (sekstetas, J = 7 Hz, 2H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,90 (t, J = 7Hz, 3H) m.d.; MSGMS m/z 677, 679 (ESI+ variantas); m/z 675, 677 (ESI- variantas).

[0392] 10 pavyzdys

[0393] 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]' N-( 3, 4' dimetil- 5-izoksazolil)- 2'-[( 2- okso- 1- pirolidinil) metil][ 1. 1'- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0394]

[0395] Norimas junginys 51 % išeiga buvo pagamintas iš 3F ir 4-aminosviesto rūgšties pagal 4 pavyzdyje aprašytą metodiką jis yra balta kieta medžiaga: lyd. temp. 95-100 °C; 1H BMR (CDCI3) 6 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,82-2,10 (m, 15H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,00-7,90 (m, 7H).

[0396] 11 pavyzdys

[0397] 4'-[ ( 2- Butil- 4- oksO' 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- 2 '-[( 3, 3- dimetil-2- okso- 1- pirolidinil) metil]- N-( 3, 6- dimetil- 2- pirazinil)[ 1. 1 '- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0398]

[0399] Per 8C (200 mg, 0,36 mmol, 1,0 ekv.), paladžio acetato (4 mg, 0,02 mmol, 0,05 ekv.), (S)-BINAP (2,5 mg, 0,02 mmol, 0,05 ekv.) ir tolueno (5 ml) mišinį 10 min. burbuliukais leidžiamas azotas. Švirkštu pridedama 2-chlor-3,6-dimetilpirazino (83 |J, 0,71 mmol, 2,0 ekv.), o po to natrio hidrido (60 % dispersija mineralinėje alyvoje, 28 mg, 0,71 mmol, 2,0 ekv.). Mišinys kaitinamas 80 °C temperatūroje 15 vai. Atšaldžius mišinys praskiedžiamas etilacetatu ir paskirstomas 10 % vandeniniame natrio fosfate, kurio pH suregliuotas taip, kad būtų 5-6, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dar dviem porcijomis etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu, koncentruojami ir nugarinami, gaunant geltoną alyvą kuri chromatografuojama per silikagelį (eliuentas - 1:3 heksanai/etilacetatas) ir gaunamas norimas junginys (50 mg, 21 %), kuris yra nevisai balta kieta medžiaga: ¹H BMR (CD₃OD, 400 MHz) 5 8,14 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,75 (pl.s, 1 H), 7,49 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 1 ir 7 Hz, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,65 (pl.s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,29 (pl.s, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,79 (m, 6H), 1,68 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,72 (t, J = 7 Hz, 3H); MSGMS m/z 671 (ESI+ variantas); m/z 669 (ESI- variantas).

[0400] 12 pavyzdys

[0401] N-[[ 4-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- 2'-[[( 3, 4-dimetil- 5- izoksazolil) amino] sulfonil][ 1. 1'- bifenil]- 2- il] metil]- N, N', N'-trimetilkarbamidas

[0402]

[0403] Šis junginys buvo gautas kaip balta kieta medžiaga, naudojant 17B ir 4-aminosviesto rūgštį pagal 4 pavyzdyje aprašytą metodiką (25 %): lyd. temp. 97-103 °C; ¹H BMR (CDCI₂) 5 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,62 (m,

[0404] 2H), 1,80-2,10 (m, 13H), 2,26 (s, 3H), 2,39 (m, 4H), 3,31 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,05-8,10 (m, 7H).

[0405] 19 pavyzdys

[0406] ( S)- N-[[ 2'-[[( 3, 4- Dimetil- 5- izoksazolil) amino] sulfonil][ 1. 1'- bifenil]- 4-il] metil]- N-[ 2- metil- 1'( 3- metH' 1, 2, 4- oksadiazol- 5- il) propil] pentanamidas

[0407]

[0408] A. ( S)- 5-( 1- amino- 2- metilpropil)- 3- metil- 1, 2, 4- oksadiazolas

[0409] BOC-L-valino (4,34 g, 20,0 mmol) tirpalas dichlormetane (20 ml) atšaldomas iki 0 °C ir į jį sulašinamas dicikloheksilkarbodiimido (2,06 g, 10,0 mmol) tirpalas dichlormetane (5 ml). Po 1 vai. susidariusi balta kieta medžiaga nufiltruojama ir filtratas koncentruojamas sumažintame slėgyje. Liekana ištirpinama piridine (15 ml) ir veikiama acetamidoksimu (488 mg, 6,6 mmol) piridine (5 ml), ir mišinys .virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. Piridinas nugarinamas sumažintame slėgyje, ir liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandens. Organinė fazė plaunama keletą kartų vandeniu, džiovinama magnio sulfatu ir sukoncentruojama. Liekana chromatografuojama per silikagelį, produktui (0,62 g, 25 %), kuris yra balta kieta medžiaga, eliuuoti naudojant 10 % etilacetatą heksane.

[0410] Šio produkto tirpalas 3M hidrochlorido rūgštyje (10 ml) maišomas kambario temperatūroje 1 vai. Mišinys nugarinamas sumažintame slėgyje iki sausos liekanos, po to aceotropiškai džiovinamas su toluenu. Gaunamas 19A, kuris yra balta kieta medžiaga (100 %).

[0411] B. 2 '-[[( 3, 4- Dimetil- 5- izoksazolH) amino] sulfonil][ 1, 1 '- bifenil]- 4-karboksaldehidas

[0412] P17 (0,35 g, 0,79 mmol) deblokuojamas pagal 7 bendrąjį būdą. Išekstrahavus ir sukoncentravus gaunama 200 mg (71 %) 19B, kuris yra geltona kieta medžiaga; ji naudojama negryninta.

[0413] C. ( S)-[[ 1-[ 2'-[[( 3, 4' Dimetil- 5- izoksazolil) amino] sutfonil][ 1. 1 '- bifenilJ- 4-ilmetilamino]' 2- metilpropil]]- 3- metil- 1, 2, 4- oksadiazolas

[0414] 19A (100 mg, 0,28 mmol) ir 19B (53 mg, 0,28 mmol) mišinys dichloretane (8 ml) veikiamas natrio triacetoksiborhidridu (74 mg, 0,35 mmol), sudedant visą kiekį iš karto, ir mišinys maišomas argono atmosferoje kambario temperatūroje. Po 1 vai. į mišinį dar pridedama natrio triacetoksiborhidrido (32 mg, 0,15 mmol) pamaišoma dar 45 min. ir sočiu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu mišinys neutralizuojamas iki pH 6. Sis mišinys praskiedžiamas 50 ml dichlormetano, organinė fazė plaunama vandeniu, džiovinama magnio sulfatu ir sukoncentravus gaunamas 19C (110 mg, 79 %), kuris naudojamas tolimesnėje stadijoje negrynintas.

[0415] D. ( S)- N-[[ 2'-[[( 3, 4- Dimetil- 5- izoksazolil) amino] sulfonil][ 1. 1 '- bifenil]- 4-il] metil]- N'[ 2- metil- 1-( 3- metil- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- il) propil]-pentanamidas

[0416] 19C (100 mg, 0,20 mmol), dichlormetano (5 ml) ir trietilamino (70 ml, 0,5 mmol) mišinys veikiamas valerilchloridu (60 mg, 0,5 mmol), ir mišinys maišomas argono atmosferoje 16 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas sumažintame slėgyje, liekana veikiama 2M natrio hidroksidu (1 ml) ir 2-propanoliu (2 ml) ir maišoma kambario temperatūroje 1,5 vai. Pridedama citrinų rūgšties, kad pH būtų 5-6, ir mišinys ekstrahuojamas dichlormetahu. Liekana, gauta išdžiovinus ekstraktą magnio sulfatu ir sukoncentravus sumažintame slėgyje, chromatografuojama per silikagelį, norimo produkto (73 mg. 63 %), kuris yra balta putų pavidalo medžiaga, eliuavimui naudojant 30 iki 50 % etilacetatąheksanuose: ESIMS (NH₃) m/z 580 (MH⁺ 100), 597 (M+NH4\

[0417] 20), 1176 (2M+NH₄⁺,10); DSGMS apskaičiuota pagal C₃oH₃₇N₅0₅S (MH⁺ 580,2593, rasta 580,2619. 20 pavyzdys N-( 3, 4- Dimetil- 5- izoksazolil)- 2'-[( 3, 3- dimetil- 2- okso- 1- pirolidinil) metil]- 4'-[( 2- etil- 5, 7- dimetil- 3H- imidazo[ 4, 5- b] piridin- 3- il) metil][ 1. 1'- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0418] A. N'( 3, 4- Dimetil- 5- izoksazolil)' 2'-[( 3, 3- dimetil- 2- okso- 1'

[0419] pirolidinil) metil]- 4 '- hidroksimetil- N-( 2- metoksietoksimetil)[ 1. 1'-bifenil]- 2- sulfonamidas

[0420] Paruošiamojo pavyzdžio junginys P21 (4,25 g, 9,0 mmoi) veikiamas etilo 4-amino-2,2-dimetilbutanoato hidrochloridu (2,13 g, 10,9 mmol) pagal 5 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį (eliuentas - 5 % metanolis dichlormetane), ir gaunama 3,05 g 20A (59 %), kuris yra oranžinė alyva.

[0421] B. N-( 3, 4- Dimetil- 5- izoksazolil)- 2'-[( 3, 3- dimetil- 2- okso- 1-pirolidinil) metil]- 4'-[( 2- etil- 5J- dimetil- 3H- imidazo[ 4, 5- bJpiridin- 3-il) metil]- N-( 2- metoksietoksimetil)[ 1. 1'- bifenil]- 2' Sulfonamidas

[0422] 20A (500 mg, 0,87 mmol, 1,0 ekv.), trifenilfosfino (344 mg, 1,3 mmol, 1,5 ekv.) ir 2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridino (184 mg, 1,1 mmol, 1,2 ekv.) tirpalas tetrahidrofurane (5 ml) 0 °C temperatūroje veikiamas dietilazodikarboksilatu (206 jj. I, 1,3 mmol, 1,5 ekv.). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros, maišoma 16 vai., po to sukoncentruojama. Liekana chromatografuojama per silikagelį (eliuentas - 3:2 heksanai/acetone) ir gaunama 320 mg mišinio, turinčio 20B ir 2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-bjpiridino (maždaug 3:1 pagal masę).

[0423] C. N-( 3, 4~ Dimetil- 5' iz0ksaz0lil)- 2'-[( 3, 3- dimetil- 2- 0ks0' 1-pirolidinil) metil]- 4'-[( 2- etil- 5, 7- dimetil- 3H- imidazo[ 4, 5- b] piridin- 3-il) metil][ 1. 1 '- bifenilJ- 2- sulfonamidas

[0424] 20B (320 mg) buvo deblokuotas pagal 8 bendrąjį būdą (etanolyje). Negryna liekana gryninama atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu, po to produktas ekstrahuojamas (3 x 50 ml etilacetato) iš sotaus NaCI tirpalo, hidrochlorido rūgštimi sureguliavus .rūgštingumą kad pH būtų 4, ir po liofilizavimo gaunama 135 mg norimo junginio (24 % pagal 20A), kuris yra balta kieta medžiaga; lyd. temp. 95-104 °C; MS m/e 641 (ESI+ variantas); MS m/e 639 (ESI- variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,43 min. (C metodas).

[0425] 21 pavyzdys

[0426] N-( 3, 4- Dimetil- 5- izoksazolil)- 4'-[ 2-( 2- metoksietil)- 4- okso- 1, 3-diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil][ 1. 1'' bi1enif]- 2- sulfonamidas

[0427]

[0428] A. Metilo 1-[( 3- metoksi- 1- oksopropil) amino] ciklopentan- 1-karboksilatas

[0429] Į EDCI (1,77 g, 9,24 mmol, 1,1 ekv.), trietilamino (3,5 ml, 25,2 mmo!_f 3,0 ekv.), 4-dimetilaminopiridino (20 mg, 0,18 mmol, 0,02 ekv.) ir dichlormetano (100 ml) mišinį kambario temperatūroje pridedama 3-metoksipropano rūgšties (1,65 ml, 17,6 mmol, 2,1 ekv.). Po 5 min. pridedama metilo 1-aminociklopentan-1-karboksilato hidrochlorido (1,50 g, 8,4 mmol, 1,0 ekv.), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys supilamas į 1N hidrochlorido rūgštį ir vandeninė fazė ekstrahuojama vieną kartą dichlormetanu. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami. Po liekanos chromatografavimo per silikagelį (eliuentas -

[0430] 1:3 heksanai/etilacetatas) gaunama 1,30 g 21A (67 %), kuris yra bespalvė alyva.

[0431] B. 1-[( 3- Metoksi- 1- oksopropil) amino] ciklopentan- 1- karboksirūgštis

[0432] 21A (1,25 g, 5,5 mmol, 1,0 ekv.), ličio hidroksido hidrato (300 mg, 7,1 mmol, 1,3 ekv.), THF (10 ml) ir vandens (10 ml) mišinys maišomas kambario temperatūroje 5,5 vai. Pridedama 1N hidrochlorido rūgšties (10 ml), mišinys prisotinamas kietu natrio chloridu, po to ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 30 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunama 0,95 g 21B (80 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

[0433] C. 1-[( 3- Metok$ i- 1- oksopropil) amino] ciklopentan- 1- karboksamidas

[0434] 21B (0,95 g, 4,4 mmol, 1,0 ekv.) suspensija THF (20 ml) kambario temperatūroje veikiama 1,1'-karbonildiimidazolu (930 mg, 5,7 mmol, 1,3 ekv.). Po 30 min. mišinys atšaldomas iki -78 °C ir prileidžiama dujinio amoniako. Gautas heterogeninis mišinys paliekamas sušilti iki kambario temperatūros ir maišomas 16 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir į liekaną pridedama 1N hidrochlorido rūgšties, prisotintos natrio chloridu. Vandeninis mišinys ekstrahuojamas etilacetatu (6 x 50 ml), sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami natrio sulfatu, ir sukoncentravus gaunama 500 mg 21C (53 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

[0435] 21C (460 mg, 2,15 mmol, 1,0 ekv.), kalio hidroksido (288 mg, 4,30 mmol, 2,0 ekv.) ir metanolio (15 ml) tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 20 vai. Mišinys atšaldomas, pridedama kieto amonio chlorido ir nugarinamas tirpiklis. Pridedama vandens ir mišinys ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 30 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu, sukoncentruojami, liekana chromatografuojama per silikagelį (eliuentas - 4 % metanolis dichlormetane) ir gaunama 162 mg 21D (38 %), kuris yra gintaro spalvos alyva.

[0436] E. N-( 3, 4- DimetU- 5' izoksazoHI)- 4,-[ 2-( 2- metoksietH)- 4- okso- 1, 3-diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil][ 1. 1'- bifenii]- 2- suffonamidas

[0437] 21D (75 mg, 0,38 mmol, 1,0 ekv.) alkilinamas P18 (195 mg, 0,38 mmol, 1,0 ekv.) pagal 4 bendrąjį būdą. Gauta negryna oranžinė alyva ištirpinama metanolyje (7 ml). Pridedama koncentruotos hidrochlorido rūgšties (7 ml), ir tirpalas šildomas 55 °C temperatūroje 14 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas, po to paskirstomas tarp etilacetato ir pH 5 natrio fosfato buferio. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu, ir sukoncentravus

[0438] gaunama negryna liekana. Norimas junginys (7 mg, 3 % išeiga) buvo gautas

[0439] i

[0440] baltų miltelių pavidalo po chromatografijos per silikagelį eliuentas - 4 % metanolis chloroforme), preparatinės atvirkštinių fazių HPLC ir liofilizavimo: MS m/e 537 (ESI+ variantas); MS m/e 535 (ESI- variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,35 min. (A metodas).

[0441] 22 pavyzdys

[0442] N-( 3, 4- Dimetil- 5- izoksazolil)- 4'-[ 2-( 2- etoksimetil)- 4- okso- 1, 3-diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil][ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0443]

[0444] Į EDCI (3,38 g, 18 mmol, 1,1 ekv ), trietilamino (7,0 ml, 50 mmol, 3,0 ekv.), 4-dimetilaminopiridino (20 mg, 0,18 mmol, 0,02 ekv.) ir dichlormetano (100 ml) mišinį kambario temperatūroje pridedama 2-etoksiacto rūgšties (3,3 ml, 35 mmol, 2,1 ekv.). Po 5 min. pridedama metilo 1-aminociklopentan-1-karboksilato hidrochlorido (3,0 g, 17 mmol, 1,0 ekv.), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume, ir liekana paskirstoma tarp eterio ir 1N hidrochlorido rūgšties. Organinis sluoksnis plaunamas vieną kartą 1N hidrochlorido rūgštimi, po to du kartus sočiu vandeniniu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu ir vieną kartą sočiu NaCI tirpalu.

[0445] Organinis sluoksnis džiovinamas magnio sulfatu ir sukoncentravus gaunama 2,0 g 22A (52 %), kuris yra rožinės spalvos alyva.

[0446] 22A (2,0 g, 8,7 mmol, 1,0 ekv.), ličio hidroksido hidrato (440 mg, 10,5 mmol, 1,2 ekv.), THF (10 ml) ir vandens (3 ml) mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 valandų. Pridedama 2N hidrochlorido rūgšties (6 ml) ir nugarinami tirpikliai. Liekana džiovinama renkant aceotropą su toluenu, po to ištirpinama THF (15 ml) ir kambario temperatūroje veikiama 1,1'-karbonildiimidazolu (2,8 g, 17,3 mmol, 2,1 ekv.). Po 2 vai. mišinys atšaldomas iki -78 °C ir prileidžiama dujinio amoniako. Gautas mišinys paliekamas sušilti iki kambario temperatūros ir maišomas 16 vai., po to nugarinamas tirpiklis. Liekana suspenduojama metanolyje (15 ml), pridedama kieto kalio hidroksido (2,9 g, 43 mmol, 5 ekv.) ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 72 vai. Atšaldžius, mišinys veikiamas kietu amonio chloridu ir nugarinamas tirpiklis. Pridedama vandens, ir mišinys ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 30 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu, koncentruojami ir liekana chromatografuojama per silikagelį (eliuentas - 4 % metanolis chloroforme); gaunama 370 mg 22B (22 %), kuris yra oranžinė alyva.

[0447] C. N-( 3, 4- Dimetil- 5- izoksazolil)- 4 '-[ 2-( 2- etoksimetil)- 4- okso- 1, 3-diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metiI][ 1. 1'- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0448] Šis junginys buvo pagamintas iš 22B (80 mg, 0,41 mmol) ir P18 (209 mg, 0,41 mmol) pagal 61 pavyzdyje E stadijoje aprašytą metodiką deblokavimo reakcijoje etanoli pakeitus metanoliu. Negryna liekana chromatografuojama du kartus per silikagelį (eliuentas - 4 % metanolis chloroforme, po to 25:75:1 haksanai/etilacetatas/acto rūgštis), po to gryninama atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu ir gaunama 42 mg norimo junginio (19 %), kuris po liofilizavimo yra balta kieta medžiaga; MS m/e 537 (ESI+ variantas); MS m/e 535 (ESI- variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,51 min. (A metodas).

