[LT] Pateikti aP2 inhibuojantys bifeniliniai heterociklai, skirti panaudoti diabeto ir giminingų ligų, ypatingai II tipo diabeto, gydymui, panaudojant tokį aP2 inhibitorių arba tokio aP2 inhibitoriaus ir kito priešdiabetinio agento, tokio kaip metforminas, gliburidas, troglitazonas ir/arba insulinas, derinį.
[EN] aP2 inhibiting biphenyl containing heterocyclic compounds are provided which are useful for treating diabetes and related diseases, especially Type II diabetes, employing such aP2 inhibitor or a combination of such aP2 inhibitor and another antidiabetic agent such as metformin, glyburide, troglitazone and/or insulin.
[0001] Šis išradimas yra susijęs su bifenilus turinčiais heterociklais, kurie yra aP2 inhibitoriai, ir tokius bifenilus turinčių heterociklų, vienų arba derinyje su vieno arba daugiau tipų priešdiabetinių agentų, panaudojimu diabeto, ypatingai II tipo diabeto, bei hiperglikemijos, hiperinsulinemijos, nutukimo, X sindromo, diabetinių komplikacijų, aterosklerozės ir giminingų ligų bei kitų chroniškų uždeg•iaminių ir autoimuninių/uždegiminių ligų gydymui.
[0002] Riebalų rūgštis rišantys baltymai (FABPs) yra maži citoplazminiai baltymai, kurie jungiasi su riebalų rūgštimis, tokiomis kaip oleino rūgštys, kurios yra svarbūs metaboliniai "degalai" ir ląsteliniai reguliatoriai. Riebalų rūgščių metabolizmo reguliavimo sutrikimas riebaliniame audinyje yra svarbi rezistentiškumo insulinui ir perėjimo iš nutukimo į nepriklausantį nuo insulino cukrinį diabetą (NIDDM arba II tipo diabetas) ypatybė.
[0003] aP2 (adipocitų riebalus rišantis baltymas) - apstus 14,6 kDa citozolinis adipocitų baltymas ir vienas iš homologinių viduląstelinių riebalų rūgštis rišančių baltymų (FABPs) šeimos - dalyvauja riebalų rūgščių transporto adipocituose reguliavime ir yra riebalų rūgščių fliuksų riebaliniame audinyje mediatorius. G.S. Hotamisligil et al. "Uncoupling of Obesity from Insulin Resistance Through a Targeted Mutation in aP2, the Adipocyte Fatty Acid Binding Protein", Science, Vol. 274, Nov. 22, 1996, pp. 1377-1379 praneša,
[0004] kad aP2 deficitą turinčios pelės, laikomos labai daug riebalų turinčios dietos sąlygomis, įgauna dietinį nutukimą bet, skirtingai nuo panašią dietą gavusių kontrolinių pelių, joms neatsiranda rezistentiškumo insulinui arba diabeto. Hotamisligil et al. daro išvadą "ap2 yra pagrindinis faktorius kelyje, kuris riša nutukimą su rezistentiškumu insulinui" (Abstract, page 1377).
[0005] DIALOG ALERT DBDR928, datuotame 1997 m. sausio 2 d., Pharmaprojects No. 5149 (Knight-Ridder Information) rašoma, kad svarbi vaistų kompanija "naudoja virtualias skryningo metodikas naujiems priešdiabetiniams vaistams identifikuoti". Skelbiama, kad "ši kompanija vykdo skryningą naudodama aP2 - baltymą susijusį su adipocitų riebalų rūgštis rišančiu baltymu".
[0006] d. (patikėtinio byla LA24#) aprašomas diabeto gydymo būdas, naudojant aP2 inhibitorių.
[0007] t
[0008] Šiame išradime yra pateikiami bifenilą turintys heterocikliniai junginiai, kurie turi struktūrą
[0009]
[0010] R1 ir R2 yra tokie patys arba skirtingi ir yra nepriklausomai pasirinkti iš H, alkilo, cikloalkilo, cikloalkenilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalkilo, aralkilo, cikloheteroalkilo ir cikloheteroalkilalkilo;
[0011] R? yra pasirinktas iš vandenilio, halogeno, alkilo, alkenilo, alkinilo, alkoksigrupės, cikloalkilo, cikloalkilalkilo, cikloalkenilo, alkilkarbonilo, cikloheteroalkilo, cikloheteroalkilalkilo, cikloalkenilalkilo, halogenalkilo, polihalogenalkilo, cianogrupės, nitrogrupės, hidroksilo, aminogrupės, alkanoilo, alkiltiogrupės, alkilsulfonilo, alkoksikarbonilo, alkilaminokarbonilo, alkilkarbonilaminogrupės, alkilkarboniloksigrupės, alkilaminosulfonilo, alkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, ir visose šiose grupėse, kaip pakaitai prie prieinamų anglies atomų, gali būti 1, 2, 3, 4 arba 5 grupės, pasirinktos iš vandenilio, halogeno, alkilo, polihalogenalkilo, alkoksigrupės, halogenalkoksigrupės, polihalogenalkoksigrupės, alkoksikarbonilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, cikloalkilalkilo, cikloheteroalkilo, cikloheteroalkilalkilo, hidroksilo, hidroksialkilo, nitrogrupės, cianogrupės, aminogrupės, pakeistos aminogrupės, alkilaminogrupės, dialkilaminogaipės, tiolinės grupės, alkiltiogrupės, alkilkarbonilo, acilo, alkoksikarbonilo, aminokarbonilo, alkinilaminokarbonilo, alkilaminokarbonilo, alkenilaminokarbonilo, alkilkarboniloksigrupės, alkilkarbonilaminogmpės, alkoksikarbonilamino-grupės, alkilsulfonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, alkilsulfinilo, sulfonamidogrupės arba sulfonilo;
[0012] R4 yra pasirinktas iš vandenilio, halogeno, alkilo, alkenilo, alkinilo, alkoksigrupės, arilo, heteroarilo, arilalkilo, heteroarilalkilo, arilalkenilo, arilalkinilo, cikldalkilo, cikloalkilalkilo, policikloalkilo, policikloalkilalkilo, cikloalkenilo, cikloalkinilo, alkilkarbonilo, arilkarbonilo, cikloheteroalkilo, cikloheteroalkilalkilo, cikloalkenilalkilo, policikloalkenilo, policikloalkenilalkilo, policikloalkinilo, policikloalkinilalkilo, halogenalkilo, polihalogenalkilo, cianogrupės, nitrogrupės, hidroksilo, aminogrupės, alkanoilo, aroilo, alkiltiogrupės, alkilsulfonilo, arilsulfonilo, alkoksikarbonilo, ariloksikarbonilo, alkilaminokarbonilo, arilaminokarbonilo, alkilkarbonilaminogmpės, alkilkarboniloksigrupės, alkilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, ir visose šiose grupėse, kaip pakaitai prie prieinamų anglies atomų, gali būti 1, 2, 3, 4 arba 5 grupės, pasirinktos iš vandenilio, halogeno, alkilo, halogenalkilo, polihalogenalkilo, alkoksigrupės, halogenalkoksigrupės, polihalogenalkoksigrupės, alkoksikarbonilo, alkenilo, alkinilo, oikloalkilo, cikloalkilalkilo, cikloheteroalkilo, cikloheteroalkilalkilo, arilo, heteroarilo, arilalkilo, arilcikloalkilo, arilalkenilo, arilalkinilo, ariloksigrupės, ariloksialkilo, arilalkoksigrupės, arilazogrupės, heteroariloksogrupės, heteroarilalkilo, heteroarilalkenilo, heteroariloksigrupės, hidroksilo, hidroksialkilo, nitrogrupės, cianogrupės, aminogrupės, pakeistos aminogrupės, alkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, tiolinės grupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės, heteroariltiogrupės, ariltioalkilo, alkilkarbonilo, arilkarbonilo, acilo, arilaminokarbonilo, alkoksikarbonilo, aminokarbonilo, alkinilaminokarbonilo, alkilaminokarbonilo, alkenilaminokarbonilo, alkilkarboniloksigrupės, arilkarboniloksigrupės, alkilkarbonilaminogrupės, arilkarbonilaminogrupės, alkoksikarbonilaminogrupės, arilsulfinilo, arilsulfinilalkilo, arilsulfonilo, alkilsulfonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, arilsulfonilaminogrupės, heteroarilkarbonilaminogrupės, heteroarilsulfinilo, heteroariltiogrupės, heteroarilsulfonilo, alkilsulfinilo, sulfonamidogrupės arba sulfonilo;
[0013] X yra jungtis arba jungianti grupė, pasirinkta iš (CH2)n, 0(CH2)n, S(CH2)n, NHCO, CH=CH, cikloalkileno arba N(R5)(CH2)n, (kur n = 0-5, o R5 yra H, alkilas arba alkanoilas;
[0014] Z yra CO2H arba
[0015]
[0016] grupė reiškia heterociklinę grupę (įskaitant heteroarilo ir
[0017] 3 heteroatomus žiede, ir joje taip pat gali būti vienas arba du pakaitai, kurie yra alkilas, alkenilas, hidroksialkilas, ketogrupė, karboksialkilas, karboksigrupė, cikloalkilas, alkoksigrupė, formilas, alkanoilas, alkoksialkilas arba alkoksikarboksilas;su išlygomis, kad (1) n * 0, kai Z yra CO2H ir X yra 0(CH2)n, S(CH2)n arba N(R5)(CH2)n; ir (2) kai
[0018] tada X-Z negali būti -O-žemesnysis
[0019] alkilenas-C02H arba -O-žemesnysis alkilenas-C02alkilas, kai ir R1, ir R2 yra alkilas arba pakaitų turintis arilas, o ir R3, ir R4 yra vandenilis;
[0020] įskatant jų farmaciškai primitinas druskas, jų provaisinius esterius ir visus jų stereoizomerus.
[0021] Be to, šiame išradime yra pateikiamas I struktūros junginys (kuris inhibuoja aP2), kurio terapiškai efektyvus kiekis skirtas panaudoti paciento (žmogaus), sergančio diabetu, ypatingai II tipo diabetu, ir giminingomis ligomis, tokiomis kaip rezistentiškumas insulinui, hiperglikemija, hiperinsulinemija, padidintas riebalų rūgščių ir glicerolio kiekis kraujyje, nutukimas, hipertrigliceridemija, X sindromas, diabetinės komplikacijos, aterosklerozė ir kitos chroniškos uždegiminės ir autoimuninės/uždegiminės ligos, gydymui.
[0022] Aukščiau minėtas terminas "chroniškos uždegiminės ir autoimuninės/uždegiminės ligos" apima uždegimines žarnyno ligas, tokias
[0023] kaip Krono liga ir opinis kolitas, reumatinį ^artritą chronišką obstrukcinę
[0024] s
[0025] plaučių ligą emfizemą sisteminę raudonąją vilkligę ir kitas ligų būkles, įskaitant pažeidimo, nekrozės ir/arba infekcijos sukeltą nesubalansuotą uždegimą susijusį su perdidele makrofagų ir leukocitų stimuliacija ir perdideliu arba nesureguliuotu ląstelinių mediatorių išlaisvinimu.
[0026] Be to, šiame išradime yra pateikiamas aP2 inhibitorius, kurio terapiškai efektyvus kiekis1 yra skirtas panaudoti paciento (žmogaus), sergančio x chroniškomis ir autoimuninėmis/uždegiminėmis ligomis, įskaitant uždegimines žarnyno ligas, tokias kaip Krono liga ir opinis kolitas, reumatinį artritą chronišką obstrukcinę plaučių ligą emfizemą sisteminę raudonąją vilkligę ir kitas ligų būkles, įskaitant pažeidimo, nekrozės ir/arba infekcijos sukeltą nesubalansuotą uždegimą susijusį su per didele makrofagų ir leukocitų
[0027] N
[0028] Apart I formulės junginių, gydant chroniškas uždegimines ir autoimunines/uždegimines ligas aukščiau minėtu būdu, yra tinkami ir kiti aP2 inhibitoriai, aprašyti JAV paraiškoje, ser. Nr. 09/390,275, užregistruotoje 1999
[0029] Būklės, ligos ir susirgimai, kolektyviai pavadinti "X sindromas" (taip pat žinomas kaip metabolinis sindromas) yra detalizuoti Johannsson J. din. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997).
[0030] Būklės, ligos ir susirgimai, kolektyviai pavadinti "diabeto komplikacijos", apima retinopatiją neuropatiją ir nefropatiją ir kitas žinomas diabeto komplikacijas.
[0031] 1, 2, 3 arba daugiau kitų tipų terapinių agentų derinys, kurių terapiškai efektyvus kiekis yra skirtas panaudoti paciento (žmogaus), sergančio diabetu ir giminingomis ligomis, apibūdintomis aukščiau ir toliau, o taip pat nutukimu, hipertrigliceridemija, X sindromu, diabetinėmis komplikacijomis ir kitomis chroniškomis bei autoimuninėmis/uždegiminėmis ligomis, gydymui.
[0032] Čia naudojamas terminas "kiti terapinių agentų tipai" reiškia vieną arba daugiau priešdiabetinių agentų (kitokių nei I formulės aP2 inhibitoriai), vieną arba daugiau agentų nuo nutukimo, vieną arba daugiau lipidų kiekį mažinančių agentų (įskaitant priešaterosklerozinius agentus), vieną arba daugiau priešhipertenzinių agentų vieną arba daugiau prieštrombocitinių agentų ir/arba vieną arba daugiau priešinfekcinių agentų.
[0033] Aukščiau minėtame šio išradimo būde naudojamas I struktūros junginių ir kito tipo terapinių agentų masių santykis (priklausomai nuo jo vartojimo būdo) bus nuo maždaug 0,01:1 iki maždaug 500:1, geriausia nuo maždaug 0,1:1 iki maždaug 100:1.
[0034] t
[0035] grupės pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) čia
[0036] apibūdintos heteroarilo grupės ir cikloheteroalkilo grupės, bet geriausia, kai jos apima tokias grupes:.
[0037]
[0038] R8 yra pasirinktas iš H, alkilo, halogenalkilo, hidroksialkilo, alkoksialkilo arba alkenilo, o
[0039] R9 ir R9 yra vienodi arba skirtingi ir yra nepriklausomai pasirinkti iš H, alkilo, alkoksigrupės, alkenilo, formilo, C02H, C02(žemesnysis alkilas), hidroksialkilo, alkoksialkilo, CO(alkilas), karboksialkilo, halogenalkilo, alkenilo arba cikloalkilo.
[0040] Kai dėl R8, R9 ir R9' grupių, geriausia, kad atskiras alkilas arba kaip kitos grupės dalis turėtų 1-6 anglies atomus.
[0041]
[0042] kiekvienas iš R1 ir R2 yra fenilas; kiekvienas iš R3 ir R4 yra H; X yra OCH2, CH2 arba NHCH2, o Z yra CO2H arba tetrazolas.
[0043] Šio išradimo I bendrosios struktūrinės formulės junginiai gali būti susintetinti iš tarpinio junginio II, kaip parodyta toliau duodamose schemose. R1, R2, R3 ir R4 grupės tarpiniame junginyje II yra tokios pačios kaip aprašytos aukščiau šio išradimo I formulės junginių atveju, o A yra pirmtakas X-Z ir jis yra detalizuotas toliau.
[0044]
[0045] Molekulės bifenilo dalis gali būti pagaminama veikiant junginį III pakaitų turinčiu arilu IV Stille arba Suzuki tipo kopuliacijos metodu, ir gaunami V tipo junginiai.
[0046] kur W yra B(OH)2, SnBu3 arba ZnBr, arba ZnCI, o G yra Cl, Br, I arba OTf, arba G yra B(OH)2 arba SnBu3, o W yra Cl, Br, I arba OTf, ir E gali būti CHO, CN, C02R10, OH, N(R5)H, N02i SR16, OR10, OSi(R10)3, arba geriausia, kai ji yra X-Z arba blokuotas jos variantas ir kur R11 yra C02R10, CHO, CN,
[0047] su išlyga, kad kai W arba G yra ZnBr arba ZnCI, E arba R11 negali būti reaktinga grupė, tokia kaip CHO.
[0048] Žemiau parodytas V junginys, kuriame Y yra
[0049]
[0050] Kitu atveju, kai kuriais atvejais yra geriau VII tipo junginius paversti norimais pagal paminėtas metodologijas ir po to paversti II tipo junginais panaudojant bifenilo kopuliavimo reakcijas.
[0051] su išlyga, kad kai W yra ZnCI arba ZnBr, E negali būti reaktinga grupė, tokia kaip CHO.
[0052] Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas "žemesnysis alkilas", "alkilas" arba "alk", atskiras arba kaip kitos grupės dalis, apima ir tiesiosios, ir šakotosios grandinės angliavandenilius, turinčius 1-20 anglies atomų, geriau 1-10 anglies atomų, dar geriau - 1-8 anglies atomus normalioje grandinėje, tokius kaip metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, t-butilas, izobutilas, pentilas, heksilas, izoheksilas, heptilas, 4,4-dimetilpentilas, oktilas, 2,2,4-trimetilpentilas, nonilas, decilas, undecilas, dodecilas, įvairius jų šakotosios grandinės izomerus ir panašius, o taip pat tokias grupes, turinčias 1-4 pakaitus, tokius kaip halogenas, pavyzdžiui, F, Br, Cl arba I arba CF3, alkoksigrupė, arilas, ariloksigrupė, aril(arilas) arba diarilas, arilalkilas, arilalkiloksigrupė, alkenilas, cikloalkilas, cikloalkilalkilas, cikloalkilalkiloksigrupė, aminogrupė, hidroksilas, hidroksialkilas, acilas, heteroarilas, heteroariloksigrupė, heteroarilalkilas, heteroarilalkoksigrupė, ariloksialkilas, ariloksiarilas, alkilamidogrupė, alkanoilaminogrupė, arilkarbonilaminogrupė, nitrogrupė, cianogrupė, tiolinė grupė, halogenalkilas, trihalogenalkilas ir/arba alkiltiogrupė, ir/arba bet kuri iš R3 grupių arba R3 grupėje esančių pakaitų.
[0053] Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas "cikloalkilas", atskiras arba kaip kitos grupės dalis, apima sočiąsias arba dalinai nesočias (turinčias 1 arba 2 dvigubuosius ryšius) ciklinių angliavandenilių grupes, turinčias 1-3 žiedus, įskaitant monociklinį alkilą biciklinį alkilą ir triciklinį alkilą turinčius iš viso 3-20 žiedus sudarančių anglies atomų, geriau 3-10 žiedą sudarančių anglies atomų, ir jos gali būti kondensuotos su 1-2 aromatiniais žiedais, kurie yra aprašyti apibūdinant arilą šios grupės apima ciklopropilą ciklobutilą ciklopentilą cikloheksilą cikloheptilą ciklooktilą ciklodecilą ir ciklododecilą cikloheksenilą
[0054]
[0055] ir kiekvienoje iš šių grupių gali būti 1-4 pakaitai, tokie kaip halogenas, alkilas, alkoksigrupė, hidroksilas, arilas, ariloksigrupė, arilalkilas, cikloalkilas, alkilamidogrupė, alkanoilaminogrupė, oksogrupė, acilas, arilkarbonilaminogrupė, aminogrupė, nitrogrupė, cianogrupė, tiolinė grupė ir/atba alkiltiogrupė ir/arba bet kuri iš R4 grupių arba R4 grupėje esančių pakaitų.
[0056] Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas "cikloalkenilas", atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia ciklinius angliavandenilius, turinčius 3-12 anglies atomų, geriau 5-10 anglies atomų, ir 1 arba 2 dvigubuosius ryšius. Cikloalkenilinių grupių pavyzdžiais yra ciklopentenilas, cikloheksenilas, cikloheptenilas, ciklooktenilas, cikloheksadienilas ir cikloheptadienilas, kurios gali turėti pakaitų, tokių kaip apibūdinta cikloalkilo atveju.
[0057] Čia naudojamas terminas "cikloalkilenas" reiškia "cikloalkilo" grupę, kuri
[0058] turi laisvus ryšius ir todėl yra jungianti grupė, kaip antai
[0059]
[0060] N.
