LT4936B

TRICIKLIAI POLI(ADP-RIBOZĖS) POLIMERAZIŲ INHIBITORIAI

TRICYCLIC INHIBITORS OF POLY(ADP-RIBOSE) POLYMERASES

Referatas

[LT] Formulės (I) junginiai yra poli(ADP-riboz)transferazės inhibitoriai ir tinka naudoti kaip vaistai vėžiniams susirgimams gydyti ir insulto, galvos traumos ir neurodegeneracinių ligų sukeltiems poveikiams palengvinti. Kaip vaistai nuo vėžinių susirgimų, šio išradimo junginiai gali būti naudojami, pvz., derinyje su citotoksiniais agentais ir/arba spinduline terapija.

[EN] Compounds of formula (I) are poly(ADP-ribosil)transferase (PARP) inhibitors, and are useful as therapeutics in treatment of cancers and the amelioration of the effects of stroke, head trauma, and neurodegenerative disease. As cancer therapeutics, the compounds of the invention may be used, e.g., in combination with cytotoxic agents and/or radiation.

Aprašymas

[0001] Ši paraiška pretenduoja į prioritetą atskirtosios paraiškos Nr. 60/115431, paduotos 1999 m. sausio 11 dieną kurios pilnas tekstas čia duodamas kaip literatūros šaltinis, atžvilgiu.

[0002] Šis išradimas yra susijęs su junginiais, kurie inhibuoja poli(ADP-riboz)polimerazes, tokiu būdu uždelsdami DNR grandinių pažeidimų atstatymą ir su tokių junginių pagaminimo būdais. Išradimas taip pat turi ryšį

[0003] su tokių junginių panaudojimu farmacinėse kompozicijose ir terapiniams poveikiams, tinknantiems priešvėžinių terapijų veiksmingumui skatinti, ir dėl insulto, galvos traumos bei neurodegeneracinių ligų atsiradusiam neurotoksiškumui inhibuoti.

[0004] Poli(ADP-riboz)polimerazės (PARPs) - nukleofermentai, randami beveik visose eukariotinėse ląstelėse - katalizuoja ADP-ribozės vienetų pernešimą iš nikotinamidadenino dinukleotido (NAD⁺) į branduolių akceptorinius baltymus ir yra atsakingos už sujungtų su baltymu linijinių ir šakotų homo-ADP-ribozės polimerų susidarymą. PARP aktyvacija ir iš to sekantis poli(ADP-ribozės) susidarymas gali būti indukuojamas DNR grandinių trūkiais po poveikio chemoterapija, jonizuojančia radiacija, deguonies laisvaisiais radikalais arba azoto oksidu (NO).

[0005] DNR grandinių trūkių atstatymu, atsakant į radioterapijos arba chemoterapijos sukeltus DNR pažeidimus, jis gali duoti įnašą į rezistentiškumą kuris dažnai išsivysto įvarių tipų vėžio terapijų atveju. Taigi, PARP inhibavimas gali uždelsti viduląstelinės DNR atsistatymą ir sustiprinti vėžio terapijos priešnavikinius efektus. Iš tikrųjų, in vitro ir in vivo duomenys rodo, kad daug PARP inhibitorių sustiprina jonizuojančios radiacijos arba citotoksinių vaistų, tokių kaip DNR metilinantys agentai, poveikius. Tokiu būdu, PARP fermento inhibitoriai yra tinkami kaip chemoterapiniai vaistai vėžio gydymui.

[0006] Be to, buvo parodyta, kad PARP inhibavimas skatina rezistentiškumą smegenų pažeidimams po insulto (Endres et al„ "Ischemic Brain Injury is Mediated by the Activation of Poly(ADP-Ribose)Polymeraze\ J. Cerebral Blood Flow Metab. 17:1143-1151 (1997); Zhang, "PARP Inhibition Results in Substantial Neuroprotection in Cerebral Ischemia", Cambridge Healthtech Institute' s Conference on Acute Neuronai lnjury:New Therapeutic Opportunities. Sept. 18-24, 1998. Las Vegas, Nevada). Manoma, kad PARP aktyvacija, pažeidus DNR, vaidina vaidmenį insulto, galvos traumos ir neurodegeneracinių ligų sukeltoje ląstelių žūtyje. DNR pažeidžia per dideli kiekiai NO, atsiradusio tada, kai yra aktyvuojamas fermentas NO sintetazė, kaip eilės vyksmų, kuriuos skatina neuroperdaviklio glutamato išsiskyrimas iš depoliarizuotų nervinių galų, rezultatas (Cosi et al., "Poly(ADP-Ribose) Polymerase Revisited: A New Role for an Old Enzyme: PARP Involvement in Neurodegeneration and PARP Inhibitors as Possible Neuroprotective Agents," Ann. N. Y. Acad. Sci., 366-379). Manoma, kad ląstelės žūva dėl energijos išsisėmimo, kai fermento katalizuojamoje PARP reakcijoje yra sunaudojamas NAD^+. Tokiu būdu, PARP fermento inhibitoriai yra tinkami insulto, galvos traumos ir neurodegeneracinių ligų sukelto neurotoksiškumo inhibitoriai.

[0007] Be to, PARP inhibavimas turėtų būti naudinga strategija gydant būkles arba ligas, susijusias su ląstelių senėjimu, tokias kaip odos senėjimas, dėl PARP vaidmens DNR pažeidimo signalizavime. Žr. pvz., U.S. Patent No. 5,589,483, kuriame aprašomas ląstelių gyvenimo trukmės ir proliferacinės gebos padidinimo būdas, apimantis PARP inhibitoriaus terapiškai efektyvaus kiekio įvedimą į ląsteles sąlygomis, kuriose yra inhibuojamas PARP aktyvumas. Taigi, PARP fermento inhibitoriai yra naudingi vaistai nuo odos senėjimo.

[0008] Dar vienas pritaikymo atvejis - PARP inhibavimas yra naudojamas klinikiniame lygyje nuo insulino priklausančio diabeto prevencijai imlių individų atveju (Saldeen et al., "Nicotinamide-induced apoptosis in insulin producing cells is associated with cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase", Mol. Cellular Endocrinol. (1998), 139:99-107). Todėl PARP inhibitoriai turėtų būti naudingi kaip vaistai apsisaugojimui nuo diabeto.

[0009] PARP inhibavimas taip pat yra uždegiminių būklių, tokių kaip artritas, gydymo strategija (Szabo et al., "Protective effect of an inhibitor of poly(ADP-ribose) synthetase in collagen-induced arthritis", Portland Press Proc. (1998), 15:280-281; Szabo, "Role of Poly(ADP-ribose) Synthetase in Inflammation", Eur. J. Biochem. (19998), 350(1 ):1-19; Szabo et al., "Protection Against Peroynitrite-induced Fibroblast Injury and Arthritis Development by Inhibition of Poly(ADP-ribose) Synthetase", Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95(7):3867-72). Taigi, PARP inhibitoriai yra naudingi kaip vaistai uždegiminėms būklėms gydyti.

[0010] PARP inhibavimas yra naudingas apsisaugojimui nuo miokardo išemijos ir reperfuzinio pažeidimo (Zingarelli et al., "Protection against myocardial ischemia and reperfusion injury by 3-aminobenzamide, an inhibitor of poly(ADP-ribose) sintetase", Cardiovascular Research (1997), 36:205-215). Todėl PARP inhibitoriai yra naudingi širdies ir kraujagyslių terapijoje.

[0011] PARP fermentų šeima yra gana plati. Neseniai buvo parodyta, kad tankirazės, kurios prisijungia prie telomerinio baltymo TRF-1 (telomero ilgio išlaikymo neigiamo reguliatoriaus), turi katalitinę sritį, kuri yra labai homologiška PARP, ir buvo parodyta, kad jos turi PARP aktyvumą in vitro. Buvo pasiūlyta, kad telomerinę funkciją žmogaus ląstelėse reguliuoja poli(ADP-riboz)ilinimas. PARP inhibitoriai yra naudingos priemonės šiai funkcijai tirti. Be to, kaip telomerazės aktyvumo reguliavimo tankiraze padarinys, PARP inhibitoriai turėtų būti naudingi kaip ląstelių gyvenimo trukmės reguliavimo agentai, pvz. naudojimui vėžio terapijoje nemirtingų auglio ląstelių gyvenimo trukmei sutrumpinti arba kaip vaistai nuo senėjimo, kadangi yra manoma, kad telomero ilgis yra susijęs su ląstelės senėjimu.

[0012] Yra žinomi konkurenciniai PARP inhibitoriai. Pavyzdžiui, Banasik et al ("Specific Inhibitors of Poly(ADP-Ribose) Synthetase and Mono(ADP-Ribosil)transferase", J. Biol. Chem. (1992) 267: 1569-1575) ištyrė 132 junginių PARP inhibavimo aktyvumą iš jų veiksmingiausi buvo 4-amino-1,8-naftalimidas, 6(5H)-fenantridonas, 2-nitro-6(5H)-fenantridonas ir 1,5-dihidroksiizochinolinas. Griffin et al. aprašė eilės benzamidų (U.S. Patent No. 5,756,510; žr. taip pat "Novel Potent Inhibitors of the DNA Repair Enzyme poly(ADP-ribose)polymerase (PARP)", Anti- Cancer Drug Design (1995), 10:507-514) ir chinalozinonų junginių (International Publication No. WO 98/33802) PARP inhibavimo aktyvumą. Suto et al. aprašė PARP inhibavimą eile dihidroizochinolinų ("Dihydroisoquinolines: The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of Poly(ADP-ribose) Polymerase", Anti- Cancer Drug Design (1991), 7:107-117). Griffin et al. aprašė kitus chinazolino klasės PARP inhibitorius ("Resistance-Modifying Agents. 5. Synthesis and Biological Properties of Quinazoline Inhibitors of the DNR Repair Enzyme Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP)", J. Med. Chem., ASAP Article 10.102/jm980273t S0022-2623(98)00273-8; Web Release Date:December 1,1998).

[0013] Nepaisant to, išlieka poreikis mažos molekulinės masės junginių, kurie būtų veiksmingi PARP inhibitoriai, ypatingai tokių, kurie turėtų farmaciniam taikymui pageidautinas fizikines ir chemines savybes.

[0014] Šis išradimas yra skirtas junginiams, kurie veikia kaip stiprūs poli(ADP-ribozil)transferazės (PARP) inhibitoriiai ir yra naudingi kaip vaistai, ypatingai gydant vėžį ir pagerinant insulto, galvos traumos ir neurodegeneracinių ligų sukeltą poveikį. Kaip priešvėžiniai vaistai, šio išradimo junginiai gali būti naudojami derinyje su DNR pažeidžiančiais citotoksiniais agentais, pavyzdžiui, su topotekanu, irinotekanu arba temozolomidu, ir/arba radiacija.

[0015] Konkrečiau, šis išradimas yra skirtas junginiams, kurių bendroji formulė

[0016] ( I) :

[0017]

[0018] R¹ yra H;

[0019] halogenas;

[0020] cianogrupė;

[0021] galinti turėti pakaitų alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė (pvz., neturinti pakaitų,

[0022] arba turinti vieną arba daugiau pakaitų pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės ir aminogrupės, alkoksigrupės, alkilo ir arilo grupių neturinčių pakaitų arba turinčių vieną arba daugiau pakaitų pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, karboksigrupės ir galinčios turėti pakaitų amino- ir eterinės grupių (tokios kaip O-arilas);

[0023] arba

[0024] -C(0)-R¹°, kur R¹⁰ yra: H; galinti turėti pakaitų alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė (pvz., neturinti pakaitų arba turinti vieną arba daugiau pakaitų pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, aminogrupės ir alkilo ir arilo grupių neturinčių pakaitų arba turinčių vieną arba daugiau pakaitų pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės ir aminogrupės); arba OR¹⁰⁰ arba NR¹⁰⁰R¹¹⁰, kur _R100 ir R¹¹⁰, nepriklausomai vienas nuo kito, yra H arba galinti turėti pakaitų alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė (pvz., neturinti pakaitų arba turinti vieną arba daugiau pakaitų pasirinktų iš alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo ir heteroarilo grupių neturinčių pakaitų arba turinčių vieną arba daugiau pakaitų pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, amino ir alkilo ir arilo grupių neturinčių pakaitų arba turinčių vieną arba daugiau pakaitų pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitro- arba galinčios turėti pakaitų aminogrupių);

[0025] _R² yra H arba alkilas;

[0026] _R³ yra H arba alkilas;

[0027] R⁴ yra H, halogenas arba alkilas;

[0028] X yra O arba S;

[0029] n yra 0 arba 1;

[0030] kiekvienas iš R^s ir R⁶, nepriklausomai vienas nuo kito, yra H arba galinti turėti pakaitų alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė (pvz., neturinti pakaitų arba turinti vieną arba daugiau pakaitų pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, aminogrupės ir žemesniosios alkilo, žemesniosios alkoksi- arba arilo

[0031] grupių, neturinčių pakaitų, arba turinčių vieną arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės ir aminogrupės); ir kiekvienas iš R⁷ ir R⁸, nepriklausomai vienas nuo kito, yra H arba galinti turėti pakaitų alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, _heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė (pvz., neturinti pakaitų, arba turinti vieną arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, aminogrupės ir žemesniosios alkilo, žemesniosios alkoksi- ir arilo grupių, neturinčių pakaitų arba turinčių vieną arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės ir aminogrupės);

[0032] kur kai kiekvienas iš R¹, _R⁴, _R⁵, _R⁶ ir R⁷ yra H, R⁸ nėra pakaitų neturintis fenilas.

[0033] Šis išradimas taip pat yra skirtas tokių junginių farmaciškai priimtinoms druskoms, provaistams, veikliesiems metabolitams ir solvatams. Tinkamiausiais (I) formulės junginiais yra tokie, kuriuose kiekvienas iš R² ir R³ yra nepriklausomai pasirinktas iš H ir metilo.

[0034] Tinkamiausiame įgyvendinimo variante šio išradimo junginiai apima tokius junginius, kurių bendroji formulė (II):

[0035] p yra 1 arba 2;

[0036] _R11 yra H arba alkilas;

[0037] R¹² yra halogenas arba galinti turėti pakaitų arilo, alkilo, alkenilo, alkinilo

[0038] arba -C(0)-R¹⁰ grupė, kaip apibūdinta aukščiau;

[0039] R¹⁴ yra H arba halogenas;

[0040] o taip pat tokių junginių farmaciškai priimtinos druskos, provaistai, veiklieji metabolitai ir solvatai.

[0041] Tinkamiausiuose (II) formulės junginiuose kiekvienas iš R¹¹ ir R¹³ yra nepriklausomai pasirinktas iš H ir metilo. Dar labiau šis išradimas yra skirtas (II) formulės junginiams, kuriuose kiekvienas iš R₁1 ir R¹³ yra H, o R¹² yra galintis turėti pakaitų arilas, bei tokių junginių farmaciškai priimtinoms druskoms, provaistams, veikliesiems metabolitams ir solvatams. Kitame tinkamiausiame (II) formulės junginių įgyvendinimo variante kiekvienas iš R¹¹ ir R¹³ yra H, o R¹² yra halogenas arba galintis turėti pakaitų arilas.

[0042] Kitame tinkamiausiame įgyvendinimo variante šio išradimo junginiai apima tokius žemiau duotos (III) formulės junginius bei jų farmaciškai priimtinas druskas, provaistus, veikliuosius metabolitus ir solvatus:

[0043] R¹⁵ yra H, halogenas, alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo,

[0044] arilo arba heteroarilo grupė, neturinti pakaitų, arba turinti vieną arba daugiau pakaitų pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, aminogrupės ir alkilo bei arilo grupių, neturinčių pakaitų, arba turinčių vieną arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš halogeno, hidroksilo,

[0045] nitrogrupės ir aminogrupės;

[0046] R¹⁶ yra H; halogenas; cianogrupė; arba alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo,

[0047] heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė, neturinti pakaitų, arba turinti vieną arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, aminogrupės, ir alkilo bei arilo grupių, neturinčių pakaitų, arba turinčių vieną arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš halogeno,

[0048] hidroksilo, nitrogrupės ir aminogrupės;

[0049] R¹⁸ yra H, halogenas arba alkilas;

[0050] Tinkamiausiuose (III) formulės junginiuose R¹⁵ yra turintis pakaitų fenilas arba (CH₂)qarilas, kur q yra 1 arba 2.

[0051] Kituose tinkamiausiuose (III) formulės junginiuose R¹⁶ yra turintis pakaitų arba neturintis pakaitų arilas.

[0052] Šis išradimas taip pat yra skirtas PARP fermentinio aktyvumo inhibavimo būdui, apimančiam šio fermento sąlytį su efektyviu kiekiu ( I), ( II) arba ( III) formulės junginio, jo farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba jo solvato. Šio išradimo junginiai yra veiksmingi PARP inhibitoriai ir geriausia, kai jie turi PARP inhibuojantį aktyvumą atitinkantį Kj lygią 100 fiM arba mažesnę PARP fermentinio inhibavimo teste.

[0053] Šis išradimas taip pat yra skirtas citotoksinių vaistų arba jonizuojančios radiacijos citotoksiškumo sustiprinimo būdui, apimančiam ląstelių sąlytį su efektyviu kiekiu ( I), ( II) arba ( III) formulės junginio, jo farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba jo solvato derinyje su citotoksiniu vaistu arba jonizuojančia radiacija. Geriausia, kai šio išradimo junginiai turi citotoksiškumo sustiprinimo aktyvumą atitinkantį PF₅₀ lygią mažiausiai 1 citotoksiškumo sustiprinimo teste.

[0054] Šis išradimas taip pat yra skirtas farmacinėms kompozicijoms, į kurias įeina efektyvus kiekis ( I), ( II) arba ( III) formulės junginio, jo farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba jo solvato kartu su farmaciškai priimtinu jo nešikliu.

[0055] Šiame išradime taip pat pateikiamos terapinės intervencijos į ligos arba pažeidimo būsenas, kuriose PARP aktyvumas yra žalingas pacientui - gydymo būdai, apimantys PARP fermentinio aktyvumo inhibavimą tam tikrame paciento audinyje, skiriant ( I), ( II) arba ( III) formulės junginį arba jo farmaciškai priimtiną druską provaistą veiklųjį metabolitą arba jo solvatą. Viename tokiame terapinės intervencijos būde, kurį pateikia šis išradimas, citotoksinio vaisto arba radioterapijos, skiriamos žinduoliui gydymo eigoje, efektyvumas yra pagerinamas, skiriant pacientui, pvz. žinduoliui, kuriam reikalingas toks gydymas, PARP efektyviai inhibuojantį kiekį ( I), ( II) arba ( III) formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba jo solvato ir kartu su juo skiriant citotoksinį vaistą arba radioterapiją.

