[LT] Šis išradimas yra susijęs su labai grynu (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptanu ir jo farmaciškai priimtinomis adityvinąmis druskomis su rūgštimis, turinčiomis ne daugiau nei 0,2 % (1R,2S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-ono ir/arba jo farmaciškai priimtinos adityvinės druskos su rūgštimi. Šiame išradime taip pat yra pateiktas tokių junginių gavimo būdas. Išradimas taip pat yra susijęs su vaistais, kuriuose yra 1 arba daugiau tokių junginių, ir jų panaudojimu.
[EN] The invention relates to high purity (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino)-ethoxy)]-2-phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof containing not more than 0,2 % of (1R,3S,4R)-3-[(2'-9N,N-dimethylamino}-ethyl)]-1,7,7-tri[methyl]-bicyclo[2.2.1] heptane-2-one and/or of pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. Furthermore the invention is concerned with a process for the preparation of these compounds. moreover the invention relates to medicaments containing 1 or more of these compounds and their use.
[0001] Šis išradimas yra susijęs su labai grynu (IR^S^RM-^-P'-flsi.N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptanu, jo farmaciškai priimtinomis adityvinėmis druskomis su rūgštimis ir su šių junginių gavimo būdu bei vaistais, kuriuose yra 1 arba daugiau šių junginių, ir jų panaudojimu.
[0002] (IR^S^RH-^-t^^N.N-dimetilaminoJetoksi^-feniMJJ-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano, kurio formulė
[0003]
[0004] atitinkamu metaloorganiniu junginiu, hidrolizuojant gautą aduktą ir prie gauto produkto hidroksilo grupės prijungiant bazinę šoninę grandinę eterifikacijos būdu. Metaloorganiniu junginiu yra naudojamas Grinjaro junginys arba organinis šarminio metalo, geriausia ličio arba natrio, junginys.
[0005] I formulės junginio gavimas iš esmės buvo aprašytas Vengrijos patente Nr.212574. Šio būdo esmė yra tai, kad produktas yra gryninamas paskutinėje sintezės stadijoje. Pagal šį būdą II formulės (+)-kamparas yra leidžiamas į Grinjaro reakciją su fenilmagnio bromidu dietilo eteryje, ir 28 % išeiga (pagal DC) gaunamas (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptan-2-olis, kurio formulė
[0006] III formulės (1 R,2S,-4R)-(-)-2-fenil-1 .Z.Z-trimetil-biciklo^^. 1 jheptan-2-olis yra reakcijos mišinyje ir yra neišskiriamas. Kompleksas skaldomas, negrynintas reakcijos mišinys paverčiamas natrio druska, veikiant natrio amidu arba natrio hidridu, ir gauta natrio druska yra veikiama bevandeniu (2-chloretil)dimetilaminu toluene, kaip tirpiklyje. Apart pagrindinio I formulės (IR^S^RH-^-J^'^N.N-dimetilaminoJetoksOJ^-fenil-iyj-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano (jo yra 20-30 %), yra didelis kiekis priemaišų ir pradinių medžiagų, pvz. nesureagavusio II formulės (+)-kamparo, (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetilbicikIo[2.2.1 ]heptan-2-olio, 1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-olio ir bifenilo, trifenilo priemaišų ir t.t. Pagrindinis I formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptanas atskiriamas nuo minėtų priemaišų ekstrahuojant vandenine vyno rūgštimi, po to išlaisvinama bazė ir pagaminamas fumaratas. Visas nesureagavęs II formulės (+)-kamparas ir III formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-olis, ekstrahuojant vyno rūgštimi, lieka organinėje fazėje, kurie, nugarinus tirpiklį ir vandenį, gali būti vėl naudojami Grinjaro reakcijoje (t.y. gali būti vėl leidžiami į cirkuliaciją). Tokiu būdu naudotas (+)-kamparas gali būti efektyviau panaudojamas; be recirkuliacijos gali būti panaudojama tik apie 16 masės % (+)-kamparo, o tuo atveju, kai naudojama vienkartinė arba trijų kartų recirkuliacija, ši reikšmė padidėja atitinkamai iki 22 ir 25 masės %.
[0007] Labai svarbu ir tą reikia pabrėžti, kad didelė dalis Grinjaro reakcijoje panaudoto II formulės (+)-kamparo nesureaguoja, ir ši pradinė medžiaga techniškai negali būti atskiriama nuo norimo produkto dėl (+)-kamparo fizikinių savybių ir susidariusio III formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-olio labilumo, nes III formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptan-2-olis yra linkęs skilti. Dėl šios priežasties Vengrijos patente Nr. 212574 aprašytame būde alkilinimo stadija visada vyksta esant II formulės (+)-kamparo.