[0061] tetradekatrienilas ir panašius, kuriuose gali būti 1-4 pakaitai, būtent, halogenas, halogenalkilas, alkilas, alkoksigrupė, alkenilas, alkinilas, arilas, arilalkilas, cikloalkilas, aminogrupė, hidroksilas, heteroarilas, cikloheteroalkilas, alkanoilaminogrupė, alkilamidogrupė, arilkarbonilamino-grupė, nitrogrupė, cianogrupė, tiolinė grupė, alkiltiogrupė, ir/arba bet kuri iš R3 grupių arba R3 grupėje esančių čia nurodytų pakaitų.
[0062] Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas "žemesnysis alkinilas", "alkinilas", atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia tiesiosios arba šakotosios grandinės radikalus, turinčius 2-20 anglies atomų, geriau 2-12 anglies atomų, dar geriau - 2-8 anglies atomus normalioje grandinėje, kuriuose yra vienas trigubasis ryšys normalioje grandinėje, tokius kaip 2-propinilas, 3-butinilas, 2-butinilas, 4-pentinilas, 3-pentinilas, 2-heksinilas, 3-heksinilas, 2-heptinilas, 3-heptinilas, 4-heptinilas, 3-oktinilas, 3-noninilas, 4-decinilas, 3-undecinilas, 4-dodecinilas ir panašius, kuriuose gali būti 1-4 pakaitai, būtent, halogenas, halogenalkilas, alkilas, alkoksigrupė, alkenilas, alkinilas, arilas, arilalkilas, cikloalkilas, aminogrupė, heteroarilas, cikloheteroalkilas, hidroksilas, alkanoilaminogrupė, alkilamidogrupė, arilkarbonilaminogrupė, nitrogrupė, cianogrupė, tiolinė grupė, alkiltiogrupė, ir/arba bet kuri iš R3 grupių arba R3 grupėje esančių čia nurodytų pakaitų.
[0063] Čia naudojami terminai "arilalkenilas", "arilalkinilas", atskiri arba kaip kitos grupės dalis, reiškia aukščiau aprašytas alkenilo ir alkinilo grupes, turinčias arilo pakaitą.
[0064] Kai aukščiau apibūdintos alkilo grupės turi viengubuosius ryšius kitoms grupėms prijungti prie dviejų skirtingų anglies atomų, jos yra vadinamos "alkileno" grupėmis ir gali turėti pakaitų, apibūdintų aukščiau aprašant "alkilą".
[0065] Kai aukščiau apibūdintos atitinkamai alkenilo grupės ir aukščiau apibūdintos alkinilo grupės turi viengubuosius ryšius kitoms grupėms prijungti prie dviejų skirtingų anglies atomų, jos yra atitinkamai vadinamos "alkenileno grupėmis" ir "alkinileno grupėmis" ir gali turėti pakaitų, apibūdintų aukščiau aprašant "alkenilą" ir "alkinilą".
[0066] Tinkamose alkileno, alkenileno arba alkinileno grupėse (Chhjn arba (CH2)p (kur p yra 1-8, geriau 1-5, o n yra 1-5, geriau 1-3), kurios apima alkileno, alkenileno arba alkinileno grupes, kaip čia apibrėžiama, taip pat gali
[0067] N
[0068] būti 1, 2 arba 3 pakaitai, kurie apima alkilą alkenilą halogeną cianogrupę, hidroksilą alkoksigrupę, aminogrupę, tioalkilą ketogrupę, C3-C6-cikloalkilą alkifkarbonilaminogrupę arba alkilkarboniloksigrupę.
[0069]
[0070] Čia naudojamas terminas "halogenas" arba "hal", atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia chlorą bromą fluorą ir jodą bei CF3; tinkamiausi yra chloras arbailuoras.
[0071] Terminas "metalo jonas" reiškia šarminių metalų jonus, kaip antai natrio, kalio arba ličio, ir žemės šarminių metalų jonus, kaip antai magnio ir kalcio, o taip pat cinko ir aliuminio jonus.
[0072] Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas "arilas", atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia monociklines ir biciklines aromatines grupes, turinčias 6-10 anglies atomų žiedo dalyje (tokias kaip fenilas arba naftilas, įskaitant 1-naftilą ir 2-naftilą) i'r taip pat gali turėti nuo vieno iki trijų papildomų žiedų kondensuotų su karbocikliniu žiedu arba heterocikliniu žiedu (tokiais kaip arilo, cikloalkilo, heteroarilo arba cikloheteroalkilo žiedais, pavyzdžiui
[0073]
[0074] ir jose prie prieinamų anglies atomų gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, pasirinkti iš vandenilio, halogeno, halogenalkilo, alkilo, alkoksigrupės, halogenalkoksigrupės, alkenilo, trifluormetilo, trifluormetoksigrupės, alkinilo, cikloalkilalkilo, cikloheteroalkilo, cikloheteroalkilalkilo, arilo, heteroarilo, arilalkilo, ariloksigrupės, ariloksialkilo, arilalkoksiksigrupės, ariltiogrupės, arilazogrupės, heteroarilalkilo, heteroarilalkenilo, heteroarilheteroarilo,
[0075] heteroariloksigrupės, hidroksilo, nitrogrupės, cianogrupės, aminogrupės, pakeistos aminogrupės, kurioje yra 1 arba 2 pakaitai (kurie yra alkilas, arilas arba bet kuri iš apibūdintų kitų arilinių junginių), tiolinės grupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės, heteroariltiogrupės, ariltioalkilo, alkoksiariltiogrupės,
[0076] alkilkarbonilo, arilkarbonilo, alkilaminokarbonilo, arilaminokarbonilo,
[0077] v
[0078] alkoksikarbonilo, aminokarbonilo, alkilkarboniloksigrupės, arilkarboniloksigrupės, alkilkarbonilaminogrupės, arilkarbonilaminogrupės, arilsulfinilo, arilsulfinilalkilo, arilsulfonilaminogrupės arba arilsulfon-aminokarbonilo ir/arba bet kurios iš R4 grupių arba R4 grupėje esančių pakaitų.
[0079] Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas "žemesnioji alkoksigrupė", "alkoksigrupė", "ariloksigrupė" arba "aralkoksigrupė", atskira arba kaip kitos grupės dalis, apima bet kurią iš aukščiau minėtų alkilo, aralkilo arba arilo grupių, prijungtų prie deguonies atomo.
[0080] Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas "pakeista aminogrupė", atskira arba kaip kitos grupės dalis, reiškia aminogrupę, turinčią vieną arba du pakaitus, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, tokius kaip alkilas, arilas, arilalkilas, heteroarilas, heteroarilalkilas, cikloheteroalkilas, cikloheteroalkilalkilas, cikloalkilas, cikloalkilalkilas, halogenalkilas, hidroksialkilas, alkoksialkilas arba tioalkilas. Šiuose pakaituose kaip pakaitas dar gali būti karboksirūgštis ir/arba bet kuri ir R4 grupių arba aukščiau paminėtų pakaitų R4 grupėje. Be to, aminogrupės pakaitai, paėmus kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, gali sudaryti 1-pirolidinilą 1-piperidinilą 1-azepinilą 4-morfolinilą 4-tiamorfolinilą 1-piperazinilą 4-alkil-1-piperazinilą 4-arilalkil-1-piperazinilą 4-diarilalkil-1-piperazinilą 1-pirolidinilą 1-piperidinilą arba 1-azepinilą kuriuose kaip pakaitai gali būti alkilas, alkoksigrupė, alkiltiogrupė, halogenas, trifluormetilas arba hidroksilas.
[0081] Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas "žemesnioji alkiltiogrupė", "alkiltiogrupė", "ariltiogrupė" arba "aralkiltiogrupė", atskira arba kaip kitos grupės dalis, apima bet kurią iš aukščiau minėtų alkilo, aralkilo arba arilo grupių, prijungtų prie sieros atomo.
[0082] Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas "žemesnioji alkilaminogrupė", "alkilaminogrupė", "arilaminogrupė" arba "aralkilaminogrupė", atskira arba kaip kitos grupės dalis, apima bet kurią iš aukščiau minėtų alkilo, aralkilo arba arilo grupių, prijungtų prie azoto atomo.
[0083] Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas "acilas", atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia bet kokį organinį radikalą prijungtą prie karbonilo (C=0) grupės; acilo grupių pavyzdžiais yra bet kuri iš R3 grupių, prijungtų prie karbonilo, tokios kaip alkanoilas, alkenoilas, aroilas, aralkanoilas, heteroaroilas, cikloalkanoilas, cikloheteroalkanoilas ir panašios.
[0084] Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas "cikloheteroalkilas",
[0085] atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia 5-, 6- arba 7-narį sotų arba dalinai nesotų žiedą kuriame yra 1-2 heteroatomai, tokie kaip azotas, deguonis ir/arba^ siera, prijungti per anglies atomą arba, jeigu galima, per heteroatomą arba per galimą jungę (CH2)P (kur p yra 1, 2 arba 3), tokį kaip
[0086]
[0087] ir panašias. Aukščiau paminėtose grupėse gali būti 1-4 pakaitai, tokie kaip alkilas, halogenas, okso ir/arba bet kuri iš R4 grupių ir R4 grupėje esančių čia nurodytų pakaitų. Be to, bet kuris iš cikloheteroalkio žiedų gali būti kondensuotas su cikloalkilo, arilo, heteroarilo arba cikloheteroalkilo žiedu.
[0088] Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas "heteroarilas", atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia 5- arba 6-narį aromatinį žiedą kuriame yra 1, 2, 3 arba 4 heteroatomai, tokie kaip azotas, deguonis arba siera, ir tokie žiedai yra kondensuoti su arilo, cikloalkilo, heteroarilo arba cikloheteroalkilo žiedu (pvz., benzotiofenilo, indolilo) ir apima galimus N-oksidus. Heteroarilo grupėje gali būti 1-4 pakaitai, tokie kaip bet kuri iš R4 grupių arba čia nurodytų R4 grupės pakaitų. Heteroarilo grupių pavyzdžiais yra tokios grupės:
[0089] Čia naudojamas terminas "cikloheteroalkilalkilas", atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia aukščiau apibūdintas cikloheteroalkilo grupes, prijungtas per C atomą arba heteroatomą prie (CH2)P grandinės.
[0090] Čia naudojamas terminas "heteroarilalkilas" arba "heteroarilalkenilas", atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia aukščiau apibūdintas heteroarilo grupes, prijungtas per C atomą arba heteroatomą prie (CHbJp grandinės, aukščiau apibūdintų alkileno arba alkenileno.
[0091] Čia naudojamas terminas polihalogenalkilas" reiškia aukščiau apibūdintą "alkilo" grupę, kurioje yra 2-9, geriau 2-5, halogeniniai pakaitai, tokie kaip F arba Cl, geriau F, kaip antai CF3CH2, CF3 arba CF3CF2CH2.
[0092] Čia naudojamas terminas polihalogenalkiloksigrupė" reiškia aukščiau apibūdintą "alkoksigrupę" arba 'alkiloksigrupę", kurioje yra 2-9, geriau 2-5, halogeniniai pakaitai, tokie kaip F arba Cl, geriau F, kaip antai CF3CH2O, CF3O arba CF3CF2CH2O.
[0093] Čia naudojamas terminas "provaistiniai esteriai" apima specialistams žinomus karboksirūgščių provaistinius esterius, tokius kaip įprasti karboksirūgščių esteriai, tokie kaip metilo, etilo, benzilo ir pan. Kiti pavyzdžiai apima tokias grupes: (l-alkanoiloksi)alkilo, tokias kaip
[0094]
[0095] Kitais tinkamų provaistinių esterių pavyzdžiais yra:
[0096] kuriuose Ra gali būti H, alkilas (kaip antai metilas arba t-butilas), arilalkilas (kaip antai benzilas) arba arilas (kaip antai fenilas); Rd yra H, alkilas, halogenas arba alkoksigrupė, Re yra alkilas, arilas, arilalkilas arba alkoksilas,
[0097] Kai I struktūrinės formulės junginys yra rūgšties formos, jis gali sudaryti farmaciškai priimtiną druską tokią kaip šarminių metalų druskos, kaip antai ličio, natrio arba kalio, žemės šarminių metalų druskos, kaip antai kalcio arba magnio, o taip pat cinko ir aliuminio arba kitų katijonų, tokių kaip amonio, cholino, dietanolamino, etilendiamino, t-butilamino, t-oktilamino, dehidroabietilamino druskos.
[0098] Turima omenyje visi šio išradimo junginių stereoizomerai, tiek mišiniai, tiek ir grynos arba iš esmės grynos jų formos. Šio išradimo junginiai gali turėti asimetrinius centrus prie bet kurio anglies atomo, įskaitant bet kurį iš R pakaitų. Tokiu būdu, I formulės junginiai gali egzistuoti enantiomerinėse arba diastereomerinėse formose arba gali būti šių formų mišiniai. Gavimo būduose pradinėmis medžiagomis gali būti naudojami racematai, enantiomerai arba diastereomerai. Kai yra pagaminami diasteromeriniai arba enantiomeriniai produktai, jie gali būti išskirstomi įprastais metodais, pavyzdžiui, chromatografija arba frakciniu kristalinimu.
[0099] Jeigu pageidaujama, I struktūros junginiai gali būti naudojami derinyje su vienu arba daugiau kitų tipų terapinių agentų kurie gali būti vartojami peroraliniu būdu toje pačioje dozuotoje formoje, atskira peroraline dozuota forma arba injekcijų būdu.
[0100] Kito tipo terapinis agentas, kuris gali būti naudojamas derinyje su I formulės aP2 inhibitoriumi, gali būti 1, 2, 3 arba daugiau priešdiabetinių agentų arba antihiperglikeminių agentų įskaitant insulino sekreciją skatinančius vaistus arba jautrumą insulinui didinančius vaistus, arba kitus priešdiabetinius agentus, geriausia turinčius skirtingą nuo aP2 inhibitoriaus veikimo mechanizmą jais gali būti biguanidai, sulfonilkarbamidai, gliukozidazės inhibitoriai, PPAR y agonistai, tokie kaip tiazolidindionai, SGLT2 inhibitoriai, PPAR a/y dvigubi agonistai, dipeptidilpeptidazės IV (DP4) inhibitoriai ir/arba meglitinidaC o taip pat insulinas ir/arba panašus į gliukagoną peptidas-1 (GLP-1).
[0101] Manoma, kad I struktūros junginių panaudojimas derinyje su 1, 2, 3 arba daugiau kitų priešdiabetinių agentų duoda didesnius antihiperglikeminius rezultatus, nei būtų galima gauti naudojant kiekvieną iš šių vaistų atskirai, ir didesnius nei sudėti šių vaistų sukelti adityviniai antihiperglikeminiai efektai.
[0102] Kitas priešdiabetinis agentas gali būti peroralinis antihiperglikeminis agentas, geriausia biguanidas, toks kaip metforminas arba fenforminas arba jų druskos, geriausia metformino HCI.
[0103] Kai kitas priešdiabetinis agentas yra biguanidas, naudojamas I struktūros junginių ir biguanido masių santykis bus nuo maždaug 0,01:1 iki maždaug 100:1, geriau nuo maždaug 0,1:1 iki maždaug 5:1.
[0104] Kitas iš tinkamiausių priešdiabetinių agentų taip pat gali būti sulfonilkarbamidas, toks kaip glibuburidas (taip pat žinomas kaip glibenklamidas), glimepiridas (aprašytas JAV patente No. 4,379,785), glipizidas, gliklazidas arba chlorpropamidas, kiti žinomi sulfonilkarbamidai arba kiti antihiperglikeminiai agentai, kurie veikia į p-ląstelių nuo ATP priklausomus kanalus; tinkamiausi iš jų yra gliburidas ir glipizidas, kurie gali būti vartojami toje pačioje arba atskirose peroralinėse dozuotose formose.
[0105] Naudojamas I struktūros junginių ir sulfonilkarbamidų masių santykis bus nuo maždaug 0,01:1 iki maždaug 100:1, geriau nuo maždaug 0,2:1 iki maždaug 10:1.
[0106] Peroralinis priešdiabetinis agentas taip pat gali būti gliukozidazės inhibitorius, toks kaip akarbozė (aprašytas JAV patente Nr. 4,904,769) arba miglitolis (aprašytas JAV patente Nr. 4,639,436), kurie gali būti vartojami toje pačioje arba atskirose peroralinėse dozuotose formose.
[0107] Naudojamas I struktūros junginių ir gliukozidazės inhibitoriaus masių santykis bus nuo maždaug 0,01:1 iki maždaug 100:1, geriau nuo maždaug 0,5:1 iki maždaug 50:1.
[0108] I struktūros junginiai gali būti naudojami derinyje su PPAR y agonistu, tokiu kaip tiazolidinoninis peroralinis priešdiabetinis agentas, arba kitais jautrumą insulinui didinančiais vaistais (kurie turi jautrumą insulinui didinantį efektą NIDDM pacientams), tokiais kaip troglitazonas (Warner-Lambert'o Rezulin®, aprašytas JAV patente No. 4,572,912), rosiglitazonas (SKB), pioglitazonas (Takeda), Mitsubish'io MCC-555 (aprašytas JAV patente Nr. 5,594,016), Glaxo-Welcome'o GL-262570, englitazonas (CP-68722, Pfizer) arba darglitazonas (CP-86325, Pfizer), izaglitazonas (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr Reddy/NN) arba YM-440 (Yamanouchi); tinkamiausi yra roziglitazonas ir pioglitazonas.
[0109] Naudojamas I struktūros junginių ir šio tiazolidindiono masių santykis bus nuo maždaug 0,01:1 iki maždaug 100:1, geriau nuo maždaug 0,2:1 iki maždaug 10:1.
[0110] Sulfonilkarbamidas ir tiazolidindionas, mažesniais nei 150 mg peroralinio priešdiabetinio agento kiekiais, gali būti įterpiami į tą pačią tabletę
[0111] I struktūros junginiai taip pat gali būti naudojami derinyje su antihiperglikeminiu agentu, tokiu kaip insulinas, arba su panašiu į gliukagoną peptidu-1 (GLP-1), tokiu kaip GLP-1(1-36) amidas, GLP-1(7-36) amidas, GLP-1 (7-37) (kaip aprašė Habener JAV patente Nr. 5,614,492, kurio aprašymas duodamas kaip literatūros šaltinis) bei AC2993 (Amylen) ir LY-315902 (Lilly), kurie gali būti vartojami injekcijų būdu, į nosį arba transderminiais arba žandiniais įtaisais.
[0112] Jeigu yra, metforminas, sulfonilkarbamidai, tokie kaip gliburidas, glimepiridas, glipiridas, glipizidas, chlorpropamidas ir gliklazidas, ir gliukozidazės inhibitoriai, akarbozė arba miglitolis, arba insulinas (injekciniai, plautiniai, žandiniai arba peroraliniai) gali būti naudojami aukščiau aprašytose kompozicijose Physician's Desk Reference (PDR) nurodytais kiekiais ir dozavimo būdu.
[0113] Jeigu yra," metforminas arba jo druskos gali būti naudojamos kiekiais nuo maždaug 500 iki maždaug 2000 mg per dieną skiriant kaip vienkartinę dozę arba padalintomis dozėmis nuo vieno iki keturių kartų per dieną. ,
[0114] Jeigu yra, tiazolidinoninis priešdiabetinis agentas gali būti naudojamas kiekiais nuo maždaug 0,01 iki maždaug 2000 mg per dieną skiriant kaip vienkartinę dozę arba padalintomis dozėmis nuo vieno iki keturių kartų per dieną .
[0115] Jeigu yra, insulinas gali būti naudojamas kompozicijomis, kiekiais ir dozavimo būdu, nurodytais Physician's Desk Reference.
[0116] Jeigu yra, GLP-1 peptidai gali būti vartojami peroralinėmis žandinėmis kompozicijomis, nosiniu būdu arba parenteriniu būdu, kaip aprašyta JAV patentuose NrNr. 5,346,701 (TheraTech), 5,614,492 ir 5,631,224, kurie yra duodami kaip literatūros šaltiniai.