[0449] 23 pavyzdys 4 '-[( 2 - Etil - 5 , 7 - dimetil - 3H - imidazo [ 4 , 5 - b ] piridin - 3 ~ il ) metil ]- 2 '-[( 2 - okso - 1 -pirolidinil ) metil ]- N -( 3 , 4 - dimetil - 5 - izoksazolil )[ 1 . 1 '' bifenil ]- 2 - sulfonamidas

[0450] A . 2 '- Formil - N -( 3 , 4 - dimetil - 5 - izoksazolil )- 4 '-[( metansulfonil ) oksi ]- N -( 2 -

[0451] P21 (2,4 g) paverčiamas atitinkamu metansulfonatu pagal 3 bendrąjį būdą. Negrynintas produktas (2,7 g) naudojamas be papildomo gryninimo.

[0452] B . 4 '-[( 2 - Etil - 5 , 7 - dimetil - 3H - imidazo [ 4 , 5 - b ] piirdin - 3 - il ) metil ]- 2 '- formil -

[0453] N -( 3 , 4 - dimetil - 5 - izoksazolil )- N -( 2 - metoksietoksimetil )[ 1 , 1 '- bifenil ]-2 - sutfonamidas

[0454] 23A (2,7 g) buvo naudotas 2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridinui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Negrynintas produktas chromatografuojamas per silikagelį, eliuentu naudojant 1:3 heksanus/etilacetatą ir gaunama 1,8 g _'23B, kuris yra bespalvė alyva.

[0455] C . 4 '-[( 2 - Etil - 5J - dimetil - 3H - imidazo [ 4 , 5 - b ] piridin - 3 - il ) metil ]- 2 '-[( 2 -

[0456] okso - 1 - pirolidinil ) metil ]- N -( 3 , 4 - dimetil - 5 - izoksazolil )- N -( 2 - metoksietoksimetil )[ 1 , 1 '' bifeni !]- 2 - suffonamidas

[0457] 23B (1,5 g) buvo leidžiamas į redukcinio amininimo reakciją su etilo 4-aminobutanoato hidrochloridu pagal 5 bendrąjį būdą. Reakcijos mišinys maišomas 24 vai., kad įvyktų aminoesterio ciklizacija į atitinkamą laktamą. Po apdirbimo, negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelį

[0458] (eliuentas - 1:1 heksanai/acetonas) ir gaunamas 23C (0,50 g), kuris yra geltona alyva.

[0459] D. 4'-[( 2- Etil- 5, 7- dimetil- 3H- imidazo[ 4, 5- b] piridin- 3- il) metil]- 2'-[( 2-okso- 1- pirolidinil) metil]" N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)[ 1. 1 '- bifeniI]- 2-sulfonamidas

[0460] Su 23C (0,50 g) vykdoma sulfonamido deblokavimo reakcija, naudojant HCI/dioksaną/etanolį pagal 8 bendrąjį būdą. Negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelį (eliuentas - 90:9:1 dichlormetanas/metanolis /amonio hidroksidas), ir grynintas produktas paskirstomas tarp etilacetato ir pH 5 kalio fosfato buferio. Etilacetato sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunama 310 mg norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga; lyd. temp. 98-102 °C; MS m/e 613 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,09 min. (A metodas); 97 % grynumas pagal HPLC. 24 pavyzdys 4 '-[( 2- Etil- 5, 7- dimetil- 3H- imidazo[ 4, 5- b] piridin- 3- il) metil]- 2 '-[( 3- metil- 2-okso- 1- imidazolidinil) metil]- N'( 3, 4- dimetil~ 5- izoksazolil)[ 1. 1 '- bifenil]' 2-sulfonamidas

[0461] A. 4'-[( 2- Etil- 5, 7- dimetil- 3H- imidazo[ 4, 5- b] piridin' 3- il) metil]- 2'-[( 3-metil- 2- okso- 1- imidazolidinil) metil]- N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- N-( 2- metoksietoksimetil)[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sutfonamidas

[0462] 23B (2,0 g) leidžiamas į redukcinio amininimo reakciją su N-metiletilendiaminu pagal 5 bendrąjį būdą. Negrynas produktas po ekstrakcinio apdorojimo ištirpinamas dichlormetane (25 ml) ir veikiamas CDI (0,77 g). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai., po to plaunamas vieną kartą vandeniu ir vieną kartą sočiu NaCI tirpalu. Dichlormetano sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentruojamas. • Liekana

[0463] chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 95:5 chloroformą/metanoiį, ir gaunamas 24A (0,53 g), kuris yra gelsva alyva.

[0464] B. 4'-[( 2- EUI- 5, 7- dimetH- 3H- imidazo[ 4, 5- b] piridin- 3- il) metil]- 2 '-[( 3-metil- 2- okso- 1- imidazolidmil) metil]- N-( 3, 4- dimetil- 5-izoksazolif)[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sutfonamidas

[0465] 24A (0,50 g) leidžiamas į sulfonamido deblokavimo reakciją pagal 8 bendrąjį būdą. Negrynas produktas gryninamas atvirkštinių fazių preparatine HPLC ir gaunama 140 mg norimo junginio, kuris po liofilizavimo yra balta kieta medžiaga; MS m/e 628 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,03 min. (A metodas); grynumas pagal HPLC - 97 %.

[0466] ( S)- 2-[ N- 2 '-[[ N-( 3- Metil- 5- izoksazolil) amino] sulfonil][ 1. 1 '- bifenil]- 4-il] metil]- N-( 1- oksopentil) amino]- 3, N- dimetiIbutanamidas

[0467]

[0468] A. N-( 3- Metil- 5- izoksazolil)- 2- brombenzensulfonamidas

[0469] Į 2-brombenzensulfonilchlorido (10,0 g) tirpalą piridine (40 ml) kambario temperatūroje dalimis pridedama 5-amino-3-metilizoksazolo (3,84 g). Mišinys kaitinamas 60 °C temperatūroje 16 vai., po to tirpiklis nugarinamas. Liekana ištirpinama etilacetate ir plaunama tris kartus 1N hidrochlorido rūgštimi. Etilacetato sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunamas 25A (8,8 g).

[0470] B. N-[( 2- Trimetilsilil) etoksimetil]- N-( 3- metil- 5- izoksazoHI)- 2-brombenzensulfonamidas

[0471] I 25A (8,8 g), kalio karbonato (7,7 g) ir DMF (40 ml) mišinį 0 °C temperatūroje pridedama 2-(trimetilsilil)etoksimetilchlorido (5,2 ml). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 16 vai. Tirpiklis nugarinamas, liekana ištirpinama etilacetate ir plaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Etilacetato sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir koncentruojamas. Išgryninus liekaną chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant 3:2 heksanus/etilacetatą gaunamas 25B (6,6 g), kuris yra alyva.

[0472] C . 4 '- Formil - N -( 3 ' metil - 5 - izoksazolil )- N -[( 2 -

[0473] 25B (2,0 g) ir 4-formilfenilboro rūgštis (1,5 g) leidžiami į 'Suzuki kopuliavimo reakciją pagal 1 bendrąjį būdą. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį, eliuentu naudojant 9:1 heksanus/etilacetatą ir gaunama 0,75 g 25C, kuris yra bespalvė alyva.

[0474] D . ( S )- 2 -[ N - 2 '-[[ N -( 3 - Metil - 5 - izoksazolil )- N -[( 2 -

[0475] trimetilsilil ) etoksimetil ] amino ] suffonil ][ 1 . 1 '- bifenil ]- 4 - il ] metil ]-amino ]- 3 , N - dimetilbutanamidas

[0476] 25C (0,75 g) leidžiamas į redukcinio amininimo reakciją su L-valino N-metilamido hidrochloridu pagal 5 bendrąjį būdą. Gaunamas negrynintas 25D (0,93 g), kuris yra oranžinė alyva.

[0477] E . ( S )- 2 -[ N - 2 '-[[ N -( 3 - Metil - 5 " izoksazolil )- N -[( 2 -

[0478] trimetilsilil ) etoksimetil ] amino ] sulfonH ][ 1 . 1 '- btfenil ]- 4 - il ] metil ]- N -( 1 - oksopentil ) amin o ]- 3 , N - dimetilbutanamidas

[0479] 25D (0,93 g) acilinamas valerilchloridu pagal 6 bendrąjį būdą Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį, eliuentu naudojant 2:3 heksanus/etilacetatą ir gaunama 0,78 g 25E, kuris yra bespalvė alyva.

[0480] F . ( S )- 2 -[ N - 2 '-[[ N -( 3 - Metil - 5 - izoksazolil ) amino ] sulfonil ][ 1 . 1 '- brfenil ]- 4 -

[0481] 25E (0,78 g) deblokuojamas HCI/metanoliu pagal 8 bendrąjį būdą. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį, eliuentu naudojant

[0482] 3:7 heksanus/etilacetatą, ir gaunamas norimas junginys (210 mg), kuris yra balta kieta medžiaga; MS m/e 541 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 31,32 min. (B metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

[0483] 26 pavyzdys

[0484] ( S)- 2-[ N- 2'-[[ N-( 4- Brom- 3- metil- 5- izoksazolil) amino] suffonil][ 1. 1'- bifenil]-4- il] metil]- N-( 1- oksopentil) amino]- 3, N- dimetilbutanamidas

[0485]

[0486] 25 (75 mg) tirpalas chloroforme (1,5 ml) kambario temperatūroje veikiamas NBS (25 mg). Po 1 vai. mišinys praskiedžiamas dichlormetanu ir supilamas į vandenį. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentruojamas, liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 3:7 heksanus/etilacetatą ir gaunamas norimas junginys (25 mg), kuris yra balta kieta medžiaga; MS m/e 619, 621 (ESI+ variantas); HPLC

[0487] 27 pavyzdys

[0488] 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4- dimetil- 5-izoksazolil)- 2'- propil[ 1. 1 '- brfenil]- 2- sulfonamidas

[0489]

[0490] [ etiltrifenilfosfonio bromido (6,42 g, 17,3 mmol) tirpalą 100 ml 1:1 THF/eterio -15 °C temperatūroje įlašinama n-butilličio (2,5 M tirpalas heksane, 7,6 ml, 19 mmol). Mišinys maišomas 3 vai. kambario temperatūroje, po to atšaldomas iki -50 °C. Pridedama 2A (4,0 g, 19,0 mmol) THF (10 ml), mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 16 vai. Mišinys supilamas į vandenį ir ekstrahuojamas EtOAc (3 x 50 ml), sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu, džiovinami magnio sulfatu ir nugarinama. Liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 95:5 heksaną/EtOAc, ir gaunamas 27A, kuris yra E/Z mišinys (3,5 g, 83 %).

[0491] 27A (1,5 g) ir 150 mg Pt0₂ mišinys 40 ml EtOH hidrinamas 241 kPa slėgyje 40 min. Nufiltravus ir sukoncentravus gaunama 1,44 g 27B (85 %).

[0492] 27B (1,44 g) veikiamas DIBAL-H pagal 14 bendrąjį būdą ir gaunamas 27C (1,4 g, 97 %), kuris yra alyva.

[0493] D . N -( 3 , 4 - Dimetil - 5 - izoksazolil )- 4 '- formil - 2 '- propil - N -[( 2 -

[0494] 27C (1,4 g) leidžiamas į Suzuki kopuliavimo reakciją pagal 1 bendrąjį būdą ir gaunamas 27D (27 %), kuris yra alyva.

[0495] E . N -( 3 , 4 - Dimetil - 5 - izoksazolil )- 4 '- hidroksimetil - 2 '- propil - N -[( 2 -

[0496] 27D (810 mg) redukuojamas natrio borhidridu metanolyje pagal 11 bendrąjį būdą ir gaunamas 27E (32 %), kuris yra alyva.

[0497] F . N -( 3 , 4 - Dimetil - 5 - izoksazolil )- 4 '-( metansulfonil ) oksimetil - 2 '- propil -

[0498] 27E (250 mg) paverčiamas atitinkamu metansulfonato esteriu pagal 3 bendrąjį būdą ir gaunamas 27F (68 %), kuris yra alyva.

[0499] G. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1' en- 3- il) metil]- 2'- propil-N-[( 2- metoksietoksi) metil]- N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)[ 1, 1 '- bifenil]-2- sulfonamidas

[0500] 27F (100 mg) naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[ 4. 4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Gaunamas 27G (100 mg, 85 %), kuris yra alyva. _'

[0501] H. 4'-[( 2- Butil- 4~ okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4-dimetil- 5- izoksazolil)~ 2 '- propil[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0502] 27G (100 mg) deblokuojamas pagal 7 bendrąjį būdą. Negryną produktą išgryninus preparatinės HPLC metodu, gaunamas norimas junginys (57 mg, 66 %), kuris yra kieta medžiaga; MS m/e 577 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 29,11 min. (B metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

[0503] 28 pavyzdys

[0504] i izoksazolil)-[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0505]

[0506] Į metilo 2-chlor-3-nitrobenzoato (3,2 g, 15 mmol) ir 4-brombenzilamino hidrochlorido (3,4 g, 15 mmol) mišinį acetonitrile (75 ml) pridedama trietilamino (5,2 ml, 37 mmol). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 48 vai., po to atšaldomas ir sukoncentruojamas. Pridedama 10 % vandeninio natrio dihidrofosfato tirpalo, ir mišinys ekstrahuojamas 2 porcijomis etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami, ir

[0507] liekaną perkristalinus iš etilacetato gaunamas 28A (3,2 g), kuris yra geltona kieta medžiaga.

[0508] B . 4 '-[( 2 - Metoksikarbonil - 6 - nitrofenH ) aminometil ]- N -( 3 , 4 - dimetil - 5 -

[0509] izoksazolil )- N -( 2 - trimetilsiloksimetil )[ 1 . 1 '] bifenil ]- 2 ' Sulfonamidas

[0510] 28A (3,5 g, 9,6 mmol) leidžiamas į Suzuki kopuliavimo reakciją pagal 1 .bendrąjį būdą ir po chromatografavimo per silikagelį, eliuentu naudojant 5:1 heksanus/etilacetatą gaunamas 28B, kuris yra geltona alyva (3,1 g).

[0511] C . 4 '-[( 2 - Metoksikarbonil - 6 - aminofenil ) aminometil ]- N -( 3 , 4 - dimetil - 5 -

[0512] izoksazolil )- N -( 2 - trimetHsiloksimetil )[ 1 . 1 '] bifenil ]- 2 - suffonamidas 28B (2,4 g, 3,6 mmol) veikiamas alavo( ll) chlorido dihidratu (3,3 g) etilacetate (80 ml) pagal 18 bendrąjį būdą Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą gaunamas 28C (1,3 g), kuris yra gelsva alyva.

[0513] D . 4 '-[( 2 - Metoksikarbonil - 6 - aminofenil ) aminometil ]- N -( 3 , 4 - dimetil - 5 '

[0514] izoksazolil )- N -( 2 - trimetilsiloksimetil )[ 1 . 1 '] brfenil ]- 2 - suttonamidas 28C (1,3 g), tetraetilortokarbonatas (6 ml) ir acto rūgštis (0,2 ml) šildomi 70 °C temperatūroje azoto atmosferoje 2 vai. Mišinys atšaldomas ir sukoncentruojamas, ir liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą gaunamas 28D (1,1 g), kuris yra ruda alyva.

[0515] E . 4 '-[( 7 - Metoksikarbonil - 2 - etoksibenzimidazol - 1 - il ] metil ]- N -( 3 , 4 -

[0516] dimetil - 5 - izoksazolil )-[ 1 . 1 '] btfenil ]' 2 - sulfonamidas 28D (1,1 g) leidžiamas į sulfonamido deblokavimo reakciją naudojant TBAF THF-ne pagal 10 bendrąjį būdą. Negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/etilacetate, ir gaunama 0,75 g norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga; lyd. temp. 105-110 °C; MS m/e 561 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,97 min.

[0517] 29 pavyzdys

[0518] 4'-[( 7- Karboksi- 2- etoksibenzimidazol- 1- il) metH]- N-( 3, 4- dimetil- 5-izoksazolil)-[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0519]

[0520] Hidrolizuojama 28 junginio (0,70 g) esterio grupė pagal 5 bendrąjį būdą ir gaunamas negrynas produktas (0,66 g). Dalį šio junginio išgryninus atvirkštinių fazių preparatine HPLC gaunamas norimas junginys (9 mg, balta kieta medžiaga), MS m/e 547 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,79 min. (A metodas); grynumas pagal HPLC 91 %.

[0521] 30 pavyzdys

[0522] 4'~[( 7- Metoksikarbonil- 2- etoksibenzimidazol- 1- il) metil]- N-( 3, 4- dimetil- 5-izoksazolil)-[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0523]

[0524] 28C (3,8 g, 5,9 mmol) ir trietilamino (1,7 ml, 12 mmol) tirpalas dichlormetane (25 ml) 0 °C temperatūroje veikiamas propionilo chloridu (0,67 ml, 10 mmol), ir mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Po 2,5 vai. į mišinį pridedama vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 2 porcijomis dichlormetano. Sumaišyti

[0525] organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunama oranžinė alyva.

[0526] Į šią liekaną pridedama metanolinio vandenilio chlorido (pagaminto iš 100 ml metanolio ir 11 ml (200 mmol) acetilo chlorido), ir gautas tirpalas šildomas 50 °C temperatūroje 16 vai. Mišinys atšaldomas ir sukoncentruojamas, ir liekana ekstrahuojama dviem porcijomis etilacetato iš natrio fosfato buferio, kurio pH sureguliuojamas iki 4. Sumaišyti etilacetatiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 1:2 heksanus/acetoną ir gaunamas norimas junginys (2,6 g), kuris yra šiek tiek oranžinė alyva; MS m/e 545 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,32 min. (C metodas); grynumas pagal HPLC 95 %.

[0527] 31 pavyzdys

[0528] 4'-[( 7- Karboksi- 2- etilbenzimidazol- 1- il) metil]- N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)-[ 1. 1 '- bifenilJ- 2- sutfonamidas

[0529]

[0530] Į 2-[[2'-brom-5'-ciano)fenil)]-1,3-dioksolano [Zhang, H.-Y. et al., Tetrahedron, 50, 11339-11362 (1994)] (10,8 g, 43 mmol) tirpalą 25 ml THF O °C temperatūroje pridedama boras-THF (100 ml 1,0 M tirpalo THF, 100 mmol). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Atšaldžius iki 0 °C, mišinys atsargiai veikiamas 10 ml metanolio ir po to nugarinamas. Liekana ištirpinama 150 ml etilacetato ir plaunama 1N vandeniniu natrio hidroksidu, po to vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas magnio sulfatu ir sukoncentravus gaunamas gintaro spalvos alyvos pavidalo negrynintas 32A (11,0 g), kurio grynumas (HPLC) yra 80 %.

