[LT] Šis išradimas yra susijęs su įtaisu aktyvaus agento kompozicijos įvedimui į žmogaus plaučius. Aktyvaus agento kompozicija gali būti sausų miltelių pavidalu, gali būti aerozolio pavidalu arba mišinyjesu disperguojančiu agentu. Aktyvaus agento kompozicija įvedama pacientui, esant mažam įkvepiamo srauto greičiui pradiniu momentu, siekiant padidinti aktyvaus agento bioprieinamumą.
[EN] The present invention is directed to methods and devices for delivering an active agent formulation to the lung of a human patient. The active agent formulation may be in dry powder form, it may be nebulized, or it may be in admixture with a propellant. The active agent formulation is delivered to a patient at a low inspiratory flow rate for an initial period of time to increase bioavailability of the active agent.
[0001] Šis išradimas susijęs su aktyvaus agento kompozicijos įvedimu j plaučius. Konkrečiau, tai yra aktyvaus agento kompozicijos jvedimo j plaučius būdas ir jtaisas, skirtas geresniam sisteminiam aktyvaus agento bioprieinamumui per absorbciją giliuosiuose plaučiuose. Bioprieinamumas pagerinamas moduliuojant aerozolinio aktyvaus agento srauto greitj tokiu būdu, kuris nepriklauso nuo paciento apmokymo ir srauto greičio stebėjimo.
[0002] Sėkmingos terapijos vaistais svarbus aspektas yra efektyvus jvedimas pacientui. Egzistuoja jvairūs jvedimo būdai, ir kiekvienas jų turi savo privalumus bei trūkumus. Peroralinis vaisto įvedimas piliulėmis, kapsulėmis, eliksyrais ir pan., yra, gal būt, labiausiai įprastas metodas, bet daug vaistų suskyla virškinamajame trakte prieš tai, kol jie gali absorbuotis. Subkutaninės injekcijos dažnai yra efektyvus sisteminio vaistų įvedimo būdas, įskaitant baltymų įvedimą, tačiau pasižymi prastu paciento palankumu. Kadangi vaisto, tokio kaip insulinas, injekcijos kartą ar daugiau per dieną gali būti prasto režimo laikymosi iš paciento pusės priežastimi, taip pat išrasta daugybė alternatyvių jvedimo būdų, įskaitant transderminį įvedimą, įvedimą į nosį, rektalinį, vaginalinį įvedimą ir įvedimą į plaučius.
[0003] Ypač dominančiu atveju, vaisto įvedimas į plaučius remiasi paciento įkvėpimu aktyvaus agento kompozicijos tokiu būdu, kad aktyvus vaistas, esantis dispersijoje, galėtų pasiekti distalinę (alveolių) plaučių sritį. Tai gali būti pasiekta naudojant paciento valdomą įrenginį, kuriame egzistuoja įkvepiamas srautas, aerozolizuojantis aktyvaus agento kompoziciją, arba naudojant vaisto dispersiją, arba naudojant aerozolio įtaisą, kuriame aktyvaus agento kompozicijos pavertimui aerozoliu ir įvedimui naudojamos suslėgtos dujos arba disperguojantis agentas.
[0004] Nustatyta, kad kai kurie vaistai alveolių srityje lengvai absorbuojasi tiesiogiai j kraujo apytaką. Įvedimas j plaučius ypač perspektyvus jvedant baltymus ir polipeptidus, kuriuos yra sunku jvesti kitais būdais. Toks jvedimas j plaučius efektyvus tiek sisteminio, tiek vietinio jvedimo atvejais, gydant plaučių ligas.
[0005] Elliot etai, Aust Paediatr. J. (1987)) 23:293-297 aprašė aerozolinj pusiau sintetinio insulino jvedimą j šešių diabetu sergančių vaikų kvėpavimo takus, ir nustatė, kad šių vaikų diabetą jmanoma kontroliuoti, nors absorbcija, lyginant su subkutaniniu jvedimu, buvo žema (20-25 %). Laube etai., JAV patente Nr. 5320094, paminėdamas Elliot ir keletą kitų tyrimų, akcentavo, kad, nors insulinas buvo įvestas j plaučius, nė vienas iš pacientų po insulino terapijos j plaučius nepasveiko tiek, kad gliukozės kiekis kraujyje sumažėtų iki normalaus. Laube et al. iškėlė hipotezę, kad ši problema kilo dėl vaisto nuostolių jvedimo sistemoje ir/arba burnos ir ryklės srityje jvedimo būdo pasėkoje, ir kad vaisto nusėdimo plaučiuose padidinimas turėtų pagerinti gliukozės kiekio kraujyje kontrolę. Kad pasiektų maksimalų įvedimą, Laube etai kontroliavo įkvepiamo inhaliacijos metu aerozolio srauto greitį, esant srauto greičiui mažesniam nei 30 litrų/per minutę, geriausia, apie 17 litrų/per minutę, jvedimo sistema apėmė gydymo kamerą insulino gavimui, išėjimo angą, per kurią insulinas ištraukiamas, ir srauto greitį limituojančią angą įkvepiamo srauto greičio reguliavimui.
[0006] JAV patento paraiškoje 60/078212 ištirta aukščiau paminėta hipotezė ir pažymėta, kad insulino įvedimas į plaučius mažesniu nei 17 litrų per minutę greičiu užtikrino insulino kiekio padidėjimą kraujyje greičiau, nei esant didesniems įkvepiamo srauto greičiams.