[0117] Kitas priešdiabetinis agentas taip pat gali būti PPAR a/y dvigubasis agonistas, toks kaip AR-H039242 (Astra/Zeneca), GVV-409544 (Glaxo-VVelIcome), KRP297 (Kyorin Merck), bei kiti, aprašyti Murakami et al., "A Novel Insulin Sensitizer Acts as a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes, 47, 1841-1847 (1998) ir JAV atskirtoji paraiška Nr. 60/155,400, užregistruota 1999 m. rugsėjo 22 d. (patikėtinio byla LA29), kurios aprašymas duodamas kaip literatūros šaltinis, naudojant ten nurodytas dozes, ir ten nurodyti tinkamiausi junginiai yra tinkamiausi ir šiame išradime.
[0118] Kitas priešdiabetinis agentas gali būti SGLT2 inhibitorius, toks kaip aprašytas JAV atskirtojoje paraiškoje Nr. 60/158,773 užregistruotoje 1999 m. spalio 12 d. (patikėtinio byla LA49), naudojant ten nurodytas dozes. Tinkamiausi junginiai yra tie, kurie yra nurodyti aukščiau minėtoje paraiškoje.
[0119] Kitas priešdiabetinis agentas gali būti DP4 inhibitorius, toks kaip /•
[0120] aprašytas VV099/388501, VV099/46272, VV099/67279 (PROBIODRUG), VV099/67278 (PROBIODRUG), VV099/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirolidinas (Novartis) (tinkamiausias), aprašytas Hughes et al. Biochemistry, 38(36) 11597-11603, 1999, TSL-225 (tryptofil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-karboksirūgštis (aprašyta Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 8 (1998) 1537-1540, 2-cianopirolididai ir 4-cianopirolididai, aprašyti Ashvvorth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.6, No.22, pp 1163-1166 ir 2745-2748 (1996), naudojant aukščiau paminėtuose šaltiniuose nurodytas dozes.
[0121] Meglitinidu, kuris, esant reikalui, taip pat gali būti naudojamas derinyje su I formulės junginiu, gali būti repaglinidas, nateglinidas (Novartis) arba KAD1229 (PF/Kissei); tinkamiausias yra repaglinidas.
[0122] I formulės aP2 inhibitoriaus ir šio meglitinido, PPAR y agonisto, PPAR aJy dvigubojo agonisto, SGLT2 inhibitoriaus arba DP4 inhibitoriaus masių santykis bus nuo maždaug 0,01:1 iki maždaug 100:1, geriau nuo maždaug 0,2:1 iki maždaug 10:1.
[0123] Hipolipideminis agentas arba lipidų kiekį mažinantis agentas, kuris, esant reikalui, taip pat gali būti naudojamas derinyje su šio išradimo I formulės junginiais, gali apimti 1, 2, 3 arba daugiau MTP inhibitorių, HMG CoA reduktazės inhibitorius, skvaleno sintetazėš inhibitorius, fibrino rūgšties darinius, ACAT inhibitorius, lipoksigenazės inhibitorius, cholesterolio sugerties inhibitorius, klubinės žarnos Na7tulžies rūgšties kotransporto inhibitorius, LDL receptoriaus aktyvumo pozityviuosius reguliatorius, tulžies rūgšties sekvestrantus ir/arba nikotino rūgštį ir jos darinius.
[0124] čia naudojami MTP inhibitoriai apima JAV patente Nr. 5,595,872, JAV patente Nr. 5,739,135, JAV patente Nr. 5,712,279, JAV patente Nr. 5,760,246, JAV patente Nr. 5,827,875, JAV patente Nr. 5,885,983 ir JAV paraiškoje ser. Nr. 09/175,180, užregistruotoje 1998 m. spalio 20 d., dabar
[0125] JAV patentas Nr. 5,962,440 aprašytus MTP inhibitorius. Tinkamiausiais iš jų yra kiekviename iš aukščiau pateiktų patentų ir paraiškų nurodyti tinkamiausi MTP inhibitoriai.
[0126] Visi aukščiau nurodyti JAV patentai ir paraiškos yra duodami kaip
[0127] Patys tinkamiausi MTP inhibitoriai, kurie turėtų būti naudojami pagal šį išradimą yra JAV patentuose NrNr. 5,739,135 ir 5,712,279 ir JAV patente Nr. 5,760,246 nurodyti tinkamiausi MTP inhibitoriai.
[0128] Visų geriausias MTP inhibitorius yra 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluoretoksi)benzoil]amino]-1-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas
[0129]
[0130] Hipolipideminiu agentu gali būti HMG CoA reduktazės inhibitorius, kuris apima (bet neapsiriboja) mevastatiną ir giminingus junginius, kaip aprašyta JAV patente-Nr. 3,983,140, lovastatiną (mevinoliną) ir giminingus junginius, kaip aprašyta JAV patente Nr. 4,231,938, pravastatiną ir giminingus junginius, tokius kaip aprašyti JAV patente Nr. 4,346,227, simvastatiną ir giminingus junginius, kaip aprašyta JAV patentuose NrNr. 4,448,784 ir 4,450,171. Kitais HMG CoA reduktazės inhibitoriais, kurie gali būti naudojami šiame išradime, yra (bet jais neapsiribojama) fluvastatinas, aprašytas JAV patente Nr. 5,354,772, cerivastatinas, aprašytas JAV patentuose NrNr. 5,006,530 ir 5,177,080, atorvastatinas, aprašytas JAV patentuose NrNr. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 ir 5,686,104, atavastatinas (Nissan/Sankyo's nisvastatinas (NK-104)), aprašytas JAV patente Nr. 5,011,930, Shionogi-Astra/Zeneca vizastatinas (ZD-4522), aprašytas JAV patente Nr. 5,260,440 ir giminingi statinui junginiai, aprašyti JAV patente Nr. 5,753,675, mevalonolaktono darinių pirazoliniai analogai, kaip aprašyta JAV patente Nr. 4,613,610, mevalonolaktono darinių indeniniai analogai, kaip aprašyta PCT paraiškoje WO 86/03488, 6-[2-(pakeistas-pirol-1-il)alkil)piran-2-onai ir jų dariniai, kaip aprašyta JAV patente No. 4,647,576, Searle'o SC-45355 (3-pakeisto pentandikarboksirūšties darinio) dichloracetatas, mevalonolaktono imidazoliniai analogai, kaip aprašyta PCT paraiškoje WO 86/07054, 3-karboksi-2-hidroksi-propanfosfonio rūgšties dariniai, kaip aprašyta Prancūzijos
[0131] fr'
[0132] patente Nr. 2596393, 2,3-dipakeisti pirolo, furano ir tiofeno dariniai, kaip aprašyta Europos patentinėje paraiškoje Nr. 0221025, mevalonolaktono naftiliniai analogai, kaip aprašyta JAV patente Nr. 4,686,237, oktahidronaftalenai, tokie kaip aprašyta JAV patente Nr. 4,499,289, mevinolino (lovastatino) ketoanalogai, kaip aprašyta Europos patentinėje paraiškoje Nr. 0142146 A2 ir chinolino ir piridino dariniai, aprašyti JAV patentuose Nr. 5,506,219 ir 5,691,322.
[0133] Be to, HMG CoA reduktazei inhibuoti tinkami fosfino rūgšties dariniai, kurie gali būti naudojami šiame išradime, yra aprašyti GB 2205837.
[0134] Skvaleno sintetazės inhibitoriai, tinkami naudoti šiame išradime, apima (bet jais neapsiribojama) a-fosfonosulfonatus, aprašytus JAV patente Nr. 5,712,396, aprašytus Biller et al, J. Med. Chem., 1988, vol. 31, No. 10, pp. 1869-1871, įskaitant izopreninius (fosfinilmetil)fosfonatus, o taip pat ir kitus skvaleno sintetazės inhibitorius, pavyzdžiui, aprašytus JAV patente Nr. 4,871,721 ir 4,924,024 ir Biller, S.A., Neuenschvvander, K., Ponpipom, M.M., and Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2,1-40 (1996).
[0135] Be to, kitais tinkamais čia naudoti skvaleno sintetazės inhibitoriais yra terpeniniai pirofosfatai, aprašyti P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, farnezildifosfato analogas A ir preskvaleno pirofosfatas (PSQ-PP) analogai, aprašyti Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatai, aprašyti McClard, R.W. et al, J. A. C. S., 1987, 109. 5544, ir ciklopropanai, aprašyti Capson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp.16, 17, 40-43, 48-51, Summary.
[0136] Kitais tinkamais čia naudoti hipolipideminiais agentais yra (bet jais neapsiribojama) fibrino rūgšties dariniai, tokie kaip fenofibratas, gemfibrozilas, klofibratas, bezafibratas, ciprofibratas, klinofibratas ir panašūs, probukolis ir giminingi junginiai, aprašyti JAV patente Nr. 3,674,836, o tinkamiausi yra probukolis ir gemfibrozilas, tulžies rūgšties sekvestrantai, tokie kaip cholestiraminas, kolestipolis ir DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®, o taip pat lipostabilas (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (N-pakeistas etanolamino darinys), imaniksilas (HOE-402), tetrahidrolipstatinas (THL), istigmastanilfosforilcholinas (SPC, Roche), aminociklodekstrinas (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (azuleno darinys), melinamidas (sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 ir CL-283,546 (dipakeisti karbamido dariniai), nikotino rūgštis, acipimoksas, acifranas, neomicinas, p-aminosalicilo rūgštis, aspirinas, poli(dialilmetilamino) dariniai, tokie kaip aprašyti JAV patente Nr. 4,759,923, ketvirtinis aminas poli(dialildimetilamonio chloridas) ir jonenai, tokie kaip aprašyti JAV patente Nr. 4,027,009, ir kiti žinomi cholesterolio kiekį serume mažinantys agentai.
[0137] Kitas hipolipideminis agentas gali būti ACAT inhibitorius, toks kaip aprašyta Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, CI-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsterš", Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel),
[0138] (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective supression of the hepatic secretion of ApoBIOO-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. drug Rev. (1988), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors:physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflamation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors.potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of subsituted N-phenyl-n'—[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts:Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62 arba TS-962 (Taisho Pharmaceutical co. Ltd). Hipolipideminiu agentu gali būti LD2 receptoriaus aktyvumo pozityvusis reguliatorius, toks kaip MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) ir LY295427 (Eli Lilly).Hipolipideminiu agentu gali būti cholesterolio sugerties inhibitorius, geriausia Schering-Plough'o SCH48461, bei kiti, aprašyti Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) ir J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
[0139] Hipolipideminiu agentu gali būti klubinės žarnos Na+/tulžies rūgšties kotransporto inhibitorius, toks kaip aprašytas Drugsofthe Future, 24, 425-430
[0140] (1999).
[0141] Tinkamiausiais hipolipideminiais agentais yra pravastatinas, lovastatinas, simvastatinas, atorvastatinas, fluvastatinas, cerivastatinas, atavastatinas ir ZD-4522.
[0142] Aukščiau minėti JAV patentai yra duodami kaip literatūros šaltiniai. Naudojami kiekiai ir dozės yra nurodytos Physician's Desk Reference ir/arba aukščiau duotuose patentuose.
[0143] Šio išradimo I formulės junginių ir hipolipideminio agento (kai jis yra) masių santykis turėtų būti nuą maždaug 500:1 iki maždaug 1:500, geriau nuo maždaug 100:1 iki maždaug 1:100.
[0144] Skiriamos dozės turėtų būti rūpestingai parinktos pagal paciento amžių masę ir būklę, o taip pat priklausomai nuo vartojimo būdo, dozuotos formos ir režimo, bei norimo pasiekti rezultato.
[0145] Kitų hipolipideminiu agentų dozės ir vaisto formos, jeigu jie yra naudojami, bus nurodytos paskutiniame Physician's Desk Reference leidinyje.
[0146] Peroralinio vartojimo atveju patenkinamas rezultatas gali būti gaunamas vartojant MTP inhibitoriaus kiekį, esantį nuo maždaug 0,01 mg/kg iki maždaug 500 mg, geriau nuo maždaug 0,1 mg iki maždaug 100 mg, ribose nuo vieno iki keturių kartų per dieną.
[0147] Tinkamiausioje peroralinėje dozuotoje formoje, tokioje kaip tabletės arba kapsulės, bus nuo maždaug 1 iki maždaug 500 mg, geriau - nuo maždaug 2 iki maždaug 400 mg, o dar geriau - nuo maždaug 5 iki maždaug 250 mg, MTP inhibitoriaus, vartojant jį nuo vieno iki keturių kartų per dieną.
[0148] Peroralinio vartojimo atveju patenkinamas rezultatas gali būti gaunamas vartojant HMG CoA reduktazės inhibitorių, pavyzdžiui, pravastatiną lovastatiną simvastatiną atorvastatiną fluvastatiną arba cerivastatiną dozėmis, kurios yra nurodytos Physician's Desk Reference, kaip antai nuo maždaug 1 iki 2000 mg, geriau nuo maždaug 4 iki maždaug 200 mg.
[0149] Skvaleno sintetazės inhibitorius gali būti vartojamas dozėmis nuo maždaug 10 mg iki maždaug 2000 mg, gęrjau nuo maždaug 25 mg iki maždaug 200 mg.
[0150] Tinkamiausioje peroralinėje dozuotoje formoje, tokioje kaip tabletės arba kapsulės, bus nuo maždaug 0,1 iki maždaug 100 mg, geriau - nuo maždaug 5 iki maždaug 80 mg, o dar geriau - nuo maždaug 10 iki maždaug 40 mg, HMG CoA reduktazės inhibitoriaus.
[0151] Tinkamiausioje peroralinėje dozuotoje formoje, tokioje kaip tabletės arba kapsulės, bus nuo maždaug 10 iki maždaug 500 mg, geriau - nuo maždaug 25 iki maždaug 200 mg, skvaleno sintetazės inhibitoriaus.
[0152] Kitu hipolipideminiu agentu taip pat gali būti lipoksigenazės inhibitorius, įskaitant 15-lipoksigenazės (15-LO) inhibitorių, tokį kaip benzimidazolo dariniai, aprašyti WO 97/12615, LO-15 inhibitoriai, aprašyti WO 97/12613,
[0153] N
[0154] et al. "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, ir Cornicelli et al, "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5,11-20.
[0155] I formulės junginiai ir hipolipideminis agentas gali būti naudojami kartu toje pačioje peroralinėje dozuotoje formoje arba atskiroses dozuotose formose, priimamose tuo pačiu metu.
[0156] Aukščiau aprašytos kompozicijos gali būti vartojamos aukščiau aprašytomis dozuotomis formomis, kaip vienkartinės dozės arba padalintos dozės, nuo vieno iki keturių kartų per dieną. Gali būti patartina pacientui pradėti nuo nuo mažų dozių derinio ir laipsniškai pasiekti didelių dozių derinį.
[0157] Tinkamiausias hipolipideminis agentas yra pravastatinas, simvastatinas, lovastatinas, atorvastatinas, fluvastatinas arba cerivastatinas.
[0158] Kito tipo terapinis agentas, kuris gali būti naudojamas su I formulės aP2 inhibitoriumi, gali būti 1,2,3 arba daugiau agentų nuo nutukimo, įskaitant beta 3 adrenerginį agonistą, lipazės inhibitorių, tiroidinio receptoriaus beta vaistą ir/arba anorektinį agentą.
[0159] Beta 3 adrenerginis agonistas, kurį, esant reikalui, galima naudoti derinyje su I formulės junginiu, gali būti AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) arba CP331648 (Pfizer) arba kiti žinomi beta 3 agonistai, tokie kaip aprašyti JAV patentuose NrNr. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 ir 5,488,064; tinkamiausi iš jų yra AJ9677, L750355 ir CP331648.
[0160] Lipazės inhibitorius, kurį, esant reikalui, galima naudoti derinyje su I formulės junginiu, gali būti orlistatas arba ATL-962 (Alizyme); tinkamiausias yra orlistatas.
[0161] Serotonino (ir dopamino) sugėrimo inhibitorius, kurį, esant reikalui, galima naudoti derinyje su I formulės junginiu, gali būti sibutraminas, topiramatas (Johnson & Johnson) arba aksokinas (Regeneration); tinkamiausi yra sibutraminas ir topiramatas.
[0162] Tiroidinio receptoriaus beta junginys, kurį, esant reikalui, galima naudoti derinyje su I formulės junginiu, gali būti tiroidinio receptoriaus ligandas, aprašytas VV097/21993 (U. Cal SF), VV099/00353 (KaroBio) ir GB98/284425 (KaroBio); tinkaNmiausi yra KaroBio paraiškų junginiai.
[0163] Anorektinis agentas, kurį, esant reikalui, galima naudoti derinyje su I formulės junginiu, gali būti deksamfetaminas, fenterminas, fenilpropanolaminas arba mazindolis; tinkamiausias yra deksamfetaminas.
[0164] Įvairūs aukščiau aprašyti agentai nuo nutukimo gali būti naudojami toje pačioje dozuotoje formoje su I formulės junginiu arba skirtingose dozuotose formose, taikant specialistams paprastai žinomas arba PDR aprašytas dozes ir gydymo režimą.
[0165] Kito tipo terapinis agentas, kuris, esant reikalui, gali būti naudojamas su I formulės aP2 inhibitoriumi, gali būti 1, 2, 3 arba daugiau priešhipertenzinių agentų, įskaitant ACE inhibitorių, vazopeptidazės inhibitorių, angiotenzino II antagonistą kalcio kanalo blokatorių, kalio kanalo atvėriklį, alfa-blokatorių, beta-blokatorių, centriškai veikiantį alfa-agonistą ir/arba diuretiką.
[0166] ACE inhibitorius, kurį, esant reikalui, galima naudoti derinyje su I formulės junginiu, gali būti lizinaprilas, enalaprilas, chinaprilas, benazeprilas, fosfinoprilas, fentiaprilas, ramiprilas, kaptoprilas, enalaprilatas, moeksiprilas, tranolaprilas, perindoprilas, ceranoprilas, zofenoprilas arba cetaprilas.
[0167] Tinkamiausiais ACE inhibitoriais yra kaptoprilas bei fosfinoprilas, enalaprilas, lizinoprilas, chinaprilas, benazeprilas, fentiaprilas, ramiprilas ir moeksiprilas.
[0168] Vazopeptidazės inhibitorius (taip p&t žinomas kaip NEP/ACE inhibitoriai), kurį, esant reikalui, galima naudoti su I formulės aP2 inhibitoriumi, gali būti omapatrilatas (tinkamiausias) ir [S-(R*,R*)]-heksahidro-6-[(2-merkapto-1 -okso-3-fenilpropil)amino]-2,2-dimetil-7-okso-1 H-azepin-1 -acto rūgštis (BMS 1Ę9921, taip pat tinkamiausias) bei inhibitoriai, aprašyti JAV patentuose NrNr. 5,362,727, 5,366,973, 5,225,401, 4,722,810, 5,223,516, 4,749,688, JAV u patente Nr. 5,504,080, JAV patente Nr. 5,552,397, JAV patente Nr. 5,612,359, JAV patente Nr. 5,525,723, Europos patentinėse paraiškose 0599444, 0481522, 0599444, 0595610, Europos patentinėse paraiškose 0534362.A2, 534396 ir 534492 ir Europos patentinėje paraiškoje 0629627.A2.
[0169] Tinkamiausi yra tie NEP/ACE inhibitoriai, kurie yra nurodyti kaip tinkamiausi aukščiau paminėtuose patentuose/paraiškose; čia JAV patentai/paraiškos yra duodami kaip literatūros šaltiniai.
[0170] Angiotenzino II receptoriaus antagonistu (taip pat čia vadinamas angiotenzino II antagonistu arba Ali antagonistu), kuris, esant reikalui, gali būti naudojamas derinyje su I formulės junginiu, gali būti irbesartanas, lozartanas, valsartanas, kandesartanas, telmisartanas, tazosartanas ir/arba eprosartanas; tinkamiausi yra irbesartanas arba lozartanas.