[0056] Kitas terapinės intervencijos būdas, kurį pateikia šis išradimas, yra skirtas ląstelių senėjimo, susijusio su žmonių odos senėjimu, pasireiškimui uždelsti; jis apima ( I), ( II) arba ( III) formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba jo solvato PARP efektyviai inhibuojančio kiekio įvedimą į žmogaus fibroblastų ląsteles.

[0057] Dar kitas terapinės intervencijos būdas, kurį pateikia šis išradimas, yra neurotoksiškumo, kylančio dėl žinduolių insulto, galvos traumos ir neurodegeneracinių ligų, sumažinimo būdas, apimantis (I), (II) arba (III) formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba jo solvato efektyvaus kiekio skyrimą šiam žinduoliui.

[0058] Šio išradimo junginiai pateikia terapinę strategiją uždegiminių būklių gydymui, apimančią (I), (II) arba (III) formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba jo solvato efektyvaus kiekio skyrimą tokio gydymo reikalingam pacientui.

[0059] Dar kitas terapinės intervencijos būdas, kurį pateikia šis išradimas, yra žinduolių širdies ir kraujagyslių terapinio apsaugojimo nuo miokardo išemijos ir reperfuzinių pažeidimų būdas, apimantis (I), (II) arba (III) formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba jo solvato efektyvaus kiekio skyrimą.

[0060] Be to, šis išradimas yra skirtas (I) formulės triciklinių junginių sintezės būdams, kuriuose 4-karboalkoksiindolas (IV) yra paverčiamas į tarpinį 3-pakeistą-4-karboalkoksiindolą tokiu būdu įterpiant numatomus žiedo anglies atomus, gale turinčius pakaitą su vienu azoto atomu, paprastai nitrogrupės formoje. Papildomos funkcinės grupės, tokios kaip formilo arba acilo, šioje stadijoje gali būti įvedamos 3-je padėtyje. Nitrogrupė yra redukuojama į aminogrupę ir ciklinama su 4-karbalkoksigrupe amidinį ryšį sudarančioje reakcijoje, gaunant triciklinį heterociklą. Sintezės būdai gali toliau apimti pakaitų įvedimą į N-1 ir C-2 padėtis. 3-Formil- arba 3-acil-tarpiniai junginiai gali būti paversti į azotą turinčius tarpinius junginius arba triciklinius indolus su N-N ryšiais, tokius kaip (III) formulės junginiai.

[0061] Smulkus išradimo aprašymas ir tinkamiausi jo įgyvendinimo variantai PARP inhibuoiantvs agentai

[0062] Pagal šioje srityje naudojamą susitarimą struktūrinėse formulėse

[0063] V

[0064] naudojamas simbolis ^ vaizduoja ryšį, kuris yra liekanos arba pakaito prijungimo taškas prie šerdinės arba skeletinės struktūros. Pagal kitą susitarimą čia kai kuriose struktūrinėse formulėse anglies atomai ir prie jų prijungti vandenilio atomai nėra aiškiai pavaizduoti, pvz., ^ reiškia metilo

[0065] grupę,

[0066]

[0067] reiškia ciklopentilo grupę ir t.t.

[0068] Čia naudojamas terminas "alkilas" reiškia šakotosios arba tiesiosios (linijinės) grandinės parafininio angliavandenilio grupę (sočiąją alifatinę grupę), turinčią nuo 1 iki 10 anglies atomų grandinėje, kuri bendrai gali būti atvaizduota formule C_kHh_k+i, kur k yra sveikas skaičius nuo 1 iki 10. Alkilo grupių pavyzdžiais yra metilas, etilas, n-propilas, izopropilas, n-butilas, izobutilas, t-butilas, pentilas, n-pentilas, izopentilas, neopentilas ir heksilas bei paprasti jų alifatiniai izomerai. Laikomą kad "žemesnysis alkilas" reiškia alkilo grupę, turinčią nuo 1 iki 4 anglies atomų grandinėje.

[0069] Terminas "alkenilas" reiškia šakotosios arba tiesiosios grandinės olefininio angliavandenilio grupę (nesočiąją alifatinę grupę, turinčią vieną arba daugiau dvigubųjų ryšių), turinčią 2-10 anglies atomų grandinėje. Alkenilų pavyzdžiais yra etenilas, 1-propenilas, 2-propenilas, 1-butenilas, 2-butenilas, izobutenilas ir įvairūs izomeriniai pentenilai ir heksenilai (įskaitant ir eis-, ir trans-izomerus).

[0070] Terminas "alkinilas" reiškia šakotosios arba tiesiosios grandinės olefininio angliavandenilio grupę, turinčią vieną arba daugiau trigubųjų ryšių anglis-anglis ir turinčią 2-10 anglies atomų grandinėje. Alkinilų pavyzdžiais yra etinilas, propinilas, 1 -butinilas, 2-butinilas ir 1 -metil-2-butinilas.

[0071] Terminas "karbociklinis" reiškia sočią dalinai sočią nesočią arba aromatinę monociklinę arba kondensuotą arba nekondensuotą policiklinę žiedinę struktūrą turinčią tik anglies atomus (nėra heteroatomų, t.y. ne anglies atomų žiede). Karbociklų pavyzdžiais yra cikloalkilo, arilo ir cikloalkil-arilo grupės.

[0072] Terminas "heterociklinis" reiškia sočią dalinai sočią nesočią arba aromatinę monociklinę arba kondensuotą arba nekondensuotą policiklinę žiedinę struktūrą turinčią vieną arba daugiau heteroatomų pasirinktų iš N, O ir S. Heterociklų pavyzdžiais yra heterocikloalkilo, heteroarilo ir heterocikloalkil-heterolarilo grupės.

[0073] Laikoma, kad "cikloalkilo grupė" reiškia nearomatinę monovalentinę monociklinę arba kondensuotą policiklinę žiedinę struktūrą turinčią iš viso nuo 3 iki 18 žiedo anglies atomų (bet nėra heteroatomų). Cikloalkilų pavyzdžiais yra ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, ciklopentenilas, cikloheksilas, cikloheptilas, adamantilas, fenantrenilas ir panašios grupės.

[0074] Laikoma, kad "heterocikloalkilo grupė" reiškia nearomatinę monovalentinę monociklinę arba kondensuotą policiklinę žiedinę struktūrą turinčią iš viso nuo 3 iki 18 žiedo atomų, įskaitant 1-5 heteroatomus, pasirinktus iš azoto, deguonies ir sieros. Iliustraciniais heterocikloalkilo grupės pavyzdžiais yra pirolidinilas, tetrahidrofurilas, piperidinilas, piperazinilas, morfolinilas, tiomorfolinilas, aziridinilas ir panašios grupės.

[0075] Terminas "arilas" reiškia aromatinę monociklinę arba kondensuotą policiklinę žiedinę struktūrą turinčią iš viso nuo 4 iki 14, geriau 6-18, žiedo anglies atomų (nėra heteroatomų). Arilo grupių pavyzdžiais yra fenilas, naftilas, antracenilas ir panašios.

[0076] Laikoma, kad "heteroarilo grupė" reiškia aromatinę monovalentinę monociklinę arba kondensuotą policiklinę žiedinę struktūrą turinčią nuo 4 iki 18, geriau 5-18, žiedo atomų, įskaitant 1-5 heteroatomus, pasirinktus iš azoto, deguonies ir sieros. Iliustraciniais heteroarilo grupės pavyzdžiais yra pirolilas, tienilas, oksazolilas, pirazolilas, tiazolilas, furilas, piridinilas, pirazinilas, triazolilas, tetrazolilas, indolilas, chinolinilas, chinoksalinilas ir panašios grupės.

[0077] Laikoma, kad terminas "galintis turėti pakaitų" rodo, kad nurodyta grupė neturi pakaitų arba turi vieną arba daugiau tinkamų pakaitų nebent galimi pakaitai yra konkretizuoti; tokiu atveju terminas rodo, kad grupėje nėra pakaitų arba ji turi nurodytus pakaitus. Jeigu nepažymėta kitaip (pvz. pažymint, kad konkreti grupė neturi pakaitų), įvairios aukščiau apibūdintos grupės paprakai gali neturėti pakaitų arba gali turėti vieną arba daugiau tinkamų pakaitų.

[0078] Laikoma, kad terminas "pakaitas" arba "tinkamas pakaitas" reiškia bet kokį pakaitą grupėje, kurį specialistas gali pripažinti arba nesunkiai parinkti paprasto testavimo būdu, kaip farmaciškai tinkamą. Iliustraciniais tinkamų pakaitų pavyzdžiais yra hidroksilas, halogenas (F, Cl, I arba Br), oksogrupė, alkilas, acilas, sulfonilas, merkaptogrupė, nitrogrupė, alkiltiogrupė, alkoksigrupė, cikloalkilas, heterocikloalkilas, arilas, heteroarilas, karboksigrupė, aminogrupė (pirminė, antrinė arba tretinė), karbamoilas, ariloksigrupė, heteroariloksigrupė, ariltiogrupė, heteroariltiogrupė ir panašios (pvz. parodytos čia aprašytuose pavyzdiniuose junginiuose). Tinkami pakaitai yra matomi iš toliau duodamų pavyzdinių junginių.

[0079] Tinkamiausiais galimais pakaitais alkilo ir arilogrupėse šio išradimo junginiuose yra halogenai ir arilo grupės. Ypatingai pageidautinos pakaitus turinčios alkilo grupės yra perfluor-pakeisti alkilai. Ypatingai tinkami galimi pakaitai arilo liekanose yra halogenas, žemesnysis alkilas, -OH, -NO₂, -CN, -CO₂H, -O-žemesnysis alkilas, arilas, -O-arilas, aril-žemesnysis alkilas, - CO₂CH₃, -CONH₂, -OCH₂CONH₂, -NH₂, -SO₂NH₂, -OCHF₂, -CF₃, -OCF₃ ir panašios. Arilo liekanose taip pat gali būti du pakaitai, sudarantys tiltelį, pavyzdžiui, -0-(CH₂)_z-0-, kur z yra sveikas skaičius 1,2 arba 3.

[0080] Laikoma, kad "provaistas" reiškia junginį, kuris fiziologinėse sąlygose arba solvolizės metu, arba metaboliškai yra paverčiamas į apibrėžtą junginį, kuris yra farmaciškai aktyvus.

[0081] Laikoma, kad "veiklusis metabolitas" reiškia farmakologiškai aktyvų produktą gaunamą iš apibrėžto junginio metabolizmo keliu organizme.

[0082] Laikoma, kad "solvatas" reiškia farmaciškai priimtiną apibrėžto junginio farmaciškai priimtiną solvato formą kuri išlaiko tokio junginio biologinį efektyvumą. Solvatų pavyzdžiais yra šio išradimo junginių deriniai su vandeniu, izopropanoliu, etanoliu, metanoliu, DMSO, etilacetatu, acto rūgštimi arba etanolaminu.

[0083] Laikoma, kad "farmaciškai priimtina druska" reiškia druską kuri išlaiko apibrėžto junginio laisvos rūgšties arba bazės formos biologinį efektyvumą ir yra farmaciškai tinkama. Farmaciškai priimtinų druskų pavyzdžiais yra sulfatai, pirosulfatai, rūgštieji sulfatai, sulfitai, rūgštieji sulfitai, fosfatai, monovandenilio fosfatai, divandenilio fosfatai, metafosfatai, pirofosfatai, chloridai, bromidai, jodidai, acetatai, propionatai, dekanoatai, kaprilatai, akrilatai, formiatai, izobutiratai, kaproatai, heptanoatai, propiolatai, oksalatai, malonatai, sukcinatai, suberatai, sebacatai, fumaratai, maleatai, butin-1,4-dioatai, heksin-1,6-dioatai, benzoatai, chlorbenzoatai, metilbenzoatai, . dinitrobenzoatai, hidroksibenzoatai, metoksibenzoatai, ftalatai, sulfonatai, ksilensulfonatai, fenilacetatai, fenilpropionatai, fenilbutiratai, citratai, laktatai, y-hidroksibutiratai, glikoliatai, tartratai, metansulfonatai, propansulfonatai, naftalen-1-sulfonatai, naftalen-2-sulfonatai ir mandelatai.

[0084] Jeigu išradimo junginys yra bazė, norimą druską galima pagaminti bet kokiu tinkamu žinomu būdu, įskaitant laisvos bazės veikimą neorganine rūgštimi, tokia kaip hidrochlorido rūgštis, hidrobromido rūgštis, sulfato rūgštis, nitrato rūgštis, fosfato rūgštis ir panašios; arba organine rūgštimi, tokia kaip acto rūgštis, maleino rūgštis, gintaro rūgštis, migdolų rūgštis, fumaro rūgštis, malono rūgštis, piruvo rūgštis, oksalo rūgštis, glikolio rūgštis, salicilo rūgštis;

[0085] piranozido rūgštimi, tokia kaip gliukurono rūgštis arba galakturono rūgštis;

[0086] alfa-hidroksirūgštimi, tokia kaip citrinų rūgštis arba vyno rūgštis;

[0087] aminorūgštimi, tokia kaip asparto rūgštis arba gliutamo rūgštis; aromatine rūgštimi, tokia kaip benzenkarboksirūgštis arba cinamono rūgštis;

[0088] sulfonrūgštimi, tokia kaip p-toluensulfonrūgštis arba etansulfonrūgštis; arba panašiomis.

[0089] Jeigu išradimo junginys yra rūgštis, norimą druską galima pagaminti bet kokiu tinkamu žinomu būdu, įskaitant laisvos rūgšties veikimą neorganine arba organine baze, tokia kaip aminas (pirminis, antrinis arba tretinis), šarminio metalo arba žemės šarminio metalo hidroksidu, arba panašiomis. Tinkamų druskų iliustraciniais pavyzdžiais yra: organinės druskos, gautos su aminorūgštimis, tokiomis kaip glicinas ir argininas; amoniaku; pirminiais, antriniais ir tretiniais aminais; ir cikliniais aminais, tokiais kaip piperidinas, morfolinas ir piperazinas; bei neorganinės druskos, gautos su natriu, kalciu, kaliu, magniu, manganu, geležimi, variu, cinku, aliuminiu ir ličiu.

[0090] Tuo atveju, kai junginiai, druskos arba solvatai yra kietos medžiagos, specialistai turėtų suprasti, kad išradimo junginiai, druskos ir solvatai gali egzistuoti įvairiomis kristalinėmis arba p_olimorfinėmis formomis, ir laikoma, kad jas visas apima šis išradimas ir konkrečios formulės.

[0091] Kai kuriais atvejais išradimo junginiai turės chiralinius centrus. Kada yra chiraliniai centrai, išradimo junginiai gali egzistuoti kaip atskiri stereoizomerai, racematai ir/arba enantiomerų ir/arba diastereomerų mišiniai. Laikoma, kad visi tokie atskiri stereoizomerai, racematai ir jų mišiniai patenka į plačią bendrųjų struktūrinių formulių apimtį (jeigu neparodyta kitaip). Tačiau yra pageidautina, kad išradimo junginiai būtų naudojami iš esmės optiškai grynos formos (kaip paprastai turėtų suprasti specialistai, optiškai grynas junginys yra toks, kuris yra enantiomeriškai grynas). Pageidautina, kad šio išradimo junginiuose būtų bent 90 % norimo atskiro izomero (80 % enantiomerinis perteklius), geriau - bent 95 % (90 % e.p.), dar geriau - bent 97,5 % (95 % e.p.) ir visų geriausia - bent 99 % (98 % e.p.).

[0092] Kai kuriais atvejais junginiai gali būti tautomerinėse formose. Tokiais atvejais laikoma, kad struktūrinės formulės apima abu tautomerus.

[0093] Šis išradimas yra skirtas tokiems PARP inhibuojantiems agentams - junginiams, kurių formulė:

[0094]

[0095] kurioje _R¹, _R2, R³, R⁴, X ir Y yra tokie, kaip apibūdinta aukščiau; ir jų farmaciškai priimtinoms druskoms, provaistams, veikliesiems metabolitams ir solvatams. Tinkamiausiuose įgyvendinimo variantuose PARP inhibuojantys agentai yra (I) formulės junginiai, kuriuose kiekvienas iš R² ir R³ yra nepriklausomai H arba metilas, ir jų farmaciškai priimtinos druskos, provaistai, veiklieji metabolitai ir solvatai.

[0096]

[0097] kuriose kintamieji yra tokie, kaip apibūdinta aukščiau, arba jų farmaciškai priimtinos druskos, provaistai, veiklieji metabolitai arba jų solvatai. Tinkamiausiuose (II) ir (III) formulių junginių įgyvendinimo variantuose kiekvienas iš R11, R¹³ ir R¹⁷ nepriklausomai yra H arba metilas.

[0098] kuriuose kiekvienas iš R11 ir R¹³ yra H, o R¹² yra galinti turėti pakaitų arilo grupė. Kitame tinkamiausiame variante šio išradimo agentai yra (III) formulės junginiai ir jų farmaciškai priimtinos druskos, provaistai, veiklieji metabolitai ir solvatai, kuriuose kiekvienas iš R¹⁷ yra H arba metilas, o R¹⁵ yra galintis turėti pakaitų arilas arba alkilas.

[0099] Tinkamiausi šio išradimo junginiai yra:

[0100]

[0101] Šis išradimas taip pat yra skirtas PARP fermentinio aktyvumo inhibavimo būdui, apimančiam šio fermento sąlytį su (I) formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba solvato

[0102] skirtame žinduolių uždegiminei būklei gydyti, apimančiame agento terapiškai efektyvaus kiekio skyrimą. Be to, šie agentai taip pat gali būti naudojami būde, skirtame žinduolių širdies ir kraujagyslių ligai gydyti, apimančiame PARP inhibuojančio agento terapiškai efektyvaus kiekio skyrimą tokiam žinduoliui.