[0531] B. N-( 2- Metoksikarbonil- 6- nitrofenil)- 4- brom- 3-( 1, 3- dioksolan- 2-iljbenzilaminas

[0532] [ metilo 2-chior-3-nitrobenzoato (4,9 g, 23 mmol) ir 32A (5,9 g 65 % grynumo mišinio, 15 mmol) mišinį acetonitrile (150 ml) pridedama trietilamino (4,8 ml, 34 mmol). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 24 vai., po to atšaldomas ir sukoncentruojamas. Pridedama etilacetato ir tirpalas plaunamas du kartus 10 % vandeniniu kalio dihidrofosfato tirpalu ir vieną kartą vandeniniu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu. Organinis sluoksnis sukoncentruojamas ir liekana gryninama chromatografuojant per silikagelio

[0533] kolonėlę, eliuentu naudojant 3:1 heksanus/etilacetatą po to trinant su 3:1 heksanais/etilacetatu. 32B buvo geltona kieta medžiaga (6,6 g).

[0534] C. N-( 2- Metoksikarbonil- 6- nitrofenil)- 4- brom- 3-( formil) benzilaminas

[0535] 32B (6,6 g, 15 mmol) leidžiamas į acetalio hidrolizės reakciją pagal 19 bendrąjį būdą ir po ekstrakcinio apdorojimo gaunamas negrynas 32C, kuris yra geltona kieta medžiaga.

[0536] D. 2 '- Formil- 4 '-[( 2' metoksikarbonil- 6- nitrofenil) aminometill]- N-( 3, 4-dimetil- 5- izoksazolil)- N-( 2- trimetilsiloksimetil)[ 1. 1'- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0537] Negrynintas 32C leidžiamas į Suzuki kopuliavimo reakciją pagal 1 bendrąjį būdą ir po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą gaunamas 32D (5,9 g), kuris yra geltona alyva.

[0538] E. 2'-[( 3, 3- Dimetil- 2- oksopirolidin- 1- il) metil]- 4'-[( 2- metoksikarbonil- 6-nitrofenil) aminometill]- N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- N'( 2-trimetilsiloksimetil)[ 1. 1'- brfenil]- 2- sulfonamidas

[0539] 32D (4,3 g) leidžiamas į redukcinio amininimo reakciją su etilo 4-amino-2,2-dimetilbutanoato hidrochloridu pagal 5 bendrąjį būdą. Reakcijos mišinys maišomas 60 vai. kambario temperatūroje, kad užtektų laiko ąminoesteriui ciklizuotis į atitinkamą laktamą. Po apdorojimo negrynas produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant 3:2 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 32E (2,8 g), kuris yra geltona alyva.

[0540] F. 2'-[( 3, 3- DimetH- 2- oksopirolidin- 1- il) metiI]- 4'-[( 2- metoksikarbonil- 6-aminofenil) aminometill]- N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- N-( 2-trimetilsiloksimetil)[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0541] 32E (2,8 g, 3,6 mmol) veikiamas alavo(ll) chlorido dihidratu (3,2 g) etilacetate (200 ml) pagal 18 bendrąjį būdą. Negrynas produktas (3,5 g) buvo naudojamas be papildomo gryninimo.

[0542] G. 2'-[( 3, 3- Dimetil- 2- oksopirolidin- 1- il) metil]- 4'-[(( 7-metoksikarbonil) benzimidazol- 1- il) metil]- N-( 3, 4- dimetil- 5-izoksazolil)- N-( 2- trimetilsiloksimetil)[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0543] 32F (1,5 g, 2,0 mmol), tetraetilortokarbonato (6 ml) ir acto rūgšties (0,15 ml) mišinys kaitinamas azoto atmosferoje 70 °C temperatūroje 2 vai. Mišinys atšaldomas ir sukoncentruojamas, liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 1:2 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 32G (0,80

[0544] H. 2'-[ ( 3, 3- Dimetil- 2- oksopirolidin- 1- il) metil]- 4 '-[( 2- etoksi- 7-( metoksikarbonil) benzimidazol- 1- il) metil]- N-( 3, 4- dimetil- 5-izoksazolil)-[ i. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0545] 32G (0,80 g) leidžiamas į sulfonamido deblokavimo reakciją naudojant TBAF THF-e pagal 10 bendrąjį būdą. Negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant 3:2 heksanus/acetoną ir gaunama 0,55 g norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga; lyd. temp. 101-103 °C (skyla); MS m/e 686 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,91 min (A metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

[0546] 33 pavyzdys

[0547] 2'-[( 3, 3- Dimetil- 2- oksopirolidin- 1~ il) mėtil]- 4'-[( 2~ etoksi- 7-( karboksi) benzimidazol- 1- il) metil]- N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)-[ 1. 1'-bifenil]- 2- sulfonamidas

[0548]

[0549] 2'-[( 3, 3- Dimetil- 2- oksopirolidin- 1- il) metil]- 4'-[( 2- etoksi- 7-( N-metitkarbamoil) benzimidazol- 1- il) metil]- N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)-[ 1. 1 -

[0550]

[0551] 33 (80 mg) leidžiamas į amido sudarymo reakciją pagal 12 bendrąjį būdą amininiu komponentu naudojant dimetilaminą. Negrynas produktas gryninamas atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (6 mg); MS m/e 699 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,46 min (A metodas); grynumas pagal HPLC 66 %

[0552] 36 pavyzdys

[0553] 4'-[( 2- Etilchinolin- 4- il) oksimetil]- N-( 1, 3, 5- trimetilpirazol- 4- il)-[ 1. 1 '- bifenil]-2- suffonamidas

[0554]

[0555] 2-Etil-4-chinolino (1,0 g, 5,8 mmol), 4-brombenzilo bromido (1,7 g, 6,9 mmol), kalio karbonato (1,6 g, 11,6 mmol) ir DMF (10 ml) mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Pridedama etilacetato (100 ml), mišinys plaunamas keturis kartus vandeniu, po to vieną kartą sočiu NaCI tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir nugarinamas", o liekana

[0556] trinama su 1:1 heksanais/etilacetatu; gaunama 1,6 g 36A, kuris yra balta kieta medžiaga.

[0557] B . 4 -[( 2 - Etilchinolin - 4 - il ) oksimetil ]- N -( tret - butil )-[ 1 . 1 '- bifenilJ - 2 -

[0558] 36A (1,5 g, 4,4 mmol) ir [2-( N-tret-butilsulfamoil)fenil]boro rūgšties (2,3 g, 8,7 mmol) mišinys leidžiamas į Suzuki kopuliavimo reakciją pagal 1 bendrąjį būdą. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį, eliuentu naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 36B (1,8 g), kuris yra geltona kieta medžiaga.

[0559] 36B (1,8 g, 3,8 mmol) tirpalas 4 ml dichlormetano ir 8 ml TFA maišomi kambario temperatūroje 14 vai., po to virinama su grįžtamu šaldytuvu 8 vai. Tirpiklis nugarinamas, o liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandeninio rūgščiojo natrio karbonato. Organiniame sluoksnyje lieka nedidelis kiekis kietų nuosėdų. Organinis sluoksnis plaunamas du kartus vandeniu, po to sukoncentruojamas. Negryną produktą perkristalinus iš 1:1 tolueno/etilacetato, gaunamas 36C (1,2 g), kuris yra geltona kieta medžiaga.

[0560] 36C (1,1 g, 2,7 mmol) suspensija 25 ml acetonitrilo veikiama 0 °C temperatūroje nitrozonio tetrafluorboratu (370 g, 3,2 mmol). Po 30 min. mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma kambario temperatūroje 4 vai. Sukoncentravus mišinį, gaunamas 36D (1,2 g), kuris yra negryna balta kieta medžiaga.

[0561] E . 4 -[( 2 - E tilch inolin - 4 - il ) oksimetil ]- N -( 1 , 3 , 5 - trimetilpirazol - 4 - il )[ 1 . 1 -

[0562] 36D (100 mg, 0,24 mmol) suspensija tionilo chloride (4 ml) veikiama DMF (10 nl). Gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 45 min., po to tirpiklis nugarinamas. Liekana du kartus tirpinama toluene ir nugarinama iki sausos liekanos. Pridedama piridino (2,5 ml) ir 4-amino-1,3,5-trimetilpirazolo

[0563] (90 mg, 0,72 mmol) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 14 vai., po to nugarinamas tirpiklis. Liekana gryninama chromatografuojant per silikagelį

[0564] (eliuentas - 100:1 chloroformas/metanolis), po to plonasluoksnės chromatografijos per silikagelį metodu (eliuentas - 1:1 heksanai/acetonas) ir gaunamas norimas junginys (24 mg), kuris yra amorfinė balta kieta medžiaga: lyd, temp. 212-215 °C (skyla); MS m/e 527 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,18 min (C metodas); grynumas pagal HPLC 94 %.

[0565] 37 pavyzdys 4 '-[( 2- Etilchinolin- 4- il) oksimetil]- N-( 3- metilizoksazol- 5- il)[ 1. 1 '- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0566] [ 2-n-propil-4-chlorimidazol-5-karboksaldehido (VVatson, S.P. Synth, ęomm., 1992, 22, 2971-2977) (1,5 g, 8,7 mmol) tirpalą THF (50 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas metilmagnio bromidas (8,7 ml 3,0 M tirpalo

[0567] eteryje). Pabaigus lašinti, mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 2 vai. Mišinys vėl atšaldomas iki 0 °C ir skaldomas, pridedant 1N

[0568] hidrochlorido rūgšties. Mišinys pašarminamas iki pH 8-9, pridedant vandeninio dikalio hidrofosfato tirpalo, po to įpilama etilacetato. Etilacetato sluoksnis ir jame esančios kietos nuosėdos surenkamos ir, nugarinus tirpiklį, gaunamas 38A (1,6 g), kuris yra gelsva kieta medžiaga.

[0569] 38A (1,6 g), aktyvuoto mangano dioksido (5,7 g) ir dioksano (20 ml) mišinys šildomas 55 °C temperatūroje 48 vai. Mišinys atšaldomas, nufiltruojamas per celitą medžiaga ant filtro perplaunama dichlormetanu. Sumaišyti filtratai nugarinami ir liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 3:1 heksanus/etilacetatą. Produktas dar kartą gryninamas, trinant su 9:1 heksanais/etilacetatu, ir gaunama 0,6 g 38B, kuris yra oranžinė kieta medžiaga.

[0570] C. 4'-[( 5- Acetil- 2- n- propil- 4- chlorimidazol- 1~ il) metil]- N-( 3, 4- dimetil- 5-izoksazolil)- N-( 2- trimetilsiloksimetil)-[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas 38B (148 mg, 0,79 mmol) alkilinamas P19 (300 mg, 0,53 mmol) pagal 22 bendrąjį būdą. Negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per

[0571] silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 38C (89 mg), kuris yra geltona alyva.

[0572] D. 4'-[( 5- Acetil- 2- n- propil- 4- chlorimidazol- 1- il) metil]- N-( 3, 4- dimetil- 5-izoksazolil)-[ 1. 1'- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0573] 38C (60 mg) deblokavimas pagal 8 bendrąjį būdą po to gryninimas plonasluoksne chromatografija, eliuentu naudojant heksanus/acetoną duoda norimą junginį (24 mg), kuris yra balta kieta medžiaga: MS m/e 528 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,75 min (A metodas); grynumas pagal HPLC 98 %.

[0574] 39 pavyzdys

[0575] 4'-[( 5- Metoksikarbonil- 2- n- propil- 4- chlorimidazol- 1- il) metil]- N-( 3, 4-dimetil- 5- izoksazolil)-[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0576]

[0577] A. 4'-[( 5- Formil- 2- n- propil- 4- chlorimidazol- 1- il) metil]- N-( 3, 4- dimetil- 5-izoksazolil)- N-( 2- trimetilsiloksimetil)[ 1. 1'- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0578] P19 (300 mg) buvo naudojamas 2-n-propil-4-chlorimidazol-5-karboksaldehidui alkilinti pagal 22 bendrąjį būdą. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį, eliuentu naudojant- 4:1 heksanus/etilacetatą. ir gaunamas 39A (200 mg), kuris yra geltona alyva.

[0579] B. 4'-[( 5- Karboksi- 2- n- propil- 4- chlorimidazol- 1- il) metil]- N-( 3, 4- dimetil~

[0580] 5- izoksazolil)- N-( 2- trimetilsiloksimetil)[ 1. 1'- bifenil]- 2- sulfonamidas Į 39A (90 mg, 0,14 mmol) ir sulfamo rūgšties (20 mg, 0,21 mmol) mišinį 1:1 THF/vandenyje (8 ml) 0 °C temperatūroje pridedama natrio chlorito (19 mg, 0,21 mmol). Mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai., po to pridedama sotaus kalio rūgščiojo sulfato tirpalo. Vandeninis sluoksnis

[0581] ekstrahuojamas du kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vieną kartą sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunamas 39B (62 mg), kuris yra geltona alyva.

[0582] C. 4'-[( 5' Karboksi- 2- n- propil- 4- chlorimidazol- 1- il) metil]- N-( 3, 4- dimetil-5- izoksazolil)[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0583] 39B (62 mg) deblokuojamas pagal 8 bendrąjį būdą vietoj alkoholio kotirpikliu naudojant vandenį. Negrynintas 39C (54 mg) yra geltona alyva.

[0584] D. 4'-[( 5- Metoksikarbonil- 2- n- propil- 4- chlorimidazol- 1- il) metil]- N-( 3, 4-dimetil- 5- izoksazolil)[ 1. 1 '- bifeniIJ- 2- sutfonamidas

[0585] 39C (54 mg) leidžiamas į esterio sudarymo reakciją pagal 20 bendrąjį būdą. Po atvirkštinių fazių HPLC gaunamas norimas junginys (9 mg), kuris yra balta kieta medžiaga: MS m/e 544 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,94 min (A metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

[0586] 40 pavyzdys

[0587] 4'-[( 5-( N, N- dimetilkarbamoil)- 2- n- propil- 4- etilimidazol- 1- il) metil]- N-( 3, 4-dimetil- 5- izoksazolil)-[ 1. 1 '- brfenilJ- 2- sulfonamidas

[0588]

[0589] A. 4'-[( 5- Etoksikarbonil- 2- n- propil- 4- etilimidazol- 1- il]- metil]- N-( 3, 4-dimetil- 5- izoksazolil)- N-( 2- metoksietoksimetil)[ 1. 1'- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0590] Etilo 2-n-propil-4-etilimidazol-5-karboksilatas (94 mg, 0,45 mmol) alkilinamas P18 (380 mg, 0,37 mmol) pagal 22 bendrąjį būdą ir gaunamas negrynas 40A, kuris yra N-1 ir N-3 regiomerinių alkilinimo produktų 3:1 mišinys.

[0591] B. 4'-[( 5- Karboksi- 2- n- propil- 4- etilimidazol- 1' il]' metil]- N'( 3, 4- dimetil- 5-izoksazolil)-[ 1. 1'- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0592] 40A (0,45 g) tirpalas dioksane (3 ml) ir 6N hidrochlorido rūgštis (3 ml) kaitinami 70 °C temperatūroje 2 vai. Mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir pašarminamas (pH > 14), pridedant 45 % vandeninio kalio hidroksido tirpalo. Dar pridedama dioksano ir vandens, kad tirpalas pasidarytų skaidrus, ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai., po to kaitinamas 70 °C temperatūroje 3 vai. Pridedant 6N hidrochlorido rūgšties ir kieto trinatrio fosfato, parūgštinama iki pH 2-3, ir mišinys ekstrahuojamas trimis porcijomis etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir nugarinus gaunamas 40B (0,33 g), kuris yra negryna alyva.

[0593] C. 4'-[( 5-( N, N- dimetilkarbamoil)- 2- n- propil- 4- etilimidazol- 1- il) metil]- N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)-[ 1. 1'- brfeniFJ- 2- sulfonamidas

[0594] 40B (110 mg) leidžiamas į amido sudarymo reakciją pagal 12 bendrąjį būdą amininiu komponentu naudojant dimetilaminą. Negrynas produktas gryninamas atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu ir gaunamas norimas junginys (19 mg), kuris yra .balta kieta medžiaga; MS m/e 550 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 19,54 min (B metodas); grynumas pagal HPLC 74 %. Priemaišos (34 %) yra izomerinis produktas, atsirandantis iš imidazolo N-3 alkilinimo A stadijoje (HPLC sulaikymo laikas 19,77 min.).

[0595] 41 pavyzdys

[0596] 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4' dimetil- 5-izoksazolil)~ 2 '- hidroksimetil[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0597]

[0598] A. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metif]- N-( 3, 4-dimetil- 5- izoksazolil)- N-[( 2- trimetilsililetoksi) metil]- 2'-hidroksimetil[ 1. 1 '- bifenilJ- 2- sulfonamidas

[0599] P14 (243 mg, 0,41 mmol) buvo naudojamas 2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno hidrochloridu! alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant 1: heksanus/etilacetatą buvo išskirtas 41A (100 mg, 35 % išeiga), kuris yra gelsva alyva.

[0600] B. 4'-[( 2- Butil- 4- oksO' 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4-dimetil- 5- izoksazolil)~ 2 '- hidroksimetilį 1. 1 '- bifenilJ- 2- sulfonamidas

[0601] 41A (100 mg, 0,14 mmol) deblokavimas pagal 8 bendrąjį būdą

[0602] (etanolis) po chromatografijos per silikagelį (eliuentas - 96:4 metanolis/chloroformas) 46 % išeiga duoda norimą junginį, kuris yra balta kieta medžiaga: MS m/e 565 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,21 min (A metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

[0603] 42 pavyzdys

[0604] 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4- dimetil- 5-izoksazolil)- 2 '- etoksimetilĮ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0605]

[0606] A . 4 '-[( 2 - Butil - 4 - okso - 1 , 3 - diazaspiro [ 4 . 4 ] non - 1 - en - 3 - il ) metil ]- N -( 3l4 -

[0607] dimetil - 5 - izoksazolil )- N -[( 2 - metoksietoksi ) metil ]- 2 hidroksimetil [ 1 . 1 '- bifenil ]- 2 - sulfonamidas

[0608] l 5F (960 mg, 1,5 mmol) tirpalą 15 ml dichlormetano kambario temperatūroje pridedama trietilsilano (6 ml) ir TFA (6 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai., ir po to sukoncentruojamas. Liekana ištirpinama etilacetate ir plaunama iš eilės vandeniniu natrio rūgščiuoju karbonatu, vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentruojamas. Liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 100:2 dichlormetaną/metanolį, ir gaunamas 42A (740 mg, 77 %), kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga. Rf = 0,13, silikagelis, 100:5 dichlormetanas/metanolis.