[0171] Kalcio kanalų blokatoriumi (taip pat vadinami kalcio antagonistu), kuris, esant reikalui, gali būti naudojamas derinyje su I formulės junginiu, gali būti amlodipinas, diltiazemas, nifedipinas, verapamilas, feldodipinas, nizoldipinas, izradipinas ir/arba nikardipinas; tinkamiausi yra amlodipinas, diltiazemas, verapamilas ir nifedipinas.
[0172] Beta-blokatoriumi, kuris, esant reikalui, gali būti naudojamas derinyje su I formulės junginiu, gali būti nadololis, atenololis, propanololis, metoprololis, karvediolis arba sotalolis; tinkamiausi yra atenololis ir nadololis.
[0173] Kalio kanalų atvėrikliu, kuris, esant reikalui, gali būti naudojamas derinyjs su I formulės junginiu, gali būti minoksįdilas.
[0174] Centriškai veikiančiu a agonistiniu priešhipertenziniu agentu, kuris, esant reikalui, gali būti naudojamas derinyje su I formulės junginiu, gali būti klonidinas arba guanfacinas; tinkamiausias yra klonidinas.
[0175] Diuretiku, kuris, esant reikalui, gali būti naudojamas derinyje su I formulės junginiu, gali būti hidrochlortiazidas, torazemidas, furozemidas, spironolaktonas Ir/arba indapamidas; tinkamiausi yra hidrochlortiazidas ir furozemidas.
[0176] Prieštrombocitiniu agentu (taip pat žinomu kaip trombocitų agregacijos inhibitorius), kuris, esant reikalui, gali būti naudojamas derinyje su I formulės junginiu, gali būti aspirinas, klopidogrelis, tiklopidinas,. dipiridamolis, abciksimabas, tirofibanas, eftifibatidas, anagrelidas ir/arba ifetrobanas; tinkamiausi yra aspirinas ir klopidogrelis.
[0177] Priešinfekciniu agentu, kuris, esant reikalui, gali būti naudojamas derinyje su I formulės junginiu, gali būti priešinfekcinis agentas, kuris yra efektyvus prieš chlamidines infekcijas, toks kaip azitromicinas, gatifloksacinas, cifrofloksacinas, levofloksacinas ir trovafloksacinas; tinkamiausi yra azitromicinas ir gatifloksacinas.
[0178] Įvairūs aukščiau aprašyti priešhipertenziniai agentai, prieštrombocitiniai agentai ir priešinfekciniai agentai gali būti naudojami toje pačioje dozuotoje formoje su I formulės junginiu arba skirtingose dozuotose formose, taikant specialistams paprastai žinomas arba PDR aprašytas dozes ir gydymo režimą.
[0179] įgyvendinant šio išradimo būdą turėtų būti naudojama farmacinė kompozicija, turinti I struktūros junginio, su kitu terapiniu agentu arba be jo, kartu su farmaciniu tirpikliu arba skiedikliu. Ši farmacinė kompozicija gali būti sukomponuojama naudojant įprastus kietus arba skystus tirpikliu arba skiediklius ir farmacinius priedus, pritaikytus norimam vartojimo būdui. Junginiai gali būti įvedami žinduoliams, įskaitant žmones, beždžiones, šunis ir
[0180] 1.1., peroraliniu būdu, pavyzdžiui, tablečių, kapsulių, granulių arba miltelių forma, arba jie gali būti įvedami parenteriniu būdu injekcijoms pritaikytų preparatų forma. Tinkamiausios dozės suaugusiems yra tarp 20 ir 2000 mg per dieną kurios gali būti skiriamos kaip vienkartinė dozė arba kaip individualios dozės, duodamos 1-4 kartus per dieną.
[0181] Tipiškoje peroralinio vartojimo kapsulėje'yra I struktūros junginio (250 mg), laktozės (75 mg) ir magnio stearato (15 mg). Mišinys yra perleidžiamas per 60 mešų sietą ir supilstomas į Nr.1 želatinines kapsules.
[0182] Tipiškas preparatas injekcijoms yra pagaminamas aseptiškai įdedant 250 mg I struktūros junginio į ampulę, aseptiškai liofilizuojant ir užlydant. Naudojimo metu,t ampulės turinys sumaišomas su 2 ml fiziologinio druskos tirpalo ir gaunamas injekcijoms skirtas preparatas.
[0183] Šio išradimo junginių aP2 inhibitorinis aktyvumas gali būti nustatytas naudojant in vitro testavimo sistemą kurioje matuojama aP2 inhibavimo geba pagal fluorescencinio substrato išstūmimą iš aP2 šio inhibitoriaus pagalba. Šio išradimo aP2 inhibitorių inhibicijos konstantos (Kj reikšmės) gali būti nustatytos žemiau aprašytu metodu.
[0184] Išgryninto rekombinantinio žmogaus aP2 baltymo gavimas. Rekombinantinis žmogaus aP2 baltymas yra pagaminamas panaudojant standartinę rekombinantinę DNR technologiją. Tipišku atveju aP2 yra pagaminamas panaudojant heterologinę ekspresiją E. coli kamiene BL21 (D53), transformuotame pET11a vektoriumi, turinčiu pilno ilgio žmogaus aP2 kDNR (Baxa, C.A., Sha, R.S., Buelt, M.K., Smith, A.J., Matarese, V., Chinander, L.L., Boundy, K.L., and Bemlohr, D.A. (1989), Human adipocyte lipid-binding protein: purification of the protein and cloning of its complementary DNA, Biochemistry 28: 8683-8690 ir Xu, Z., Buelt, M.K., Banaszak, L.J., and Bernlohr, D.A. (1991), Expression, purificationa and crystallization of the adypocyte lipid binding protein, J. Biol. Chem. 266:14367-14370). aP2 išskyrimas iš E. coli buvo vykdomas pagal Xu aprašymą gaunant iš esmės homogeninį aP2 baltymą kurio molekulinė masė
[0185] -14600 daltonų ir jis neturi endogeninių riebalų rūgščių. Išgrynintas aP2 gali prijungti iki vieno molio laisvos riebalų rūgšties moliui baltymo. Anksčiau buvo
[0186] parodyta, kad rekombinantinio aP2 baltymo surišimas ir struktūrinės savybės yra identiškos aP2 baltymui, išskirtam iš riebalinio audinio.
[0187] aP2 inhibitorių in vitro testas. aP2 inhibitoriai buvo įvertinami pagal homogeninį, paremtą fluorescencija konkurencijos testą naudojant rekombinantinį aP2 baltymą ir 1,8-anilinonaftalensulfonrūgštį (1,8 ANS), kaip testo substratą. Šis konkuencinis testas buvo pritaikytas išeinant iš anksčiau aprašytų bendrųjų metodikų (Kane, C.D. and Bernlohr, D.A. (1996). A simple assay for intracellular lipid-binding proteins using displacement of 1-anilino-8-sulfonic acid. (1996) Anai. Biochem. 233:197-204 ir Kurian E., Kirk, W.R. and Prendergast, F.Q. (1996). Affinity of fatty acid for r-rat intestinal fatty acid binding protein. Biochemistry, 35, 3865-3874). Metodas remiasi 1,8 ANS fluorescencijos kvantinės išeigos padidėjimu susijungus jai su aP2 riebalų rūgšties susirišimo vieta. Testuojama naudojant atitinkamas inhibitoriaus, 1,8-ANS ir aP2 baltymo koncentracijas, kad būtų galima apskaičiuoti inhibitoriaus susirišimo konstantą (K) įvertinamam junginiui. K| skaičiavimai remiasi anksčiau Kurian'o aprašyta metodika disociacijos konstantoms apskaičiuoti. Mažesnės Ki reikšmės rodo, kad junginių susirišimo su aP2 afiniškumai yra didesni.
[0188] Čia aprašytų inhibitorių tyrimo teste eilė aP2 alikvotų (5 įiM) 10 mM kalio fosfatinio buferio (pH 7,0) tirpale sumaišoma su ekvimoline tiriamojo junginio koncentracija, po to pridedama eilė didėjančių 1,8-ANS koncentracijų tirpalų (nuo 0 iki 5 įiM). Testuojama paprastai 96 duobučių formato plokštelėse, reagentams supilti naudojant prietaisus-robotus (Packard Multiprobe 104). Kiekvieno testo fluorescencijos reikšmė yra nustatoma naudojant Cytofluor-4000 daugiakanalį fluorescencijos plokštelių skaitikį
[0189] (Perceptive Biosystems), naudojant 360 nm sužadinimo bangos ilgį ir 460 nm emisijos bangos ilgį, arba naudojant kitą tinkamą spektrofluorimetrą. Pasiruošiant bandymui, iš pradžių pagaminami tiriamųjų junginių 10 mM tirpalai dimetilsulfokside. Visi kiti praskiedimai atliekami ir testo metu pridedamos medžiagos yra tirpinamos 10 mM kalio fosfato buferyje, pH 7,0.
[0190] lnhibitoriaus-aP2 komplekso Rentgeno spindulių kristalografiją gali atlikti šios srities specialistas, naudodamas šiuolaikines biofizikines metodikas
[0191] ir komercinius prietaisus. Tokie kristalografijai duomenys gali būti naudojami galutiniam nustatymui, ar šiame išradime naudojamas junginys patenkina struktūrinius reikalavimus, būtinus aP2 inhibicijai. Tokio Rentgeno spindulių kristalografinio tyrimo pavyzdys yra duotas žemiau: Kompleksuoto su inhibitoriais aP2 kristalai paprastai buvo auginami kabančio lašo metodu. Iš pradžių 8,3 mg/ml aP2 buvo pusiausvyrinama su 1-5 mM inhibitoriaus tirpalu 0,1 M Tris-HCI pH 8,0, 1 % m/t DMSO keturias valandas. Ant plastiku uždengtų ilgų siaurų juostelių buvo pakabinami 2 nl lašai, turintys pusiausvyrą pasiekusio baltymo ir rezervuaro tirpalo 1:1 santykiu, ir pusiausvyrinami prieš 1 ml rezervuarą kuriame yra 2,6-3,0 M amonio sulfatas 0,1 M Tris-HCI buferyje, pH 8,0. Paprastai po 2-3 dienų pasirodo kristalai ir per 2 savaites jie pasiekia maksimalų dydį. Duomenys paprastai gaunami imant atskirą staigiai užšaldytą kristalą (Oxford Cryosystems), naudojant Rigaku besisukantį anodą ir Brukerio daugialaidžio ploto R-ašies II vaizdo plokštės detektorių. Difrakcija nuo aP2 kristalų buvo puiki. Difrakcija buvo pastoviai stebima, esant geresnei nei 2 A skiriamajai gebai, dažnai mažesnei nęi 1,5 A skiriamajai gebai. Duomenys buvo apdorojami arba DENZO/SCALEPACK (R-ašies II duomenys) arba Xengen (Bruker duomenys). Struktūros priderinimui buvo naudota XPLOR, o modelis sukurtas naudojant modeliavimo programų paketą CHAIN. Po pirmojo derinimo ciklo F0-Fc žemėlapio studijavimas paprastai leido lengvai įstatytiinhibitorių į aP2 surišimo ertmę. Iteracinis derinimas ir tobulinimas buvo tęsiamas tol, kol nebesimatė pagerėjimo elektronų tankio žemėlapyje arba laisvame R.
[0192] Toliau duodami pavyzdžiai atstovauja tinkamiausius šio išradimo variantus.
[0193]
[0194] 2-Brombenzenkarboksirūgšties (21 .ET g, 108 mmol), 4-dimetilaminopiridino (1 g, 8,19 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochlorido (22,6 g, 118 mmol) ir benzoino (20 g, 94,2 mmol) tirpalas dichlormetane (200 ml) maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Reakcijos mifinys plaunamas vandeniu (2 x 50 ml), sočiu NaCI tirpalu (50 ml), džiovinamas bevandeniu MgSIC>4 ir sukoncentravus gaunamas ketoesteris, kuris yra bespalvė alyva (36 g).
[0195] Ketoesterio (36 g, 94,2 mmol) ir amonio acetato (36 g, 471 mmol) mišinys ledinėje acto rūgštyje (350 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu maišant 1,5 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas, praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 300 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu (2 x 100 ml), sočiu vandeniniu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu (2 x 100 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (100 ml), džiovinami bevandeniu MgS04 ir sukoncentruojami iki geltonai oranžinės alyvos. Negrynas produktas perlsristalinamas iš karšto metanolio, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (21,6 g, 61 %).
[0196] Per A dalies junginio (1,48 g, 3,93 mmol), 3-formilfenilboro rūgšties
[0197] (766 mg, 5,11 mmol) ir vandeninio natrio karbonato (3,2 ml, 2M, 6,4 mmol) tirpalą toluene (10 ml) ir etanolyje (4,2 ml) kambario temperatūroje 30 min. burbuliukais leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenil)fosfin)paladžio(0)
[0198] (150 mg, 0,13 mmol), ir mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 14 vai. argono
[0199] atmosferoje. Reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCI tirpalu (100 ml), džiovinami bevandeniu MgSC>4 ir sukoncentruojami.
[0200] Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 1:9 iki 2:8 etilacetato/heksano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva (800 mg, 51 %).
[0201]
[0202] D dalies junginio (8,0 g, 18,6 mmol) ir natrio cianido (1,39 g, 28,2 mmol) tirpalas acetonitrile (75 ml) ir vandenyje (7 ml) maišomas virinant su grįžtamu šaldytuvu 14 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir sukoncentruojamas. Liekana paskirstoma tarp dichlormetano ir vandens. Organinis sluoksnis džiovinamas (MgS04) ir sukoncentruojamas.
[0203] V'
[0204] Negrynas produktas gryninamas sparčiosios-chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 5:95 iki 15:85 etilacetato/heksano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (6,4 g, 83,6 %).
[0205] E dalies junginio (6,18 g, 15,0 mmol) ir azidotrimetilalavo (4,32 g, 21,0 mmol) tirpalas ksilene (50 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, pridedama metanolio (150 ml), mišinys maišomas 30 min. ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 3:7 iki 5:5 etilacetato/heksano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (5,96 g, 87 %). Šis junginys gali būti perkristalintas iš karšto etanolio.
[0206]
[0207] [ silicio tetrachlorido (170 mg, 115 įiI, 1 mmol) ir natrio azido (195 mg, 3 mmol) tirpalą bevandeniame acetonitrile (3 ml) 0 °C temperatūroje pridedama 1 pavyzdžio B dalies junginio (401 mg, 1 mmol). Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros, po to iki 50 °C temperatūros ir
[0208] maišomas 24 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir
[0209] r'
[0210] supilamas į vandeninį sotų natrio karbonato "tirpalą. Natrio karbonato tirpalu mišinio pH sureguliuojamas iki 9-10 ir ekstrahuojama chloroformu (3x10 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu, džiovinami bevandeniu MgS04 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos^ per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 3:97 iki 5:95 eUlacetato/heksano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva (200 mg, 50 %).
[0211]
[0212] A dalies junginio (199 mg, 0,5 mmol) ir azidotrimetilalavo (145 mg, 0,7 mmol) tirpalas ksilene (5 ml) kaitinamas 100 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, pridedama metanolio (8 ml), mišinys maišomas 30 min., nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Po sparčiosios chromatografijos per silikagelį, eliuuojant 1:4 etilacetetu/heksanu ir po to 95:5:0,15 dichlormetanu/metanoliu/acto rūgštimi, gautas negrynas produktas. Papildomas gryninimas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 1:4 iki 1:1 etilacetato/heksano ir po to nuo 95:5 iki 90:10 dichlormetano/metanolio davė norimą junginį, kuris yra putų pavidalo medžiaga (70 mg, 32 %).
[0213]
[0214] Per 1 pavyzdžio A dalies junginio (5 g, 13,29 mmol), 3-aminofenilboro rūgšties (2,37 g, 17,29 mmol) ir natrio karbonato (11 ml, 2M, 22 mmol) tirpalą toluene (40 ml) ir etanolyje (15 ml) kambario temperatūroje 30 min. leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (508 mg, 0,43 mmol) ir reakcijos mišinys kaitinamas 80 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir paskirstomas tarp dietilo eterio ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas bevandeniu MgSŪ4 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatoghrafijos metodu, eliuuojant 1:3 etilacetatu/heksanu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra gelsva putų pavidalo medžiaga (2,56 g, 49 %).
[0215] Į A dalies junginio (2,56 g, 6,60 mmol) ir kalio karbonato (918 mg, 6,60 mmol) suspensiją bevandeniame dimetilformamide (20 ml) pridedama tret-butilbromacetato (150 |j.l, 1,01 mmol) ir mišinys maišomas 7 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp dietilo eterio ir vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinamas bevandeniu MgS04 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatoghrafijos metodu,
[0216] eliuuojant 15:85 etilacetatu/heksanu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra putų pavidalo medžiaga (2,230 g, 67 %).
[0217] B dalies junginio (2,230 g, 4,4 mmol) tirpalas trifluoracto rūgštyje (15 ml) ir dichlormetane (40 ml) maišomas kambario temperatūroje 18 vai.
[0218] Reakcijos mišinyt.s sukoncentruojamas, liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandens. Vandeninis sluoksnis pašarminamas 1N NaOH o po to 10 % citrinų rūgšties tirpalu parūgštinama iki pH 3-4. Organinis sluoksnis atskiriamas ir plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas bevandeniu MgSŪ4 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatoghrafijos metodu, eliuuojant 7:93 metanoliu/dichlormetanu;
[0219] gaunamos alyvingos putos, kurios trinamos etilacetate/heksane ir gaunamas
[0220] N
[0221] norimas junginys, kuris yra geltona putų pavidalo medžiaga (1,692 g, 86 %).
[0222]
[0223] Į 3 pavyzdžio A dalies junginio (149 mg, 0,38 mmol) tirpalą dichlormetane (2 ml) pridedama diizopropiletilamino (100 |il), po to etiloksalilo chlorido (147 fil, 0,42 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 2 vai., paskirstomas tarp etilacetato ir vandeninio HCI (1N). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas bevandeniu MgS04 ir sukoncentravus gaunamas negrynas esteris, kuris yra geltonai ruda putų pavidalo medžiaga (189 mg). Į negryno esterio tirpalą metanolyje (3 ml) lašinamas vandeninis NaOH (-800
[0224] įiI, 1N) tol, kol tirpalas pasidaro drumstas. Pamaišius tirpalą per naktį, susidaro nuosėdos. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir vandeninio HCI (1N). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas bevandeniu MgSŪ4 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas trinamas su etilacetatu ir heksanu jr gaunamas norimas junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (118 mg, 67 %).
[0225]
[0226] Benzilo (10 g, 47,6 mrhol) ir amonio acetato (44 g, 564 mmol) mišinys ledinėje acto rūgštyje '(260 ml) veikiamas 2-brombenzaldehidu (5,5 ml, 47,6 mmol) ir maišomas 105 °C temperatūroje 3 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas, praskiedžiamas vandeniu ir nuosėdos nufiltruojamos. Kieta medžiaga ištirpinama šiltame etilacetete. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgS04 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas trinamas su etilacetatu/heksanu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (16,55 g, 93 %).
[0227] IA dalies junginio (2,5 g, 6,67 mmol) ir etilo jodido (1,15 g, 7,3 mmol) tirpalą bevandeniame dimetilformamide (17 ml) pridedama kalio karbonato (922 mg, 6,67 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį ir paskirstomas tarp etilacetato/vandens. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, džiovinamas bevandeniu MgSŪ4 ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra pusiau kieta medžiaga (5,5 g, 94 %).
[0228] Per B dalies junginio (2,0 g, 4,96 mmol), 3-formilfenilboro rūgšties (966 mg, 6,44 mmol) ir vandeninio natrio karbonato (4 ml, 2M, 8 mmol) tirpalą toluene (15 ml) ir i etanolyje (8 ml) kambario temperatūroje 30 min. leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilofsfin)paladžio(0) (190 mg, 0,16 mmol) ir reakcijos mišinys kaitinamas 80 °C temperatūroje 36 vai. argono atmosferoje. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir ekstrahuojamas etilacetetu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas bevandeniu. MgSŪ4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatoghrafijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 1:9 iki 2:8 etilacetato/heksano ir gaunamas norimas junginys, kuris yra alyva (1,7 g, 80 %).