[0103] Kadangi šioje srityje vis atsiranda naujų duomenų apie PARP inhibitorių terapinį vaidmenį, bus suprantamos ir kitokios šio išradimo PARP

[0104] Išradimo junginių, kaip PARP aktyvumo inhibitorių, aktyvumas gali būti išmatuotas bet kokiais žinomais arba prieinamais metodais, įskaitant in vivo ir iri vitro testus. Čia yra duodamas tinkamas PARP fermentinio aktyvumo inhibavimo išmatavimo testo pavyzdys. (I) formulės junginiai ir jų farmaciškai priimtini provaistai, druskos, veiklieji metabolitai ir solvatai gali būti vartojami bet kokiu prieinamu šioje srityje priimtu vartojimo būdu. Tinkamų vartojimo būdų iliustraciniais pavyzdžiais yra peroralinis, nosinis, parenterinis, vietinis, transderminis ir rektalinis įvedimas. Tinkamiausi įvedimo būdai yra peroralinis ir intraveninis.Šio išradimo (I) formulės junginys arba jo farmaciškai priimtina druska, provaistas, veiklusis metabolitas arba solvatas gali būti vartojami kaip farmacinė kompozicija bet kokia šios srities specialistų pripažinta tinkama farmacine forma. Tinkamomis farmacinėmis formomis yra kietos, pusiau kietos, skystos arba liofilizuotos vaisto formos, tokios kaip tabletės, milteliai, kapsulės, žvakutės, suspensijos, liposomos ir aerozoliai. Į šio išradimo farmacines kompozicijas, priklausomai nuo numatomo panaudojimo, taip pat gali įeiti tinkamos pagalbinės medžiagos, skiedikliai, tirpikliai ir nešikliai, o taip pat ir kiti farmaciškai veiklūs agentai (įskaitant kitus PARP inhibuojančius agentus). Priimtini tinkamų farmacinių kompozicijų farmacinių formų pagaminimo būdai yra žinomi arba juos paprastai gali nustatyti specialistai. Pavyzdžiui, farmaciniai preparatai gali būti paruošiami pagal įprastas farmacinės chemijos metodikas, apimančias stadijas, kaip antai sumaišymą, granuliavimą ir supresavimą jeigu reikia, į tabletes, arba sumaišymą užpildymą ir ingredientų ištirpinimą kurių reikia, norint gauti pageidaujamus produktus peroraliniam, parenteriniam, vietiniam vartojimui, vartojimui į makštį, į nosį, į bronchus, į akį,į ausį ir/arba rektaliniam vartojimui. . lai T*7VV I Šiose farmacinėse kompozicijose gali būti naudojami kieti arba skysti farmaciškai priimtini nešikliai, skiedikliai, tirpikliai arba pagalbinės medžiagos. Iliustraciniais kietaisiais nešikliais yra krakmolas, laktozė, kalcio sulfato dihidratas, kaolinas, sacharozė, talkas, želatina, pek_tinas, gumiarabikas, magnio stearatas ir stearino rūgštis. Iliustraciniais skystaisiais nešikliais yra sirupas, žemės riešutų aliejus, alyvų aliejus, valgomosios druskos tirpalas ir vanduo. Nešikliais arba skiedikliais gali būti tinkama prolonguoto išskyrimo medžiaga, tokia kaip glicerilmonostearatas arba glicerildistearatas, vieni arba su vašku. Kai yra naudojamas skystasis nešiklis, preparatas gali būti sirupo, eleksyro, emulsijos, minkštos želatininės kapsulės, sterilaus skysčio injekcijoms (pvz. tirpalo) arba nevandeninės arba vandeninės skystos suspensijos formos.

[0105] Farmacinės kompozicijos dozė turi bent jau terapiškai efektyvų kiekį PARP inhibuojančio agento (t.y. (I), (II) arba (III) formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba solvato), ir geriausia, kai ji yra sudaryta iš vieno arba daugiau dozuotų vienetų. Pasirinkta dozė gali būti skiriama žinduoliui, pavyzdžiui žmogui, kuriam reikia gydyti būklę, kurioje tarpininkauja PARP aktyvumo inhibicija, bet kokiu žinomu arba tinkamu dozės vartojimo būdu, įskaitant: vietinį, pavyzdžiui, kaip tepalą arba kremą; peroralinį; rektalinį, pavyzdžiui, kaip žvakutę; parenterinį injekcijomis; arba nepertraukiamą infuziją į makštį, nosį, bronchus, ausį arba akį. Laikoma, kad "terapiškai efektyvus kiekis" reiškia kiekį agento, kuris, kai jis yra įvedamas to reikalingam žinduoliui, yra pakankamas efektyviam pažeidimo arba ligos būklės, kurioje tarpininkauja PARP aktyvumo inhibavimas, gydymui, kaip antai priešvėžinės terapijos pagerinimas ir dėl insulto, galvos traumos bei neurodegeneracinių ligų atsiradusio neurotoksiškumo inhibavimas. Konkretaus šio išradimo junginio kiekis, kuris yra terapiškai efektyvus, keičiasi priklausomai nuo faktorių tokių kaip konkretus junginys, ligos būklė ir jos sunkumas, gydymo reikalingo žinduolio identitetas, ir šį kiekį paprastai nustato specialistai.

[0106] Reikėtų suprasti, kad šio išradimo kompozicijose naudojamos konkrečios PARP inhibuojančių agentų dozės bus pasirenkamos pagal konkretų naudojamą kompleksą konkrečią sukomponuotą kompoziciją vartojimo būdą ir konkrečią gydomą vietą šeimininką ir būklę. Optimalias dozes konkrečiam sąlygų rinkiniui gali nustatyti šios srities specialistas, naudodamas įprastus dozės nustatymo testus. Peroralinio vartojimo atveju, pavyzdžiui, gali būti naudojama nuo maždaug 0,001 iki maždaug 1000 mg/kūno masės dozė, atitinkamais tarpais kartojant gydymo kursus.

[0107] Šis išradimas taip pat yra skirtas PARP inhibuojančių agentų sintezės būdams, panaudojant metodus, kurie yra pateikti toliau duodamiems šio išradimo junginių pavyzdžiams gauti. Toliau duodamuose pavyzdžiuose junginių struktūros buvo patvirtintos panaudojant vieną arba daugiau tokių metodų: protoninio magnetinio rezonanso spektroskopiją infraraudonąją spektroskopiją elementinę mikroanalizę, masių spektrometriją plonasluoksnę chromatografiją didelio efektyvumo skysčių chromatografiją ir lydymosi temperatūrą.

[0108] Protoninio magnetinio rezonanso BMR) spektrai buvo gauti naudojant 300 megahercų Tech-Mag, Bruker Avance 300 DPX arba Bruker Avance 500 DRX spektrometrą veikiantį esant 300 arba 500 megahercų

[0109] (MHz) stiprumo laukui. Cheminiai poslinkiai yra duoti milijoninėmis dalimis (m.d., 8) mažesnio lauko kryptimi nuo vidinio standarto - tetrametilsilano. Kitu atveju, ¹H BMR spektrai buvo atskaitomi pagal tokius liekamuosius protoninių tirpiklių signalus: CHCb = 7,26 m.d.; DMSO = 2,49 m.d.; C_eHDs = 7,15 m.d. Smailių multipletiškumas pažymėtas taip: t = tripletas, kv = kvartetas, pl. = platus rezonansas ir m = multipletas. Sąveikos konstantos yra duotos hercais (Hz). Infraraudonieji sugerties (IR) spektrai buvo gauti naudojant Perkin-Elmer 1600 serijos arba Midac Corporation FTIR spektrometrą Elementinės mikroanalizės buvo atliktos panaudojant Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA) arba Galbraith Laboratories (Nashville, TN) ir davė nurodytų elementų rezultatus ±0,4 % teorinių reikšmių intervale. Sparčioji chromatografija buvo vykdoma naudojant silikagelį 60 (Merk Art 9385). Analitinė plonasluoksnė chromatografija (TLC) buvo vykdoma panaudojant padengtas Silica 60 F₂₅₄ (Merck Art 5719) plokšteles. Lydymosi temperatūros (lyd. temp.) buvo nustatytos MelTemp aparatu ir yra nekoreguotos. Visos reakcijos buvo

[0110] vykdomos uždarose kolbose, esant šiek tiek teigiamam argono slėgiui, jeigu nenurodyta kitaip. Visi prekybiniai tirpikliai buvo reagentinės arba geresnės grynumo klasės ir buvo naudoti tokie, kokie gauti.

[0111] čia gali būti naudojami tokie sutrumpinimai: Et₂Ū (dietilo eteris); DMF (N,N-dimetilformamidas); DMSO (dimetilsulfoksidas); MeOH (metanolis); EtOH (etanolis); EtOAc (etilacetatas); THF (tetrahidrofuranas); Ac (acetilas);

[0112] Šio išradimo junginiams pagaminti gali būti naudojamos toliau aprašytos bendrosios sintezės metodikos.

[0113]

[0114] transformuojamas į atitinkamą oksimą (R²⁷ yra CH=NOH) arba nitroalkeną

[0115] (R²⁷ = CH=CHN0₂) C, kuris po to katalitiškai redukuojamas į aminoalkilo darinį D. Nitroetilinis tarpinis junginys B yra tiesiogiai transformuojamas į D (kuriame R²³ yra CHR25_CH₂N0₂), kai kuriais atvejais panaudojant redukciją. Junginys D spontaniškai ciklizuojasi į triciklinius laktamus E (n = 2) ir EE. Junginys E gali būti N-alkilinamas, susidarant N-alkilintam E, arba halogeninamas, susidarant F. Tarpinis junginys F gali būti transformuojamas, panaudojant metalo katalizuojamą reakciją (paprastai katalizatoriumi naudojant paladį) į eilę skirtingų pakaitus turinčių laktamų G, kuriuose R²⁹ yra arilas, alkilas, alkenilas arba alkinilas. Toliau galima modifikuoti G junginio R22, R29 ir R30 grupes.

[0116] Acilo pakaitus turintys J formulės junginiai (pvz. 42 junginys) gali būti pagaminti veikiant CO ir atitinkamu alkoholiu su Pd/C katalizatoriumi. Po to esteriai J gali būti paverčiami kitais aciliniais dariniais, hidrolizuojant juos į laisvą rūgštį, o po to standartiniais metodais (pvz., March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4^ edition, August 1992, John VViley & Sons, New York, ISBN 0471601802), aktyvuojant į -C(0)-Lv, kur Lv yra atskylanti grupė, ir, pavyzdžiui, paverčiant amidais arba kitais aciliniais dariniais panaudojant žinomas reakcijas. Kitu atveju, esteriai J gali būti tiesiogiai paversti amidais panaudojant standartines aminolizės reakcijas, pvz. veikiant pirminiais arba antriniais aminais, kaip antai dimetilaminu arba pirolidinu.

[0117] 2 bendroji sintezės schema

[0118]

[0119] R²⁰ = CO₂CH₃;

[0120] R21, R22^;

[0121] R23 = CO_{R24 (R}²⁴ ₌ H, arilas, (CH₂)qarilas), q = 1 arba 2; R³² = H, arilas, (CH₂)qarilas; R29 = galintis turėti pakaitų arilas, alkilas, alkenilas, alkinilas, cikloalkilas, heterocikloalkilas arba heteroarilas, arba H. 2 schemoje tarpinis junginys BB, kuriame R²³ yra CHO, (CO)arilas arba CO(CH₂)qarilas, kur q yra 1 arba 2, yra transformuojamas į triciklinį acilhidrazonąH, veikiant hidrazinu. 3 bendroji sintezės schema

[0122] Šis išradimas toliau yra aprašytas remiantis toliau duodamais pavyzdžiais. Jeigu nenurodyta kitaip, visi procentai ir dalys yra pagal masę, o visos temperatūros yra Celsijaus laipsniais.

[0123] 1 junginys, kaip aprašyta žemiau, buvo pagamintas pagal Demerson et al., J. Med. Chem. (1974), 17:1140 metodiką, išeinant iš metilo indol-4-karboksilato.

[0124] Metilo 2-metil-3-nitrobenzenkarboksilato (9,85 g, 50,5 mmol) ir dimetilformamido dimetilacetalio (20,1 ml, 151 mmol) tirpalas DMF (53 ml) kaitinamas 130 °C temperatūroje 8 valandas (vai.). Tirpalas sukoncentruojamas gilaus vakuumo rotoriniu garintuvu ir gaunamas benzenkarboksilato enaminas kaip klampi tamsiai raudona alyva, 12,2 g (97 % išeiga). ^*H BMR (DMSO-d₆) 8 2,83 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,42 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 7,9 Hz).

[0125] Benzenkarboksilato enamino (12,2 g, 48,4 mmol) tirpalas toluene (200 ml) veikiamas 10 % paladžiu ant anglies (2,7 g), ir mišinys hidrinamas esant 345 kPa vandenilio slėgiui kambario temperatūroje 1,5 vai. Mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnį ir šis sluoksnis perplaunamas EtOAc. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu (3:1 heksanai. EtOAc), ir gaunamas metilo indol-4-karboksilatas, kuris yra geltona kieta medžiaga, 6,89 g (81 %); lyd. temp. 68-70 °C; ¹H BMR (DMSO-d₆) 6 3,95 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,25 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 11,54 (pl.s, 1H).

[0126] Metilo indol-4-karboksilato (250 mg, 1,43 mmol) tirpalas dichloretane (2 ml) veikiamas POCb-DMF (1,5 ekvivalento (ekv.)) tirpalu kambario temperatūroje (kamb. temp.). Oranžinis tirpalas šildomas 50 °C temperatūroje 1 vai. Reakcijos tirpalas supilamas į atšaldytą ledu vandeninį (vand.) NaOAc (1 g 2 ml), šis vandeninis tirpalas pašarminamas iki pH = 8 1M NaOH ir ekstrahuojamas EtOAc (10 ml x 3). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (Na₂S0₄), nufiltruojamas ir sukoncentravus gaunamas metilo 3-formilindol-4-karboksilatas, kuris yra alyva, 271 mg (93 %). ¹H BMR (DMSO-d_e) 5 3,68 (s, 3H), 7,16 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 7,8, 0,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 7,8, 0,8 Hz), 8,16 (d, 1 H, J = 3,2 Hz), 10,00 (s, 1H), 12,30 (pl.s, 1H).

[0127] J (2,5 g, 13,3 mmol), N-hidroksilamino hidrochlorido (4,27 g, 61,4 mmol), NaOAc (5,04 g, 61,4 mmol), H₂O (25 ml) ir MeOH (25 ml) mišinys maišomas 1 vai ~50 °C temperatūroje. Po to mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir koncentruojamas vakuume MeOH pašalinti. Pridedama 50 ml H₂O, kieta medžiaga nufiltruojama ir perplaunama papildomu H₂O kiekiu. Gryna balta kieta medžiaga išdžiovinama vakuume 40 °C temperatūroje (2,57 g, 95 %). ¹H BMR (DMSO-d₆) 5 3,88 (s, 3H), 7,23 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 7,4, 1,1 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 8,1, 1,1 Hz), 8,01 (s, 1 H). 8,52 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 11,3 (s, 1 H), 11,97 (pl.s, 1 H).

[0128] Į tarpinio oksimo K (2,4 g, 11 mmol) tirpalą 130 ml MeOH leidžiamas sausas dujinis HCI. Argono atmosferoje pridedama 0,2 g 10 % Pd/C. Naudojant trijų atšakų vožtuvą sistema vakuumuojama. Iš baliono leidžiamos vandenilio dujos, ir reakcijos mišinys intensyviai maišomas 4 vai. Po to balionas atjungiamas ir įleidžiama argono. Nufiltravus ir sukoncentravus mišinį, gaunama kieta medžiaga, kurios spalva pasidaro violetinė. Kieta medžiaga plaunama Et₂0, saugoma nuo oro ir šviesos ir laikoma vakuume kambario temperatūroje. Ši violetinė kieta medžiaga (2,5 g, 96 %) naudojama negryninta. ¹H BMR (DMSO-d₆) 8 3,89 (s, 3H), 4,31 (m, 2H), 7,23 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,74 (dd, 1 H, J = 8,1, 1,1 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 7,2, 1,1 Hz), 8,05 (pl.s, 3H), 11,92 (pl.s, 1H).( e ) 1 iunainvs - 3 . 4 - Dihidrooirolof4 . 3 . 2 - delizochinolin - 5 -( 1H )- onas: Tarpinio junginio L (2,4 g, 10,0 mmol) tirpalas 24 ml absoliutaus EtOH supilamas į NaOMe metanolinį tirpalą (0,45 g Na, 24 ml bevandenio MeOH). Pamaišius kambario temperatūroje 1,5 vai., mišinys sukoncentruojamas vakuume ir gaunama liekana. Į liekaną maišant, pridedama ledinio H₂O (75 ml), kietos medžiagos nufiltuojamos ir perplaunamos šaltu H₂O (50 ml). Išdžiovinus vakuuminėje krosnyje 40 °C temperatūroje, gaunama 1,51 g (87 %) analitiškai gryno 1, kuris yra gelsvai ruda kieta medžiaga. BMR (DMSO-d₆) 6 4,78 (s, 2H), 7,14 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,44 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,59 (s, 1 H), 11,13 (pl.s, 1H); DSGMS (M+H), 173,0718; Analizė (C_ioH₈N₂0 0,2 H₂0) C, H, N.

[0129] B pavyzdys: 2 - Brom - 3 , 4 - dihidropirolo [ 4 , 3 , 2 - de ] izochinolin - 5 -( 1H )- onas

[0130] ( 2 )

[0131]

[0132] Junginio 1 (0,086 g, 0,5 mmol) suspensija 40 ml CH₂CI₂ 0 °C temperatūroje veikiama 90 % piridinio tribromidu (0,267 g, 0,75 mmol).

[0133] mm ■ ~rwww mm Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 minučių (min.). Tirpiklis nugarinamas vakuume, ir į liekaną pridedama ledinio vandens. Gauta suspensija intensyviai maišoma 0 °C temperatūroje 30 min., po to nufiltruojama ir gaunama 0,068 g (54 %) rudos kietos medžiagos, kuri tolimesnėje stadijoje naudojama negryninta. IR (KBr) 3172, 1655, 1606, 1441, 1367, 1292, 755 cm"1; ₁H BMR (DMSO-d₆) 5 4,61 (s, 2H), 7,17 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,32 (d, 1 H, J = 6,0 Hz), 7,39 (d, 1 H, J = 6,0 Hz), 7,71 (s, 1 H), 11,92 (s, 1H); MSGMS (M+H) 251/253.

[0134]

[0135] [junginio 2 (0,1065 g, 0,424 mmol) suspensiją 20 ml tolueno/10 ml EtOH pridedama fenilboro rūgšties (0,08 g, 0,636 mmol), Na₂C0₃ (0,113 g, 1,06 mmol), ištirpinto minimaliame kiekyje vandens, LiCI (0,054 g, 1,27 mmol) ir tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (₂4,5 mg, 21,0 _nmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 16 valandų. Tirpiklis nugarinamas vakuume, liekana ištirpinama EtOAc ir plaunama sočiu vandeniniu NaHCC_b, H₂O ir sočiu NaCI tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas Na₂S0₄, ir sukoncentravus gaunama geltona kieta medžiaga, kurią išgryninus sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuuojant 20 % EtOAc heksanuose gradientu, gaunama 0,098 g mišinio 3, kuris yra geltona kieta medžiaga. Lyd. temp. 215-218 °C (skyla); ¹H BMR (DMSO-d₆) 5 5,04 (s, 2H), 7,17 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,34 (d, 1H, J =₆,₆ Hz), 7,35 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,50 (m, 4H), 7,66 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,84 (s, 1H), 11,64 (s, 1H); DSGMS (M+H) 249,1023.