[0007] Rubsamen etai. JAV patentuose Nr. 5364838 ir 5672581 aprašo dozuoto insulino kiekio įvedimą aerozoliu. Insulinas automatiškai atpalaiduojamas į įkvepiamo srauto kelią pagal informaciją, gautą nustatant įkvepiamo srauto greitį ir paciento įkvepiamą tūrį. Registruojantis įtaisas pastoviai siunčia informaciją mikroprocesoriui, ir, kai mikroprocesorius nustato, kad jau pasiektas kvėpavimo ciklo optimalus taškas, mikroprocesorius jjungia vožtuvo, leidžiančio tiekti insuliną, atidarymą. įkvepiamo srauto greitis yra ribose nuo maždaug 0,1 iki 2,0 litrų/per sekundę, o tūris yra nuo maždaug 0,1 iki 0,8 litrų.
[0008] WO 97/40819 aprašyta, kad maži jkvepiamo srauto greičiai jvedant j plaučius nulemia didesnio vaisto kiekio jvedimą ir nusėdimą plaučiuose. Siekiant gauti norimą srauto greitj (15-60 litrų per minutę), jtaiso pasipriešinimas numatytas būti 0,12 - 0,21 (cm HzO)m. EPO 692990 B1 aprašo deaglomeratorius, skirtus sausų miltelių inhaliatoriams ir pažymi, kad naudinga sumažinti oro srauto greičio priklausomybę nuo jvedamos dozės ir/arba įkvepiamos inhaliuojamų miltelių aerozolio dalies. Deaglomeratoriai duoda atsaką i padidėjus] srauto greitj, keisdami kanalo, per kurj keliauja oro nešami milteliai, geometriją, ko rezultate gaunasi mažesnis slėgio kritimas, negu būtų stebimas nesant kintamai geometrijai, ir užtikrina efektyvesnę deagregaciją, visame srauto greičių intervale.
[0009] Mes dabar nustatėme, kad, siekiant efektyviai jvesti aktyvų agentą per plaučius patogiu ir atsikartojančiu būdu, naudinga palaikyti mažą pradinj srauto greitj, o po to tam tikrą periodą didesnj srauto greitj.
[0010] Atitinkamai, vienu aspektu išradimas susijęs su jtaisu, jvedančiu aerozolinę aktyvaus agento kompoziciją j žmogaus plaučius, jtaisas susideda iš pasipriešinimo srautui moduliatoriaus, kuris keičia pasipriešinimą aktyvaus agento kompozicijos srautui, sukurdamas pradinj norimą srauto greitj. Pasipriešinimo srautui moduliatorius keičia pasipriešinimą būdu, kuris nepriklauso nuo srauto greičio stebėjimų ir paciento apmokymo.
[0011] Kitu aspektu, šis išradimas susijęs su aktyvaus agento kompozicijos jvedimo j žmogaus plaučius būdu. Būdas susideda iš to, kad pradžioje užtikrinamas didelis pasipriešinimas aerozolinio aktyvaus agento kompozicijos srautui, o po jo seka mažesnio pasipriešinimo periodas.
[0012] Fig. 1 yra išradimo Įtaiso sausų miltelių pavidalo aktyvaus agento jvedimui schema. Fig. 2 yra Fig. 1 pavaizduoto jtaiso jvedamo aerozolio koncentracijos grafikas. Fig. 3 yra Fig. 1 pavaizduoto jtaiso pasipriešinimo srautui moduliatoriaus sukuriamo pasipriešinimo priklausomybė nuo laiko. Fig. 4 yra srauto greičio grafikas, atitinkantis pasipriešinimą, pavaizduotą
[0013] Fig. 5 yra uždėti vienas ant kito šio išradimo srauto moduliatoriaus ir atitinkamo srauto greičio grafikai. Fig. 6 yra pacientų jkvėpimo greičio grafikas, naudojant Fig. 1 įtaisą, esant kintamam pasipriešinimui srautui ir maksimalioms jkvėpimo pastangoms. Fig. 7 yra pacientų jkvėpimo tūrio grafikas, naudojant Fig. 1 jtaisą, esant kintamam pasipriešinimui srautui ir maksimalioms jkvėpimo pastangoms. Fig. 8 yra pacientų patogaus jkvėpimo greičio grafikas, naudojant Fig. 1 jtaisą, esant kintamam pasipriešinimui srautui. Fig. 9 yra pacientų jkvėpimo tūrio grafikas, naudojant Fig. 1 jtaisą, esant kintamam pasipriešinimui srautui ir patogiam jkvėpimo greičiui.
[0014] Šis išradimas pateikia jrenginj aktyvaus agento kompozicijos jvedimui j plaučius, kai jkvepiamo aktyvaus agento kompozicijos srauto greitis kinta laike, išradimas stebina tuo, kad užtikrina didesnius aktyvaus agento kiekius kraujyje patogiu ir atsikartojančiu būdu.