[0229]
[0230] E dalies junginio (600 mg, 1,34 mmol) ir natrio cianido (92 mg, 1,88 mmol) tirpalas acetonitrile (6 ml) ir vandenyje (400 jil) maišomas virinant su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Dar pridedama natrio cianido (92 mg, 1,88 mmol) vandenyje (400 įiI) ir virinimas tęsiamas 6 vai. Vėl pridedama natrio cianido (50 mg, 1,01 mmol) vandenyje (400 įiI) ir virinimas tęsiamas 2 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir sukoncentruojamas. Liekana paskirstoma tarp dichlormetano ir vandens. Organinis sluoksnis džiovinamas (MgS04) ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 10:90 iki 30:70 etilacetato/heksano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (300 mg, 51 %).
[0231] F dalies junginio (255 mg, 0,58 mmol) ir azidotrimetilalavo (167 mg, 0,81 mmol) tirpalas ksilene (2 ml) kaitinamas 130 °C temperatūroje per naktį. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, pridedama metanolio (8 ml), ir mišinys maišomas 30 min. Pieno pavidalo baltos nuosėdos nufiltruojamos ir sukoncentruojama^ filtratas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu 1:1 etilacetato/heksano ir po to 95:5 dichlormetano/metanolio, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (216 mg, 77 %).
[0232]
[0233] Per 5 pavyzdžio B dalies junginio (1,0 g, 2,48 mmol), 3-aminofenilboro rūgšties (442 mg, 3,22 mmol) ir vandeninio natrio karbonato (2 ml, 2M, 4 mmol) tirpalą toluene (7 ml) ir etanolyje (4 ml) kambario temperatūroje 30 min. leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (95 mg, 0,08 mmol) ir reakcijos mišinys maišomas 80 °C temperatūroje per naktį argono atmosferoje. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami bevandeniu MgSŪ4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatoghrafijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 2:8 iki 3:7 etilacetato/heksano ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (400 mg, 39 %).
[0234]
[0235] B junginio (400 mg, 0,77 mmol) tirpalas vandeniniame natrio hidrokside (2,3 ml, 1N, 2,3 mmol) ir metanolyje (15 ml) maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Vandens vonioje 30 °C temperatūroje reakcijos mišinys sukoncentruojamas iki baltos suspensijos. Ši suspensija ištirpinama distiliuotame vandenyje. Vandeniniu citrinos rūgšties tirpalu (1N) tirpalas parūgštinamas iki pH 4. Baltos nuosėdos ištirpinamos etilacetate. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas bevandeniu MgS04 ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra putų pavidalo medžiaga (350 mg, 96 %).
[0236]
[0237] A dalies junginio (50 mg, 0,11 mmol) ir azidotrimetilalavo (34 mg, 0,16 mmol) tirpalas ksilene (3 ml) kaitinamas 100 °C temperatūroje 48 vai. Reakcijos mišinys koncentruojamas, kad būtų pašalintas visas ksilenas. Pridedama šviežio ksileno (250 |il) ir azidotrimetilalavo (34 mg, 0,16 mmol) ir mišinys kaitinamas 130 °C temperatūroje per naktį. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, pridedama metanolio (8 ml), maišoma 30 min., nufiltruojama ir sukoncentruojama. Po sparčiosios chromatografijos per silikagelį, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 1:4 iki 1:1 etilacetato/heksano, po to nuo 95:5 iki 90:10 dichlormetano/metanolio, gaunamas norimas junginys, kuris yra putų pavidalo medžiaga (45 mg, 87 %).
[0238]
[0239] Per 5 pavyzdžio B dalies junginio (4,925 g, 17,2 mmol), 3-metoksifenilboro rūgšties (3,50 g, 23,0 mmol) ir 2M vandeninio natrio karbonato (14 ml) tirpalą toluene (50 ml) ir absoliučiame etanolyje (20 ml) kambario temperatūroje 30 min. burbuliukais leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (795 mg, 0,68 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 18 vai. argono atmosferoje. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir paskirstomas tarp etilacetato/dietilo eterio ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas bevandeniu MgS04 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatoghrafijos per silikagelį metodu, eliuuojant 3:1 etilacetatu/heksano ir gaunamas norimas junginys, kuris yra gelsva putų pavidalo medžiaga (7,34 g, 99 %).
[0240] B junginio (91 % grynumas, 3,15 g) suspensija dimetilformamide (35 ml) šildoma," kol dalinai ištirpsta fenolis. Mišinys atvėsinamas iki 30 °C, pridedama kalio karbonato (920 mg, 6,6 mmol), o po to etilo bromacetato (1,35 ml, 12,12 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai. Vėl pridedama kalio karbonato (920 mg, 6,6 mmol) ir etilo bromacetato (1,35 ml, 12,12 mmol) ir maišymas tęsiamas 40 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinamas bevandeniu MgS04 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 1:9 etilacetatu/dichlormetanu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (2,678 g, 77 %).
[0241] C dalies junginio 2,670 g, 5,31 mmol) tirpalas 1,4-dioksane (15 ml) veikiamas natrio hidroksido tirpalu (13 ml, 1N, 13 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 50 °C temperatūroje 45 min. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir parūgštinamas vandeniniu citrinų rūgšties tirpalu (25 ml, 10 %). Mišinys praskiedžiamas vandeniu (120 ml) ir intensyviai maišomas 30 min. Nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos vandeniu, ir išdžiovinus gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (2,533 g, 100 %).
[0242]
[0243] Į maišomą natrio hidrido (52 mg, 1,28 mmol) suspensiją bevandeniame tetrahidrofurane (2 ml) įlašinama gryno trietilfosfonato (201 jo.l, 1,28 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai., po to lėtai pridedama 5 pavyzdžio C dalies junginio (500 mg, 1,16 mmol) bevandeniame tetrahidrofurane (2 ml). Reakcijos mišinys maišomas 5 vai. Vėl pridedama natrio hidrido (20 mg, 0,50 mmol) ir maišoma dar 1 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp dietilo eterio ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, džiovinamas bevandeniu MgSŪ4 ir sukoncentruojamas. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 3:7 etilacetatu/heksanu, ir gaunamas 9 pavyzdžio etilo esteris (167 mg, 29 %).
[0244] Dalis šio esterio hidrolizuojama apdirbimo metu. Aukščiau minėti vandeninai sluoksniai parūgštinami vandeniniu citrinų rūgšties tirpalu iki pH 2. Išsiskyrusi kieta medžiaga ekstrahuojama eteriu. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, džiovinamas bevandeniu MgS04 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 2:98 iki 1:9 metanolio/dichlormetano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra putų pavidalo medžiaga (30 mg, 6 %). Šis junginys taip pat yra lengvai gaunamas, panaudojant tarpinio esterio bazinę hidrolizę. ^
[0245]
[0246]
[0247] A dalies junginio (100 mg, 0,2 mmol) tirpalas vandeniniame kalio hidrokside (600 jj, I, 2N, 1,2 mmol) ir tetrahidrofurane (2 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 48 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas ir liekana ištirpinama vandenyje. Vandeniniu HCI (1N) parūgštinama iki pH 2. Baltos nuosėdos išekstrahuojamos etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami bevandeniu MgSŪ4 ir sukoncentravus gaunama putų pavidalo medžiaga. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 98:2 iki 95:5 dichlormetano/metanolio, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra putų pavidalo medžiaga (32 mg, 34 %).
[0248]
[0249] B dalies junginio (0,20 g, 0,50 mmol) ir azidotrimetilalavo (0,140 g, 0,70 mmol) tirpalas p-ksilene (2 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, pridedama metanolio (10 ml), mišinys maišomas 30 min. ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 8:2 etilacetato/heksano iki 9:1:0,5 dichlormetano/metanolio/acto rūgšties ir gaunamas norimas junginys, kuris yra kieta medžiaga (0,107 g, 48,6 %).
[0250] 13 pavyzdys
[0251]
[0252] Į1 pavyzdžio A dalies junginio (7,52 g, 20 mmol) tirpalą bevandeniame tetrahidrofurane (100 ml) -78 °C temperatūroje įlašinama n-butilličio heksane (9,3 ml, 2,5 N, 23,25 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 15 min., po to pridedama sublimuota cinko bromido (5,2 g, 23,1 mmol) bevandeniame tetrahidrofurane (40 ml). Į šį mėlyną tirpalą pridedama O-t-butildimetilsilil-3-jodfenolio (6,7 g, 21,1 mmol) tetrahidrofurane (40 ml), o po to tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (1,2 g, 0,96 mmol). Reakcijos mišinys maišomas -78 °C temperatūroje 30 min. ir po to kambario temperatūroje 20 vai. Reakcijos mišinys skaldomas sočiu vandeniniu amonio chlorido tirpalu ir
[0253] ekstrahuojamas tris kartus dietilo eteriu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami bevandeniu MgSC >4 ir sukoncentravus gaunama negryna gintaro spalvos alyva.
[0254] Į šios negrynos gintaro spalvos alyvos tirpalą bevandeniame tetrahidrofurane (100 ml) sulašinamas' tetrabutilamonio fluoridas tetrahidrofurane (25 ml, 1 M, 25 mmol). Tirpalas maišomas kambario temperatūroje 1 vai., skaldomas sočiu vandeniniu amonio chlorido tirpalu ir ekstrahuojamas tris kartus dietilo eteriu. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu vandeniniu amonio chlorido tirpalu, džiovinami bevandeniu MgSŪ4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 2:8 etilacetatu/heksanu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra geltona putų pavidalo medžiaga (4,6 g, 59 %).
[0255]
[0256] [ A dalies junginio (200 mg, 0,51 mmol) ir cezio karbonato (217 mg, 0,57 mmol) suspensiją bevandeniame dimetilformamide (10 ml) pridedama etilo 2-brompropionato (121 mg, 0,67 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai., praskiedžiamas vandeniu (20 ml), ekstrahuojamas etilacetatu (3x20 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinamas bevandeniu MgS04 ir sukoncentravus gaunamas negrynas esteris, kuris yra geltona alyva.
[0257] Negryno esterio tirpalas vandeniniame natrio hidroksido tirpale (5 ml, 1N) ir dioksane (5 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 20 min. Reakcijos mišinys atšaldomas, sukoncentruojamas, praskiedžiamas vandeniu ir HCI (1N) parūgštinamas iki pH 1. Šis mišinys ekstrahuojamas etilacetatu (3x20 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami bevandeniu MgSŪ4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 75:25 etilacetatu/metanoliu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra nevisai balti milteliai (208 mg, 88 %).
[0258]
[0259] X
[0260]
[0261] A dalies junginio (485 mg, 0,93 mmol), trietilamino (142 jil, 1,02 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (11 mg, 0,02 rrimol), metilakrilato (167 |il, 1,86 mmol) ir paladžio acetato (5,2 mg, 0,02 mmol) mišinys dimetilformamide (10 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį 100 °C temperatūroje. Šis reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, praskiedžiamas dichlormetanu. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniniu 1N HCI, vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovimnamas bevandeniu MgS04 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 15:85 etilacetato/heksano ir gaunamas norimas junginys, kuris yra nevisai balti milteliai (234 mg, 55 %).
[0262] B dalies junginio (234 mg, 0,51 mmol) tirpalas 1,4-dioksane (5 ml) ir natrio hidrokside (5 ml, 1M, 5 mmol) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 0,5 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, HCI tirpalu (1M) parūgštinama iki pH 2 ir tada ekstrahuojama etilacetatu (2 x 20 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinami bevandeniu MgSt>4 ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (198 mg, 87 %); lyd. temp. 190-192 °C.
[0263]
[0264]
[0265] A dalies junginio (90 mg, 0,203 mmol) ir ličio hidroksido (9 mg, 0,223 mmol) tirpalas tetrahidrofurane (5 ml) ir vandenyje (5 ml) maišomas kambario temperatūroje per naktį. Parūgštinama koncentruotu HCI iki pH < 7 ir ekstrahuojama etilacetatu (3 x 20 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinami MgSŪ4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 4:6 etilacetatu/heksanu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (82 mg, 88 %).
[0266]
[0267] A dalies junginio (9,18 g, 31,9 mmol), benzaldehido (3,4 ml, 33,5 mmol), trietilamino (2,6 ml, 18,5 mmol) ir 3,4-dimetil-5-(2-hidroksietil)tiazolio jodido (1,82 g, 6,4 mmol) tirpalas etanolyje (45 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 40 vai. Raudonai oranžinis tirpalas nugarinamas sumažintame slėgyje etanoliui pašalinti. Liekana ištirpinama dichlormetane (200 ml). Organinis sluoksnis plaunamas praskiesta HCI (1M, 200 ml), sočiu vandeniniu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu (200 ml), vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, tada džiovinamas bevandeniu MgSC>4 ir sukoncentruojamas. Raudonai oranžinė liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 50 % iki 66 % dichlormetano heksane, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva (9,80 g, 78 %).
[0268] B dalies junginio (1,31 g, 3,34 mmol) ir boro trifluorido dietilo eterato (0,42 ml, 3,34 mmol) tirpalas toluene (15 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir praskiedžiamas heksanu (250 ml). Organinis sluoksnis plaunamas sočiu vandeniniu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu (200 ml), vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinamas bevandeniu MgSŪ4 ir sukoncentruojamas. Šviesiai geltona alyva gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant 1:9 dichlormetanu/heksanu, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva (1,10 g, 88 %).
[0269]
[0270] F dalies junginio (174 mg, 0,41 mmol) ir azidotrimetilalavo (126 mg, 0,61 mmol) tirpalas toluene (2 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, pridedama metanolio (5 ml), pamaišoma 30 min. ir sukoncentruojama. Liekana ištirpinama dichlormetane (100 ml), plaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu,
[0271] po to džiovinama bevandeniu MgSŪ4 ir sukoncentruojama. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant 1:9 metanoliu/etilacetau, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (110 mg, 57 %).
[0272]
[0273] Apsaugotas džiovinimo vamzdeliu 19 pavyzdžio B dalies junginio (787
[0274] mg, 2,0 mmol) ir amonio acetato (800 mg, 10,4 mmol) tirpalas acto rūgštyje (5 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir lėtai supilamas į vandeninį sotų natrio rūgščiojo karbonato tirpalą ir mišinys ekstrahuojamas etilacetatu. Organinis sluoksnis džiovinamas (MgS04) ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 11:39
[0275] dichlormetanu/heksanu, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (508 mg, 68 %).
[0276]
[0277] I B dalies junginio (495 mg, 1,24 mmol) tirpalą tetrahidrofurane (3 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje lėtai pridedama ličio borhidrido tetrahidrofurane (0,5 ml, 2M, 1 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 30 min., atsargiai skaldomas vandeniniu sočiu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu, maišomas 10 min. ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO-O 'r koncentruojamas. Liekana ištirpinama dichlormetane ir nufiltruojama per silikagelio sluoksnelį (25 g). Šis sluoksnelis plaunamas dichlormetanu (200 ml). Filtratas džiovinamas (MgSCU) ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (490 mg, 98 %).
[0278]
[0279] D dalies junginio (175 mg, 0,37 mmol) ir natrio cianido (200 mg, 0,60 mmol) tirpalas dimetilsulfokside (1 ml) maišomas 3 vai. 50 °C temperatūroje argono atmosferoje. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, praskiedžiamas vandeniu ir nufiltruojamas. Kieta medžiaga perplaunama vandeniu, ir išdžiovinus gaunamas norimas junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (140 mg, 91 %)..
[0280] E dalies junginio (135 mg, 0,33 mmol) ir azidotrimetilalavo (100 mg, 0,49 mmol) tirpalas toluene (2 ml) kaitinamas 140 °C temperatūroje 18 vai. argono atmosferoje. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros. Pridėjus metanolio (5 ml), reakcijos mišinys pamaišomas 30 min. ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 1:5 metanoliu/dichlormetanu, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra gelsvai ruda kieta medžiaga (105 mg, 70 %).
[0281]
[0282] Per A dalies junginio (547 mg, 1,35 mmol), 3-aminofenilboro rūgšties (327 mg, 2,4 mmol) ir vandeninio natrio karbonato (3,0 ml, 2M, 6 mmol) tirpalą toluene (5 ml) ir etanolyje (2 ml) kambario temperatūroje 30 min. burbuliukais leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)-paladžio(0) (50 mg, 0,05 mmol) ir reakcijos mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 14 vai. argono atmosferoje. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir ekstrahuojamas etilacetatu du kartus. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgSCU) ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatoghrafijos per silikagelį metodu, eliuuojant 11:9 dichlormetanu/heksanais, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (379 mg, 68 %).
[0283] C dalies junginio (120 mg, 0,38 mmol) ir azidotrimetilalavo (100 mg, 0,5 mmol) tirpalas toluene (2 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį argono atmosferoje. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, pridedama metanolio (5 ml), pamaišoma 1 vai. ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra geltona alyva. Dalis šio negryno produkto (85 mg) gryninama preparatinės HPLC metodu (C-18 atvirkštinė fazė, eliuuojant metanoliu/0,1 % vandeninės TFA), ir gaunamas norimas junginys (47 mg, 34 %), kuris yra balta kieta medžiaga; lyd. temp. 109-111 °C.
[0284]
[0285] Per A dalies junginio (663 mg, 1,69 mmol), 3-aminofenilboro rūgšties (410 mg, 2,20 mmol) ir vandeninio natrio karbonato (3,7 ml, 2M, 7,4 mmol) tirpalą toluene (6 ml) ir etanolyje (2,5 ml) kambario temperatūroje 30 min. burbuliukais leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0)
[0286] ii
[0287] (67 mg, 0,06 mmol) ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 16 vai. argono athiosferoje. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, praskiedžiamas sočiu NaCI tirpalu (10 ml) ir ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgS04) ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, ęliuuojant 3:1 dichlormetanu/heksanais, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (680 mg, 100 %).
[0288]
[0289] C dalies junginio (115 mg, 0,222 mmol) tirpalas trifluoracto rūgštyje (1 ml) ir dichlormetane (1 ml) maišomas kambario temperatūroje 14 vai. argono atmosferoje. Reakcijos mišinys nugarinamas iš etanolio (4 ml) du kartus. Liekana ištirpinama etilacetate ir pridėjus heksano, gaunamas alyvos pavidalo produktas. Tirpiklis nupilamas, o produktas džiovinamas vakuume 60 °C temperatūroje ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (47 mg, 62 %), 87 % grynumo, turinti 7,8 % analogiško furano.
[0290] 23 pavyzdys
[0291]
[0292] Per 19 pavyzdžio C dalies junginio (1,0 g, 2,66 mmol), 3-formilfenilboro rūgšties (520 mg, 3,5 mmol) ir vandeninio natrio karbonato (9,3 ml, 2M, 18,6 mmol) tirpalą toluene (7 ml) ir etanolyje (2,8 ml) kambario temperatūroje 30 min. burbuliukais leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)-paladžio(O) (100 mg, 0,09 mmol) ir reakcijos mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 14 vai. argono atmosferoje. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir ekstrahuojamas etilacetatu (2 x 30 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgSCM ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 1:3 dichlormetanu/heksanais, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (525 mg, 49 %).
[0293]
[0294] C dalies junginio (299 mg, 0,584 mmol) ir kalio cianido (300 mg, 4,6 mmol) tirpalas DMSO (3 ml) maišomas 50 °C temperatūroje 13 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas dietilo eteriu (3 x 20 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas (MgSŪ4) ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra geltona alyva (193 mg, 80 %).
[0295] D dalies junginio (190 mg, 0,46 mmol) ir azidotrimetilalavo (140 mg, 0,68 mmol) tirpalas toluene (3 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. argono atmosferoje. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, pridedama metanolio (5 ml), ir mišinys maišomas 30 min. .Nugarinus tirpiklius, negrynas produktas perkristalinamas iš etilacetato/heksano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (77 mg, 37 %); lyd. temp. 188-190 °C.