[0008] Dėl aukščiau paminėtų priežasčių atsiranda Vengrijos patente Nr. 212574 aprašyto būdo trūkumai. Pirmoje alkilinimo reakcijos stadijoje naudojami šarminių metalų hidridai ir amidai sudaro druskas ne tik su alkoholiu - III formulės (IR^S^RH-^-fenil-iyj-trimetilbiciklo^.ljheptan-2-oliu, bet taip pat ir su II formulės (+)-kamparu ir kitais reakcijos mišinyje esančiais junginiais, turinčiais aktyvų vandenilio atomą. Dėl šios priežasties, apart norimo I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 Jheptano, yra gaunami ir kiti alkilinti dariniai, pvz. iš nesureagavusio (+)-kamparo, ir norimą I formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 Jheptaną reikia išgauti iš tokių priemaišų turinčio mišinio, o taip pat ir iš II ir III formulių nesureagavusių junginių - (+)-kamparo ir (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-olio. Negrynas I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptanas gali būti išgrynintas, deja nepilnai, panaudojant perkristalinimą iš dimetilformamido. Tačiau panaudojant šį perkristalinimą gali būti visiškai pašalintos tik nebazinės priemaišos, kurios nesudaro druskų.
[0009] Kitas perkristalinimo iš dimetilformamido trūkumas yra tai, kad negalima iki reikalaujamo kiekio pašalinti tirpiklio pėdsakų iš norimos farmaciškai veiklios medžiagos. Šiuo požiūriu reikia pažymėti, kad pagal ICH (JAV, Japonijoje ir Europos Sąjungoje priimti tarptautiniai analitiniai reikalavimai) dimetilformamido riba yra 880 m.d. (0,088 masės %). Priežastis to, kad dimetilformamido negalima pašalinti tokiais kiekiais ir kad lieka didesni jo kiekiai, iš vienos pusės, yra aukšta dimetilformamido virimo temperatūra ir, iš antros pusės, I formulės (IR^S^RM-J^-KZ-fN.N-dimetilaminoJetoksi)]^-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptano jautrumas terminiam apdorojimui.
[0010] Buvo rasta, kad III formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-olio alkilinimo reakcijos, vykdomos su (2-chloretil)dimetilaminu, atveju visada esantis II formulės (+)-kamparas, sukelia didelių kiekių pašalinių produktų, pvz. (IR.SS^RJ-S-^'-įN.N-dimetilamino}etil)]-1 ,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono, kurio formulė
[0011] Šalutinis produktas - V formulės (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-onas - susidaro tokiu būdu: II formulės (+)-kamparo eterifikacijos reakcijos sąlygomis 3-padėtyje susidaro šarminio metalo druska, kuri savo ruožtu reaguoja su (2-chloretil)dimetilaminu, naudojamu alkilinimo agentu, ir gaunamas V formulės junginys. Šio V formulės šalutinio junginio kiekis gali būti net 1-10 %. V formulės (1 R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono 2-(E)-butendioato (fumarato) (1:1) tirpumas yra maždaug toks pats, kaip ir norimo I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano fumarato, ir todėl jis kristalinasi kartu su I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2,-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano fumaratu ir užteršia norimą galutinį produktą. Jeigu eterifikacija vykdoma toluene, kaip aprašyta Vengrijos patente Nr. 212574, produktas, gautas po druskos pagaminimo etanolyje, turi nemažą kiekį priemaišos - V formulės (1R,3S,4R)-S-^'-fN.N-dimetilaminoJetilJJ-Ijy-trimetil-biciklo^^.lJheptan^-ono.
[0012] Ši druska yra labai netirpus junginys ir gali būti perkristalinta tik iš dimetilformamido. Tačiau, perkristalinant iš dimetilformamido, nepasiseka gauti Farmakopėjos reikalaujamo grynumo I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano dėl tokių priežasčių:
[0013] a) produkte, gautame po perkristalinimo iš dimetilformamido, dar yra V formulės (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono, kurio kiekis viršija Farmakopėjos leidžiamą slenkstį (apie 0,5 %); b) dimetilformamidas turi aukštą virimo temperatūrą ir negali būti pašalintas iš produkto reikalaujamu laipsniu, kadangi aukštoje
[0014] Išgryninimas, norint gauti vaistams tinkamo grynumo produktus pagal Farmakopėją negali būti pasiektas žinomais gryninimo būdais, tokiais kaip perkristalinimas iš tirpiklių arba frakcinė distiliacija. Konkrečiau, žinomais būdais negalima gauti I formulės (IR^S^RM-^-^'-fN.N-dimetilaminojetoksijj^-fenil-l.yj-trimetil-biciklop^.ljheptano, turinčio ne daugiau nei 0,2 % V formulės (1R,3Sl4R)-3-[(2,-{N,N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono, bet tiktai turintį daugiau nei 0,5 % šios priemaišos.
[0015] Priimant dėmesin griežtus Farmakopėjos reikalavimus, jeigu yra daugiau nei 0,2 masės % priemaišų, veikliosios medžiagos naudojimas farmacijos tikslams gali būti pavojingas. Todėl V formulės (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono priemaiša gali sukelti problemas, veikliąja medžiaga naudojant I formulės junginį.
