LT4944B

C-21 MODIFIKUOTI EPOTILONAI

C-21 MODIFIED EPOTHILONES

Referatas

[LT] Šis išradimas yra susijęs su epotilonais, kuriuose buvo modifikuotas tiazolo pakaitas, su jų gavimo būdais ir su priešgrybeliniais arba terapiniais agentais, kuriuose yra šių epotilonų.

[EN] The invention is concerned with epothilones in which the thiazole substituent has been modified, with methods for their preparation and with antifungal or therapeutic agents which contain these epothilones.

Aprašymas

[0001] Ši paraiška pretenduoja į prioritetą pagal Vokietijos paraiškas DE 1999 07 588.3, užregistruotą 1999 m. vasario 22 d, ir DE 1999 30 111.5, užregistruotą 1999 m. liepos 1 d., kurios yra pridedamos pilnoje apimtyje kaip literatūros šaltiniai.

[0002] Epotilonai yra makrocikliniai laktonai, turintys naudingas priešgrybelines ir citotoksines savybes. Jų veikimas, kaip ir Taxol^R atveju, yra paremtas mikrokanalėlių stabilizacija, ko pasėkoje yra ypatingai inhibuojami augliai ir kitos greitai besidalinančios ląstelės. Tipiški epotilonai turi metiltiazolo šoninę grandinę, 12,13-dvigubąjį ryšį (C, D), 12,13-epoksidą (A, B) ir protoną (A, C) arba metilo grupę (B, D) prie C-12; palyginkite, pavyzdžiui: apžvalgą Angew. Chem. 1998, 110, 89-92 ir 2120-2153 ir Heterocycles 1998, 48, 2485-2488.

[0003]

[0004] P-Q yra C C dvigubasis ryšys arba epoksidas; G yra

[0005] R yra pasirinktas iš grupės: H, alkilas ir pakaitų turintis alkilas;

[0006]

[0007] G¹ yra pasirinktas iš grupės: H, halogenas, CN, alkilas ir pakaitų turintis alkilas;

[0008] G² yra pasirinktas iš grupės: H, alkilas ir pakaitų turintis alkilas;

[0009] G³ yra pasirinktas iš grupės: O, S ir NZ¹;

[0010] G⁴ yra pasirinktas iš grupės: H, alkilas, pakaitų turintis alkilas, OZ², _NZ2Z³, Z²C=0, Z4SC>2ir glikozilas, kuriame gali būti pakaitų

[0011] G⁵ yra pasirinktas iš grupės: halogenas, N₃, NCS, SH, CN, NC, N(Z¹)₃⁺ ir heteroarilas;

[0012] G⁶ yra pasirinktas iš grupės: H, alkilas, pakaitų turintis alkilas, CF_3: OZ5 SZ⁵ ir NZ⁵Z⁶;

[0013] G⁷ yra CZ⁷ arba N;

[0014] G⁸ yra pasirinktas iš grupės: H, halogenas, alkilas, pakaitų turintis alkilas, OZ10, SZ10, NZ10Z11;

[0015] G⁹ yra pasirinktas iš grupės: O, S, -NH-NH- ir -N=N-;

[0016] G¹⁰ yra N arba CZ¹²;

[0017] G¹¹ yra pasirinktas iš grupės: H₂N, pakaitų turinti H₂N, alkilas, pakaitų turintis alkilas, arilas ir pakaitų turintis arilas;

[0018] Z¹, Z⁶, Z⁹ ir Z¹¹ yra nepriklausomai pasirinkti iš grupės: H, alkilas, pakaitų turintis alkilas, acilas ir pakaitų turintis acilas;

[0019] Z² yra pasirinktas iš grupės: H, alkilas, pakaitų turintis alkilas, arilas, pakaitų turintis arilas ir heterociklas;

[0020] Z³, Z⁵, Z⁸ ir Z¹⁰ yra nepriklausomai pasirinkti iš grupės: H, alkilas, pakaitų turintis alkilas, acilas, pakaitų turintis acilas, arilas ir pakaitų turintis arilas;

[0021] Z⁴ yra pasirinktas iš grupės: alkilas, pakaitų turintis alkilas, arilas, pakaitų turintis arilas ir heterociklas;

[0022] Z⁷ yra pasirinktas iš grupės: H, halogenas, alkilas, pakaitų turintis alkilas, arilas, pakaitų turintis arilas, OZ⁸, S_Z8 ir NZ^SZ⁹; ir

[0023] _Z12 yra pasirinktas iš grupės: H, halogenas, alkilas, pakaitų turintis alkilas, arilas ir pakaitų turintis arilas;

[0024] su išlyga, kad kai R¹ yra

[0025]

[0026] Šis išradimas taip pat yra susijęs su junginiu, kuris turi bendrąją formulę la:

[0027]

[0028] P-Q yra C C dvigubasis ryšys arba epoksidas,

[0029] G¹ yra H atomas, alkilo grupė, pakaitų turinti alkilo grupė arba halogeno atomas,

[0030] G³ yra O atomas, S atomas arna NZ¹ grupė, kurioje Z yra H atomas, alkilo grupė, pakaitų turinti alkilo grupė, acilo grupė arba pakaitų turinti acilo grupė, o

[0031] G⁴ yra H atomas, alkilo grupė arba pakaitų turinti alkilo grupė, OZ² grupė, _NZ²_Z³ grupė, Z²C=0 grupė, Z⁴S0₂ grupė arba galinti turėti pakaitų glikozilo grupė, kur Z² yra H atomas, alkilo grupė, pakaitų turinti alkilo grupė, arilo grupė, pakaitų turinti arilo grupė arba heterociklinė grupė, Z³ yra H atomas, alkilo grupė, pakaitų turinti alkilo grupė, acilo grupė arba pakaitų turinti acilo grupė ir Z⁴ yra alkilo grupė, pakaitų turinti alkilo grupė, arilo grupė, pakaitų turinti arilo grupė arba heterociklinė grupė,

[0032] su išlyga, kad G¹, G², G³ ir G⁴ negali vienu metu turėti tokias reikšmes: G¹ ir G² = H atomas, G³ = O atomas ir G⁴ = H atomas arba Z²C=0, kur _Z² ₌ alkilo grupė.

[0033] Šis išradimas taip pat yra susijęs su junginiu, kuris turi bendrąją formulę Ib:

[0034]

[0035] G¹ yra H atomas, alkilo grupė, pakaitų turinti alkilo grupė arba halogeno atomas,

[0036] G² yra H atomas, alkilo grupė arba pakaitų turinti alkilo grupė ir

[0037] G⁵ yra halogeno atomas, N₃ grupė, NCS grupė, SH grupė, CN grupė. NC grupė arba heterociklinė grupė.

[0038] Šis išradimas taip pat yra susijęs su junginiu, kuris turi bendrąją formulę lla:

[0039]

[0040] G⁶ yra H atomas, alkilo grupė, pakaitų turinti alkilo grupė arba CF₃, O_Z⁵, S_Z⁵ arba _NZ5Z⁶ grupė, kur Z⁵ yra H atomas, alkilo grupė, pakaitų turinti alkilo grupė, acilo grupė arba pakaitų turinti acilo grupė, o Z⁶ yra H atomas, alkilo grupė arba pakaitų turinti alkilo grupė,

[0041] G⁷ yra CZ⁷ grupė arba N atomas, kur Z⁷ yra H arba halogeno atomas, alkilo grupė, pakaitų turinti alkilo grupė, arilo grupė arba pakaitų turinti arilo grupė, arba O_Z⁸, _SZ⁸ arba NZ⁸_Z⁹ g_rupė, kur Z⁸ yra H atomas, alkilo grupė, pakaitų turinti alkilo grupė, acilo grupė arba pakaitų turinti acilo grupė, o Z⁹ yra H atomas arba alkilo grupė, ir

[0042] _G⁸ yra H arba halogeno atomas, alkilo grupė arba OZ¹⁰, SZ¹⁰ arba _NZ10Z¹¹ grupė, kur Z¹⁰ yra H atomas, alkilo grupė, pakaitų turinti alkilo grupė, acilo grupė, pakaitų turinti acilo grupė, arilo grupė arba pakaitų turinti arilo grupė, o Z¹¹ yra H atomas, alkilo grupė, pakaitų turinti alkilo grupė, acilo grupė arba pakaitų turinti acilo grupė.

[0043] Šis išradimas taip pat yra susijęs su junginiu, kuris turi bendrąją formulę llb:

[0044]

[0045] G⁶ yra H atomas, alkilo grupė, pakaitų turinti alkilo grupė arba CF₃, O_Z⁵, S_Z⁵ arba NZ⁵Z⁶ grupė, kur Z⁵ yra H atomas, alkilo grupė, pakaitų turinti alkilo grupė, acilo grupė arba pakaitų turinti acilo grupė, o Z⁶ yra H atomas, alkilo grupė arba pakaitų turinti alkilo grupė, ir,

[0046] Šis išradimas taip pat yra susijęs su junginiu, kuris turi bendrąją formulę III:

[0047]

[0048] _G10 yra N atomas arba CZ¹² grupė, kur Z¹² yra H atomas arba halogeno atomas, alkilo grupė, pakaitų turinti alkilo grupė, arilo grupė arba pakaitų turinti arilo grupė.

[0049] Šis išradimas taip pat yra susijęs su junginiu, kuris turi bendrąją formulę IV:

[0050]

[0051] P-Q yra C C dvigubasis ryšys arba epoksidas.

[0052] G11 yra H₂N grupė, pakaitų turinti H₂N grupė, alkilo grupė, pakaitų turinti alkilo grupė, arilo grupė arba pakaitų turinti arilo grupė.

[0053] Šis išradimas taip pat yra susijęs su priešgrybeliniu agentu, turinčiu arba susidedančiu iš šio išradimo junginio ir galimo nešiklio, skiedikliou arba priedo.

[0054] Šis išradimas taip pat yra susijęs su terapiniu agentu augliams arba augimo sutrikimams gydyti, turinčiu arba susidedančiu iš šio išradimo junginio ir galimo nešiklio, skiediklio arba priedo.

[0055] Toliau yra išvardinti įvairių šio išradimo aprašyme naudojamų terminų apibrėžimai. Šie apibrėžimai yra taikomi terminams, kurie yra naudojami per visą aprašymą jeigu nenurodyta kitaip konkrečiais atvejais, imant atskirai arba kaip didesnės grupės dalį.

[0056] Terminas "farmaciškai veiklus agentas" arba "farmaciškai veiklus epotilonas" reiškia epotiloną kuris yra farmaciškai aktyvus gydant vėžį arba kitas čia aprašytas ligas.

[0057] Terminas "alkilas" reiškia galinčias turėti pakaitų tiesiosios arba šakotosios grandinės sotaus angliavandenilio grupes, turinčias 1-20 anglies atomų, geriau 1-7 anglies atomus. Išsireiškimas "žemesnysis alkilas" reiškia galinčias turėti pakaitų alkilo grupes, turinčias 1-4 anglies atomus.

[0058] Terminas "turintis pakaitų alkilas" reiškia alkilo grupę, kurioje yra, pavyzdžiui, nuo vieno iki keturių pakaitų, tokių kaip halogenas, trifluormetilas, trifluormetoksigrupė, hidroksilas, alkoksigrupė, cikloalkiloksigrupė, heterociklooksigrupė, oksogrupė, alkanoilas, ariloksigrupė, alkanoiloksigrupė, aminogrupė, alkilaminogrupė, arilaminogrupė, aralkilaminogrupė, cikloalkilaminogrupė, heterocikloaminogrupė, dipakeisti aminai, kuriuose aminopakaitai yra pasirinkti iš alkilo, arilo arba aralkilo, alkanoilaminogrupė, aroilaminogrupė, aralkanoilaminogrupė, pakaitų turinti alkanoilaminogrupė. pakaitų turinti arilaminogrupė, pakaitų turinti aralkanoilaminogrupė, tiolinė grupė, alkiltiogrupė, ariltiogrupė, aralkiltiogrupė, cikloalkiltiogrupė. heterociklotiogrupė, alkiltionogrupė, ariltionogrupė, aralkiltionogrupė, alkilsulfonilas, arilsulfonilas, aralkilsulfonilas, sulfonamidogrčipl fpvz. SO₂NH₂), pakaitų turinti sulfonamidogrupė, nitrogrupė, danogrupė, karboksigrupė, karbamilas (pvz. CONH₂), pakaitų turintis karbamilas (pvz. CONHalkilas, CONHarilas, CONHaralkilas, arba atvejai, kai yra du pakaitai prie azoto atomo, pasirinkti iš alkilo, arilo arba aralkilo), alkoksikarbonilas, arilas, pakaitų turintis arilas, guanidinogrupė arba heterociklinės grupės, tokios kaip indolilas, imidazolilas, furilas, tienilas, tiazolilas, pirolidilas, piridilas, pirimidilas ir pan. Kaip pažymėta aukščiau, kur pakaite irgi yra pakaitas, juo gali būti halogenas, alkilas, alkoksigrupė, arilas arba aralkilas.

[0059] Terminas "acilas" reiškia radikalą paprastai padarytą iš rūgšties, atskeliant hidroksilą Jo pavyzdžiais yra acetilas (CH₃CO-), benzoilas (C₆H₅CO-) ir fenilsulfonilas (C₆H₅S0₂-).

[0060] Terminas "pakaitų turintis acilas" reiškia pakeistą acilo grupę, kurioje radikalas yra paprastai padarytas iš rūgšties atskeliant hidroksilą ir turi pakaitą pavyzdžiui, alkilą pakaitų turintį alkilą cikloalkilą pakaitų turintį cikloalkilą arilą pakaitų turintį arilą aralkilą pakaitų turintį aralkilą ir heterociklą

[0061] Terminas "žiedinė sistema" reiškia galinčią turėti pakaitų žiedinę sistemą turinčią nuo vieno iki trijų žiedų ir bent vieną dvigubąjį ryšį anglis-anglis bent viename žiede. Žiedinių sistemų pavyzdžiais yra, bet jomis neapsiribojama, arilas arba dalinai arba pilnai nesoti heterociklinė žiedinė sistema, kurioje gali būti pakaitų.

[0062] Terminas "arilas" reiškia monociklinio arba biciklinio aromatinio angliavandenilio grupes, turinčias žiedo dalyje 6-12 anglies atomų, tokias kaip fenilas, naftilas, bifenilo ir difenilo grupės, ir kiekvienoje iš jų gali būti pakaitų.

[0063] Terminas "pakaitų turintis arilas" reiškia arilo grupę, kurioje yra, pavyzdžiui, nuo vieno iki keturių pakaitų, tokių kaip alkilas, pakaitų turintis alkilas, halogenas, trifluormetoksigrupė, trifluormetilas, hidroksilas, alkoksigrupė, cikloalkiloksigrupė, heterociklooksigrupė, alkanoilas, alkanoiloksigrupė, aminogrupė, alkilaminogrupė, aralkilaminogrupė, cikloalkilaminogrupė, heterocikloaminogrupė, dialkilaminogrupė. alkanoilaminogrupė, tiolinė grupė, alkiltiogrupė, cikloalkiltiogrupė. heterociklotiogrupė, ureidogrupė, nitrogrupė, cianogrupė, karboksilas, karboksialkilas, karbamilas, alkoksikarbonilas, alkiltionogrupė, ariltionogrupė. alkilsulfonilas, sulfonamidogrupė, ariloksigrupė ir panašios. Pakaituose taip pat gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, hidroksilas, alkilas, alkoksigrupė, arilas, pakaitų turintis arilas, pakaitų turintis alkilas arba aralkilas.

