LT4958B

HETEROCIKLINIAI AROMATINIAI JUNGINIAI NAUDINGI KAIP AUGIMO HORMONŲ IŠSKYRIMĄ DIDINANTYS PREPARATAI

HETEROCYCLIC AROMATIC COMPOUNDS USEFUL AS GROWTH HORMONE SECRETAGOGUES

Referatas

[LT] Išradime pateikti heterocikliniai aromatiniai junginiai, kurie tinka augimo hormono endogeninei produkcijai arba išsiskyrimui stimuliuoti ir nutukimui, osteoporozei (gerina kaulų tankį) gydyti bei reumens masei ir raumens jėgai padidinti. Šie heterocikliniai aromatiniai junginiai turi struktūrą (I), įskaitant jų farmaciškai priimtinas druskas ir visus jų izomerus, kuriuose Xa yra heteroarilas, geriausia (a), (b) arba (c), o R1, R1a, R6, Y, Xb, A, B, Z, R3, R4, R4a, R5 ir R5a turi aprašyme nurodytas reikšmes.

[EN] Heterocyclic aromatic compounds are provided which are useful in stimulating endogenous production or release of growth hormone and in treating obesity, osteoporosis (improving bone density) and in improving muscle mass and muscle strength. the heterocyclic aromatic compounds have structure (I) including pharmaceutically acceptable salts thereof and all stereoisomers thereof, wherein Xa is heteroaryl, preferably (a), (b) or (c) and R1, R1a, R6, Y, Xb, A, B, Z, R3, R4, R4a, R5 and R5a are as defined herein.

Aprašymas

[0001] Šis išradimas yra susijęs su naujais heterocikliniais aromatiniais junginiais, kurie stimuliuoja augimo hormono endogeninę produkciją ir/arba-išsiskyrimą ir su nutukimo gydymo būdais, kaulų tankio pagerinimu (gydyti osteoporozei), raumens masės ir raumens jėgos padidinimo stimuliavimu, naudojant tokius junginius.

[0002] Hipofizės liauka išskiria augimo hormoną kuris stimuliuoja galinčių augti kūno audinių augimą ir veikia metabolinius procesus, padidindamas baltymų sintezės greitį ir mažindamas karbohidratų sintezės greitį ląstelėse. Augimo hormonai taip pat didina laisvųjų riebalų rūgščių atpalaidavimą ir laisvųjų riebalų rūgščių panaudojimą energijai.

[0003] Iki šiol yra žinoma daug patentų/paraiškų, kuriose aprašomi junginiai,

[0004] Toliau duotuose patentuose/paraiškose aprašomi benzokondensuoti

[0005] JAV patentai Nr.Nr. 5,206,235; 5,283,741; 5,284,841; 5,310,737; 5,317,017; 5,374,721; 5,430,144; 5,434,261; 5,438,136; 5,545,735; 5,583,130; 5,606,054; 5,672,596 ir 5,726,307; WO 96-05195 ir WO 95-16675.

[0006] Toliau duotuose patentuose/paraiškose aprašomi įvairūs chemotipai, kurie tinka augimo hormono išsiskyrimui skatinti: JAV patentai Nr.Nr. 5,536,716; 5,578,593; 5,622,973; 5,652,235; 5,663,171; WO 94-19367; WO 96-22997; WO 97-24369 ir WO 98-58948.

[0007] Šiame išradime yra pateikiami nauji heterocikliniai aromatiniai junginiai, kurie yra augimo hormono sekreciją skatinantys agentai ir turi struktūrą:

[0008]

[0009] (įskaitant farmaciškai priimtinas jų druskas, jų provaistinius esterius ir visus jų stereoizomerus)

[0010] Ri yra alkilas, arilas, alkenilas, alkinilas, arilalkilas, cikloalkilas, cikloalkilalkilas, alkoksialkilas, arilalkiloksialkilas, ariloksialkilas, heteroarilas, cikloalkilalkoksialkilas, heteroarilalkilas, cikloheteroalkilas arba cikloheteroalkilalkilas (kur aukščiau duotos grupės yra apibūdintos žemiau), ir šiose grupėse gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, -OR₈, -0C(0)R₈, alkilo, fenilo, fenoksigrupės, halogenfenilo, -CF₃, -OCF_3l -N(R_8a)C(0)(R₈) arba -N(R₈)(R_8a);

[0011] R_1a yra H, alkilas arba cikloalkilas;

[0012]

[0013] A yra deguonis, siera, -NH-, -N-R₅ arba -NC(0)-R₂;

[0014] B yra -CR_Sb arba -N-;

[0015] Z yra jungtis arba -S-;

[0016] G yra deguonis arba siera;

[0017] U yra deguonis, siera, -NH- arba -N-R_5b;

[0018] R₂ yra alkilas, arilas, alkenilas, alkinilas, arilalkilas, cikloalkilas, cikloalkilalkilas, alkoksialkilas, ariloksialkilas, heteroarilas arba heteroarilalkilas, (kur aukščiau duotos grupės yra apibūdintos žemiau), ir šiose grupėse gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, -OR_8b, - 0C(0)R 8b, alkilo, fenilo, fenoksigrupės, halogenfenilo, -CF₃, -OCF3, - N(R_8c)C(0)(R_8b) arba -N(R_8c)(R_8b);

[0019] R₃ yra H, halogenas, alkilas, arilas, alkenilas, alkinilas, alkarilas, alkoksigrupė, ariloksigrupė arba Ji, ir kur alkile, arile, alkenile, alkinile, arilalkile, alkoksigrupėje arba ariloksigrupėje gali būti nuo 1 iki 3 pakaitų J,;

[0020] R₄ ir R_4a yra vienodi arba skirtingi ir nepriklausomai vienas nuo kito yra H, halogenas, -CF₃, alkilas arba arilas;

[0021] R₅ yra H, alkilas, arilas, alkenilas, arilalkenilas, alkinilas, arilalkilas, arilalkinilas, cikloalkilalkilas, alkoksialkilas, ariloksialkilas, arilalkiloksialkilas, heteroarilas, cikloalkilalkoksialkilas, -SO₂T₁, -S0₂N(Tia)Ti arba heteroarilalkilas, ir kur alkile, arile, alkenile, arilalkenile, alkinile, arilalkile, arilalkinile, cikloalkilalkile, alkoksialkile, ariloksialkile, arilalkiloksialkile, heteroarile, heteroariloksialkile, cikloalkilalkoksialkile arba heteroarilalkile gali būti nuo 1 iki 3 nepriklausomų pakaitų

[0022] Rsa ir Rs_b yra vienodi arba skirtingi ir nepriklausomai vienas nuo kito yra H, alkilas, arilas, alkenilas, arilalkenilas, alkinilas, arilalkilas, arilalkinilas, cikloalkilalkilas, alkoksialkilas, ariloksialkilas, arilalkiloksialkilas, heteroarilas, cikloalkilalkoksialkilas, heteroarilalkilas arba J_1f ir kur alkile, arile, alkenile, arilalkenile, alkinile, arilalkile, arilalkinile, cikloalkilalkile, alkoksialkile, ariloksialkile, arilalkiloksialkile, heteroarile, heteroariloksialkile, cikloalkilalkoksialkile arba heteroarilalkile gali būti nuo 1 iki 3 nepriklausomų pakaitų

[0023]

[0024] R₁₁ yra H, Ci-C₆-alkilas, -CF₃, arilalkilas arba arilas, ir alkilo ir arilo grupėse, kaip pakaitai, gali būti 1-3 hidroksilai, 1-3 Ci-C_i0-alkanoiloksigrupės, 1-3 Ci-C₆-alkoksigrupės, fenilas, fenoksigrupė arba Ci-C₆-alkoksikarbonilas;

[0025] R₁₂ ir R₁₃ nepriklausomai vienas nuo kito yra H, Ci-C₆-alkilas, -CF₃, arilas arba halogenas, ir alkilo ir arilo grupėse, kaip pakaitai, gali būti 1-3 hidroksilai, 1-3 Ci-C_i0-alkanoiloksigrupės, 1-3 Ci-C₆-alkoksigrupės arba C₁-C₆-alkoksikarbonilas;

[0026] Ji yra nitrogrupė, -(CH₂)_vN(T_1a)C(0)T_i, -(CH2)VUN,

[0027] (CH₂)_vN(T_1a)C(0)0T_1l

[0028] -(CH₂)vN(T1a)C(0)N(T1b)T1, -(CH^NCT^gSO^, -( CH2) vC( 0) N( Tu) Th -(CH₂)_vC(0)0T₁, -(CH^vOCfOJOT!, -(CH₂)_v0C(0)Ti, (0^00(0)1^)1,, -(CH₂)_vN(T_1a)S0₂N(T_1b)T_1l -(CH^OT,, -(CH^SCVT,,

[0029] (CH₂)vS02N(Tia)T1,

[0030] -(CH₂)_vC(0)T₁, -(CH₂)_vCH(OH)T₁, cikloheteroalkilas arba aukščiau apibūdintas heteroarilas, kur v yra 0-5; Ti, Tia ir Tib yra vienodi arba skirtingi ir nepriklausomai vienas nuo kito yra H, alkilas, alkenilas, alkinilas, žemesnysis alkiltioalkilas, alkoksalkilas, arilas, arilalkilas, heteroarilas, heteroarilalkilas, cikloheteroalkilas arba cikloalkilas, ir kiekviename iš jų kaip pakaitai gali būti 1, 2 arba 3 tokios grupės: halogenas, hidroksilas, -NR8fC(0)NR 8gR8i, -C(0)NR8fR 8g, - NR_8fC(0)R₈g, -CN, -N(R_8f)S0₂R₁₄, -0C(0)R_Sfl -S0₂NR_8fR₈g, -SOR₁₄, -S0₂R_i4, alkoksigrupė, -COOH, cikloheteroalkilas arba -C(0)0R_i4; arba Ti ir T_1a arba Ti ir T_1b kartu gali sudaryti -(CH₂)V¥X_e(CH₂)_z-, kur X_e yra -C(R_8m)(R₈i), -0-, -S-, -SO-, - S0₂-, -NC(0)0R_14a, -NC(0)NR_14aR_14b, -NC(0)R_i4a arba -N(R_6c), kur kiekvienas iš w ir z nepriklausomai vienas nuo kito yra 1-3; su išlyga, kad Ti negali būti vandenilis, kai jis yra prijungtas prie karbonilo arba sieros, kaip -C(0)T_i arba SO^ grupėse; Ri4, Ri4a ir R_14b nepriklausomai vienas nuo kito yra Ci-C₆-alkilas, heteroarilas arba arilas, ir kiekviename iš jų kaip pakaitas gali būti - (CH₂)_sOH, kur s yra 0-5;su išlyga, kad kur X_a yra

[0031] Visi pastarojo išradimo junginiai turi bent vieną asimetrinį centrą I struktūrinėje formulėje pažymėtą žvaigždute. Priklausomai nuo įvairių molekulėje esančių pakaitų prigimties, šioje molekulėje gali būti ir daugiau asimetrinių centrų. Kiekvienas toks asimetrinis centras duos du optinius izomerus ir turima omenyje, kad visus tokius optinius izomerus, kaip atskirtus, grynus arba dalinai išgryninus optinius izomerus arba jų raceminius mišinius, apima šis išradimas. I formulėje žvaigždute pažymėto asimetrinio centro atveju, aktyvesnė ir todėl labiau tinkama yra R konfigūracija, nustatyta pagal RIS taisykles, kai R_ia yra H. Izomerai gali būti atskirti įprastais būdais, pavyzdžiui, chromatografiškai arba panaudojant frakcinį kristalinimą.

[0032] Šio išradimo I formulės junginių farmaciškai priimtinos druskos apima šarminių metalų druskas, tokias kaip ličio, natrio arba kalio, žemės šarminių metalų druskas, tokias kaip kalcio arba magnio, o taip pat cinko ir aliuminio, bei kitų katijonų, kaip antai amonio, cholino, dietanolamino, etilendiamino, t-butilamino, t-oktilamino, dehidroabietilamino, o taip pat ir farmaciškai priimtinus anijonus, tokius kaip fosfatas, mandelatas, chloridas, bromidas, jodidas, tartratas, acetatas, metansulfonatas, maleatas, sukcinatas, glutaratas, ir gamtines aminorūgštis, tokias kaip argininas, lizinas, alaninas ir panašias, bei jų provaistinius esterius.