[0296]
[0297] Į A dalies junginio (500 mg, 1,28 mmol) tirpalą bevandeniame tetrahidrofurane (7 ml) -78 °C temperatūroje įlašinama n-butilličio heksane
[0298] ( 600 įiI, 2, 5 N, 1, 47 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas 15 min., po to pridedama cinko bromido ( 330 mg, 1, 47 mmol) bevandeniame tetrahidrofurane ( 3, 3 ml). I šį šviesiai žalią tirpalą pridedama 1-( t-butildimetilsililoksi)- 3- jodbenzeno ( 428 mg, 1, 37 mmol) tetrahidrofurane ( 1 ml), o po to tetrakis( trifenilofsfin) paladžio( 0) ( 74, mg, 0, 06 mmol). Reakcijos mišinys maišomas - 78 °C temperatūroje 30 min., po to kambario temperatūroje 20 vai. Reakcija stabdoma vandeniniu amonio chlorido tirpalu ( 5 ml, 25 %) ir mišinys ekstrahuojamas dietilo eteriu ( 2 x 25 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniniu amonio chlorido tirpalu ( 5 ml, 25 %), sočiu NaČI tirpalu ( 5 ml), džiovinami bevandeniu MgSŪ4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 2:98 etilacetatu/ heksanu, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra sirupo pavidalo medžiaga ( 229 mg, 34, 6 %).
[0299]
[0300] D dalies junginio (41 mg, 0,084 mmol) ir natrio hidroksido tirpalas (250 M.I, 1N, 0,25 mmol) metanolyje (1 ml) ir vandenyje (1 ml) maišomas kambario temperatūroje 1,5 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas, praskiedžiamas vandeniu ir HCI (200 jai, 1N) ir ekstrahuojamas etilacetatu (2 x 10 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu (2x1 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (1 ml), džiovinami bevandeniu MgSŪ4 ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra smėlio spalvos putų pavidalo medžiaga (41 mg, 100 %).
[0301]
[0302] 1 pavyzdžio A dalies junginio "(1,25 g, 3,22 mmol) ir tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (117 mg, 0,10 mmol) tirpalas toluene (7,5 ml) maišomas 10 min. Į šį tirpalą pridedama 3-aminofenilboro rūgšties (637 mg, 3,96 mmol), o po to vandeninio natrio karbonato (3,3 ml, 2M, 6,6 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas 80 °C temperatūroje argono atmosferoje 20 vai., atvėsinamas iki kambario temperatūros ir sukoncentruojamas. Liekana
[0303] «>
[0304] paskirstoma tarp etilacetato (2 x 90 ml) ir vandens (9 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami bevandeniu MgSCU ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 1:9 iki 1:4 etilacetato/heksano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra alyva (1,445 g, 100%).
[0305] N
[0306]
[0307] C dalies junginio (73,5 mg, 0,13 mmol) ir 20 % paladžio hidroksido ant anglies (12,9 mg) suspensija etilacetate (3 ml) maišoma vandenilio atmosferoje (1 atm.) 5 vai. Dar pridedama katalizatoriaus (12 mg), ir reakcijos mišinys maišomas 5 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per Celite® 525 sluoksnelį. Kietos medžiagos perplaunamos etilacetatu (2 x 10 ml) ir sukoncentruojama. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 1:4 etilacetato/heksano iki 95:5 dichlormetano/metanolio, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra putų pavidalo medžiaga (14 mg, 24 %).
[0308]
[0309] A dalies junginio (300 mg, 0,72 mmol), diizopropiletilamino (0,25 ml, 1,44 mmol) ir benzilbromacetato (130 |il, 0,79 mmol) mišinys bevandeniame dimetilformamide (3 ml) maišomas kambario temperatūroje 20 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu (100 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu (2 x 10 ml), sočiu NaCI tirpalu (10 ml), džiovinamas bevandeniu MgSC>4 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 5:95 iki 1:9 etilacetato/heksano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (341 mg, 86 %).
[0310] B dalies junginio (311 mg, 0,56 mmol) ir 20 % paladžio hidroksido ant anglies (50 mg) suspensija etilacetate (10 ml) maišoma vandenilio atmosferoje (1 atm.) 5 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per Celite® 525 sluoksnelį. Kietos medžiagos perplaunamos etilacetatu (3 x 10 ml) ir sukoncentruojama. Negrynas produktas trinamas su 1:5 dichlormetanu/pentanu (25 ml), ir gaunamas norimas junginys, kuris yra nevisai baltos nuosėdos, kurios perplaunamos pentanu ir išdžiovinamos (222
[0311]
[0312] Į 2-(3-nitro-p-toluil)benzenkarboksirūgšties (325 mg, 1,26 mmol), 4-dimetilaminopiridino (41 mg, 0,34 mmol) ir benzoino (404 mg, 1,90 mmol) tirpalą dichlormetane (6 ml) kambario temperatūroje pridedama 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochlorido (408 mg, 2,09 mmol).
[0313] Gautas gelsvas tirpalas maišomas 16 vai., veikiamas HCI (4 ml, 0,5 N) ir ekstrahuojamas etilacetatu (2 x 30 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami HCI (4 ml, 0,5 N), sočiu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu (4 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (4 ml), džiovinami bevandeniu MgSŪ4 ir sukoncentravus gaunama gelsva alyva.
[0314] Negryno ketoesterio ir amonio acetato (500 mg, 6,48 mmol) mišinys ledinėje acto rūgštyje (5 ml) maišomas 105 °C temperatūroje 4 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas ir ekstrahuojamas etilacetatu (2 x 50 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu (3 x 12 ml), sočiu vandeniniu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu (2x12 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (7 ml), džiovinami bevandeniu MgSCU tirpalu ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 5:95 etilacetatu/heksanu, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (265 mg, 48 %); lyd. temp. 108-110 °C.
[0315] A dalies junginio (265 mg, 0,61 mmol) ir 20 % paladžio hidroksido ant anglies (50 mg) suspensija etilacetate (10 ml) maišoma vandenilio atmosferoje (1 atm.) 41 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per Celite® 525 sluoksnelį. Kietos medžiagos perplaunamos etilacetatu (3 x 10 ml) ir sukoncentruojama. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 5:95 iki 1:9 etilacetato/heksano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (259 mg, 100 %).
[0316]
[0317] C dalies junginio (226 mg, 0,41 mmol) ir 20 % paladžio hidroksido ant anglies (37 mg) suspensija etilacetate (7,5 ml) maišoma vandenilio atmosferoje (1 atm.) 5 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per Celite® 525 sluoksnelį. Kietos medžiagos perplaunamos etilacetatu (3 x 10 ml) ir sukoncentruojama. Negrynas produktas trinamas su 1.4 dichlormetanu/heksanu (25 ml), ir gaunamas norimas junginys, kuris yra kreminės spalvos nuosėdos, kurios perplaunamos heksanu ir išdžiovinamos (188 mg, 100 %); lyd. temp. 182-184 °C.
[0318]
[0319] I maišomą fenilhidrazino (11,6 ml, 0,118 mol) ir trietilamino (16,0 ml, 0,115 mol) tirpalą eteryje (400 ml) 0 °C temperatūroje per 30 min. sulašinamas 2-brombenzoilchloridas (15,2 ml, 0,118 mol). Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros. Susidariusios kietos medžiagos nufiltruojamos ir tris kartus perplaunamos eteriu. Kietos medžiagos ištirpinamos dichlormetane, perplaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, išdžiovinama bevandeniu MgSŪ4 ir sukoncentruojama. Negryna medžiaga perkristalinama iš etilacetato ir gaunamas norimas junginys (12,1 g, 35 %).
[0320] N
[0321]
[0322] A dalies junginio (5 g, 17,2 mmol) ir fosforo pentachlorido (4,22 g, 19,3 mmol) tirpalas eteryje (100 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 19 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir veikiamas fenolio (7,38 g, 78,4 mmol) tirpalu eteryje (10 ml). Po 10 min. pridedama metanolio (7,3 ml), mišinys pamaišomas 5 min. ir sukoncentruojamas. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 10 % EtOAc heksane, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra rusva alyva (2,07 g, 39 %).
[0323]
[0324] G dalies junginio (60 mg, 0,12 mmol) tirpalas vandeniniame natrio hidrokside (350 jj. I, 1N, 3,5 mmol) ir metanolyje (1,4 ml) šildomas 50 °C temperatūroje 3 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas ir liekana praskiedžiama vandeniu. Tirpalas parūgštinamas 1N HCI iki pH 1. Mišinys ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami bevandeniu MgS04 ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra putų pavidalo medžiaga (63,8 mg, 100 %).
[0325]
[0326] Pagal tą pačią eksperimentinę metodiką, kaip aprašyta 28 pavyzdžio D dalyje, kopuliuojant B dalies junginį su 3-aminofenilboro rūgštimi, gaunamas norimas junginys (99 % išeiga).
[0327] Pagal tą pačią eksperimentinę metodiką kaip aprašyta 28 pavyzdžio G dalyje, alkilinant C dalies junginį etilo bromacetatu, gaunamas norimas junginys (34 % išeiga).
[0328] Pagal tą pačią eksperimentinę metodiką kaip aprašyta 28 pavyzdžio H dalyje, hidrolizuojant D dalies junginį, gaunamas norimas junginys (90 % išeiga).
[0329]
[0330] Pagal tą pačią eksperimentinę metodiką kaip aprašyta 28 pavyzdžio D dalyje, 29 pavyzdžio B dalies junginio Suzuki kopuliavimas su 3-metoksifenilboro rūgštimi davė norimąjunginį (87 % išeiga).
[0331] Pagal tą pačią eksperimentinę metodiką kaip aprašyta 28 pavyzdžio E dalyje, A dalies junginys veikiamas boro tribromidu ir gaunamas norimas junginys (73 % išeiga).
[0332] Pagal tą pačią eksperimentinę metodiką kaip aprašyta 28 pavyzdžio G dalyje, alkilinant B dalies junginį etilo bromacetatu, gaunamas norimas junginys (96 % išeiga).
[0333] Pagal tą pačią eksperimentinę metodiką kaip aprašyta 28 pavyzdžio H dalyje, hidrolizuojant C dalies junginį, gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (98 % išeiga).
[0334] 31 pavyzdys
[0335]
[0336]
[0337] B dalies junginio (100 mg, 0,212 mmol) mišinys THF (1 ml) veikiamas 1N NaOH tirpalu (0,424 ml, 0,424 mmol). Pavirinus su grįžtamu šaldytuvu per naktį, mišinys sukoncentruojamas ir praskiedžiamas etilacetatu/vandeniu. Reakcijos mišinys parūgštinamas 1N HCI iki pH 1. Susidariusios gelsvos nuosėdos nufiltruojamos ir perplaunamos '•heksanu ir vandeniu. Kieta medžiaga gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 1:1 heksanu:etilacetatu, ir gaunamas norimas junginys (42 mg, 45 %)•
[0338]
[0339] A dalies junginio (90 mg, 0,190 mmol) mišinys THF (0,5 ml) veikiamas 1N NaOH tirpalu (0,380 ml, 0,380 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje per naktį, mišinys sukoncentruojamas ir praskiedžiamas vandeniu. Reakcijos mišinys parūgštinamas 1N HCI iki pH 1. Gelsvai rudos nuosėdos nufiltruojamos, perplaunamos heksanu ir vandeniu. Išdžiovinus šią kietą medžiagą gaunamas norimas junginys (60 mg, 71 %).
[0340]
[0341] mg, 0,49 mmol) ir natrio chlorito (45 mg, 0,49 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1,5 vai. ir praskiedžiamas eteriu. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas bevandeniu MgSCU ir sukoncentruojamas. Negryna medžiaga gryninama preparatinės atvirkštinių fazių HPLC metodu, ir gaunamas norimas junginys (65 mg, 31 %).
[0342] N
[0343]
[0344] 3-Bromfenolio (20 g, 116 mmol), K2C03 (31,95 g, 231,2 mmol) ir DMF (120 ml) mišinys veikiamas tret-butilo bromacetatu (20 ml, 231 mmol), ir mišinys maišomas 16 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas ir liekana ištirpinama etilacetate. Organinė frakcija plaunama vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgS04) ir sukoncentruojama. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 5 % etilacetatu
[0345] heksane, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva (30 g, 100 %)•
[0346] A dalies junginys kopuliuojamas su 2-formilfenilboro rūgštimi pagal 5 pavyzdžio C dalyje aprašytą Suzuki kopuliavimo metodiką ir 69 % išeiga gaunamas norimas junginys.
[0347] Benzilo (5,5 g, 26,4 mmol) ir amonio acetato (12,94 g, 168 mmol) mišinys ledinėje acto rūgštyje (120 ml) veikiamas B dalies junginiu (7,5 g, 24,0 mmol) ir maišomas 120 °C temperatūroje 15 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas, supilamas į vandenį (300 ml) ir nufiltruojamos nuosėdos. Ši kieta medžiaga perplaunama heksanu, ir išdžiovinus gaunamas norimas junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (12 g, 100 %).
[0348]
[0349] A dalies junginio (0,100 g, 0,210 mmol), K2C03 ir DMF (1 ml) mišinys veikiamas alilo bromidu (20 įiI, 0,231 mmol), ir mišinys maišomas 16 vai. Dar pridedama alilo bromido (20 įlI, 0,023 mmol). Mišinys maišomas 2 vai. Mišinys praskiedžiamas vienodais kiekiais etilacetato ir vandens. Organinė frakcija plaunama vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgS04) ir sukoncentruojama. Liekana gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 10 % iki 20 % etilacetato heksane, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva (0,095 g, 88 %).
[0350] B dalies junginio (0,095 g, 0,184 mmol) metanolyje ir THF (0,5 ml)
[0351] mišinys veikiamas 1N NaOH tirpalu (0,276 ml, 0,276 mmol). Pamaišius per naktį kambario temperatūroje, mišinys sukoncentruojamas ir praskiedžiamas etilacetatu. Reakcijos mišinys parūgštinamas 1N HCI iki pH 1. Sluoksniai suplakami ir atskiriami. Organinė frakcija plaunama sočiu NaCI tirpalu, džiovinama MgS04 ir sukoncentruojama. Negrynas produktas perkristalinamas iš etilcetato/heksano/dichlormetano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (0,032 g, 36 %).
[0352]
[0353] g, 10,0 mmol) mišinys 35 ml THF maišomas kambario temperatūroje 15 min. Anijonas lėtai veikiamas metilo jodidu (1,42 g, 10,0 mmol) ir maišomas per naktį. Mišinys praskiedžiamas vienodais kiekiais vandens ir etilacetato.. Suplakami sluoksniai. Organinė frakcija plaunama vandeniu (2 x 20 ml), sočiu NaCI tirpalu, džiovinama MgS04, ir sukoncentravus vakuume gaunama balta kieta medžiaga. Perkristalinus šią medžiagą iš metanolio, gaunama 2 g produkto. Pokristalizacinis skystis sukoncentruojamas ir perkristalinus iš
[0354] metanolio ir pėdsakų vandens, gaunama dar 1 g medžiagos. Šios baltos kietos medžiagos sumaišomos ir tai yra norimas junginys (3 g, 77 %).
[0355]
[0356] B dalies junginio (3,20 g, 12,-16 mmol) ir 24 ml THF mišinys -78 °C temperatūroje veikiamas n-butilličiu (5,8 ml, 14,6 mmol). Po 1 vai. -78 °C temperatūroje anijonas lėtai veikiamas triizopropilboratu (2,28 g, 12,18 mmol), ir mišinys sušildomas iki kambario temperatūros. Šis mišinys praskiedžiamas 3 % acto rūgšties vandeniniu tirpalu (60 ml). Mišinys pamaišomas 40 min. ir nufiltruojama susidariusi kieta medžiaga. Ši kieta medžiaga trinama su nedideliu kiekiu 5 % etilacetato heksane, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balti milteliai (0,5 g, 18 %).
[0357] Pagal 8 pavyzdžio A dalyje aprašytą bendrąją metodiką A dalies ir C dalies junginių Suzuki kopuliavimas duoda norimąjunginį (60 % išeiga).
[0358] D dalies junginio (0,50 g, 1,0 mmol) ir etanolio (7 ml) mišinys degazuojamas ir veikiamas 100 mg 10 % Pd ant anglies. Mišinys įdedamas į dujinio vandenilio atmosferą (baliono slėgis) ir maišomas per naktį. Mišinys nufiltruojamas, bespalvis tirpalas sumaišomas su 100 mg Pearlman'o
[0359] katalizatoriaus ir įdedamas į vandenilio atmosferą 4 vai. Mišinys
[0360] z:
[0361] nufiltruojamas ir filtratas sukoncentruojamas iki alyvos. Ši alyva naudojama negryninta.
[0362] Negryninto E dalies junginio (1 mmol), K2CO3 (0,138 g, 1,0 mmol) ir etilo bromacetato (0,14 g, 0,8 mmol) mišinys dimetilformamide (3 ml) maišomas kambario temperatūroje per naktį. Turinys praskiedžiamas vienodais kiekiais vandens ir etilacetato. Organinė frakcija džiovinama (MgS04) ir sukoncentravus gaunama tiršta alyva. Ši alyva gryninama kolonėlių chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 15 % etilacetatu heksanuose, ir gaunama 0,28 g negrynos medžiagos. Ši medžiaga vėl chromatografuojama per silikagelį, eliuuojant 7 % etilacetatu dichlormetane, ir gaunamas norimas junginys (0,18 g, 36 %).
[0363] F dalies junginys (0,18 g, 0,36 mmol) ištirpinamas etanolyje (2 ml) ir veikiamas 1N NaOH (2 ml, 2 mmol). Po 18 vai. kambario temperatūroje mišinys rūgštinamas citrinų rūgštimi iki gaunamas pH 3. Šis mišinys praskiedžiamas vienodais tūriais etilacetato ir vandens. Suplakami sluoksniai, organinė frakcija džiovinama (Na2S04), ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys (0,17 g, 100 %).
[0364]
[0365] Per A dalies junginio (350 mg, 0,84 mmol), 3-aminofenilboro rūgšties (172 mg, 1,26 mmol) ir vandeninio natrio karbonato (840 įiI, 2M, 1,68 mmol) tirpalą toluene (1,3 ml) ir etanolyje (700 |il) kambario temperatūroje 15 min. burbuliukais leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0)
[0366] (50 mg, 0,04 mmol), ir mišinys maišomas 80 °C temperatūroje argono
[0367] atmosferoje 36 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami bevandeniu MgSŪ4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 35:65 etilacetatu/heksanu, ir gaunafnas norimas junginys (310 mg, 88 %).
[0368]
[0369] Pagal tą pačią eksperimentinę metodiką kaip aprašyta 37 pavyzdžio B dalyje, naudojant 5 pavyzdžio A dalies junginį ir 3-aminofenilboro rūgštį, gaunamas norimas junginys (50 % išeiga).
[0370] Reakcija vykdoma pagal 37 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką naudojant aukščiau aprašytos A dalies junginį, ir gaunamas norimas junginys (55 % išeiga).
[0371] Reakcija vykdoma pagal 37 pavyzdžio D dalyje aprašytą metodiką naudojant aukščiau aprašytos B dalies junginį, ir gaunamas norimas junginys (75 % išeiga).
[0372]
[0373] Pagal 37 pavyzdžio B dalyje aprašytą metodiką vykdomas Suzuki kopuliavimas tarp 36 pavyzdžio A dalies junginio ir 3-aminofenilboro rūgšties, ir gaunamas norimas junginys (76 % išeiga).
[0374] Reakcija vykdoma pagal 37 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką naudojant aukščiau aprašytos A dalies junginį, ir gaunamas norimas junginys (75% išeiga).
[0375] Reakcija vykdoma pagal 37 pavyzdžio D dalyje aprašytą metodiką naudojant aukščiau aprašytos B dalies junginį, ir gaunamas norimas junginys (60 % išeiga).
[0376]
[0377] Ledo vonipje 34 pavyzdžio junginio (1,20 g, 3,84 mmol) ir 10 ml 3:1 THF:vandens tirpalo mišinys veikiamas iš pradžių sulfamo rūgštimi (1,31 g, 13,6 mmol), o po to natrio chloritu (1,22 g, 13,6 mmol). Po 15 min. mišinys sušildomas iki kambario temperatūros, palaikomas 1 vai. ir praskiedžiamas vienodais tūriais vandens ir eterio. Suplakami sluoksniai ir organinė frakcija plaunama sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgS04), ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys (1,20 g, 95 %).