[0016] Reziumuojant galima pažymėti, kad gryninat žinomu būdu pagamintą I formulės (1R,2S,4RH-)-2-[(24N,N<limetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptaną dimetilformamidas yra vienintelis galimas tirpiklis. Tačiau šis perkristalinimo būdas yra netinkamas farmaciškai veikliam ingredientui, atitinkančiam Farmakopėjos reikalavimus, gauti, nes dimetilformamidas turi tokią aukštą virimo temperatūrą kad iš produkto negalima pašalinti jo pėdsakų iki leistino kiekio. Aukštose reikalaujamose tam tikslui temperatūrose I formulės (1R,2S,4R)-('-)-2-[(2,-{NlN-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptanas skyla.
[0017] Kaip aprašyta aukščiau, alkilinimo reakcijos metu yra II formulės (+)-kamparo. Iš (+)-kamparo susidaro kita priemaiša - (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetilaminojetoksi^-fenil-l/y-trimetil-biciklop^.ljheptanas, kurio formulė:
[0018] Jeigu baziniu druską sudarančiu agentu yra naudojamas šarminio metalo hidridas arba šarminio metalo amidas, IV formulės (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetilaminoJetoksOJ^-feniMJ^-trimetil-biciklop^.lJheptano, kaip priemaišos, kiekis yra 1-10 %. IV formulės (IR^R^-^'-fN.N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1 ,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptanas yra žinomas iš ankstesnių darbų (Yakugaku Zasshi, 75, 1377, (1955); Chem. Abstr. 9340
[0019] (1956)]. IV formulės (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptanas susidaro tokiu būdu: eterifikacijos stadijoje natrio druskos sudarymui naudojamas šarminio metalo hidridas arba šarminio metalo amidas redukuoja 1-10 % II formulės (+)-kamparo iki borneolio, kuris naudojamos reakcijos sąlygomis yra paverčiamas šarminio metalo druska ir ši šarminio metalo druska dalyvauja su (2-chloretil)dimetilaminu vykdomoje alkilinimo reakcijoje. Tačiau borneolio eteris - IV formulės (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetilaminojetoksijj^-fenil-iyj-trimetil-biciklop^.ljheptanas - gali būti atskirtas nuo norimo I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano reakcijos mišinio apdorojimo metu.Šiam išradimui iškylanti problemą yra pateikti I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptaną ir jo farmaciškai priimtinas adityvines druskas su rūgštimis, turinčias pakankamai mažą kiekį V formulės (1 R.3S,4R)-3-[(2'4N,N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono, kad jis atitiktų naudojimo farmaciniams tikslams reikalavimus, ir tokių junginių gavimo būdą kuriame būtų nereikalingos gryninimo perkristalinant stadijos, kurios bet kuriuo atveju duos tiktai nepakankamą išgryninimą sumažins išeigą ir turės dar tokį trūkumą kad iš galutinio produkto nebus pakankamai pašalintas liekamasis tirpiklis net ir komplikuotais metodais, o taip pat ir vaistus, kuriuose yra 1 arba daugiau šių junginių bei jų panaudojimą.
[0020] Aukščiau minėtą problemą netikėtai išsprendžia šis išradimas, kuriame pateikiamas naujas produktas, kurio nebuvo galima pagaminti ankstesniais būdais.Šis išradimas yra paremtas netikėtai atrastu faktu, kad, jeigu reakcija tarp reakcijos mišinyje esančio III formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-olio ir (2-chloretil)dimetilamino, esant šarminio metalo hidrido arba šarminio metalo amido, yra vykdoma dioksano (kaip tirpiklio) esančioje terpėje, reakcija yra nukreipiama norimo I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano susidarymo linkme ir susidaro tik minimalus kiekis šalutinio V formulės (IR.SS^Rj-S-J^'-fN.N-dimetilaminoJetilM-l.y.T-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono. Šis faktas duoda galimybę pagaminti norimą I formulės (IR^S^RH-J^-^'^N.N-dimetilaminoJetoksiJJ^-fenil-I.T.T-trimetil-biciklo[2.2.1]heptaną turintį mažiau nei 0,2 % V formulės (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono. Šis tokiu būdu gautas I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptanas tiesiogiai atitinka Farmakopėjos reikalavimus dėl grynumo ir liekamojo tirpiklio kiekio.
[0021] Visame tekste I ir V formulių junginių ir kitų junginių procentai yra nustatyti iš dujų chromatografijos analizės ir jie yra duotos smailės ploto santykis su bendru visų smailių plotu.