[0033] Apart to, šiame išradime yra pateikiamas endogeninio augimo hormono kiekio padidinimo arba endogeninės produkcijos padidinimo arba augimo hormono atpalaidavimo būdas, kuriame yra skiriamas terapiškai efektyvus kiekis aukščiau apibūdintos I formulės junginio.

[0034] Be to, šiame išradime yra pateikiamas osteoporozės profilaktikos arba gydymo (kaulų tankio ir/arba stiprumo pagerinimo), arba nutukimo gydymo būdas, arba raumens masės ir/arba raumens jėgos padidinimo būdas, arba pagyvenusių žmonių raumens jėgos ir funkcijos išlaikymo būdas, arba pagyvenusių žmonių silpnumo prevencijos arba sugrąžinimo į pradinę būklę būdas, kuriame yra skiriamas terapiškai efektyvus kiekis aukščiau apibūdintos I formulės junginio.

[0035] Jeigu nepažymėta kitaip konkrečiais atvejais, šiame aprašyme yra naudojami tokie terminai.

[0036] Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas "žemesnysis alkilas", "alkilas" arba "alk", atskiras arba kaip kitos grupės dalis, apima ir tiesiosios, ir šakotosios grandinės angliavandenilius, turinčius 1-40 anglies atomų, geriau 1-20 anglies atomų, dar geriau - 1-6 anglies atomus normalioje grandinėje, tokius kaip metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, t-butilas, izobutilas, pentilas, heksilas, izoheksilas, heptilas, 4,4-dimetilpentilas, oktilas, 2,2,4-trimetilpentilas, nonilas, decilas, undecilas, dodecilas, įvairius jų šakotosios grandinės izomerus ir panašius, o taip pat tokias grupes, turinčias 1-3 pakaitus, įskaitant alkilą, arilą alkenilą alkinilą hidroksilą arilalkilą cikloalkilą cikloalkilalkilą alkoksigrupę, arilalkiloksigrupę, alkanoilą aminogrupę, halogenarilą CF₃, OCF₃, ariloksigrupę, heteroarilą cikloalkilalkoksialkiląarba cikloheteroalkilą.

[0037] Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas "cikloalkilas", atskiras arba kaip kitos grupės dalis, apima sočiųjų arba dalinai nesočiujų

[0038] (turinčias 1 arba 2 dvigubuosius ryšius) ciklinių angliavandenilių grupes, turinčias 1-3 žiedus, įskaitant monociklinį alkilą biciklinį alkilą ir triciklinį alkilą turinčius iš viso 3-20 žiedus sudarančių anglies atomų, geriau 4-7 žiedą sudarančius anglies atomus, ir jos gali būti kondensuotos su 1 aromatiniu žiedu, kuris yra aprašytas apibūdinant arilą šios grupės apima ciklopropilą ciklobutilą ciklopentilą cikloheksilą cikloheptilą ciklooktilą ciklodecilą ciklododecilą cikloheksenilą

[0039]

[0040] ir kiekvienoje iš šių grupių gali būti 1-3 pakaitai, tokie kaip apibūdinti aprašant alkilą.

[0041] Čia naudojamas terminas "arilas", vienas arba kaip kitos grupės dalis, reiškia monociklines ir biciklines aromatines grupes, turinčias 6-10 anglies' atomų žiedo dalyje, (tokias kaip fenilas arba naftilas) ir taip pat gali turėti 1-3 papildomus žiedus, kondensuotus su _"arilu" (tokius kaip arilo, cikloalkilo, heteroarilo arba cikloheteroalkilo žiedus), bei taip pat prie prieinamų anglies atomų kaip pakaitus gali turėti 1, 2 arba 3 grupes, pasirinktas iš vandenilio, halogeno, halogenalkilo, alkilo, alkoksigrupės, halogenalkoksigrupės, alkenilo, trifluormetilo, trifluormetoksigrupės, alkinilo, cikloalkilalkilo, fluorenilo, cikloheteroalkilo, cikloheteroalkilalkilo, arilo, heteroarilo, arilalkilo, ariloksigrupės, ariloksialkilo, arilalkoksigrupės, ariltiogrupės, arilazogrupės, heteroarilalkilo, heteroarilalkenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloksigrupės, hidroksilo, nitrogrupės, oksogrupės, cianogrupės, aminogrupės, pakaitų turinčios aminogrupės, kurioje yra 1 arba 2 pakaitai (kurie yra alkilas, arilas arba bet kuris iš apibrėžimuose paminėtų arilinių junginių), tiolinės grupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės, heteroariltiogrupės, ariltioalkilo, alkoksiariltiogrupės, alkilkarbonilo, arilkarbonilo, alkilaminokarbonilo, arilaminokarbonilo, alkoksikarbonilo, aminokarbonilo, alkilkarboniloksigrupės, arilkarboniloksigrupės, alkilkarbonilaminogrupės, arilkarbonilaminogrupės, arilsulfinilo, arilsulfinilalkilo, arilsulfonilaminogrupės arba arilsulfonilaminokarbonilo, arba geriau grupes iš bet kurių aukščiau nurodytų arilo pakaitų.

[0042] Čia naudojamas terminas "aralkilas", "arilalkilas" arba "aril-žemesnysis alkilas", vienas arba kaip kitos grupės dalis, reiškia aukščiau apibūdintas alkilo grupes, turinčias arilo pakaitą tokias kaip benzilas arba fenetilas, arba naftilpropilas, o arilas yra toks, kaip apibūdinta aukščiau.

[0043] Čia naudojamas terminas "žemesnysis alkoksilas", "alkoksra!" ail5? "aralkoksigrupė", atskira arba kaip kitos grupės dalis, apima bet kurią iš aukščiau minėtų alkilo, aralkilo arba arilo grupių, prijungtų prie deguonies atomo.

[0044] Čia naudojamas terminas "aminogrupė", viena arba kaip kitos grupės dalis, gali turėti vieną arba du pakaitus, tokius kaip alkilas, arilas, arilalkilas, heteroarilas, heteroarilalkilas, cikloheteroalkilas, cikloheteroalkilalkilas ir/arba. cikloalkilas.

[0045] Čia naudojamas terminas "žemesnioji alkiltiogrupė", "alkiltiogrupė" arba "aralkiltiogrupė", atskira arba kaip kitos grupės dalis, apima bet kurią iš aukščiau minėtų alkilo, aralkilo arba arilo grupių, prijungtų prie sieros atomo.

[0046] Čia naudojamas terminas "žemesnioji alkilaminogrupė", "alkilaminogrupė", "arilaminogrupė" arba "arilalkilaminogrupė", atskira arba kaip kitos grupės dalis, apima bet kurią iš aukščiau minėtų alkilo, aralkilo arba arilo grupių, prijungtų prie azoto atomo.

[0047] Čia naudojamas terminas "acilas", atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia bet kokį organinį radikalą prijungtą prie karbonilo (C=0) grupės; acilo grupių pavyzdžiais yra alkanoilas, alkenoilas, aroilas, aralkanoilas, heteroaroilas, cikloalkanoilas ir panašios.

[0048] Čia naudojamas terminas "alkanoilas", vienas arba kaip kitos grupės dalis, reiškia alkilą prijungtą prie karbonilo grupės.

[0049] Jeigu nenurodyta kitaip, terminas "žemesnysis alkenilas" arba "alkenilas", atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia tiesiosios arba šakotosios grandinės radikalus iš 2-20 anglies atomų, geriau 3-12 anglies atomų, o geriausia 2-6 anglies atomų normalioje grandinėje, kuriame yra nuo vieno iki šešių dvigubųjų ryšių normalioje grandinėje, tokius kaip vinilas, 2-propenilas, 3-butenilas, 2-butenilas, 4-pentenilas, 3-pentenilas, 2-heksenilas, 3-heksenilas, 2-heptenilas, 3-heptenilas, 4-heptenilas, 3-oktenilas, 3-nonenilas, 4-decenilas, 3-undecenilas, 4-dodecenilas, 4,8,12-tetradekatrienilas ir panašius, ir juose gali būti 1-4 pakaitai, būtent, halogenas, halogenalkilas, alkilas, alkoksigrupė, alkenilas, alkinilas, arilas, arilalkilas, cikloalkilas, aminogrupė, hidroksilas, heteroarilas, cikloheteroalkilas, alkanoilaminogrupė, alkilamidogrupė, arilkarbonilaminogrupė, nitrogrupė, cianogrupė, tiolinė grupė, alkiltiogrupė arba bet koks aukščiau paminėtas alkilo grupės pakaitas.

[0050] Jeigu nenurodyta kitaip, terminas "žemesnysis alkinilas" arba "alkinilas", atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia tiesiosios arba šakotosios grandinės radikalus iš 2-20 anglies atomų, geriau 2-12 anglies atomų, o geriausia 2-8 anglies atomų normalioje grandinėje, kuriame yra vienas trigubasis ryšys normalioje grandinėje, tokius kaip 2-propinilas, 3-. butinilas, 2-butinilas, 4-pentinilas, 3-pentinilas, 2-heksinilas, 3-heksinilas, 2-heptinilas, 3-heptinilas, 4-heptinilas, 3-oktinilas, 3-noninilas, 4-decinilas, 3-undecinilas, 4-dodecinilas, ir panašius, ir juose gali būti 1-4 pakaitai, būtent, halogenas, halogenalkilas, alkilas, alkoksigrupė, alkenilas, alkinilas, arilas, arilalkilas, cikloalkilas, aminogrupė, heteroarilas, cikloheteroalkilas, hidroksilas, alkanoilaminogrupė, alkilamidogrupė, arilkarbonilaminogrupė, nitrogrupė, cianogrupė, tiolinė grupė ir/arba alkiltiogrupė arba bet koks aukščiau paminėtas alkilo grupės pakaitas.

[0051] Čia naudojamas terminas "alkilenas", atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia aukščiau apibūdintas alkilo grupes, turinčias viengubuosius ryšius kitoms grupėms prijungti prie dviejų skirtingų anglies atomų, ir taip pat gali turėti aprašant "alkilą" nurodytų pakaitų.

[0052] Čia naudojamas terminas "alkenilenas" ir "alkinilenas", atskiri arba kaip kitos grupės dalis, atitinkamai reiškia aukščiau apibūdintas alkenilo grupes ir aukščiau apibūdintas alkinilo grupes, turinčias viengubuosius ryšius kitoms grupėms prijungti prie dviejų skirtingų anglies atomų.

[0053] (CH₂)x, (CH₂)y, (CH₂)_w, (CH₂)_v, (CH₂)_s, (CH₂)t, (CH₂)_U arba (CH₂)₂ grupių

[0054] (kuriose gali būti čia apibūdintų alkileno, alkenileno arba alkinileno grupių ir 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip apibūdinti aprašant alkilo grupę) pavyzdžiais yra tokios grupės:

[0055]

[0056] Čia naudojamas terminas "halogenas" arba "hal", atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia chlorą, bromą fluorą ir jodą, o taip pat CF₃; tinkamiausi yra chloras arba fluoras.

[0057] Terminas "metalo jonas" reiškia šarminių metalų jonus, tokius kaip natrio, kalio arba ličio, ir žemės šarminių metalų jonus, tokius kaip magnio ir kalcio, o taip pat cinko ir aliuminio jonus.

[0058] Čia naudojamas terminas. "heterociklinis", "heterociklo" arba "heterociklas", atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia "heteroarilo" grupes arba "cikloheteroarilo" grupes.

[0059] Čia naudojamas terminas "cikloheteroalkilas", atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia 4-, 5-, 6- arba 7-narį sotų arba dalinai nesotų žiedą kuriame yra 1-2 heteroatomai, tokie kaip azotas, deguonis ir/arba siera, prijungti per anglies atomą arba, jeigu galima, per heteroatomą arba per galimąjungę (CH₂)_P (kuri yra apibūdinta aukščiau), tokį kaip

[0060]

[0061] Heteroarilo grupėse taip pat gali būti 1-4 pakaitai, tokie kaip bet kuris iš aukščiau nurodytų arilo pakaitų. Be to, kiekvienas iš aukščiau parodytų žiedų gali būti kondensuotas su cikloalkilo, arilo, heteroarilo arba cikloheteroalkilo žiedu.