[0015] Čia vartojamas terminas "aktyvus agentas" apima agentą, vaistą, junginį, medžiagos kompoziciją arba mišinj, kurie duoda tam tikra farmakologini, dažnai naudingą, efektą. Čia vartojami terminai dar apima bet kokią fiziologiškai arba farmakologiškai aktyvią medžiagą, kuri sukuria pacientui vietinį arba sistemini efektą, (vedami aktyvūs agentai gali būti antibiotikai, antivirusiniai agentai, antiepileptikai, analgetikai, priešuždegiminiai agentai ir bronchodilatoriai, ir gali būti neorganiniai bei organiniai junginiai, įskaitant (bet jais neapsiribojant) vaistus, veikiančius periferinę nervų sistemą, adrenerginius receptorius, cholinerginius receptorius, skeleto raumenis, širdies ir kraujagyslių sistemą, lygiuosius raumenis, kraujotakos sistemą, sinoptinius mazgus, neuroefektorių mazgus, endokrininę ir hormoninę sistemas, imuninę sistemą, dauginimosi sistemą, kaulų sistemą, fiziologiškai aktyvių medžiagų sistemą, virškinimo bei šalinimo sistemas, histamininę sistemą, centrinę nervų sistemą. Tinkami agentai gali būti parinkti iš, pavyzdžiui, polisacharidų, steroidų, hipnotinių ir raminančių agentų, psichinių stimuliatorių, trankvilizatorių, antikonvulsantų, raumenų atpalaiduotojų, antiparkinsoninių agentų, analgetikų, priešuždegiminių agentų, raumenis sutraukiančių agentų, antimikrobinių, antimaliarinių agentų, hormoninių agentų, įskaitant kontraceptikus, simpatomimetikų, polipeptidų ir baltymų, galinčių sustiprinti fiziologinius efektus, diuretikų, lipidus reguliuojančių agentų, antiandrogeninių agentų, antiparazitinių agentų, neoplazminių, antineoplazminių, hipoglikeminių agentų, maitinimo agentų ir papildų, augimo papildų, riebalų, agentų prieš enteritą, elektrolitų, vakcinų ir diagnostinių agentų.
[0016] Naudingų šiame išradime agentų pavyzdžiai apima, bet jais neapsiriboja, insuliną, kalcitoniną, eritropoetiną (EPO), faktorių VIII, faktorių IX, ceredazę, cerezimą, ciklosporiną, granuliocitų kolonijas stimuliuojant] faktorių (GCSF), alfa-1 proteinazės inhibitorių, elkatoniną, granuliocitų makrofagų kolonijas stimuliuojantį faktorių (GMCSF), augimo hormoną, žmogaus augimo hormoną
[0017] (HGH), augimo hormoną atpalaiduojantį hormoną (GHRH), hepariną, mažos
[0018] molekulinės masės hepariną (LMWH), alfa-interferoną, beta-interferoną, gama-interferoną, interleukiną-2, liuteinizuojantj hormoną atpalaiduojant] hormoną
[0019] (LHRH), somastatiną, somastatino analogus, iškaitant oktreotidą, vazopresino analogą, folikulus stimuliuojanti hormoną (FSH), j insuliną panašų augimo faktorių, insulintropiną, interleukino-1 receptoriaus antagonistą, interleukiną-3, interleukiną-4, interleukiną-6, makrofagų kolonijas stimuliuojanti faktorių
[0020] (MCSF), nervų augimo faktorių, paratiroidinj hormoną (PTH), timoziną alfa-1, llb/llla inhibitorių, alfa-1 antitripsiną, kvėpavimo takų sincitijaus viruso antikūną, fibrozinės-cistinės degeneracijos transmembraninio reguliatoriaus (CFTR) geną, deoksiribonukleazę (Dnase), baktericidiškumą ir laidumą didinant] baltymą (BPI), anti-CMV antikūną, interleukino-1 receptorių, 13-cis retinolio rūgšti, pentamidino izetionatą, albuterolio sulfatą, metaproterenolio sulfatą, beklometazono dipropionatą, triamcinolono acetamidą, budezonido acetonidą, ipratropiumo bromidą, flunizolidą, flutikazoną, natrio kromoliną, ergotamino tartratą ir aukščiau paminėtų analogus, agonistus ir antagonistus. Aktyvaus agento sudėtyje dar gali būti nukleino rūgščių, esančių grynų nukleino rūgščių pavidale, viruso vektoriuose, sujungtų su viruso dalelytėmis, nukleino rūgščių, surištų su arba įtrauktų j lipidus arba lipidų turinčias medžiagas, plazmidės DNR arba RNR arba kitokio tipo nukleino rūgščių konstrukcijų, tinkamų ląstelių, konkrečiai, plaučių alveolių ląstelių transfekavimui arba transformavimui. Aktyvus agentas gali būti įvairiuose pavidaluose, tokiuose kaip tirpios ir netirpios turinčios krūvį arba neturinčios krūvio molekulės, molekulinių kompleksų arba farmaciškai priimtinų druskų komponentai. Aktyvūs agentai gali būti gamtoje randamos molekulės arba gautos rekombinantiniu būdu su pridėta arba ištrinta viena arba daugiau aminorūgščių. Be to, aktyvus agentas gali turėti gyvų prislopintų arba negyvų virusų, tinkamų naudoti kaip vakcina.