[0136]

[0137] į 2 junginio suspensiją 30 ml tolueno/15 ml EtOH pridedama 4-formilbenzenboro rūgšties (0,457 g, 3,05 mmol), Na₂CŪ₃ (0,538 g, 5,08 mmol), ištirpinto minimaliame kiekyje vandens, LiCI (0,258 g, 6,09 mmol) ir tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (0,117 g, 0,102 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 48 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume, liekana ištirpinama EtOAc ir plaunama sočiu vandeniniu NaHC0₃, H₂O ir sočiu NaCI tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas MgSO-t, ir sukoncentravus gaunama geltona kieta medžiaga, kurią išgryninus sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuuojant 60-80 % EtOAc CHCI₃ gradientu, gaunama 0,370 g 4 ir 5 mišinio. Acetalis 5 paverčiamas aldehidu 4 naudojant 5 ml MeOH/3 ml H₂O ir katalitinį kiekį kone. H₂SO₄.

[0138] 4: IR (KBr) 1694, 1653, 1601, 1261, 821, 746 cm'1; 1H BMR (DMSO-d₆) 6 5,09 (s, 2H), 7,26 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,91 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 10,01 (s, 1H), 11,86 (s, 1H); MSGMS (M+H)277.

[0139] 5: 'H BMR (DMSO-d_e) 5 1,15 (t, 6H, J = 6,0 Hz), 3,70 (kv, 4H, J = 6,0 Hz), 5,03 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 7,20 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,46 (d, 1 H, J = 6,0 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,82 (s, 1H), 11,65 (s, 1H).

[0140]

[0141] Į2M (CH₃)₂NH tirpalą MeOH (0,81 ml, 1,61 mmol) pridedama 5N HCI-MeOH (0,11 ml, 0,536 mmol), o po to aldehido 4 (0,074 g, 0,268 mmol) suspensijos 3 ml MeOH ir NaBH_sCN (0,017 g, 0,268 mmol). Gauta suspensija maišoma 72 vai. kambario temperatūroje. Pridedama kone. HCI, kol pH pasidaro mažiau už 2, ir MeOH nugarinamas vakuume. Liekana ištirpinama H₂O ir ekstrahuojama EtOAc. Organinis sluoksnis džiovinamas MgS0₄, ir sukoncentravus gaunama geltona kieta medžiaga, kuri gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant nuo 3 % MeOH CHCI3 iki 10 % MeOH/NH₃ CHCI3 gradientu, ir gaunama 0,023 g oranžinės kietos medžiagos. 1H BMR (DMSO-d_e) 5 2,17 (s, 6H), 3,44 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,19 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,81 (s, 1H), 11,62 (s, 1H); MSGMS (M+H) 306; Analizė. (Ci9HigN300,75 H₂0) C, H, N.

[0142]

[0143] 7: IR (KBr) 3205, 1658, 1610, 1475, 1302, 1280, 817 cm'1; ¹H BMR (DMSO-d_e) 8 3,80 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,18 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,62 (s, 1H); MSGMS (M+H) 187.

[0144] 7a: IR (KBr) 1666, 1618, 1425, 1300, 1272, 1189, 842 cm'¹; ¹H BMR (DMSO-d_e) 8 3,05 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 7,17-7,22 (m, 2H), 7,35 (d, 1 H, J = 6,0 Hz), 7,51 (d, 1 H, J = 6,0 Hz); MSGMS (M+H) 201.

[0145]

[0146] Junginys 9 buvo pagamintas iš bromido 8, naudojant metodiką panašią į aukščiau aprašytą 4 junginiui gauti. IR (KBr) 1699, 1662, 1601, 1466, 1292, 1226 cm"¹; ^*H BMR (DMSO-d₆) 8 3,82 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 7,30 (t, 1 H. J = 6,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,05 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 10,08 (s, 1H); DSGMS (M+H) 291,1130.

[0147] H pavyzdys: 3, 4, 5, 6- Tetrahidro- 1H- azepino[ 5, 4, 3' Cd ] indol- 6- onas ( 10)

[0148] Junginys 10 buvo pagamintas pagal būdą kurį bendrai aprašė Clark et al (J. Med. Chem. (1990), 33:633-614) ir Somei et al ( Chem. Pharm. Bull.

[0149] (1988), 36:1162-1168).

[0150] Pirmiausia buvo pagamintas M junginys tokiu būdu. Metilo indol-4-karboksilato (3,28 g, 18,7 mmol) ir nitroetilacetato (2,99 g, 22,5 mmol) tirpalas ksilenuose (23 ml) veikiamas 4-t-butilkatecholiu (22 mg) ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3,5 vai. Tirpalas paliekamas atvėsti iki kambario temperatūros ir sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis. Išgryninus liekaną sparčiosios chromatografijos metodu (3:1 heksanai.EtOAc), gaunama gelsva kieta medžiaga, 4,13 g (89 %), lyd. temp. 101-102 °C; ¹H BMR (DMSO-d₆) 5 3,54 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,93 (s, 3H), 4,79 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,23 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 11,49 (pl.s, 1H); DSGMS (M+H): apskaičiuota pagal C_i2H₁₂N₂0₄+H: 249,0875, rasta: 249,0870.

[0151] Tarpinis junginys M (1,12 g, 4,53 mmol) buvo ištirpintas MeOH (70 ml) silpnai šildant. Pridedama vandeninio 2M HCI (70 ml). Intensyviai maišant, dalimis pridedama cinko dulkių, ir gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 30 min. Karštas reakcijos mišinys nufiltruojamas, filtratas veikiamas vandeniniu 2M NaOH (85 ml) ir gautas mišinys nufiltruojamas per popierių išklotą Biuchnerio piltuvą. Ant filtro surinktos nuosėdos perplaunamos MeOH. MeOH nugarinamas sumažintame slėgyje, ir vandeninis mišinys ekstrahuojamas EtOAc (2 x 100 ml). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (Na₂S0₄), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negryną produktą perkristalinus iš CH₂CI₂/MeOH, gaunamas triciklinis junginys, kuris yra geltona kieta medžiaga, 611 mg (73 %). Lyd. temp. 234-236 °C; ¹H BMR (DMSO-d₆) ₅ 2,55 (m, 2H), 2,98 (m, 2H),

[0152] 7,22 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,70 (d, 1H, J = , 7,7 Hz), 8,04 (pl.t, 1 H), 11,17 (pl.s, 1H); analizė (CiiH10N2O) C, H, N.

[0153] I pavyzdys: 2- Brom- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 1H- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- onas

[0154] ( 11 )

[0155]

[0156] J pavyzdys: 2- Fenil- 3, 4, 5, 6- tetrahidro~ 1H- azepino[ 5, 4l3- cd] indol- 6- onas

[0157] ( 12 )

[0158]

[0159] Triciklinis bromidas 11 (0,2 g, 0,75 mmol) toluene (20 ml) ir EtOH (10 ml) veikiamas kietu Na₂C0₃ (0,199 g, 1,88 mmol), LiCI (0,095 g, 2,25 mmol), fenilboro rūgštimi (0,138 g, 1,13 mmol) ir vandeniu (0,50 ml). Tirpalas degazuojamas ir pridedama tetrakis(trifenilofsfin)paladžio(0) (43 mg, 5 mol.%). Tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 vai., po to atšaldomas iki kambario temperatūros ir praskiedžiamas vandeniu (20 ml). Vandeninis sluoksnis pašarminamas iki pH = 7-8 sočiu vandeniniu K₂CO₃ ir ekstrahuojamas EtOAc (20 ml x 3). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (Na₂S0₄), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas perkristalinamas (Ch^Cb/MeOH/heksanai) ir gaunamas 2-feniltriciklinis junginys, kuris yra gelsva kieta medžiaga, 183 mg (93 %). Lyd. temp. 249-255 °C (skyla); ¹H BMR (CDCI₃/CD₃OD) 5 3,14 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 7,23 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,83 (d, 1H, J = 7,7 Hz); DSGMS (M+H) apskaičiuota pagal C₁₇H₁₄N₂O+H: 263,1184, rasta 263,1189. Analizė

[0160] K pavyzdys: 2-( 4- Metoksifenil)- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 1H- azepino[ 5, 4, 3-cd] indol- 6- onas ( 13)

[0161] ml) veikiamas kietu Na2CC>3 (48 mg, 0,45 mmol), LiCI (23 mg, 0,54 mmol), p-metoksifenilboro rūgštimi (41 mg, 0,27 mmol) ir vandeniu (0,25 ml). Tirpalas

[0162] degazuojamas ir pridedama tetrakis(trifenilofsfin)paladžio(0) (10 mg, 5 mol.%). Tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 13 vai., po to atšaldomas iki

[0163] kambario temperatūros ir praskiedžiamas vandeniu (10 ml). Vandeninis sluoksnis pašarminamas iki pH = 7-8 sočiu vandeniniu K₂CO₃ ir ekstrahuojamas EtOAc (10 ml x 3). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (Na₂S0₄), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas perkristalinamas (MeOH/THF) ir gaunamas 2-(p-metoksifenil)-triciklinis junginys, kuris yra balta kieta medžiaga, 47,4 mg (89 %). Lyd. temp. 143-148 °C (skyla); ¹H BMR (DMSO-

[0164] d₆) 6 3,08 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,14 (Abq d, 2H, J = 8,6 Hz),

[0165] 7,70 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,11 (pl.t, 1H), 11,52 (pl.s, 1H); DSGMS (M+H) apskaičiuota pagal C₁₈H₁₆N₂O₂+H: 293,1290, rasta 293,1301. Analizė

[0166] L pavyzdys: 2-( 3' Nitrofenil)- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 1H- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol-6- onas ( 14)

[0167]

[0168] Triciklinis bromidas 11 (27 mg, 0,10 mmol) 1,4-dioksane (1,0 ml)

[0169] veikiamas kietu K₂CO₃ (41 mg, 0,30 mmol), m-nitrofenilboro rūgštimi (34 mg, 0,20 mmol) ir vandeniu (0,25 ml). Tirpalas degazuojamas ir pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (12 mg, 10 mol.%). Tirpalas kaitinamas 100 °C temperatūroje 1 vai., po to atšaldomas iki kambario temperatūros ir

[0170] praskiedžiamas vandeniu (2 ml). Vandeninis sluoksnis pašarminamas iki pH = 7-8 sočiu vandeniniu K₂CO₃ ir ekstrahuojamas EtOAc (5 ml x 3). Organinis

[0171] tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (TC^SuS,

[0172] nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu (3-5 % MeOH CHCb) ir gaunamas 14, kuris yra geltona kieta medžiaga, 26,3 mg (87 %). Lyd. temp. 268-270 °C (skyla); 1H BMR (DMSO-d₆) 8 3,16 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,53 (pl.s, 1H), 8,16 (m, 2H), 11,93 (pl.s, 1H); DSGMS (M+Na) apskaičiuota pagal Ci₇Hi₃N₃0₃+Na: 330,0855, rasta 330,0847. Analizė (C₁₇H_UN₃O₃) C, H, N.

[0173] M pavyzdys: 2-( 3- Hidroksimetilfenil)- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 1H- azepino[ 5, 4, 3-cd] indol- 6- onas ( 16)

[0174]

[0175] Triciklinis bromidas (381 mg, 1,44 mmol) ir 3-formilbenzenboro rūgštis (345 mg, 2,16 mmol) kopuliuojami panašiu būdu, kaip aukščiau aprašyta 12 junginio atveju, ir gaunamas 2-(3-formilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas 15, 346 mg (83 %), kuris yra gelsvai ruda kieta medžiaga. 'H BMR (300 MHz, DMSO-d₆) 8 2,86 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 7,01 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,50 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,85 (pl.t, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 9,88 (s, 1 H), 11,50 (pl.s, 1 H).

[0176] Junginys 16 buvo išskirtas kaip pašalinis produktas iš 15 junginio redukcinio amininimo su dimetilaminu ir natrio cianborhidridu, ir perkristalinus (CH₂Cl₂/heksanai) gauta gelsva kieta medžiaga. Lyd. temp. 258-259 °C (skyla); *H BMR (DMSO-d₆) 8 3,11 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 4,64 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 5,36 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,41 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,14 (m, 1H), 11,64 (pl.s, 1H); analizė (C_i8H_i8N₂0₂.0,25 H₂0) C, H, N.

[0177] N pavyzdys: 2~( Feniletinil)- 3, 4, 5,( >- tetrahidro- 1H- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6-onas ( 17)

[0178]

[0179] Tricikliniš bromidas 11 (58,6 mg, 0,22 mmol) DMF (1 ml) degazuojamas ir veikiamas tributil(feniletinil)alavu (95,2 mg, 0,24 mmol) ir tetrakis(trifenilfosfin)paladžiu(0) (13 mg, 2 mol%). Pridedamas vienas kristalas 2,6-di-t-butil-4-metilfenolio, ir tirpalas kaitinamas 60 °C temperatūroje 10 vai. Vis dar yra pradinės medžiagos, todėl tirpalas kaitinamas 100 °C temperatūroje dar 2 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, praskiedžiamas vandeniu (2 ml) ir ekstrahuojamas EtOAc (5 ml x 3). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (Na₂S0₄), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas radialine chromatografija (2 mm S1O₂; 3 % MeOH CH₂CI₂) ir gaunamas 17, kuris yra balta kieta medžiaga (34,8 mg, 55 %). Lyd. temp. 255-256 °C (skyla); 1H BMR (DMSO-d6) 8 11,86 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,63 (m, 3H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 3,50 (m, 2H), 3,09 (m, 2H); DSGMS (FAB, M+H) apskaičiuota pagal Ci₉H₁₄N₂0+H: 287,1184, rasta 287,1192; analizė (C_i9H_i4N₂0-0,6 H₂0) C, H, N.

[0180] O pavyzdys: 1- Metil- 2- fenil- 3, 4, 5, 6- tetrahidro - 1H- azepino [ 5, 4, 3' Cd ] indol -

[0181]

[0182] Buvo išskirtas nedidelis kiekis 18a junginio - 1,5-dimetil-2-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ono. Lyd. temp. 175-177 °C; ¹H BMR (DMSO-d₆) 5 2,91 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 7,34 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,58 (m, 5H), 7,72 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 7,8 Hz); analizė (C_i9H_i8N₂00,5 H₂0) C, H, N.

[0183] P pavyzdys: 1- N- metil- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 1H- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6-onas ( 19)

[0184] Metilo indol-4-karboksilato (402 mg, 2,30 mmol) tirpalas DMF (5 ml) atšaldomas ledo/vandens vonioje ir veikiamas NaH (100 mg, 2,5 mmol, 60 % mineralinėje alyvoje). Gautas geltonas tirpalas maišomas 0 °C temperatūroje 30 min., po to sulašinamas Mel (482 mg, 212 _nl, 3,4 mmol) tirpalas DMF (3,5 ml). Tirpalui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Reakcija stabdoma sočiu vandeniniu NH₄CI 0 °C temperatūroje ir ekstrahuojama EtOAc (10 ml x 3). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI, džiovinamas (Na₂S0₄), nufiltruojamas ir sukoncentravus gaunamas metilo (N-metil)-indol-4-karboksilatas, kuris yra geltona alyva, 430 mg (99 %). N-metilkarboksiindolas paverčiamas N-metil-[5,6,7]-tricikliniu indolu panašiu būdu, kaip aprašyta 10 junginio atveju, ir gaunamas 1-N-metil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, kuris yra spindinti balta kieta medžiaga, 256 mg (54 % po perkristalinimo (CH₂CI₂/MeOH/heksanai)). Lyd. temp. 194-195 °C; 'H BMR (300 MHz, DMSO-d₆) 5 2,96 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,09 (pl.t, 1H); DSGMS (FAB, MH+). Apskaičiuota pagal C_i2H₁₃N₂0: 201,1028, rasta: 201,1020; analizė (C₁₂H₁₂N₂00,2 H₂0) C, H, N.

[0185] Q pavyzdys: ( rac)- 3- Fenil- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 1H- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6-onas ( 20)

[0186]

[0187] Panašiu būdu, kaip aukščiau aprašytas metilo 3-(nitroetil)-indol-4-karboksilatui D gauti, metilo indol-4-karboksilatas (85 mg, 0,49 mmol) ir nitrostirenas (80 mg, 0,54 mmol) kaitinami 160 °C temperatūroje užlydytame vamzdelyje 12 vai. Produktas, išskirtas chromatografuojant per silikagelį, yra ruda alyva, 132 mg (83 %). Tarpinis nitroalkanas redukuojamas/ciklizuojamas aukščiau aprašytu būdu ir gaunamas ( rac)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, kuris yra balta kieta medžiaga, 51,4 mg (48 % po chromatografijos ir perkristalinimo). Lyd. temp. 201-203 °C; ¹H BMR (300 MHz, DMSO-d_e) 6 3,73 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 7,28 (pl.m, 8H), 7,64 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 11,32 (pl.s, 1H); DSGMS (FAB, MH+). Apskaičiuota pagal C17H15N2O: 263,1184, rasta: 263,1180; analizė

[0188] R pavyzdys: 2-( 4- Fluorfenil)- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 1H- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol-6- onas ( 23)

[0189]

[0190] 12 junginio (2-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ono)

[0191] (22 mg, 0,08 mmol) tirpalas CH₂CI₂ (1 ml) ir THF (1 ml) veikiamas piridinio

[0192] tribromidu (29 mg, 0,09 mmol). Tirpalas maišomas 3 vai. kambario temperatūroje, po to praskiedžiamas vandeniu (₂ ml) ir 1M NaOH vandeninio sluoksnio pH sureguliuojamas iki 9-10. Mišinys ekstrahuojamas CH₂CI₂ (3x5 ml). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (Na₂S0₄), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Išgryninus negryną produktą radialinės chromatografijos metodu (1 mm silikagelis; 1 % MeOH CHCI₃), gaunamas 8-brom-junginys, 12,8 mg (47 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga. ¹H BMR (300 MHz, DMSO-d₆) 6 3,06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,43 (men. t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,55 (men. t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,66 (men. d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,70 (men. d, 1 H, J = 1,5 Hz), 7,75 (men. d, 1 H, J = 1,5 Hz), 8,24 (pl.t, 1H), 11,77 (pl.s, 1H); DSGMS (FAB, MH+). Apskaičiuota pagal C_izH_uBr^O: 341,0289, rasta: 341,0294.

[0193] T pavyzdys: 2-( 4-( N, N- Dimetilamino) metilfenil- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 1H-azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- onas ( 21)

[0194]

[0195] Panašiu būdu, kaip aukščiau aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (168 mg, 0,63 mmol) kopuliuojamas su 4-formilbenzenboro rūgštimi (142 mg, 0,95 mmol) ir gaunamas 2-(4-formilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 141 mg (77 %), kuris yra geltona kieta medžiaga. Lyd. temp. 238-240 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, DMSO-d_e) 8 3,12 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,28 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,88 (Abq sistemos d, 2H, J = 7,7 Hz), 8,05 (Abq sistemos d, 2H, J = 7,7 Hz), 8,11 (pl.t, 1H), 10,07 (s, 1H), 11,75 (pl.s, 1H); DSGMS (FAB, MH+). Apskaičiuota pagal C₁₈H₁₅N₂O₂: 291,1134, rasta: 291,1132.