[0062] Terminas I formulės junginių "provaistiniai esteriai" apima hidroksilų ir fenolių esterius, tokius kaip acetatas, benzoatas, pivolatas, stearoilatas, izobutiratas ir panašius žinomus esterius.

[0063] Šio išradimo junginiai gali būti pagaminami pagal toliau a_liodamas bendrąsias sintezės schemas bei pagal atitinkamas literatūroje aprašytas metodikas, kurias naudoja šios srities specialistai. Toliau ir darbiniuose pavyzdžiuose yra pateikti šioms reakcijoms reikalingų reagentų ir jų metodikų pavyzdžiai. Jeigu nenurodyta kitaip, įvairūs junginiuose esantys pakaitai yra apibrėžti tokiu pačiu būdu, kaip ir šio išradimo I formulės junginiuose.

[0064] Tolimesnėse reakcijose amidinio ryšio sudarymo (peptidinio kopuliavimo) reakcijos yra vykdomos pagal žinomas standartines peptidinio kopuliavimo reakcijas. Optimaliu atveju reakcijos yra vykdomos tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamidas (DMF) nuo 0 °C iki kambario temperatūros, naudojant 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)karbodiimidą ((EDAC) arba (WSC)), 1-hidroksibenzotriazolo hidratą (HOBt) arba 1-hidroksi-7-azabenzotriazolą

[0065] (HOAt) ir bazę, pavyzdžiui 4-dimetilaminopiridiną(DMAP) arba Hunig'o bazę.

[0066] Negamtinės blokuotos aminorūgštys gali būti gaunamos arba pagaminamos standartiniais žinomais būdais. Chiralinė sintezė aprašyta Meyers, A.G. et al., J. Am. Chem. Soc., 119, 656-673 (1997). O-alkilinto serino dariniai gali būti gaunami iš serino žinomais būdais, Maligres, P. E. et al., Tetrahedron, 53, 10983-10992(1997).

[0067] Ciklizacija į benzimidazolus arba benzoksazolus 1, 1a ir 1b schemose gali būti vykdoma standartinėmis žinomomis sąlygomis. Tinkamos ciklizacijos metodikos yra aprašytos Nestor, Jr., J.J., J. Med. Chem., 27, 320-5 (1984); optimaliausia šildyti (60-90 °C) rūgštiniame tirpiklyje, tokiame kaip acto rūgštis. Benzotiazolai gali būti pagaminti pagal Spitulnik, M.J., Synthesis, 730

[0068] (1976) arba kitais žinomais būdais.

[0069] Toliau duodamose schemose blokavimas ir deblokavimas gali būti vykdomas pagal paprastai žinomas metodikas. Žr. pavyzdžiui, T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991. PG toliau duodamose schemose reiškia azotą apsaugančią grupę, geriausia BOC. BOC grupė gali būti atskelta rūgštinėse sąlygose, geriausia HCI arba trifluoracto rūgštimi.

[0070] Nitrogrupės redukcija 1c ir 1d schemose gali būti vykdoma žinomais būdais. Optimaliausia redukciją vykdyti H₂, esant katalizatoriaus (paladžio arba platinos).

[0071] Arilinimo reakcija, parodyta 2 schemoje, gali būti vykdoma literatūroje žinomo Suzuki kopuliavimo sąlygomis arba kitokiomis žinomomis sąlygomis, naudojant metalinį cinką arba alavą. Jeigu R_xyra chloras, kopuliavimą galima vykdyti pagal Indolese, A.F., Tet. Lett., 38, 3513-3516 (1997) arba Shen, W. Tet. Lett, 38, 5575-5578 (1997) aprašytomis sąlygomis, naudojant nikelio katalizatorių.

[0072] Tetrazolo sudarymo reakcija, randama 3 schemoje, gali būti vykdoma-žinomomis standartinėmis sąlygomis. Tinkamas metodikas aprašė Duncia et al. J. Org. Chem., 56, 2395 (1991).

[0073] Triazolo sudarymo reakcija, randama 4 schemoje, gali būti vykdoma žinomomis standartinėmis sąlygomis. Tinkamas metodikas aprašė Sung, K. et al. Heterocyc. Chem., 29, 1101 (1992), Shukla, J.S. et al. Indian J. Chem., 30B, 332 (1991) ir VVilson, M.W. et al. Molecular Diversity, 3, 95 (1998).

[0074] Kiti heterociklai gali būti pagaminti šios srities specialistams žinomais būdais ir būdais, kuriuos galima rasti A. Katritzky, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 1 and Volume 2, Elsevier. Oksazolai gali būti sudaryti pagal Hamada, Y. et al. Tet. Lett., 23, 235-6 (1982). Oksazolai taip pat gali būti pagaminti pagal Zhang, X. et al. J. Heterocyclic Chem., 34, 1061-4 (1997) ir jame pacituotus literatūros šaltinius. Tiazolai gali būti pagaminti pagal Bredenkamp, M.W. et al., Synth. Commun., 2235-2249 (1990) arba Aguilar, E., Tet. Lett., 2473-2476 (1994) aprašytas metodikas. Oksadiazolai gali būti pagaminti pagal Borg, S. et al. J. Org. Chem., 60, 3112-3120 (1995).

[0075] Alkoholių 69 transformacija į azido-junginius 70 ir 75 į 76 (5 ir 5a schemose) gali būti vykdoma žinomais būdais. Optimaliausia transformacija yra Thompson, A.S. et al. J. Org. Chem., 58, 886 (1993) aprašyta metodika, neišskirant tarpiniųjunginių.

[0076] Imidazolai, parodyti 5 ir 5a schemose, gali būti pagaminami pagal Chadvvick, D.J . et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 481 (1984) Iddon, B., Heterocycles, 23, 117 (1985) duotas metodikas.

[0077] Tetrazolo sudarymo reakcija, parodyta 6 schemoje, gali būti vykdoma ant kietafazės dervos.

[0078] Tamsūs rutuliukai schemose ir toliau duodamuose pavyzdžiuose žymi kietafazę dervą pavyzdžiui polistirenas

[0079] Tarpiniai junginiai 28 ir 42 gali būti toliau transformuojami kaip parodyta anksčiau 3 schemose. Kitu atveju, tarpiniai junginiai 28 ir 42 gali būti veikiami prie dervos, tokios kaip Merrifield'o arba Rink'o, prijungta rūgštimi, gaunant prie dervos prijungtus amidus, kuriuos atskėlus, gaunami VI ir IX junginiai. 6 schemoje pavaizduota karbamatinės dervos jungė yra tik vienas iš galimų kandidatų (Hernandez, A. et al. J. Org. Chem., 62, 3153

[0080] (1997)).

[0081] Visose schemose, išskyrus 1b, parodyti junginiai su galine -NH-Rg liekana gali būti transformuojami žinomais būdais, tokiais kaip redukcinis

[0082] amininimas arba alkilinimas, į

[0083]

[0084] Čia aprašytos sąlygos kiekvienos bendrųjų sintexės schemų stadijos vykdymui yra įprastos ir jas galima keisti plačiose ribose. Jos yra pateiktos tik iliustraciniams tikslams ir neturi būti laikomos apribojančiomis išradimą.

[0085] Galutiniai junginiai gali būti lengvai išgryninti perkristalinant, chromatografuojant per silikagelį arba atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu. Tais atvejais, kai yra naudojama atvirkštinių fazių preparatinė HPLC, yra naudojamas tirpiklio A (10 % MeOH/90 % H₂0/0,2 % TFA) ir tirpiklio B (90 % MeOH/10 % H₂0/0,2 % TFA) mišinys.

[0086] Tinkamiausiais šio išradimo I formulės junginiais yra tokios struktūros junginiai, kuriuose X_a yra toks:

[0087]

[0088] kur R₅ yra alkilas, alkenilas arba

[0089] heteroariloksialkilas, ir kiekviename iš jų kaip pakaitas yra Ji, o Ji yra

[0090] (2) X_a yra

[0091]

[0092] T₁, Tia ir Tib, nepriklausomai vienas nuo kito, yra alkilas, žemesnysis alkiltioalkilas, alkoksialkilas, arilas, arilalkilas, heteroarilalkilas, cikloheteroalkilas arba cikloalkilas, ir kiekviename iš jų kaip pakaitai gali būti

[0093] -C(0)NR8R 8a, _"(CH₂)_sOH, kur s yra 0-2, -S0₂NR₈R_8a, -S0₂Ri₄ arba alkoksigrupė; arba "H ir T_1a arba T₁ ir Tib kartu gali sudaryti -(CH2)wXe(CH2)z-kur X_« yra C(R_8m)(R₈i);

[0094] R₁₄ yra Ci-C₆-alkilas, kuriame kaip pakaitas gali būti -(CH₂)_vOH, kur v yra 0-2.

[0095] Tinkamiausiais šio išradimo junginiais yra tokie junginiai:

[0096]

[0097] Dar tinkamesni šio išradimo junginiai yra tokie:

[0098] Augimo hormoną atpalaiduojantys I formulės junginiai gali būti skiriami gyvūnams, įskaitant žmogų, augimo hormonui atpalaiduoti iri vivo. Pavyzdžiui, junginiai gali būti duodami komerciškai svarbiems gyvuliams, tokiems kaip kiaulės, galvijai, avys ir pan., jų augimo greičio ir apimties padidinimui ir tokių gyvūnų pieno kiekio padidinimui.

[0099] Į šio išradimo sferą patenka farmacinės kompozicijos, kuriose, kaip veiklusis ingredientas, yra bent vienas I formulės junginys derinyje su farmaciniu nešikliu arba skiedikliu. Jeigu pageidaujama, šios farmacinės kompozicijos veiklusis ingredientas, apart bent vieno I formulės junginio, gali būti augimą skatinantis agentas arba kita kompozicija, kuri turi kitokį aktyvumą pvz. antibiotikas arba kita farmaciškai veikli medžiaga.

[0100] Augimą skatinantys agentai yra, bet jais neapsiribojama, TRH, . dietilstilbestrolis, teofilinas, enkefalinas, E serijos prostaglandinai, JAV patente Nr. 3,239,345 aprašyti junginiai, pvz. zeranolis, ir JAV patente Nr. 4,036,979 aprašyti junginiai, pvz. sulbenoksas, arba JAV patente Nr. 4,411,890 aprašyti peptidai.

[0101] Dar kitas aprašytų šio išradimo I formulės junginių panaudojimas yra derinyje su kitais augimo hormono sekreciją skatinančiais agentais, tokiais kaip GHRP-6, GHRP-1, aprašytais JAV patente Nr. 4,411,890 ir WO 89/07110 ir WO 89/07111 publikacijose, ir B-HT920 arba augimo hormoną atpalaiduojančiu faktoriumi ir jo analogais, arba augimo hormonu ir jo analogais, arba somatomediniais preparatais, įskaitant IGF-1 ir IGF-2. Dar kitas aprašytų šio išradimo I formulės junginių panaudojimas yra derinyje su paratiroidiniu hormonu arba bisfosfonatu, kaip antai MK-217 (alendronatu) osteoporozės gydymui.

[0102] Dar kitas aprašytų I formulės junginių panaudojimas yra derinyje su estrogenu, testosteronu, selektyviu estrogeno receptoriaus moduliatoriumi, tokiu kaip tamoksifenas arba raloksifenas, arba selektyviu androgeno receptoriaus moduliatoriumi, tokiu kaip aprašytas Edvvards, J.P. et al., Biomed. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) ir Hamann, L.G. et al., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999), metabolinio sindromo aspektų gydymui, pagyvenusių žmonių raumenų jėgos ir funkcijos palaikymui, pagyvenusių žmonių silpnumo prevencijai arba sugrąžinimui į pradinę būklę, raumens masės ir raumens jėgos padidinimo stimuliavimui, baltymų katabolinio atsako po sunkios operacijos arba traumos sumažinimui; išsekimo ir baltymų nuostolių dėl chroniškų susirgimų, tokių kaip vėžys arba AIDS, sumažinimui, raumens judrumo padidinimui ir odos storio palaikymui.