[0021] "Aerozolinė aktyvaus agento kompozicija" reiškia aktyvų agentą, apibūdintą aukščiau, kompozicijoje, kuri tinka įvedimui i plaučius. Aerozolinė aktyvaus agento kompozicija gali būti sausų miltelių pavidale, ji gali būti tirpale, suspensijoje arba tirštoje suspensijoje, kurie paverčiami aerozoliu, arba gali
[0022] būti sumaišyta su labai lakiu, turinčiu tinkamą žemą virimo temperatūrą disperguojančiu agentu. Suprantama, jog j aerozolinę aktyvaus agento kompoziciją gali būti jtrauktas daugiau nei vienas aktyvus agentas, ir termino "agentas" vartojimas nereiškia, kad eliminuojamas dviejų ar daugiau tokių agentų vartojimas.
[0023] Terminas "jkvepiamo srauto greitis" reiškia srauto greitj, kokiu aktyvaus agento kompozicija yra jvedama.
[0024] Aktyvaus agento kiekis aerozolinėje aktyvaus agento kompozicijoje bus toks, kokio reikia aktyvaus agento terapiškai efektyvaus kiekio įvedimui, kad būtų pasiektas norimas rezultatas. Praktiškai jis kinta plačiose ribose, priklausomai nuo konkretaus agento, būklės rimtumo, norimo terapinio efekto. Tačiau paprastai jtaisas tinka aktyviems agentams, kurie turi būti įvedami dozėmis nuo 0,001 mg/per dieną iki 100 mg/per dieną, geriausia, nuo 0,01 mg/per dieną iki 50 mg/per dieną.
[0025] Šis išradimas bent jau iš dalies remiasi netikėtu pastebėjimu, kad, kai aktyvus agentas jvedamas pacientui Įkvepiamo srauto greičiui esant pradžioje mažam, aktyvaus agento bioprieinamumas padidėja, lyginant su tuo atveju, kai aktyvus agentas jvedamas esant pastoviam, bet didesniam jkvepiamo srauto greičiui.
[0026] Aktyvaus agento vaisto formos, tinkamos naudoti šiame išradime, apima sausus miltelius, suspensijas arba tirštas suspensijas, skirtas paversti aerozoliu, ir daleles, suspenduotas arba ištirpintas disperguojančiame agente. Sausi milteliai, tinkami naudoti šiame išradime, apima amorfinius aktyvius agentus, kristalinius aktyvius agentus ir tiek amorfinių, tiek kristalinių aktyvių agentų mišinius. Aktyvių agentų sausi milteliai turi dalelių dydį, parinktą taip, kad jgalintų jsiskverbti j plaučių alveoles, tai yra, teikiama pirmenybė 10 nm masės viduriniam diametrui (MMD), geriau mažiau nei 7,5 ^m, ir geriausia, mažiau nei 5 jam, paprastai, diametro intervalas yra nuo 0,1 ?m iki 5 jam. įvedamos dozės efektyvumas (DDE) šių miltelių atveju yra >30 %, paprastai >40 %, geriausia, >50 % ir dažnai >60 %, ir aerozolio dalelių dydžio pasiskirstymas yra maždaug 1,0-5,0 Įim masės vidurinis aerodinaminis diametras (MMAD), paprastai 1,5-4,5 Įim MMAD ir geriausia 1,5-4,0 Įim MMAD. Šiuose sausų miltelių pavidalo aktyviuose agentuose drėgmės kiekis yra mažiau maždaug 10 masės %, paprastai mažiau maždaug 5 masės % ir, geriausia, mažiau nei maždaug 3 masės %. Tokie aktyvių agentų milteliai aprašyti WO 95/24183 ir WO 96/32149, kurie čia cituojami. Tačiau, gali būti jmanoma jvesti didesnes daleles, tokias, kurių MMD yra 10-30 |im , jei dalelių MMAD yra mažesnis nei 5,0 Įim. Tokios dalelės aprašytos, pavyzdžiui, PCT publikacijose WO 97/44013 ir WO 98/31346, kurios čia cituojamos.
[0027] Aktyvaus agento sausų miltelių vaisto forma geriausia yra gaunama džiovinimu purškiant, sąlygose, kuriose gaunami iš esmės amorfiniai milteliai. Aktyvaus agento masė, paprastai kristalų pavidale, ištirpinama fiziologiškai priimtiname vandeniniame buferyje, tipiniu atveju citratiniame buferyje, turinčiame pH intervale nuo maždaug 2 iki 9. Ištirpinto aktyvaus agento koncentracija nuo 0,01 masės % iki 1 masės %, paprastai nuo 0,1 % iki 0,2 %. Po to tirpalai gali būti džiovinami purškiant įprastiniame jrenginyje, gaunamame komerciškai iš tokių tiekėjų kaip Niro A/S (Danija), Buchi (Šveicarija) ir panašiai, gaunant iš esmės amorfinius miltelius. Šie amorfiniai milteliai taip pat gali būti gauti liofilizuojant, džiovinant vakuume, arba džiovinant nugarinant tinkamą aktyvaus agento tirpalą tokiose sąlygose, kad gautų amorfinę struktūrą. Taip gauta aktyvaus agento amorfinė forma gali būti sutrinta arba sumalta, gaunant norimo dydžio daleles. Aktyvūs agentai sausų miltelių pavidale taip pat gali būti kristaliniame pavidale. Kristaliniai sausi milteliai gali būti gauti sutrinant arba čiurkšliniame malūne sumalant kristalinj aktyvų agentą.