[0022] Taigi šio išradimo objektas yra (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptanas, kurio formulė
[0023]
[0024] Šio patento aprašyme naudojamas terminas "farmaciškai priimtinos adityvinės druskos su rūgštimis" reiškia druskas, sudarytas su neorganinėmis rūgštimis, pvz. hidrochlorido rūgštimi, hidrobromido rūgštimi, sulfato rūgštimi
[0025] arba fosfato rūgštimi, arba organinėmis rūgštimis, pvz., acto rūgštimi, vyno rūgštimi, gintaro rūgštimi, obuolių rūgštimi, pieno rūgštimi, citrinų rūgštimi, maleino rūgštimi arba fumaro rūgštimi. Druskos su fumaro rūgštimi turi ypatingai naudingas savybes.
[0026] I formulės (1 R^S^RH-^-į^'^N.N-dimetilaminoJetoksiJJ-^-feniM ,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptanas turi tris asimetrinius centrus, konkrečiai 1, 2 ir 4 padėtyse.
[0027] Pagal tinkamiausią šio išradimo įgyvendinimo variantą yra pateikiamas (IR^S^RH-^-t^'-IN.N-dimetilaminotetoksOJ^-fenil-iyj-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano fumaratas (1:1), apibūdinamas tuo, kad jame yra ne daugiau nei 0,2 % (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono fumarato (1:1).
[0028] Ypatingai tinkamas yra aukščiau duotos I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptanas ir jo farmaciškai priimtinos adityvinės druskos su rūgštimis pagal šį išradimą apibūdinamos tuo, kad jose yra ne daugiau nei 0,1 %, ypatingai ne daugiau nei 0,05 %, V formulės (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono fumarato arba jo farmaciškai priimtinos adityvinės druskos su rūgštimi.
[0029] Taip pat ypatingai tinkamas yra aukščiau minėtas (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano fumaratas (1:1), apibūdinamas tuo, kad jame yra ne daugiau nei 0,1 %, ypatingai ne daugiau nei 0,05 %, (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptan-2-ono fumarato (1:1).
[0030] Kitas šio išradimo objektas yra I formulės (IR^S^RH-J^-^'-fN.N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano ir jo farmaciškai priimtinų adityvinių druskų su rūgštimis gavimo būdas, pagal šį išradimą paverčiant (+)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-oną ((+)-kamparą), kurio formulė
[0031] pirmąjį veikiant metaloorganiniu junginiu, jeigu reikia, suskaldant, paprastai hidrolizuojant, reakcijos produktą ir veikiant tokiu būdu gautą III formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-olį (2-halogenetil)-dimetilaminu, esant bazinę druską sudarančio agento, organiniame tirpiklyje ir, jeigu reikia, paverčiant tokiu būdu gautą I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N.N-dimetilaminoJetoksiJJ^-fenil-I.Z.Z-trimetil-biciklop^.lJheptano bazę druska, besiskiriantis tuo, kad III formulės (IR^S^RH-J-S-feniM^^-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-olio ir (2-halogenetil)-dimetilamino reakcija yra vykdoma terpėje, kurioje yra dioksano kaip tirpiklio. Išradimas nėra apribotas dioksano, kaip vienintelio tirpiklio, panaudojimu, bet taip pat apima tirpiklio, turinčio bent 50 % pagal masę, geriau 75 % pagal masę, dioksano panaudojimą.
[0032] Esminė šio išradimo būdo ypatybė yra tai, kad alkilinimas yra vykdomas tirpiklyje, kuris neskatina II formulės (+)-kamparo alkilinimo į 3 padėtį reakcijos, esant bazinę druską sudarančiam agentui. Buvo rasta, kad palankiausia šiam tikslui naudoti dioksaną.
[0033] Paprastai Grinjaro tipo reakcijoje metaloorganiniu junginiu yra naudojamas fenilmagnio halogenidas. Kitais pavyzdžiais yra fenil-šarminio metalo junginiai, tokie kaip fenillitis.
[0034] Geriausia naudoti fenilmagnio bromidą. Taip pat gali būti naudojamas ir fenilmagnio chloridas.
[0035] Būdas pagal šį išradimą gali būti tinkamai įgyvendinamas taip: Pirmojoje šio išradimo būdo stadijoje II formulės (+)-kamparas yra leidžiamas į Grinjaro reakciją su, pavyzdžiui, fenilmagnio bromidu. Reakcija vykdoma gerai žinomu būdu. Reakcijos terpe geriausia naudoti tetrahidrofuraną. Gali būti naudojama nuo 1 iki 3 molių, geriau apie 1,5 molio, fenilmagnio bromido, 1 moliui II formulės (+)-kamparo. Geriausia reakciją vykdyti iš pradžių pagaminant Grinjaro reagentą iš magnio ir brombenzeno naudojamame tirpiklyje ir po to supilti II formulės (+)-kamparo tirpalą organiniame tirpiklyje reakcijos mišinio virimo temperatūroje. Pageidautina naudoti tą patj tirpiklį Grinjaro reagentui pagaminti ir II formulės (+)-kamparui ištirpinti. Tirpikliu palankiausia naudoti tetrahidrofuraną. Palankiausia reakciją vykdyti reakcijos mišinio virimo temperatūroje.