[0103] Specialistams yra gerai žinoma, kad augimo hormono zinomrV potencialūs panaudojimo atvejai yra labai įvairūs ir labai platūs. Taigi, šio išradimo junginių įvedimas endogeninio augimo hormono atpalaidavimo stimuliavimo tikslams gali turėti tuos pačius efektus arba panaudojimo atvejus kaip ir pats augimo hormonas. Šie įvairūs augimo hormono panaudojimo atvejai gali būti apibendrinti taip: augimo hormono atpalaidavimo stimuliavimas pagyvenusiems žmonėms; raumenų jėgos ir funkcijos palaikymas pagyvenusiems žmonėms, pagyvenusių žmonių silpnumo prevencija arba sugrąžinimas į pradinę būklę, gliukokortikoidų katabolinio šalutinio poveikio prevencija, osteoporozės gydymas, raumens masės ir raumens jėgos stimuliavimas ir padidinimas, imuninės sistemos stimuliavimas, žaizdų gijimo pagreitinimas, lūžusio kaulo atsistatymo pagreitinimas, inkstų pakenkimo arba nepakankamumo, sukeliančio augimo sulėtėjimą gydymas, fiziologinio žemaūgiškumo, įskaitant augimo hormono deficitą turinčius vaikus, gydymas, žemaūgiškumo, susijusio su chroniškomis ligomis, gydymas, nutukimo ir su nutukimu susijusio augimo sulėtėjimo gydymas, susijusio su Praderio-VVillis'o sindromu ir Turner'o sindromu augimo sulėtėjimo gydymas; apdegusių pacientų išgijimo pagreitėjimas ir hospitalizacijos laiko sumažinimas; augimo gimdoje sulėtėjimo, skeleto displazijos, hiperkortizolizmo ir Kušingo sindromo gydymas; augimo hormono pulsuojančio atpalaidavimo indukcija; augimo hormono pakeitimas stresą patyrusiems pacientams; osteochondrodisplazijų, Noonan'o sindromo, šizofrenijos, depresijos, Alchaimerio ligos, sulėtėjusio žaizdų gijimo ir psichosocialinio neprisitaikymo gydymas; plaučių funkcijos sutrikimo ir ventiliacinio priklausomumo gydymas; baltymų katabolinio atsako po sunkios operacijos arba traumos sumažinimas; išsekimo ir baltymų nuostolių dėl chroniškos ligos, tokios kaip vėžys arba AIDS, sumažinimas; hiperinsulinemijos, įskaitant nesidioblastozę, gydymas; pagalbinis gydymas ovuliacijai sukelti; timinio vystymosi stimuliavimas ir timinės funkcijos susijusių su amžiumi nukrypimų prevencija; imunodeficitinių pacientų gydymas; raumenų judrumo pagerinimas, odos storio, metabolinės homeostazės, silpnų pagyvenusių žmonių inkstų homeostazės išlaikymas; osteoblastų, kaulų performavimo ir kremzlių augimo stimuliavimas; bandos gyvūnų imuninės sistemos stimuliavimas ir bandos gyvūnų senėjimo sutrikimų gydymas; naminių gyvulių augimo skatinimas; ir avių vilnų augimo stimuliavimas.

[0104] Be to, naudojant šio išradimo junginius, gali būti gydomos būklės, ligos ir susirgimai, kolektyviai vadimami "sindromu X" arba metaboliniu sindromu, aprašytu Johannsson J. din. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997).

[0105] Šio išradimo junginiai yra agentai, kurie yra augimo hormono sekreciją ., skatinantys agentai, ir gali būti skiriami įvairiems žinduoliams, kaip anatai beždžionėms, šunims, katėms, žiurkėms, žmonėms ir t.t., kuriems yra reikalingas toks gydymas. Šie agentai gali būti skiriami sisteminiu būdu, tokiu kaip peroralinis arba parenterinis.

[0106] Šio išradimo junginiai gali būti įterpiami į įprastą sisteminę dozuotą formą tokią kaip tabletė, kapsulė, eleksyras arba injekcijoms skirta vaisto forma. Į aukščiau minėtas dozuotas formas taip pat įeis reikalingas fiziologiškai priimtinas nešiklis, pagalbinė medžiaga, tepalas, buferis, priešbakterinė medžiaga, tūrį duodantis agentas (toks kaip manitolis), antioksidantai (askorbo rūgštis arba natrio rūgštusis sulfitas) arba panašūs. Tinkamiausios yra peroralinės dozuotos formos, nors gana geros yra ir parenterinės, į nosį įvedamos arba aerozolinės formos.

[0107] Skiriama dozė turi būti kruopščiai pritaikyta pagal paciento amžių, masę ir būklę, o taip pat ir vartojimo būdą dozuotą formą ir režimą bei norimą gauti rezultatą. Bendru atveju, aukščiau aprašytos dozuotos formos gali būti vartojamos nuo maždaug 0,0001 iki maždaug 100 mg/kg kūno masės kiekiais arba nuo maždaug 1 iki maždaug ₁₀0₀ mg per dieną geriausia nuo maždaug 5 iki maždaug 500 mg per dieną, kiekiais kaip vienkartinė dozė arba padalinta dozė nuo vieno iki keturių kartų per dieną.

[0108] Toliau duodami pavyzdžiai atstovauja tinkamiausius išradimo įgyvendinimo variantus. Jeigu nenurodyta kitaip, visos temperatūros yra °C laipsniais.

[0109] Bendroji eksperimentinė dalis

[0110] Terminas HPLCa reiškia Shimadzu didelio efektyvumo skysčių chromatografiją (HPLC), naudojant 4 minučių 0-100 % tirpiklio B [MeOH:H₂O:0,2 % H₃PO_4] gradientą su 1 min. sulaikymu, ultravioletinį (UV) detektorių su nustatytu 220 nm bangos ilgiu ir naudojant kolonėlę (4,6 x 50 mm), užpildytą YMC C18 5 mikronų derva. Terminas HPLCb reiškia Shimadzu HPLC, naudojant 4 minučių 0-100 % tirpiklio B [MeOH:H₂0:0,1 % TFA] gradientą su 1 min. sulaikymu, ultravioletinį (UV) detektorių su nustatytu 220 nm bangos ilgiu ir naudojant kolonėlę (4,6 x 50 mm), užpildytą YMC C18 5 mikronų derva. Tirpiklio A (10 % MeOH/90 % H₂0/0,2 % TFA) ir tirpiklio B (90 % MeOH/10 % H₂0/0.2 % TFA) mišinys yra naudojamas preparatinėje atvirkštinių fazių HPLC su automatizuota Shimadzu sistema. Preparatinės kolonėlės užpildytos YMC ODS C18 5 mikronų derva.

[0111]

[0112] I gryną C dalies junginį (31 mg, 56,8 _^mol) pridedama vandenilio chlorido (0,8 ml, 4N tirpalas dioksane), ir mišinys maišomas 2,5 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume ir du kartus nugarinama, pridedant dichlormetano; gaunama gelsvai ruda kieta medžiaga. Ši negryna liekana sumaišoma su medžiaga iš kitos reakcijos (39,8 jimol) ir neutralizuojama, ištirpinant 9 % metanolyje/dichlormetane, turinčiame amonio hidroksido. Gauta suspensija gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (S1O₂, 5 g), eliuuojant 9 %metanoliu dichlormetane, turinčiu 0,9 % amonio hidroksido, ir gaunama stiklo pavidalo kieta medžiaga (35 mg). Liekana ištirpinama metanolyje (2,5 ml) ir veikiama trifluoracto rūgštimi (4,5 (ai). Po 15 min. lakios medžiagos nugarinamos vakuume, ir gaunamas norimas junginys (43 mg), kuris yra gelsvai ruda kieta medžiaga. HPLCb sl =2,43 min. MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 446 (M+H).

[0113]

[0114] Į atšaldytą iki 0 °C A dalies junginio (3,33 g, 9,60 mmol), trifenilfosfino (2,52 g, 9,61 mmol) ir diizopropiletilamino (0,42 ml, 2,41 mmol) tirpalą THF (30 ml) pridedama dietilazodikarboksilato (1,51 ml, 9,59 mmol) ir azidotrimetilsilano (1,27 ml, 9,57 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį ir po to atšaldomas iki 0 °C. Pridedamas dar kitas ekvivalentas trifenilfosfino (2,52 g), dietilazidokarboksilato (1,51 ml) ir azidotrimetilsilano (1,27 ml), ir maišoma dar 28 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišnys atšaldomas iki 0 °C ir sumaišomas su vandeniniu amonio cerio(IV) nitrato tirpalu (2,63 g/100 ml). Vandeninis mišinys ekstrahuojamas CH₂CI₂ (3 x 150 ml), sumaišytos organinės fazės džiovinamos (MgS0₄), nugarinama, ir po chromatografijos (230-400 mešų S1O₂, 1/1 heksanai/EtOAc) gaunamas tetrazolas (3,5 g, su 1,2-dikarbetoksihidrazino priemaiša) ir A dalies junginys (1,47 g su trifenifosfino oksido priemaiša). Šis užterštas tetrazolas ištirpinamas CHCI₃, ir pridėjus eterio nusėda norimas junginys (2,08

[0115] g), kuris yra bespalvė kieta medžiaga: MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 373

[0116] (M+H).

[0117]

[0118] (285 mg, 1,40 mmol, Sigma), EDAC (272 mg, 1,42 mmol), HOAt (190 mg, 1,40 mmol), 1,2-dichloretanas (1,2-DCE) (1,6 ml) ir DMF (250 jil) ir maišoma 15 min. Gautas drumstas tirpalas švirkštu suleidžiamas įO °C temperatūros negryno C dalies amino (258 mg, 0,95 mmol) tirpalą 1,2-DCE (1,4 ml), ir mišinys maišomas 20 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas EtOAc (75 ml) ir plaunamas sočiu NaHC0₃ (2 x 40 ml), vandeniu (40 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (40 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas (Na₂S0₄), nugarinamas, ir po chromatografijos (230-400 mešų Si0₂, 1/1 heksanai/EtOAc) gaunamas norimas junginys (338,5 mg), kuris yra

[0119] bespalvė alyva: ¹H BMR 8 (CDCI_3| m.d.) 7,36 (m, 6H), 5,55 (mHH)7®^ ^®

[0120] (platus s, 1H), 4,72 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,51 (2d, J = 12 Hz, 2H), 4,02 (dd, J = 9,2, 5,8 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,98 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).

[0121]

[0122] D dalies junginys (181 mg, 0,40 mmol) veikiamas 15 % TFA (4,0 ml)

[0123] 2,2 vai., nugarinama vakuume, likusi TFA nugarinama vis pridedant CH₂CI₂ (5 x 6 ml). Alyvos pavidalo negryna liekana ištirpinama C^Ch/MeOH (keletas lašų), ir pridėjus eterio nusodinamas norimas junginys (157 mg), kuris yra balta kieta medžiaga: LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 352 (M+H).

[0124]

[0125] B dalies izomerų mišinys (122,2 mg, 0,30 mmol) veikiamas 15 % TFA (3,0 ml) 2,0 vai. ir nugarinamas. Į liekaną pridedama i-PrOH (2 ml) ir sotaus NaCI tirpalo (15,0 ml), ir pridedant 1M K₂CO₃ vandeninis tirpalas pašarminamas iki pH 10. Vandeninis tirpalas ekstrahuojamas CH₂CI₂ (3 x 25 ml), sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (Na2SC>4) ir nugarinus gaunamas norimas aminas (94 mg). Šis aminas naudojamas tolimesnėje reakcijoje negrynintas. LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 310 (M+H).

[0126] 0 °C temperatūroje sumaišomi N-Boc-metilalaninas (79 mg, 0,39 mmol), EDAC (75 mg, 0,39 mmol), HOAt (53 mg, 0,40 mmol), 1,2-DCE (0,7 ml) ir DMF (60 jil) ir maišoma 15 min. Gautas drumstas tirpalas švirkštu supilamas įO °C temperatūros negryno amino (94 mg, 0,30 mmol) tirpalą 1,2-

[0127] DCE (0,6 ml), ir mišinys maišomas 24 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas EtOAc (30 ml) ir plaunamas sočiu NaHC0₃ (2 x 20 ml), vandeniu (20 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (20 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas (Na₂S0₄), nugarinamas ir po chromatografijos (230-400 mešų S1O₂, 7/3 CHCI₃/eteris) gaunamas norimas junginys (44,6 mg). LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 495 (M+H).

[0128] C dalies junginys (44,6 mg, 0,09 mmol) veikiamas _~2M HCI/CH₂CI₂, MeOH, MeOAc (3,0 ml, pagamintas pridedant AcCI į 8/1 CH₂CI₂/MeOH) 2,3 vai. ir nugarinamas. Liekana toliau džiovinama giliame vakuume, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė kieta medžiaga (41,1 mg): LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 395 (M+H).