[0064] Terminas "aralkilas" reiškia arilo grupę, prijungtą tiesiogiai per alkilo grupę, tokią kaip benzilas.

[0065] Terminas "pakaitų turintis alkenas" arba "pakaitų turintis alkenilas" reiškia liekaną turinčią dvigubąjį ryšį anglis-anglis, kuris gali būti žiedo sistemos dalis, su bent vienu pakaitu, kuris yra žemesnysis alkilas arba pakaitų turintis žemesnysis alkilas. Kiti pakaitai yra tokie, kaip apibūdinta aprašant pakaitų turintį alkilą.

[0066] Terminas "cikloalkilas" reiškia galinčias turėti pakaitų sočiųjų ciklinių angliavandenilių žiedines sistemas, geriausia turinčias 1-3 žiedus ir 3-7 anglies atomus žiede, kuris dar gali būti kondensuotas su nesočių C₃-C₇ karbocikliniu žiedu. Grupių pavyzdžiais yra ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas, ciklooktilas, ciklodecilas, ciklododecilas ir adamantilas. Pakaitų pavyzdžiais yra viena arba daugiau aukščiau aprašytų kaip alkilo pakaitai grupių.

[0067] Terminai "heterociklas", "heterociklinis" ir "heterociklo-" reiškia galinčią turėti pakaitų, nesočią dalinai sočią arba pilnai sočią aromatinę arba nearomatinę ciklinę grupę, pavyzdžiui, tokią kuri yra 4-7-narė monociklinė, 7-11-narė biciklinė arba 10-15-narė triciklinė žiedinė sistema, kuri turi bent vieną heteroatomą bent vieną anglies atomą turinčiame žiede. Kiekviename heteroatomą turinčiame heterociklinės grupės žiede gali būti 1, 2 arba 3 heteroatomai, pasirinkti iš azoto atomų, deguonies atomų ir sieros atomų, kur azoto ir sieros atomai taip pat gali būti oksiduoti, o azoto atomai taip pat gali būti kvaternizuoti. Heterociklinė grupė gali būti prijungta prie bet kokio heteroatomo arba anglies atomo.

[0068] Monociklinių heterociklinių grupių pavyzdžiais yra pirolidinilas, pirolilas, indolilas, pirazolilas, oksetanilas, pirazolinilas, imidazolilas, imidazolinilas, imidazolidinilas, oksazolilas, oksazolidinilas, izoksazolinilas, izoksazolilas, tiazolilas, tiadiazolilas, tiazolidinilas, izotiazolilas, izotiazolidinilas, furilas, tetrahidrofurilas, tienilas, oksadiazolilas, piperidinilas. piperazinilas, 2-oksopiperazinilas, 2-oksopiperidinilas, 2-oksopirolidinilas, 2-oksazepinilas, azepinilas, 4-piperidonilas, piridilas, N-okso-piridilas, pirazinilas, pirimidinilas, pirazidinilas, tetrahidropiranilas, tetrahidrotiopiranilas, tetrahidrotiopiranil-sulfonas, morfolinilas, tiomorfolinilas, tiomorfolinilsulfoksidas, tiomorfolinil-sulfonas, 1,3-dioksolanas ir tetrahidro-1,1-dioksotienilas, dioksanilas, izotiazolidinilas, tietanilas, tiiranilas, triazinilas ir triazolilas, ir panašūs.

[0069] Biciklinių heterociklinių grupių pavyzdžiais yra benzotiazolilas, benzoksazolilas, benzotienilas, chinuklidinilas, chinolinilas, chinolinil-N-oksidas, tetrahidroizochinolinilas, izochinolinilas, benzimidazolilas, benzopiranilas, indolizinilas, benzofurilas, chromonilas, kumarinilas, cinolinilas, chinoksalinilas, indazolilas, pirolpiridilas, furopiridinilas (kaip antai furo[2,3-c]piridinilas, furo[3,1-b]piridinilas arba furo[2,3-b]piridinilas), dihidroizoindolilas, dihidrochinazolinilas (kaip antai 3,4-dihidro-4-okso-chinazolinilas), benzizotiazolilas, benzizoksazolilas, benzodiazinilas, benzofurazanilas, benzotiopiranilas, benzotriazoiilas, benzopirazolilas, dihidrobenzofurilas, dihidrobenzotienilas, dihidrobenzotiopiranilas, dihidrobenzotiopiranilsulfonas, dihidrobenzopiranilas, indolinilas, izochromanilas, izoindolinilas, naftiridinilas, ftalazinilas, piperonilas, purinilas, piridopiridilas, chinazolinilas, tetrahidrochinolinilas, tienofurilas, tienopiridilas, tienotienilas ir panašūs.

[0070] Pakaitų pagal terminus "heterociklas", "heterociklinis" ir "hetrociklo-" pavyzdžiai apima vieną arba daugiau alkilo arba pakaitų turinčių alkilo grupių, kurios aprašytos aukščiau kaip alkilo arba pakaitų turintys alkilo pakaitai. Taip pat įeina mažesnieji heterociklai, tokie kaip epoksidai ir aziridinai.

[0071] Terminas "pakaitų turintis alkanoilas" reiškia -C(0)-alkilas su pakaitais. Terminas "aroilas" reiškia -C(0)-arilas.

[0072] Terminas "pakaitų turintis aroilas" reiškia -C(0)-arilas su pakaitais.

[0073] Terminas "halogenas" arba "hal" reiškia fluorą.. chlorą., bromą ir jodą.

[0074] I-IV formulių junginiai gali sudaryti druskas su šarminiais metalais, tokiais kaip natris, kalis ir litis, su žemės šarminiais metalais, tokiais kaip kalcis ir magnis, su organinėmis bazėmis, tokiomis kaip dicikloheksilaminas ir tributilaminas, su piridinu ir aminorūgštimis, tokiomis kaip argininas, lizinas ir panašios. Tokios druskos gali būti gaunamos, pavyzdžiui, pakeičiant I-IV formulių junginių karboksirūgšties protonus, jeigu juose yra karboksirūgšties grupė, norimu jonu terpėje, kurioje druska iškrenta į nuosėdas, arba vandeninėje terpėje, po to nugarinant. Kitos druskos gali būti pagaminamos specialistams žinomais būdais.

[0075] I-IV formulių junginiai sudaro druskas su įvairiausiomis organinėmis ir neorganinėmis rūgštimis. Tokiomis druskomis yra druskos, sudarytos su vandenilio chloridu, vandenilio bromidu, metansulfonrūgštimi, hidroksietansulfonrūgštimi, sulfato rūgštimi, acto rūgštimi, trifluoracto rūgštimi, maleino rūgštimi, benzensulfonrūgštimi, toluensulfonrūgštimi ir įvairiomis kitomis (pvz. nitratai, fosfatai, boratai, tatrtratai, citratai, sukcinatai, benzoatai, askorbatai, salicilatai ir panašios). Tokios druskos yra pagaminamos veikiant I-IV formulių junginį ekvivalentišku kiekiu rūgšties terpėje, kurioje druska iškrenta į nuosėdas, arba vandeninėje terpėje, po to nugarinant.

[0076] Be to gali būti pagaminami cviterjonai ("vidinės druskos"); juos taip pat apima čia naudojamas druskų terminas.

[0077] Taip pat čia yra nagrinėjami ir I-IV formulių junginių provaistai ir solvatai. Čia naudojamas terminas "provaistas" reiškia junginį, kuris, įvedus jį subjektui, patiria cheminį virsmą dėl metabolinio arba cheminio proceso ir susidaro I-IV formulių junginys arba jo druska ir/arba solvatas. Pavyzdžiui, I-IV formulės junginiuose gali būti karboksilatinio esterio liekana. Karboksilatinius esterius patogu pagaminti esterinant bet kurią iš karboksirūgšties grupių, randamų parodytose žiedinėse struktūrose. Geriausia, kai I-IV formulių solvatai yra hidratai.

[0078] Specialistams yra gerai žinomos įvairios provaistų formos. Tokių provaistą Įvedančių darinių pavyzdžius galima rasti: a) Design of Prodrugs. H. Bundgaard (editor), Elsevier (1985); b) Methods in Enzvmoloav_. K. VVidder et al. (editors), Academic Press, Vol. 42, 309-396 (1985); c) A Textbook of Drug Design and Development. Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard (editors), Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs_/' 113-191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews. 8. 1-38 (1992);

[0079] Šio išradimo junginiai gali egzistuoti kaip įvairūs optiniai, geometriniai ir

[0080] stereo-izomerai. Nors čia parodyti junginiai yra pavaizduoti vienoje optinėje orientacijoje, šis išradimas apima visus izomerus ir jų mišinius.

[0081] Šio išradimo junginiai yra mikrokanalėlius stabilizuojantys agentai. Todėl jie tinka gydyti įvairiems vėžiniams susirgimams ir kitokioms proliferacinėms ligoms, įskaitant, bet neapsiribojant, tokias:

[0082] - karcinomą įskaitant šlapimo pūslės, krūties, storosios žarnos, inkstų, kepenų, plaučių, kiaušidžių, kasos, skrandžio, kaklo, skydliaukės ir odos, įskaitant žvyninių suragėjusių ląstelių karcinomą; - limfinės kilmės hematopoetinius auglius, įskaitant leukemiją ūmią_'ą limfocitinę leukemiją ūmią'ą limfoblastinę leukemiją B-ląstelių limfomą. T-ląstelių limfomą Hodžkino limfomą ne-Hodžkino limfomą plaukuotųjų ląstelių limfomą ir Burketo limfomą - mieloidinės kilmės hematopoetinius auglius, įskaitant ūmiąsias ir chroniškas mielogenines leukemijas ir promielocitinę leukemiją - mezenchiminės kilmės auglius, įskaitant fibrosarkomą ir rabdomiosarkomą - kitus auglius, įskaitant melanomą seminomą tetratokarcinoma_^, neuroblastomą ir gliomą - centrinės ir periferinės nervų sistemos auglius, įskaitant astrocitoma_^, neuroblastomą gliomą ir švanomas; - mezenchiminės kilmės auglius, įskaitant fibrosarkomą rabdomiosarkomą ir osteosarkomąir - kitus auglius, įskaitant melanomą xenoderma pigmentosum, keratoaktantomą seminomą. skydliaukės folikulmį vėžį ir teratokarcinomą_ Šio išradimo junginiai taip pat inhibuos angiogenezę, tokiu būdu veikdami auglių augimą ir duodami galimybę gydyti auglius ir su augliais susijusius susirgimus.Tokios I-IV formulių junginių priešangiogenezines savybės taip pat bus naudingos gydant kitas būkles, reaguojančias [

[0083] priešangiogenezinius agentus, įskaitant, bet neapsiribojant, tam tikras aklumo formas, susijusias su tinklainės vaskuliarizacija, artritą ypatingai uždegiminį artritą išsėtinę sklerozę, restinozę ir psoriazę.

[0084] Šio išradimo junginiai indukuos arba inhibuos apoptozę - fiziologinį ląstelių mirties procesą labai svarbų normaliam vystymuisi ir homeostazei. Apoptozinių kelių pakeitimai duoda įnašą į įvairių žmogaus ligų patogenezę. I-IV formulių junginiai, kaip apoptozės moduliatoriai, bus naudingi gydant įvairias žmonių ligas su apoptozės nukrypimais, įskaitant, bet neapsiribojant, vėžinius ir priešvėžinius pažeidimus, su imuniniu atsaku susijusias ligas, skeleto-raumenų sistemos degeneracines ligas ir inkstų ligą.

[0085] Nenorint susirišti su kokiu nors mechanizmu arba morfologija, šio išradimo junginiai taip pat gali būti naudojami gydyti būklėms, skirtingoms nuo vėžio arba kitų proliferacinių ligų. Tokios būklės yra, bet jomis neapsiribojama, virusinės infekcijos, tokios kaip pūslelinės, poksvirusas, Epšteino-Baro virusas, Sindbis'o virusas ir adenovirusas; autoimuninės ligos, tokios kaip sisteminė raudonoji vilkligė, imuniškai tarpininkaujamas glomerulonefritas, reumatinis artritas, psoriazė, uždegiminės žarnyno ligos ir autoimuninis cukrinis diabetas; neurodegeneraciniai sutrikimai, tokie kaip Alchaimerio liga, su AIDS susijusi silpnaprotystė, Parkinsono liga, amiotrofinė šoninė sklerozė, retinitis pigmentosa, nugaros raumenų atrofija ir smegenėlių degeneracija; AIDS; mielodisplaziniai sindromai; aplazinė anemija; su miokardo infarktu susijęs išeminis pažeidimas; insulto ir reperfuzijos sukelti pažeidimai; restenozė; aritmija; aterosklerozė; toksinų arba alkoholio sukeltos kepenų ligos; hematologinės ligos, tokios kaip chroniška anemija ir aplazinė anemija; skeleto-raumenų sistemos degeneracinės ligos, tokios kaip osteoporozė ir artritas; aspirinui jautrus rinosinusitas; cistinė fibrozė; išsėtinė sklerozė; inkstų ligos ir skausmas dėl vėžio.

[0086] Taigi šiame išradime yra pateikiamas subjekto, geriau žinduolių ir ypatingai žmonių, kuriems reikia gydyti aukščiau paminėtas būkles, ypatingai vėžį arba kitas proliferacines ligas, gydymo būdas, apimantis bent vieno I-IV formulių junginio terapiškai efektyvaus kiekio skyrimo stadiją tokio gydymo reikalingam subjektui. Su išradimo junginiais šiame būde gali būti naudojami kiti terapiniai agentai, tokie, kaip aprašyta žemiau. Šio išradimo būde toks kitas terapinis agentas(-ai) gali būti įvedamas prieš, kartu su arba po šio išradimo junginių įvedimo.

[0087] Šio išradimo junginio efektyvų kiekį gali nustatyti paprastas specialistas, o pavyzdinės dozės žmonėms yra nuo maždaug 0,05 iki 200 mg/kg/per dieną, kurios gali būti skiriamos kaip vienkartinė dozė arba individualių padalintų dozių forma, tokia kaip nuo 1 iki 4 kartų per dieną. Geriausia junginius vartoti mažesnėmis nei 100 mg/kg/per dieną dozėmis kaip vienkartinę dozę arba padalintomis 2-4 dozėmis. Turėtų būti suprantama, kad konkreti dozė ir dozavimo dažnis konkrečiam subjektui gali būti keičiama ir priklauso nuo įvairių faktorių, įskaitant konkretaus naudojamo junginio aktyvumą, šio junginio metabolinį stabilumą ir veikimo trukmę, subjekto rūšį, amžių, kūno masę, bendrą sveikatos stovį, lytį ir maistą, vartojimo būdą ir laiką ekskrecijos dažnį, vaistų derinį ir konkrečios būklės sunkumo laipsnį. Tinkamiausiais gydomaisiais subjektais yra gyvūnai, geriausia žinduoliai, kaip antai žmogus, ir naminiai gyvuliai, tokie kaip šunys, katės ir pan. - aukščiau minėtus sutrikimus turintys subjektai.

[0088] Šiame išradime taip pat yra pateikiama farmacinė kompozicija, kurioje yra bent vieno I-IV formulės junginio, galinčio gydyti vėžį arba kitas proliferacines ligas, efektyvus kiekis ir farmaciškai priimtinas tirpiklis arba skiediklis. Šio išradimo kompozicijose gali būti kitų žemiau aprašytų terapinių agentų, ir jos gali būti paverstos vaisto formomis, pavyzdžiui, naudojant įprastus kietus arba skystus tirpiklius arba skiediklius bei farmacinius priedus, kurių tipas atitinka norimą vartojimo būdą (pavyzdžiui, pagalbines medžiagas, rišiklius, konservantus, stabilizatorius, kvapniąsias medžiagas ir 1.1.) pagal farmacijoje gerai žinomas metodikas arba pagal priimtus farmacinėje praktikoje reikalavimus.