[0036] Po to reakcijos mišinys atšaldomas, ir gautas aduktas hidrolizuojamas. Hidrolizė gali būti vykdoma žinomu būdu, geriausia rūgštinėje terpėje. Šiam tikslui geriausia naudoti hidrochlorido rūgštį.
[0037] Gautas suskaldžius Grinjaro kompleksą III formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-olis gali būti alkilinamas, neišskiriant iš reakcijos mišinio, kuriame yra šis junginys. Reakcija gali būti vykdoma esant nesureagavusio II formulės (+)-kamparo. Tačiau šiuo atveju susidaro tik nedideli kiekiai alkilintų šalutinių produktų, kadangi pagal šio išradimo būdą V formulės (1 R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono susidarymas yra nuslopintas.
[0038] Kaip jau minėta, alkilinimas yra vykdomas tirpiklyje, kuris neskatina alkilinimo į II formulės (+)-kamparo 3 padėtį, t.y. jame II formulės (+)-kamparas yra alkilinamas į 3 padėtį labai nedidideliu mastu. Organiniu tirpikliu yra naudojamas dioksanas, kadangi dioksano turinčioje terpėje II formulės (+)-kamparas yra alkilinamas tik labai nedidideliu mastu ir todėl nepageidaujamo V formulės (IR.SS^RJ-S-^'-fN.N-dimetilaminoJetiOJ-I^J-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono galutiniame produkte - I formulės .
[0039] (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1l7l7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptane - yra ne daugiau nei 0,2 % pagal masę.
[0040] I formulės (1 R^S^RH-J^-į^'-fN.N-dimetilaminoJetoksi^-fenil-l jj. trimetil-biciklo[2.2.1]heptano asimetriniai centrai 1 ir 4 padėtyse yra išvesti iš II formulės (+)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptan-2-ono ((+)-kamparo).
[0041] Alkilinimas yra vykdomas esant bazinio druską sudarančio agento. Terminas "bazinis druską sudarantis agentas" reiškia bazinius junginius, kurie hidroksilo grupę paverčia druska. Šiam tikslui palankiausia naudoti šarminių metalų amidus, pvz., natrio amidą arba šarminių metalų hidridus, pvz. natrio hidridą. Geriausia naudoti natrio amidą.
[0042] (2-Halogenetil)dimetilaminu geriausia naudoti (2-chloretil)dimetilaminą.
[0043] Bazinio druską sudarančio agento tinka naudoti 1-3 molius, geriau 1,5-2 molius, vienam moliui III formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-olio. Palankiausias alkilinančio agento kiekis yra 1,0-2,5 molio, geriau 1-1,1 molio, skaičiuojant pagal bazinį druską sudarantį agentą. Geriausia III formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trįmetil-bicikIo[2.2.1]heptan-2-olio alkilinimo (2-halogenetil)dimetilaminu reakciją vykdyti šildant, ypatingai reakcijos mišinio virimo temperatūroje. Paprastai reakcija įvyksta per 3-5 valandas. Tinkamiausias reakcijos laikas yra maždaug 4 valandos.
[0044] I formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptanas gali būti paverčiamas farmaciškai priimtina druska, geriausia fumaratu, esant reikalui, neiškiriant I formulės junginio. Tą
[0045] galima atlikti tokiu būdu: iš po alkilinimo gauto reakcijos mišinio pašalinamos neorganinės druskos, jį nufiltruojant 0-30 °C, geriau 20 °C, temperatūroje, po to į filtratą pridedamas maždaug ekvimolinis kiekis (nuo 1,0 iki 1,.5 molio) farmaciškai priimtinos rūgšties, geriausia fumaro rūgšties. Iš terpės, tokios kaip dioksano terpė, iškritęs kristalinis produktas nufiltruojamas.
[0046] Kadangi šio išradimo būdu gautas I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptanas arba jo farmaciškai priimtinos adityvinės druskos su rūgštimis, ypatingai (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2,-{NpN-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano fumaratas (1:1), pagal Farmakopėjos reikalavimus turi ne daugiau nei 0,2 % V formulės (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]-heptan-2-ono arba atitinkamai jo farmaciškai priimtinos adityvinės druskos su rūgštimi, šio išradimo būde yra eliminuotas perkristalinimas iš dimetilformamido, kuris bet kuriuo atveju žinomais būdais duoda nepakankamą išgryninimą ir todėl nėra reikalo pašalinti dimetilformamido pėdsakus iš farmaciškai aktyvios medžiagos šiam tikslui netinkamais metodais. Pastarasis dalykas yra žymus privalumas negalimumo pašalinti dimetilformamido iki reikiamo kiekio požiūriu, dėl jo aukštos virimo temperatūros, kurioje suskiltų I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptanas.