[0129]

[0130] aminas (94 mg). Ši

[0131] medžiaga naudojamas tolimesnėje reakcijoje negryninta. LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 310 (M+H).

[0132] O °C temperatūroje sumaišomi N-Boc-metilalaninas (79 mg, 0,39 mmol), EDAC (75 mg, 0,39 mmol), HOAt (53 mg, 0,40 mmol), 1,2-DCE (0,7 ml) ir DMF (60 _^l) ir maišoma 15 min. Gautas drumstas tirpalas švirkštu supilamas įO °C temperatūros negryno amino (94 mg, 0,30 mmol) tirpalą 1,2-DCE (0,6 ml), ir mišinys maišomas 24 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas EtOAc (30 ml) ir plaunamas sočiu NaHC0₃ (2 x 20 ml), vandeniu (20 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (20 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas (Na₂S0₄), nugarinamas ir po chromatografijos (230-400 mešų S1O₂, 7/3 CHCI₃/eteris) gaunamas norimas junginys (81,0 mg), kuris yra balta kieta medžiaga. LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 495 (M+H).

[0133] B dalies junginys (81,0 mg, 0,09 mmol) veikiamas _~2M HCI/CH₂CI₂, MeOH, MeOAc (3,0 ml, pagamintas pridedant AcCI į 8/1 Ch^Cb/MeOH) 2,3 vai. ir nugarinamas. Liekana toliau džiovinama giliame vakuume, ir gaunamas norimas junginys (72,4 mg), kuris yra gelsva kieta medžiaga: LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 395 (M+H).

[0134]

[0135] [ atšaldytą iki 0 °C (+)-m_etil-L-_mandelato (56 mg, 0,34 mmol, Aldrich), A dalies junginio (118,5 mg, 0,29 mmol) ir trifenilfosfino (87 mg, 0,33 mmol) tirpalą CH₂CI₂ (0,9 ml) pridedama diizopropiletilamino (10 (ii, 57 jamol) ir dietilazodikarboksilato (53 p.l, 0,34 mmol). Pamaišius mišinį kambario

[0136] temperatūroje 34 vai., pridedami papildomi reagentų (trifenilfosfino \9s mg),

[0137] (+)-metil-L-mandelato (56 mg) ir dietilazodikarboksilato (53 |il)) kiekiai. Mišinys maišomas kambario temperatūroje dar 24 vai. ir sukoncentruojamas vakuume. Gauta liekana chromatografuojama (230-400 mešų S1O₂, 4/1 Ch^C^/eteris), ir gaunamas mišinys, turintis norimo junginio (57,5 mg) su 1,2-dikarbetoksihidrazido priemaišomis. Šis mišinys gryninamas chromatografuojant (230-400 mešų Si0₂, 95/5 CHCI_a/MeOH) ir gaunamas norimas junginys (49,2 mg, 1/1 diastereomerų mišinys), kuris yra bespalvė alyva: LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 553 (M+H).

[0138]

[0139] B dalies junginys (49,2 mg, 89 (amol) veikiamas _~2M HCI/CH₂CI₂,

[0140] MeOH, MeOAc (3,0 ml, pagamintas pridedant AcCI į 8/1 CI^Ck/MeOH) 2,3 vai. ir nugarinamas. Liekana toliau džiovinama giliame vakuume, ir gaunamas norimas junginys (42,7 mg, 1/1 diastereomerų mišinys), kuris yra balta kieta medžiaga: LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 453 (M+H).

[0141]

[0142] A dalies junginys (70,6 mg, 0,13 mmol) veikiamas _~2M HCI/CH₂CI₂, MeOH, MeOAc (3,0 ml, pagamintas pridedant AcCI į 8/1 ChhCh/MeOH) 2,3 vai. ir nugarinamas. Liekana toliau džiovinama giliame vakuume, ir gaunamas norimas junginys (61,9 mg, 1/1 diastereomerų mišinys), kuris yra balta kieta medžiaga: LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 453 (M+H).

[0143]

[0144] Į A dalies junginio (3,65 g, 14,9 mmol) tirpalą 100 ml sauso metileno chlorido pridedama di-t-butilkarboksimato (3,89 g, 17,8 mmol), o po to trietilamino (2,52 g, 22,3 mmol). Reakcijos mišinys maišomas per naktį,

[0145] skaldomas 50 ml vandens ir ekstrahuojamas metileno chloridu (3 x 100 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami Na2SC>4 ir sukoncentravus gaunamas negrynas norimas produktas, kuris yra alyva (5,01 g). HPLCb sl = 3,24 min.; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 310 (M+H).

[0146] Į negryno C dalies junginio (0,53 g, 1,72 mmol) tirpalą 10 ml sauso etilo alkoholio pridedama benzilo izotiocianato (307 mg, 2,06 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. Mišiniui leidžiama atvėsti iki kambario temperatūros ir vakuume nugarinamas tirpiklis. Po to liekana veikiama 1N NaOH, ir gautas mišinys kaitinamas 109 °C temperatūroje 4 vai. Atšaldžius iki kambario temperatūros, susidariusios baltos nuosėdos nufiltruojamos. Kieta medžiaga perplaunama vandeniu, ir išdžiovinus giliame vakuume gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (0,36 g, 62 %). HPLCb sl = 3,29 min.; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 341

[0147] (M+H).

[0148]

[0149] E dalies junginys (133 mg, 0,25 mmol) veikiamas 2 ml TFA/CH₂CI₂ (1:3) kambario temperatūroje 1 vai., tirpiklis nugarinamas ir liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (Shimadzu, 30-100 % B, 30 min. gradientas, 5 min. sulaikymas, 220 nm); gaunamas norimas junginys (80 mg, 59 %). HPLCb sl = 3,25 min.; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 425 (M+H).

[0150] 8 pavyzdys

[0151]

[0152]

[0153] 7 pavyzdžio E dalies junginio (78 mg, 0,15 mmol) tirpalas 7,5 ml THF supilamas į vandenilio peroksidą (0,33 ml, 30 m/m %). Pamaišius kambario temperatūroje 2 dienas, tirpiklis nugarinamas. Po to liekana veikiama 3 ml TFA/CH₂CI₂ (1:3) kambario temperatūroje 1 vai., tirpiklis nugarinamas, ir išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (Shimadzu, 20-100 % B, 30 min. gradientas, 5 min. sulaikymas, 220 nm) gaunamas norimas junginys (59 mg, 79 %). HPLCb sl = 2,99 min.; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 394

[0154] (M+H).

[0155] 10 pavyzdys

[0156]

[0157] 20 ml

[0158] sauso eterio. Mišinys pamaišomas -78 °C temperatūroje 5 min., po to leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Palaikius 3 vai. kambario temperatūroje, reakcijos mišinys skaldomas sočiu NH₄CI tirpalu. Mišinys ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 20 ml), organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu, ir sukoncentravus vakuume gaunama negryna geltona alyva. Ši negryna liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant heksanu/etilacetatu (1:3) ir gaunamas norimas junginys, kuris yra alyva (3,24

[0159] g, 93 %). HPLCb sl = 3,44 min.; LC/MS (elektronų srautas, ⁺jonai) m/z 324

[0160] (M+H).

[0161]

[0162] C dalies junginio (232 mg, 0,67 mmol) ir 5 % Pd/C (50 mg) mišinys 3 ml EtOH hidrinamas 1 atmosferos vandenilio slėgyje. Po 9 vai. kieta medžiaga nufiltruojama, ir vakuume sukoncentravus filtratą gaunamas D dalies junginys, kuris yra alyva (200 mg, 93 %). HPLCb sl = 3,10 min.; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 323 (M+H).

[0163] Į D dalies junginio (172 mg, 0,53 mmol) ir Boc-metilalaninkarboksirūgšties (11₄ mg, 0,56 mmol, Sigma) tirpalą 3 ml acetonitrilo pridedama benzotriazol-1 -iloksi-bis(dimetilamin)fosfonio

[0164] heksafluorfosfato (BOP) (248 mg, 0,56 mmol). Pamaišius 20 min. Ka ,moD temperatūroje, pridedama trietilamino (56,6 mg, 0,56 mol), ir reakcijos mišinys maišomas 5 vai. kambario temperatūroje. Tirpiklis nugarinamas, ir išgryninus liekaną sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant heksanu/etilacetatu (1:1); gaunamas E dalies junginys, kuris yra alyva (238 mg, 88 %). HPLCb sl = 4,13 min.; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 508 (M⁺H).

[0165] E dalies junginys (167 mg, 0,33 mmol) veikiamas 2 ml TFA/CH₂CI₂

[0166] (1:3) kambario temperatūroje 1 vai., tirpiklis nugarinamas ir liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (Shimadzu, 30-100 % B, 30 min. gradientas, 5 min. sulaikymas, 220 nm); gaunamas norimas junginys (137 mg). HPLCb sl = 3,33 min.; LC/MS (elektronų srautas, +jon_ai) m/z 408 (M+H).

[0167] Toliau duodami junginiai buvo pagaminti naudojant aukščiau aprašytas metodikas ir darbinius pavyzdžius.

[0168] 11 - 45 pavyzdžiai

[0169]

[0170] Į B dalies junginio (3,5 g, 8,48 mmol) tirpalą dichlormetane (20 ml) pridedama 4M HCI/dioksane tirpalo (5 ml). Po 3 vai. dar pridedama 4M HCI/dioksane tirpalo (4 ml) ir iš viso po 5 vai. lakios medžiagos nugarinamos vakuume, gaunant sirupo pavidalo medžiagą. Liekana ištirpinama dichlormetane (200 ml), plaunama 1N NaOH (75 ml), sočiu NaCI tirpalu (2 x 80 ml), džiovinama (natrio sulfatu), ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra sirupo pavidalo medžiaga. Tolimesnėje reakcijoje ši medžiaga naudojama negryninta: LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 320

[0171] (M+H).

[0172]

[0173] (1,88 g, 9,2 mmol, Sigma), C

[0174] dalies junginio (2,46 g, 7,7 mmol), HOAT (1,17 g, 8,5 mmol) ir EDAC (1,62 g, 8,5 mmol) tirpalas DMF (30 ml) maišomas kambario temperatūroje 20 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas vakuume ir liekana ištirpinama dichlormetane (200 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu (3 x 100 ml), džiovinamas magnio sulfatu ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana chromatografuojama (230-400 mešų Si0₂), eliuuojant 40 % eteriu

[0175] dichlormetane, ir gaunamas norimas junginys (3,14 g), kuris yra^ksprlfire® alyva: LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 505 (M+H).

[0176] Į D dalies junginio (1,4 g, 2,78 mmol) tirpalą THF (8 ml) pridedama vandeninio ličio hidroksido tirpalo (143 mg, 6 mmol, 2 ml vandens), ir mišinys maišomas 20 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys 1N vand. HCI (5 ml) parūgštinamas iki pH 1-2, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilacetatu (200 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu (60 ml), sočiu

[0177] NaCI tirpalu (100 ml), džiovinamas (magnio sulfatu), ir sukoncentravus vakuume gaunamas norimas junginys (1,32 g), kuris yra bespalvė kieta medžiaga. Tolimesnėje reakcijoje ši medžiaga naudojama negryninta: LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 491 (M+H).

[0178] (24 mg, 0,15 ml) pridedama

[0179] dichlormetano (1 ml) ir E dalies junginio (50 mg, 0,1 mmol), EDAC (28,8 mg, 0,15 mmol) ir dimetilaminopiridino (18,3 mg, 0,15 mmol, DMAP) tirpalo DMF (0,5 ml). Reakcijos mišinys purtomas 20 vai., po to praskiedžiamas metanoliu (5 ml). Gautas tirpalas perleidžiamas per SCX dervos kolonėlę (1 g), eliuuojant metanoliu (15 ml), ir vakuume sukoncentravus eliuentą, gaunamas

[0180] tarpinis amidas:

[0181] Gauta liekana

[0182] ištirpinama HCI tirpale dichlormetane/metanolyje (1,5 ml, pagamintas ištirpinant acetilo chloridą (10,2 ml) 3/2 dichlormetane/metanolyje (40 ml), 3,5 M), maišoma kambario temperatūroje 4 vai. ir sumažintame slėgyje nugarinamos lakios medžiagos. Gauta liekana gryninama preparatinės HPLC metodu, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra tamsios spalvos putų pavidalo medžiaga (44 mg): LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 533

[0183] (M+H).