[0609] B . 4 '-[( 2 ~ Butil - 4 - okso - 1 , 3 - diazaspiro [ 4 . 4 ] non - 1 - en - 3 - il ) metil ]- N -( 3 , 4 -

[0610] dimetil - 5 - izoksazolil )- N -[( 2 - metoksietoksi ) metil ]- 2 '- etoksimetil [ 1 . 1 - bifenil ]- 2 - sulfonamidas

[0611] 42A (100 mg, 0,15 mmol), jodetano (960 mg, 6,1 mmol) ir sidabro(l) oksido (180 mg, 0,77 mmol) mišinys 0,7 ml DMF šildomas 40 °C temperatūroje 16 valandų. Dar pridedama jodetano (190 mg, 1,2 mmol) ir sidabro(l) oksido (71 mg, 0,31 mmol) ir reakcijos mišinys šildomas 40 °C temperatūroje dar 4 vai. Mišinys praskiedžiamas 1:4 heksanais/etilacetatu ir po to plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentruojamas. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 200:3 dichlormetaną/metanolį, ir gaunamas 42B (51 mg, 49 %), kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga. Rf = 0,35, silikagelis, 100:5 dichlormetanas/ metanolis.

[0612] C . 4 '-[( 2 - Butil - 4 - okso - 1 , 3 - diazaspiro [ 4 . 4 ] non - 1 ~ en - 3 - il ) metil ]- N -( 3 , 4 -

[0613] dimetil - 5 - izoksazolil )- 2 '- etoksimetilį 1 . 1 '- bifenil ]- 2 - sulfonamidas

[0614] 42B (51 mg) buvo deblokuojamas pagal 7 bendrąjį būdą ir po gryninimo preparatinės atvirkštinių fazių HPLC metodu 80 % išeiga gaunamas norimas junginys: balta kieta medžiaga; lyd. temp. 74-80 °C (amorfinė); ¹H

[0615] BMR (CDCI₃) 5 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,75-2,02 (m, 11 H), 2,16 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,11-7,85 (m, 7H); MS m/e 593 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 18,22 min (E metodas); grynumas pagal HPLC >97 %. 43 pavyzdys , 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4- dimetil- 5-izoksazolil)- 2 '- propil[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0616] A. N-( 2- metoksietoksimetil)- N-( 3- metil- 5- izoksazolil)- 2-brombenzensulfonamidas

[0617] 25A (10,0 g, 31,5 mmol) veikiamas MEM chloridu pagal 25 pavyzdžio B stadijos metodiką. Negryninta liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą ir gaunama 4,8 g 45A (38 %), kuris yra geltona alyva.

[0618] B. [ 2-[[( 3- Metil- 5- izoksazolil)[( 2- metoksietoksi) metif] amino] sulfonil]-feniljboro rūgštis

[0619] [ 0,2 M 45A (4,8 g, 12 mmol) tirpalą THF -90 °C temperatūroje per 5 min. įlašinama n-butilličio (1,35 M tirpalas heksanuose, 9,7 ml, 13 mmol). Po 10 min. pridedama trimetilborato (1,6 ml, 14 mmol), mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 30 min. Mišinys atšaldomas iki 0 °C ir veikiamas 21 ml 3N hidrochlorido rūgšties, po to per 30 min. leidžiama jam sušilti iki kambario temperatūros. Pridedama sotaus NaCI tirpalo ir mišinys ekstrahuojamas dichlormetanu. Sumaišyti ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunamas 45B (5,3 g), kuris yra geltona alyva.

[0620] C. 4'-[ 2- Butil- 4- oksO ' 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 2-metoksietoksimetil)- N-( 3- metil' 5- izoksazolil)~ 2 '- formilį 1. 1 '- bifenilj-2- sulfonamidas

[0621] 45B (4,5 g) leidžiamas į Suzuki kopuliavimo reakciją su 5E pagal 1 bendrąjį būdą. Po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant 1:2 heksanus/etilacetatą gaunamas 45C (1,30 g, 17 %), kuris yra geltona alyva.

[0622] D. 4'-[ 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3- metil-5- izoksazolil)- N-[ 2-( metoksietoksi) meti]- 2'-[( 3, 3- dimetil- 2- okso- 1-pirolidinil) metil][ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0623] 45C (420 mg, 0,66 mmol) veikiamas etilo 4-amino-2,2-dimetilbutanoato hidrochloridu ir natrio cianoborhidridu, naudojant metodiką panašią į aprašytą 8 pavyzdžio B stadijoje. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 1:3 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 45D (150 mg), kuris yra geltona alyva.

[0624] E. 4'-[ 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3- metil-5- izoksazolil)- 2'-[( 3, 3- dimetil- 2- okso- 1- piro! idinil) metil][ 1. 1'- brfenil]-2- sutfonamidas

[0625] 45D (110 mg) deblokuojamas pagal 7 bendrąjį būdą. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 95:5 chloroformą/metanolį, ir gaunamas 45E (50 mg), kuris yra balta kieta medžiaga. '

[0626] F. 4'-[ 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) meti!]- N-( 4-brom- 3- metil- 5- izoksazolil)- 2'-[( 3, 3- dimetil- 2- okso- 1-pirolidinil) metil][ 1. 1'- bifenil]- 2- suffonamidas

[0627] 45E (33 mg) brominamas naudojant NBS pagal 26 pavyzdyje naudotą metodiką. Išgryninus liekaną preparatinės TLC metodu, gaunamas norimas junginys (4 mg), kuris yra balti milteliai: MS m/e 724, 726 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,53 min. (A metodas); grynumas pagal HPLC 98 %.

[0628] Toliau duodami 46- 97 junginiai buvo pagaminti suderintosios chemijos tirpalų fazės metodu, naudojant 21 ir atitinkamą karboksirūgštį esant diizopropilkarbodiimido. Produktai buvo išgryninti jonų mainų chromatografija pagal bendrąjį būdą. HPLC sulaikymo laikai nustatyti naudojant HPLC C būdą.

[0629]

[0630] A 3- Brom- 4- metoksibenzaldehido dimetilacetalis

[0631] 3-Brom-4-metoksibenzaldehido (19,2 g, 89 mmol) ir trimetilortoformiato (14,8 ml, 140 mmol) tirpalas 150 ml metanolio veikiamas kambario temperatūroje koncentruota sulfato rūgštimi (10 įiI). Pamaišius 16 vai., mišinys veikiamas kalio karbonatu (70 mg) ir nugarinamas tirpiklis. Liekana paskirstoma tarp dichlormetano ir vandeninio natrio rūgščiojo karbonato. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunamas 229A (22,6 g), kuris yra ruda alyva; ji naudojama negryninta.

[0632] B. 4- Metoksi- 3-( 3, 3, 3- trifluorpropil) benzaldehido dimetilacetalis

[0633] 229A (15,8 g, 60 mmol) tirpalas sausame THF kambario temperatūroje (120 ml) supilamas ant magnio drožlių (4,1 g, 170 mmol). Mišinys pašildomas iki 60 °C ir palaikomas 5 min., kol prasideda egzoterminė reakcija. Šildymo vonia nuimama ir mišiniui leidžiama nesmarkiai virti. Kai reakcija susilpnėja

[0634] (maždaug po 5 min.), mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu dar 20 min., po

[0635] i

[0636] to paliekamas atvėsti iki kambario temperatūros. Skaidrus žalias nuopilas per kanulę nupilamas nuo magnio pertekliaus į atskirą kolbą, kurioje yra vario(l) jodido (575 mg, 3,0 mmol) azoto atmosferoje. I šį mišinį pridedama 1-jod-3,3,3-trifluorpropano (15 g, 67 mmol) ir gautas mišinys maišomas 16 vai.; per šį laiką prikrenta daug baltų nuosėdų. Pridedama amonio chlorido tirpalo, etilacetato ir heksanų, ir organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu. Nugarinus ir atlikus liekanos chromatografiją per silikagelį, eliuentu naudojant 3:1 heksanus/etilacetatą gaunama 7,7 g judrios, gelsvos alyvos, kuri pagal protonų BMR yra 6:1 (molių santykis) 229B ir 4-metoksibenzaldehido dimetilacetalio mišinys. Šis mišinys naudojamas negrynintas.

[0637] 229B mišinys (7,7 g) leidžiamas į hidrolizės hidrochlorido rūgštimi reakciją pagal 19 bendrąjį būdą. Gauta negryna geltona alyva (8,0 g) yra 6:1 (molių santykis) 229C ir 4-metoksibenzaldehido mišinys, kuris buvo naudojamas negrynintas.

[0638] 229C mišinio (8,0 g, 35 mmol) tirpalas dichlormetane (5 ml) 0 °C temperatūroje veikiamas boro tribromidu (55 ml 1,0 M tirpalo dichlormetane). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 2 vai. Pridedama vandeninio 10 % dikalio hidrofosfato tirpalo ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 2 porcijomis dichlormetano. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir nugarinami. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 3:1 heksanus/etilacetatą ir gaunama 2,0 g 229D, kuris yra oranžinė kieta medžiaga (turi 4-hidroksibenzaldehido priemaišų).

[0639] Į 229D mišinio (2,0 g, 9 mmol) ir N.N-diizopropiletilamino (2,4 ml, 14 mmol) tirpalą dichlormetane (40 ml) -78 °C temperatūroje sulašinamas trifluormetansulfonrūgšties anhidridas (1,9 ml, 11 mmol). Pabaigus lašinti, mišinys maišomas šioje temperatūroje 15 minučių. Pridedama vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo ir maišant mišinį leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Atskiriami sluoksniai ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dviem porcijomis dichlormetano. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu, nugarinami ir liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą pirmiausia išgaunant 229D (540 mg), o po to produkto frakciją (380 mg), kuri yra oranžinė alyva. Produkto frakcija pagal protonų BMR yra 229E ir 4-(trifluormetansulfoniloksi)benzaldehido 2:1 (molių santykis) mišinys.

[0640] F. N-( 3, 4- Dimetil- 5- izoksazolil)- 4'- formil- 2'-( 3, 3, 3- trifluorpropil)- N-[( 2-trim e tils i Iii) etoksimetil][ 1. 1'- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0641] Per 229E (380 mg, 1,1 mmol) ir [2-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)[(2-(trimetilsilil)etoksi)metil]amino]sulfonil]fenil]boro rūgšties (925 mg, 2,2 mmol) tirpalą dioksane (10 ml) 15 min. leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (130 mg, 0,11 mmol), po to miltelių pavidalo kalio fosfato (460 mg, 2,2 mmol). Mišinys kaitinamas 85 °C temperatūroje 5 vai., po to nugarinamas tirpiklis. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą ir gaunama produkto frakcija (550 mg), kuri yra oranžinė alyva. Produkto frakcija pagal protonų BMR yra 229F ir atitinkamo 2'-H produkto 2:1 (molių santykis) mišinys.

[0642] G. N'( 3, 4- Dimetil- 5- izoksazolil)- 4'- hidroksimetil- 2'-( 3, 3, 3-trifluorpropH)- N-[( 2- trimetilsilil) etoksimetil][ 1. 1 '- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0643] 229F (550 mg, 0,9 mmol) mišinys leidžiamas į redukcijos natrio borhidridu reakciją pagal 14 bendrąjį būdą. Negryna liekana tiesiogiai chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 3:1 heksanus/etilacetatą ir gaunama produkto frakcija (355 mg), kuri yra gintaro

[0644] spalvos alyva. Produkto frakcija pagal protonų BMR yra 229G ir atitinkamo 2'-H produkto 2:1 (molių santykis) mišinys.

[0645] H. N-( 3, 4- Dimetil- 5- izoksazolil)- 4 '-( metansulfoniloksi) metil- 2 '-( 3, 3, 3-trifluorpropil)- N-[( 2~ trimetilsilil) etoksimetil][ 1. 1 '- bifenilJ- 2-sulfonamidas

[0646] 229G (350 mg, 0,63 mmol) mišinys paverčiamas atitinkamu metansulfonato esteriu pagal 3 bendrąjį būdą. Visas negrynintas 229H produktas naudojamas tiesiogiai tolimesnėje stadijoje.

[0647] /. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4-dimetil- 5- izoksazolil)- 2 '-( 3, 3, 3- trifluorpropil)- N-[( 2-trimetilsilil) etoksimetil][ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0648] 229H naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[ 4. 4]non- 1-en-4-ono alkilinimui pagal 4 bendrąjį būdą. Negryna liekana tiesiogiai chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą, ir gaunama produkto frakcija (370 mg), kuri yra silpnai oranžinės spalvos alyva. Produkto frakcija pagal protonų BMR yra 2291 ir atitinkamo 2'-H produkto 2 :1 (molių santykis) mišinys.

[0649] J. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4-dimetilizoksazol- 5- il)- 2 '-( 3, 3, 3- trifluorpropil)[ 1. 1 '- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0650] 229I mišinys deblokuojamas pagal 8 bendrąjį būdą. Negrynas produktas (kuris turi 2'-H priemaišų) gryninamas atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu, po to ekstrahuojama etilacetatu iš pH 8 kalio fosfato buferio. Pagaliau, po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/acetoną gaunamas norimas junginys (120 mg), kuris yra balta putų pavidalo medžiaga; MSGMS m/z 631 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,78 min (C metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

[0651] 230 pavyzdys

[0652] 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4-dimetilizoksazol~ 5- il)- 2'-( 3- fluorpropil)[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0653] B. Metilo 3-( 3- hidroksipropil)- 4-( trifluormetansulfoniloksi) benzoatas

[0654] [ 230A (8,5 g, 26 mmol) tirpalą THF 0 °C temperatūroje pridedama boro-THF komplekso (1,0 M tirpalas THF, 32 ml, 32 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai., po to atšaldomas iki 0 °C. Pridedama 1,0 M natrio/kalio fosfato buferio (pH 7, 50 ml), po to 30 % vandeninio vandenilio peroksido (9,0 ml). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros, po to pridedama vandens ir EtOAc. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį, eliuentu naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą ir gaunama 4,3 g 230B, kuris yra geltona alyva.

[0655] C. N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- 2 '-( 3- hidroksipropil)- 4 - ( metoksikarbonil)- N-[( 2- trimetilsilil) etoksimetil][ 1. 1'- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0656] 230B (1,3 g, 3,8 mmol) Suzuki kopuliavimas pagal 229 pavyzdžio F stadijos metodiką po chromatografavimo per silikagelį, eliuentu naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą duoda 230C (750 mg), kuris yra oranžinė alyva.

[0657] D. N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- 2'-( 3- fluorpropil)- 4'-( metoksikarbonil)'

[0658] 230C (750 mg, 1,3 mmol) tirpalas dichlormetane (3 ml) -78 °C temperatūroje veikiamas (dietilamino)sieros trifluoridu (0,21 ml, 1,6 mmol). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Po 15 min. įpilama vandens ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dviem porcijomis dichlormetano. Organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu, sukoncentruojami ir liekana chormatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą; gaunamas 230D (175 mg), kuris yra geltona alyva.

[0659] E. N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- 2 '-( 3- fluorpropil)- 4 '-( hidroksimetil)- N-[( 2- trimetilsilil) etoksimetil][ 1. 1'- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0660] 230D (175 mg, 0,3 mmol) tirpalas THF (5 ml) -78 °C temperatūroje veikiamas DIBAL-H (0,53 ml 1,5 M tirpalo toluene, 0,8 mmol). Temperatūrai leidžiama pakilti iki -5 °C ir mišinys maišomas 2 vai. Pridedama vandens (2 ml) ir eterio (10 ml) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Mišinys nufiltruojamas ir sukoncentravus filtratą gaunamas negrynas 230E (110 mg), kuris yra bespalvė alyva.

[0661] F. N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- 2 '•( 3- fluorpropil)- 4

[0662] ( metansulfoniloksi) metil- N-[( 2- trimetilsilil) etoksimetil][ 1. 1 '- bifenil]-2- sutfonamidas

[0663] 230E (110 mg, 0,2 mmol) paverčiamas į atitinkamą metansulfonato esterį pagal 3 bendrąjį būdą. Tolimesnėje stadijoje naudojamas visas negrynintas 230F produktas.

[0664] G. 4''[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1' en- 3- il) metil' N'( 3, 4-dimetil- 5- izoksazo! il)- 2'-( 3- fluorpropil)- N-[( 2-trimetilsilil) etoksimetil][ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0665] 230F buvo naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą ir gaunamas bespalvės alyvos pavidalo 230G (124 mg), kuris naudojamas negrynintas.

[0666] H. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil- N-( 3, 4-dimetilizoksazol- 5- il)- 2 '-( 3- fluorpropil)[ 1. 1 '- bif& nil]- 2- sul1onamidas

[0667] 230G (124 mg, 0,2 mmol) deblokuojamas pagal 8 bendrąjį būdą

[0668] (EtOH). Negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas norimas junginys (23 mg), kuris yra balta putų pavidalo medžiaga; MSGMS m/z 595 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 2,10 min (D metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

[0669] 231 pavyzdys

[0670] 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- 2 '-( 1, 1-difluoretil)- N-( 3, 4- dimetilizoksazol- 5- il)[ 1. 1 f- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0671]

[0672] A. 5- Brom- 2-( tirfluormetansulfoniloksi) acetofenonas

[0673] 5-Brom-2-hidroksiacetofenonas (3,3 g, 15 mmol) veikiamas trifluormetansulfonrūgšties anhidridu pagal 229 pavyzdžio E stadijos metodiką. Negryninta liekana ištirpinama eteryje ir plaunama du kartus 10 % vandeniniu kalio dihidrofosfato tirpalu ir vieną kartą sočiu NaCI tirpalu. Eterinis tirpalas džiovinamas magnio sulfatu ir sukoncentravus gaunamas negrynas 231A (4,7 g), kuris yra oranžinė alyva ir toliau naudojamas negrynintas.

[0674] B. 3-( 1, 1- Difluoretil)- 4-( trifluormetansulfoniloksi) brombenzenas

[0675] 231A (4,4 g, 13 mmol) veikiamas kambario temperatūroje grynu (dietilamino)sieros trifluoridu (2,5 ml, 19 mmol) ir gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 40 vai. Mišinys užpilamas ant ledo, pridedama vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo ir mišinys ekstrahuojamas trimis porcijomis dichlormetano. Sumaišyti ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami, ir liekana chrornatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 5:1 heksanus/etilacetatą_- gaunamas 231B (4,0 g), kuris yra oranžinė alyva.

[0676] C. 3-(1,1-Difluoretil)-4-(trifluormetansulfoniloksi)benzaldehidas

[0677] [231B (3,8 g, 10 mmol) ir DMF (1,2 ml, 15 mmol) tirpalą sausame THF (60 ml) -78 °C temperatūroje įlašinama n-butilličio (5,0 ml 2,5 M tirpalo heksanuose, 13 mmol). Pridedama 10 % vandeninio kalio dihidrofosfato tirpalo ir gautas mišinys paliekamas sušilti iki kambario temperatūros. Pridedama 1:1 heksanų/etilacetato ir sotaus NaCI tirpalo, organinis sluoksnis atskiriamas, džiovinamas natrio sulfatu ir nugarinamas. Liekana chrornatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 3:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas regeneruotas 231B (1,4 g), o po to 231C (1,0 g), kuris yra oranžinė alyva.