[0196] Šis aldehidas (310 mg, 1,07 mmol) MeOH (40 ml) veikiamas dimetilaminu (2M tirpalas MeOH, 6,41 ml). Tirpalas atšaldomas ledo/vandens vonioje ir į jį lašinamas natrio cianborhidrido (74 mg, 1,18 mmol) ir cinko chlorido (80 mg, 0,59 mmol) tirpalas MeOH (10 ml). Gauto tirpalo pH 2M metanoliniu HCI sureguliuojamas iki pH = 6-7. Pamaišius 30 min., reakcija stabdoma kone. HCI (0,2 ml) ir nugarinamas metanolis. Liekana praskiedžiama vandeniu (30 ml). KOH sureguliuojamas tirpalo pH iki pH = 10-11 ir ekstrahuojama CH₂CI₂ (30 ml x 3). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (Na₂S0₄), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas perkristalinamas (CH₂CI₂/MeOH/heksanai) ir gaunamas 2-(4-(N,N-dimetilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 245 mg (72 %), kuris yra nevisai balta kieta medžiaga. Lyd. temp. 226-229 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, DMSO-d_e) 5 2,18 (s, 6H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,43 (Abq sistemos d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,61 (Abq sistemos d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,05 (pl.t, 1H), 11,53 (pl.s, 1H); DSGMS (FAB, MH+). Apskaičiuota pagal C₂₀H₂₂N₃O: 320,1763; rasta: 320,1753; analizė (C 2oH2iN30 0,55 H₂0) C, H, N.

[0197] U pavyzdys: 2"( 3-( N, N- Dimetilamino) metilfenil- 3, 4l5, 6- tetrahidro- 1H~

[0198]

[0199] Aldehidas 15 (346 mg, 1,19 mmol) MeOH (40 ml) veikiamas dimetilaminu (2M tirpalas MeOH, 7,16 ml). Tirpalas atšaldomas ledo/vandens vonioje ir į jį lašinamas natrio cianborhidrido (82 mg, 1,31 mmol) ir cinko chlorido (89 mg, 0,66 mmol) tirpalas MeOH (10 ml). Gauto tirpalo pH 2M metanoliniu HCI sureguliuojamas iki pH = 6-7. Pamaišius 30 min., reakcija stabdoma kone. HCI (0,2 ml) ir nugarinamas metanolis. Liekana praskiedžiama vandeniu (30 ml). KOH sureguliuojamas tirpalo pH iki pH = 10-11 ir ekstrahuojama CH₂CI₂ (30 ml x 3). Organinis tirpalas plaunamas

[0200] vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (Na2SC>4), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas perkristalinamas (ChhCh/MeOH/heksanai) ir gaunamas 2-(3-(N,N-dimetilamino)metilfenil)-SAS.e-tetrahidro-IH-azepinoĮSAS-cdJindol-e-onas, 332 mg (87 %), kuris yra spindintys geltoni kristalai. Lyd. temp. 222-225 °C; 'H BMR (300 MHz, DMSO-d₆) 8 2,20 (s, 6H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,41 (pl.d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,50 (m, 4H), 7,69 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 8,05 (pl.t, 1H), 11,56 (pl.s, 1H); DSGMS (FAB, MH+). Apskaičiuota pagal C₂₀H₂₂N₃O: 320,1763; rasta: 320,1753; analizė (C2oH2iN30 0,25 H₂0) C, H,

[0201] N.

[0202]

[0203] Tarpinio junginio J (3-formilkarboksiindolo) (246 mg, 1,21 mmol) tirpalas MeOH (10 ml) ir AcOH (0,1 ml) veikiamas hidrazinhidratu (176 mg, 3,5 mmol) ir tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 30 min. Tirpalas atšaldomas ledo/vandens vonioje ir, nufiltravus nusėdusią kietą medžiagą gaunamas I.S-dihidro-ĮI^Jdiazepino^.S.e-cdJindol-e-onas, 168 mg (75 %), kuris yra ryškiai geltona kieta medžiaga. Lyd. temp. 335-336 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 6 7,11 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,44 (m, 3H), 7,56 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 10,09 (s, 1H), 11,74 (pl.s, 1H); analizė (C10H7N3O) C, H, N.

[0204] X pavyzdys: 1 , 5 - Dihidro - 3 - fenil -[ 1 , 2 ] diazepino [ 4 , 5 , 6 - cd ] indol - 6 - onas ( 28 )

[0205]

[0206] Metilo indol-4-karboksilato (40 mg, 0,23 mmol) tirpalas dichloretane (2 ml) veikiamas benzoilo chloridu (0,69 mmol) kambario temperatūroje. Oranžinis tirpalas atšaldomas ledo/vandens vonioje ir veikiamas aliuminio chloridu (0,69 mmol). Tamsiai oranžinis tirpalas sušildomas iki kambario temperatūros per 1 vai., po to supilamas į ledu atšaldytą vandeninį 2M HCI. Vandeninis tirpalas pašarminamas iki pH = 9-10 kietu KOH ir ekstrahuojamas CH₂CI₂ (10 ml x 3). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (Na₂S0₄), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas radialinės chromatografijos metodu (1 mm silikagelis; 3 % MeOH CHCI₃) ir gaunamas metilo 3-fenacilindol-4-karboksilatas, kuris yra alyva, 63 mg (99 %). 3-Fenacilkarboksiindolo (60 mg, 0,25 mmol) tirpalas MeOH (5 ml) ir kone. HCI (0,1 ml) veikiamas hidrazinhidratu (36 mg, 0,73 mmol) ir tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu

[0207] 3 vai. Reakcijos mišinys veikiamas ledu/vandeniu, vandeninis sluoksnis

[0208] pašarminamas iki pH = 10-11 kietu KOH ir ekstrahuojamas CH₂CI₂ (30 ml x 3). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (Na₂S0₄), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas perkristalinamas (CH₂CI₂/heksanai) ir gaunamas 1,5-dihidro-3-fenil-[1 .ŽJdiaze^pino^.S.S-cdj-indol-e-onas, 33 mg (51 %), kuris yra ryškiai geltona kieta medžiaga. Lyd. temp. 177-179 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 5 7,22 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,58 (m, 4H), 10,45 (s, 1H), 11,92 (pl.s, 1H); analizė

[0209] (Ci0H7N30 0,75 H₂0) C, H, N.

[0210] y pavyzdys: 1, 5- Dihidro- 3- fenetil-[ 1, 2] diazepino[ 4, 5, 6- cd] indol- 6- onas

[0211] ( 29)

[0212]

[0213] Metilo indol-4-karboksilato (250 mg, 1,43 mmol) tirpalas dichloretane (3 ml) veikiamas 3-fenilpropionilo chloridu (361 mg, 2,14 mmol) kambario temperatūroje. Oranžinis tirpalas atšaldomas iki 0 °C ir veikiamas aliuminio chloridu (572 mg, 4,29 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai., po to supilamas į ledu atšaldytą vandeninį 1M HCI. Vandeninis tirpalas pašarminamas iki pH = 8 1M NaOH ir ekstrahuojamas CH₂CI₂ (10 ml x 3). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (Na₂S0₄), nufiltruojamas ir sukoncentravus gaunamas metilo 3-(3-fenilpropionil)indol-4-karboksilatas, kuris yra gelsva kieta medžiaga, 395 mg (90 %). 3-(3-Fenilpropionil)_~4-karboksiindolo (95,5 mg, 0,31 mmol) tirpalas MeOH (3 ml) ir HCI (0,1 ml) veikiamas hidrazinhidratu (47 mg, 0,93 mmol), ir tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 8 vai. Tirpalas atšaldomas ledo/vandens vonioje, nusėdusi kieta medžiaga nufiltruojama ir gaunamas 1,5-dihidro-3-fenetil-[1,2Jdiazepino[4,5,6-cd]-indol-6-onas, 60,2 mg (71 %). Negrynas produktas gryninamas radialinės chromatografijos metodu (2 mm Si0₂, 5:1 heksanai:EtOAc) ir gaunama geltona kieta medžiaga. Lyd. temp. 182-183,5 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 5 2,80 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,54 (m, 2H), 7,8₁ (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 11,92 (pl.s, 1H); analizė (CioH7N300,1 H₂0) C, H, N.

[0214] Z pavyzdys: 2-( 3- Trifluormetilfen il)- 1, 3, 4, 5- te t ra h idro- azep iri o[ 5, 4, 3-cd] indol- 6- onas ( 30)

[0215]

[0216] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su 3-trifluormetilfenilboro rūgštimi (322 mg, 1,70 mmol) ir gaunamas 2-(3-trifluormetil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 300 mg (80 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga. Lyd. temp. 212,5-213,5 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 3,08 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,27 (men. t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,77 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,13 (pl.t, 1H), 11,78 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 331; analizė (CisH^FaNzO O.S H₂0) C, H, N.

[0217] AA pavyzdys: 2-( 4- Trifluormetilfenil)- 1, 3, 4, 5- tetrahidro- azepino[ 5, 4, 3-cd] indol- 6- onas ( 31)

[0218]

[0219] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su 4-trifluormetilfenilboro rūgštimi (322 mg, 1,70 mmol) ir gaunamas 2-(4-trifluormetil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 261 mg (70 %), kuris yra nevisai balta kieta medžiaga. Lyd. temp. 208-209 °C; 1H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 6 3,09 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,27 (men. t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8,4, 0,9 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 7,5, 06 Hz), 7,88 (m, 4H), 8,13 (pl.t, 1H), 11,77 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 331; analizė (CisHnFa^CM.O H₂0) C, H, N.

[0220] BB pavyzdys: 2- Benzofuran- 2- il- 1, 3, 4, 5- tetrahidro- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol-6- onas ( 32)

[0221]

[0222] Panašiu į aukščiau aprašytą 12 junginiui gauti būdu triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su benzo[b]furan-2-boro rūgštimi (202 mg, 1,24 mmol), ir gaunamas 2-benzofuran-2-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 264 mg (77 %), kuris yra geltona medžiaga. Lyd. temp. 207 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 3,23 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,61 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,70 (m, 3H), 8,14 (pl.t, 1H), 11,97 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 303; analizė (C_i9H_i4N₂0₂-1,8 H₂0) C,

[0223] CC pavyzdys: 2-( 3, 5- bis- Trifluormetil- fenil)- 1, 3, 4, 5- tetrahidro-azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- onas ( 33)

[0224]

[0225] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su 3,5-bis-trifluormetilfenilboro rūgštimi (202 mg, 1,24 mmol) ir gaunamas 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-I.S^.S-tetrahidroazepinoĮSAS-cdJindol-e-onas, 70 mg (16 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga. Lyd. temp. 230 °C (skyla); 'H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 6 3,11 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,31 (men. t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,73 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 8,13 (pl.s, 1H), 8,16 (pl.t, 1H), 8,28 (pl.s, 2H), 11,95 (pl.s, 1 H); MS (FAB, MH+) 399; analizė (Ci^gH_^Fe^OO^ heksano) C, H, N.

[0226] DD pavyzdys: 2 -( 4 - Bromfenil )- 1 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro - azepino [ 5 , 4 , 3 - cd ] indol - 6 -

[0227]

[0228] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, 2-jod-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas (85 mg, 0,28 mmol; žr toliau duodamą NN pavyzdį) kopuliuojamas su 4-bromfenilboro rūgštimi (62 mg, 0,31 mmol) ir gaunamas 2-(4-bromfenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 19 mg (20 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp. 160 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,23 (men. t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,56 (dd, 1 H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,69 (dd, 1H J = 7,5, 0,6 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,09 (pl.t, 1H), 11,64 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 341/343; analizė (C_i7Hi₃BrN₂0-0,6 H₂0) C,

[0229] EE pavyzdys: 2 -( 3 - Chlor - 4 - fluorfenil )- 1 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro - azepino [ 5 , 4 , 3 -

[0230]

[0231] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su 3-chlor-4-fluorfenilboro rūgštimi (217 mg, 1,24 mmol) ir gaunamas 2-(3-chlor-4-fluorfenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 217 mg (61 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga. Lyd. temp. 234-235 °C; 'H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 5 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,24 (men. t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,61 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 7,2, 2,1 Hz), 8,10 (pl.t, 1H), 11,68 (pl.s, 1H); DSGMS (FAB, MH+). Apskaičiuota pagal C₁₇H₁₃CIFN₂O: 315,0700, rasta: 315,0704; analizė (C_i7H_i2CIFN₂0-1,0 MeOH)

[0232] FF pavyzdys: 2-( 4- tret- Butil- fenil)- 1, 3, 4, 5- tetrahidro- azepino[ 5, 4, 3-cdJindol- 6- onas ( 36)

[0233]

[0234] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su 4-fref-butilfenilboro rūgštimi (302 mg, 1,70 mmol) ir gaunamas 2-(4-fref-butilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 150 mg (42 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp. 243-244 °C; 1H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 1,33 (s, 9H), 3,05 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,20 (men. t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (m, 5H), 7,67 (dd, 1H, J = 7,2, 0,6 Hz), 8,07 (pl.t, 1H), 11,51 (pl.s, 1H); DSGMS (FAB, MH+). Apskaičiuota pagal C₂₁H₂₃N₂O: 319,1810, rasta: 319,1813; analizė

[0235] (C2iH22N2O 0,3 H₂0) C, H, N.

[0236] GG pavyzdys: 2- Fenil- 1, 3, 4, 5- tetrahidro- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- tionas

[0237] ( 24)

[0238]

[0239] ^*H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 5 3,10 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 7,23 (men. t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (m, 5H), 7,61 (m, 3H), 7,69 (m, 2H), 8,19 (d, 1H, J = 7,6 Hz),

[0240] 10,56 (pl.t, 1H), 11,68 (pl.s, 1H); DSGMS (_FAB, MH+). Apskaičiuota pagln*

[0241] C₁₇H₁₅N₂S: 279,0956, rasta: 279,0952; analizė (C_i7H_i4N₂S 0,25 H₂0) C, H, N.

[0242] HH pavyzdys: 2 - Fenetil - 1 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro - azepino [ 5 , 4 , 3 - cd ] indol - 6 - onas

[0243] ( 37 )

[0244]

[0245] Argono atmosferoje 2-feniletinil-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas ( 17 junginys) (37 mg, 0,13 mmol) ir platinos oksidas (1,5 mg, 0,05 mmol) suspenduojami 2 ml MeOH. Į kolbą staigiai prileidžiama vandenilio dujų, ir gautas mišinys maišomas 24 °C temperatūroje, esant 1 atmosferos vandenilio slėgiui, 20 vai. Katalizatorius nufiltruojamas, gautas tirpalas sukoncentruojamas ir gaunama gelsva kristalinė kieta medžiaga. Išgryninus radialinės chromatografijos metodu (5 % MeOH CHCI3), po to perkristalinus (MeOH/CHCI_a/heksanai), gaunamas 2-fenetil-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 14 mg (37 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga. Lyd. temp. 207-208; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 5 2,60 (m, 2H), 2,95 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 7,17 (m, 6H), 7,49 (dd, 1H, J = 7,8, 0,6 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 7,5, 0,6 Hz), 7,90 (pl.t, 1 H), 11,16 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 291. Analizė

[0246] (C_i9H₁₈N₂0) C, H, N.

[0247] II pavyzdys: 2 -( 2 ~ Chlorfenil )~ 1 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro - azepino [ 5 , 4 , 3 - cd ] indol - 6 -

[0248]

[0249] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (210 mg, 0,79 mmol) kopuliuojamas su 2-chlorfenilboro rūgštimi (136 mg, 0,87 mmol) ir gaunamas 2-(2-chlorfenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 78 mg (33 %), kuris yra spindinti balta kieta medžiaga. Lyd. temp. 275 °C (_sky_la); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 5 2,76 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,23 (men. t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,56 (m, 5H), 7,71 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,07 (pl.t, 1H), 11,53 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 297; analizė (C_i7H_i3N₂OCIO,15 H₂0) C, H, N.

[0250] J J pavyzdys: 2 -( 2 , 4 - Difluorfenil )- 1 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro - azepino [ 5 , 4 , 3 -

[0251]

[0252] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (200 mg, 0,75 mmol) kopuliuojamas su 2,4-difluorfenilboro rūgštimi (131 mg, 0,83 mmol) ir gaunamas 2-(2_l4-difluorfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 156 mg (69 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga. Lyd. temp. 196-197 °C; ¹H BMR (300 MHz, de-DMSO) 6 2,84 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,25 (men. t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,70 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,08 (pl.t, 1H), 11,58 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 299; analizė

[0253] (Ci₇Hi₂N2OF₂-0,3 H₂0 0,37 CHCI₃) C, H, N.

[0254] KK pavyzdys: 2 -( 3 - Chlorfenil )- 1 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro - azepino [ 5 , 4 , 3 - cd ] indol - 6 -

[0255]

[0256] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (200 mg, 0,75 mmol) kopuliuojamas su 3-chlorfenilboro rūgštimi (130 mg, 0,83 mmol) ir gaunamas 2-(3-chlorfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 151 mg (67 %), kuris yra spindinti gelsva kieta medžiaga. Lyd. temp. 147-149 °C; ¹H BMR (300 MHz, de-DMSO) 6 3,06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,24 (men. t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 8,11 (pl.t, 1H), 11,68 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 297; analizė (Ci7Hi3N2OCI 0,9 H₂0) C, H, N.

[0257] LL pavyzdys: 2- Naftalen- 1- il- 1, 3, 4, 5- tetrahidro- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6-onas ( 41)

[0258]

[0259] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su 1-naftalenboro rūgštimi (214 mg, 1,24 mmol) ir gaunamas 2-naftalen-1-il-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 70 mg (20 %), kuris yra nevisai balta kieta medžiaga. Lyd. temp. 305 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 2,70 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,25 (men. t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,61 (m, 5H), 7,75 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 7,82 (m, 1H), 8,06 (m, 3H), 11,67 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 313; analizė

[0260] MM pavyzdys: 6- Okso- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 1H- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 2-karboksirūgšties metilo esteris ( 42)

[0261]

[0262] Toluene:metanolyje (8:2 (t/t), 2 ml) sumaišomi 2-jod-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas (85 mg, 0,28 mmol; pagamintas kaip aprašyta aukščiau), paladžio tetrakis(trifeniI)fosfinas) (19 mg, 0,02 mmol) ir trietilaminas (52 mg, 0,51 mmol). Per mišinį 10 min. burbuliukais leidžiamos anglies monoksido dujos. Po to reakcijos mišinys kaitinamas užlydytame vamzdelyje 85 °C temperatūroje 16 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir oranžinė kieta medžiaga gryninama radialinės chromatografijos metodu (chloroformas iki 5 % metanolio chloroforme). Balta kieta medžiaga perkristalinama (chloroformas/metanolis/heksanai), ir gaunamas 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgšties metilo esteris, 39 mg (100 %), kuris yra nevisai balta kieta medžiaga. Lyd. temp. 266-267 °C; ¹H BMR (300 MHz, de-DMSO) 8 3,25 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,38 (men. t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,17 (pl.t, 1H), 11,93 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 245; analizė (C₁₃H₁₂N₂O₃) C, H, N.