[0378]
[0379] B dalies junginio (0,59 g, 1,33 mmoiyr 4 ml acto rūgšties ir amonio chlorido (0,60 g, 7,8 mmol) mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 48 vai. Mišinys praskiedžiamas vienodais kiekiais vandens ir etilacetato. Organinė frakcija plaunama vandeniu, džiovinama (MgSC >4) ir sukoncentruojama. Išgryninus liekaną sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant 3:97:0,1 THF:dichlormetanu:acto rūgštimi, gaunamas norimas junginys (70 mg, 14 %).
[0380]
[0381] A dalies junginio (0,096 g, 0,18 mmol>r 2 ml acto rūgšties ir amonio chlorido (0,096 g, 1,2 mmol) mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. Mišinys nugarinamas sumažintame slėgyje iki alyvos. Ši alyva gryninama atvirkštinių fazių kolonėlių chromatografijos metodu. Grynos frakcijos sumaišomos, ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys (10 mg, 13 %).
[0382]
[0383] 2-Jod-4-chlorbenzenkarboksirūgšties (3,5 g, 12,4 mmol), 4-dimetilaminopiridino (1,65 g, 13,5 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochlorido (2,6 g, 13,5 mmol) ir benzoino (2,63 g, 12,4 mmol) tirpalas dichlormetane (20 ml) maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Reakcijos mišinys plaunamas HCI (1N), NaOH (0,1 N), sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas bevandeniu MgSC >4, ir sukoncentravus gaunamas negrynas ketoesteris (5,9 g, 99 %).
[0384] Ketoesterio (5,9 g, 12 mmol) ir amonio chlorido (5,50 g, 71 mmol) mišinys ledinėje acto rūgštyje (45 ml) maišomas virinant su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir supilamas į ledą. Dervos pavidalo kieta medžiaga veikiama karštu etanoliu (25 ml). Susidariusi smėlio spalvos kieta medžiaga nufiltruojama, ir gaunamas norimas junginys (4,5 g, 88 %).
[0385] Reakcija vykdoma pagal 37 pavyzdžio B dalyje aprašytą metodiką naudojant aukščiau aprašytos A dalies junginį, ir gaunamas norimas junginys (92 % išeiga).
[0386] Reakcija vykdoma pagal 37 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką naudojant aukščiau aprašytos B dalies junginį, ir gaunamas norimas junginys (80 % išeiga).
[0387] C dalies junginys (0,48 g, 0,94 mmol) praskiedžiamas etanoliu (8 ml) ir veikiamas NaOH (0,40 g, 10 mmol) ir 3 ml vandens. Po 18 vai. kambario temperatūroje mišinys parūgštinamas citrinų rūgštimi iki pH 3. Mišinys praskiedžiamas vienodais tūriais etilacetato ir vandens. Sluoksniai suplakami, organinė frakcija džiovinama (Na2SŪ4) ir sukoncentruojama. Liekana gryninama preparatinės atvirkštinių fazių kolonėlių chromatografijos metodu. Išskirta medžiaga vėl gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, naudojant gradientinį eliuavimąnuo 4 % etanolio dichlormetane iki 10 % etanolio dichlormetane su acto rūgšties pėdsakais, ir gaunamas norimas junginys (90 mg, 20 %).
[0388] 43 pavyzdys
[0389]
[0390] Cikloheksano karboksaldehido (2,800 g, 25 mmol) ir trimetilsililcianido (2,475 g, 25 mmol) mišinys veikiamas cinko jodidu (2 mg, 0,006 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai. Gautas junginys naudojamas negrynintas; išeiga 100 %.
[0391] A dalies junginio (2,00 g, 9,45 mmol) ir THF (20 ml) mišinys kambario temperatūroje veikiamas fenilmagnio chloridu (3 M THF, 6,6 ml, 20 mmol). Mišinys maišomas 1 vai. kambario temperatūroje, po to virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir maišomas su 1 N HCI tirpalo pertelkiumi 18 vai. Mišinys paskirstomas tarp eterio ir vandens. Organinis sluoksnis džiovinamas MgS04, sukoncentruojamas ir liekana gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 1:9 iki 3:7 etilacetato/heksano; gaunamas norimas junginys (750 mg, 34 %).
[0392]
[0393] C dalies junginio (400 mg, 0,75 mmol) ir amonio acetato (580 mg, 3,1 mmol) mišinys ledinėje acto rūgštyje (4 ml) maišomas virinant su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir sukoncentruojamas. Negryna alyva gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 3:97:0,5 metanoliu/dichlormetanu/acto rūgštimi, ir gaunamas nęrimas junginys (270 mg, 78 %).
[0394]
[0395] A dalies junginys kopuliuojamas su 40 pavyzdžio A dalies junginiu, naudojant 43 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir 18 % išeiga gaunamas norimas junginys.
[0396] B dalies junginio (240 mg, 0,45 mmol) ir amonio acetato (240 mg, 3,1 mmol) mišinys ledinėje acto rūgštyje (4 ml) maišomas virinant su grįžtamu šaldytuvu 24 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas, supilamas į vandenį ir nufiltruojamas. Negryna smėlio spalvos kieta medžiaga trinama su vandeniu ir gaunamas norimas junginys.
[0397]
[0398] Per A dalies junginio (300 mg, 0,69 mmol), 3-aminofenilboro rūgšties (158 mg, 1,00 mmol) ir vandeninio natrio karbonato (1 ml, 2M, 2 mmol) tirpalą toluene (2 ml) ir etanolyje (1 ml) kambario temperatūroje 15 min. burbuliukais leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (550 mg, 0,04 mmol), ir mišinys maišomas 80 °C temperatūroje argono atmosferoje 36 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami bevandeniu MgS04 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 4:6 etilacetatu/heksanu, ir gaunamas norimas junginys (150 mg, 46 %).
[0399] C dalies junginio (90 mg, 0,16 mmol) ir metanolio (3 ml) mišinys
[0400] veikiamas 1M NaOH tirpalu (1 ml, 1 mmol). Pamaišius 3 vai. virinant su grįžtamu šaldytuvu, mišinys atvėsinamas ir praskiedžiamas eteriu. Dedama citrinų rūgšties tol, kol vandeninės frakcijos pH laikosi lygus 3. Suplakama ir atskiriami sluoksniai. Organinė frakcija džiovinama MgSO^ ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys (80 mg, 100 %).
[0401]
[0402]
[0403] Pagal 37 pavyzdžio B dalyje aprašytą metodiką naudojant aukščiau aprašytą A dalies junginį, gaunamas norimas junginys (62 % išeiga).
[0404] Pagal 37 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką naudojant aukščiau aprašytą B dalies junginį, gaunamas norimas junginys (72 % išeiga).
[0405] Pagal 37 pavyzdžio D dalyje aprašytą metodiką naudojant aukščiau aprašytą C dalies junginį, gaunamas norimas junginys (61 % išeiga).
[0406]
[0407] A dalies junginio (0,40 g, 0,88 mmol) tirpalas ksilene (2 ml) veikiamas azidotrimetilalavu (0,23 g, 1,14 mmol), ir mišinys kaitinamas N2 atmosferoje 135 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys skaldomas metanoliu ir mišinys sukoncentruojamas iki alyvos. Ši alyva gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu, naudojant 15/85 etilacetatą/heksaną po to 5/95 metanolį dichlormetaną- gaunama 0,30 g norimo junginio, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (68 %).
[0408]
[0409] Šis negrynas esteris (~ 0,64 mmol) metanolyje (4 ml) veikiamas 1M NaOH (1 ml, 1 mmol) ir maišoma per naktį. Mišinys sukoncentruojamas ir liekana gryninama chromatografuojant per SP207 silikagelį, naudojant laipsnišką gradientą nuo vandens iki 80 % metanolio vandenyje 20 % inkrementais (70 ml porcijos). Grynos frakcijos sumaišomos ir po liofilizavimo gaunamas norimas junginys balto liofilizato pavidalu (130 mg, 45 %).
[0410]
[0411] Šis negrynas esteris (~ 0,64 mmol) metanolyje (4 ml) veikiamas 1M NaOH (1 ml, 1 mmol) ir maišoma per naktį. Mišinys sukoncentruojamas ir liekana gryninama chromatografuojant per SP207 silikagelį, naudojant laipsnišką gradientą nuo vandens iki 80 % metanolio vandenyje 20 % inkrementais (70 ml porcijos). Grynos frakcijos sumaišomos ir po liofilizavimo gaunamas norimas junginys balto liofilizato pavidalu (200 mg, 65 %).
[0412]
[0413] Pagal 37 pavyzdžio A dalyje aprašytą eksperimentinę metodiką alkilinančiu agentu naudojant tret-butilo bromacetatą gaunamas norimas junginys (92 % išeiga).
[0414] Pagal 37 pavyzdžio B dalyje aprašytą eksperimentinę metodiką naudojant aukščiau aprašytą A dalies junginį, gaunamas norimas junginys (76 % išeiga).
[0415] Pagal 37 pavyzdžio C dalyje aprašytą eksperimentinę metodiką naudojant aukščiau aprašytą B dalies junginį, o po to tret-butilo bromacetatą gaunamas norimas junginys (75 % išeiga).
[0416] C dalies junginys (0,16 g, 0,26 mmol) 1:1 trifluoracto rūgšties ir dichlormetano mišinyje (4 ml) maišomas kambario temperatūroje per naktį. Mišinys sukoncentruojamas ir liekana 1N NaOH pašarminama iki pH 13. Tirpalas gryninamas chromatografuojant per SP207 gelį, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo vandens iki 60 % metanolio vandenyje 20 % inkrementais (80 ml porcijos). Grynos frakcijos sumaišomos, sumaišytų frakcijų pH 0,1 N NaOH sureguliuojamas iki 6,5 reikšmės, ir po liofilizavimo gaunama 83 mg (62 %) norimo junginio, kuris yra baltas liofilizatas.
[0417] 52 pavyzdys
[0418]
[0419] A dalies junginio (0,20 g, 0,44 mmol) ir ksilenų (2 ml) mišinys veikiamas azidotrimetilalavu (0,11 g, 0,53 mmol) ir šildomas 135 °C temperatūroje (vonios temp.) 18 vai. Mišinys sukoncentruojamas ir maišomas su metanoliu 45 min. Metanolinis tirpalas sukoncentruojamas ir liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, naudojant eliuavimą laipsnišku gradientu dichlormetanas (80 ml), 1 % metanolis/dichlormetane (200 ml) ir 2 % metanolis/dichlormetane (200 ml), ir gaunama 36 mg (16 %) norimo junginio.
[0420]
[0421] 1,3-Difenil-1,3-propandiono (4,50 g, 20 mmol) tirpalas 150 ml dichlormetano sumaišomas su trietilaminu (2,07 g, 20 mmol) ir atšaldomas iki
[0422] -5 °C (vidinė temperatūra). Po to mišinys veikiamas 4-acetamidobenzen-sulfonilazidu (4,80 g, 21 mmol). Reakcijos mišinys palaikomas -4 °C temperatūroje 4 vai., po to sušildomas iki kambario temperatūros ir laikomas per naktį. Šis mišinys praskiedžiamas vandeniu, organinė frakcija plaunama 1N NaOH tirpalu (4 x 125 ml), vandeniu (2 x 50 ml), džiovinama (Na2S04) ir sukoncentruojama iki alyvos. Alyva praskiedžiama nedideliu kiekiu (15 ml)
[0423] metanolio ir 3 lašais vandens. Gauta kieta medžiaga nufiltruojama ir išdžiovinus gaunama 1,50 g (30 %) norimo junginio.
[0424]
[0425] A dalies junginio (1,5 g, 6 mmol) ir 50 ml etanolio mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Etanolis nugarinamas sumažintame slėgyje ir lieka tiršta alyva. Ši alyva sukietėja maišant su heksanu (10 ml) ir sukoncentruojant sumažintame slėgyje. Išdžiovinus, gaunama 1,6 g (100 %) norimo junginio, kuris yra smėlio spalvos kieta medžiaga.
[0426]
[0427] C dalies junginio (0,13 g, 0,33 mmol), K2C03 (0,10 g, 0,73 mmol) ir DMF (3 ml) mišinys veikiamas metilo jodidu (0,10 g, 0,70 mmol), ir mišinys maišomas 18 vai. Mišinys praskiedžiamas vienodais kiekiais etilacetato ir vandens. Organinė frakcija plaunama vandeniu, džiovinama (MgSO-O ir sukoncentruojama. Liekana gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuuojant 10 % etilacetatu heksane, ir gaunama 80 mg (60 %) norimo junginio.
[0428] D dalies junginio (80 mg, 0,19 mmol), tolueno (1 ml), etanolio (0,5 ml), 3-aminofenilboro^rūgšties (35 mg, 0,25 mmol) ir 2N Na2C03 tirpalo (0,125 įj. I, 0,25 mmol) mišinys degazuojamas silpna N2 srove 10 min. Mišinys veikiamas tetrakis(trifenilofsfin)paladžiiu(0) (10 mg) ir šis mišinys kaitinamas 80 °C temperatūroje 18 vai. Mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir praskiedžiamas vienodomis dalimis vandens ir etilacetato. Organinė frakcija džiovinama MgS04 ir sukoncentruojama. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, mobilia faze naudojant 65:35 etilacetatąheksaną ir galinama 66 mg (80 %) norimo junginio.
[0429] N
[0430]
[0431] DMF (0,5 ml), kalio karbonato (30 mg, 0,21 mmol) ir E dalies junginio (60 mg, 0,15 mmol) mišinys veikiamas etilo bromacetatu (17 įj. I, 0,15 mmol). Mišinys maišomas per naktį ir praskiedžiamas vienodomis dalimis etilacetato ir vandens. Suplakami sluoksniai, organinė frakcija džiovinama (MgS04) ir sukoncentruojama.Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, mobilia faze naudojant 20:80 etilacetatą:heksaną ir gaunama 60 mg (80 %) norimo junginio.
[0432] F dalies junginio (60 mg, 0,12 mmol) ir metanolio (3 ml) tirpalas veikiamas 1N NaOH tirpalu (1 ml, 1 mmol) ir maišomas per naktį. Mišinys parūgštinamas citrinų rūgštimi, kol laikosi pH 3. Gauta suspensija praskiedžiama lygiomis dalimis etilacetato ir vandens, ir suplakami sluoksniai. Organinė frakcija -džiovinama Na2SŪ4 ir sukoncentruojama. Po vakuumavimo per naktį gaunarąa 50 mg (88 %) norimo junginio.
[0433]
[0434] Šis junginys buvo pagamintas pagal 19 pavyzdyje aprašytą metodiką, išeinant iš 13 pavyzdžio A junginio.
[0435]
[0436] Šis junginys buvo pagamintas pagal 34 pavyzdyje aprašytą metodiką naudojant 4,4'-difluorbenzilą
[0437]
[0438] Šis junginys buvo pagamintas iš 55 pavyzdžio junginio pagal 35 pavyzdyje aprašytą metodiką.
[0439]
[0440] Pagal 35 pavyzdyje aprašytą metodiką 35 pavyzdžio A junginys alkilinamas chlormetilmetileteriu ir po hidrolizės gaunamas norimas junginys.
[0441] "N
[0442]
[0443] Pagal 35 pavyzdyje aprašytą metodiką 35 pavyzdžio A junginys alkilinamas 1 -brom-2-fluoretanu ir po hidrolizės gaunamas norimas junginys.
[0444]
[0445] Šis junginys buvo gautas pagal 8 pavyzdyje aprašytą metodiką išeinant iš 19 pavyzdžio E dalies junginio.
[0446]
[0447] Šis junginys buvo gautas pagal 23 pavyzdyje aprašytą metodiką išeinant iš 21 pavyzdžio A dalies junginio.
[0448]
[0449] Į maišomą 2-brombenzoilo chlorido (1,31 ml, 10,0 mmol) tirpalą THF (10 ml) argono atmosferoje -22 °C temperatūroje per 10 min. pridedama tributilfosfino (2,74 ml, 11,0 mmol). Temperatūrai neleidžiama pakilti aukščiau
[0450] -15 °C. Po 20 min. iš karto supilamas n-propilmagnio chlorido tirpalas (5,0 ml, 10,0 mmol, 2M eteryje). Staiga pakyla reakcijos temperatūra beveik iki 34 °C ir per 10 min. nukrenta iki -20 °C. Palaikius dar 10 min., pridedama 1M vandeninio HCI (18 ml), ir mišinys ekstrahuojamas eteriu (100 ml). Eterinis
[0451] ekstraktas plaunamas vieną kartą sočiu NaCI tirpalu, vieną kartą sočiu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir nugarinamas. Išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (5x25 cm kolonėlė, 38:62 Ch^Cb/heksanai), gaunamas norimas junginys, kuris yra geltona alyva, 2,28 g, 100 % išeiga.
[0452] I maišomą benzaldehido (5,1 ml, 50,0 mmol), kalio cianido (13 g, 200 mmol) ir t-butildimetilsililchlorido (9,0 g, 60 mmol) suspensiją acetonitrile (100 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama cinko jodido (250 mg, 0,8 mmol). Po 14 vai. reakcijos mišinys nufiltruojamas ir filtratas nugarinamas. Liekana po nugarinimo suspenduojama heksanuose, palaikoma 1 vai. azoto atmosferoje, vėl nufiltruojama ir filtratas nugarinamas. Nudistiliavus alyvos pavidalo liekaną (80-83 °C, 107 Pa), gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva, 7,68 g, 62 % išeiga.
[0453] Argono atmosferoje 0 °C temperatūroje pagaminamas ličio diizopropilamido tirpalas iš diizopropilamino (1,2 ml, 8,1 mmol) ir n-butilfičio (3,2 ml, 8,0 mmol, 2,5 M heksanuose) eteryje (20 ml). Į šį tirpalą -72 °C temperatūroje supilamas C dalies junginio (1,80 g, 7,30 mmol) tirpalas eteryje (5 ml). Temperatūrai neleidžiama pakilti virš -67 °C. Po 1 vai. per 10 min. supilamas B dalies junginio (2,30 g, 7,30 mmol) tirpalas. Reakcijos mišinys maišomas -78 °C temperatūroje 2 vai. po to laikomas -40 °C temperatūroje 14 vai. Po to reakcijos mišinys sušildomas iki 0 °C, palaikomas 30 min. ir skaldomas sočiu amonio chlorido tirpalu. Reakcijos mišinys ekstrahuojamas eteriu (100 ml). Ekstraktas džiovinamas (MgS04) ir nugarinamas. Išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (5x25 cm kolonėlė, 1:1 CH2CI2/heksanai), gaunamas .norimas junginys, kuris yra balta amorfinė kieta medžiaga, 1,88 g, 46 % išeiga.
[0454] Pagal 19 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką iš E junginio (600 mg, 1,42 mmol) gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva, 557 mg, 97 % išeiga.
[0455] Pagal 8 pavyzdyje aprašytas metodikas iš F dalies junginio gaunamas norimas junginys.
[0456] N
[0457]
[0458] Pagal 19 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 21 pavyzdžio A dalies junginio gaunamas norimas junginys.
[0459]
[0460] Pagal 8 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 21 pavyzdžio A dalies junginio gaunamas norimas junginys.
[0461]
[0462] Pagal 8 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 20 pavyzdžio A dalies junginio gaunamas norimas junginys.
[0463]
[0464] Pagal 23 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 61 pavyzdžio F dalies junginio gaunamas norimas junginys.