[0184] Panašiu būdu, kaip ir gaminant 46 pavyzdžio junginį, iš 46 pavyzdžio E dalies junginio (0,1 mmol) ir atitinkamo amino (0,15-0,2 mmol) buvo pagaminti toliau duodamoje lentelėje išvardinti 47-91 pavyzdžių junginiai. 47-50 pavyzdžiuose, gaminant galutinius produktus, vietoj HCI, buvo veikiama trifluoracto rūgštimi (0,4 ml) ir tioanizolu (0,05 ml) dichlormetane (1 ml). Visi, išskyrus 70 pavyzdžio junginį, buvo gryninami preparatinės HPLC metodu, eliuuojant metanolio ir vandens su 0,2 % trifluoracto rūgšties gradientine sistema. Visi junginiai buvo išskirti trifluoracto rūgšties druskų pavidalu.

[0185] Toliau duodamose junginių lentelėse ženklas Xi reiškia konkrečios R liekanos prijungimo vietą prie likusios molekulės dalies.

[0186] 47 - 91 pavyzdžiai

[0187]

[0188] (8,68 g, įkrova 0,72 mmol/g) [pastaba: ši metodika buvo

[0189] paimta ir pritaikyta iš Hernandez and Hodges, J. Org. Chem. 1997, 62, 3153] suspensiją sausame 1,2-DCE (60,0 ml) pridedama metiltriflato (1,30 ml, 11,5 mmol). Mišinys maišomas 20 min. šioje temperatūroje ir dar 15 min., per kurias sušyla iki kambario temperatūros. Pridėjus DMAP (2,96 g, 24,2 mmol), maišoma dar 10 min.

[0190] Į O-benzil-D-serino (3,54 g, 18,1 mmol) suspensiją DMF (21 ml) pridedama N,0-bis(trimetilsilil)acetamido (4,48 ml, 18,1 mmol), ir mišinys maišomas 30 min. kambario temperatūroje. Gautas tirpalas švirkštu suleidžiamas į maišomą dervos suspensiją. Šis mišinys purtomas 8 vai. kambario temperatūroje ir nufiltruojamas. Derva su prijungtu O-benzil-D-serinu perplaunamas DMF (3 kartus), 5 % AcOH/DMF, MeOH (3 kartus, iš viso 100 ml), THF (3 kartus), CH₂CI₂ (3 kartus) ir išdžiovinama: 9,58 g; IR 1717 (plati) cm'¹; Analizė. Rasta: C 80,78; H 8,00; N 0,94. [krova pagal N kiekį: 0,65 mmol/g.

[0191] Dalis šios dervos (27 mg) veikiama 10 % TFA/CH₂CI₂ (1,0 ml) 4,5 vai. ir nufiltruojama. Derva perplaunama CH₂CI₂ (3 kartus) ir MeOH (2 kartus), filtratas nugarinamas ir išdžiovinus (vakuume per naktį) vėl gaunamas O-benzil-D-serinas TFA druskos pavidalu (4,4 mg): LC-MC 100 % plotas; LC/MS

[0192] (elektronų srautas, +jonai) m/z 196 (M+H). [krova pagal prie dervos prijungto O-benzil-D-serino atskeltą kiekį: 0,53 mmol/g.

[0193]

[0194] [ tetra-n-butilamonio cianido (40 mg, 0,15 mmol) tirpalą MeOH (0,3 ml) pridedama B dalies dervos su prijungtu metilo esteriu (307 mg, < 0,20 mmol) n-butilamine (2,0 ml), ir mišinys šildomas 50 °C temperatūroje 3,6 vai. Nufiltravus, polimeras perplaunamas po tris kartus DMF, MeOH, THF ir CH₂CI₂ ir gaunama derva su prijungtu amidu.

[0195] Ši derva veikiama _~3M HCI/CH_2CI2, MeOH, metilacetatu (4,0 ml, pagamintas pridedant acetilchlorido (AcCI) į 3/2 CH₂Cl₂/MeOH tirpalą) 4,5 vai. ir nufiltruojama. Derva perplaunama CH₂CI₂ (3 kartus) ir MeOH (2 kartus), ir nugarinus filtratus gaunama tarpinio junginio amino druska. Ši medžiaga ištirpinama izopropanolyje (1,5 ml) ir sočiame NaCI (20 ml). Pridedant 1M K₂C0₃, vandeninė fazė pašarminama iki pH 10, ir tirpalas ekstrahuojamas CH₂CI₂ (3 x 30 ml). Sumaišytos organinės fazės džiovinamos (Na₂SŪ₄) ir. sukoncentravus gaunamas laisvas aminas, turintis trifenilfosfino oksido priemaišų (30,7 mg).

[0196] N-Boc-izosviesto rūgštis (36 mg, 0,18 mmol), EDAC (34 mg, 0,18 mmol), HOAT (25 mg, 0,18 mmol), 1,2-DCE (0,3 ml) ir DMF (30 |al) maišomi 0 °C temperatūroje 15 min. Gautas tirpalas supilamas [ 0 °C temperatūros negryno amino (30,7 mg, < 0,09 mmol) tirpalą 1,2-DCE (0,2 ml). Mišinys maišomas 22 vai. kambario temperatūroje ir praskiedžiamas EtOAc (25 ml). Tirpalas plaunamas sočiu NaHC0₃ (2 x 20 ml), vandeniu (20 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (20 ml), džiovinamas, ir nugarinus gaunamas negrynas C dalies junginys (44,4 mg). Po preparatinės HPLC (B tirpiklis: pradžioje 30 %, gale 90 %; gradiento laikas: 15 min; srauto greitis 20 ml/min; bangos ilgis 220 nm; kolonėlė YMC S5 ODS 20x100 mm) gaunamas C dalies junginys (19,0 mg): LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 532 (M+H).

[0197] C dalies junginys (19,0 mg, 0,036 mmol) veikiamas _~ 3M HCI CH₂CI₂, MeOH, MeOAc (2,0 ml, pagamintas pridedant AcCI [ 3/2 C^C^/MeOH tirpalą) 2,2 vai. ir sukoncentruojamas. Liekana toliau džiovinama (vakuume, 2 vai.) ir gaunamas norimas junginys (16,6 mg), kuris yra bespalvė kieta medžiaga: LC-MS 96 % plotas; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 432

[0198] (M+H).

[0199] 93 pavyzdys

[0200]

[0201] Ant A dalies junginio (2,63 g, įkrova 0,64 mmol/g) užpilama 3/2 dioksano/0,25 M KOH tirpalo (40 ml), ir suspensija šildoma 75 °C temperatūroje 4,5 vai. Nufiltravus, polimeras perplaunamas DMF (3 kartus), 5 % AcOH/DMF (3 kartus, iš viso 50 ml), MeOH (3 kartus), THF (3 kartus) ir CH₂CI₂ (3 kartus), džiovinama ir gaunamas B dalies junginys (2,50 g).

[0202] Dalis šios dervos (53 mg) veikiama 10 % TFA/CH₂CI₂ (1,5 ml) 5 vai. ir nufiltruojama. Derva perplaunama CH₂CI₂ (3 kartus) ir MeOH (2 kartus), filtratai nugarinami, ir išdžiovinus (vakuume per naktį) gaunama gryna 2-aminoizosviesto rūgštis T FA druskos pavidalu (6,3 mg): ¹H BMR 5 (CD₃OD, m.d.) 1,55 (s, 6H). Įkrova pagal prie dervos prijungtos 2-aminoizosviesto rūgšties atskeltą kiekį: 0,53 mmol/g.

[0203]

[0204] (69,3 mg).

[0205] Šis tarpinis junginys (69,3 mg, 0,18 mmol) ir A dalies junginys (400 mg, įkrova 0,53 mmol/g) sumaišomi su EDAC (115 mg, 0,60 mmol), HOAT (83 mg, 0,60 mmol) tirpalu DMF (3,0 ml), ir gauta suspensija siūbuojama kambario temperatūroje 24 vai. Nufiltravus, derva perplaunama DMF (3 kartus) ir dioksanu (3 kartus). Derva išbrinkinama 3/2 dioksane/H₂0, siūbuojama per naktį, nufiltruojama ir perplaunama THF (3 kartus) ir CH₂CI₂ (3 kartus).

[0206] Ši derva veikiama -3M HCI CH₂CI₂, MeOH, MeOAc (4,0 ml, pagamintas pridedant AcCI į 3/2 CH₂CI₂/MeOH tirpalą) 6 vai. ir nufiltruojama. Derva perplaunama CH₂CI₂ (2 kartus) ir MeOH, ir nugarinus filtratus, gaunamas negrynas norimas junginys, šis mišinys ištirpinamas acetonitrile/MeOH, perleidžiamas per anijonitinį patroną (3,0 g, CHQAX), eliuuojant acetonitrilu (18 ml) ir gaunamas aminas (22,2 mg). Toliau eliuuojant 1/1 acetonitrilu/MeOH (20 ml), gaunamas papildomas kiekis amino (29,8 mg). Sumaišyti aminai vėl gryninami preparatinės HPLC metodu (B tirpiklis: pradžioje 30 %, gale 80 %; gradiento laikas: 20 min; srauto greitis 20 ml/min; bangos ilgis 220 nm; kolonėlė YMC S5 ODS 20x100 mm) ir gaunamas norimas junginys (20,7 mg): HPLC 100 plotas; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 480 (M+H).

[0207]

[0208] [ atšaldytą iki 0 °C cinamoilacetonitrilo (1,0 g, 5,84 mmol, Maybridge) tirpalą 4/1 Me0H/H₂0 (30 ml) pridedama natrio borhidrido (110 mg, 2,92 mmol), ir mišinys maišomas 1,5 vai. Sušildžius iki kambario temperatūros, kas 45 min. pridedamos nedidelės porcijos natrio borhidrido, kol reakcija pilnai įvyksta (dar 90 min.). Nugarinus vakuume didžiąją dalį MeOH, pridedama kalio fosfato buferio (pH 3, 45 ml), ir mišinys maišomas 15 min. Pridedama 5 % NaHC0₃ (45 ml), ir vandeninis mišinys ekstrahuojamas CH₂CI₂. Organinės fazės sumaišomos, džiovinamos (Na₂S0₄) ir sukoncentruojamos. Liekana chromatografuojama (230-400 mešųSi0₂, 1/1 heksanas/EtOAc), ir gaunamas

[0209] A dalies junginys (842,5 mg), kuris yra geltonas skystis: LC/MS 98 % plotas; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 156 (M-OH).

[0210]

[0211] B dalies junginio (72 mg, 0,13 mmol, 2 diastereomerai) irtioanizolo (45 fal, 0,38 mmol) tirpalas CH₂CI₂ (1,5 ml) veikiamas 4M HCI/dioksane tirpalu (1,5 ml) 1,2 vai. ir sukoncentruojamas. Po preparatinės HPLC (B tirpiklis: pradžioje

[0212] 40 %, gale 90 %; gradiento laikas: 30 min; srauto greitis 20 ml/mmr.'bangcji^® ilgis 220 nm; kolonėlė YMC S5 ODS 20x100 mm) gaunamas norimas 94 pavyzdžio junginys (23,8 mg, 32 % išeiga, vienas diastereomeras), kuris yra bespalvė kieta medžiaga: LC/MS 100 % plotas; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 460 (M+H) ir norimas 95 pavyzdžio junginys (26,7 mg, 36 % išeiga, kitas diastereomeras), kuris yra bespalvė kieta medžiaga: LC/MS 100

[0213] Toliau duodami junginiai buvo pagaminti naudojant 96-101 pavyzdžiuose aprašytas metodikas.

[0214] Toliau duodami junginiai buvo pagaminti naudojant 102-117 pavyzdžiuose aprašytas metodikas ir darbiniuose pavyzdžiuose detalizuotas metodikas.