[0047] Šio išradimo būdo privalumas yra tai, kad apart labai gryno, atitinkančio griežtus Farmakopėjos reikalavimus produkto gavimo, produktą galima gauti puikiomis išeigomis. Pavyzdžiuose parodyta 46 % išeiga yra daug didesnė,
[0048] nei ankstesniame būde, kuriame ji neviršija 25 % net ir tada, kai (+)-kamparas yra recirkuliuojamas keletą kartų.
[0049] Kitas šio išradimo objektas yra vaistai, apibūdinami tuo, kad juose, kaip veiklioji medžiaga yra 1 arba daugiau aukščiau apibūdintų šio išradimo junginių, pageidautina kartu su viena arba daugiau farmaciniuose preparatuose naudojamų pagalbinių medžiagų.
[0050] Geriausia, kai šio išradimo vaistuose, kaip veiklioji medžiaga, yra aukščiau apibūdintas (1 R^S^RH-^-^'^N.N-dimetilaminoJetoksiJJ^-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano fumaratas (1:1).
[0051] Šio išradimo vaistai turėtų būti farmacinių preparatų formos. Jie gali būti pagaminami žinomais farmacinės technikos metodais. Pageidautina, kad šie preparatai būtų tinkami peroraliniam vartojimui, pvz. tabletės, padengtos
[0052] tabletės, kapsulės, tirpalai, emulsijos arba suspensijos, arba parenteriniam vartojimui, pvz. tirpalai intraveninėms, poodinėms arba intraraumeninėms injekcijoms. Kompozicijose gali būti įprastų nešiklių, pvz. krakmolo, laktozės ir/arba kalcio karbonato, ir/arba vandens, polialkilenglikolių, natrio chlorido tirpalo ir/arba dekstrozės tirpalo. Farmaciniuose preparatuose taip pat gali būti įprastų farmacinių pagalbinių agentų, pvz., emulguojančių, stabilizuojančių, suspenduojančių ir/arba suskaldančių į sudėtines dalis agentų, druskų osmoso slėgiui modifikuoti, buferių ir/arba antioksidantų.
[0053] Dar kitas šio išradimo objektas yra aukščiau apibūdintų šio išradimo junginių panaudojimas anksiolitinių vaistų gamyboje.
[0054] Aukščiau apibūdintu šio išradimo junginiu geriausia yra naudoti (IR^S^RH-J^-^'-fN.N-dimetilaminoJetoksO^-fenil-I.Z.Z-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptano fumaratą (1:1).
[0055] Toliau šis išradimas yra iliustruojamas sekančiais pavyzdžiais. Pavyzdžiuose duotos lydymosi temperatūrų reikšmės yra nekoreguotos.
[0056] 1 pavyzdys
[0057] ( 1R, 2S, 4R)-(-)- 2-[( 2'-{ N, N- dimetilamino} etoksi)]- 2- fenU- 1J, 7- trimetil-biciklo[ 2. 2. 1] heptano fumaratas ( 1:1) ( I formulė)
[0058] I 48,6 g (1,5 g-atomo) magnio drožlių ir 600 ml bevandenio tetrahidrofurano suspensiją virimo temperatūroje supilama 20 ml mišinio, sudaryto iš 236 g (1,5 mlo) brombenzeno ir 200 ml bevandenio tetrahidrofurano. Kai prasideda Grinjaro reakcija, per vieną valandą sulašinama likusioji brombenzeno mišinio dalis. Reakcijos mišinys šildomas iki virimo, kol visiškai ištirpsta magnis. [ Grinjaro junginio tirpalą pastoviai šildant iki virimo temperatūros, per maždaug pusę valandos supilamas 152,2 g (1,0 mol.) II formulės (+)-kamparo tirpalas 300 ml bevandenio tetrahidrofurano, ir reakcijos mišinys šildomas iki virimo temperatūros dar 5 valandas.
[0059] Hidrolizė
[0060] Reakcijos mišinys atšaldomas iki 25 °C ir supilamas į 500 ml heptano, 400 g ledo, 30 g natrio chlorido ir 150 ml koncentruotos hidrochlorido rūgšties mišinį, maišomą 0 °C temperatūroje. Organinė fazė atskiriama ir pašarminama iki pH 10, pilant 25 masės/tūrio % vandeninio amonio hidroksido tirpalo. Po pakartotino atskyrimo, tirpalas džiovinamas ir nugarinamas vakuume. Tokiu būdu gaunama 220 g bespalvės alyvos.
[0061] Tyrimas vykdomas Perkin Elmer Autosystem dujiniu chromatografu. Ilgis 10 m (0,25 mm).
[0062] Naudojama 14 % cianopropilo, 14 % metilpolisiloksano fiksuotos fazės
[0063] (CPSil-19CB, Chrompack [Handelsprodukt] kapiliarinė kolonėlė. Įleidžiama 200 °C temperatūroje.
[0064] Detektorius: FID, įleidimo temperatūra 200 °C, galutinė temperatūra
[0065] 250 °C, dujų slėgis 40 kPa.