[0263] NN pavyzdys: 2- Jod- 1, 3, 4, 5- tetrahidro- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- ono ( 43)

[0264]

[0265] 1,3,4,5-Tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas (620 mg, 3,35 mmol) suspenduojamas 80 ml THF/CH₂CI₂ (1:1) ir po to atšaldomas ledo vonioje. Pridedama bis(trifluoracetoksi)jod]benzeno (1,73 g, 4,02 mmol) ir jodo (850 mg, 3,35 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 25 min. Ledo vonia nuimama ir reakcijos mišinys maišomas dar 30 min., sušylant iki kambario temperatūros. Reakcija stabdoma pridedant vandeninio natrio rūgščiojo sulfito. Atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis džiovinamas MgS0₄, nufiltruojamas, ir sukoncentravus vakume gaunama geltona kieta medžiaga. Ši negryna kieta medžiaga gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (5 % MeOH/CHCh) ir gaunamas 1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 308 mg (30 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga: ¹H BMR (300 MHz, de-DMSO) 5 2,79 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,14 (men. t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 7,8, 0,6 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,06 (pl.t, 1 H), 11,80 (pl.s, 1 H); MS (FAB, MH+) 313.

[0266] Pagal analogiškus metodus, aprašytus aukščiau duotuose pavyzdžiuose, buvo pagaminti ir šie junginiai:

[0267] p-Aldehidas (150 mg, 0,52 mmol), pagamintas kaip aprašyta 21 junginio sintezės metodikoje, MeOH (20 ml) veikiamas, kaip aprašyta, metilaminu (8,03 M tirpalas EtOH, 3,10 mmol) ir natrio cianborhidrido (0,57 mmol) ir cinko chlorido (0,28 mmol) tirpalu MeOH (2 ml), po perkristalinimo (izopropilo alkoholis/heksanai) duoda 2-(4-N-metilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-oną, 108 mg (68 %), kuris yra geltona kieta medžiaga: lyd. temp. 208-210 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 2,34 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,20 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,54 (m, 3H), 7,61 (Abq sistemos d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,07 (pl.t, 1H), 11,55 (pl.s, 1 H); DSGMS (FAB, MH+). Apskaičiuota pagal C₁₉H₂₀N₃O: 306,1606, rasta: 306,1601; analizė (Ci9Hi9N30 0,4 H₂0) C, H, N.

[0268] PP pavyzdys: 2-( 3-( N- metilamino) metilfenil)- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 1H-azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- onas

[0269] Panašiu būdu, kaip aprašyta 22 junginio gavimo atveju, aldehidas 15 (200 mg, 0,69 mmol) MeOH (20 ml) veikiamas metilaminu (2,0 M tirpalas THF, 4,20 mmol) ir natrio cianborhidrido (0,76 mmol) ir cinko chlorido (0,38 mmol) tirpalu MeOH (1,4 ml), ir po perkristalinimo (CH_aCf_e/MeOH/heksanai), duoda 2-(3-N-metilamino)metilfenil)-3,4,5_l6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-oną 103 mg (49 %), kuris yra geltoni milteliai: lyd. temp. 190-192 °C; 'H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 5 2,37 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 7,22 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7.39 (pl.d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 8,09 (pl.t, 1 H), 11,61 (pl.s, 1H); DSGMS (FAB, MH+). Apskaičiuota pagal C₁₉H₂₀N₃O: 306,1606, rasta: 306,1601; analizė

[0270] QQ pavyzdys: 1, 5- Dihidro- 3- metil-[ 1, 2] diazepino[ 4, 5, 6- cd]- indol- 6- onas

[0271]

[0272] Analogišku būdu, kaip aprašyta 28 junginio atveju, metilo indol-4-karboksilato (427 mg, 2,44 mmol) tirpalas dichloretane (7 ml) veikiamas acetilo chloridu (0,5 ml) ir aliuminio chloridu (130 mg). Tarpinis ketonas (198 mg, 0,92 mmol) MeOH (5 ml) ir kone. HCI (0,05 ml) veikiami, kaip aprašyta, hidrazinhidratu (0,1 ml). Iškritęs į nuosėdas produktas nufiltruojamas, perplaunamas ledu atšaldytu MeOH ir gaunamas 1,5-dihidro-3-metil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-onas, 168 mg (92 %), kuris yra ryškiai geltona kieta medžiaga; lyd. temp. 335-336 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 2,17 (s, 3H), 7,19 (t, 1 H. J = 7,8 Hz), 7,54 (m, 2H), 7,67 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 10,12 (s, 1H), 11,90 (pl.s, 1H). DSGMS (FAB, MH+). Apskaičiuota pagal C11H10N3O: 200,0824, rasta: 200,0827; analizė (C_nHgN_sO) C, H, N.

[0273] RR pavyzdys: 2-( 3- Aminofenil)- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 1H- azepino[ 5, 4, 3-cd] indol- 6- onas

[0274]

[0275] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (428 mg, 1,61 mmol) kopuliuojamas su 3-aminobenzenboro rūgšties monohidratu (300 mg, 1,94 mmol) ir gaunamas 2-(3-aminofenil)-3,4,5,6-tetrąhidro-1IH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 110 mg (25 %), kuris yra nevisai balta kieta medžiaga. ¹H BMR (300 MHz, de-DMSO) 8 3,03 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,59 (pl.d, 1H), 6,78 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,84 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 8,04 (pl.t, 1H), 11,41 (pl.s, 1H); DSGMS (FAB, MH+) Apskaičiuota pagal Ci₇Hi₆N₃0: 278,1293; rasta: 278,1297; analizė (Ci7Hi5N30-1,1 H₂0) C, H, N.

[0276] SS pavyzdys: 2-( 3-( 3- Piperidin- 1- il) metU) fenil)- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 1H-azepino[ 5, 4, 3' Cd ] indol- 6- onas

[0277]

[0278] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su 3-acetamidofenilboro rūgštimi (304 mg, 1,70 mmol) ir gaunamas N-[3-(6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)fenil]acetamidas, 10 mg (3 %), kuris yra skaidri kieta medžiaga: lyd. temp. 300,5-302,0 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 6 2,09 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 7,21 (men. t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,33 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (m, 2H), 7,68 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,92 (pl.s, 1H), 8,08 (pl.t, 1H), 10,10 (pl.s, 1H), 11,56 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 320. Analizė (C₁₉H₁₇N₃O₂) C, H, N.

[0279] UU pavyzdys: 2-[ 3-( 4- Fluorfenoksi) fenil]- 1, 3, 4, 5- tetrahidro- azepino[ 5, 4, 3-cd] indol- 6- onas

[0280]

[0281] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (200 mg, 0,75 mmol) kopuliuojamas su 3-(4-fluorfenoksi))fenilboro rūgštimi (213 mg, 0,83 mmol) ir gaunamas 2-[3-(4-fluorfenoksi)fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 170 mg (60 %), kuris yra geltona kristalinė kieta medžiaga: lyd. temp. 240-241 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 3,01 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,21 (m, 6H), 7,42 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 8,09 (pl.t, 1H), 11,60 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 373. Analizė (C2iHi7N202-0,5 H₂0) C, H, N.

[0282] W pavyzdys: 2- BifenH- 4- il- 1, 3, 4, 5- tetrahidro- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6-onas

[0283] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (150 mg, 0,57 mmol) kopuliuojamas su 2-bifenil-4-boro rūgštimi (123 mg, 0,62 mmol) ir gaunamas 2-bifenil-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 87 mg (45 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga: lyd. temp. 277-279 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 3,11 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,23 (men. t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,51 (men. t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (m, 7H), 8,10 (pl.t, 1H), 11,64 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 339. Analizė (C₂₃H₁₈N₂0-1,15 H₂0) C, H, N.

[0284] WWpavyzdys: 2 -( 4 - Chlor - 3 - trifluormetil - fenil )- 1 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro -

[0285]

[0286] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (100 mg, 0,38 mmol) kopuliuojamas su 4-chlor-3-trifluormetilfenilboro rūgštimi (150 mg, 0,45 mmol) ir gaunamas 2-(4-chlor-3-trifluormetilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 121 mg (88 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga: lyd. temp. 118,5-119 °C; ¹H BMR (300 MHz, de-DMSO) 6 3,06 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,27 (men. t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,14 (pl.t, 1H), 11,82 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 365. Analizė ( Ci8Hi2CIF3N200,45 H200,2 CHCI3) C, H, N.

[0287] XX pavyzdys: 2 - Naftalen - 2 - il - 1 , 3l4 , 5 - tetrahidro - azepino [ 5 , 4 , 3 - cd ] indol - 6 -

[0288] onas

[0289]

[0290] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su 2-naftalenboro rūgštimi (214 mg, 1,24 mmol) ir gaunamas 2-naftalen-2-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 130 mg (37 %), kuris yra geltona kieta medžiaga: lyd. temp. 261-262 °C; ¹H BMR (300 MHz, d6-DMSO) 6 3,18 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,24 (men. t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,72 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 8,07 (m, 5H), 11,74 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 313. Analizė (C 2iHi6N20 0,9 H₂0) C, H, N.

[0291] YY pavyzdys: 2-[ 4-( 2- Dietilaminoetil) fenil]- 3, 4, 5, 6- tetrahidro-azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- onas

[0292]

[0293] (Kaip aprašyta Tet. Lett. 1997 p.384): Ploname mėgintuvėlyje sumaišomi [2-(4-bromfenil)etil]dietilaminas (256 mg, 1,00 mmol), diborpinakolio esteris (279 mg, 1,10 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfin)-ferocendichlorpaladis (24 mg, 0,03 mmol) ir kalio acetatas (294 mg, 3,00 mmol). Iš indo tris kartus ištraukiamas oras ir užpildoma argonu. Pridedama degazuoto DMF (6 ml) ir mišinys maišomas 80 °C temperatūroje argono atmosferoje 2 vai. Po to pridedama 2-brom-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ono (239 mg, 0,90 mmol), antra porcija bis(difenilfosfin)-ferocendichlorpaladžio (24 mg, 0,03 mmol) ir natrio karbonato (2,5 ml 2,0 M vandeninio tirpalo, 5,00 mmol), ir reakcijos mišinys vėl maišomas 80 °C temperatūroje argono atmosferoje 17 vai. Po to reakcijos mišinys supilamas į 25 ml vandens ir ekstrahuojamas 25 % IPA/CHCb (3 x 20 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami (MgS0₄) ir sukoncentravus vakuume lieka ruda alyva. Negrynas produktas perleidžiamas per trumpą silikagelio

[0294] sluoksnelį su 25 % MeOH/CHCb, po to gryninamas radisnines

[0295] chromatografijos metodu, eliuuojant 20 % MeOH/CHCh. Perkristalinus iš MeOH/CHCI_a/heksanų, gaunamas 2-[4-(2-dietilaminoetil)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 69 mg (19 %), kuris yra balta kieta medžiaga: lyd. temp. 224-224,5 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 6 0,98 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 2,53 (kv, J = 7,2 Hz, 4H), 2,69 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,88 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,06 (pl.t, 1H), 11,51 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 362. Analizė (C₂₃H₂₇N₃O) C, H, N.

[0296] ZZ pavyzdys: 2-[ 3-( 2- Hidroksietil) fenil]- 1, 3, 4, 5~ tetrahidro- azepino[ 5l4, 3-cd] indol- 6- onas

[0297]

[0298] Būdu, panašiu į aprašytą YY pavyzdyje, vykdoma reakcija tarp 3-(2-bromfenil)propano rūgšties metilo esterio (243 mg, 1,00 mmol), diborpinakolio esterio (279 mg, 1,10 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfin)ferocendichlorpaladžio (24 mg, 0,03 mmol) ir kalio acetato (294 mg, 3,00 mmol), 2-brom-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ono (239 mg, 0,90 mmol), antros porcijos 1,1'-bis(difenilfosfin)ferocendichlorpaladžio (24 mg, 0,03 mmol) ir natrio karbonato (2,5 ml 2,0 M vandeninio tirpalo, 5,00 mmol) ir gaunamas 3-[2-(6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)fenil]propano rūgšties metilo esteris, 92 mg (29 %), kuris yra smėlio spalvos kieta medžiaga: lyd. temp. 201-201,5 °C; ¹H BMR (300 MHz, de-DMSO) 6 2,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,86 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,52 (dd, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,04 (pl.t, 1 H), 11,41 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 349. Analizė

[0299] BBB pavyzdys: 2-[ 2-( 3- Hidroksipropil) fenil]- 1, 3t4, 5- tetrahidro-azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- onas.

[0300] Būdu, panašiu į aprašytą YY pavyzdyje, vykdoma reakcija tarp 3-(2-bromfenil)propan-1-olio (215 mg, 1,00 mmol), diborpinakolio esterio (279 mg, 1,10 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfin)ferocendichlorpaladžio (24 mg, 0,03 mmol) ir kalio acetato (294 mg, 3,00 mmol), 2-brom-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ono (239 mg, 0,90 mmol), antros porcijos 1,1'-bis(difenilfosfin)ferocendichlorpaladžio (24 mg, 0,03 mmol) ir natrio karbonato (2,5 ml 2,0 M vandeninio tirpalo, 5,00 mmol) ir gaunamas 2-[2-(3-hidroksipropil)fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 127 mg

[0301] (44 %), kuris yra smėlio spalvos kieta medžiaga: lyd. temp. 233,5-234,5 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 1,53 (m, 2H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,69 (m, 2H), 3,23 (ABq, J = 6,6, 5,1 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,39 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,51 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd,

[0302] J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,03 (pl.t, 1H), 11,39 (pl.s, 1 H); MS (FAB, MH+) 321. Analizė (C_2oH_2oN₂0₂-0,1 CH₂CI₂) C, H, N.

[0303] CCC pavyzdys: 2 -( 4 - Hidroksifenil )- 1 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro - azepino [ 5 , 4 , 3 -

[0304]

[0305] Būdu, panašiu į aprašytą YY pavyzdyje, vykdoma reakcija tarp 4-jodfenolio (220 mg, 1,00 mmol), diborpinakolio esterio (279 mg, 1,10 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfin)ferocendichlorpaladžio (24 mg, 0,03 mmol) ir kalio acetato (294 mg, 3,00 mmol), 2-brom-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ono (239 mg, 0,90 mmol), antros porcijos 1,1'-bis(difenilfosfin)ferocen-dichlorpaladžio (24 mg, 0,03 mmol) ir natrio karbonato (2,5 ml 2,0 M vandeninio tirpalo, 5,00 mmol), ir gaunamas 2-(4-hidroksifenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 39 mg (15 %), kuris yra smėlio spalvos kieta medžiaga: lyd. temp. 300 °C (skyla); 'H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 3,00 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,49 (m, 3H), 7,65 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1 H), 8,04 (pl.t, 1 H), 9,37 (pl.s, 1H), 11,40 (pl.s, 1H); MS (elektronų srautas, MH+) 279. Analizė (C₁₇H₁₄N₂O₂)

[0306] DDD pavyzdys: 2-( 2- Hidroksifenil)- 1, 3, 4, 5- tetrahidro- azepino[ 5, 4, 3-cd] indol- 6- onas

[0307]

[0308] Būdu, panašiu į aprašytą YY pavyzdyje, vykdoma reakcija tarp 2-jodfenolio (220 mg, 1,00 mmol), diborpinakolio esterio (279 mg, 1,10 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfin)ferocendichlorpaladžio (24 mg, 0,03 mmol) ir kalio acetato (294 mg, 3,00 mmol), 2-brom-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ono (239 mg, 0,90 mmol), antros porcijos 1,1'-bis(difenilfosfin)ferocen-dichlorpaladžio (24 mg, 0,03 mmol) ir natrio karbonato (2,5 ml 2,0 M vandeninio tirpalo, 5,00 mmol), ir gaunamas 2-(2-hidroksifenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 40 mg (15 %), kuris yra balta kieta medžiaga: lyd. temp. 305 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 5 2,86 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,00 (pl.t, 1H), 9,84 (pl.s, 1H), 11,20 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 279. Analizė (C_i7H₁₄N₂0₂0,44 CHCI3) C, H, N.

[0309] EEE pavyzdys: 6- Okso- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 1 H- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 2-karbonitrilas

[0310]

[0311] Pagal JOC1998, p. 8224 aprašytą metodiką siaurame mėgintuvėlyje sumaišomi 2-jod-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas (100 mg, 0,32 mmol), natrio cianidas (31 mg, 0,64 mmol), paladžio tetrakis(trifenilfosfinas) (19 mg, 0,05 mmol) ir vario(l) jodidas. Iš indo tris kartus ištraukiamas oras ir užpildomas argonu. Pridedama degazuoto propionitrilo (2 ml) ir reakcijos mišinys maišomas 80 °C temperatūroje argono atmosferoje 15 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp vandens ir 25 % iPrOH/CHC_b. Atskiriami sluoksniai ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas tris kartus 25 % iPrOH/CHC_U. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (MgSC >4) ir sukoncentruojami vakuume. Geltona kieta medžiaga perkristalinama iš ChfeCfe/MeOH/heksanų ir gaunamas 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cdjindol-2-karbonitrilas, 38 mg (56 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga: lyd. temp. 315 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 6 3,04 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, 1 H), 8,24 (pl.t, 1H), 12,44 (pl.s, 1H); MS (elektronų srautas, [M+Na]+: 234. Analizė (C₁₂H₉N₃O) C, H, N.

[0312] FFF pavyzdys: 6~ Okso- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 1H- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 2-karboksirūgšties oktilo esteris

[0313]

[0314] Pagal metodiką panašią į aprašytą MM pavyzdyje (42 junginys), užlydytame vamzdelyje anglies monoksido atmosferoje vykdoma reakcija tarp 2-jod-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ono (330 mg, 1,06 mmol), trietilamino (342 mg, 3,38 mmol) ir paladžio tetrakis(trifenilfosfino) (61 mg, 0,05 mmol) 20 ml 1:1 n-oktanolio:DMF, ir gaunamas 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgšties oktilo esteris, 250 mg (58 %), kuris yra balta kieta medžiaga: lyd. temp. 170-171 °C; ¹H BMR (300 MHz, de-DMSO) 5 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (m, 8H), 1,42 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 7,38 (men.t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1 H), 8,17 (pl.t, 1H), 11,86 (pl.s, 1H); MS (FAB.MH+): 343. Analizė (C₂₀H₂₆N₂O₃) C, H, N.

[0315] GGG pavyzdys: 2-( 4- Chlorfenil)- 1, 3, 4, 5- tetrahidro- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol-6- onas

[0316]

[0317] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su 3-piridilboro rūgštimi (153 mg, 1,24 mmol) ir gaunamas 2-piridin-3-il-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cdJindol-6-onas, 75 mg (25 %), kuris yra rusva kieta medžiaga. Lyd. temp. 260,5-262 °C; 'H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,25 (men. t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (m, 3H), 7,71 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,05 (m, 1 H), 8,12 (pl.t, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,88 (m, 1H), 11,75 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 264; analizė (C_i6H_i3N₃0 0,2 H₂0) C, H, N.