[0678] D. 2'-( 1, 1 - Difluoretil)- N-( 3, 4- dimetilizoksazol- 5- il)- 4 '- formil- N'[( 2-trimetilsilil) etoksimetil][ 1. 1bifenil]- 2- sulfonamidas

[0679] 231C (1,0 g, 3,2 mmol) Suzuki kopuliavimas pagal 229 pavyzdžio F stadijos metodiką po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant 3:1 heksanus/etilacetatą duoda 231D (640 mg), kuris yra oranžinė alyva.

[0680] E. 2'-( 1, 1- Difluoretil)- N'( 3, 4- dimetilizoksazol- 5- il)- 4 '- hidroksimetil- N-[( 2- trimetilsilil) etoksimetil][ 1. 1 '- bifenilJ- 2- sulfonamidas

[0681] 231D (640 mg, 1,2 mmol) redukuojamas natrio borhidridu pagal 14 bendrąjį būdą. Negryna liekana chrornatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 231E (550 mg), kuris yra ruda alyva.

[0682] F. 2 '-( 1, 1- Difluoretil)- N-( 3, 4- dimetilizoksazol- 5- il)- 4 '-( metansulfoniloksi) metil- N-[( 2- trimetilsilil) etoksimetiI][ 1. 1'- bifenil]-2- sutfonamidas

[0683] 231E (360 mg, 0,7 mmol) paverčiamas į atitinkamą metansuifonato esterį pagal 8 bendrąjį būdą. Visas negrynintas 231F produktas naudojamas tolimesnėje stadijoje.

[0684] )

[0685] G. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- 2'-( 1, 1-difluoretil)- N-( 3, 4- dimetilizoksazol- 5- il)- N-[( 2-trimetilsilil) etoksimetil][ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0686] 231F naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą, ir gaunamas 231G (170 mg), kuris yra geltona alyva.

[0687] H. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1 - en- 3- il) metil]- 2 '-( 1, 1-difluoretil)- N-( 3, 4- dimetilizoksazol- 5- il)[ 1. 1'- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0688] 231G (150 mg, 0,2 mmol) deblokuojamas pagal 8 bendrąjį būdą

[0689] (EtOH). Negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas norimas junginys (36 mg), kuris yra balta putų pavidalo medžiaga, MSGMS m/z 599 (ES! : variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,58 min (A metodas); grynumas pagai HPLC >98 %.

[0690] 232 pavyzdys

[0691] 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- 2'-( 2, 2, 2-trifluoretil)- N-( 3, 4- dimetilizoksazol- 5- il)[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0692]

[0693] Metilo 4-brom-3-metilbenzoatas (20 g, 87 mmol) brominamas pagal 13 bendrąjį būdą. Negryna oranžinė alyva trinama su 4:1 heksanais/etilacetatu ir gaunamas 232A (14,7 g), kuris yra balta kieta medžiaga.

[0694] Į 232A (7,0 g, 22 mmol) ir vario(l) jodido (420 mg, 2,2 mmol) mišinį DMF (45 ml) azoto atmosferoje pridedama metilo 2,2-difluor-2-(fluorsulfonil)acetato (3,1 ml. 25 mmol). Mišinys šildomas 85 °C temperatūroje 16 vai. Mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir nugarinamas tirpiklis. Pridedama heksanų ir sotaus NaCI tirpalo, organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunama geltona kieta medžiaga (6,0 g), kurioje yra 232A ir 232B.

[0695] Ši kieta medžiaga ištirpinama DMF (15 ml) ir maišoma kambario temperatūroje su kalio acetatu (1,0 g, 10 mmol) 3 vai. Tirpiklis nugarinamas ir liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandens. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu, sukoncentruojamas ir liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 4:1 heksanus/etilacetatą gaunamas 232B (3,4 g), kuris yra balta kieta medžiaga.

[0696] C. N-( 3, 4- dimetilizoksazol- 5- if)- 4 '-( metoksikarbonil)- 2'-( 2, 2, 2-trifluoretil)- N-[( 2- trimetUsilil) etoksimetil][ 1. 1 '- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0697] 232B (1,8 g, 5,9 mmol) Suzuki kopuliavimas pagal 229 pavyzdžio F stadijos metodiką po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant 3:1 heksanus/etilacetatą duoda 232C (1,3 g), kuris yra geltona kieta medžiaga.

[0698] i

[0699] D. N-( 3, 4- dimetilizoksazol- 5- if)- 4'- hidroksimetil- 2'-( 2, 2, 2- trifluoretil)- N-[( 2- trimetilsilil) etoksimetil][ 1. 1'- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0700] 232C (1,3 g, 2,2 mmol) veikiamas DIBAL-H pagal 230 pavyzdžio E stadiją ir po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant 3:1 heksanus/etilacetatą gaunamas 232D (650 mg), kuris yra alyva.

[0701] E. N-( 3, 4- dimetilizoksazol- 5- il)- 4'-( metansulfoniloksi) metil- 2'-( 2, 2, 2-trif! uoretil)- N-[( 2- trimetilsilil) etoksimetil][ 1. 1'- brfenil]- 2-sulfonamidas

[0702] 232D (650 mg, 1,1 mmol) paverčiamas į atitinkamą metansulfonato esterį pagal 8 bendrąjį būdą. Visas negrynintas 232E produktas naudojamas tolimesnėje stadijoje.

[0703] F. 4'-[( 2- Butil- 4~ okso~ 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4-dimetilizoksazol- 5- il)- 2 '-( 2, 2, 2- tirfluoretil)- N-[( 2- trimetilsilil)-etoksimetiI][ 1. 1 '- bifenifj- 2- sulfonamidas

[0704] 232E naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 232F (440 mg), kuris yra geltona alyva.

[0705] G. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4-dimetilizoksazol- 5- il)- 2 '-( 2, 2, 2- trifluoretil)[ 1. 1 '- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0706] 232F deblokuojamas pagal 8 bendrąjį būdą (EtOH). Negrynas produktas gryninamas atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu, po to ekstrahuojama etilacetatu iš pH 5 natrio fosffato buferio ir gaunamas norimas

[0707] junginys (78 mg), kuris yra balta putų pavidalo medžiaga; MSGMS m/z 617 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 1,69 min (H metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

[0708] 233 pavyzdys

[0709] 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4-dimetilizoksazol- 5- il)- 2 '-[( 2- metil) propoksi][ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0710]

[0711] l ledu šaldomą 6-amino-m-krezolio (5,0 g, 41 mmol) ir 48 % hidrobromido rūgšties (17 ml, 100 nmmol) mišinį, greitai maišant, supilamas natrio nitrito (2,8 g, 41 mmol) tirpalas 5 ml vandens. Temperatūra palaikoma žemiau 10 °C, pridedant ledo gabaliukų. Po to į vefdantį vario(l) bromido (6,4 g, 22 mmol) ir 48 % hidrobromido rūgšties (5 ml) mišinį dalimis per 30 min. pridedamas diazonio druskos tirpalas. Gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu dar 30 min., po to atšaldomas ir ekstrahuojamas eteriu (2 x 100 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu, džiovinami magnio sulfatu ir nugarinami. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 98:2 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 233A (1,6 g, 20 %), kuris yra alyva.

[0712] Į 233A (800 mg, 4,3 mmol), kalio karbonato (1,2 g, 8,5 mmol) ir DMF (2 ml) mišinį pridedama izobutilo bromido (0,70 ml, 6,4 mmol). Mišinys maišomas 6 vai. 45 °C temperatūroje, po to atšaldomas ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana sudedama į vandenį ir ekstrahuojama etilacetatu (3 x 50

[0713] ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu, džiovinami natrio sulfatu ir gaunamas 233B (960 mg, 93 %), kuris yra alyva.

[0714] 233B (960 mg, 3,9 mmol) brominamas NBS pagal 13 bendrąjį būdą. Negrynintas 233C (1,1 g, 86 %) naudojamas tolimesnėje stadijoje.

[0715] D . 4 -[( 2 - Butil - 4 - okso - 1 , 3 - diazaspiro [ 4 . 4 ] non - 1 - en - 3 - il ) metil ]- 2 -( 2 -

[0716] 233C (1,1 g, 3,4 mmol) naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 233D (550 mg, 40 %), kuris yra alyva.

[0717] E . 4 '-[( 2 - Butil - 4 - okso - 1 , 3 - diazaspiro [ 4 . 4 ] non - 1 - en - 3 - il ) metil ]- N -( 3 , 4 -

[0718] dimetilizoksazol - 5 - il )- 2 '-[( 2 - metil ) propoksi ]- N ~[( 2 - trimetilsilil ) e toksime tif ][ 1 . 1 '- bifenilJ - 2 - sulfonamidas

[0719] 233D (550 mg, 1,3 mmol) Suzuki kopuliavimas pagal 1 bendrąjį būdą po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant 2:3 heksanus/etilacetatą duoda 233E (660 mg, 60 %), kuris yra alyva.

[0720] F . 4 '-[( 2 - Butil - 4 - okso - 1 ) 3 - diazaspiro [ 4 . 4 ] non - 1 - en - 3 - il ) metil ]- N -( 3 , 4 -

[0721] dimetilizoksazol - 5 - il )- 2 '-[( 2 - metil ) propoksi ][ 1 . 1 '- bifeniIJ - 2 - sulfonamidas

[0722] 233E (660 mg) deblokuojamas pagal 8 bendrąjį būdą (EtOH). Į negrynintą liekaną pridedama vandens ir mišinys ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 50 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu, džiovinami ir nugarinami. Liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas norimas junginys (270 mg, 60 %), kuris yra balta kieta medžiaga; lyd. temp. 58-61 °C; MSGMS m/z 607 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 26,32 min (B metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

[0723] 234 pavyzdys

[0724] 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4-dimetilizoksazol- 5- il)- 2'-( 2- metoksietoksi)[ 1. 1'- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0725] 233A (800 mg, 4,3 mmol) alkilinamas 1 -_bro^m-2-metoksietanu (0,89 g, 6,4 mmol) pagal 233 pavyzdžio B stadijos metodiką ir gaunamas 234A (840 mg, 81 %), kuris yra alyva.

[0726] 234A (840 mg, 3,4 mmol) brominamas NBS pagal 13 bendrąjį būdą. Negrynintas 234B (510 mg, 46 %) naudojamas tolimesnėje stadijoje.

[0727] C. 4-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- 2-( 2-metoksietoksi)- 1- brombenzenas

[0728] 234B (510 mg, 1,6 mmol) naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 4:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 234C (600 mg, 88 %), kuris yra alyva.

[0729] D. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4-dimetilizoksazol- 5- il)- 2 '-( 2- metoksietoksi)- N-[( 2-trimetilsilil) etoksimetil][ 1. 1 '- bffenil]- 2- sulfonamidas

[0730] 234C (600 mg, 1,4 mmol) Suzuki kopuliavimas pagal 1 bedrąjį būdą po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant 2:3 heksanus/etilacetatą duoda 234D (550 mg, 54 %), kuris yra alyva.

[0731] E. 4'-[( 2- ButH- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- H) metil]- N-( 3, 4-dimetilizoksazol- 5~ il)- 2'-( 2- metoksietoksi)[ 1. 1 '- bifenilJ- 2-sulfonamidas

[0732] 234D (550 mg, 0,8 mmol) deblokuojamas pagal 8 bendrąjį būdą

[0733] (EtOH). Į negrynintą liekaną pridedama vandens ir mišinys ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 50 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu, džiovinami ir nugarinami. Liekana gryninama atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu ir gaunamas norimas junginys (125 mg, 30 %), kuris yra balta kieta medžiaga; lyd. temp. 55-58 °C; MS m/e 609 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 22,75 min (B metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

[0734] 235 pavyzdys

[0735] 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1 - en- 3- il) metil]- 2 '- butU- N-( 3, 4-dimetifizoksazol- 5- il)[ 1. 1 '- bifenil]- 2- suffonamidas

[0736]

[0737] 2A (4,0 g, 19 mmol) veikiamas propiltrifenilfosfonio bromidu pagal 27 pavyzdžio A stadijos metodiką. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 9 1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 235A (2,2 g, 49 %), kuris yra E/Z mišinys.

[0738] 235A (2,2 g, 9,3 mmol) ir 210 mg Pt0₂ mišinys 40 ml EtOH hidrinamas esant 241 kPa slėgiui 40 min. Nufiltravus ir sukoncentravus gaunama 1,4 g 235B (62 %).

[0739] 235B (1,4 g, 5,8 mmol) veikiamas DIBAL-H pagal 14 bendrąjį būdą ir gaunamas negrynas 235C (1,2 g, 90 %), kuris yra alyva.

[0740] D. N-( 3, 4- dimetil- 5- izo ksazo Iii)- 2'- b u til- 4 '- formil- N-[( 2-trimetilsilil) etoksimetil][ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0741] 235C (1,2 g, 5,1 mmol) leidžiamas į Suzuki kopuliąvimo reakciją pagal I bendrąjį būdą ir gaunamas 235D, kuris yra negryna alyva.

[0742] E. N'( 3f4- dimetil' 5- izoksazolil)' 2'- butU- 4'- hidroksimetil- N-[( 2-trimetilsilil) etoksime til][ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0743] 235D (visas mėginys) redukuojamas natrio borhidridu metanolyje pagal II bendrąjį būdą ir gaunamas 235E (1,4 g, 50 % pagal 235C), kuris yra alyva.

[0744] F. N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- 4 '-( metansulfonil) oksimetil- 2 '- butil- N-[( 2- trimetilsilil) etoksimetil][ 1. 1'- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0745] 235E (1,4 g, 2,5 mmol) paverčiamas į atitinkamą metansulfonato esterį pagal 3 bendrąjį būdą ir gaunamas 235F (1,4 g, 90 %), kuris yra alyva.

[0746] G. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- 2 '- butil- N-[( 2~ trimetilsilil) etoksimetil]- N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)[ 1. 1 '- bifenil]-2- sulfonamidas

[0747] 235F (1,3 g, 2,1 mmol) naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Gaunamas alyvos pavidalo 235G (1,3 g, 85%).

[0748] H. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- 2'- butil- N-( 3, 4- dimetil- 5' izoksazolil)[ 1. 1 '- bifenilJ- 2- sulfonamidas

[0749] 235G (1,2 g, 1,7 mmol) deblokuojamas pagal 7 bendrąjį būdą. Negrynas produktas gryninamas atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu ir gaunamas norimas junginys (620 mg, 62 %), kuris yra kieta medžiaga; lyd. temp. 58-61 °C; MS m/e 591 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 26,67 min (B metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

[0750] 236 pavyzdys

[0751] 4'-[( 2- Butil- 4" Okso - 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3-metilizoksazol- 5- il)- 2 '- trifluormetil[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0752]

[0753] A. [ 2-[[( 3- Metil- 5- izoksazolil)[[( 2- trimetilsilil) etoksi] metil] amino]-sulfonil] fenil] boro rūgštis

[0754] 25B (14 g, 31 mmol) paverčiamas atitinkama boro rūgštimi pagal ^5 pavyzdžio B stadijos metodiką. Negrynas 236A produktas (16,5 g, nustatytas grynumas 60 %) buvo gautas gintaro spalvos alyvos pavidalo ir naudojamas negrynintas.

[0755] B. 4'- Formil- N-( 3- metil- 5- izoksazolil)- 2'- trifluormetil- N-[( 2-trim e tilsilil) etoksime tif][ 1, 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0756] 236A (8,0 g, 20 mmol) leidžiamas į Suzuki kopuliavimo reakciją su P6 pagal 1 bendrąjį būdą. Po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą gaunama 1,8 g 236B ir labai kristalinės priemaišos mišinio. Ši priemaiša pašalinama trinant su 2:1 heksanais/etilacetatu ir gaunamas 236B (1,0 g), kuris yra oranžinė alyva.

[0757] C. 4 '- Hidroksimetil- N-( 3- metil- 5- izoksazolil)- 2 '- trifluormetil~ N-[( 2-trimetilsilil) etoksimetil][ 1, 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0758] 236B (880 mg, 1,6 mmol) redukuojamas natrio borhidridu (0,3 ekv.) etanolyje pagal 11 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 236C (450 mg), kuris yra geltona alyva.

[0759] D. 4 '-( Metansulfoniloksi) metil- N-( 3- metil- 5- izoksazolil)- 2 '- trifluormetil-N-[( 2- trimetilsilil) etoksimetil][ 1, 1 '- bifenilJ- 2- sulfonamidas

[0760] 236C (450 mg) paverčiamas atitinkamu metansulfonato esteriu pagal 3 bendrąjį būdą. Kitoje reakcijos stadijoje naudojamas visas negrynintas 236D produktas.

[0761] »

[0762] E. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3-metil- 5- izoksazolil)- 2'- trifluormetil- N-[( 2- trimetilsilil) etoksimetil]-[ 1. 1'- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0763] 236D naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/acetoną ir gaunamas 236E (170 mg), kuris yra geltona alyva.

[0764] F. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3-metil- 5- izoksazolil)- 2 '- trifluormetil[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0765] 236E (100 mg) deblokuojamas pagal 8 bendrąjį būdą (etanolis) ir gaunamas norimas junginys hidrochlorido druskos pavidalu (77 mg), kurio nebereikia gryninti: MS m/e 589 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,72 min. (C metodas); grynumas pagal HPLC 97 %.

[0766] 237 pavyzdys

[0767] N-( 4- brom' 3- metH- 5' izoksazolil)- 4'-[( 2- butil- 4- okso- 1, 3-diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- 2 '- trifluormetiI[ 1. 1 '- bifenif]- 2-sulfonamidas

[0768]

[0769] Į 236 (32 mg, 0,054 mmol) tirpalą acto THF (2 ml) kambario temperatūroje dalimis pridedama chloro baliklio (5,25 % natrio hipochlorito tirpalas, 225 jai). Tirpiklis nugarinamas, liekana gryninama atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu, po to preparatinės plonasluoksnės chromatografijos per silikagelį metodu, eliuentu naudojant 10 % metanolį dichlormetane, ir gaunamas norimas junginys (1,0 mg), kuris po liofilizacijos yra balti milteliai: MS m/e 624 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,53 min. (A metodas); grynumas pagal HPLC 95 %.

[0770] 239 pavyzdys

[0771] 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metH]- N-( 3, 4- dimetil' 5-izoksazolil)- 2 '-( N- metoksi- N' metilaminometil)[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamiclas

[0772] A. N-( 3, 4- Dimetil- 5- izoksazolil)- 4'- hidroksimetil- 2'-( N- metoksi- N-metilaminometil)- N-[( 2- metoksietoksi) metil][ 1. 1'- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0773] P21 (230 mg, 0,48 mmol) leidžiamas į redukcinio amininimo reakciją su N-metoksi-N-metilaminu pagal 5 bendrąjį būdą ir gaunamas 239A (169 mg, 69 %), kuris yra alyva.