[0028] Šio išradimo aktyvaus agento sausi milteliai gali būti pasirinktinai sujungti su farmaciniais nešikliais arba pagalbinėmis medžiagomis, tinkamomis jvedimui j kvėpavimo takus ir plaučius. Tokie nešikliai gali tarnauti paprasčiausiais masės padidintojais, kai norima sumažinti aktyvaus agento, jvedamo pacientui, koncentraciją milteliuose, bet taip pat gali tarnauti miltelių dispersiškumo padidinimui miltelių dispergavimo įtaise, siekiant įgyvendinti
[0029] efektyvesnį ir atsikartojamą aktyvaus agento jvedimą, bei siekiant pagerinti aktyvaus agento manipuliavimo charakteristikas, tokias kaip takumas ir konsistencija, kad palengvėtų miltelių gamyba bei užpildymas jais. Tokios pagalbinės medžiagos apima, bet neapsiriboja, (a) karbohidratus, pavyzdžiui, monosacharidus, tokius kaip fruktozė, galaktozė, gliukozė, D-manozė, sorbozė ir pan.; disacharidus, tokius kaip laktozė, trehalozė, celobiozė ir pan.; ir polisacharidus, tokius kaip rafinozė, maltodekstrinai, dekstranai ir pan.; (b) aminorūgštis, tokias kaip glicinas, argininas, asparto rūgštis, glutamo rūgštis, cisteinas, lizinas ir pan.; (c) organines druskas, gautas iš organinių rūgščių ir bazių, tokias kaip natrio citratas, natrio askorbatas, magnio gliukonatas, natrio gliukonatas, trometamino hidrochloridas ir pan.; (d) peptidus ir baltymus, tokius kaip aspartamas, žmogaus serumo albuminas, želatina ir pan.; ir (e) alditolius, tokius kaip manitolis, ksilitolis ir pan. Pageidautinų nešiklių grupė apima laktozę, trehalozę, rafinozę, maltodekstrinus, gliciną, natrio citratą, žmogaus serumo albuminą ir manitolj.
[0030] Aktyvaus agento sausų miltelių vaisto forma gali būti jvesta naudojant Inhale Therapeutic Systems sausų miltelių inhaliatorių, kaip aprašyta WO 96/09085, kuris čia cituojamas, tačiau pritaikytą kontroliuoti srauto greičiui, kaip aprašyta žemiau. Sausi milteliai taip pat gali būti jvedami naudojant atseikėtos dozės inhaliatorių, kaip aprašyta Laube eta!JAV patente Nr. 5320094, kuris čia cituojamas arba paciento valdomu jtaisu, tikiu kaip aprašytas JAV patente Nr. 4338931, kuris čia cituojamas.
[0031] Aerozoliu paversti tirpalai gali būti gauti paverčiant prekyboje esančius aktyvaus agento kompozicijų tirpalus. Šie tirpalai gali būti {vedami čiurkšliniu pulverizatorium, tokiu kaip Randrop, gaminamu Puritan Bennett, kurio naudojimas aprašytas Laube et ai Kiti tirpalų, suspensijų jvedimo būdai yra aprašyti Rubsamen et al. JAV patente Nr. 5672581. jtaisas, naudojantis vibruojantį, pjezoeletrinį bloką, aprašytas Ivri et al. JAV patente Nr. 5586550, kuris čia cituojamas.
[0032] Dispergiklio sistemos gali apimti aktyvų agentą, ištirpintą dispeguojančiame agente arba daleles, suspenduotas disperguojančiame agente. Abi šio tipo vaistų formos aprašytos Rubsamen et al. JAV patente Nr. 5672581, kuris čia cituojamas.
[0033] Siekiant gauti geresnj aktyvaus agento bioprieinamumą, aukščiau aprašyti jtaisai turi būti modifikuoti tam, kad apribotų aktyvaus agento kompozicijos įkvepiamo srauto pradinj greitj. Mes nustatėme, kad, jei pradiniu momentu nustatomas mažas įkvepiamo srauto greitis, apribojimus galima pašalinti ir leidžiamas didesnis srauto greitis. Jei didesnis srauto greitis nenustatytas, pacientas patirs frustraciją ir nutrauks įkvėpimą.