[0089] I-IV formulių junginiai gali būti vartojami bet kokiais tinkamais būdais, pavyzdžiui, peroraliniu - tablečių, kapsulių, granulių arba miltelių forma; poliežuviniu; žandiniu; parenteriniu, tokiu kaip poodinės, intraveninės, intraraumeninės arba intrasternalinės injekcijos arba infuzijos metodikos (pvz. kaip sterilūs injekcijoms skirti vandeniniai arba nevandeniniai tirpalai arba suspensijos); nosiniu, tokiu kaip inhaliaciniai purkštukai; vietiniu, tokiu kaip kremo arba tepalo forma; arba rektaliniu, tokiu kaip žvakučių forma; dozuotomis vienetinėmis vaisto formomis, turinčiomis netoksiškus farmaciškai priimtinus tirpiklius arba skiediklius. Šie junginiai, pavyzdžiui, gali būti skiriami forma, tinkančia greitam išsiskyrimui arba pailgintam išsiskyrimui. Greitas išsiskyrimas arba pailgintas išsiskyrimas gali būti gaunamas naudojant tinkamas šių junginių turinčias farmacines kompozicijas, arba, ypatingai pailginto išsiskyrimo atveju, naudojant įtaisus, tokius kaip poodiniai implantai arba osmotiniai siurbliai. Šie junginiai taip pat gali būti vartojami liposomų pavidalu. Pavyzdžiui, veiklioji medžiaga gali būti naudojama kompozicijoje, tokioje kaip tabletė, kapsulė, tirpalas arba suspensija, kuriose yra nuo maždaug 5 iki maždaug 500 mg junginio arba I ir II formulės junginių mišinio vienetinėje dozėje arba vietinėje formoje (0,01-5 % pagal masę I ir II formulės junginio, vartojant 1-5 kartus per dieną). Jie gali būti sukomponuoti įprastu būdu su fiziologiškai priimtinu tirpikliu arba nešikliu, pagalbine medžiaga, rišikliu, konservantu, stabilizatoriumi, kvapniaja medžiaga irt.t. arba su vietiniu nešikliu. I-IV formulių junginiai taip pat gali būti paverčiami kompozicijomis, tokiomis kaip sterilūs tirpalai arba suspensijos parenteriniam vartojimui. Nuo maždaug 0,1 iki 500 mg I-IV formulių junginio gali būti sukomponuojama su fiziologiškai priimtinu tirpikliu, nešikliu, pagalbine medžiaga, rišikliu, konservantu, stabilizatoriumi ir 1.1, vienetinėje dozuotoje formoje, kaip reikalauja įprasta farmacinė praktika. Pageidautina, kad veikliosios medžiagos kiekis šiose kompozicijose arba preparatuose būtų toks, kad būtų gaunama tinkama dozė nurodytose ribose.

[0090] Kompozicijų peroraliniam vartojimui pavyzdžiais yra suspensijos, kuriose gali būti, pavyzdžiui, mikrokristalinės celiuliozės, suteikiančios dydį. algino rūgšties arba natrio alginato kaip suspendavimo agento, metilceliuliozės klampumo padidinimui ir žinomų šaldiklių arba kvapniųjų agentų; greito išsiskyrimo tabletės, kuriose gali būti, pavyzdžiui, mikrokristalinės celiuliozės, dikalcio fosfato, krakmolo, magnio stearato ir/arba laktozės, ir/arba kitų žinomų pagalbinių medžiagų, rišiklių, tūrį suteikiančių medžiagų, dezintegrantų skiediklių ir tepalų. Galimų formų pavyzdžiais yra lietos tabletės, presuotos tabletės arba liofilizuotos tabletės. Kompozicijų pavyzdžiais yra tokios kompozicijos, kuriose šis junginys(-iai) yra sukomponuojamas su greit ištirpinančiais skiedikliais, tokiais kaip manitolis. laktozė, sacharozė ir/arba ciklodekstrinai. Tokiose kompozicijose taip pat gali būti didelės molekulinės masės pagalbinių medžiagų, tokių kaip celiuliozės

[0091] (Avicel) arba polietilenglikoliai (PEG). Tokiose kompozicijose taip pat gali būti pagalbinių medžiagų, pagerinančių prilipimą prie gleivinės, kaip antai hidroksipropilceliuliozėė (HPC), hidroksipropilmetilceliuliozės (HPMC), natrio karboksimetilceliuliozės (SCMC), maleino rūgšties anhidrido kopolimero (pvz. Gantrez), ir išsiskyrimo kontroliavimo agentų, tokių kaip poliakrilinis kopolimeras (pvz. Carbopol 934). Pagaminimo ir naudojimo palengvinimui gali būti taip pat pridedama tepalų, slydimą lengvinančių medžiagų, kvapniųjų medžiagų, nuspalvinančių agentų ir stabilizatorių.

[0092] Kompozicijų nosiniam aerozoliui arba inhaliaciniam vartojimui pavyzdžiais yra tirpalai fiziologiniame tirpale, kuriuose gali būti, pavyzdžiui, benzilo alkoholio arba kitų tinkamų konservantų, sugertį skatinančių medžiagų bioprieinamumui padidinti ir/arba kitų žinomų soliubilizuojančių arba disperguojančių agentų.

[0093] Kompozicijų parenteriniam vartojimui pavyzdžiais yra injekcijoms skirti tirpalai arba suspensijos, kuriose gali būti, pavyzdžiui, tinkamų netoksiškų parenteriniam vartojimui tinkančių skiediklių arba tirpiklių tokių kaip kremoforas, manitolis, 1,3-butandiolis, vanduo, Ringerio tirpalas, izotoninis natrio chlorido tirpalas arba kiti tinkami disperguojantys arba drėkinantys ir suspenduojantys agentai, įskaitant sintetinius mono- arba digliceridus, ir riebalų rūgštys, įskaitant oleino rūgštį.

[0094] Kompozicijų rektaliniam vartojimui pavyzdžiais yra žvakutės, kuriose gali būti, pavyzdžiui, tinkamos neerzinančios pagalbinės medžiagos, tokios kaip kakavos sviestas, sintetiniai gliceridiniai esteriai arba polietilenglikoliai, kurios kambario temperatūroje yra kietos, bet suskystėja ir/arba ištirpsta tiesiosios žarnos ertmėje išskirdamos vaistą.

[0095] Pavyzdinėse kompozicijose vietiniam vartojimui yra vietinio nešiklio, tokio kaip Plastibase (mineralinė alyva paversta į gelį polietileno pagalba). Pavyzdžiui, šio išradimo junginiai gali būti vartojami vietiniu būdu gydyti su psoriaze susijusioms plokštelėms, tam tikslui pagaminant kremą arba tepalą.

[0096] Šio išradimo junginiai gali būti vartojami arba vieni, arba derinyje su kitais priešvėžiniais ir citotoksiniais agentais ir gydymo būdais, tinkančiais vėžio arba kitų proliferacinių ligų gydymui. Ypatingai tinkami yra priešvėžinių ir citotoksinių vaistų deriniai, kuriuose antrasis pasirinktas vaistas veikia skirtingu būdu skirtingą ląstelės ciklo fazę, pvz. S fazę, nei šie I-IV formulių

[0097] junginiai, kurie turi poveikį į G₂-N fazę. Priešvėžinių ir citotoksinių agentų klasių pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama): alkilinantys agentai, tokie kaip azotiniai iperitai, alkilsulfonatai, nitrozokarbamidai, etileniminai ir triazenai; antimetabolitai, tokie kaip foliato antagonistai, purino analogai ir pirimidino analogai; antibiotikai, tokie kaip antraciklinai, bleomicinai, mitomicinas, daktinomicinas ir plikamicinas; fermentai, tokie kaip L-asparaginazė; farnezilproteintransferazės inhibitoriai; hormoniniai agentai, tokie kaip gliukokortikoidai, estrogenai/antiestrogenai, androgenai/antiandrogenai, progestinai ir luteinizuojantį hormoną išlaisvinančio hormono antagonistai, oktreotido acetatas; mikrokanalėlių ardymo agentai, tokie kaip ekteinascidinai arba jų analogai ir dariniai; mikrokanalėlius stabilizuojantys agentai, tokie kaip paklitakselis (Taxol®), docetakselis (Taxotere®) ir epotilonai A-F arba jų analogai arba dariniai; augalinės kilmės produktai, tokie kaip vinca alkaloidai, epipodofilotoksinai, taksanai; ir topoizomerazės inhibitoriai; prenilproteintransferazės inhibitoriai; ir įvairiarūšiai agentai, tokie kaip hidroksikarbamidas, prokarbazinas, mitotanas, heksametilmelaminas, platinos koordinaciniai kompleksai, tokie kaip cisplatina ir karboplatina; ir kiti agentai, naudojami kaip priešvėžiniai ir citotoksiniai agentai, tokie kaip biologinio atsako modifikatoriai, augimo faktoriai; imunomoduliatoriai ir monokloniniai antikūnai. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti naudojami kartu su spinduline terapija.

[0098] Šių priešvėžinių ir citotoksinių agentų klasių reprezentaciniais pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) mechloretamino hidrochloridas, ciklofosfamidas, chlorambucilas, melpalanas, ifosfamidas, busulfanas, karmustinas, lomustinas, semustinas, streptozocinas, tiotepa, dikarbazinas, metotreksatas, tioguaninas, merkaptopurinas, fludarabinas, pentastatinas, kladribinas, citarabinas, fluoruracilas, doksorubicino hidrochloridas, daunorubicinas, idarubicinas, bleomicino sulfatas, mitomicinas C, aktinomicinas D, safracinai, chinokarcinai, diskodermolidai, vinkristinas, vinblastinas, vinorelbino tartratas, etopozidas, tenipozidas, paklitakselis. tamoksifenas, estramustinas, estramustino natrio fosfatas, flutamidas, buzerelinas, leuprolidas, pteridinai, diinezės, levamizolis, aflakonas, interferonas, interleukinai, aldesleukinas, filgrastimas, sargramostinas. rituksimabas, BCG, tretinoinas, irinotekano hidrochloridas, betametozonas.

[0099] gemcitabino hidrochloridas, altretaminas ir topoteka bei jų visokie analogai arba dariniai.

[0100] Tinkamiausi šių klasių nariai yra (bet jais neapsiribojama) paklitakselis, cisplatina, karboplatina, doksorubicinas, karminomicinas, daunorubicinas, aminopterinas, metotreksatas, metopterinas, mitomicinas C, ekteinascidinas 743, porfiromicinas, 5-fluoruracilas, 6-merkaptopurinas, gemcitabinas, citozino arabinozidas, podofilotoksinas arba podofilotoksino dariniai, tokie kaip etopozidas, etopozido fosfatas arba tenipozidas, melfalanas, vinblastinas, vinkristinas, leurozidinas, vindezinas ir leurozinas.

[0101] Priešvėžinių ir kitų citotoksinių agentų pavyzdžiais yra tokie agentai: epotilono dariniai, tokie kaip aprašyti Vokietijos patente Nr. 4138042.8; WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253 ir WO 00/00485; nuo ciklino priklausančios kinazės inhibitoriai, tokie kaip aprašyti WO 99/24416; ir prenilproteintransferazės inhibitoriai, tokie kaip aprašyti WO 97/30992 ir WO 98/54966.

[0102] Šio išradimo deriniai taip pat gali būti sukomponuojami arba skiriami kartu su kitais terapiniais agentais, kurie yra pasirinkti dėl jų ypatingo tinkamumo vartoti aukščiau minėtų būklių terapijoje. Pavyzdžiui, šio išradimo junginiai gali būti sukomponuoti su agentais, padedančiais išvengti pykinimo, hiperjautrumo ir skrandžio suerzinimo, tokiais kaip antiemetikai ir Hi ir H₂ antihistamininiai agentai.

[0103] Aukščiau išvardinti terapiniai agentai, kai jie yra vartojami derinyje su šio išradimo junginiais, gali būti naudojami Physicians' Desk Reference (PDR) nurodytais kiekiais arba specialisto nustatytais kiekiais.

[0104] Šis išradimas yra skirtas epotilono darinių la, Ib, lla, llb ir III, kuriuose C-21 metilo grupės vandenilio atomai yra dalinai arba pilnai pakeisti kitomis

[0105] grupėmis nuo G¹iki G¹¹, pagaminimui. R gali būti vandenilis arba metilas, P-Q yra C C dvigubasis ryšys arba epoksidas.

[0106] Toliau duodama bendroji formulė rodo epotilono karkasą 17-je padėtyje (C17 anglies atomas) turintį -CH= grupę, o la, Ib, lla, llb ir III formulės rodo junginius, turinčius minėtą epotilono karkasą plius vieną iš pakaitų, parodytų kartu su šių junginių simboliais la, Ib, lla, llb ir III.

[0107] _G⁴ = H, alkilas, pakaitų turintis alkilas, OZ², N_Z²_Z3, _Z²_C=0, Z4SC >2, galintis turėti pakaitų glikozilas

[0108] _G⁸ = H, halogenas, alkilas, pakaitų turintis alkilas, OZ¹⁰, SZ₁₀, NZ10Z11

[0109] G¹¹ = H₂N, pakaitų turinti H₂N, alkilas, pakaitų turintis alkilas, arilas, pakaitų turintis arilas

[0110] Z² = H, alkilas, pakaitų turintis alkilas, arilas, pakaitų turintis arilas, heterociklas

[0111] Z³ = H, alkilas, pakaitų turintis alkilas, acilas, pakaitų turintis acilas, arilas, pakaitų turintis arilas

[0112] Z⁴ = alkilas, pakaitų turintis alkilas, arilas, pakaitų turintis arilas, heterociklas

[0113] Z⁵ = H, alkilas, pakaitų turintis alkilas, acilas, pakaitų turintis acilas, arilas, pakaitų turintis arilas

[0114] Z⁷ = H, halogenas, alkilas, pakaitų turintis alkilas, arilas, pakaitų turintis arilas, CZ⁸, _SZ⁸, N_Z⁸_Z⁹

[0115] Z⁸ = H, alkilas, pakaitų turintis alkilas, acilas, pakaitų turintis acilas, arilas, pakaitų turintis arilas

[0116] Z¹⁰ = H, alkilas, pakaitų turintis alkilas, acilas, pakaitų turintis acilas, arilas, pakaitų turintis arilas

[0117] _{Z12 =} H, halogenas, alkilas, pakaitų turintis alkilas, arilas, pakaitų turintis arilas

[0118] Šio išradimo junginiai gali būti pagaminami iš junginių ir pagal bendruosius metodus, parodytus toliau duodamose 1-8 schemose. Visi pakaitai yra tokie, kaip nurodyta tolimesnėse schemose arba nurodyti aukščiau.

[0119] Išeinant iš neblokuotų 3,7-hidroksi- arba, pavyzdžiui, TMS-blokuotų epotilonųA-C (1), gali būti gauti 21-hidroksiepotilonai (4) iš N-oksidų(2), kurių

[0120] gaunami 21-halogenepotilonai (3). Deoksigenuojant epoksidus (4) pagal žinomas metodikas, gaunami 21-hidroksiepotilonai C ir D (5).