[0774] B. 4 '- Brommetil- N-( 3, 4' dimetil- 5- izoksazolil)- 2 '-( N- metoksi- N-metilaminometil)- N-[( 2- metoksietoksi) metil][ 1. 1 - bifenil]- 2• sulfonamidas

[0775] 239A (165 mg, 0,33 mmol) paverčiamas atitinkamu bromidu pagal 2 bendrąjį būdą ir gaunamas 239B (174 mg, 92 %), kuris po chromatografijos per silikgelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą yra alyva.

[0776] C. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspįro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil- N-( 3, 4' dimetil- 5- izoksazolil)- 2'-( N- metoksi- N- metilaminometil)- N-[( 2-metoksietoksi) metil][ 1. 1 '- brfenil]- 2' Sulfonamidas

[0777] 239B (170 mg, 0,30 mmol) buvo naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/acetoną ir gaunamas 239C (155 mg, 72 %), kuris yra geltona alyva.

[0778] D. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N'( 3, 4-dimetiI- 5- izoksazolil)- 2 '-( N- metoksi- N- metilaminometil)[ 1. 1 bifenil]- 2- su_lfonamidas

[0779] 239C (150 mg) deblokuojamas pagal 7 bendrąjį būdą. Negrynas produktas gryninamas atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu ir gaunamas norimas junginys (117 mg, 89 %), kuris yra balta kieta medžiaga: MS m/e 608 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 17,75 min. (E metodas); grynumas pagal HPLC >97 %.

[0780] 240 pavyzdys

[0781] 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non~ 1- en' 3- il) metil]- 2'-( 2, 2-difluoretoksimetil)" N-( 3, 4- dimetifizoksazol- 5- il)[ 1. 1 '~ bifenil]- 2-sulfonamidas

[0782]

[0783] Metilo 4-brom-3-metilbenzoato (168 g, 735 mmol), N-bromsukcinirnido (141 g, 792 mmol), benzoilo peroksido (3,5 g, 15 mmol) ir anglies tetrachlorido (900 ml) mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 17 vai. Mišinys atšaldoma,s nufiltruojamas ir filtratas plaunamas vieną kartą vandeniu ir vieną kartą sočiu NaCI tirpalu. Po to filtratas džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunama oranžinė alyva (261 g), kuri pagal 1H BMR turi maždaug 70 mol% metilo 4-brom-3-(brommetil)benzoato.

[0784] Ši negryninta oranžinė alyva (261 g) ištirpinama 400 ml DMF ir 0 °C temperatūroje veikiama kalio acetatu (74 g, 750 mmol). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 54 vai. Tirpiklis nugarinamas, liekana ištirpinama 1:1 heksanuose/etilacetate ir plaunama du kartus pusiau sočiu NaCI tirpalu, do to viena karta sočiu NaCI tirDalu. Oraaninis sluoksnis

[0785] džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunama nauja oranžinė alyva (208 g), kuri, kaip nustatyta, turi apie 70 mol% metilo 4-brom-3-(acetoksimetil)benzoato.

[0786] Šis negrynintas acetatinis mišinys (208 g) ištirpinamas metanolyje (1 I) ir 0 °C temperatūroje veikiamas kalio karbonatu (12 g, 87 mmol). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Tirpiklis

[0787] • nugarinamas ir liekana 0 °C temperatūroje veikiama 130 ml 1N hidrochlorido rūgšties. Mišinys ekstrahuojamas vieną kartą 1:3 heksanais/etilacetatu, vieną kartą 1:1 heksanais/etilacetatu ir vieną kartą etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami natrio sulfatu, sukoncentruojami ir liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą. Produkto frakcijos sumaišomos, nugarinamos ir trinama su 1:1 heksanais/etilacetatu; gaunamas 240A (102 g), kuris yra balta kieta medžiaga. B. Metilo 4- brom- 3-[( tetrahidro- 2H~ piran- 2- il) oksimetil] benzoatas 1 240A (10 g, 41 mmol) ir 3,4-dihidro-2H-pirano (10 g, 120 mmol) tirpalą dichlormetane (100 ml) 0 °C temperatūroje pridedama p-toluensulfonrūgšties hidrato (50 mg). Po 1 vai. pridedama vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo, atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir . sukoncentravus gaunamas negrynintas 240B (16 g), kuris yra gelsva alyva.

[0788] C. N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- 4'- metoksikarbonil- 2'-[( tetrahidro- 2H-piran- 2- il) oksimetil]- N-[( 2- trimetilsilil) etoksimetil][ 1. 1 '- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0789] Negrynintas 240B (10 g, maždaug 25 mmol) leidžiamas į Suzuki kopuliavimo reakciją pagal 1 bendrąjį būdą. Po chromatografijos per slikagelį, eliuentu naudojant 3:1 heksanus/etilacetatą gaunamas 240C (14 g), kuris yra geltona alyva.

[0790] D. N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- 4'- hidroksimetil' 2'-[( tetrahidro- 2H-piran- 2- il) oksimetil]- N-[( 2- trimetilsilil) etoksimetil][ 1. 1 '- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0791] 240C (10,5 g, 17 mmol) tirpalas THF (200 ml) -78 °C temperatūroje veikiamas DIBAL-H (23,4 ml 1,5 M tirpalo toluene, 35 mmol). Temperatūrai leidžiama pakilti iki -25 °C, ir mišinys maišomas 2 vai. Pridedama vandens (10 ml) ir eterio (100 ml), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Pridedama etilacetato ir heksanų, ir mišinys plaunamas tris kartus vandeniniu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunamas negrynas 240D (9 g), kuris yra tamsiai kaštoninės spalvos alyva.

[0792] E. N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksa2olil)- 4'-( metansuffoniloksi) metil- 2 -

[0793] [( tetrahidr0' 2H- piran- 2- il) 0ksimetil]- N-[( 2-trimetilsilil) etoksimetil] Į1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0794] 240D (4,5 g, 7,5 mmol) paverčiamas į atitinkamą metansulfonato esterį pagal 3 bendrąjį būdą. Visas negrynintas produktas 240E naudojamas tolimesnėje stadijoje.

[0795] F. 4-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4-dimetil- 5- izoksazolil)- 2'-[( tetrahidro- 2H- piran- 2- il) oksimetil]- N-[( 2-trimetilsifil) etoksimetH][ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0796] 240E naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 3:2 heksanus/acetoną ir gaunamas 240F (6,0 g), kuris yra gelsva alyva.

[0797] G. 4-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4-dimetiI- 5- izoksazolil)- 2'- hidroksimetil]- N-[( 2'

[0798] 240F (6,0 g, 7,7 mmol) ir 2N hidrochlorido rūgšties (6 ml, 12 mmol) tirpalas metanolyje (150 ml) maišomas kambario temperatūroje 16 valandų. Mišinys neutralizuojamas vandeniniu rūgščiuoju natrio karbonato tirpalu ir nugarinamas metanolis. Pridedama vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo ir mišinys ekstrahuojamas du kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu, ir sukoncentravus gaunamas 240G (5,0

[0799] H. 2'- Brommetil- 4'-[( 2- butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3-il) metil]- N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- N-[( 2-trimetilsilil) etoksimetil][ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0800] 240G (590 mg, 0,85 mmol) paverčiamas į atitinkamą bromidą pagal 2 bendrąjį būdą ir gaunamas 240H (373 mg, 58 %), kuris po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą yra geltona alyva.

[0801] I. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- 2'-( 2, 2-difluoretoksimetil)- N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- N-[( 2-trimetilsilil) etoksimetil][ 1. 1 '- brfenilJ- 2- sulfonamidas

[0802] 240H (370 mg, 0,49 mmol) buvo naudojamas 2,2-difluoretanoliui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą buvo gautas 240I (209 mg, 56 %), kuris yra geltona alyva.

[0803] J. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- 2''( 2, 2-difluoretoksimetil)- N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil1. 1 '- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0804] 240I (205 mg, 0,27 mmol) deblokuojamas pagal 7 bendrąjį būdą. Negrynas produktas gryninamas atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu ir gaunamas norimas junginys (104 mg, 60 %), kuris yra balta kieta medžiaga: MS m/e 629 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 17,18 min. (E metodas); grynumas pagal HPLC >97 %.

[0805] 241 pavyzdys

[0806] 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4-dimetilizoksazol- 5- il)- 2 '-( 2- fluoretil)[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sutfonamidas

[0807]

[0808] Į 230A (8,3 g, 26 mmol) tirpalą metanolyje (100 ml) -78 °C temperatūroje burbuliukais leidžiamas ozono/deguonies dujų mišinys, kol išsilaiko mėlyna spalva. Per šį tirpalą leidžiamas azotas ozono pertekliui pašalinti, po to dalimis pridedama trifenilfosfino (10 g, 38 mmol). Šaldymo vonia nuimama, ir mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros, po to sukoncentruojama. Į liekaną įpilama etanolio (100 ml) ir gautas mišinys atšaldomas iki 0 °C. Pridedama natrio borhidrido (1,9 g, 51 mmol). Po 1 vai. mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir nugarinamas tirpiklis. Liekana ištirpinama 10 % vandeniniame kalio dihidrofosfato tirpale ir ekstrahuojama etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami, liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 241A (4,5 g), kuris yra bespalvė alyva.

[0809] B. N'( 3, 4- Dimetil- 5- izoksazolil)- 2 '-( 2- hidroksietil)- 4 '-( metoksikarbonil)-N-[( 2- trimetilsilil) etoksimetil][ 1, 1 '- bifenilJ- 2- sulfonamidas

[0810] 241A (4,5 g, 14 mmol) Suzuki kopuliavimas pagal 229 pavyzdžio F stadijos metodiką duoda 241B (4,1 g), kuris po chormatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą. yra geltona kieta medžiaga.

[0811] C. N-( 3, 4- Dimetil- 5- izoksazolil)- 2'-( 2- fluoretil)- 4'-( metoksikarbonil)- N-[( 2- trimetilsilil) etoksimetil][ 1, 1 '- bifenilJ- 2- sulfonamidas

[0812] 241B (1,0 g, 1,8 mmol) ir (dietilamino)sieros trifluorido (0,71 ml, 5,4 mmol) mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 vai. Mišinys supilamas

[0813] ant ledo. Pridedama vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo, ir mišinys ekstrahuojamas dviem porcijomis dichlormetano. Organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu, sukoncentruojami, liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 241C (230 mg), kuris yra geltona kieta medžiaga. D. N-( 3, 4- Dimetil- 5- izoksazolil)- 2'-( 2- fluoretil)- 4'-( hidroksimetil)- N-[( 2-trimetilsilil) etoksimetil][ 1, 1 '- bffenil]- 2- sulfonamidas 241C (230 mg, 0,41 mmol) veikiamas DIBAL-H pagal 230 pavyzdžio E stadijos metodiką ir gaunamas negrynintas 241D (320 mg), kuris yra geltona alyva.

[0814] E. N-( 3, 4- Dimetil- 5- izoksazolil)- 2'-( 2- fluoretil)- 4'-( metansulfoniloksi) metil- N-[( 2- trimetHsilil) etoksimetif][ 1, 1 '- bifenilj-2- sutfonamidas

[0815] 241D (320 mg) paverčiamas į atitinkamą metansulfonato esterį pagal 3 bendrąjį būdą. Visas negrynintas produktas 241E naudojamas tiesiogiai kitoje stadijoje.

[0816] F. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4-dimetil- 5- izoksazolil)- 2 '-( 2- fluoretil)- N-[( 2-trimetilsilil) etoksimetil][ 1. 1 '- bifeni!]- 2- sulfonamidas 241E naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą ir gaunamas geltonos alyvos pavidalo 241F (300 mg), kuris naudojamas negrynintas.

[0817] G. 4'-[( 2' Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en' 3- U) metil]- N-( 3, 4-dimetil- 5- izoksazolil)- 2 '-( 2- fluoretil)[ 1. 1 '- bifenilJ- 2- sulfonamidas Negrynintas 241F (300 mg) buvo deblokuojamas pagal 8 bendrąjį būdą

[0818] (etanolis). Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą ir gaunamas norimas junginys (16 mg), kuris yra gelsvai ruda kieta medžiaga; MSGMS m/z 581 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 2,05 min (H metodas); grynumas pagal HPLC 97 %.

[0819] 242 pavyzdys

[0820] 4'-[( 2- Butil' 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non' 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4-dimetilizoksazol- 5- il)- 2 '-( 2- hidroksietit)[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0821]

[0822] 242C naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Negrynintas 242D naudojamas tolimesnėje stadijoje.

[0823] )

[0824] E. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4-dimetil- 5- izoksazolil)- 2 '-( 2- hidroksietil)[ 1. 1 '- bifenilJ- 2- sulfonamidas

[0825] 242D buvo deblokuojamas pagal 8 bendrąjį būdą (etanolis). Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį, eliuentu naudojant 3 % metanolį dichlormetane, ir gaunamas norimas junginys (45 mg), kuris po liofilizavimo yra balta kieta medžiaga; MS m/e 579 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 1,42 min (H metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

[0826] 243 pavyzdys

[0827] 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4-dimetilizoksazol- 5- il)- 2 '-( 2- metilbutil)[ 1. 1 '- bifenil]- 2- suffonamidas

[0828]

[0829] 2A (2,0 g, 9,5 mmol) veikiamas izobutiltrifenilfosfonio bromidu pagal 27 pavyzdžio A stadiją. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 9:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 243A (2,2 g, 91 %), kuris yra E/Z mišinys.

[0830] 243A (2,2 g) ir 220 mg Pt0₂ 30-je ml EtOH hidrinamas, esant 241 kPa slėgiui, 20 min. Nufiltravus ir sukoncentravus gaunama 1,9 g 243B (86 %).

[0831] 243B (1,9 g) veikiamas DIBAL-H pagal 14 bendrąjį būdą ir gaunamas alyvos pavidalo negrynintas 243C (810 mg, 43 %).

[0832] I

[0833] D. N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- 4 '- formil- 2 '-( 3- metilbutil)- N-[( 2-metoksietoksi) metil][ 1. 1 '" bifenil]- 2- sulfonamidas

[0834] 243C (810 mg) leidžiamas į Suzuki kopuliavimo reakciją pagal 1 bendrąjį būdą ir gaunamas 243D, kuris yra negryninta alyva.

[0835] E. N-( 3, 4- dimeti!- 5- izoksazolil)- 4 '- hidroksimetilformil- 2 '-( 3- metilbutil)-N-[( 2- metoksietoksi) metil][ 1. 1 '- bifen i f]- 2- s ulfonamidas

[0836] 243D (visas mėginys) redukuojamas natrio borhidridu metanolyje pagal 11 bendrąjį būdą ir gaunamas 243E (490 mg, 30 % pagal 243C), kuris po chromatografavimo per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą yra alyva.

[0837] F. 4- Brommetil- N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- 2 '-( 3- metilbutil)- N-[( 2-metoksietoksi) metil][ 1. 1 '- bifenilJ- 2- sulfonamidas

[0838] 243E (490 mg) paverčiamas į atitinkamą bromidą pagal 2 bendrąjį būdą ir gaunamas 243F (430 mg, 78 %), kuris po chromatografavimo per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą yra alyva.

[0839] G. 4'-[( 2- Butil- 4- oksO ' 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- 2'-( 3-metilbutil)- N-[( 2- metoksietoksi) metil- N-( 3, 4- dimetil- 5-izoksazolil)[ 1. 1'- bifenil]- 2- sutfonamidas

[0840] 242F (430 mg) naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą gaunamas 243G (300 mg, 58 %), kuris yra alyva.

[0841] H. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4-dimetilizoksazol- 5- il)- 2 '-( 3- metilbutil)[ 1. 1 '- bifenH]- 2- sulfonamidas

[0842] 243G deblokuojamas pagal 7 bendrąjį būdą. Negrynas produktas gryninamas atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu, ir gaunamas norimas junginys (165 mg, 63 %), kuris yra balta kieta medžiaga: lyd. temp. 50-53 °C; MS m/e 605 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 27,42 min (B metodas); grynumas pagal HPLC >97 %.

[0843] 244 pavyzdys

[0844] 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4-dimetilizoksazol- 5- il)- 2 '-( 2- metilpropil)[ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0845]

[0846] 4-Cianofenolio (9,0 g, 75 mmol), kalio karbonato (21 g, 150 mmol) ir DMF (50 ml) mišinys 0 °C temperatūroje veikiamas metalilo bromidu (7,8 ml, 77 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai., po to pridedama vandens ir ekstrahuojama etilacetatu (3 x 100 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu, džiovinami ir nugarinus gaunamas 244A (13 g, 99 %), kuris yra alyva.

[0847] 244A (13 g, 75 mmol) ir BHT (165 mg) tirpalas 1,2,4-trichlorbenzene (40 ml) kaitinamas 200 °C temperatūroje 5 dienas. Mišinys atšaldomas, praskiedžiamas etilacetatu, po to organinis sluoksnis ekstrahuojamas 10 % NaOH tirpalu (3 x 200 ml). Vandeninė fazė parūgštinama hidrochlorido rūgštimi ir ekstrahuojama eteriu (3 x 100 ml). Sumaišyti eteriniai ekstraktai

[0848] plaunami vandeniu, džiovinami ir nugarinami. Liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 9:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 244C (5,8 g, 45 %), kuris yra kieta medžiaga.

[0849] 244B (1,1 g) ir 110 mg PtŪ₂ mišinys 20 ml EtOH hidrinamas, esant 241 kPa slėgiui.. 15 min.> Nufiltravus ir sukoncentravus, gaunama 0,73 g 244C (66 ^%)^.

[0850] 244C (0,73 g) veikiamas DIBAL-H pagal 14 bendrąjį būdą ir gaunamas alyvos pavidalo negrynintas 244D (530 mg, 72 %).

[0851] 244D (530 mg) paverčiamas į atitinkamą trifluormetansulfonato esterį pagal 229 pavyzdžio E stadijos metodiką. Liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 4:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 244E (295 mg, 33 %), kuris yra alyva.

[0852] F . N -( 3 , 4 - dimetil - 5 - izoksazolil )- 4 '- formil - 2 '-( 2 - metilpropil )- N-[( 2 -

[0853] 244E (295 mg) Suzuki kopuliavimas pagal 229 pavyzdžio F stadijos metodiką po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą. duoda 244F (170 mg, 36 %), kuris yra geltona alyva.

[0854] G . N -( 3 , 4 - dimetil - 5 - izoksazolil )- 4 '- hidroksimetil - 2 '-( 2 - metilpropil )- N -

[0855] 244F (170 mg) redukuojamas natrio borhidridu metanolyje pagal 11 bendrąjį būdą ir gaunamas 244G (67 mg, 39 %), kuris yra alyva.

[0856] H . 4 '- Brommetil - N -( 3 , 4 - dimetil - 5 - izoksazolil )- 2 '-( 2 - metHpropil )- N -[ ( 2 -

[0857] 244G (67 mg) paverčiamas į atitinkamą bromidą pagal 2 bendrąjį būdą ir gaunamas 244H (42 mg, 56 %), kuris yra alyva.