[0034] Pagal šį išradimą nustatomas pradinis greitis mažesnis nei 15 litrų per minutę, geriau mažiau nei 10 litrų per minutę, dažnai 5-10 litrų per minutę periodui, trumpesniam nei 10 s, geriau trumpesniam nei 5 s ir dažnai 3-5 s. Po šio pradinio apriboto srauto greičio periodo srauto greičio apribojimai pašalinami ir srauto greitis tampa paciento normalaus įkvėpimo srauto greičiu. Šis srauto greitis yra 1-30 litrų per minutę. Siekiant tai įgyvendinti, į įtaisą įvedamas pasipriešinimo srautui moduliatorius. Įkvėpimą paleidžia įtaise esantis slėgio sensorius. Norint gauti aukščiau aprašytą srauto greitį, pasipriešinimo moduliatorius nustatomas dideliam pasipriešinimui, 0,4-2 (cm H20)1/2/SLM (kur SLM yra litrai per minutę standartinėje temperatūroje ir slėgyje), paprastai 0,4-1,5 (cm H20)1/2/SLM ir dažnai 0,5-1,0 (cm H20)1/2/SLM. Kai pradinis apriboto srauto periodas baigiasi, ką nustato slėgio sensorius, srauto pasipriešinimo moduliatorius nustatomas taip, kad sukeltų silpną pasipriešinimą arba visai jo nesukeltų. Pasipriešinimas bus 0-0,3 (cm H20)1/2/SLM, paprastai 0-0,25 (cm H20)1/2/SLM ir dažnai 0-0,2 (cm H20)1/2/SLM. Atitinkamai, nustatomas normalus, patogus paciento įkvėpimo srauto greitis. Srauto greičio moduliavimo sistemos pavyzdys parodytas Fig. 1. Šioje sistemoje srauto greičio moduliatorius yra vožtuvas (100), patalpintas įtaiso (104) įeinančio oro vamzdelyje (102) . Srauto matuoklis (106) ir kompiuteris (108) naudojami tik tyrimo tikslais paciento elgsenos atsakant į srauto apribojimus įvertinimui. Slėgio sensorius (110) matuoja jkvėpimo pradžią ir paleidžia vožtuvo atidarymą. Nors šiuo atveju srauto greičio moduliatorius yra mikroprocesoriumi valdomas vožtuvas, gali būti naudojama ir paprasta mechaninė vožtuvų sistema. Be to, jkvėpimo pradžios nustatymui galėtų būti naudojamas srauto arba slėgio sensorius.
[0035] Pagal dar vieną šio išradimo požymį nustatyta, kad dalelių poveikis gerklėje yra proporcingas srauto greičiui ir aerodinaminio diametro kvadratui pagal tokią lygtį:
[0036] kur I = dalelių, veikiančių gerklę, skaičius;
[0037] Pagal aukščiau pateiktą lygtį, įmanoma įvesti didesnes daleles, naudojant mažesnį pradinį srauto greitį pagal šį išradimą, nedidinant dalelių skaičiaus, su sąlyga, kad pagrindinė aktyvaus agento dalis įvedama per mažo srauto greičio periodą. Pradžioje, kai srauto greitis yra mažas, o aerozolio koncentracija didelė, tai yra, dalelių skaičius aerozolyje yra maksimalus, dalelės geriau bus įvedamos į giliuosius plaučius, negu veiks gerklę, ir aktyvaus agento bioprieinamumas padidės.
[0038] Aerozolio koncentracija, sužadinanti Fig. 1 įtaisą, parodyta Fig.2. 0,5 litro aerozolio atveju grafikas rodo, kad pirmuosiuose 0,1-0,2 litro koncentracija yra didžiausia, ir kad po to koncentracija mažėja. Todėl svarbu įvesti pradinę aerozolio porciją mažu srautu, kad būtų išvengta poveikio gerklei ir padidėtų bioprieinamumas. Srauto greičio moduliatorius šiam tikslui pasiekti parodytas Fig. 3. Pradiniu 3 s laiko periodu pasipriešinimas yra didelis (0,65 (cm H20)1/2/SLM), po to vožtuvas atidaromas ir pasipriešinimas tampa normaliu įtaiso pasipriešinimu (šiuo atveju 0,15 (cm H20)1/2/SLM). Kaip matyti iš Fig. 4 srauto greičių, pradiniu periodu įkvepiamo srauto greitis yra apie 10 SLM, ir po to pakinta iki 25-30 SLM. Šio išradimo srauto greičio moduliatoriaus pasipriešinimo profilis ir su juo susijęs srauto greičio profilis pavaizduotas Fig.5. Pasipriešinimas per pradinj 5 s laiko periodą kinta nuo didelio iki mažo (nuo 0,9 iki 0,20 (cm H20)1/2/SLM). Kaip matyti iš Fig. 5 srauto greičių, per pradinj 3 s pradinj laiko periodą įkvepiamo srauto greitis yra mažesnis nei 20 SLM ir po to pakinta iki maždaug 30 SLM. Abiem šiais atvejais, kadangi aerozolio koncentracija pirmuosiuose 0,1-0,2 litruose yra didžiausia, didžioji aktyvaus agento dalis jvedama per pradinj 3 s periodą. Tai padidina aktyvaus agento jvedimą į giliuosius plaučius ir jo bioprieinamumą.
[0039] Šj išradimą iliustruoja toliau pateikti pavyzdžiai. Jie neriboja išradimo apimties. Šio išradimo aprašymo, brėžinių ir apibrėžties dėka šios srities specialistui bus akivaizdžiai suprantami pavyzdžių variantai ir ekvivalentai.
[0040] Siekiant nustatyti priklausomybę tarp srauto pasipriešinimo ir srauto greičio, 10 savanorių, 5 vyrų ir 5 moterų, buvo paprašyta kvėpuoti esant 3 skirtingiems pasipriešinimams ir painstruktuoti jkvėpti tiek maksimaliu, tiek jiems patogiu greičiu. Rezultatai parodyti Fig. 6-9. Fig. 6 ir 7 rodo srauto greičius esant maksimaliam ir patogiam jkvėpimo greičiui vyrams ir moterims. Fig. 8 ir 9 rodo aerozolio tūrj, jkvėptą esant maksimaliam ir patogiam jkvėpimo greičiui ir aukščiau aprašytam pasipriešinimui.