[0121] Kitu atveju, (4) ir (5) gali būti gaunami biotransformuojant (21-hidroksilinimas) epotilonus A-D, pavyzdžiui, Sorangium cellulosum kamienų pagalba, kaip aprašyta WO 98/22461 arba Actinomyces sp. kamienu 15847, kaip aprašyta PCT/US99/27954, kurios yra pridedamos pilnoje apimtyje kaip literatūros šaltiniai. 3,7-OH blokuoti arba neblokuoti epotilonai 3, 4, 5 (1 schema) { ir., pavyzdžiui, WO 97/19086) tiks toliau gaminant I-III tipų struktūrinius darinius.

[0122] 2 schema gali būti pailiustruota taip (neparodytas epotilono karkasas, įskaitant -CH= grupę 17-je padėtyje, reiškia, kad ši molekulės dalis nedalyvauja iliustruojamose reakcijose).

[0123] 3 schema gali būti pailiustruota taip (neparodytas epotilono karkasas, įskaitant -CH= grupę 17-je padėtyje, reiškia, kad ši molekulės dalis nedalyvauja iliustruojamose reakcijose).

[0124] g) 10 junginys su P-Q = C=_C dvigubasis ryšys gali būti gaunamas redukuojant 10 junginį su P-Q = epoksidas, naudojant VVCIe/nBuLi. h) 9 junginys (P-Q = dvigubasis ryšys) gali būti gaunamas deblokuojant 10 junginį su P-Q = C=C dvigubasis ryšys ir R¹ = tBuOCO, naudojant

[0125] 4 schema gali būti pailiustruota taip (neparodytas epotilono karkasas, įskaitant -CH= grupę 17-je padėtyje, reiškia, kad ši molekulės dalis nedalyvauja iliustruojamose reakcijose).

[0126] 5 schema gali būti pailiustruota taip (neparodytas epotilono karkasas, įskaitant -CH= grupę 17-je padėtyje, reiškia, kad ši molekulės dalis nedalyvauja iliustruojamose reakcijose).

[0127] c) 15 junginys gali būti gaunamas leidžiant 13 junginį į Wittig'o tipo

[0128] d) 16 junginys gali būti gaunamas veikiant 13 junginį reakcijų sistema, apimančia CrCI₂ ir CHHal₃. e) 17 junginys gali būti gaunamas veikiant 16 junginį BuLi ir RHal (R = H, alkilas arba acilas). f) 18 junginys gali būti gaunamas veikiant 13 junginį CH₂N₂, gaunant 18 (R = H prie C21) arba Me₂SOCHR, gaunant 18 (R = H, alkilas). g) 19 junginys gali būti gaunamas veikiant 13 junginį R²MgHal arba R²Li (_R² = alkilas).

[0129] i) 21 junginys gali būti gaunamas veikiant 20 junginį R¹MgHal arba R1 Li

[0130] k) 22a, 22b arba 22c junginys gali būti gaunamas veikiant 13 junginį H₂NR, kur R = OR¹, o R¹ = vandenilis, alkilas arba arilas junginio (22a) atveju; R = N(R²)₂, o R² = vandenilis, alkilas arba acilas junginio (22b) atveju ir R = alkilas arba arilas junginio (22c) atveju.

[0131] I) 23 junginys gali būti gaunamas veikiant 13 junginį CN šaltiniu, pvz.

[0132] HCN.

[0133] m) 10 ir 11 junginiai gali būti gaunami atliekant 13 junginio redukcinį amininimą HNR¹R² ir pvz. NaBH₃CN, kur R¹ ir _R² = H, alkilas.

[0134] 6 schema gali būti pailiustruota taip (neparodytas epotilono karkasas, įskaitant -CH= grupę 17-je padėtyje, reiškia, kad ši molekulės dalis nedalyvauja iliustruojamose reakcijose).

[0135] f) 29 junginys gali būti gaunamas dehidatuojant 28 junginį (R¹ = vandenilis), pvz., POCl₃/NEt₃.

[0136] 7 schema gali būti pailiustruota taip (neparodytas epotilono karkasas, įskaitant -CH= grupę 17-je padėtyje, reiškia, kad ši molekulės dalis nedalyvauja iliustruojamose reakcijose).

[0137] a) 31 junginys (R³ = acilas) gali būti gaunamas veikiant 19 arba 21 junginį aktyvuotu karboksirūgšties dariniu, pvz. RCOHal (R³ = RCO), esant

[0138] b) 20 junginys gali būti gaunamas oksidinant 19 junginį (R¹ = vandenilis, R² = alkilas) pvz. Mn0₂. c) 34 junginys gali būti gaunamas kondensuojant 20 junginį su H2NR 3 (R³ = vandenilis, alkilas, arilas, OR arba NRR⁴, kur R ir R⁴ = alkilas, arilas). d) 35 junginys gali būti gaunamas veikiant 34 junginį (R³ = alkilas, arilas) R¹MgHal arba R1 Li (_R¹ ir R² = alkilas). e) 32 junginys gali būti gaunamas veikiant 20 junginį (R² = CF₃) i) H₂NOpTos ir ii) NH₃ (skystas), f) 36 junginys gali būti gaunamas vykdant 20 junginio redukcinį amininimą. g) 38 junginys gali būti gaunamas alkilinant arba acilinant 35 junginį R⁵H_al (R⁵ = alkilas arba acilas), esant bazės.

[0139] i) 37 junginys gali būti gaunamas alkilinant arba acilinant 36 junginį

[0140]

[0141] Šis išradimas taip pat yra skirtas epotilono dariniams IV, turintiems aukščiau duotą formulę, kurioje simboliai turi tokias reikšmes:

[0142] Gn yra H₂N grupė, pakaitų turinti H₂N grupė, alkilo grupė, pakaitų turinti alkilo grupė, arilo grupė arba pakaitų turinti arilo grupė, gauti.

[0143] Epotilon- N-oksidų (2) (P-Q = epoksidas) gavimas ir jų pergrupavimas į toliau duodamos formulės 21-aciloksiepotiloną (6) buvo aprašytas WO 98/38192, kurio pilnas tekstas yra pridedamas kaip literatūros šaltinis.

[0144]

[0145] Esteriai 6 yra tinkami produktai įvairiausiems epotilonams, kurie buvo toliau modifikuojami C-21 padėtyje.

[0146] Pavyzdžiui, jeigu 2 yra veikiamas, pavyzdžiui, acto rūgšties anhidridu, po neilgo reakcijos laiko gali būti gaunamas naujas nelauktas tarpinis junginys IV, tuo tarpu po ilgesnio laiko IV yra pilnai transformuojamas į 6. Jeigu reakcija yra nutraukiama praėjus tinkamam laiko tarpui, IV galima išskirti chromatografiškai dviejų izomerų IVa ir IVb pavidalu.

[0147] IV tipo junginai dar nebuvo aprašyti. Jų struktūra gali būti aiškiai nustatyta iš jų spektrinių duomenų ir jų tolimesnių reakcijų.

[0148] Preparatyviniams tikslams jų reakcijos su nukleofilas, duodančios C-21 pakeistus epotilonus 6, yra ypatingai svarbios; Nu = pavyzdžiui, anglį, azotą deguonį, sierą ir halogeną turintys pakaitai.

[0149] Toliau duodami išradimo neapribojantys pavyzdžiai tarnauja šio išradimo praktiniam pailiustravimui.

[0150]

[0151] 21- azido- epotilonų 7 sintezė

[0152] Pavyzdys: f 1S- F1 R* 3R*( E). 7R* 10S* 11 R* 12R*. 16S* n- 3- r2- f2-( Azidometil)- 4-tiazolilH - metiletenin- 7, 11 - dihidroksi- 8, 8. 10. 12. 16- pentametil- 4. 17-dioksabiciklor 14. 1, 01heptadekan- 5, 9- dionas

[0153]

[0154] Į maišomą aukščiau aprašyto 1 pavyzdžio epotilono F (957 mg, 1,83 mmol) tirpalą 20,0 ml tetrahidrofurano 0 °C temperatūroje argono atmosferoje pridedama 0,47 ml difenilfosforilazido (604 mg, 2,19 mmol, 1,2 ekvivalento). Mišinys pamaišomas apytikriai 3 min., po to pridedama 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-eno (0,27 ml, 278 mg, 1,83 mmol, 1 ekv), ir mišinys maišomas 0 °C temperatūroje. Po 2 vai. mišinys sušildomas iki 25 °C ir maišomas 20 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 150 ml etilacetato ir plaunamas 50 ml H₂O. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 35 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami Na2SC>4 ir sukoncentruojami vakuume. Negryna medžiaga chromatografuojama per silikagelį, eliuuojant 50 % etilacetatu heksanuose, ir gaunama 913 mg (91 %) 21-azido-epotilono B, kuris yra skaidri bespalvė alyva. MS (ESI⁺): 549,3 (M+H)⁺; ¹H-BMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 6,59 (pl.s, 17-H), 7,04 (s, 19-H), 4,63 (s, 21 -H2); DSGMS (DCI): C₂₇H₄₀N₄O₆S: [M⁺] apskaičiuota 549,2747, rasta 549,2768.

[0155] 21- amino_- epotilonų 9 sintezė

[0156] Pavyzdys: f 1S- M R*. 3R*( E), 7R*. 10S* 11 R* 12R*. 16S* n- 3- f2- f2-( Aminometil)-4- tiazolill- 1 - metiletenill- 7. 11 - dihidroksi- 8, 8. 10. 12. 16- pentametil- 4. 17-dioksabiciklori4. 1. 01heptadekan- 5, 9- dionas

[0157] Lindlaro katalizatorius (18,0 mg) suspenduojamas 500 jai etanolio H₂ atmosferoje ir prisotinama. Po to pridedama 15,9 mg (29,0 įamol) aukščiau duotame 2 pavyzdyje aprašyto 21-azido-epotilono B, ištirpinto etanolio-vandens mišinyje. Pamaišius 30 min. kambario temperatūroje, suspensija nufiltruojama per celitą ir perplaunama etilacetatu. Iš organinės fazės nugarinamas tirpiklis ir džiovinama giliame vakuume. Negrynas produktas gryninamas PSC metodu (tirpiklis: CH^C^/metanolis 90:10), ir gaunama 12,3 mg (81 %) 21-amino-epotilono B ir 1 mg (6 %) adukto.

[0158] ¹H-BMR (300 MHz, CDCI₃): 5 = 6,58 (pl.s, 17-H), 7,05 (s, 19-H), 4,15 (s, 21-H₂); DSGMS (DCI): C₂₇H₄₂N₂O₆S: [M+H⁺] apskaičiuota 522,2764, rasta 522,2772.

[0159] f 1 S- f 1 R* 3R*( E). 7R*. 10S* 11 R* 12R* 16S* n- 3- r2- r2-( Aminometin- 4- tiazolill- 1 -

[0160] metiletenill- 7. 11 - dihidroksi- 8, 8, 10, 12, 16- pentametil- 4, 17-dioksabiciklof14. 1. 01heptadekan- 5, 9- dionas

[0161]

[0162] Į maišomą 21-azido-epotilono B (2 pavyzdys) (1,070 g, 1,950 mmol) tirpalą 30,0 ml tetrahidrofurano argono atmosferoje pridedama 0,22 ml trimetilfosfino (0,163 g, 2,145 mmol, 1,1 ekv.). Po to pridedama H₂O (5,5 ml), ir mišinys maišomas 25 °C temperatūroje. Po 3 vai. azidas yra pilnai sunaudojamas, tada pridedama 3 ml 28 % vandeninio NH₄OH, kad fosforiliminas pilnai pavirstų aminu. Pamaišius 25 °C temperatūroje 1 vai., tirpikliai nugarinami vakuume. Negryna medžiaga chromatografuojama per silikagelį, eliuuojant 1 % Et₃N, 2,5 % MeOH CHCb, ir gaunama 924 mg (91 %) 21-amino-epotilono B, kuris yra balta kieta medžiaga. MS (ESI⁺): 523,3

[0163] (M+H)⁺.

[0164] 5 pavyzdys

[0165] M S- M R*. 3R*( E). 7R*. 10S* 11 R* 12R* 16S* 11- 3- f2- f2- ff[ f 1. 1 - DimetiletoksDkarbonillaminoĮmetilM- tiazolin- l - metiletenill- 7. 11 - dihidroksi-8. 8. 10. 12, 16- pentametil- 4. 17- dioksabiciklor 14. 1 01heptadekan- 5. 9- dionas

[0166] Į 21-amino-epotilono B (126 mg, 0,24 mmol) tirpalą metanolyje (4,0 ml) pridedama trietilamino (67 |il, 0,48 mmol, 2 ekv.) ir di-t-butil-dikarbonato (65 mg, 0,3 mmol, 1,25 ekv ). Reakcijos mišinys maišomas 2 vai. TLC rodo, kad pradinės medžiagos nebėra. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas vakuume ir chromatografuojamas per silikagelį, eliuentu naudojant 5 % MeOH CHCI₃, ir gaunama 164 mg (100 %) 21-aminoepotilono, kuris yra balta kieta medžiaga.

[0167] 6 pavyzdys

[0168] f4S- f4R*, 7S*. 8R*. 9R* 15R*( E) n- 16- f2-[ 2-[ ff( 1, 1-Dimetiletoksi) karboninamino1metill- 4- tiazolil1- 1- metiletenin- 4, 8- dihidroksi-5, 5, 7, 9, 13- pentametil- 1- oksa- 13( Z)- cikloheksadecen- 2. 6- dionas

[0169] Į krosnyje išdžiovintą kolbą argono atmosferoje įpilama bevandenio tetrahidrofurano (3,0 ml) ir atšaldoma iki -78 °C. Į šaltą tetrahidrofuraną argono srovėje įdedama WCl₆ (206 mg, 0,52 mmol, 2 ekv.), o po to n-butilličio (0,650 ml 1,6 M tirpalo heksanuose, 1,04 mmol, 4 ekv.). Reakcijos kolba išimama iš -78 °C šaldymo vonios ir maišoma kambario temperatūroje 15 min. Po to reakcijos mišinys dedamas į 0 °C vonią pamaišomas dar 5 min. ir supilamas 21-amino-epotilono B (aceotropinto per naktį su toluenu vakuume, kad išdžiūtų) (164 mg, 0,26 mmol, 1 ekv.) tirpalas tetrahidrofurane (1,5 ml). Reakcijos mišinys palaikomas 0 °C temperatūroje 45 min. TLC rodo, kad didžioji dalis pradinės medžiagos sureagavo. Reakcijos mišinys skaldomas sočiu vandeniniu NaHCC_h (5 ml) ir paskirstomas tarp sotaus vandeninio NaHCŪ₃ ir CH₂CI₂ (50 ml). Vandeninė fazė ekstrahuojama tris kartus CH₂CI₂. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami Na₂S0₄, sukoncentruojami vakuume, ir išgryninus chromatografuojant per silikagelį, pirmiausia eliuuojant 7 % MeOH CHCI₃, po to leidžiant per antrą kolonėlę, eliuuojamą 50 %

[0170] etilacetatu heksanuose, gaunama 65 mg (41 %) 21-N-BOC-amino-epotilono D. MS (ESI⁺): 607,2 (M+H)⁺; MS (ESI_"): 605,3 (M-H)'.