[0215]

[0216] (pagaminto pagal 7 pavyzdžio C

[0217] dalyje aprašytą metodiką) (7,84 g, 25,37 mmol) tirpalą 150 ml sauso etilo alkoholio pridedama metilizotiocianato (2,04 g, 27,91 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6 vai. Reakcijos mišiniui leidžiama atvėsti iki kambario temperatūros ir garintuvu nugarinamas tirpiklis. Po to

[0218] liekana veikiama 1N NaOH (70 ml), gautas mišinys virinamas sA-1"rį^^S® ^® šaldytuvu (alyvos vonios temperatūra 113 °C) 12 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir tirpiklis nugarinamas vakuume. Liekana veikiama 300 ml metilo chlorido/metanolio (100:7,5). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai. ir nufiltruojamas. Filtratas sukoncentruojamas, ir nugarinus, pridedant tolueno, gaunamas negrynas norimas junginys (7,54 g). HPLCb sulaikymo laikas (sl) = 2,37 min. LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 265 (M+H).

[0219]

[0220] Tada liekana veikiama

[0221] TFA/dichlormetanu (1 ml, 1:3) kambario temperatūroje 2 vai. Tirpiklis nugarinamas ir reakcijos mišinys gryninamas leidžiant per SCX kolonėlę (2 g) tokiu būdu: Kolonėlė kondicionuojama plaunant metanoliu (10 ml). Reakcijos mišinys 1 ml metanolio supilamas į kolonėlę, o po to užpilama metanolio (30 ml). Tada produktas eliuuojamas 2N amoniaku metanolyje (7 ml). Naudojant vakuuminį rotorių, iš mėginio nugarinamas tirpiklis ir gaunamas norimas junginys (53 mg, 76 %), kuris yra alyva: HPLCb sl = 3,15 min. LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 465 (M+H).

[0222]

[0223] [ 118 pavyzdžio B dalies junginio (67,4 mg, 0,15 mmol) tirpalą 1 ml sauso dioksano kambario temperatūroje pridedama trietilamino (30,3 mg, 0,3 mmol) ir 4-(2-bromizovaleril)morfolino (75 mg, 0,3 mmol). Reakcijos mišinys purtomas per naktį, po to pridedama kalio karbonato (103 mg, 0,75 mmol) ir reakcijos mišinys toliau purtomas dar 24 vai. Kieta medžiaga nufiltruojama, filtratas surenkamas ir tirpiklis nugarinamas vakuume. Tada liekana veikiama TFA/metileno chloridu (1 ml, 1:3) kambario temperatūroje 2 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir reakcijos mišinys gryninamas leidžiant per SCX kolonėlę (2 g)

[0224] tokiu būdu: Kolonėlė kondicionuojama plaunant metanoliu (10 ml). Reakcijos mišinys 1 ml metanolio supilamas į _kolonėlę, o po to užpilama metanolio (30 ml). Tada produktas eliuuojamas 2N amoniaku metanolyje (7 ml). Naudojant vakuuminį rotorių, iš mėginio nugarinamas tirpiklis ir gaunamas norimas junginys (41 mg, 53 %), kuris yra alyva: HPLCb sl = 3,06 min. LC/MŠ

[0225]

[0226] Į 118 pavyzdžio B dalies junginio (67,4 mg, 0,15 mmol) tirpalą 1 ml sauso dioksano kambario temperatūroje pridedama trietilamino (30,3 mg, 0,3 mmol) ir 2-brombutirolaktono (49,5 mg, 0,3 mmol). Reakcijos mišinys purtomas per naktį, po to pridedama kalio karbonato (103 mg, 0,75 mmol) ir reakcijos mišinys toliau purtomas dar 24 vai. Kieta medžiaga nufiltruojama, filtratas surenkamas ir tirpiklis nugarinamas vakuume. Reakcijos mišinys gryninamas leidžiant per trumpą silikagelio kolonėlę (2 g) tokiu būdu: Kolonėlė kondicionuojama perplaunant etilacetatu (10 ml). Reakcijos mišinys 1 ml metanolio supilamas į kolonėlę, o po to užpilama etilacetato (7 ml). Tirpalas surenkamas, ir vakuminiu rotoriumi iš mėginio nugarinamas tirpiklis. Liekana veikiama TFA/metilo chloridu (1 ml, 1:3) kambario temperatūroje 2 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume ir gaunama norimo junginio TFA druska (47,1 mg, 57 %): HPLC sl = 2,56 min. LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 434

[0227] (M+H).

[0228] Panašiu būdu, kaip aprašyta 118-120 junginių gavimo atveju, iš 118 pavyzdžio B dalies junginio (0,15 mmol) ir atitinkamo bromido (0,3 mmol) buvo pagaminti toliau duodamoje lentelėje išvardinti 121-172 junginiai. 159-172 pavyzdžiuose, prieš deblokuojant TFA, buvo reikalingas papildomas apdorojimas. Keli pavyzdžiai buvo gryninti preparatinės HPLC metodu, eliuuojant metanolio ir vandens su 0,2 % trifluoracto rūgšties gradientine sistema. 121-172 pavyzdžiai buvo išskirti kaip trifluoracto rūgšties druskos arba kaip laisvos bazės.

[0229] 121 - 172 pavyzdžiai

[0230]

[0231] Tolimesnėje lentelėje surašyti 173-216 pavyzdžių junginiai buvo pagaminti analogišku būdu kaip ir 118-172 pavyzdžių junginiai.

[0232] 173 - 216 pavyzdžiai

[0233]

[0234] (4,14 g, 16,9 mmol) ir

[0235] N-metilmorfolino (1,86 ml, 16,9 mmol) tirpalas DMF (10 ml), ir gautas mišinys paliekamas sušilti per 4 vai. iki -5 °C. Mišinys nufiltruojamas ir tirpalas beveik sausai nugarinamas. Liekana ištirpinama EtOAc ir plaunama 5 % NaHCŪ₃ (3 x 50 ml), vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Organinis tirpalas džiovinamas (Na₂S0₄) ir nugarinus gaunamas A dalies junginys (7,84 g, 97 % išeiga): LC/Ms (elektronų srautas, +jonai) m/z 486 (M+H).

[0236]

[0237] pridedama amonio cerio(IV) nitrato (2,63 g/100 ml) vandeninio tirpalo (75 ml) ir maišoma 1 vai. Vandeninis mišinys ekstrahuojamas CH₂CI₂, organinė fazė džiovinama (Na2SC>4), nugarinama ir po chromatografijos (230-400 mešų

[0238] Si0₂, 1/1 heksanai/EtOAc) gaunamas negrynas B dalies junginys. Priemaišų turintis tetrazolas ištirpinamas CHCI_3> ir pridėjus eterio nusėda B dalies junginys (2,6 g), kuris yra bespalvė kieta medžiaga: LC/Ms (elektronų srautas, +jonai) m/z 511 (M+H).

[0239]

[0240] N-Boc-metilalaninas (1,49 g, 7,35 mmol, Sigma), EDAC (1,14 g, 7,35 mmol), HOAt (1 g, 7,35 mmol), 1,2-DCE ir DMF (1,29 ml) sumaišomi 0 °C temperatūroje ir maišoma 15 min. Gautas tirpalas supilamas į 0 °C temperatūros negryno tarpinio amino (pagamintas aukščiau) tirpalą 1,2-DCE, ir mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas EtOAc ir plaunamas sočiu NaHC0₃, vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas (Na₂S0₄), nugarinamas ir po chromatografijos (230-400 mešų Si0₂, 1/1 heksanai/EtOAc) gaunamas C dalies junginys (1,58 g), kuris yra bespalvė alyva: LC/Ms (elektronų srautas, +jonai) m/z 596 (M+H).

[0241]

[0242] D dalies junginio (64,3 mg, 0,107 mmol) tirpalas CH₂CI₂ veikiamas KCI tirpalu (3,0 ml; 10,2 ml AcCI 40 ml 3/2 CH^Ch/MeOH) 3 vai. ir nugarinamas vakuume. Liekana nugarinama keturis kartus pridedant CH₂CI₂ ir gaunamas norimas junginys (51,4 mg), kuri yra balta kieta medžiaga: LC/Ms (elektronų srautas, +jonai) m/z 602 (M+H).

[0243]

[0244] Į A dalies junginio (3,60 g, 10,7 mmol) tirpalą CH₂CI₂ (20 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama piridino (3,44 ml, 42,6 mmol) ir

[0245] acto rūgšties anhidrido (1,1 ml, 11,7 mmol). Po 14 vai. lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Gauta liekana gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (silikagelis), eliuuojant heksanais:etilacetatu (2:1) ir gaunamas B dalies junginys (3,85 g): LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 381 (M+H).

[0246] (2,71 g). Priemaišų turintis tetrazolas yra

[0247] [ šį tarpinį junginį (2,71 g, <6,69 mmol) pridedama 4M HCI/dioksane tirpalo ir maišoma 1,5 vai. Tirpikliai nugarinami sumažintame slėgyje, ir nugarinus liekaną, pridedant du kartus tolueno ir metanolio mišinio, gaunamas C dalies junginys (2,28 g), kuris yra bespalvė kieta medžiaga: LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 381 (M+H).

[0248]

[0249] kuris yra pakankamai grynas tolimesnei

[0250] Šio tarpinio junginio tirpalas THF/MeOH (20 ml, 20/1) veikiamas 2N ličio hidroksidu (10 ml) 1 vai. Atšaldžius iki 0 °C, reakcijos mišinys neutralizuojamas iki pH 7 ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas CH₂CI₂ (3 kartus, 100 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (MgS0₄), nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (230-400 mešų Si0₂, 1/1 heksanai/EtOAc) ir gaunamas D junginys (1,69 g): LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 449

[0251] (M+H).

[0252]

[0253] F dalies junginys (1,59 g, 2,82 mmol) veikiamas 4N HCI/dioksane tirpalu (15 ml) 1,5 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume ir gaunamas norimas junginys (1,44 g), kuris yra bespalvė kieta medžiaga: LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 464 (M+H).

[0254] Aukščiau aprašytas tarpinis junginys veikiamas 4N HCI/dioksane tirpalu 3 vai. ir nugarinama vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu ir gaunamas norimas junginys (85 mg), kuris yra balta kieta medžiaga: MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 566 (M+H).

[0255] 218 pavyzdžio F dalies tarpinis junginys gali būti pagaminamas modifikuotomis sąlygomis, kaip aprašyta 219 pavyzdyje.

[0256] 219 pavyzdys

[0257]

[0258] Į atšaldytą iki 1 °C temperatūros 218 pavyzdžio B dalies junginio (47,0 g, 120 mmol) tirpalą THF (250 ml) pridedama trifenilfosfino (32,6 g, 123 mmol) ir diizopropiletilamino (5,4 ml, 32 mmol). Per 15 min., palaikant temperatūrą žemiau 5 °C, sulašinamas dietilazodikarboksilatas (19,6 ml, 123 mmol, DEAD), o po to pridedama azidotrimetilsilano (16,5 ml, 123 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai, po to, kaip ir anksčiau, pridedamas kitas ekvivalentas trifenilfosfino (32,6 g), DEAD (19,6 ml) ir azidotrimetilsilano (16,8 ml) ir maišoma dar 24 vai. kambario temperatūroje. Kaip ir anksčiau, pridedamas kitas ekvivalentas trifenilfosfino (32,6 g), DEAD (19,6 ml) ir azidotrimetilsilano (16,8 ml) ir maišoma dar 24 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldomas iki 1 °C ir per 45 min. skaldomas amonio cerio(IV) nitrato (136 g) tirpalu vandenyje (500 ml). Gautas mišinys nufiltruojamas per celitą, sukoncentruojamas vakuume ir ekstrahuojamas du kartus etilacetatu (250 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami magnio sulfatu ir sukoncentravus vakuume gaunama oranžinė alyva (236 g). Ši alyva ištirpinama metilo t-butilo eteryje (1 I, MTBE), plaunama du kartus 1N NaOH (500 ml), vieną kartą vandeniu (500 ml) ir vieną kartą sočiu NaCI tirpalu (500 ml), džiovinama magnio sulfatu ir sukoncentravus vakuume gaunama geltona kieta medžiaga (166 g). Ši kieta medžiaga gryninama chromatografuojant per silikagelio sluoksnį (500 g, 230-400 mešų), eliuuojant 15-40 % etilacetatu heksanuose, ir gaunamas tarpinis

[0259] acetatas, kuris yra geltona alyva

[0260]

[0261] jis yra

[0262] Šio tarpinio junginio tirpalas THF/MeOH (1,25 I, 4/1) įdedamas į vandens vonią ir per 15 minučių, palaikant vidinę temperatūrą žemiau 25 °C, veikiamas 2N ličio hidroksidu (65 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas vakuume iki

[0263] alyvos/kietos medžiagos mišinio, kuris ištirpinamas vandenyje (500 ml) ir 1N HCI (40 ml) neutralizuojamas iki pH 5,5. Pridedama dichlormetano (500 ml) ir mišinys maišomas 30 min. Organinis sluoksnis atskiriamas, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas CH₂CI₂ (250 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu (400 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (400 ml), džiovinami (MgS0₄), nufiltruojami, ir sukoncentravus vakuume gaunamas D dalies junginys (123,2 g), kuris yra gelsva putų pavidalo medžiaga: LC/MS (elektronų srauras, +jonai) m/z 449 (M+H).