[0066] (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetiI-biciklo[2.2.1 ]heptan-2-olio kiekis: 66,5 %.
[0067] [ 45,5 g (1,05 mol) natrio amido (grynumas: 90 masė/masė %) ir 500 ml bevandenio dioksano suspensiją virimo temperatūroje per pusę valandos supilamas hidrolizės reakcijoje gautos alyvos, turinčios (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7t7-trimetil-bičiklo[2.2.1 ]heptan-2-olio, tirpalas 100 ml bevandenio dioksano. Mišinys šildomas iki virimo 2 vai., po to pridedama 113,0 g (1,05 mol) (2-chloretil)dimetilamino, ir reakcijos mišinys šildomas iki virimo dar 4 vai.
[0068] Suspensija atšaldoma iki 20 °C, nufiltruojama ir į skaidrų filtratą intensyviai maišant, pridedama 121,9 g (1,05 mol) fumaro rūgšties. Reakcijos mišinys kaitinamas iki virimo 10 min., atšaldomas iki 15 °C, pamaišomas dar 10 min. ir nufiltruojamas. Surinkta ant filtro medžiaga plaunama dioksanu, vandeniu ir etanoliu ir džiovinama 80 °C temperatūroje, kol nelieka tirpiklio. Tokiu būdu gaunama 190,5 g (0,456 mol) baltų kristalų 45,6 % išeiga (pagal (+)-kamparą). Šių baltų kristalų lydymosi temperatūra yra 214-216 °C.
[0069] Analizė pagal formulę C20H31NO.C4H4O4 (417,55) apskaičiuota: C% = 69,03%; H% = 8,45%; N% = 3,35%;
[0070] rasta: C% = 69,06%; H% = 8,42%; N% = 3,39%.
[0071] Produkte yra mažiau nei 0,05 % (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]-heptan-2-ono fumarato (1:1) priemaišų.
[0072] 2 pavyzdys (palyginamasis pavyzdys)
[0073] ( 1R, 2S, 4R)-(-)- 2-[( 2'-{ N, N- dimetilamino) etoksi)]- 2- fenil- 1, 7, 7- trimetil-biciklo[ 2. 2. 1] heptano fumaratas ( 1:1) ( I formulė)
[0074] Vengrijos patente Nr. 212574 aprašyto būdo pakartojimas
[0075] Į Grinjaro junginį, pagamintą iš 5,52 g (0,23 g-atomo) magnio drožlių ir 36,1 g (0,23 mol) brombenzeno, 200 ml bevandenio dietilo eterio, supilamas 30.4 g (0,20 mol) (+)-kamparo tirpalas 50 ml bevandenio dietilo eterio. Reakcijos mišinys šildomas iki virimo 5 vai. Grinjaro kompleksas skaldomas, pridedant ledu atšaldyto 20 g amonio chlorido vandeninio tirpalo, mišinys plaunamas tris kartus po 30 ml vandens, atskiriami sluoksniai, džiovinama bevandeniu magnio sulfatu ir tirpiklis nugarinamas. Tokiu būdu yra gaunama 40.5 g bespalvės alyvos, kurioje pagal DC yra: 57,5 % II formulės (+)-kamparo;
[0076] 5,8 % 1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-olio (borneolio);
[0077] 34,8% III formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-olio; ir
[0078] Į 3,4 g (67 milimoliai) natrio hidrido (47 masė/masė % dispersija) ir 50 ml bevandenio tolueno suspensiją pridedama 40,0 g Grinjaro reakcijoje gautos alyvos, turinčios III formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-olio, ir 30 ml bevandenio tolueno. Reakcijos mišinys kaitinamas iki virimo 1 valandą po to virimo temperatūroje supilamas 6,86 g (67 mmol) (2-chloretil)dimetilamino tirpalas 10 ml tolueno. Reakcijos mišinys šildomas iki virimo dar 4 vai.
[0079] Reakcijos mišinys plaunamas tris kartus po 25 ml vandens. Produktas ekstrahuojamas trimis lygiomis dalimis tirpalo, turinčio 18 g (0,12 mol) vyno rūgšties 40 ml vandens. Atskiriamos fazės, vandeniniai sluoksniai sumaišomi, pašarminami iki pH 10 koncentruotu amonio hidroksido tirpalu, ekstrahuojami tris kartus po 20 ml dichloretano, džiovinami magnio sulfatu ir tirpiklis nugarinamas vakuume. Tokiu būdu gaunama 14,5 g bespalvės alyvos, kurioje pagal DC yra: 74,2 % I formulės (1 R,2S,4RM-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano;
[0080] 16,5 % IV formulės (1 R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano;
[0081] 6,5 % V formulės (1 R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono; ir
[0082] keli % kitų neidentifikuotų priemaišų, kur kiekvienos jų kiekis yra mažiau 1 %.