[0171] 7 pavyzdys

[0172] f4S- f4R*. 7S*. 8R*. 9R*, 15R*( E) n- 16- r2- f2-( Aminometin- 4- tiazolil1- 1- metiletenin-4, 8- dihidroksi- 5, 5. 7, 9. 13- pentametil- 1- oksa- 13( Z)- cikloheksadecen- 2. 6- dionas

[0173]

[0174] Nulio °C temperatūroje 21-N-BOC-amino-epotilonas D (98 mg, 0,16 mmol) veikiamas atšaldytu 10 % trifluoracto rūgšties tirpalu CH₂CI₂ (4,0 ml). Po 40 min. reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir dar po 20 min. pridedama grynos trifluoracto rūgšties (0,6 ml). Dar po 50 min., vėl pridedama trifluoracto rūgšties (0,5 ml). Laikoma, kad praėjus 1,75 vai. reakcija įvyksta 50 %, ir tirpikliai nugarinami vakuume. Liekana ištirpinama etilacetate (50 ml) ir sočiame vandeniniame NH₄OH (50 ml) ir ekstrahuojama etilacetatu (3x50 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami Na2SC>4, po to chromatografuojami per silikagelį pirmiausia eliuuojant grynu etilacetatu, po to 10 % MeOH etilacetate su 1 % trifluoracto rūgšties, ir gaunama 16,8 mg (38 %) norimo 21-amino-epotilono D, kuris yra skaidri plėvelė, kartu su 45 mg 21-N-BOC-amino-epotilono D. MS (ESI⁺):506,3 (M+H)⁺; MS (ESI"): 504,3 (M-H)-.

[0175] 21-aciloksi-epotilonų 6 sintezės pavyzdžiai yra duoti 8-10 pavyzdžiuose.

[0176] Pavyzdys: f 1 S- f1 R*. 3R*( E), 7R*. 10S* 11 R* 12RM6S* 11- 7. 11 - dihidroksi-8. 8, 10. 12- tetrametil- 3- H - metil- 2- f2- r( pentanoiloksi) metin- 4- tiazolinetenin- 4. 17-dioksabiciklof14. 1. 01heptadekan- 5. 9- dionas

[0177] Į 20 mg (39 jamol) epotilono A-N-oksido tirpalą 100 (J CH₂CI₂ pridedama 83,0 |il (419 _^mol) valerijonų rūgšies anhidrido ir 20,0 _\x\ (172 įamol) 2,6-lutidino. Reakcijos mišinys maišomas 30 min. 75 °C temperatūroje, tirpiklis nugarinamas ir džiovinama giliame vakuume. Negrynas produktas gryninamas naudojant preparatinę HPLC (Nucleosil 100, tirpiklis: CH₃CN/H₂0 50:50), ir gaunama 9 mg (40 %) epotilono-E-21 valerato.

[0178] ¹H-BMR (300 MHz, CDCI₃): 5 = 6,60 (s, 17-H), 7,14 (s, 19-H), 5,35 (s, 21-H₂), 3,62 (t, 2'-H₂), 1,6-1,7 (m, 3'-H₂), 1,3-1,4 (m, 4'-H₂), 0,91 (t, 5'-H3); DSGMS (EI): C₃iH₄₇N0₈S: apskaičiuota 593,3022, rasta 593,3007.

[0179] Pavyzdys: f 1S- MR* 3R*( El7R* 1OS* 11 R* 12R* 16S* 11- 7, 11 - dihidroksi-8, 8. 10. 12- tetrametil- 3- f1- metil- 2- f2- f( naftoiloksi) metin- 4- tiazolinetenil]- 4. 17-dioksabiciklori4. 1. 0lheptadekan- 5, 9- dionas

[0180] Epotilono A-N-oksidas, 21 mg (41 _^mol), ištirpinamas 80 (il CH₂CI₂ ir pridedama 10 |J (86 Įimol) 2,6-lutidino ir 82,0 (.J (129 _famol) 2-naftoilchlorido tirpalo (300 mg/ml CH₂CI₂). Reakcijos mišinys maišomas 10 min. 75 °C temperatūroje. Negrynas produktas gryninamas naudojant preparatinę HPLC (Nucleosil 100, tirpiklis: t-butilmetilo eteris/heksanas 1:2 su 1 % metanolio). Po atskyrimo gauta 8 mg (29 %) epotilono-E-21 naftoilato.

[0181] ¹H-BMR (400 MHz, CDCI₃): 5 = 6,64 (s, 17-H), 7,19 (s, 19-H), 5,67 (s. 21 -H2), 8,09 (dd, 3'-H), 7,96 (d, 4'-H), 7,89 (dd, 5'-H). 7,89 (dd, 6'-H), 7,58 (m, 7'-H), 7,58 (m, 8'-H), 8,67 (s, 6'-H); DSGMS (DCI): C₃₇H₄₅NO₃S: [M⁺] apskaičiuota 663,2866, rasta 663,2877.

[0182] Pavyzdys: f1 S- MR*. 3R*( E), 7R*. 10S* 11 R* 12R* 16S* ll- 7. 11 - dihidroksi- 3-[ 2- 2-[ f( 2- metoksietoksi) acetiloksi1metil]- 1 - metil- 4- tiazolinetenin- 8. 8. 10. 12- tetrametil-4. 17- dioksabiciklo[ 14. 1 01heptadekan- 5. 9- dionas

[0183] 2-(2-Metoksietoksi)acto rūgštis, 100 |il (880 _Įamol), ištirpinama 1,6 ml THF. Po to pridedama 137,6 _į.iI (880,0 |amol) 2,4,6-trichlorbenzoilo chlorido ir 135 nl (968 Įimol) trietilamino. Mišinys maišomas 1 vai. kambario temperatūroje ir per šį laiką atsiranda bespalvės nuosėdos. Reakcijos tirpalas nucentrifuguojamas ir 120 jai nuopilo sudedama į 23 mg (45 nmol) epotilono E tirpalą 400 įiI THF. Po to pridedaam 8,4 mg (46 ^irnol) dimetilaminopiridino ir mišinys maišomas 20 min. kambario temperatūroje. Negrynas produktas gryninamas naudojant preparatinę HPLC (Nucleosil 100, tirpiklis: t-butilmetilo eteris/heksanas 1:2 + 2 % metanolio). Tokiu būdu yra išskiriama 14,7 mg (52 %) 21-(3',6'-dioksaheptanoil)-epotilono E.

[0184] ¹H-BMR (300 MHz, CDCI₃): 5 = 6,60 (pl.s, 17-H), 7,16 (s, 19-H), 5,42 (s, 2I-H₂), 4,54 (s, 2'-H₂), 3,74 (m, 3'-H₂), 3,58 (m, 4'-H₂), 3,37 (s, 5'-H₃); DSGMS (DCI): C₃₁H₄₇NO₁₀S: [M+H⁺] apskaičiuota 626,2999, rasta 626,2975.

[0185] 21-Acilaminoepotilonų 10 sintezės pavyzdys yra duotas tolimesniame 11 pavyzdyje.

[0186] Pavyzdys: f1 S- M R*. 3R*( E17R*. 10S* 11 R* 12R* 16S* 11- 7. 11 - dihidroksi-8. 8. 10. 12- tetrametil- 3- f1- metil- 2-[ 2-[( N- propionilamino) metil1- 4- tiazolinetenil1-4, 17- dioksabiciklor 14. 1 . OIheptadekan- 5, 9- dionas

[0187] Trietilaminas, 70 įjI (500 (įmol) ištirpinamas 250 |al absoliutaus THF, po to lediniu vandeniu atšaldoma iki 0 °C. Tada į šį tirpalą įpilama 53 nl (400 nmol) metilchlofrormiato. Maždaug po 5 minučių įlašinama 25 _f.il (334 _^mol) propiono rūgšties, ir mišinys maišomas dar 10-15 minučių. Mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir nuosėdos nucentrifuguojamos. Po to 47 į.iI nuopilo įpilama į 13 mg (26 |iimol) 21-amino-epotilono A tirpalą 250 jamol absoliutaus THF ir 5,4 į.iI (39,0 |.imol) trietilamino. Po 20 minučių negrynas mišinys gryninamas preparatine TLC (tirpiklis: CH₂CI₂/MeOH 90:10). Taip gaunama 11,2 mg (76 %) 21 -aminoeptilono A-propionamido.

[0188] ¹H-BMR (300 MHz, CDCI₃): 5 = 6,57 (pl.s, 17-H), 7,07 (s, 19-H), 2,28 (kv, 2'-H₂), 1,18 (3'-H₃), 6,29 (t, NH); DSGMS (EI): C₂₉H₄₄N₂O₇S: apskaičiuota 564,2869, rasta 564,2854.

[0189] Epotilonų IV ir 21-aciloksiepotilonų 6 sintezė yra aprašyta tolimesniuose 12-18 pavyzdžiuose.

[0190] Dariniai 6 yra aprašyti DE 199 07 588.3 ir bendruoju atveju gali būti gaunami panaudojant daugiastadijinę strategiją iš 2, tuo tarpu kai toliau aprašytas būdas atitinka DE 199 30 111.5; abu šie šaltiniai čia pridedami pilnoje apimtyje.

[0191] Pavyzdys: riS- MR*. 3R*( E). 7R*. 10S* 11R*. 12R* 16S* 11- 3- r2-( 3- acetil- 2. 3-dihidro- 2- metilen- 4- tiazolil)- 1 - metiletenill- 7. 11 - dihidroksi- 8. 8. 10. 12- tetrametil-4, 17- dioksabiciklo[ 14. 1. 01heptadekan- 5. 9- diono N- oksidas

[0192] 102 mg (0,2 mmol) 2 junginio ištirpinama 2 ml acto rūgšties anhidrido ir šildoma 5 min. 75 °C temperatūroje. Po to reakcijos terpė sukoncentruojama, esant 30°C/1 mbarui, iki klampios alyvos ir skirstoma per silikagelį Si 60 (tirpiklis: heksanas/metil-tret-butilo eteris/metanolis 66:33:1); be 65 mg (41 %) 6, išplaunama ir 17 mg (11 %) IVa ir IVb.

[0193] IVa: bespalvė alyva; DC: Rf = 0,66 (dichlormetanas/metanolis 95:5): UV (MeOH): \max (s) ₌ 203 (13800), 267 (13200), 315 nm (5000); [ct]_D²¹ ₌ 185,1 (c = 0,94, CHCI₃/MeOH 1:1); IR (KBr): v = 3446, 2965, 2936, 2877. 1742, 1691 cm"¹; ¹H-BMR (CDCI₃)_: 5 = 2,43 (dd, J = 14,8, 3,7, H-2a); 2,53 (dd, 14,8, 10,2, H-2b); 4,13 (m, 3-H); 3,33 (d, J = 6,4, 3-OH); 1,86 (dt, J = 15,0, 7,8, 14-Ha); 2,08 (m, 14-Hb); 5,39 (dd, J = 7,8, 2,2, 15-H); 6,23 (pl.s, 17-H); 6,95 (s, 19-H); 5,18 (s, 21-Ha); 5,7₁ (pl.s, 21-Hb); 2,26 (pl.s, 27-H₃); 2,12 (s, CH3CO); 13C-BMR (CDCI3): 5 = 74,3 (C-3); 52,8 (C-4); 151,5 (C-16); 116,0

[0194] (C-17); 158,0 (C-18); 88,7 (C-19); 166,9 (C-20); 107,2 (C-21); 20,7 (C-22); 170,2, 21,2 (acetilas); HPLC/ESI-MS (acetonitrilas/0,02 M amonio acetato buferis pH 7, teig. jonai): m/z 569 [M+NlV].

[0195] IVb: bespalvė alyva; DC: Rf = 0,69 (aukščiau nurodytos sąlygos); [a]_D²¹ = 119,6 (c = 1,1; CHCb/MeOH 1; 1); ¹H-BMR (CDCI₃): 5 = 1,90 (m, 14-Ha); 2.09 (m, 14-Hb); 5,42 (dd, J = 7,8, 2,2, 15-H); 6,92 (s, 19-H); 2,23 (s, 27-H₃); 2.10 (s, CH₃CO); ¹³C-BMR (CDCh): 5 = 150,8 (C-16); 116,5 (C-17); 17,2 (C-27); 170,3, 21,0 (acetilas).

[0196] Pavyzdys: f 1 S- f 1 R* 3R*( E17R* 10S* 11 R* 12R* 16S* ll- 7, 11 - dihidroksi- 3- r2-[ 2- fmetoksimetil)- 4- tiazoHll- 1- metiletenil]- 8. 8, 10, 12- tetrametil- 4. 11-dioksabiciklof 14. 1. 01heptadekan- 5, 9- dionas

[0197] 14 mg (25 įamol) IVa arba IVb (R = iš aukščiau duoto 12 pavyzdžio) šildomi 1 ml metanolio 30 min. iki 75 °C temperatūros, sukoncentruojami vakuume ir išskirstomi preparatinės HPLC metodu (RP-18, CH₃CN/H₂O 1:1). Išeiga 2,5 mg (19 %).

[0198] 'H-BMR (CDCI₃): 5 = 4,71 (s, 21-CH₂); 3,49 (s, 21-OCH₃);

[0199] ¹³C-BMR (CDCh): 5 = 59,1 (OCH₃); 71,5 (C-21); 167,8 (C-20); DCI-MS (i-butanas: m/z = 524,2609 (M+H⁺] pagal C₂₇H₄₁N0₇S apskaičiuota 52.4,2604.

[0200] 14 pavyzdys

[0201] f1S- n R* 3R*( E). 7R*. 10S* 11 R* 12R* 16S* ll- 7. 11 - dihidroksi- 8. 8. 10. 12. 16-pentametil- 3- r 1 - metil- 2- f2-( fenoksimetil)- 4- tiazolil1etenil1- 4. 17-dioksabiciklof 14. 1, 01heptadekan- 5, 9- dionas

[0202] 6,6 mg (11,7 Įimol) N-acetil-21-metilen-epotilono A N-oksido ištirpinama 1,5 ml dichlormetano ir veikiama 11,1 mg (120 Įimol) fenolio, ištirpinto 300 (.il dichlormetano. Pamaišius mišinį 75 °C temperatūroje dvi valandas, tirpikliai nugarinami ir negrynas produktas gryninamas preparatinės

[0203] TLC metodu (tirpiklis: CH₂Cl₂/metanolis 95:5) ir gaunama 1,8 mg (30 %) 21-fenoksi-epotilono B.

[0204] ¹H-BMR (400 mHz, CDCI₃): 5 = 6,59 (pl.s, 17-H), 6,99 (s, 19-H), 4,21 (s, 21 -H2), 6,78 ir 7,16 (d, d, aromat. H) DSGMS (DCI): C₂₈H₄₃NO₇S, (M+H⁺] apskaičiuota 538,2839, rasta 538,2832.

[0205] Pavyzdys: MS- MR* 3R*( E), 7R* 10S* 11 R* 12R*. 16S* 11- 3- f2- f2- ffetiltio) metin-4- tiazolil1- 1 - metiletenill- 7. 11 - dihidroksi- 8. 8. 10. 12. 16- pentametil- 4, 17-dioksabicikloH4. 1. 01heptadekan- 5, 9- dionas

[0206] 20 mg 2 junginio (R = CH₃) su acto rūgšties anhidridu paverčiama į 6 (R¹ = acetilas) ir IVa ir IVb mišinį iš aukščiau aprašyto 12 pavyzdžio ir sukoncentruojama vakuume iki alyvos. Ši alyva ištirpinama 100 įiI etilamerkaptano ir kaitinama 1 vai. 105 °C temperatūroje. Po to šis mišinys sausai nugarinamas vakuume ir išdžiovinta liekana skirstoma preparatinės DC metodu (silikagelis, petrolio eteris/etilacetatas 1:1). Išeiga 5 mg (25 %).