[0858] I. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- 2''( 2-metilpropil)- N-[( 2- metoksietoksi) metil- N-( 3, 4- dimetil- 5-izoksazolil)[ 1. 1 '- btfenil]- 2- sutfonamidas

[0859] 244H (42 mg) naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą gaunamas 244I (36 mg, 45 %), kuris yra alyva.

[0860] J. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en' 3- il) metil]- 2'-( 2-metilpropil)- N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)[ 1. 1-- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0861] 244I (36 mg) buvo deblokuojamas pagal 7 bendrąjį būdą. Negrynas produktas gryninamas atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu, ir gaunamas norimas junginys (25 mg, 86 %), kuris yra balta kieta medžiaga: lyd. temp. 58-61 °C; MS m/e 591 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 28,21 min (B metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

[0862] 245 pavyzdys

[0863] 4'-[[ 2-( 3, 3- Difluorbutil)- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4- dimetilizoksazol- 5- il)- 2 '-( 2- etoksimetil)[ 1. 1 '- brfenil]- 2- sulfonamidas

[0864]

[0865] A. Metilo 1-[( 3, 3- difluorbutanoil) amino] ciklopentan- 1- karboksilatas

[0866] 4,4-Difluorpentano rūgšties (600 ml, 4,4 mmol, pagaminta pagal Larsson, U.; Carlson, R.; Leroy, J. Actą Chem. Scand. 1993, 47, 380-90)

[0867] tirpalas dichlormetane (10 ml) kambario temperatūroje veikiamas oksalilo chloridu (4,4 ml 2,0 M tirpalo dichlormetane, 8,8 mmol) ir DMF (10 įJ). Po 20 min. mišinys nugarinamas ir pridedama 10 ml šviežio dichlormetano. Mišinys atšaldomas iki 0 °C, pridedama metilo 1-aminociklopentan-1-karbokslato hidrochlorido (1,6 g, 8,8 mmol), o po to trietilamino (3,6 ml, 26 mmol) ir DMAP (10 mg). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Pridedama Vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo, ir mišinys ekstrahuojamas tris kartus dichlormetanu. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 1:2 heksanus/etilacetatą, ir gaunamas 245A (520 mg, 46 %), kuris yra oranžinė alyva.

[0868] 245A (520 mg, 2,0 mmol) veikiamas pagal 22 pavyzdžio B stadijos metodiką. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 1:3 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 245B (150 mg, 33 %), kuris yra geltona alyva.

[0869] C. 4'-[[ 2-( 3, 3- Difluorbutil)- 4' Okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3-il) metil]- N-( 3, 4- dimetilizoksazol- 5- il)- 2'-( 2- etoksimetil)- N-( 2-metoksietoksi) metif][ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0870] i¹' 245B (75 mg, 0,42 mmol) alkilinamas 4'-brommetil-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2'-etoksimetil-N-(2-metoksietoksi)metil[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidu (pagamintu kaip aprašyta 226 pavyzdyje) pagal 4 bendrąjį būdą. Negrynintas 245C (220 mg) naudojamas kitoje stadijoje.

[0871] D. 4'-[[ 2-( 3, 3- Difluorbutil)- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3-il) metif]- N-( 3, 4- dimetilizoksazol- 5- il)- 2'-( 2- etoksimetil)[ 1. 1 '- bifenilj-2- sutfonamidas

[0872] 245C (220 mg) deblokuojamas pagal 8 bendrąjį būdą (EtOH). Negrynas produktas gryninamas preparatinės plonasluoksnės chromatografijos per silikagelį metodu, naudojant 1:1 heksanus/acetoną, ir gaunamas norimas junginys (57 mg), kuris po liofilizavimo yra balti milteliai;

[0873] MS m/e 629 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,79 min (A metodas);

[0874] 246 pavyzdys

[0875] N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- 4'-[[( 3- metoksi- 2, 6- dimetil- 4-piridinil) oksi] metil]- 2'-( 3, 3, 3- trifluorpropil)[ 1. 1'- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0876]

[0877] A. N'( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- 4 '-[[( 3- metoksi- 2, 6- dimetil- 4-piridinil) oksi] metil]- 2'-( 3, 3, 3- trifluorpropil)- N-[( 2-trimetilsilil) etoksimetiI][ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0878] 229H (400 mg, 0,60 mmol) naudojamas 3-metoksi-2,6-dimetil-4-(4H)-piridinonui alkilinti pagal 22 bendrąjį būdą. Negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelį, eluentu naudojant 1:2 heksanus/etilacetatą,

[0879] B. N-( 3, 4- dimetil- 5~ izoksazolil)- 4 '-[[( 3- metoksi- 2, 6- dimetil- 4-piridinil) oksi] metil]- 2 '-( 3, 3, 3- trifluorpropil)[ 1. 1 '- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0880] 246A (130 mg, 0,18 mmol) deblokuojamas pagal 8 bendrąjį būdą

[0881] (EtOH). Negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant 5 % metanolį chloroforme, ir gaunamas norimas junginys (82 mg), kuris po liofilizavimo yra šviesiai oranžiniai milteliai. MS m/e 590 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,35 min (A metodas); grynumas pagal HPLC 97 %.

[0882] 247 pavyzdys

[0883] 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4-dimetilizoksazol- 5- il)- 2'-[( 1, 1- dimetiletoksi) metil][ 1. 1 '- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0884] Į 240A (4,90 g, 20 mmol) tirpalą 40 ml cikloheksano ir 20 ml dichlormetano pridedama t-butilo 2,2,2-trichloracetimidato (4,81 g, 22 mmol), ₀ po to 0,4 ml boro trifluorido dietileterato. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Pridedama 1 g kieto natrio rūgščiojo karbonato, ir mišinys maišomas 10 min. Šis mišinys tiesiogiai chromatografuojamas per silikagelį, eliuuojant 20:1 heksanais/etilacetatu, ir gaunamas 247A junginys, kuris yra alyva (5,33 g, 88 %).

[0885] B. N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- 2'-[( 1, 1- dimetiletoksi) metil]- 4

[0886] metoksikarbonil- N-[( 2- trimetilsilil) etoksimetil][ 1. 1 '~ bifenil]- 2-sulfonamidas

[0887] 247A (5,3 g, 17,5 mmol) leidžiamas į Suzuki kopuliavimo reakciją pagal 1 bendrąjį būdą. Po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą gaunamas 247B (6,4 g, 88 %), kuris yra alyva.

[0888] C. N-( 3, 4- dimetil- 5" izoksazolil)- 2'-[( 1, 1- dimetiletoksi) metil]- 4 hidroksimetil- N-[( 2- trimetilsilil) etoksimetil][ 1. 1'- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0889] 247B (6,4 g, 10,7 mmol) redukuojamas DIBAL-H pagal 230 pavyzdžio E stadijos metodiką ir gaunamas negrynintas 247C (5,5 g, 89 %), kuris yra oranžinė alyva.

[0890] D. 4'- Brommetil- N-( 3, 4- dimetil- 5- izoksazolil)- 2'-[( 1, 1-dimetiletoksi) metil]- N-[( 2- trimetilsilil) etoksimetil][ 1. 1 '- bifeniI]- 2-sulfonamidas

[0891] 247C (5,5 g, 9,6 mmol) paverčiamas į atitinkamą bromidą pagal 2 bendrąjį būdą ir gaunamas 247D (5,6 g, 92 %), kuris po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą yra geltona alyva.

[0892] E. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4-dimetil- 5- izoksazolil)- 2'-[( 1, 1- dimetiletoksi) metil]- N-[( 2-trimetilsilil) etoksimetil][ 1. 1 '- bifenil]- 2- sulfonamidas

[0893] 247D (380 mg, 0,60 mmol) buvo naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą ir gaunamas 247E (410 mg, 92 %), kuris yra gelsva alyva.

[0894] F. 4'-[( 2- Butil- 4- okso- 1, 3- diazaspiro[ 4. 4] non- 1- en- 3- il) metil]- N-( 3, 4-dimetil- S- izoksazolil)- 2'-[( 1, 1- dimetiletoksi) metil][ 1. 1 '- bifenil]- 2-sulfonamidas

[0895] 247E (410 mg, 0,55 mmol) deblokuojamas TBAF pagal 10 bendrąjį būdą. Negrynas produktas gryninamas atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu ir gaunamas norimas junginys (230 mg, 66 %), kuris yra balta kieta medžiaga: MS m/e 621 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 20,97 min (E metodas); grynumas pagal HPLC 96 %.

[0896]

Apibrėžtis

1. Junginys, kurio formulė I:

2. Junginys pagal 1 punktą, kuriame:R1 yra

3. Junginys pagal 1 punktą kuriame:R_i yra

1 -[[2-chlor-2'-[[(3,4-dimetii-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-karboksirūgšties;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3_I4-dimetil-5-izoksazolil)-2'-[(metilsulfonil)amino][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;(SJ-N-P'-Į^S^-dimetil-S-izoksazolilJaminolsulfonilKI, 1'-bifenil]-4-il]metil]-N-[2-metil-1-[(4-metil-1-piperazinil)karbonil]propil]pentanamido;(S)-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenilJ-4-il]metil]-N-[2-metil-1-[(4-metil-1-piperazinil)karbonil]propil]pentanamido;N-(3,3-dimetilbutil)-N2^[2'-[[(3₁4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N2-(1 -oksopentil)-L-valinamido;N2-[[2_,-[[(3_I4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-[(4-fluorfenil)metil]-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3_I4-dimetil-5-izoksazolil)-2'-[(metiletoksi)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4_,-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4_I4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2'-(propoksimetil)[1,1 '-bifenilJ-2-sulfonamido;4-chlor-1 -[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 *-bifenil]-4-il]metil]-2-propil-1 H-imidazol-5-karboksamido;N^S^-dimetil-S-izoksazoliO-Z-fluoM'-KI,4,5,6,7,8-heksahidro-8-okso-2-propil-1 -cikloheptimidazolil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido; 4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[(1,2-dihidro-2-okso-1 -piridinil)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2'-(1 H-pirazol-1-ilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;2-butil-4-chlor-1-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1 H-imidazol-5-karboksamido;N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4'-[[(2-metil-4-chinolinil)oksi]metil][1,1 bifenil]-2-sulfonamido;N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4'-[[(2-etil-4-chinolinil)oksi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4^!-[[(2-etil-5,6,7,8-tetrahidro-4-chinolinil)oksi]metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4'-[[(2-propil-4-chinolinil)oksi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4'-[(5,6,7,8-tetrahidro-2,4-dimetil-7-oksopirido[2,3-d]pirimidin-8-il)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[[(2-etil-4-chinolinil)oksi]metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;N-(3,4-dimettl-5-izoksazolil)-2'-[(3,3-dimetjl-2-okso-1 -piroIidinil)metii]-4 - [[(5,6,7,8-tetrahidro-2-etil-4-chinolinil)oksi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;3-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-N-metil-3H-benzimidazol-4-karboksamido;1 -[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-1 H-benzimidazol-7-karboksirūgšties fenilmetilo esterio;1-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]suifonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-1H-benzimidazol-7-karboksirūgšties 2-feniletilo esterio;1 -[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-1 H-benzimidazol-7-karboksirūgšties 2-(2-okso-1-pirolidinil)etilo esterio;1 -[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-1 H-benzimidazol-7-karboksirūgšties 3-(2-okso-1-pirolidinii)propilo esterio;2'-ciano-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4'-[[(2-etil-4-chinolinil)oksi]metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido; 2Xcianometil)-N-(3 l4^imetil- 5HZOksazolil)- 4,-[( 1, 4,5.6,7 l8-heksahidro-8-okso-2-propil-1 -dkloheptimidazolil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;3-[[2,-[[(3I4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1l1,-bifenil]-4-il]metil]-5-etil-N-metil-2-propil-3H-imidazol-4-karboksamido;