[0318] III pavyzdys: 2-( 2- Metoksifenil)- 1, 3, 4t5- tetrahidro- azepmo[ 5, 4, 3- cd] indol-6- onas

[0319]

[0320] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su 4-piridilboro rūgštimi (153 mg, 1,24 mmol) ir gaunamas 2-piridin-4-il-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 45 mg (15 %), kuris yra smėlio spalvos kieta medžiaga. Lyd. temp. 250 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 6 3,13 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,29 (men. t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,72 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, 1H), 8,14 (pl.t, 1H), 8,69 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 11,82 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 364; analizė (C₁₆H₁₃N₃O) C, H, N.

[0321] KKKpavyzdys: 6- Okso- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 1H- azepmo[ 5, 4, 3- cd] indol- 2-karboksirūgšties natrio druska

[0322] Bandant gauti piperazinamidą, 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgšties metilo esteris (100 mg, 0,41 mmol)

[0323] ištirpinamas 1 ml piperazino. Geltonas tirpalas maišomas argono atmosferoje 110 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp sotaus NaHC0₃ ir 25 % iPrOH/CHCb. Atskiriami sluoksniai ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas vieną kartą 25 % iPrOH/CHCb. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (MgS0₄), ir sukoncentravus vakuume lieka 3 mg geltonos alyvos. Palaikius per naktį kambario temperatūroje, iš vandeninio sluoksnio išsikristalino 80 mg gelsvos kietos medžiagos (78 %). Šis junginys buvo identifikuotas kaip 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgšties natrio druska. Lyd. temp. 310 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, de-DMSO) 5 3,20 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,11 (men. t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,60 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,96 (pl.t, 1H), 11,00 (pl.s, 1 H); MS (elektronų srautas, [M-Na]^*) 229; analizė (Ci2HgN2O3Na 0,5 H₂0) C,

[0324] LLL pavyzdys: 2-( 2- Metilsulfanil- fenil)- 1, 3, 4, 5- tetrahidro- azepino[ 5, 4, 3-cd] indol- 6- onas

[0325]

[0326] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (530 mg, 2,00 mmol) kopuliuojamas su 2-tioanizolboro rūgštimi (370 mg, 2,20 mmol) ir gaunamas 2-(2-metilsulfanil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 264 mg (43 %), kuris yra nevisai balta kieta medžiaga. Lyd. temp. 271-272 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 2,39 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,05 (pl.t, 1H), 11,41 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 309;

[0327] MMM pavyzdys: 2-[ 4-( 2- Pirolidin- 1- iletil) fenil- 1, 3, 4, 5- tetrahidro-azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- onas

[0328]

[0329] Panašiu būdu, kaip aprašyta 2-[4-(2-dietilaminoetil)-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ono (YY pavyzdys) atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su N-(2-brom-4-fluorfenil)acetamidu (276 mg, 1,19 mmol) ir gaunamas N-[4-fluor-2-(6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)fenil]acetamidas, 83 mg (22 %), kuris yra smėlio spalvos kieta medžiaga. Lyd. temp. 260-261 °C (skyla);

[0330] ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 1,97 (s, 3H), 2,₆₆ (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,56 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,2, 0,6 Hz, 1 H), 7,76 (m, 1H), 8,04 (pl.t, 1H), 11,50 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 338; analizė

[0331] 000 pavyzdys: 6- Okso- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 1H- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 2-karboksirūgšties metifamidas

[0332]

[0333] metilo esteris (50 mg, 0,20 mmol) suspenduojamas 1 ml 33 % metilamino tirpalo metanolyje. Ši suspensija maišoma kambario temperatūroje 21 vai. Pridedama dar 2 ml 33 % metilamino tirpalo metanolyje, ir gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje dar 8 vai., ir 15 vai. 30 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas vakuume; lieka geltona kieta medžiaga, kuri perkristalinama iš DMF/MeOH/CHCh ir gaunamas 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgšties metilamidas, 36 mg (72 %), kuris yra geltona kieta medžiaga: lyd. temp. 321-322 °C (skyla);

[0334] ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 5 2,81 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,32

[0335] PPP pavyzdys: 2-( 4- Dimetilaminometil- 3- fluor- fenil)- 1, 3, 4, 5- tetrahidro-azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- onas

[0336]

[0337] 2-Fluor-4-(6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)-benzaldehidas (72 mg, 0,23 mmol, pagamintas vienstadijinio, neišskiriant

[0338] tarpinio junginio, Suzuki kopuliavimo būdu iš triciklinio bromido ir 4-brom-2-fluorbenzaldehido, kaip aprašyta YY pavyzdyje) ištirpinamas 2 ml 2,0 M dimetilamino metanolyje. Oranžinis tirpalas maišomas kambario temperatūroje 10 min. Po to reakcijos mišinys atšaldomas iki 0 °C ir sulašinamas tirpalas, kuriame yra cinko chlorido (17 mg, 0,13 mmol) ir natrio cianborhidrido (16 mg, 0,26 mmol) 1 ml metanolio. Kone. HCI tirpalas parūgštinamas iki pH _~ 3. Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., temperatūrai laipsniškai kylant iki kambario temperatūros. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp CHCb ir vandens. Kietu KOH vandeninis sluoksnis pašarminamas iki pH _~ 13. Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 25 % iPrOH/CHCb. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (MgSC >4) ir sukoncentruojami vakuume. Po radialinės chromatografijos (eliuuojant 5 % MeOH/CHCb) ir perkristalinimo iš C^Cb/heksanų, gaunamas 2-(4-dimetilaminometil-S-fluorfeniO-I.SAS-tetrahidro-azepinofSAS-cdjindol-e-onas, 60 mg (76 %), kuris yra geltona kieta medžiaga: lyd. temp. 221,5-222,5 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 5 2,19 (s, 6H), 3,08 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 7,23 (men.t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,10 (pl.t, 1H), 11,62 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 2338; analizė

[0339] (C₂₀H₂₀FN₃O) C, H, N.

[0340] QQQ pavyzdys: 2-( 3- Fluor- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- 1, 3, 4, 5- tetrahidro-azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- onas

[0341]

[0342] Panašiu būdu, kaip aprašyta YY pavyzdyje, triciklinis bromidas (1,00 g, 3,77 mmol) kopuliuojamas su 1-(4-brom-2-fluor-benzil)pirolidinu (1,07 g, 4,19 mmol) ir gaunamas 2(3-fluor-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 150 mg (11 %), kuris yra smėlio spalvos kieta medžiaga: lyd. temp. 139-140 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 6 1,71 (m, 4H), 2,50 (m, 4H, persiklojęs su tirpiklio signalu), 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,70

[0343] (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,05 (pl.t, 1H), 11,₅₉ (pl.s, 1H); MS (elektronų srautas, MH+) 364; analizė (C₂₂H₂₂FN₃00,55 H₂0) C, H, N.

[0344] RRR pavyzdys: 2 ' Bifenil - 3 - il - 1 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro - azepino [ 5 , 4 , 3 - cd ] indol - 6 -

[0345] onas

[0346]

[0347] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su bifenil-3-boro rūgštimi (213 mg, 0,83 mmol) ir gaunamas 2-bifenil-3-il-1_I3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 116 mg (30 %), kuris yra nevisai balta kieta medžiaga: lyd. temp. 160-163 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 5 3,13 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,24 (men.t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,61 (m, 7H), 7,79 (m, 2H), 7,94 (pl.s, 1 H), 8,10 (pl.t, 1H), 11,67 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 339; analizė

[0348] SSS pavyzdys: 2 -( 5 - Chlor - 2 - metoksffenil )- 3 , 4 , 5 , 6 - tetrahidro -

[0349] azepino [ 5 , 4 , 3 - cd ] indol - 6 - onas

[0350]

[0351] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (129 mg, 0,49 mmol) kopuliuojamas su 5-chlor-2-metoksifenilboro rūgštimi (100 mg, 054 mmol) ir gaunamas 2-(5-chlor-2-metoksifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 100 mg (63 %), kuris yra nevisai balta kieta medžiaga: lyd. temp. 160-162 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 5 2,81 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,05 (pl.t, 1H), 11,37 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 327; analizė (C_isH_isCIN_zO_s) C, H, N.

[0352] TTT pavyzdys: 1, 3, 4, 5, 1', 3', 4', 5'- Oktahidro-[ 2, 2'] bi] azepino[ 5, 4, 3-cdJindolil- 6, 6 '- dionas

[0353]

[0354] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (530 mg, 2,00 mmol) kopuliuojamas su indol-5-boro rūgštimi (354 mg, 2,20 mmol) ir gaunamas 2-(1H-indol-5-il)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 396 mg (66 %), kuris yra smėlio spalvos kieta medžiaga: lyd. temp. 315-317 °C (skyla); 1H BMR (300 MHz, de-DMSO) 8 3,10 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 6,54 (m, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (pl.s, 1H), 8,05 (pl.t, 1H), 11,26 (pl.s, 1H), 11,48 (pl.s, 1H); MS (elektronų srautas, MH+) 302; analizė (Ci9HisN30 0,25 H₂0) C,

[0355] WWWpavyzdys: 4-( 6- Okso- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 1H- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol-2- il) benzenkarboksirūgštis

[0356]

[0357] 6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgštis (100 mg, 0,43 mmol), 4-fluoranilinas (48 mg, 0,43 mmol) ir diizopropiletilaminas (168 mg, 1,30 mmol) ištirpinami 5 ml sauso DMF. Pridedama HATU (173 mg, 0,46 mmol), ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje argono atmosferoje 3 dienas. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp vandens ir 25 % iPrOH/CHCI₃. Atskiriami sluoksniai ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas tris kartus 25 % iPrOH/CHCb. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (MgS0₄), ir sukoncentravus vakuume lieka nevisai balta

[0358] kieta medžiaga, kuri perkristalinama iš ch_loroformo/metanolio ir gaunamas 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgšties (4-fluorfenil)amidas, 70 mg (50 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga: lyd. temp. 330-332 °C (skyla); ^*H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 5 3,28 (m, 2H), 3,42 (m, 2H),

[0359] 7,22 (m, 2H), 7,35 (men.t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,70 (m, 3H), 8,16 (pl.t, 1H), 10,08 (pl.s, 1H), 11,81 (pl.s, 1H); MS (elektronų

[0360] srautas, MH+) 324; analizė (C i8 H14 FN3O2-0,4 H₂0) C, H, N.

[0361] ZZZ pavyzdys: ( 4 - Chlorfenil )- 1 , 5 - dihidro -[ 1 , 2 ] diazepino [ 4 , 5 , 6 - cd ] indol - 6 -

[0362] onas

[0363]

[0364] 2-( 4- Chlor- fenil)- 3- formil- 1H- indol- 4- karboksirūgšties metilo esteris: Į DMF (0,99 g, 13,57 mmol) 0 °C temperatūroje pridedama fosforo oksichlorido (0,42 g, 2,71 mmol). Gautas bespalvis tirpalas 0 °C temperatūroje sulašinamas į 2-(4-chlorfenil)-1H-indol-4-karboksirūgšties metilo esterio (0,52 g, 1,81 mmol) tirpalą 10 ml sauso CH₂CI₂. Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 10 min., po to skaldomas pridedant 5 ml 2M vandeninio NaOAc. Atskiriami sluoksniai ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas vieną kartą CH₂CI₂. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (MgS0₄) ir po to sukoncentravus vakuume, gaunama oranžinė alyva, kuri išsikristalina stovint. Kristalai perplaunami CH₂CI₂, ir išdžiovinus vakuume gaunamas 2-(4-chlorfenil)-3-formil-1 H-indol-4-karboksirūgšties metilo esteris, 231 mg (41 %), kaip nevisai balta kieta medžiaga: lyd. temp. 221-222 °C; 1H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 3,93 (s, 3H), 7,49 (men.t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,71 (m, 4H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 9,71 (s, 1H), 13,67 (pl.s, 1H).MS (elektronų srautas, [M-H]) 312.

[0365] ( 4- Chlor- fenil)- 1, 5- dihidro-[ 1, 2] diazepino[ 4, 5l6- cd] indol- 6- onas: 2-(4-Chlorfenil)-3-formil-1H-indol-4-karboksirūgšties metilo esteris (100 mg, 0,32 mmol) ištirpinamas 5 ml MeOH. Pridedama hidrazino (30 mg, 0,92 mmol), ir tai sukelia nuosėdų susidarymą. Įpilama acto rūgšties (13 mg, 0,22 mmol) ir geltona suspensija virinama 1,5 vai. Geltona kieta medžiaga nufiltruojama,

[0366] perplaunama vieną kartą MeOH, po to išdžiovinus vakuume gaunamas (4-chlorfenil)-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-onas, 55 mg (59 %), kuris yra ryškiai geltona kieta medžiaga: lyd. temp. 324,0-324,5 °C (skyla); ^*H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 5 7,23 (men.t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,71 (d, J = Hz, 2H), 10,36 (s, 1H), 12,32 (pl.s, 1H). DSGMS (MALDI, MH+) Apskaičiuota pagal C₁₆H₁₀CIN₃O: 296,0591; rasta: 296,0586. Analizė (C_i6H_ioCIN₃0 0,5 H₂0) C, H, N.

[0367] AAAA pavyzdys: 2-( 4- Fluorfenil)- 1, 5- dihidro-[ 1, 2] diazepino[ 4, 5, 6-cd] indol- 6- onas

[0368]

[0369] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su tiofen-2-boro rūgštimi (159 mg, 1,24 mmol) ir gaunamas 2-tiofen-2-il-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 171 mg (56 %), kuri yra smėlio spalvos kieta medžiaga: lyd. temp. 220,5-222,5 °C; *H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 3,08 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 8,05 (pl.t, 1H), 11,60 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, MH+) 269; analizė (C_isH_i2N₂S0,8 H₂O) C, H, N.

[0370] CCCC pavyzdys: 2 - Tiofen - 3 - il - 1 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro - azepino [ 5 , 4 , 3 - cd ] indol - 6 - onas

[0371]

[0372] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su tiofen-3-boro rūgštimi (159

[0373] mg, 1,24 mmol) ir gaunamas 2-tiofen-3-il-1,3,4,5-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 249 mg (82 %), kuri yra smėlio spalvos kieta medžiaga: lyd. temp. 255-256 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 3,08 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,67 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,74

[0374] (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,03 (pl.t, 1H), 11,49 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, MH+) 269; analizė (Ci5Hi2N2S 0,35 H₂0) C, H, N.

[0375] DDDD pavyzdys: 2 -( 1 H - Pirol - 2 - il )- 1 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro - azepino [ 5 , 4 , 3 -

[0376]

[0377] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su 1-(t-butoksikarbonil)pirol-2-boro rūgštimi (263 mg, 1,24 mmol), kartu atskeliant BOC grupę, ir gaunamas 2-(1 H-pirol-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 81 mg

[0378] (28 %), kuri yra žalsvai pilka kieta medžiaga: lyd. temp. >400 °C (skyla); 'H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 5 3,02 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 6,22 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H),

[0379] 7,64 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1 H), 7,98 (pl.t, 1H), 11,01 (pl.s, 1H), 11,13 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, MH+) 252; analizė ( Ci5 Hi3 N30 0,4 H₂0) C, H, N.

[0380] EEEE pavyzdys: 2-( 4- Metilsulfanil- fenil)- 1, 3, 4, 5- tetrahidro- azepino[ 5l4, 3-cd] indol- 6- onas

[0381]

[0382] Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, tricikiinis bromidas (1,00 g, 3,77 mmol) kopuliuojamas su 4-tioanizolboro rūgštimi (0,70 g, 4,15 mmol), ir gaunamas 2-(4-metilsulfanil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 416 mg (36 %), kuri yra smėlio spalvos kieta medžiaga: lyd. temp. 250-251 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 6 2,54 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,04 (pl.t, 1H), 11,52 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, MH+) 309; analizė (C_i8H_i6N₂OSO,6 H₂0) C, H, N.

[0383] FFFF pavyzdys: 2-( 4- Metansulfinil- fenil)- 1, 3, 4, 5- tetrahidro- azepino[ 5, 4, 3-cd] indol- 6- onas

[0384]

[0385] 2-(4-Metilsulfanil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas (100 mg, 0,32 mmol) ištirpinamas 10 ml 1:1 MeOH:CH₂CI₂. Tirpalas atšaldomas iki 0 °C ir sulašinamas oksono (259 mg, 0,42 mmol) tirpalas 1,5 ml H₂0. Ryškiai geltonas reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 15 min. Pridedama sotaus vandeninio Na₂S₂0_s (4 ml). Atskiriami sluoksniai ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus 25 % iPrOH/CHCh. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (MgSC_U), sukoncentruojami vakuume ir radialinės chromatografijos metodu, eliuuojant 5 % MeOH/CHCb, atskiriami

[0386] du produktai - (2-(4-metansulfinil-fenil)-1 .SAS-tetrahidroazepinoĮS.^S-cd]indol-6-onas ir (2-(4-metansulfonil-fenil)-1 ,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas. Po to kiekvienas iš jų perkristalinamas iš Ch_feC_h/MeOH. (2-(4-Metansulfinil-fenil)-1 .SAS-tetrahidroazepinoĮS^.S-cdJindol-e-onas, 39 mg

[0387] (37 %) buvo išskirtas kaip balta kieta medžiaga: lyd. temp. 316-317 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 2,81 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,25

[0388] (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,84 (m, 4H), 8,08 (pl.t, 1H), 11,68 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, MH+) 325; analizė (C₁₈H₁₆N₂O₂S) C, H, N.

[0389] GGGG pavyzdys: 2-( 4- Metansulfonil- fenil)- 1, 3, 4, 5- tetrahidro-azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- onas

[0390]

[0391] Šis junginys buvo pagamintas panašiu į panaudotą 2-brom-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onui gauti būdu, išeinant iš 5-fluor-2-

[0392] metilbenzenkarboksirūgšties. 2-Brom-8-fluor-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas buvo išskirtas kaip oranžinė kieta medžiaga: lyd. temp. 203-204 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 5 2,79 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,7, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 8,23 (pl.t, 1H), 12,12 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, [M+Na]⁺) 305/307.

[0393] 8- Fluor- 2-( 3- metilaminometil- fenil)- 1, 3, 4, 5- tetrahidro- azepino[ 5, 4, 3-cd] indol- 6- onas

[0394]

[0395] 3-(8-Fluor-6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)benzaldehidas (247 mg, 0,80 mmol, pagamintas panašiu būdu, kaip aprašytas 12 junginiui gauti, iš 2-brom-8-fluor-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ono ir 3-formilfenilboro rūgšties) veikiamas metilaminu (4,91 mmol), kaip aprašyta PPP junginio gavimo atveju, ir gaunamas 8-fluor-2-(3-metilaminometil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 193 mg (74 %), kuris yra nevisai balta kieta medžiaga: lyd. temp. 270-272 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 2,34 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 7,42 (m, 5H), 7,61 (pl.s, 1H), 8,26 (pl.t, 1H), 11,70 (pl.s, 1H). DSGMS (MALDI, MH+) Apskaičiuota pagal Ci₉Hi₈N₃OF: 324,1512; rasta: 324,1498. Analizė (C_i9H₁₈N₃OF-1,5 H₂0 0,35 CHCI₃) C, H,

[0396] N.