[0207] ¹H-BMR (CDCb): 6 = 3,98 (s, 21-CH₃); 1,24, 2,60 (t, kv, 21-SC₂H₅) (s, 21-OCH₃); DCI-MS (i-butanas): m/z = 554.

[0208] M S- f ■ 1 R*. 3R*( E). 7R*. 10S* 11 R* 12R* 16S* l1- 3- f2- f2-( etoksimetilM- tiazolil1- 1 -

[0209] metiletenin- 7, 11 - dihidroksi- 8. 8. 10. 12- tetrametil- 4. 17-dioksabicikloM4. 1. 01heptadekan- 5. 9- dionas 10 mg (19,7 jimol) epotilono E ištirpinama 100 jai dichlormetano ir 300 _ĮiI dietilo eterio mišinyje ir veikiama 54,6 mg (236 |.imol) sidabro(l) oksido ir 47,6 ul (590 _Įimol) jodetano. Pamaišius per naktį kambario temperatūroje, mišinys nufiltruojamas per celitą ir nugarinamas iki sausos liekanos. Negrynas produktas gryninamas preparatine TLC (tirpiklis: CH₂Cl₂/metanolis 95:5), ir gaunama 8,8 mg (83,4 %) 21-etoksi-epotilono A.

[0210] ¹H-BMR (400 mHz, CDCI₃): 6 = 6,60 (pl.s, 17-H), 7,11 (s, 19-H), 4,75 (s, 21 -H2), 3,65 (kv, 1'-H₂), 1,27 (t, 2'-H₃); DSGMS (DCI): C₂₈H₄₃NO₇S, (M⁺H⁺] apskaičiuota. 538,2839, rasta 538,2832.

[0211] MS- M R^* 3R^*( E_V7R^* 10S^* 11 R* 12R* 16S* ll- 7. 11 - dihidroksi- 8. 8. 10. 12-tetrametil- 3- f1- metil- 2-[ 2- f( 2. 3. 4, 6- tetraacetil- alfa- qliukoziloksi) metil1- 4-tiazolilletenil- 4. 17- dioksabiciklo[ 14. 1. 0lheptadekan- 5. 9- dionas

[0212] f 1 S- f 1 R* 3R*( E). 7R*. 10S* 11 R* 12R* 16S* H- 7. 11 - dihidroksi- 8. 8. 10. 12-tetrametil- 3- n- metil- 2- r2- r( 2', 3'. 4', 6'- tetraacetil- beta- qliukoziloksi) metill- 4-tiazoliHetenil- 4, 17- dioksabiciklof 14. 1. Olheptadekari- 5. 9- dionas

[0213]

[0214] Epotilonas E (50 mg, 98 įjitioI) ir tetrametilkarbamidas (46 įiI, 383 (įmol), ištirpinti 200 ml sauso CH₂CI₂, sudedami į sidabro trifluormetansulfonato (101 mg, 393 (įmol) ir miltelių pavidalo 4 A molekulinių tinklelių (500 mg) suspensiją 2 ml sauso CH₂CI₂. Mišinys maišomas N₂ atmosferoje 1 vai. kambario temperatūroje. Pridedama p-D-acetilbromgliukozido (121 mg, 295 _įamol), ištirpinto 200 nl sauso CH₂CI₂ Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį, nufiltruojamas per celitą ir sukoncentruojamas. Išgryninus atvirkštinių fazių chromatografijos metodu (CH₂CN/H₂O 48:52) ir po to per silikagelį (Ch^Ch/metanolis 95:5), gaunamas alfa-gliukozidas (4,2 mg, 5 %) ir (3-gliukozidas (5,6 mg, 6 %), kurie yra bespalvės kietos medžiagos.

[0215] ¹H-BMR (400 mHz, CDCI₃): 5 = 6,58 (pl.s, 17-H), 7,11 (s, 19-H), 4,82 (s, 21-H₂), 5,74 (d, 1'-H), 4,38 (ddd, 2'-H), 5,19 (t, 3'-H), 4,90 (dd, 4'-H), 3,94 (dt, 5'-H), 4,20 (m, 6'-H₂); DCI-MS (120 eV, NH₄⁺): 857 [M+NH₄⁺].

[0216] ¹H-BMR (400 mHz, CDCI₃): 5 = 6,59 (pl.s, 17-H), 7,14 (s, 19-H), 4,92 (d, 21-Ha), 5,06 (d, 21-Hb), 4,69 (d, 1'-H), 5,08 (t, 2'-H), 5,20 (t, 3'-H), 5,11 (t, 4'-H), 3,71 (m, 5'-H), 4,13 (dd, 6'-Ha), 4,25 (dd, 6'-Hb); DCI-MS (120 eV, NH/): 857 [M+NH_4I.

[0217] 18 pavyzdys

[0218] f 1 S- f 1 R*, 3R*( E). 7R* 1OS* 11 R* 12R* 16S11- 7. 11 - dihidroksi- 8. 8. 10. 12-tetrametil- 3- f1- metil- 2- f2- f( 6'- acetil- alfa- aliukoziloksi) metin- 4- tiazolinetenil-4, 17- dioksabiciklor 14. 1. 01heptadekan- 5, 9- dionas

[0219] Aukščiau duotame pavyzdyje gautas (3-gliukozidas (4,8 mg, 5,8 nmol) ištirpinamas 50 jai DMSO. Pridedama fosfatinio buferio (4 ml, 20 mM, pH = 7), ir reakcijos mišinys veikiamas ultragarsu 5 min. Pridedama kiaulės kepenų esterazės (0,3 ml, Boehringer Mannheim) ir maišoma dar 3 valandas. Mišinys ekstrahuojamas etilacetatu ir sumaišyti organiniai ekstraktai sukoncentruojami. Išgryninus atvirkštinių fazių chromatografijos metodu (CH₃CN/H₂O 38:62), gaunama 1 mg (24 %) gliukozido.

[0220] ¹H-BMR (600 MHz, CDCI₃): 5 = 6,62 (pl.s, 17-H), 7,15 (s, 19-H), 4,95 (d, 21-Ha), 5,14 (d, 21-H_b), 4,53 (d, 1'-H), 3,45 (dd, 2'-H), 3,57 (t, 3'-H), 3,42 (t, 4'-H), 3,50 (m, 5'-H), 4,30 (dd, 6'-Ha), 4,48 (dd, 6'-Hb), 2,12 (s, acetil-H₃).

[0221] 21-Sulfoniloksi-epotilonų 6 sintezė yra duota tolimesniuose 19 ir 20 pavyzdžiuose.

[0222] Pavyzdys: MS- MR* 3R*( E). 7R*. 10S* 11 R* 12R* 16S* 11- 7. 11 - dihidroksi-8. 8. 10. 12, 16- pentametil- 3- f 1 - metil- 2- r2- IY p- toluensulfoniloksi) metin- 4-tiazolinetenil- 4, 17- dioksabiciklo[ 14. 1. 0lheptadekan- 5. 9- dionas

[0223]

[0224] Į maišomą 104 mg epotilono F (199 Įimol, 1 ekvivalentas) tirpalą 5 ml CH₂CI₂ 0 °C temperatūroje argono atmosferoje pridedama 0,17 ml N,N-diizopropiletilamino (993 Įimol, 5 ekvivalentai), o po to 45 mg p-toluensulfonilchlorido (238 _nmol, 1,2 ekvivalento). Mišinys maišomas 25 °C temperatūroje 47 valandas, kad visiškai susinaudotų pradinė medžiaga. Reakcijos mišinys supilamas į 40 ml sotaus vandeninio NaHCŪ₃. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas CH₂CI₂ (3x50 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami Na₂S0₄ ir sukoncentruojami vakuume. Negryna medžiaga chromatografuojama naudojant 50 % etilacetatą heksanuose, ir gaunama 18 mg (16 %) 21-chlor-epotilono B ir 85 mg (63 %) 21-toziloksi-epotilono B, kuris yra skaidri alyva. MS (ESI⁺): 678,4 (M+H)⁺.

[0225] Analogiška epotilono A reakcija su p-toluensulfonilchloridu davė 21-toziloksi-epotiloną A. Epotilono A N-oksido reakcija su p-toluensulfonilchloridu davė 21-toziloksi-epotilono A ir 21-chlorepotilono A mišinį, kuris buvo išskirstytas chromatografiškai.

[0226] ¹H-BMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 6,54 (pl.s, 17-H), 7,15 (s, 19-H), 5,29 (s, 21 -H2), 7,82 (d, 2_,,6'-H), 7,34 (dm, 3'5-H), 2,44 (s, 7'-H₃). 21- Chlor- epotilonas A:

[0227] ¹H-BMR (300 MHz, CDCI₃): 5 = 6,59 (pl.s, 17-H), 7,16 (s, 19-H), 4,81 (s, 2I-H₂); DSGMS (DCI): C_aeH_asNO_eS: [M+H⁺] apskaičiuota 528,2187, rasta 528,2154. n s- n R*. 3R*( EV7R*, 1 os*. 11 R* 12R* 16S* 11- 3- r242-( brommetin- 4- tiazolil1- 1 -metiletenil- 7, 11 - dihidroksi- 8, 8, 10, 12- tetrametil- 4, 17-dioksabicikloH4. 1. 0lheptadekan- 5. 9- dionasf1 S- f 1 R*. 3R*( E), 7R*. 10S* 11 R* 12R*. 16S* H- 3- f2- r5- f brom- 2- metil- 4- tiazolin- 1 -metiletenil- 7. 11 - dihidroksi- 8. 8. 10. 12- tetrametil- 4. 17-dioksabiciklof14. 1. 0lheptadekan- 5. 9- dionas N₂ atmosferoje 45 mg (91 _Įimol) epotilono A ištirpinama 8 ml absoliutaus THF ir atšaldoma iki -90 °C. Pridedama 61 įJ (406 |umol) tetrametiletilendiamino ir 270 |il (406 _nmol) t-butilličio heksane. Pamaišius 10 min. -90 °C temperatūroje, pridedama 21 įiI (406 jimol) bromo. Pamaišius dar 5 minutes, reakcijos mišinys skaldomas 10 ml sotaus amonio chlorido tirpalo -90 °C temperatūroje. Mišinys sušildomas iki kambario temperatūros visą laiką maišant ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir nugarinamas iki sausos liekanos. Išskirsčius preparatinės HPLC metodu, gauta 2,6 mg (5 %) 21-brom-epotilono A ir 2,1 mg (4,0 %) 19-brom-epotilono A.

[0228] ¹H-BMR (600 MHz, CDCI₃): 5 = 6,58 (s, 17-H), 7,17 (s, 19-H), 4,70 (s, 21 -H2); DSGMS (DCI): C₂₆H₃₈N0₆SBr: [M+NH₄⁺] apskaičiuota 589,1916 79Br, rasta 591,190381 Br.

[0229] [ 1 S- f 1 R* 3R*( E), 7R*. 10S* 11 R* 12R* 16S* ll- 3- f2- f2-( cianometin- 4- tiazolil1- 1 -

[0230] metiletenil- 7, 11 - dihidroksi- 8. 8. 10, 12. 16- pentametil- 4. 17-dioksabiciklof14. 1. 01heptadekan- 5. 9- dionas

[0231]

[0232] Į krosnyje išdžiovintą kolbą argono atmosferoje įpilama bevandenio tetrahidrofurano (5,0 ml) ir atšaldoma iki -78 °C. Į šaltą tetrahidrofuraną argono srovėje įdedama WCI₆ (300 mg, 0,756 mmol, 2 ekv.), o po to n-

[0233] butilličio (0,946 ml 1,6 M tirpalo heksanuose, 1,51 mmol, 4 ekv.). Reakcijos kolba išimama iš -78 °C šaldymo vonios ir maišoma kambario temperatūroje 15 min. Po to reakcijos mišinys dedamas į 0 °C vonią ir pamaišomas dar 5 min. Atskiroje kolboje atšaldoma ledu iki 0 °C temperatūros 21-ciano-epotilonas B (72 mg, 0,135 mmol), kuris buvo aceotropintas per naktį su toluenu vakuume, kad išdžiūtų, ir pridedama ryškiai žalio vvolframinio reagento tirpalo. Reakcijos mišinys palaikomas 0 °C temperatūroje 20 minučių. TLC parodė, kad pradinė medžiaga išnyko. Reakcijos mišinys skaldomas sočiu vandeniniu NaHC0₃ (20 ml) ir etilacetatu (50 ml). Vandeninė fazė ekstrahuojama tris kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu (25 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (15 ml), po to džiovinami Na₂S0₄ ir sukoncentruojami vakuume. Negryna medžiaga gryninama chromatografuojant per silikagelį, eliuuojant 40 % etilacetatu heksanuose ir gaunama 43 mg (61 %) 21-ciano-epotilono D. MS (ESI⁺): 516,3 (M+H)⁺.

[0234] n S- f1 R*. 3R*( E). 7R*. 10S* 11 R*. 12R*. 16S* ll- 7. 11 - dihidroksi- 3- f2- f2-( 1H-imidazol- 1 - ilmetil)- 4- tiazoliH- 1 - metiletenil- 8. 8. 10. 12. 16- pentametil- 4. 17-dioksabiciklof14. 1. 01heptadekan- 5. 9- dionas

[0235]

[0236] l maišomą 6 mg 21-toziloksi-epotilono B (8,9 _Įjmol, 1 ekv.) tirpalą 1,0 ml dimetilformamido argono atmosferoje pridedama imidazolo (4,8 mg, 71 (įmol, 8 ekv.) ir K₂CO₃ (12,3 mg, 0,0890 mmol, 10 ekv.) Mišinys maišomas 25 °C temperatūroje 5 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume, ir reakcijos mišinys chromatografuojamas per silikagelį, eliuentu naudojant 1 % Et₃N, 3 % MeOH CHCI₃; gaunama 1,4 mg (27 %) 21-imidazolin-epotilono B, kuris yra skaidri alyva. MS (EST): 574,4 (M+H)⁺.

[0237] Epotilon-20-karbaldehidų 13 sintezės pavyzdžiai yra duoti tolimesniuose 24 ir 25 pavyzdžiuose.

[0238] Pavvzdvs: riS- f1R*. 3R*( El7RM0SM1R*. 12R*. 16S* n- 3- r2-( 2- Formil- 4-tiazolil)- 1 - metiletenin- 7. 11 - dihidroksi- 8, 8. 10, 12- tetrametil- 4. 17-dioksabiciklof 14. 1. 0Įheptadekan- 5, 9- dionas

[0239] Epotilonas E, 58 mg (114 įamol), ištirpinamas 1 ml CH₂CI₂. Tris kartus, kas dešimt minučių, pridedama po 295 mg (3,4 mmol) mangano dioksido ir mišinys maišomas kambario temperatūroje. Po 40 minučių mangano dioksidas nufiltruojamas ir perplaunamas metanoliu. Sumaišytos organinės fazės nugarinamos iki sausos liekanos, ir negrynas produktas gryninamas, naudojant preparatinę HPLC (Nucleosil 100, tirpiklis: t-butilmetilo eteris/heksanas su 3 % metanolio). Tokiu būdu gauta 36 mg (62 %) epotilono A-20-karbaldehido.

[0240] ¹H-BMR (400 MHz, CDCI₃): 5 = 6,67 (s, 17-H), 7,53 (s, 19-H), 9,98 (d, 21-H); DSGMS (DCI): C₂₆H₃₇NO₇S: [M+H⁺] apskaičiuota 508,2369, rasta 508,2367.