[0041] Pasipriešinimas patogiam 10 litrų per minutę srauto greičio palaikymui yra maždaug 0,3 (cm H20)1/2/SLM). Be to, įkvepiamas aerozolio, jvesto esant didesniam srauto pasipriešinimui tūris krenta, kadangi, didėjant pasipriešinimui, įkvėpimas darosi vis sunkesnis ir mažiau patogus. Faktiškai, jei pasipriešinimas po pradinio aerozolio įvedimo periodo sumažėja, įkvepiamas tūris žymiai nemažės, lyginant su tūriu, įvestu esant pastoviam mažam srauto pasipriešinimo įvedimo greičiui.
[0042] Kristalinis žmogaus cinko insulinas, 26,3 U/mg gautas iš Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, ir jo grynumas pagal atvirkštinių fazių HPLC duomenis >99%.
[0043] Manitolis pagal JAV Farmakopėją gautas iš Roquette Corporation (Gurnee, IL).
[0044] Natrio citrato dihidratas pagal JAV Farmakopėją gautas iš J.T.Baker (Philipsburg, NJ).
[0045] Insulino milteliai buvo pagaminti ištirpinant insulino masę natrio citrato buferyje, turinčiame manitolio ir glicino iki bendros kietų medžiagų koncentracijos 7,5 mg/ml ir pH 6,7±0,3. Purškiamasis džioviklis nustatytas taip, kad jėjimo temperatūra būtų tarp 110 ir 120 °C, skysčių padavimo greitis 5 ml/min, išėjimo temperatūra tarp 70 ir 80 °C. Tada tirpalai nufiltruojami per 0,22 nm filtrą ir džiovinami purškiant Buchi Spray Drier aparate, susidarant smulkiems amorfiniams milteliams. Susidarę milteliai laikomi kruopščiai uždarytuose induose sausoje aplinkoje (santykinis drėgnumas <10 %).
[0046] Miltelių analizė
[0047] Miltelių dalelių dydžio pasiskirstymas išmatuotas skysčių nusodinimo centrifuguojant būdu Horiba CAPA-700 dalelių dydžio analizatoriuje, po to išmatuojant miltelių dispersiją Sedisperse A-11 (Micrometrics, Norcross, GA) prietaisu. Drėgmės kiekis milteliuose išmatuotas pagal Kari Fisher metodiką, naudojant Mitsubishi CA-06 drėgmės matuoklj. Dalelių dydžio pasiskirstymas aerozolyje išmatuotas naudojant kaskadinį separatorių (Graseby Andersen, Smyrna, GA). Įvestos dozės efektyvumas (DDE) jvertintas naudojant Inhale Therapeutic Systems aerozolių jtaisus, panašius kaip aprašyta WO 96/09085. DDE apibrėžiama kaip procentinis kiekis nuo nominalios dozės, esančios patrono talpoje, kuri išjudinama aerozolio įtaiso kandiklyje ir surenkama ant stiklo filtro (Gelman, skersmuo 47 mm), per kurj 2,5 s po jtaiso paleidimo traukiama vakuumu (30 l/min). DDE apskaičiuota dalinant miltelių, surinktų ant filtro masę iš patrono talpoje esančių miltelių masės.
[0048] Insulino vientisumas prieš ir po miltelių apdorojimo išmatuotas lyginant su standartiniu žmogaus insulinu, ištirpinant pasvertas miltelių porcijas distiliuotame vandenyje ir lyginant šiuos tirpalus su pradiniu tirpalu, jvestu j purškiamąjį džiovintuvą. Ar insulino molekulė apdorojimo procese patyrė modifikacijas arba degradavo, nustatyta įvertinant rpHPLC užlaikymo laiką ir maksimumo plotą. Insulino koncentracijos nustatymui naudoti UV spektro duomenys ties 278 nm, o netirpių agregatų buvimo nustatymui - ties 400 nm. Be to, išmatuotas pradinio ir atstatyto tirpalo pH. Insulino miltelių amorfiškumas patvirtintas poliarizuotos šviesos mikroskopo pagalba.
[0049] Siekiant nustatyti įkvėpimo greičio pokyčių įtaką įkvėpto insulino bioprieinamumui, asmenims įvesta 2 mg insulino, naudojant Fig. 1 parodytą sistemą. Kiekviena procedūra susideda iš dviejų inhaliacijų po 1 mg kiekviena. Naudojami Inhale Therapeutic Systems (San Carlos, CA) inhaliatoriai, aprašyti JAV patente Nr. 5740794, kuris čia cituojamas. Procedūros yra tokios: A. Insulino, kurio dalelių dydis 3,6 p MMAD (didelis DDI), įvedimas inhaliuojant, naudojant standartinį kvėpavimo manevrą ir inhaliatorių (be pakilimo).
[0050] B. Insulino, kurio dalelių dydis 3,6 įi MMAD (didelis DDI), įvedimas inhaliuojant, kai įkvėpimo greitis apribotas iki maždaug 10 litrų per minutę sistemoje, parodytoje Fig. 1 (pakilimas). C. Insulino, kurio dalelių dydis 2,6 įi MMAD (mažas DDI), įvedimas inhaliuojant, kai jkvėpimo greitis apribotas iki maždaug 10 litrų per minutę sistemoje, parodytoje Fig. 1 (pakilimas).