[0264]

[0265] [ 218 pavyzdžio F dalies junginio (929 mg, 1,65 mmol) tirpalą bevandeniame CH₂CI₂ (8 ml) pridedama piridino (40 įJ, 4,95 mmol) ir DMAP

[0266] (40 mg, 0,33 mmol), o po to benzoilo chlorido (287 _įJ, 2,48 mmol). Pamaišius 5 vai. kambario temperatūroje, tirpiklis nugarinamas vakuume, o liekana gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (Si0₂, 20 % - 50 % EtOAc heksanuose) ir gaunamas norimas produktas (1,09 g, 99 % išeiga).

[0267] Į A dalies junginio (580 mg) tirpalą CH₂CI₂ (3 ml) pridedama 4N HCI dioksane (3 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1,5 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume ir gaunamas norimas produktas (469 mg, 89 % išeiga). LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 567 (M⁺H).

[0268]

[0269] Į 219 pavyzdžio junginio (102,66 g, 182 mmol) tirpalą bevandeniame CH₂CI₂ (650 ml) pridedama piridino (37,0 ml, 455 mmol) ir DMAP (2,23 g, 18,2 mmol). Kolba įmerkiama į vandens vonią ir per 20 min. sulašinamas benzoilo chloridas (25 ml, 219 mmol). Pamaišius 2 vai. kambario temperatūroje, dar įlašinama benzoilo chlorido (6,0 ml, 54 mmol) ir reakcijos mišinys toliau maišomas kambario temperatūroje per naktį. Reakcijos mišinys plaunamas 1N HCI (300 ml), sočiu NaHCC>3 (300 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (300

[0270] ml), džiovinamas (MgS0₄), sukoncentruojamas vakuume ir liekana gryninama filtruojant per silikagelio sluoksnį (Si0₂, 650 g, 10 % - 85 % EtOAc heksanuose); gaunamas norimas junginys (116,34 g, 97 % išeiga), kuris yra bespalvė putų pavidalo medžiaga.

[0271] [A dalies junginio (116,0 g, 174 mmol) tirpalą CH₂CI₂ (700 ml) per 30 min. sulašinama 4N HCI dioksane (218 ml, 870 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume. Liekana ištirpinama vandenyje (500 ml) ir plaunama MTBE (250 ml). Vandeninis sluoksnis sumaišomas su CH₂CI₂ (300 ml) ir 1N NaOH (190 ml) pašarminamas iki pH 11. CH₂CI₂ sluoksnis atskiriamas, o vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas CH₂CI₂ (300 ml). Sumaišyti CH₂CI₂ sluoksniai plaunami sočiu NaCI tirpalu (2 x 300 ml), džiovinami (MgSC_U) ir sukoncentravus vakuume gaunamas norimas produktas (92,8 g, 94 % išeiga), kuris yra geltona alyva. LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 567 (M⁺H).

[0272]

[0273] A dalies junginys (122 mg, 0,18 mmol) maišomas 10 % TFA tirpale CH₂CI₂ (4,0 ml) 2,5 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume. Likusi TFA pašalinama nugarinant su CH₂CI₂ (4x3 ml) ir MeOH (2x3 ml). Liekana ištirpinama MeOH ir šildoma 60 °C temperatūroje 8 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume, liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (20 % -100 % B, 12 min. gradientas, 20 ml/min., YMCS5 ODS 20x100 mm), ir gaunamas norimas produktas (115,4 mg, 93 % išeiga). LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 596

[0274] (M+H).

[0275] Analogišku būdu, kaip aprašyta 353 ir 354 pavyzdžiuose, iš 218 pavyzdžio F dalies junginio ir atitinkamos rūgšties arba chloranhidrido buvo pagaminti toliau duotoje lentelėje surašyti 355-392 pavyzdžių junginiai.

[0276] 355- 392 pavyzdžiai

[0277]

[0278] Toliau duodamose lentelėse surašyti 393-424 pavyzdžių junginiai buvo pagaminti analogišku būdu kaip ir 353 ir 354 junginiai.

[0279] 393 - 424 pavyzdžiai

[0280]

[0281] pridedama šviesi kalcio chlorido (4,37 mg, 3,94 mmol) suspensija EtOH (16,5 ml), ir gautas tirpalas atšaldomas iki 0 °C. Pridedama natrio borhidrido, ir mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 2 vai. ir kambario temperatūroje 4 vai. Galutinis mišinys atšaldomas iki 0 °C ir pridedama kalio fosfato buferio (pH 3, 40 ml). Vandeninis mišinys maišomas 30 min. kambario temperatūroje, po to ekstrahuojamas CH₂Cl₂ (3 x 70 ml). Sumaišytos organinės fazės džiovinamos (Na2S04) ir nugarinamos iki negrynos liekanos, kuri chromatografuojama (230-400 mešų Si0₂) nuo 3/2 iki 1/1 heksanai/EtOAc), ir gaunamas pradinis esteris (409 mg, regeneruota 20 %) ir norimas alkoholis (1,46 g, 80 % išeiga): ¹H BMR 5 (CDCI₃, m.d., rotamerai) 4,18-3,56 (4m, 6H), 1,55 ir 1,50 (2s, 15H).

[0282]

[0283] B dalies junginio (434 mg, 1,41 mmol) ir p-toluensulfonrūgšties monohidrato (295 mg, 1,55 mmol) tirpalas sausame MeOH (14,1 ml) šildomas 35 °C temperatūroje 7 vai. ir po to maišomas kambario temperatūroje 3,8 vai. Atšaldžius iki 0 °C, pridedama 1M K₂CO₃ tirpalo (0,8 ml), ir mišinys nugarinamas vakuume iki 4 ml. Pridedama sotaus NaCI tirpalo (50 ml) ir, pilant 1M K2CC>3r vandeninis tirpalas pašarminamas iki pH 10. Ekstrahuojama CH₂CI₂ (4 x 50 ml), džiovinama (Na₂S0₄), nugarinama ir po negrynos liekanos chromatografavimo (230-400 mešų Si0₂, 1/1 heksanai/EtOAc) gaunamas pradinis B dalies junginys (93 mg, 21 % regeneravimas) ir norimas alkoholis (249 mg, 66 % išeiga), kuris yra bespalvė kieta medžiaga: LC-MS 99 % plotas; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 269 (M+H).

[0284]

[0285] naudojama tolimesnėje

[0286] N-Boc-O-benzil-D-serinas (298 mg, 1,00 mmol), EDAC (194 mg, 1,01 mmol), H O AT (137 mg, 1,01 mmol), 1,2-DCE (0,47 ml) ir DMF (940 įiI) sumaišomi 0 °C temperatūroje ir maišoma 15 min. Susidaręs drumstas tirpalas švirkštu suleidžiamas įO °C temperatūros aukščiau aprašyto negryno amino tirpalą 1,2-DCE (400 pil) ir DMF (470 _įiI), ir mišinys maišomas 10 min. 0 °C temperatūroje. Pridedama diizopropiletilamino ir toliau maišoma kambario temperatūroje 36 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas EtOAc (80 ml) ir plaunamas sočiu NaHC0₃ (2 x 40 ml), vandeniu (40 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (40 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas (Na₂S0₄), nugarinamas, chromatografuojamas (230-400 mešųSiC>₂, 1/1 heksanai/EtOAc) ir gaunamas norimas junginys (311 mg, 95 % išeiga), kuris yra bespalvė alyva: ¹H BMR 8 (CDCI₃, m.d.) 8,17 (s, 1 H), 7,84 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,30 (m, 5H), 6,94 (m, 1H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,52 (m, 5H), 4,31 (platus s, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).

[0287]

[0288] H dalies junginys (492 mg, 0,87 mmol) veikiamas 15 % TFA (14,0 ml) 2,5 vai. ir tirpalas sukoncentruojamas vakuume. Likusi TFA nugarinama pridedant CH₂CI₂ (3 x 10 ml) ir MeOH (2 x 10 ml) ir džiovinant giliame vakuume 1 vai. Liekana kaitinama 60 °C temperatūroje MeOH (40 ml) 10 vai., ir sukoncentravus tirpalą gaunamas negrynas norimas junginys. Kelis kartus nusodinant iš MeOH/eterio, gaunamas norimas junginys (418 mg). Pokristalizacinis skystis nugarinamas, liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (Shimadzu, 10-100 % B (MeOH:H₂0:0,1 % TFA), 30 min. gradientas, 20 ml/min. srauto greitis, 220 nm, YMC S5 ODS 20 x 100 mm) ir gaunamas papildomas kiekis norimo junginio (67,6 mg): sumaišytų medžiagų išeiga 96 %; LC-MS 99 % plotas; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 465 (M+H).

[0289] Toliau duodami junginiai buvo pagaminti naudojant aukščiau aprašytas metodikas ir darbinius pavyzdžius.

[0290] 426 - 477 pavyzdžiai

[0291]

Apibrėžtis

1. Junginys, kurio struktūra:

14. Junginys pagal 1 punktą turintis tokią struktūrą:

15. Junginys pagal 1 punktą turintis tokią struktūrą:

16. Junginys pagal 15 punktą, turintis tokią strukturą:

17. Junginys pagal 15 punktą, turintis tokią struktūrą:

18. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į ją įeina junginys pagal 1 punktą ir farmaciškai priimtinas jo nešiklis.

19. Junginys pagal 1 punktą terapiškai efektyviame kiekyje, skirtas panaudoti endogeninio augimo hormono kiekio padidinimui tokio poveikio reikalingam pacientui.

20. Junginys pagal 1 punktą terapiškai efektyviame kiekyje, skirtas panaudoti nutukimo, osteoporozės, inkstų ligos, širdies miopatijos, kacheksijos, išsekinančio ŽIV sindromo, ilgalaikės kritinės būklės, sarkopenijos gydymui ir/arba žaizdų gijimo ir/arba imuninės sistemos stimuliavimui, arba raumens masės ir/arba raumens jėgos padidinimui tokio poveikio reikalingam pacientui, arba pagyvenusių žmonių raumens jėgos ir funkcijos išlaikymui, arba pagyvenusių žmonių silpnumo prevencijai arba sugrąžinimui [pradinę būklę.

21. Junginys pagal 1 punktą terapiškai efektyviame kiekyje, skirtas panaudoti X sindromo gydymui tokio gydymo reikalingam pacientui.

22. Junginys pagal 1 punktą terapiškai efektyviame kiekyje, skirtas panaudoti diabeto profilaktikai ir/arba gydymui ir/arba liesosios kūno masės padidinimui tokio gydymo reikalingam pacientui.

23. Junginys pagal 1 punktą terapiškai efektyviame kiekyje, skirtas panaudoti osteoporozės profilaktikai arba gydymui tokio gydymo reikalingam pacientui.

24. Junginys pagal 1 punktą derinyje su paratiroidiniu hormonu arba bisfosfonatu terapiškai efektyviame kiekyje, skirtas panaudoti osteoporozės gydymui tokio gydymo reikalingam pacientui.

25. Junginys pagal 1 punktą derinyje su estrogenu, testosteronu, selektyviu estrogeno receptoriaus moduliatoriumi arba selektyviu androgeno receptoriaus moduliatoriumi terapiškai efektyviame kiekyje, skirtas panaudoti X sindromo, kacheksijos, išsekinančio ŽIV sindromo, ilgalaikės kritinės būklės arba sarkopenijos gydymui ir/arba raumens jėgos padidinimui tokio poveikio reikalingam pacientui, arba pagyvenusių žmonių raumens jėgos ir funkcijos išlaikymui, arba pagyvenusių žmonių silpnumo prevencijai arba sugrąžinimui į pradinę būklę.

Brėžiniai