[0241] f1 S- f 1 R*. 3R*( E). 7R*. 10S* 11 R* 12R* 16S*]]- 3- f2-( 2- Formil- 4- tiazolil)- 1 -

[0242] metiletenill- 7. 11 - dihidroksi- 8, 8, 10, 12, 16- pentametil- 4, 17-dioksabiciklori4. 1. 01heptadekan- 5. 9- dionas

[0243]

[0244] Epotilonas F (180 mg, 344 Įamol, 1 ekv.) ištirpinamas CH₂CI₂ argono atmosferoje. Pridedama mangano dioksido (900 mg, 10,3 mmol, 30 ekv.), ir reakcijos mišinys maišomas 25 °C temperatūroje 2 valandas. Vėl pridedama mangano dioksido (400 mg, 4,60 mmol, 13,4 ekv.), ir reakcijos mišinys maišomas dar 2 valandas. Mišinys nufiltruojamas per celitą perplaunama CH₂CI₂ ir tada sukoncentruojama vakuume. Negryna medžiaga chromatografuojama per silikagelį, eliuuojant 50 % etilacetatu heksanuose ir gaunama 92 mg (51 %) 21-formil-epotilono B, kuris yra bespalvė kieta medžiaga. ESI-MS: 522,3 (M+H)⁺.

[0245] 21-Alkiliden-epotilonų 15 sintezė yra duodama tolimesniame 26 pavyzdyje.

[0246] 26 pavyzdys

[0247] Pavyzdys: MS- f1R*. 3R*( El7RM0S*. 11R*. 12R*. 16S* 1l- 3- f2-( 2- Etenil- 4-tiazolil)- 1 - metiletenill- 7, 11 - dihidroksi- 8. 8, 10. 12- tetrametil- 4. 17-dioksabiciklof14. 1, 01heptadekan- 5. 9- dionas

[0248] Metilo instand-ilidas (Fluka), 50 mg, veikiamas 17 mg metilfosfonio bromido ir suspenduojamas 500 įiI absoliutaus THF. Reakcijos mišinys padedamas į ultragarso vonią 2-3 minutėms ir po to maišomas kambario temperatūroje. Kai reakcijos tirpalas pasidaro ryškiai geltonas, suspensija sulašinama į 15,2 mg (30 (iimol) A-aldehido tirpalą 100 jul absoliutaus THF. Po 1 vai. reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas tris kartus dichlormetanu. Organinė fazė nugarinama ir išdžiovinama giliame vakuume. Negrynas mišinys buvo išskirstytas preparatinės HPLC metodu (Nucleosil 100, tirpiklis: t-butilmetilo eteris/heksanas 1:2 + 1 % metanolio). Tokiu būdu išskirta 1,7 mg (11 %) 20-vinil-epotilono A.

[0249] ¹H-BMR (400 MHz, CDCI₃): 5 = 6,59 (s, 17-H), (7,04) (s, 19-H), 6,86 (dd, 21 -H), 6,05 (d, 1'-Hb), 5,55 (d, 1'-Ha); DSGMS (DCI): C27H39NO6S:

[0250] 21-lmino-epotilonų22 sintezė yra duodama tolimesniame pavyzdyje.

[0251] Pavvzdvs: f 1S- H R*. 3R*( E). 7R*. 10S*. 11 R* 12R* 16S* 11- 7. 11 - Dihidroksi- 3- f2-f2-( metoksiimino)- 4- tiazolil1- 1 - metiletenill- 8, 8. 10, 12- tetrametil- 4. 17-dioksabiciklof14. 1. 0] heptadekan- 5. 9- dionas

[0252] Į 25 mg (49 _^mol) epotilono A-21-aldehido tirpalą 200 jai metanolio supilamas piridinas, 10 jul (124 |umol), ir 113 įJ (54 _Įamol) 0-metilhidroksiamonio chlorido tirpalo (40 mg/ml). Pamaišius reakcijos mišinį 1 vai. kambario temperatūroje, tirpiklis nugarinamas ir liekana ištirpinama etilacetate. Organinė fazė ekstrahuojama vieną kartą vandeniu ir džiovinama Na₂S0₄. Negrynas produktas gryninamas preparatinės HPLC metodu (Nucleosil 100, tirpiklis: t-butilmetilo eteris/heksanas 1:2 su 1 % metanolio). Tokiu būdu buvo gauta 9 mg (36 %) (21-E)- ir 7 mg (27 %) (21-Z)-21-(N-metoksiimino)epotilono A.

[0253] ¹H-BMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 6,61 (pl.s, 17-H), 7,12 (s, 19-H), 8,22 (s, 21-H), 4,01 (s, r-H3);

[0254] ¹H-BMR (300 MHz, CDCI₃): 5 = 6,65 (pl.s, 17-H), 7,36 (pl.s, 19-H), 7,86 (d, 21-H), 4,15 (s, 1'-H₃); DSGMS (DCI): C₂₇H₄₀N₂O₇S: [M+H⁺] apskaičiuota 537,2634, rasta 537,2637.

[0255] 28 pavyzdys

[0256] riS - MR* 3R*( E), 7R* 10S* 11R* 12R* 16S* H- 7. 11- Dihidroksi- 8. 8, 10, 12-tetrametil- 3- f1- metil- 2- f2- f[( fenilmetil) imino1metin- 4- tiazolil1etenill- 4. 17-dioksabiciklof 14. 1, 01heptadekan- 5. 9- dionas

[0257] Epotilono A-21-aldehidas (19 mg, 38 |.imol) ištirpinamas 1 ml sauso CH₂CI₂. Pridedama 4A molekulinių tinklelių miltelių ir benzilamino (4,5 mg, 41 liimol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 45 min., nufiltruojamas per celitą ir sukoncentruojamas. Išgryninus chromatografuojant per silikagelį (CH_sCh/metanolis 95:5), gaunamas 21-benzilamino-epotilonas A (10 mg, 45 %).

[0258] ¹H-BMR (300 MHz, CDCI₃): 5 = 6,62 (pl.s, 17-H), 7,21 (s, 19-H), 8,46 (s, 21-H), 4,87 (s, 1'-H2);

[0259] Pavvzdvs: nS-[ 1R* 3R*( E). 7R* 10S*. 11R*. 12R*. 16S* 1l- 3- r2-( 2- Acetil- 4-tiazolil)- 1 - metiletenill- 7. 11 - dihidroksi- 8, 8. 10, 12- tetrametil- 4. 17-dioksabiciklof14. 1. Q1heptadekan- 5. 9- dionas ( G6 - Me, G⁹ = O llb formulėje) ir 20-( 21, 22- epoksietil)- epotilonas A { G1 - H, G², G⁵ = CH2- 0 Ib formulėje)

[0260] Epotilono A-21-aldehidas (28 pavyzdys), 10 mg (20 įamol), ištirpinamas 200 nl CH₂CI₂, pridedamas perteklius diazometano eteryje, ir mišinys maišomas kambario temperatūroje. Po 15 min. reakcijos mišinys nugarinamas ir išskirstomas, naudojant preparatinę TLC (silikagelis 60, tirpiklis: Ch^Ch/metanolis 95:5). Tokiu būdu gauta 4,5 mg (44 %) 21-acetil-epotilono A ir 1,9 mg (19 %) 20-epoksietil-epotilono A.

[0261] f1 S- f1 R* 3R*( E). 7R* 10S* 11 R* 12R* 16S* n- 3- r2-( 2- Acetil- 4- tiazolin- 1 - metiletenin- 7. 11 - dihidroksi- 8. 8. 10. 12- tetrametil- 4, 17-dioksabiciklor 14. 1. 01heptadekan- 5. 9- dionas:

[0262] ¹H-BMR (300 MHz, CDCI₃): 6 = 6,62 (pl.s, 17-H), 7,45 (s, 19-H), 2,71 (s, 1'-H3). n S- f 1 R*. 3R*( E), 7R*. 10S*. 11 R* 12R*. 16S* 11- 7. 11 - Dihidroksi- 8. 8. 10. 12-tetrametil- 3-[ 1- metil- 2-( 2- oksiranil- 4- tiazolil) etenin- 4. 17-dioksabiciklof 14. 1, 01heptadekan- 5. 9- dionas: ¹H-BMR (300 MHz, CDCI₃): 5 = 6,58 (pl.s, 17-H), 7,09 (s, 19-H), 4,22 (t, 21-H), 3,00 (m, 1 '-Ha), 3,23 (dd, 1'-Hb).

[0263] 30 pavyzdys

[0264] f 1 S- f 1 R*, 3R*( E). 7R*. 10S*. 11 R* 12R*. 16S* 11- 7. 11 - Dihidroksi- 3- f2- r2-( 2-iodetenil)- 4- tiazolil1- 1- metiletenin- 8. 8. 10. 12- tetrametil- 4. 17-dioksabiciklori4. 1. 01heptadekan- 5. 9- dionas

[0265] Į 26 mg (49 (.irnol) jodmetiltrifenilfosfonio jodido, suspenduoto 1 ml absoliutaus THF, pridedama 49 įiI (49 jimol) natrio heksametildisilazano tirpalo THF. Pamaišius 1 min. kambario temperatūroje, mišinys atšaldomas iki -78 °C ir pridedama 14 (il (80 nmol) HMPA ir po to 20 mg (40 Įamol) epotilono A 21-aldehido tirpalo 0,2 ml absoliutaus THF. Šioje temperatūroje reakcijos mišinys maišomas 30 minučių, po to skaldomas 1 ml sotaus amonio chlorido tirpalo. Sušildžius iki kambario temperatūros, reakcijos mišinys ekstrahuojamas etilacetatu, organinis sluoksnis atskiriamas, džiovinamas natrio sulfatu ir nugarinamas iki sausos liekanos. Išskirsčius preparatinės HPLC metodu, gaunama 8,4 mg (34 %) (20Z)-jodvinilinio ir 2 mg (8 %) (20E)-jodvinilinio analogo.

[0266] ¹H-BMR (600 MHz, CDCI₃): 5 = 6,56 (s, 17-H), 7,07 (s, 19-H), 7,53 (d, 21-H), 7,39 (d, 1'-H);

[0267] ¹H-BMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 6,63 (pl.s, 17-H), 7,21 (s, 19-H), 7,82 (dd, 21-H), 7,03 (d, 1'-H₂); DSGMS (DCI): C₂₇H₃₈N0₆SI: [M+H⁺] apskaičiuota 632,1543, rasta 632,1593. 31 pavyzdysn S- 11 R*. 3R*( E), 7R*. 10S* 11 R* 12R* 16S* ll- 3- f2-( 2- Etinil- 4- tiazolin- 1 -metiletenill- 7, 11 - dihidroksi- 8. 8, 10. 12- tetrametil- 4, 17-dioksabicikloM4. 1, 01heptadekan- 5. 9- dionas 18,5 |J (131 nmol) diizopropilamino, ištirpinto 0,4 ml absoliutaus THF, -10°C temperatūroje veikiama 70 jai (105 _^mol) n-butilličio heksane. Po 1 vai. 0 °C temperatūroje į šį tirpalą pridedama 17 mg (27 (amol) (20Z)-jodvinilinio darinio 0,5 ml absoliutaus THF. Pamaišius 1 vai. 0 °C temperatūroje, reakcijos mišinys skaldomas 2 ml sotaus amonio chlorido tirpalo. Reakcijos mišinys ekstrahuojamas etilacetatu, organinė fazė nugarinama iki sausos liekanos ir išskirstomą preparatinės HPLC metodu. Išeiga 2,4 mg (36 %).

[0268] ¹H-BMR (400 MHz, CDCI₃): 5 = 6,60 (pl.s, 17-H), 7,15 (s, 19-H), 3,46 (s, 21-H); DSGMS (DCI): C₂₇H₃₇NO₆S: [M+NH₄⁺] apskaičiuota 521,2685, rasta 521,2696.

[0269] 21-Alkilamino-epotilonų 10 ir 11 sintezės pavyzdžiai yra duoti tolimesniuose 32-36 pavyzdžiuose.

[0270] f 1 S- ri R*. 3R*( E), 7R*. 1OS* 11 R* 12R*. 16S* 11- 7. 11 - Dihidroksi- 8. 8. 10. 12. 16-pentametil- 3- n - metil- 2- f2- f( metilamino) metil1- 4- tiazolinetenil1- 4, 17-dioksabiciklof14. 1. 01heptadekan- 5. 9- dionas

[0271]

[0272] I maišomą epotilono B-21-aldehido (15 mg, 0,029 mmol) tirpalą 2,0 ml CH₃CN argono atmosferoje 25 °C temperatūroje pridedama 2,0 M N,N-dimetiletilendiamino (31 |al, 0,288 mmol, 10 ekv.). Po 10 min., pridedama 5 mg NaBH_aCN (0,086 mmol, 3 ekv.), ir mišinys maišomas 25 °C temperatūroje 30 min. Po to lašinama AcOH rūgštis tol, kol tirpalo pH pasidaro apie 7. Pamaišius šį mišinį dar 2 vai., pridedama 20 ml 28 % vandeninio NH₄OH. Mišinys maišomas 5 min., po to ekstrahuojamas 75 ml etilacetato. Organinis sluoksnis džiovinamas Na₂SŪ₄ ir sukoncentruojamas vakuume. Tada negryna medžiaga chromatografuojama per silikagelį, eliuuojant 1 % Et_aN, 5 % MeOH CHCI₃, ir gaunama 5,8 mg (34 %) 21-(2-N,N-dimetilaminoetil)amino-epotilono B, kuris yra skaidri alyva. MS (ESI⁺): 594,5 (M+H)⁺.

[0273] 34 pavyzdys

[0274] [ 1 S- n R*. 3R*( E), 7R*. 10S* 11 R* 12R* 16S* 11- 3- f2-[ 2- f( Dimetilamino) metill- 4-tiazolill- 1 - metiletenin- 7. 11 - dihidroksi- 8, 8. 10. 12, 16- pentametil- 4. 17-dioksabiciklo[ 14. 1. 01heptadekan- 5, 9- dionas

[0275]

[0276] į maišomą amino (19 mg, 0,0363 mmol) tirpalą 1,0 ml CH₃CN argono atmosferoje pridedama formaldehido (0,04 ml 37 % vandeninio tirpalo, 0,1817 mmol, 5 ekv.) ir 7 mg NaBH₃CN (0,1089 mmol, 3 ekv ). Mišinys maišomas 20

[0277] min. Pridedama acto rūgšties (1 lašas) ir mišinys maišomas dar 40 min. Negrynas reakcijos mišinys tiesiogiai supilamas į silikagelio kolonėlę ir eliuuojama 1 % Et₃N, 1 % MeOH CHCh; gaunama 2,5 mg (12 %) 21-N.N-dimetilamino-epotilono B. MS (ESf): 551,4 (M+H)+

[0278] f 1 S- f1 R* 3R*( E). 7R*. 1OS* 11 R* 12R* 16S* 11- 3- f2- r2- ffBis( 2-metoksietinamino1metin- 4- tiazolin- 1 - metiletenill- 7, 11 - dihidroksi- 8, 8, 10. 12. 16-pentametil- 4, 17- dioksabicikloH 4. 1. 01heptadekan- 5. 9- dionas

[0279]

[0280] Į maišomą aldehido (6,8 mg, 0,013 mmol) tirpalą 2,0 ml CH₃CN argono atmosferoje 0 °C temperatūroje pridedama bis-(2-metoksietil)amino (19 jai, 0,130 mmol, 10 ekv.). Po 15 min., pridedama 2,5 mg NaBH₃CN (0,039 mmoL 3 ekv.), ir mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 min. Po to lašinama acto rūgštis tol, kol tirpalo pH pasidaro apie 7. Pamaišius šį mišinį dar 2 vai., pridedama 10 ml 28 % vandeninio NH₄OH. Mišinys maišomas 5 min., po to ekstrahuojamas 75 ml etilacetato. Organinis sluoksnis džiovinamas Na₂S0₄ ir sukoncentruojamas vakuume. Tada negryna medžiaga chromatografuojama per silikagelį, eliuuojant 1 % Et₃N, 1 % MeOH CHCI_3l ir gaunama 5,6 mg (67 %) 21-(bis-2-metoksietil)lamino-epotilono B, kuris yra alyva. MS (ESI⁺): 639,5

[0281] (M+H)⁺.