1 -[[2-chlor-2'-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-illmetilH-etil^-propil-IH-imidazol-S-karboksamido;3-[[2_,-[[(3_l4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 _'-bifenil]-4-il_]metil]-5-etil-2-propil-3H-imidazol-4-karboksamido;3-[[2'-[((3t4-dimetil-5-izoksazolil)amiho]sulfonil][1 t1'-bifenil]-4-ilJmetil]-2-etoksi-N-metil-3H-benzimidazol-4-karboksamido;3-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1_l1_,-bifenil]-4-il]metil]-2-etoksi-N,N-dimetil-3H-benzimidazol-4-karboksamido;2-[[[2'-[[(3_l4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1_,-bifenil]-4-il]metil]propilamino]-3-piridinkarboksirūgšties;4'-[(3,5-dibutil-1 H-1,2,4-triazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;N-(3_I4-dimetil-5-izoksazolil)-4_,-[(1_I4_l5,6_I7,8-heksahidro-8-okso-2-propil-1 -cikloheptimidazolil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2,7-dietil-5H-pirazol[1 5-b][1 ^^Itriazol-S-iOmetill-N^S^-dimetil-S-izoksazolil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;N-[2-butil-3-[[2'-[[(3l4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 -bifenil]-4-illmetin-S^-dihidro^-okso-e-chinazolinill-N'-metil-N'^l-metiletilJkarbamido;2-[[[2,-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1I1,-bifenil]-4-il]metil]propilamino]-N-metil-3-piridinkarboksamido;4_,-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-piridinil)oksi]metil]-N-(3₁4-dimetil-5-izoksazolil)[1.1 '-bifenil]-2-sulfonamido;N-(3_l4-dimetil-5-izoksazolil)-2_,-[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil]-4'-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4-piridinil)oksi]metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2_,-[(3_I3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil]-4_,-[(1 A5A7,8-heksahidro-8<)kso-2-propil-1-cikloheptimidazolil)metil][1 ,1 bifenil]-2-sulfonamido;N^S^-dimetil-S-izoksazolilH'-lp-metoksi^.e-dimetil^ piridinil)oksi]metil]-2'-(metoksimetil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido; 3-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-5-metil-3H-imidazol-4-karboksamido;4'-[(2-butil-3,4-dihidro-4-okso-3-chinazolinil)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)[1,1 '-bifenilj-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-okso-1 -pirolidinil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2'-[(4,4-dimetil-2-okso-1 -pirolidinil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(3,5-dibutil-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-okso-1 -pirolidinil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;N-[2-[[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil]-4-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil][1,1'-bifenil]-2-il]metil]metilamino]etil]-acetamido;4-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4₁5-b]piridin-3-il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifeniI]-2-acto rūgšties etilo esterio;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 -bifenil]-4-il]metil] N2-(1-oksopentil)-N-propil-L-valinamido;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]meti!]-N2-(1-oksopentil)-N-[(tetrahidro-2-furanil)metiI]-L-valinamido;2'-chlor-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4'-[[(2-etil-4-chinolinil)oksi]metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4'-[[(2-etil-4-chinolinil)oksi]metil]-2'-(trifluormetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-chlor-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2'-[(2-metilpropoksi)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2'-[(etilsulfonil)amino][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido; 4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3_I4-dimetil-5-izoksazoli!)-2'-[(2,2,2-trifluoretoksi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2'-[(2-fluoretoksi)metil][1,1_,-bifenil]-2-sulfonamido;N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4'-[[(3-metoksi-2,6-dimetii-4-piridinil)oksi]metil]-2'-etoksimetil[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4'-[(1_l4,5_I6_l7,8-heksahidro-8-okso-2-propil-1-cikloheptimidazolil)metil]-2'-(etoksimetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)-2'-(3,3,3-trifluorpropil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)-2'-(3-fluorpropil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-2'-(1,1 - difluoretil)-N-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(2_I2,2-trifluoretil)-N-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-buti!-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)-2'-[(2-metil)propoksi][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-buti!-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)-2'-(2-metoksietoksi)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-butil-N-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3-metilizoksazol-5-il)-2'-trifluormetil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;N-(4-brom-3-metil-5-izoksazolil)-4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-ii)metil]-2'-trifluormetii[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-N-(4-chlor-3-metil-5-izoksazolil)-2'-trifluormetil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2'-(N-metoksi-N-metilaminometil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(2,2-difluoretoksimetil)-N-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)-2'-(2-fluoretil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido; 4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)-2'-(2-hidroksietil)[1,1 '-bifenil]-2-suifonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)-2'-(3-metilbutil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)-2'-(2-metilpropil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[[2-(3,3-difluorbutil)-4-okso-1,3-diazaspiro[4_t4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)-2'-(etoksimetil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4'-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4-piridinil)oksi]metil]-2'-(3,3,3-trifluorpropil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butiI-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilizoksazol-5-il )-2'-[( 1,1 -dimetiletoksi)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[4-etil-1-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-metoksimetil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-propil-1H-imidazol-5-karboksamido;4'-[4-etil-1-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoksa.zolil)amino]sulfonil]-2-metoksimetil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-2-propil-1 H-imidazol-5-karboksamido;4'-[4-etil-1-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-metil][1,1 bifenil]-4-il]metil]-2-propil-1 H-imidazol-5-karboksamido;4'-[4-etil-1 -[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-metil][1,1 bifenil]-4-il]metil]-N-metil-2-propil-1 H-imidazol-5-karboksamido; ir jų druskų.25. Junginys pagal 1 punktą pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-[(metilamino)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-formil-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-[(3,3-dimetii-2-okso-1-pirolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamido; 4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-S-izoksazolil^^P-metil^-okso-l-inriidazolidiniOmetiljfl.l'-bifenil]^-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-i!)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-[(2-okso-1 -pirolidinil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-[1,1 '-bifenil]-2-suJfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-iI)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazoliI)-2'-[(2-okso-1-pirolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;(S)-N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-[2-metil-1-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propil]pentanamido;N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil]-4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4'-[2-(2-metoksietil)-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4'-[2-(2-etoksimetil)-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'-[(2-okso-1-pirolidinil)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'-[(3-metil-2-okso-1-imidazolidinil)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;(S)-2-[N-[2'-[[N-(3-metil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-(1-oksopentil)amino]-3,N-dimetilbutanamido;(S)-2-[N-[2'-[[N-(4-brom-3-metil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-4-il]metil]-N-(1-oksopentil)amino]-3,N-dimetilbutanamido; 4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-propil[1,1 '-bifeniI]-2-su!fonamido;4'-[(7-metoksikarbonil-2-etoksibenzimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(7-karboksi-2-etoksibenzimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido; 4'-[(7-metoksikarbonil-2-etilbenzimidazol-1-il)metil]-N-(4_l5-dimetil-3-izoksazolil)-[1,1 '-bifenil]-2-sulfbnamido;44(7-karboksi-2-etilbenzimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;2'-[(3,3-dimetil-2-oksopirolidin-1-il)metil]-4_,-[(2-etoksi-7-(metoksikarbonil)benzimidazol-l -il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-[1,1 bifenil]-2-sulfonamido;2'-[(3,3-dimetil-2-oksopirolidin-1-il)metil]-4'-[(2-etoksi-7-(karboksi)benzimidazol-l HOmetilJ-N-^.S-dimetil-S-izoksazolilHI, 1 *-bifenil]-2-sulfonamido;2'-[(3,3-dimetil-2-oksopirolidin-1-il)metil]-4,-[(2-etoksi-7-(N-metilkarbamoil)benzimidazol-1 -il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-[1,1 bifenil]-2-sulfonamido;2'-[(3_l3-dimetil-2-oksopirolidin-1-il)metil]-4_,-[(2-etoksi-7-(N,N-dimetilkarbamoil)benzimidazol-1 -il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-[1,1 bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-etilchinolin-4-il)oksimetil]-N-(3-metilizoksazol-5-il)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4_,-[(5-acetil-2-n-propil-4-chlorimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido; 4'-[(5-metoksikarbonil-2-n-propil-4-chlorimidazol-1 -il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4_,-[(5-(N,N-dimetilkarbamoil-2-n-propil-4-chlorimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4,-[(2- butil-4- okso-1,3- diazaspiro[4,4] non-1- en-3- il) metil]-N-(4I5- dinfTBtil-3- izoksazolil)-2'- hidroksimetil[1,1 '-bifenil]-2- sulfonamido;4'-{(2-butil-4-okso-1_l3-diazaspiro[4_I4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4_I5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-etoksimetil[1,1 '-bifenil]-2-sulfbnamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4_l4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-propil[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-N-(4-brom-3-metil-5-izoksazolil)-2'-[(3.3-dimetil-2-okso-1-piroli<Jinil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido; 4'-[(2-butil-4-okso-1,3-dia2aspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazo!il)-2'-[(formilmetilamino)-metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-N-metilpropanamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4_l4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilciklopropankarboksamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3nzoksazolil)amino]sulfonil][1 J'-bifenil]-2-il]metil]-N,2-dimetilpropanamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbutanamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-2-metoksi-N-metilacetamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-j|)metil]-2'-[[(4_l5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-4-pentinamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2_,-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonii][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-N-metilciklobutankarboksąmido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4_l4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-N,3-dimetilbutanamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-N,2,2-trimetilpropanamido; N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-3-metoksi-N-metilpropanamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1_I3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-2-etoksi-N-metilacetamido; N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-2-furankarboksamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1_l3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,4-dimetilpentanamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbenzainido;N-[[4-[(2-butiI-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2_,-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-3-tiofenkarboksamido;N-[[4-[(2-būtil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]suifoni!][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-N-metilciklopentanacetamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-N-metilcikloheksankarboksamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-N,3-dimetilbenzamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbenzenacetamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4_l4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-2-fluor-N-metilbenzamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-3-f!uor-N-metilbenzamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-4-fluor-N-metilbenzamido; N-[[4-[(2-butil-4-okso-1_l3-diazaspiro[4_l4]non-1-en-3-il)metil]-2_,-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilcikloheksanacetamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-imetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-2-fluor-N-metilbenzenacetamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)mėtil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil3[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-3-fluor-N-metilbenzenacetamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1_I3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-4-fiuor-N-metilbenzenacetamido;N-[[4-[(2-buti!-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenii]-2-il]metil]-N,N',N'-trimetilkarbamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-metilkarbamido;[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]metilkarbamo rūgšties etilo esterio;[[4-[(2-butii-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]metilkarbamo rūgšties 2-metilpropilo esterio;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1_I3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamido; N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 *-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-2-piridinkarboksamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetii-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-3-piridinkarboksamido; N-[[44(24>util-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2_,-[[(4_I5-dimetil-3-izoksazo!il)amino]sulfonil][1,1' -bifenil]-2-i l]meti l]-N-meti I-3-piridinkarboksamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4_l4]non-1-en-3-il)metil]-2_,-[[(4_l5-dimetil-3-izoksazoiil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-N, 1 -dimetil-1 H-pirol-2-karboksamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-ii)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazoli!)amino]sulfonil][1,1 _'-bifenil]-2-il]metil]-N-meti^l-1,2,3-tiadiazol-4-karboksamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1_l3-diazaspiro[4_l4]non-1-en-3-il)metil]-2_,-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 * -bifen il ]-2-i I ]met i I ] - N, 5-dimet i I -2-pirazinkarboksamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4_I5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenill^-illmetill-N.S.S-trimetiM-izoksazolkarboksamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4_I5-dimetil-3-izoksazolil)amino]suifonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-N,3-dimetil-2-tiofenkarboksamido;N-^-^-butil^-okso-I.S-diazaspiro^^Jnon-l-en-S-ilJmetilJ^'-Į^.S-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-N,5-dimetil-2-tiofenkarboksamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-2,-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-3-dano-N-metilbenzamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1_I3-diazaspiro[4_I4]non-1-en-3-il)metil]-2_,-[[(4,5-_; dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-4-ciano-N-metilbenzamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1_I3-diazaspiro[4_I4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-2-metoksi-N-metilbenzamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 *-bifenil]-2-il]metil]-2-chlor-N-metilbenzamido; N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]meti!]-3-chlor-N-metilbenzamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2_,-[[(4,5-dimetil-S-izoksazolilJaminolsulfonilJfl.l'-bifenilJ^-illmetilJ^-chlor-N-metilbenzamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2_,-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,3-difluor-N-metilbenzamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-3,4-difluor-N-metilbenzamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]metil]-3,5-difluor-N-metilbenzamido;4-acetil-N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4_l5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbenzamido;N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]metil]-3-etoksi-N-metil-2-tiofenkarboksamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4_I5-dimetil-3-izoksazolil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-i!)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolii)-2'-[(propilsulfonil)amino][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolii)amino]suifoniI][1,1 '-bjfenil]-4-il]metil]-N-(l-oksopentil)-L-valino metilo esterio;N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-(l-oksopentil)-L-valino metilo esterio;N-(4_l5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil]-4'-[(2-propil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-4-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamido; N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]suIfonil][1,1 '-bifenit]-4-iI]metil]-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenii]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetii-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-i3-izoksazolil)-2'-[[(2,2,2-trifluoretil)amino]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-karboksirūgšties;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4_r4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-(trifluormetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-karboksirūgšties metilo esterio;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-(metoksimetil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-fluor[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;2'-(cianometil)-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)meti!][1,1 '-bifenilj-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(cianometii)-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(cianometil)-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-metil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;2'-ciano-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-metil[1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'-[[(2,2,2-trifluoretil)amino]metil][1_l1'-bifenil]-2-sulfonamido; N-[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]benzenacetamido;N-[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]-3,3-dimetilbutanamido;2'-amino-4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-nitro[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metii]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-izoleucinamido;N2-(ciklopropilcarbonil)-N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]-sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-izoleucinamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-okso-3-fenilpropil)-L-izoleucinamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazo!il)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]meti!]-N-metil-N2-(3-metil-1-oksobutii)-L-izoleucinamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oksoheksil)-L-izoleucinamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metiI]-N-metil-N2-(1-oksobuti!)-L-izoleucinamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1_,-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopropil)-L-leucinamido;N2-(cikiopropilcarbonil)-N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]-sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-leucinamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1_,-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-okso-3-fenilpropil)-L-leucinamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(fenilacetil)-L-leucinamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(3-metil-1-oksobutil)-L-leucinamido;N2-[[2_,-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1_,-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oksoheksil)-L-leucinamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oksobutil)-L-leucinamido; N2-[[2'-[[(4_I5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopropil)-L-valinamido;N2-(ciklopropilcarbonil)-N2-[[2^*-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolilJaminoJsulfonilJfl.l'-bifenil^-illmetilJ-N-metil-L-valinamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1_I1_,-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-( 1 -okso-3-fenilpropil)-L-valinamido;N2-[[2_,-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1_I1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(fenilacetil)-L-valinamido;N2-[[2_,-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1_,-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(3-metil-1-oksobutil)-L-valinamido;N2-[[2,-[[(4,5-dimetjl-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1 -oksoheksil)-L-valinamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-it]meti!]-N-metil-N2-( 1 -oksobutil)-L-valinamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-etil-N2-(1 -oksopentil)-L-valinamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1_I1'-bifenil]-4-il]metil]-N-heksil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-ciano[1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-hidroksimetil[1,1 bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;4-[(2-butil-4-okso-1_I3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4_I5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-karboksamido;N, N-dimetil-4-[(2-butiM-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metiiJ-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-karboksamido;Nurieti M-[(24)utiM-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-karboksamido;N-(4₎5-dimetil-3-izoksazolil)-4_,-[(1,4_I5_I6_I7_t8-heksahidro-8-okso-2-propil-1 -cikloheptimidazolil)metil]-2'-(metoksimetil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;N^.S-dimetil-S-izoksazolilJ^'-lKS-metoks^.e-dimetil^ piridinil)oksi]metil]-2'-metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;N-(4_I5-dimetil-3-izoksazolil)-4_,-[(1,4,5,6_t7_l8-heksahidro-8-okso-2-propil-1 -cikloheptimidazolil)metil]-2'-metil[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido; N2-[[2_,-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-(metoksimetil)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopenti!)-L-valinamido;N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-okso-2-propil-1-cikloheptimidazolil)metil]-2'-(hidroksimetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;2'-chlor-N-(4_l5-dimetil-3-izoksazolil)-4'-[[(5,6,7,8-tetrahidro-2-etil-4-chinolinil)oksi]metil][1,1 '-bifenil]-2-su!fonamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]s_Lllfonil]-2-fluor[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;4'-[(2-butiI-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-(fenoksimetil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-(1H-pirazol-1-ilmetil)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;N2-(ciklopropilcarbonil)-N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetii-L-valinamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetil-N2-(1-oksobutil)-L-valinamido;N2-(ciklopropilcarbonil)-N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]-sulfonil]-2-(metoksimetil)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetil-L-valinamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-(metoksimetil)[1,1'-bifenil]-4-ii]metil]-N,N-dimetil-N2-(1-oksobutil)-L-valinamido;N2-[[2-chIor-2'-[[(4,5-dimeti!-3-izoksazolil)amino]sulfonii][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimeti!-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-(trifluormetil)[1,1 bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopenti!)-L-valinamido;N2-(ciklobutilcarbonil)-N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-valinamido;

1 -[[2-chlor-2'-[[(4,5-dimetiI-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-karboksirūgšties;4_,-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-[(metilsulfonil)amino][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;(S)-N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-[2-metil-1-[(4-metil-1-piperazinil)karbonil]propil]pentanamido;(S)-N-[[2,-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-[2-metil-1-[(4-metil-1-piperazinil)karbonil]propil]pentanamido; N-(3,3-dimetilbutil)-N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]-sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N2-(1 -oksopentil)-L-valinamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-[(4-f!uorfenil)metil]-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-[(metiletoksi)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-(propoksimetil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4-chlor-1 -[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-2-propil-1 H-imidazol-5-karboksamido;N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-fluor-4'-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-okso-2-propil-1 -cikloheptimidazolil)metil][1,1 '-bifenil}-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-2'-[(1,2-dihidro-2-okso-1-piridinil)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4_,-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-(1 H-pirazol-1 -ilmeti!)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;2-butil-4-chlor-1-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfoniI][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-karboksamido;N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4'-[[(2-metil-4-chinolinil)oksi]metil][1,r-bifenil]-2-sulfonamido;N-(4,5-dimetil-3-izoksazoiil)-4'-[[(2-etil-4-chinolinil)oksi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4'-[[(2-etil-5,6,7,8-tetrahidro-4-chinolinil)oksi]metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4'-[[(2-propil-4-chinolinil)oksi]metil][1,1 bifenil]-2-sulfonamido;N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4'-[(5,6,7,8-tetrahidro-2,4-dimetil-7-oksopirido[2,3-d]pirimidin-8-il)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[[(2-etil-4-chinolinil)oksi]metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-okso-1 -piroIidinil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidiniI)metil]-4'-[[(5,6,7,8-tetrahidro-2-etil-4-chinolinil)oksi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamido; 3-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-N-metil-3H-benzimidazol-4-karboksamido;1-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-1H-benzimidazol-7-karboksirūgšties fenilmetilo esterio;1-[[2_,-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-1H-benzimidazol-7-karboksirūgšties 2-feniletilo esterio;1-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1_,-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-1 H-benzimidazol-7-karboksirūgšties 2-(2-okso-1-pirolidinil)etilo esterio;

1 -[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-1 H-benzimidazol-7-karboksirūgšties 3-(2-okso-1 -piroIidinil)propilo esterio;2'-ciano-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4'-[[(2-etil-4-chinolinil)oksi]metiI]-[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;2'-(cianometil)-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolii)-4'-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-okso-2-propil-1 -cikloheptimidazolil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;3-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 *-bifenil]-4-il]metil]-5-etil-N-metil-2-propii-3H-imidazol-4-karboksamido;

1 -[[2-chlor-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-karboksamido;3-[[2'-[[(4_l5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-5-etil-2-propil-3H-imidazol-4-karboksamido;3-[[2_,-[[(4,5-dimetil-3-izok_'sazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metiI]-2-etoksi-N-metil-3H-benzimidazol-4-karboksamido;3-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1_,-bifenil]-4-il]metil]-2-etoksi-N,N-dimetil-3H-benzimidazol-4-karboksamido;2-[[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]propilamino]-3-piridinkarboksirūgšties;4'-[(3,5-dibutil-1 H-1,2,4-triazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)[1,1 '-bifenii]-2-sulfonamido;N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-okso-2-propil-1 -cikloheptimidazolil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2,7-dietil-5H-pirazol[1,5-b][1,2,4]triazoI-5-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;N-[2-butil-3-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-3,4-dihidro-4-okso-6-chinazolinil]-N'-metil-N'-(1-metiletil)karbamido; 2-[[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]propilamino]-N-metil-3-piridinkarboksamido;4'-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-piridinil)oksi]metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)[1,1 '-bifenilj-2-sulfonamido;N-(4,5-dimetil-3-izoksazoiil)-2'-[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil]-4'-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4-piridinil)oksi]metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;N-(4.5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-okso-1 -pirolidinil)metil]-4'-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-okso-2-propil-1-cikloheptimidazolil)metil][1,1 bifenil]-2-sulfonamido;N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4'-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4-piridinil)oksi]metil]-2'-(metoksimetil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;3-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-etii-5-metil-3H-imidazol-4-karboksamido;4'-[(2-butil-3,4-dihidro-4-okso-3-chinazolinil)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-okso-1 -pirolidinil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil)-2-[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-[(4,4-dimetil-2-okso-1 -pirolidinil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(3,5-dibutil-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;N-[2-[[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-4-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]metiIamino]etil]-acetamido;4-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2_,-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-acto rūgšties etilo esterio;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N2-(1-oksopentil)-N-propil-L-valinamido; N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N2-(1-oksopenti!)-N-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-L-valinamido;2'-chlor-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4'-[[(2-etil-4-chinolinil)oksi]metil]-[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4'-[[(2-etil-4-chinolinil)oksi]metil]-2'-(trifluormetil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-chlor-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1_!3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-[(2-metilpropoksi)metil][1,1 '-bifenii]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non.-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-[(etiisulfonil)amino][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-[(2,2,2-trifluoretoksi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-[(2-fluoretoksi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;N-(4_I5-dimetil-3-izoksazolil)-4'-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4-piridinil)oksi]-metil]-2'-etoksimetil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4'-[(1,4_l5_]6,7,8-heksahidro-8-oxo-2-propil-1-cikloheptimidazolil)metil]-2'-(etoksimetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazoiil)-2'-(3,3,3-trifluorpropil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetilizoksazol-3-il)-2'-(3-fluorpropil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2_,-(1,1-difluoretil)-N-(4,5-dimetilizoksazol-3-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(2,2,2-trifluoretil)-N-(4,5-dimetilizoksazol-3-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetilizoksazol-3-il)-2'-[(2-metil)propoksi][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetilizoksazol-3-il)-2'-(2-metoksietoksi)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-butil-N-(4,5-dimetilizoksazol-3-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido; 4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2'-(N-metoksi-N-metilaminoetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1_l3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(2,2-difluoretoksimetil)-N-(4,5-dimetilizoksazol-3-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetilizoksazol-3-il)-2'-(2-fluoretil)[1,1'-bifenil]-2-su!fonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetilizoksazol-3-ii)-2'-(2-hidroksietil)[1,1 '-bifenii]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetilizoksazol-3-il)-2'-(3-metilbutit)[1 ,r-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1_I3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetilizoksazol-3-il)-2'-(2-metilpropil)[1,1_,-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-(3,3-difluorbutil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetilizoksazol-3-il)-2'-(etoksimetil)[1,1 '-bifenilj-2-sulfonamido;N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4'-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4-piridinil)oksi]metil]-2'-(3,3,3-trifluorpropil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetilizoksazol-3-il)-2'-[(1,1-dimetiletoksi)metil][1_t1'-bifenil]-2-sulfonanido;4'-[4-etil-1-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-metoksimetil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-2-propil-1 H-imidazol-5-karboksamido;4_,-[4-etil-1-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-metoksimetil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-2-propil-1 H-imidazol-5-karboksamido;4'-[4-etil-1-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-metil][1,1'-bifenii]-4-il]metil]-2-propil-1 H-imidazol-5-karboksamido;4'-[4-etil-1 -[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-metil][1,1 bifenil]-4-il]metil]-N-metil-2-propil-1H-imidazol-5-karboksamido ir jų druskų.26. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti nuo endotelino arba nuo angiotenzino-ll priklausomo susirgimo gydymui/27. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti hipertenzijos gydymui.28. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti plautinės hipertenzijos gydymui.29. Junginys pagal 1 punktą, skirtas panaudoti pirminės plautinės hipertenzijos gydymui.30. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti hipertenzijos dėl mažo renino kiekio gydymui.31. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti vyrų erekcijos funkcijos sutrikimo gydymui.32. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti vyrų arba moterų seksualinės funkcijos sutrikimo gydymui.33. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti širdies nepakankamumo gydymui.34. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti aterosklerozės gydymui.35. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti restenozės gydymui.36. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti endotoksemijos gydymui.37. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti ląstelių augimo inhibavimui.38. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti vėžio gydymui.39. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti migrenos gydymui.40. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti astmos gydymui.41. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti išemijos gydymui.42. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti povoratinklinės hemoragijos gydymui.43. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti gerybinės prostatos hipertrofijos gydymui.44. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti inkstų, glomerulių arba mezangijų ląstelių sutrikimų gydymui.45. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti ūmaus arba chroniško inkstų nepakankamumo gydymui.46. Farmacinė kompozicija nuo endotelino arba nuo angiotenzino-ll priklausančių sutrikimų gydymui, besiskirianti tuo, kad į ją įeina farmaciškai priimtinas tirpiklis arba skiediklis ir bent vieno junginio pagal 1 punktą efektyvus kiekis.47. Junginys, kurio formulė

56. Junginys pagal 5 punktą kuriame R_i yra

57. Junginys pagal 56 punktą kuriame R₂ yra alkilas, halogenalkilas, alkoksialkilas arba halogenalkoksialkilas.

58. Junginys pagal 56 punktą kuriame R₂ yra -CH₂Y.

59. Junginys pagal 58 punktą kuriame Y yra Q.

60. Junginys

Brėžiniai