[0465]
[0466] Į maišomą NaH (60 % dispersija alyvoje, 10,0 g, 250 mmol) suspensiją dietilkarbonate (40 ml) ir toluene (15 ml) kambario temperatūroje argono
[0467] atmosferoje pridedama absoliutaus etanolio (150 nl) ir po to per 20 min. supilamas 2-bromacetofenono (24,88 g, 125 mmol) tirpalas toluene (20 ml). Reakcijos temperatūra savaime pakyla iki 80 °C ir ši temperatūra palaikoma 2 vai. Mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir pridedama acto rūgšties (15 ml). Susidariusi puri kieta medžiaga veikiama lediniu vandeniu (100 ml) ir po to ekstrahuojama du kartus eteriu (250 ml). Ekstraktai sumaišomi, džiovinami (MgS04) ir nugarinus gaunamas negrynas ketoesteris, kuris yra geltona alyva, 29,75 g. Išgryninus dal[ šio negryno produkto (10 g) sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (5 x 25 cm kolonėlė, 9:1 CH2CI2/heksanai), gaunamas norimas junginys, kuris yra gelsva alyva, 7,83 g, apskaičiuota išeiga - 70 %.
[0468] A dalies junginio (5,42 g, 20,0 mmol), benzaldehido (2,24 ml, 22 mmpl), 6-aminoheksano rūgšties (100 mg, 0,76 mmol) ir acto rūgšties (3 ml) tirpalas benzene (10 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. prijungus Dino-Štarko gaudyklę. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, praskiedžiamas etilacetatu ir plaunamas keturis kartus sočiu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu, kol plovimo skysčio pH tampa lygus 8. Organinė fazė džiovinama (MgS04) ir nugarinama. Išgryninus negryną produktą sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (5 x 25 cm kolonėlė, 7:3 ChhCh/heksanai), gaunamas norimas junginys (55:45 geometrinių izomerų mišinys), kuris yra balta amorfinė kieta medžiaga, 4,38 g, 61 % išeiga.
[0469] Pagal 19 pavyzdžio B dalyje aprašytą metodiką B dalies junginys buvo panaudotas norimam junginiui gauti.
[0470] z
[0471] Pagal 19 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką C dalies junginys buvo panaudotas norimam junginiui gauti.
[0472] PagaĮ 8 pavyzdžio A dalyje aprašytą metodiką D dalies junginys buvo panaudotas norimam junginiui gauti.
[0473] Pagal 8 pavyzdžio B dalyje aprašytą metodiką E dalies junginys buvo panaudotas norimam junginiui gauti.
[0474]
[0475] Pagal 8 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką G dalies junginys buvo panaudotas norimam junginiui gauti.
[0476] Pagal 8 pavyzdžio D dalyje aprašytą metodiką H dalies junginys buvo panaudotas norimam junginiui gauti.
[0477] 67 pavyzdys
[0478]
[0479] Pagal 8 pavyzdžio D dalyje aprašytą metodiką A dalies junginys buvo panaudotas norimam junginiui gauti.
[0480]
[0481] Pagal 67 pavyzdyje aprašytą metodiką 66 pavyzdžio H dalies junginys buvo panaudotas norimam junginiui gauti, metodikoje metanolį pakeitus etanoliu.
[0482]
[0483] Pagal 20 pavyzdyje aprašytą metodiką 61 pavyzdžio E dalies junginys buvo panaudotas norimam junginiui gauti.
[0484] Pagal 8 pavyzdyje aprašytą metodiką 69 pavyzdžio A dalies junginys buvo panaudotas norimam junginiui gauti.
[0485] 70 pavyzdys
[0486]
[0487] Į maišomą suspensiją susidedančią iš 66 pavyzdžio H dalies junginio (504 mg, 1,0 mmol), miltelių pavidalo 4 A molekulinių tinklelių (200 mg) ir tetrapropilamonio perrutenato (30 mg, 0,085 mmol), toluene (3,5 ml) leidžiama nepertraukiama sauso oro srovė, reakcijos mišinį šildant iki 65 °C.
[0488] Po 1 vai. reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, praskiedžiamas CH2CI2 ir nufiltruojamas per silikagelį (~20 g). Nugarinus gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva, 490 mg, 97 % išeiga.
[0489] Pagal 8 pavyzdžio D dalyje aprašytą metodiką hidrolizuojamas B dalies junginys ir gaunamas norimas junginys.
[0490]
[0491] Pagal 23 pavyzdyje aprašytą metodiką buvo panaudotas 69 pavyzdžio A dalies junginys norimam junginiui gauti.
[0492]
[0493] Pagal 3 pavyzdyje aprašytą metodiką buvo panaudotas 61 pavyzdžio F dalies junginys norimam junginiui gauti.
[0494]
[0495] I maišomą 2-bromfenilhidrazino hidrochlorido (31,02 g, 0,139 mol) suspensiją 95 % etanolyje (500 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama natrio acetato trihidrato (18,87 g, 0,139 mol) ir deoksibenzoino (30,96 g, 0,139 mol). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai., po to dalinai atšaldomas ir nugarinamas. Liekana suspenduojama sočiame natrio rūgščiojo karbonato tirpale (300 ml), nufiltruojama, perplaunama vandeniu ir džiovinama vakuume 60 °C temperatūroje 16 vai. Gautos kietos medžiagos trinamos karštame metanolyje (200 ml), nufiltruojama ir išdžiovinus gaunamas norimas junginys (Z/E izomerų 96:4 mišinys), kuris yra balta kieta medžiaga; lyd. temp. 126-128 °C, 36;84 g, 76 % išeiga.
[0496] Į maišomą natrio hidrido (60 % dispersija, 1,43 g, 35,8 mmol)
[0497] suspensiją N-metilpirolidone (NMP, 25 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje per 5 minutes supilamas A dalies junginio (10,0 g, 27,4 mmol) tirpalas NMAP (15 ml). Temperatūra savaime pakyla iki 54 °C, išsiskiria dujos ir susidaro ryškiai raudonas tirpalas. Reakcijos mišinys kaitinamas 60 °C temperatūroje 3 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros. Į šį tirpalą dedamas šviežiai nudistiliuotas propiono rūgšties anhidridas (4,6 ml, 35,9 mol) tokiu greičiu, kad reakcijos temperatūra būtų žemiau 35 °C. Reakcijos
[0498] mišinys maišomas 2 vai., po to skaldomas 5 % kalio hidrosulfato tirpalu ir ekstrahuojamas keturis kartus eteriu (100 ml). Eteriniai ekstraktai sumaišomi, perplaunami du kartus vandeniu, vieną kartą sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgS04) ir nugarinus gaunama oranžinė alyva, 12,9 g. Išgryninus negryną produktą sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (12x30 cm kolonėlė, 1:4 etilacetatas/heksanai), gaunamas norimas junginys, kuris yra gelsva alyva, 8,15 g, 71 % išeiga.
[0499]
[0500] Šis junginys buvo gautas pagal 23 pavyzdyje aprašytą metodiką pradiniu junginiu naudojant 73 pavyzdžio C junginį.
[0501]
[0502] Maišoma natrio hidrido (60 % dispersija, 1,64 g, 41,1 mmol) suspensija N-metilpirolidone (NMP, 13 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje pašildoma iki 40 °C 30 min. Į Šį mišinį iš karto supilamas 73 pavyzdžio A dalies junginio (5,00 g, 13,7 mmol) tirpalas NMP (30 ml). Reakcijos mišinys kaitinamas 60 °C temperatūroje 4 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros. Į šį tirpalą dedamas šviežiai nudistiliuotas acetilo chloridas (4,3 ml, 57,5 mmol) NMP (5 ml) tokiu greičiu, k fęd reakcijos temperatūra būtų
[0503] žemiau 50 °C. Reakcijos mišinys maišomas 30 min., po to skaldomas
[0504] . vandeniu (300 ml), ekstrahuojamas du kartus eteriu (100 ml) ir du kartus etilacetatu. Organiniai ekstraktai sumaišomi, perplaunami natrio rūgščiojo karbonato tirpalu, vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgS04) ir nugarinami. Išgryninus negryną produktą sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (5x20 cm kolonėlė, 1:2 heksanai/CH2Cl2), gaunamas norimas junginys, kuris yra amorfinė kieta medžiaga, 1,20 g, 23 % išeiga.
[0505] Šis junginys buvo gautas pagal 8 pavyzdyje aprašytą metodiką pradiniu junginiu naudojant A dalies junginį.
[0506]
[0507] šis junginys buvo gautas pagal 23 pavyzdyje aprašytą metodiką pradiniu junginiu naudojant 76 pavyzdžio A dalies junginį.
[0508]
[0509] Šis junginys buvo gautas pagal 8 pavyzdyje aprašytą metodiką pradiniu junginiu naudojant 78 pavyzdžio A dalies junginį.
[0510]
[0511] Pagal metodiką analogišką aprašytai 23 pavyzdžio A dalyje, 73 pavyzdžio C dalies junginys buvo naudojamas norimam junginiui pagaminti.
[0512] Pagal metodiką analogišką aprašytai 8 pavyzdžio D dalyje, B dalies junginys buvo naudojamas norimam junginiui pagaminti.
[0513]
[0514] Pagal metodiką analogišką aprašytai 8 pavyzdžio D dalyje, A dalies junginys buvo naudojamas norimam junginiui pagaminti.
[0515]
[0516] Šis junginys buvo gautas pagal metodikas, analogiškas aprašytoms 5,
[0517]
[0518] Šis junginys buvo gautas pagal metodikas, analogiškas aprašytoms 5, ir 6.
[0519]
[0520] Vykdant reakciją pagal analogišką aprašytai 15 pavyzdyje metodiką 5 pavyzdžio C dalies junginio oksidinimas duoda norimą junginį.
[0521]
[0522] Buvo vykdomas A dalies junginio Suzuki kopuliavimas su 3-aminofenilboro rūgštimi pagal 53 pavyzdžio E dalyje aprašytą eksperimento metodiką ir gautas norimas junginys (91 % išeiga).
[0523] Naudojant B dalies junginį ir reakciją vykdant pagal 53 pavyzdžio F dalyje aprašytą metodiką gaunamas norimas junginys (68 % išeiga).
[0524] Naudojant C dalies junginį ir reakciją vykdant pagal 53 pavyzdžio G
[0525] 2}
[0526] dalyje aprašytą metodiką gaunamas norimas junginys (92 % išeiga).
[0527] Toliau einančiose lentelėse yra duotos 1-84 pavyzdžiuose pagamintų junginių molekulinės masės ir masių spektrų duomenys.
[0528]
[0529] Pagal metodiką analogišką aprašytai 73 pavyzdžio A dalyje, buvo naudojamas A dalies junginys ir kalio acetatas ir 82 % išeiga gautas norimas junginys.
[0530] Pagal metodiką analogišką aprašytai 73 pavyzdžio C dalyje, buvo naudojamas C dalies junginys ir 50 % išeiga gautas norimas junginys.
[0531] D dalies junginio (1,00 g, 2,3 mmol) ir tris(dibenziliden-acetono)dipaladžio(O) (0,13 g, 0,14 mmol) tirpalas THF:DME:vandens 1:3:1 mišinyje (10 ml) yeikiamas 3-hidroksifenilboro rūgštimi (0,45 g, 3,24 mmol), o
[0532] c
[0533] šildomas 50 °C temperatūroje 2 vai., atvėsinamas iki kambario temperatūros ir parūgštinamas 2N HCI iki pH = 3. Šis mišinys praskiedžiamas vienodomis dalimis etilacetato ir sotaus NaCI tirpalo (50 ml) ir gerai suplakamas. Organinė frakcija plaunama sočiu NaCI tirpalu ir 1N HCI, džiovinama Na2S04 ir sukoncentruojama iki kietos medžiagos. Ši kieta medžiaga perkristalinama iš karšto etilacetato ir gaunama 700 mg (68 %) norimo junginio.
[0534]
[0535] 2,7 mmol). Tirpalas maišomas 0 °C temperatūroje 3 vai. ir kambario temperatūroje per naktį. Mišinys praskiedžiamas vandeniu, po to 1N HCI ir ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami MgS04 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas preparatinės atvirkštinių fazių chromatografijos metodu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (0,05 g, 15 %) ir 86 pavyzdžio A junginys (0,18 g, 55 %). MS (norimo junginio) [M+H] = 505.
[0536]
[0537] Pagal 85 pavyzdžio F dalyje aprašytą metodiką gaunamas norimas junginys (55 % išeiga).
[0538] Pagal 28 pavyzdžio G dalies metodiką alkilinant A dalies junginį etilo i
[0539]
[0540] Pagal 28 pavyzdžio H dalyje aprašytą eksperimento metodiką hidrolizuojant B dalies junginį gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (85 %). MS [M+H] = 491.
1. Junginys, turintis struktūrą
(1) n * 0, kai Z yra C02H ir X yra 0(CH 2) n, S(CH2)n arba N(R5)(CH2)n; ir
(2) kai
2. Junginys pagal 1 punktą kuriame R3 ir R4 yra vienodi arba skirtingi ir yra nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, halogeno, alkilo, alkoksigrupės, alkiltiogrupės, halogenalkilo, CF3, cianogrupės, hidroksilo arba nitrogrupės.
3. Junginys pagal 1 punktą kuriame
4. Junginys pagal 1 punktą kuriame
5. Junginys pagal 1 punktą kuriame
6. Junginys pagal 1 punktą, kuriame
7. Junginys pagal 6 punktą kuriame
8. Junginys pagal 1 punktą kuriame R1 ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir yra nepriklausomai pasirinkti iš arilo, cikloalkilo, heteroarilo arba vandenilio.
9. Junginys pagal 1 punktą kuriame R1 ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir yra nepriklausomai pasirinkti iš fenilo, cikloheksilo, vandenilio arba piridogrupės.
10. Junginys pagal 1 punktą, kuriame R3 ir R4 yra vienodi arba skirtingi ir yra nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, alkilo arba halogeno.
11. Junginys pagal 1 punktą kuriame-X-Z yra
12. Junginys pagal 1 punktą kuriame
13. Junginys pagal 1 punktą kuriame
14. Junginys pagal 1 punktą kuriameR1 yra
15. Junginys pagal 1 punktą kuris yra
16. Junginys pagal 1 punktą kuris yra
17. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į ją įeina junginys pagal 1 punktą ir jo farmaciškai priimtinas nešiklis.
18. Farmęcinis derinys, besiskiriantis tuo, kad į jį įeina junginys-aP2 inhibitorius pagal 1 punktą ir priešdiabetinis agentas, kuris yra ne aP2 inhibitorius, agentas nuo nutukimo, lipidų kiekį mažinantis agentas, priešhipertenzinis agentas, prieštrombocitinis agentas ir/arba priešinfekcinis agentas.
19. Farmacinis derinys pagal 18 punktą besiskiriantis tuo, kad į jį įeina minėtas junginys-aP2 inhibitorius ir priešdiabetinis°agentas.
20. Derinys pagal 19 punktą besiskiriantis tuo, kad jame priešdiabetinis agentas yra t, 2, 3 arba daugiau tokių agentų: biguanidinas, sulfonilkarbamidas, gliukozidazės inhibitorius, PPAR y agonistas, PPAR cdy dvigubas agonistas, SGLT2 inhibitorius, DP4 inhibitorius, jautrumą insulinui didinantis agentas, panašus į gliukagoną peptidas (GLP-1), insulinas ir/arba meglitinidas.
21. Derinys pagal 20 punktą besiskiriantis tuo, kad jame priešdiabetinis agentas yra 1, 2, 3 arba daugiau tokių agentų: metforminas, gliburidas, glimepiridas, glipiridas, glipizidas, chlorpropamidas, gliklazidas, akarbozė, miglitolis, pioglitazonas, troglitazonas, roziglitazonas, insulinas, Gl-262570, izaglitazonas, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinidas, nateglinidas, KAD1129, AR-H039242, GVV-409544, KRP297, AC2993, LY315902 ir/arba NVP-DPP-728A.
22. Derinys pagal 19 punktą besiskiriantis tuo, kad jame šio junginio ir priešdiabetinio agento masių santykis yra nuo maždaug 0,01 iki maždaug 100:1.
23. Derinys pagal 18 punktą besiskiriantis tuo, kad jame agentas nuo nutukimo yra beta 3 adrenerginis agonistas, lipazės inhibitorius, serotonino (ir dopamino) sugėrimo inhibitorius, tiroidinio receptoriaus beta junginys ir/arba anorektinis agentas.
24. Derinys pagal 23 punktą besiskiriantis tuo, kad jame agentas nuo nutukimo yra orlistatas, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutraminas, topiramatas, aksokinas, d.ęksamfetaminas, fenterminas, fenilpropanolaminas ir/arba mazindolis.
25. Derinys pagal 18 punktą besiskiriantis tuo, kad jame lipidų kiekį mažinantis agentas yra MTP inhibitorius, HMG CoA reduktazės inhibitorius, skvaleno sintetazės inhibitorius, fibrino rūgšties darinys, LDL receptoriaus aktyvumo pozityvusis reguliatorius, lipoksigenazės inhibitorius arba ACAT inhibitorius.
26. Derinys pagal 25 punktą besiskiriantis tuo, kad jame lipidų kiekį mažinantis agentas yra pravastatinas, lovastatinas, simvastatinas, atorvastatinas, cerivastatinas, fluvastatinas, nisvastatinas, visastatinas, fenofibratas, gemfibrozilas, klofibratas, avasimibas, TS-962, MD-700 ir/arba LY295427.
27. Derinys pagal 25 punktą ^besiskiriantis tuo, kad jame aP2 inhibitoriaus ir lipidų kiekį mažinančio agento masių santykis yra nuo maždaug 0,01 iki maždaug 100:1.
28. Derinys pagal 18 punktą besiskiriantis tuo, kad jame priešhipertenzinis agentas yra ACE inhibitorius, vazopeptidazės inhibitorius,angiotenzino-ll antagonistas, kalcio kanalų blokatorius, alfa-blokatorius, beta-blokatorius, kalio kanalų atvėriklis, centriškai veikiantis alfa agonistas ir/arba diuretikas.
29. Derinys pagal 28 punktą besiskiriantis tuo, kad jame priešhipertenzinis agentas yra omapatrilatas, [S-(R*,R*)]-heksahidro-6-[(2-merkapto-1-okso-3-fenilpropil)amino]-2,2-dimetil-7-okso-1 H-azepin-1-acto rūgštis, lizinoprilas, enalaprilas, kvinaprilas, benazeprilas, fosinoprilas, ramiprilas, kaptoprilas, enalaprilatas, moeksiprilas, trandolaprilas, perindoprilas, lozartanas, valsartanas, irbesartanas, kandesartanas, telmisartanas, amlodipinas, diltiazemas, nifedipinas, verapamilas, felodipinas, nizoldipinas, izradipinas, nikardipinas, terazosinas, doksazosinas, prazosinas, nadololis, propanololis, metoprololis, atenololis, karvedilolis, sotalolis, hidrochlortiazidas, torazemidas, furozemidas, spironolaktonas, indapamidas, klonidinas ir/arba guanfacinas.
30. Derinys pagal 18 punktą besiskiriantis tuo, kad jame prieštrobocitinis agentas yra aspirinas, klopidogrelis, tiklopidinas, abciksimabas, tirofibanas, eptifibatidas, anagrelidas ir/arba dipiridamolis.
31. Derinys pagal 18 punktą besiskiriantis tuo, kad jame priešinfekcinis agentas yra azitromicinas, gatifoksacinas, ciprofloksacinas, levofloksacinas arba trovafloksacinas.
32. Farmacinė kompozicija pagal 17 punktą terapiškai efektyviame kiekyje, skirta panaudoti žinduolių rezistentiškumo insulinui, hiperglikemijos, hiperinsulinemijos arba padidinto laisvųjų riebalų rūgščių arba glicerolio kiekio kraujyje, nutukimo, hipertrigliceridemijos, X sindromo, diabetinių komplikacijų arba aterosklerozės gydymui.
33. Junginys pagal 1 punktą terapiškai efektyviame kiekyje, skirtas panaudoti paciento (žmogaus), sergančio Krono liga, opiniu kolitu, reumatiniu artritu, chroniška obstrukcine plaučių liga, emfizema arba sistemine raudonąja vilklige, gydymui..
34. Junginys, kuris inhibuoja aP2, terapiškai efektyviame kiekyje, skirtas panaudoti paciento (žmogaus), sergančio Krono liga, opiniu kolitu, reumatiniu artritu, chroniška obstrukcine plaučių liga, emfizema arba sistemine raudonąja vilklige, gydymui.