[0282] 36 pavyzdys

[0283] f 1S- T1 R*. 3R*( E). 7R*, 10S*. 11 R*. 12R*. 16S* 11- 7. 11- Dihidroksi- 8. 8. 10. 12. 16-pentametil- 3- n- metil- 2- f2- f( 4- metil- 1- piperazininmetin- 4- tiazolinetenin- 4, 17-dioksabiciklor 14. 1. 0lheptadekan- 5. 9- dionas

[0284]

[0285] I maišomą aldehido (11 mg, 0,0211 mmol) tirpalą 1,0 ml CH₃CN argono atmosferoje pridedama 1-metilpiperazino (21 mg, 0,2109 mmol, 10 ekv.) ir NaBH₃CN (4 mg, 0,0633 mmol, 3 ekv.). Mišinys maišomas 20 min. Po to lašinama acto rūgštis tol, kol tirpalo pH pasidaro apie 7. Pamaišius šį mišinį dar 2 vai., pridedama 10 ml 28 % vandeninio NH₄OH. Mišinys ekstrahuojamas CH₂CI₂ (2x75 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas Na₂S0₄ ir sukoncentruojamas vakuume. Tada negryna medžiaga chromatografuojama per silikagelį, eliuuojant 1 % Et₃N, 5 % MeOH CHCI₃, ir gaunama 10,7 mg (84 %) 21-(N-metilpiperazin)amino-epotilono B, kuris yra balta putota alyva. MS (ESI⁺): 606,4 (M+H)⁺.

[0286] Pavyzdys: M S- f1 R*, 3R*( E). 7R*. 10S* 11 R* 12R* 16S* ll- 4- f2-( 7. 11 - Dihidroksi-8, 8, 10. 12- tetrameti l- 5, 9- diokso- 4. 17- dioksabiciklo[ 14. 1. 01heptadekan- 3- il)- 1 -

[0287] f1 S- f 1 R*. 3R*( E). 7R*. 10S* 11 R* 12R* 16S* 11- 4- f2- f7. 11 - Dihidroksi- 8. 8. 10. 12-tetrametil- 5. 9- diokso- 4, 17- dioksabicikloM4. 1. 0jheptadekan- 3- il)- 1- propenin- 2-tiazolkarboksirūgšties metilo esteris

[0288] Epotilono A-21-aldehidas, 8,0 mg (16 Įimol), ištirpinamas 300 įjI THF/vandens mišinio (9:1) ir pridedama 24,0 mg (194 _Įimol) sidabro(l) oksido. Reakcijos mišinys maišomas 12 vai. kambario temperatūroje. Tada nugarinamas tirpiklis ir liekana ištirpinama etilacetate. Nugarinus tirpiklį, gaunama nestabili karboksirugštis, kuri charakterizuojama HPLC/ESI-MS: tr = 13,8 min; m/z = 522 (M-H)" (RP-18 silikageiis, CH₃CN (10 mM NH₄0Ac buferio gradientas nuo 10:90 iki 45:55). Geriau organinės fazės nenugarinti, bet perplauti du kartus 0,1 % hidrochlorido rūgštimi ir vieną kartą - vandeniu ir po to veikti diazometano pertekliumi. Mišinys maišomas 10 min. kambario temperatūroje. Nugarinus tirpiklį, negrynas produktas gryninamas preparatinės HPLC metodu (Nucleosil 100, tirpiklis: t-butilmetilo eteris/heksanas 1:2 su 1 % metanolio), ir gaunama 2,5 mg (30 %) epotilono A-21-karboksirūgšties metilo esterio.

[0289] ¹H BMR (400 MHz, CDCI₃): 5 = 6,73 (pl.s, 17-H), 7,42 (s, 19-H), 4,00 (s, 1'-H₃); DSGMS (DCI): C₂₇H₃₉NO₈S: [M+H⁺] apskaičiuota 537,2396, rasta 537,2408.

[0290] Epotilono darinių biologinis charakterizavimas

[0291] Epotilono dariniai inhibuoja žinduolių ląstelių kultūrų, o taip pat ir ląstelių linijų, kurios yra rezistentiškos kitiems ciklostatikams, augimą.

[0292] Pelės ir žmogaus karcinomos transformuotų ląstelių ir leukeminių ląstelių linijų augimo inhibavimas

[0293] Mikrotitro plokštelėse buvo matuota šių ląstelių linijų augimo inhibavimas: L929 (DSM ACC 2), pelės jungiamojo audinio fibroblastai; KB-3.1 (DSM ACC 158), žmogaus kaklo karcinoma: KB-V1 (DSM ACC 149). žmogaus kaklo karcinoma, rezistentiška daugeliui vaistų: PC-3 (ATCC CRL 1435), žmogaus prostatos adenokarcinoma: SK-OV-3 (ATCC HTB-77). žmogaus kiaušidžių adenokarcinoma; A-549 (DSM ACC 107), žmogaus plaučių karcinoma; K-562 (ATCC CCL-243), žmogaus chroniška mielogeninė leukemija; U-937 (DSM ACC 5), žmogaus histiocitinė limfoma. Šios ląstelių linijos buvo gautos iš DSM (Vokietijos mikroorganizmų ir ląstelių kultūrų kolekcija), Braunschvveig, Vokietija, arba ATCC (Amerikos tipinių kultūrų kolekcija), Rockville, MD, JAV.

[0294] Į inhibitoriaus serijinių praskiedimų tirpalus pridedamos suspenduotų ląstelių alikvotos (50000/ml). Kaip augimo parametrą mes matavome MTT (3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio bromido) arba - leukeminių ląstelių atveju - VVST-1 (Boeringer Mannheim, Vokietija) redukciją po 5 dienų inkubavimo laiko. Gautos reikšmės buvo susietos su kontrolinėmis ląstelėmis, į kurias buvo pridėta tik tirpiklio (metanolio). Šios reikšmės buvo priimtos kaip 100 %. IC₅₀ (koncentracija, kuri sukelia 50 % augimo sumažėjimą) buvo išvesta iš inhibavimo kreivių (MTT redukcijos priklausomybė nuo inhibitoriaus koncentracijos).

[0295]

Apibrėžtis

1. Junginys, turintis bendrąją formulę I:

2. Junginys pagal 1 punktą turintis bendrąją formulę la:

3. Junginys pagal 2 punktą kuriame G³ yra O atomas.

4. Junginys pagal 2 punktą kuriame G³ yra S atomas.

5. Junginys pagal 2 punktą kuriame G³ yra NZ¹.

6. Junginys pagal 1 punktą turintis bendrąją formulę Ib:

7. Junginys pagal 6 punktą, kuriame G s yra N₃ grupė.^I—

8. Junginys pagal 6 punktą, kuriame G⁵ yra NCS grupė.

9. Junginys pagal 6 punktą, kuriame G⁵ yra SH grupė.

10. Junginys pagal 6 punktą kuriame G⁵ yra CN grupė.

11. Junginys pagal 6 punktą kuriame G⁵ yra NC grupė.

12. Junginys pagal 6 punktą kuriame G⁵ yra heterociklinė grupė.

13. Junginys pagal 1 punktą turintis bendrąją formulę lla:

14. Junginys pagal 1 punktą turintis bendrąją formulę llb:

15. Junginys pagal 14 punktą kuriame G⁹ yra O atomas.

16. Junginys pagal 1 punktą turintis bendrąją formulę III:

17. Junginys pagal 16 punktą kuriame G¹⁰ yra N atomas.

18. Junginys pagal 16 punktą kuriame G¹⁰ yra CZ¹² grupė.

19. Junginys pagal 1 punktą turintis bendrąją formulę IV:

20. Junginys pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:[1 S-[1 R* 3R*(E),7R*, 10S*, 11 R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(azidometil)-4-tiazolil]-1 -metiletenil]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1,0]heptadekan-5,9-diono;[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*. 11 R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(aminometil)-4-tiazolil]-1 -metiletenil]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*. 11 R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-[[[(1,1 - dimetiletoksi)karbonil]amino]metil]-4-tiazolil]-1 -metiletenil]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;[4S-[4R* 7S*,8R*,9R* 15R*(E)]]-16-[2-[2-[[[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]metil-4-tiazolil]-1-metil-etenil]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-1-oksa-13(Z)-cikloheksadecen-2,6-diono;[4S-[4R^*,7S^*,8R^*,9R^*,15R^*(E)]]-16-[2-[2-(aminometil)-4-tiazolil]-1-metil-etenil]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-1-oksa-13(Z)-cikloheksadecen-2,6-diono;[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11 R*, 12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1 -metil-2-[2-[(pentanoiloksi)metil]-4-tiazolil]etenil]-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;[1S-[1 R*, 3R*(E),7R*, 10S*, 11 R*, 12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1 -metil-2-[2-[(naftoiloksi)metil]-4-tiazolil]etenil]-4,17-dioksabiciklo[14.1,0]heptadekan-5,9-diono; [1S-[1 R*,3R*(E),7R*,10S*,11 R*,12R*,16S*]]-7,11 -dihidroksi-3-[2-[2-[[(2-metoksietoksi)acetiloksi]metil]-1-metil-4-tiazolil]etenil]-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1,0]heptadekan-5,9-diono;[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*. 11 R*,12R*,16S*]]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1 -metil-2-[2-[(N-propionilamino)metil]-4-tiazolil]etenil]-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 1OS*, 11 R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(3-acetil-2,3-dihidro-2-metilen-4-tiazolil)-1 -metiletenilJ-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono N-oksido;[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*. 10S*, 11 R*, 12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroksi-3-[2-(2-(metoksimetil)-4-tiazolil)-1 -metiletenil]-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1,0]heptadekan-5,9-diono;[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11 R*, 12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroksi-8,8, 10,12,16-pentametil-3-[1 -metil-2-[2-(fenoksimetil)-4-tiazolil]etenil]-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*. 11 R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[(etiltio)metil]-4-tiazolil)-1 -metiletenilJ-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10SM1 R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(etoksimetil)-4-tiazolil]-1 -metiletenilJ-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12-tetrametil-4,17 - dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11 R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-[2-[(2,3,4,6-tetraacetil-alfa-gliukoziloksi)metil]-4-tiazolil]etenil]-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;

[1 S-[1 R*,3R*(E),7R* 10S*, 11 R*,12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-[2-[(2',3',4_,,6'-tetraacetil-beta-gliukoziloksi)metil]-4-tiazolil]etenil]-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;

[1 S-[1 R*,3R*(E),7R* 10S*, 11 R*, 12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-[2-[(6'-acetil-alfa-gliukoziloksi)metil]-4-tiazolil]etenil]-4,17-dioksabiciklo[14.1,0]heptadekan-5,9-diono;

[1 S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11 R*, 12R*, 16S*]]-7,11-dihidroksi-8,8, 10,12,16-pentametil-3-[1 -metil-2-[2-[(p-toluensulfoniloksi)metil]-4-tiazolil]etenil]-4,17-dioksabiciklo[14.1,0]heptadekan-5,9-diono;

[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11 R*, 12R*,16S*]]-3-[2-(2-brommetil-4-tiazolil]-1 -metiletenil]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1,0]heptadekan-5,9-diono;

[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 1OS*, 11 R*,12R*, 16S*]]-3-[2-(5-brom-2-metil-4-tiazolil]-1-metiletenil]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1,0]heptadekan-5,9-diono;[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 1OS*, 11 R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(cianometil)-4-tiazolil]-1 -metiletenil]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;[4S-[4R^*,7S^*,8R^*,9R^*15R^*(E)]]-16-[2-[2-(cianometil)-4-tiazolil]-1-metiletenil]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-1-oksa-13(Z)-cikloheksadecen-2,6-diono;

[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 1OS*, 11 R*, 12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroksi-3-[2-[2-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)-4-tiazo!il]-1 -metiletenil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1,0]heptadekan-5,9-diono;

[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11 R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(2-formil-4-tiazolil)-1-metiletenii]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;

[1 S-[1 R*,3R*(E),7R* 10S*. 11 R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(2-formil-4-tiazolil)-1 - metiletenil]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;

[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11 R*, 12R* 16S1]-3-[2-(2-etenil-4-tiazolil)-1-metiletenil]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;

[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11 R*, 12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroksi-3-[2-[2-(metoksiimino)-4-tiazolil]-1 -metiletenil]-8, 8,10,12-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;

[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11 R*, 12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12-b tetrametil-3-[1 -metil-2-[2-[[(fenilmetil)imino]metil]-4-tiazolil]etenil]-4,17-dioksabiciklo[14.1,0]heptadekan-5,9-diono;

[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11 R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-acetil-4-tiazo!il]-1 - metiletenil]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;[1 s-[1 R*,3R*(E),7R*, 1OS*, 11 R*, 12R*. 16S*]]-7,11 -dihidroksi-8"8,10, T2-tetrametil-3-[1 -metil-2-(2-oksiranil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 1OS*, 11 R*, 12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroksi-3-[2-[2-(2-jodetenil)-4-tiazolil]-1-metiletenil]-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S',11 R*,12R*, 16S*]]-3-[2-(2-etinil-4-tiazolil)-1 - meti letenil]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*. 11 R*, 12R*, 16S*]]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1 -metil-2-[2-[(metilamino)metil]-4-tiazolil]etenil]-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-diono;[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10SM1 R*, 12R*,16S*]]-3-[2-[2-[[[2-(dimetilamino)etil]amino]metil]-4-tiazolil]-1 -metiletenil]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1,0]heptadekan-5,9-diono;[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 1 0S* 11 R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-[(dimetilamino)metil]-4-tiazolil]-1 -metiletenilj-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1,0]heptadekan-5,9-diono;[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 1 0S* 11 R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-[[bis(2-metoksietil)amino]metil]-4-tiazolil]-1-metiletenil]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1,0]heptadekan-5,9-diono;[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11 R*,12R*,16S*]]-7,1 l-dihidroksi-8,8,10,12,1 6-pentametil-3-[1 -metil-2-[2-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-4-tiazolil]etenil]-4,17-dioksabiciklo[14.1,0]heptadekan-5,9-diono;[1 S-[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11 R*, 12R*. 16S*]]-4-[2-(7,11 -dihidroksi-8,8,10,12-tetrametil-5,9-diokso-4,17-dioksabiciklo[ 14.1,0]heptadekan-3-il)-1 - propenil]-2-tiazolkarboksirūgšties;[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11 R*, 12R*, 16S*]]-4-[2-(7,11 -dihidroksi-8,8,10,12-tetrametil-5,9-diokso-4,17-dioksabiciklo[14.1,0]heptadekan-3-il)-1-propenil]-2-tiazolkarboksirūgšties metilo esterioir jo farmaciškai priimtinų druskų, solvatų ir hidratų.21. Junginio, turinčio 9 formulę, atitinkančią la bendrąją formulę, kuriojeG¹ ir G² yra H atomai, G³ yra NZ¹, o _Z¹ ir G⁴ yra H atomai,

Brėžiniai