[0397] //// pavyzdys: 8- Fluor~ 2~( 4- metilaminometil- fenil)- 1, 3, 4, 5- tetrahidro-azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- onas

[0398]

[0399] Būdu, panašiu į aprašytą YYY junginiui gauti, 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgštis (60 mg, 0,26 mmol) kopuliuojama su anilinu (27 mg, 0,29 mmol) ir gaunamas 6-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indo!-2-karboksirūgšties fenilamidas, kuris yra balta kieta medžiaga: lyd. temp. 320-322 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 6 3,28 (m, 3H), 3,42 (m, 2H), 7,11 (men.t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,37 (m, 3H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 3H), 8,15 (pl.t, 1H), 9,98 (pl.s, 1H), 11,78 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, MH+) 306. Analizė (C_i8H_i5N₃0₂-0,25 H₂0) C, H, N.

[0400] LLLL pavyzdys: 6- Okso- 1, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 2-karboksirūgšties ( 4- chlorfenil) amidas

[0401]

[0402] Būdu, panašiu į aprašytą YYY junginiui gauti, 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgštis (60 mg, 0,26 mmol) kopuliuojama su 4-chloranilinu (37 mg, 0,29 mmol) ir gaunamas 6-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgšties (4-chlorfenil)amidas, kuris yra balta kieta medžiaga: 1H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 6 3,26 (m, 3H), 3,42 (m, 2H), 7,36 (men.t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 8,16 (pl.t, 1H), 10,12 (pl.s, 1H), 11,79 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, MH+) 340. Analizė (C₁₈H₁₄CIN₃O₂) C, H, N.

[0403] MMMM pavyzdys: 6- Okso- 1, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 2-karboksirūgšties naftalen- 2- ilamidas

[0404] Būdu, panašiu į aprašytą YYY junginiui gauti, 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgštis (60 mg, 0,26 mmol) kopuliuojama su 2-naftilaminu (41 mg, 0,29 mmol) ir gaunamas 6-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgšties naftalen-2-ilamidas, kuris yra balta kieta medžiaga: 1H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 3,33 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,38 (men.t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,91 (m, 3H), 8,19 (pl.t, 1H), 8,43 (pl.s, 1H), 10,21 (pl.s, 1H), 11,84 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, MH+) 356. Analizė (C₂₂Hi₇N₃0₂-0,7 H₂0) C,

[0405] NNNN pavyzdys: 6- Okso- 1, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 2'

[0406] karboksirūgšties naftalen- 1- ilamidas

[0407]

[0408] Būdu, panašiu į aprašytą YYY junginiui gauti, 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgštis (60 mg, 0,26 mmol) kopuliuojama su 1 -naftilaminu (41 mg, 0,29 mmol) ir gaunamas 6-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgšties naftalen-1-ilamidas, kuris yra balta kieta medžiaga: lyd. temp. 330-332 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 5 3,33 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 7,38 (men.t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,13 (m, 2H), 10,06 (pl.s, 1H), 11,87 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, MH+) 356. Analizė (C₂₂H_i7N₃0₂0,5 H₂0) C, H, N.

[0409] 0000 pavyzdys: 6- Okso- 1, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 2-karboksirūgšties prop- 2- inUamidas

[0410]

[0411] Būdu, panašiu į aprašytą YYY junginiui gauti, 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgštis (60 mg, 0,26 mmol) kopuliuojama su izopropilaminu (17 mg, 0,29 mmol) ir gaunamas 6-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgšties izopropilamidas, kuris yra balta kieta medžiaga: lyd. temp. 261-262 °C (skyla); 1H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 8 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,90 (m, 2H), 7,32 (men.t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,10 (pl.t, 1H), 11,53 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, MH+) 272. Analizė (C_i5H_i7N₃0₂-0,2 H₂0) C, H, N.

[0412] QQQQ pavyzdys: 6- Okso- 1, 3, 4, 5- tetrahidro- 1 H- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 2-karboksirūgšties ciklopropilamidas

[0413]

[0414] Būdu, panašiu į aprašytą YYY junginiui gauti, 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4_t3-cd]indol-2-karboksirūgštis (60 mg, 0,26 mmol) kopuliuojama su ciklopropilaminu (17 mg, 0,29 mmol) ir gaunamas 6-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azępino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgšties ciklopropilamidas, kuris yra balta kieta medžiaga: lyd. temp. 249-251 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 5 0,56 (m, 2H), 0,75 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 7,30 (men.t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,09 (m, 2H), 11,48 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, MH+) 270. Analizė

[0415] RRRR pavyzdys: ( rac)- 3-( 4- Metoksifenil)- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 1H•

[0416]

[0417] Būdu, panašiu į aprašytą Q pavyzdžio junginiui gauti, metilo indol-4-karboksilatas kondensuojamas su p-metoksihitrostirenu, gautas nitroalkanas redukuojamas/ciklizuojamas ir po perkristalinimo (CH2Ch/MeOH/heksanai) gaunamas (rac;-3-(4-metoksifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 16,9 mg (50 %), kuris yra balta kieta medžiaga: lyd. temp. 221-223 °C; 1H BMR (300 MHz, d₆-MeOH) 6 3,57 (pl.m, 5H), 5,15 (pl.s, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 7,08 (men.t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H). Analizė (C_i9H_i6N₂0₂0,25 H₂0) C, H,

[0418] N.

[0419] SSSS pavyzdys: 2-( 3- Morfolin- 4- ilmetilfenil)" 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 1H-azepino[ 5, 4, 3- cd] indoI- 6- onas

[0420]

[0421] Būdu, panašiu į aprašytą 22 junginiui gauti, aldehidas 15 (29 mg, 0,1 mmol) MeOH (1 ml) veikiamas morfolinu (0,04 ml, 0,5 mmol) ir natrio cianborhidrido (0,15 mmol) ir cinko chlorido (0,08 mmol) tirpalu metanolyje (1 ml), ir po radialinės chromatografijos (5 % MeOH CHCI₃) gaunamas 2-(3-morfolin-4-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 35 mg (99 %), kuris yra lipni balta kieta medžiaga: ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 6 2,37 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,51 (m, 6H), 7,17 (men.t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (pl.d, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,03 (pl.t, 1H), 11,53 (pl.s, 1H). DSGMS (FAB, MH+) Apskaičiuota pagal C₂₂H₂₄N₃O₂: 362,1869; rasta: 362,1866.

[0422] TTTT pavyzdys: 2-( 3- Pirolidin- 1- ilmetilfenil)' 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 1H-azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- onas

[0423]

[0424] Būdu, panašiu į aprašytą 22 junginiui gauti, aldehidas 15 (200 mg, 0,69 mmol) MeOH (10 ml) veikiamas pirolidinu (0,34 ml, 4,14 mmol) ir natrio cianborhidrido (0,76 mmol) ir cinko chlorido (0,38 mmol) tirpalu MeOH (1,4 ml), ir po perkristalinimo (CH₂d₂/MeOH/heksanai) gaunamas 2-(3-pirolidin-1-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 139 mg (58 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga: lyd. temp. 219-223 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, de-DMSO) 5 1,73 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 7,22 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (pl.d, 1 H), 7,53 (m, 4H), 7,68 (dd, J = 7,7, 0,8 Hz, 1 H), 8,08 (pl.t, 1 H), 11,59 (pl.s, 1 H). DSGMS (FAB, MH+)

[0425] Apskaičiuota pagal C₂₂H₂₄N₃O: 346,1919; rasta: 346,1910. Analizė

[0426] (C23H25N30-0,6 H₂0) C, H, N.

[0427] UUUU pavyzdys: 2-( 4~ Pirolidin- 1- ilmetilfenil)- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 1 H-azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- onas

[0428]

[0429] Būdu, panašiu į aprašytą 22 junginiui gauti, para-aldehidas (264 mg, 0,91 mmol) MeOH (10 ml) veikiamas morfolinu (0,40 ml, 4,55 mmol) ir natrio cianborhidrido (1,36 mmol) ir cinko chlorido (0,68 mmol) tirpalu metanolyje

[0430] (2,0 ml) ir po perkristalinimo (ChhCfe/MeOH/heksanai) ir radialinės chromatografijos gaunamas 2-(4-morfolin-4-ilmetilfenil)-3,4_l5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 44,8 mg (14 %), kuris yra kieta medžiaga: ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 6 2,39 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,59 (m, 4H), 7,21 (pl.t, 1H), 7,46 (Abq sistemos d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (pl.d, 1H), 7,62 (Abq sistemos d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (pl.d, 1H), 8,07 (pl.t, 1H), 11,55 (pl.s, 1H). DSGMS (FAB, MH+) Apskaičiuota pagal C₂₂H₂₄N₃0₂:362,1869; rasta: 362,1861.

[0431] WWWWpavyzdys: 2-( 4' Hidroksimetilfenil)- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 1H-azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- onas

[0432]

[0433] Šis junginys buvo išskirtas kaip pašalinis redukcijos produktas iš para-aldehido redukcinio amininimo su morfolinu ir natrio borhidridu, ir po perkristalinimo (CH₂CI₂/MeOH/heksanai) gautas 2-(4-hidroksimetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 64 mg (24 %), kuris yra balta kieta medžiaga: ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 5 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,27 (t, J = 5,6 Hz, -OH), 7,21 (pl.t, 1H), 7,47 (Abq sistemos d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,55 (pl.d, 1H), 7,62 ( Abq sistemos d, J = 7/9 Hz, 2H), 7,68 (pl.d, 1H), 8,07 (pl.t, 1H), 11,55 (pl.s, 1H). Analizė

[0434] (C₁₈H₁₆N₂0₂0,9 H₂0) C, H, N.

[0435] XXXXpavyzdys: 2-( 4-( N, N- Dimetilamino) metilfenil)- 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 1H-azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- ono N- oksidas

[0436]

[0437] Būdu, panašiu į aprašytą 28 junginiui gauti, metilo indol-4-karboksilato (250 mg, 1,43 mmol) tirpalas dichloretane (3 ml) veikiamas p-trifluormetilbenzoilo chloridu (445 mg, 2,14 mmol) ir aliuminio chloridu (572 mg). Tarpinis ketonas (95 mg, 0,27 mmol) MeOH (3 ml) ir kone. HCI (0,05 ml) veikiami, kaip aprašyta, hidrazinhidratu (0,1 ml). Reakcijos mišinys skaldomas 0 °C temperatūroje 1 M NaOAc, ir vandeninis sluoksnis 1M NaOH pašarminamas iki pH = 8. Produktas išskiriamas ekstrahuojant CH₂CI₂ ir perkristalinus (Ch^Ch/heksanai) gaunamas 1,5-dihidro-3-(4-trifluormetil)fenil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-onas, 30 mg (34 %), kuris yra geltona kieta medžiaga: 1H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 6 7,24 (men. pl.t, 1 H), 7,29 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,82 (m, 4H), 10,57 (s, 1H), 12,01 (s, 1H). DSGMS (FAB, MNa⁺) Apskaičiuota pagal C_nH_ioN_aONa: 352,0674; rasta: 352,0668.

[0438] ZZZZ pavyzdys: 1, 5- Dihidro- 3- pentafluoretil-[ 1, 2] diazepino[ 4, 5, 6- cd]-indol- 6- onas

[0439]

[0440] Būdu, panašiu į aprašytą 28 junginiui gauti, metilo indol-4-karboksilato (351 mg, 2,01 mmol) tirpalas dichloretane (7 ml) veikiamas penta-trifluorpropionilo chloridu (2,51 mmol) ir aliuminio chloridu (575 mg). Tarpinis ketonas (50 mg, 0,16 mmol) MeOH (2 ml) ir kone. HCI (0,02 ml) veikiami, kaip aprašyta, hidrazinhidratu (0,1 ml). Reakcijos mišinys skaldomas 0 °C temperatūroje 1 M NaOAc, ir vandeninis sluoksnis 1M NaOH pašarminamas iki pH = 8. Produktas išskiriamas ekstrahuojant CH₂CI₂ ir perkristalinus (ChkCb/MeOH/heksanai) gaunamas 1,5-dihidro-3-pentafluoretil-[I^Jdiazepino^.S.e-cdJindol-B-onas, 15 mg (28 %), kuris yra geltona kieta medžiaga: 1H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 5 7,16 (men. pl.t, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 10,87 (s, 1 H), 12,15 (s, 1H). DSGMS (FAB, MNa⁺) Apskaičiuota pagal C_nH_i0N₃ONa: 352,0674; rasta: 352,0668.

[0441] Šio išradimo junginių PARP fermento inhibavimo aktyvumai buvo tiriami pagal Simonin et al. (J. Biol. Chem. (1993), 268:8529-8535) ir Marsischky etai. ( J. Biol. Chem. (1995), 270:3247-3254) aprašytas metodikas su nedideliais pakeitimais, kaip aprašyta toliau. Mėginiai (50 nl), turintys 20 nM išgryninto PARP baltymo, 10 _ng/ml DNRaze I aktyvuotos veršiuko užkrūčio DNR (Sigma), 500 nM NAD⁺, 0,5 _^Ci [³²P]NAD⁺, 2 % DMSO ir įvairias tiriamųjų junginių koncentracijas, buvo inkubuojami mėginių buferyje (50 mM Tris pH 8,0, 10 mM MgCh, 1 mM tris(karboksietil)fosfino HCI) 25 °C temperatūroje 5 minutes. Šiomis sąlygomis reakcijos greičio priklausomybė nuo laiko buvo tiesiška iki 10 min. Reakcija buvo sustabdyta į mėginius pridedant tokį patį tūrį ledu atšaldytos 40 % trichloracto rūgšties, ir jie buvo

[0442] inkubuojami šaldant ledu 15 minučių. Po to mėginiai buvo perkelti į Bio-Dot mikrofiltravimo aparatą (BioRad), nufiltruoti per VVhatman GF/C stiklo pluošto filtrinį popierių, perplauti 3 kartus po 150 įiI plovimo buferio (5 % trichloracto rūgšties, 1 % neorganinio pirofosfato) ir išdžiovinti. Įsiterpusios į rūgštyse - netirpią medžiagą [³²P]ADP-ribozės kiekiai buvo nustatomi naudojant Phosphorlmager (Molecular Dynamics) ir ImageOuant programas. Inhibicijos konstantos (K) buvo apskaičiuotos pagal netiesinės regresijos analizes, naudojant konkurencinės inhibicijos greičio lygtis (Segei, Enzyme Kinetics: Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium and Steady- State Enzyme Systems. John VViley & Sons, Inc., New York (1975), 100-125). Tampriai surišančių inhibitorių atveju buvo naudota 5 nM fermento, ir reakcijos mišinys buvo inkubuojamas 25 °C temperatūroje 25 minutes. Tampriai surišančių inhibitorių K_i reikšmės buvo apskaičiuotos naudojant Sculley et al. ( Biochim. Biophys. Actą (1986), 874:44-53) aprašytas lygtis.

[0443] A549 ląstelės (ATCC, Rockville, MD) buvo pasėtos į 96 duobučių ląstelių auginimo plokšteles (Falcon Brand, fisher Scientific, Pittsburg, PA) 16-24 valandos prieš eksperimentinių manipuliacijų pradžią Po to ląstelės buvo veikiamos tiriamuoju junginiu (arba, jeigu pažymėta, tiriamųjų junginių deriniu)

[0444] 3 arba 5 dienas, imant 0,4 jiM koncentraciją. Praėjus poveikio laikui, buvo nustatomi santykiniai ląstelių skaičiai arba MTT testu, arba SRB testu. MTT

[0445] testo atveju į kiekvieną plokštelės duobutę pridedama 0,2 ng/ml MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio bromidas, Sigma Chemical Co., St.

[0446] Louis, MO) ir plokštelė inkubuojama ląstelių auginimo inkubatoriuje 4 valandas. Metabolizuotas MTT kiekvienoje duobutėje soliubilizuojamas 150

[0447] Victor plokštelių skaitikliu (EG&G VVallac, Gaithersburg, MD), esant 540 nm bangos ilgiui. SRB teste ląstelės buvo fiksuojamos 10 % trichloracto rūgštimi (Sigma Chemical Co) vieną valandą 4 °C temperatūroje. Gerai perplovus, fiksuotos ląstelės buvo dažomos 30 minučių 0,4 % sulforodaminu B (SRB,

[0448] buvo išpaunamas 1 % acto rūgštimi. Po to kultūros išdžiovinamos ore ir surištas dažas buvo soliubilizuotas 10 mM nebuferinta Tris baze (Sigma Chemical Co) purtant. Surištas dažas buvo matuojamas fotometriškai VVallac Victor plokštelių skaitikliu, esant 515 nm bangos ilgiui. Junginio citotoksiškumo įvertinimui buvo naudojamas junginiu paveiktos kultūros ir pseudopaveiktos kultūros OD (optinių tankių) santykis, išreikštas procentais. Koncentracija, kuri duoda 50 % citotoksiškumą žymima kaip IC_so- Norint kiekybiškai įvertinti topotekano arba temozolomido citotoksiškumo stiprinimą veikiant tiriamiesiems junginiams, yra naudojamas bedimensinis parametras PF_so, kuris apibrėžiamas kaip vieno topotekano arba temozolomido IC₅₀ santykis su topotekano arba temozolomido derinio su tiriamuoju junginiu IC₅₀.

[0449] Šio išradimo junginių atveju PF₅₀ reikšmės buvo nustatytos tiriant su topotekanu.

[0450] Toliau duodamoje 1 lentelėje pateikiamos šio išradimo pavyzdinių junginių inhibicijos konstantos (Kj reikšmės) ir citotoksiškumo stiprinimo parametrų (PF₅₀) reikšmės. Jeigu vienam junginiui yra duotos dvi Ki reikšmės,

[0451] tai reiškia, kad Kj buvo nustatyta du kartus.

[0452]

[0453] Nors šis išradimas buvo aprašytas remiantis tinkamiausiais įgyvendinimo variantais ir konkrečiais pavyzdžiais, specialistai turėtų suprasti, kad gali būti padaryti įvairūs pakeitimai ir modifikacijos, nenukrypstant nuo išradimo esmės ir sferos. Taigi, šis išradimas turėtų būti suprantamas, kaip neapribotas aukščiau duoto detalaus aprašymo, bet jis yra nusakomas pridedama apibrėžtimi ir jos ekvivalentais.

Apibrėžtis

Išradimo apibrėžtis1. Junginys, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:

Brėžiniai