[0083] 114 g išskirtos iš tartrato druskos I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano bazės tirpalą 150 ml etanolio 70 °C temperatūroje pridedama 5,07 g (43,6 mmol) fumaro rūgšties. Produktas nufiltruojamas 0 °C temperatūroje ir perkristalinamas iš 50 ml dimetilformamido.
[0084] Tokiu būdu yra gaunama 13,5 g norimo produkto - I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N>N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7I7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano fumarato (1:1), kuris yra balti kristalai. Išeiga 16,2 %
[0085] (pagal (+)-kamparą). Pagal DC produkte galima rasti 0,5 %* V formulės (1R,3S,4R)-3-[(2XN,N<limetilamirio}etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono. Lyd. temp.: 214-216 °C.
[0086] apskaičiuota: C% = 69,03%; H% = 8,45%; N% = 3,35%;
[0087] rasta: C% = 69,16%; H% = 8,52%; N% = 3,32%.
1. (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-climetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptanas, kurio formulė
2. (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2,-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano fumaratas (1:1) pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad jame yra ne daugiau nei 0,2 % (1 R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono fumarato (1:1).
3. I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(24N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptanas pagal 1 arba 2 punktą ir jo farmaciškai priimtinos adityvinės druskos su rūgštimis, besiskiriantys tuo, kad juose yra ne daugiau nei 0,05 % V formulės (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilaminoJetiOJ-I^J-trimetil-biciklo^.ljheptan^-ono arba jo farmaciškai priimtinos adityvinės druskos su rūgštimi.
4. (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2,-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1I7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano fumaratas (1:1) pagal bet kurį iš 1-3 punktų, besiskiriantis tuo, kad jame yra ne daugiau nei 0,05 % (IR.SS^RJ-S-^'-fN.N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono fumarato (1:1).
5. I formulės (1Rp2S,4R)-(-)-2-[(2'-{NlN-climetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 Jheptano ir jo farmaciškai priimtinų adityvinių druskų su rūgštimis pagal bet kurį iš 1 -4 punktų gavimo būdas, paverčiant (+)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-oną((+)-kamparą), kurio formulė
6. Būdas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad metaloorganiniu junginiu Grinjaro tipo reakcijoje yra naudojamas fenilmagnio halogenidas.
7. Būdas pagal 5 arba 6 punktą besiskiriantis tuo, kad yra naudojamas fenilmagnio bromidas.
8. Būdas pagal bet kurį iš 5-7 punktų, besiskiriantis tuo, kad yra naudojamas fenilmagnio chloridas.
9. Būdas pagal bet kurį iš 5-8 punktų besiskiriantis tuo, kad (2-halogenetil)dimetilaminu yra naudojamas (2-chloretil)dimetilaminas.
10. Būdas pagal bet kurį iš 5-9 punktų, besiskiriantis tuo, kad bazinę druską sudarančiu agentu yra naudojamas natrio amidas.
11. Būdas pagal bet kurį iš 5-10 punktų, besiskiriantis tuo, kad III formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-olio alkilinimo (2-halogenetil)dimetilaminu reakcija yra vykdoma kaitinant, ypatingai reakcijos mišinio virimo temperatūroje.
12. Būdas pagal bet kurį iš 5-11 punktų, besiskiriantis tuo, kad I formulės (IR^S^RM-^-^'^N.N-dimetilaminoJetoksOj^-fenil-iyy-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptano pavertimas fumaratu (1:1) yra vykdomas neišskiriant (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptano.
13. Vaistai, besiskiriantys tuo, kad juose, kaip veiklioji medžiaga, yra 1 arba daugiau junginių pagal bet kurį iš 1-4 punktų, turinčių nedaugiau nei 0,2 % čia duotos V formulės (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono, pageidautina kartu su 1 arba daugiau farmaciniuose preparatuose naudojamų pagalbinių medžiagų.
14. Vaistai pagal 13 punktą besiskiriantys tuo, kad juose, kaip veiklioji medžiaga, yra (IR^S^RH-^-į^HN.N-dimetilaminoJetoksi)]^-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptano fumaratas (1:1) pagal 2 arba 4 punktą turintis atitinkamai ne daugiau nei 0,2 % arba ne daugiau nei 0,05 % (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono fumarato (1:1).
15. Junginių pagal bet kurį iš 1-4 punktų, turinčių ne daugiau nei 0,2 % čia duotos V formulės (IR.SS^RO-S-^'-fN.N-dimetilaminoletiOJ-iyj-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono, panaudojimas ankšiolitinių vaistų gamyboje.
16. Panaudojimas pagal 15 punktą besiskiriantis tuo, kad (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptano fumaratas (1:1) pagal 2 arba 4 punktą yra naudojamas junginiu pagal 1-4 punktą turinčiu atitinkamai ne daugiau nei 0,2 % arba ne daugiau nei 0,05 % (IR.SS^RJ-S-^'-MN-dimetilaminoJetiOJ-Ijy-trimetil-biciklo[2.2 1]heptan-2-ono fumarato (1:1).