[0051] Insulino miltelių kompozicijos dalelių vidutinis skersmuo yra mažiau nei 5 mikronai. Inhaliatorius disperguoja miltelius ir sukuria vaistų aerozolio debesėlius (tumulus), kurie būna maždaug 240 ml tūrio laikymo kameroje. Laikymo kameros tūris yra nežymi gilaus jkvėpimo tūrio (>2 litrai) dalis. Kamera sukonstruota taip, kad tumulo jkvėpimo metu aplinkos oras įstumiamas j kamerą, tokiu būdu išstumdamas aerozolj iš kameros ir giliai j plaučius.
[0052] Iš 24 pacientų paimamas kraujo kiekis, pakankamas išskirti 1 ml plazmos, surenkamas heparinizuotuose mėgintuvėliuose 30 ir 15 min. prieš insulino jvedimą ir 0 laiku, prieš pat insulino jvedimą, o taip pat po 5,10,20,30,45,60, 90, 120, 180, 240, 300 ir 360 minučių nuo inhaliacijos pradžios. Insulino pavyzdžio, paimto po 360 minučių, bioprieinamumas parodytas 1 lentelėje, išreikštas ĮiU.min/ml (insulino mikrovienetai kraujo plazmos mililitre). Šie skaičiai rodo, kad mažas pradinis srauto greitis ir po sekantis didesnis srauto greitis užtikrina didesnj insulino bioprieinamumą negu pastoviai didesnio srauto greičio atveju (vidutiniškai 11 % padidėjimas atvejo B sąlygose, lyginant su atveju A. Mažo pradinio srauto greičio derinys su mažu dalelių dydžiu dar padidino bioprieinamumą (vidutiniškas 242 % padidėjimas atveju C, lyginant su atveju B).
1. įtaisas aerozolinio aktyvaus agento jvedimui j žmogaus plaučius, besiskiriantis tuo, kad minėtas jtaisas turi pasipriešinimo srautui moduliatorių, kuris moduliuoja pasipriešinimą aerozolinio aktyvaus agento kompozicijos srautui, sudarydamas pradinį norimą aerozolinio aktyvaus agento kompozicijos srauto greitj būdu, kuris nepriklauso nuo srauto greičio stebėjimų ir paciento apmokymo.
2. Įtaisas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad pasipriešinimo srautui moduliatorius moduliuoja aerozolinio aktyvaus agento kompozicijos srautą laike.
3. Jtaisas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad pasipriešinimo srautui moduliatorius pradžioje sukuria pradinį norimą srauto greitį mažesnį nei 15 litrų per minutę.
4. Jtaisas pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad pradinis norimas srauto greitis yra mažesnis nei 10 litrų per minutę.
5. Jtaisas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad pradinis norimas srauto greitis palaikomas mažiau nei 10 sekundžių.
6. Jtaisas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad aerozolinė aktyvaus agento kompozicija susideda iš sausų miltelių aktyvaus agento kompozicijos.
7. Jtaisas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad aerozolinė aktyvaus agento kompozicija susideda iš aktyvaus agento, įvedamo porcijos aerozolinės formos pavidalu.
8. Jtaisas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad aerozolinė aktyvaus agento kompozicija susideda iš aktyvaus agento mišinyje su disperguojančia medžiaga.
9. jtaisas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad aerozolinė aktyvaus agento kompozicija susideda iš aktyvaus agento tirpalo.
10. jtaisas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad aerozolinė aktyvaus agento kompozicija susideda iš aktyvaus agento suspensijos.
11. jtaisas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad aerozolinė aktyvaus agento kompozicija susideda iš aktyvaus agento tirštos suspensijos.
12. jtaisas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad įtaisą valdo pacientas.
13. jtaisas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad aktyvus agentas yra parinktas iš grupės, susidedančios iš insulino, ciklosporino, paratiroidinio hormono, folikulus stimuliuojančio hormono, alfa-1 -antitripsino, budezonido, žmogaus augimo hormono, augimo hormoną atpalaiduojančio hormono, interferono alfa, interferono beta, augimo koloniją stimuliuojančio faktoriaus, liuteinizuojantj hormoną atpalaiduojančio hormono, kalcitonino, mažos molekulinės masės heparino, somatostatino, kvėpavimo takų sincitijaus viruso antikūno, eritropoetino, faktoriaus VIII, faktoriaus IX, ceredazės, cerezimo ir jų analogų, agonistų ir antagonistų.
14. Aerozolinio aktyvaus agento jvedimo į žmogaus plaučius būdas, besiskiriantis tuo, kad susideda iš aerozolinio aktyvaus agento kompozicijos jvedimo, esant dideliam srauto pasipriešinimui pradiniu laiko momentu.
15. Būdas pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad didelis srauto pasipriešinimas yra pasipriešinimas tarp 0,4 ir 2 (cm H20)1/2/SLM.
16. Būdas pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad mažas srauto pasipriešinimas yra pasipriešinimas tarp 0 ir 0,3 (cm H20)1/2/SLM.
17. Būdas pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad didelis srauto pasipriešinimas atitinka srauto greitį 15 litrų per minutę arba mažesnj.
18. Būdas pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad mažas srauto pasipriešinimas atitinka srauto greitj 15-80 litrų per minutę.
19. Būdas pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad pradinis laiko periodas yra mažesnis nei 10 sekundžių.
20. Būdas pagal 19 punktą, besiskiriantis tuo, kad pradinis laiko periodas yra mažesnis nei 5 sekundės.