[LT] Šis išradimas priklauso intranazalinio įvedimo farmacinėms kompozicijoms, turinčioms morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos, kurių pH nuo 3,0 iki 7,0. Šios kompozicijos parodė padidintą morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos absorbciją. Viename iš variantų šiame išradime siūlomas morfino ir farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos panaudojimas gaminant intranazalinius vaistus žinduoliams, sukeliančius analgetinę arba anestetinę reakciją prie pH nuo 3,0 iki 7,0.
[EN] The present invention relates to a pharmaceutical formulation for intranasal administration comprising morphine or pharmaceutically acceptable salt thereof at a ph from about 3.0 to about 7.0. Such formulations provide enhanced absorbtion of morphine or pharmaceutically acceptable salts thereof. in one embodiment, the present invention provides a method for eliciting an analgesic or anesthetic response in a mammal which includes nasally administering a therapeutically affective amount of morphine or pharmaceutically acceptable salt thereof at a pH from about 3.0 to about 7.0.
[0001] Išradimas priklauso vartojamoms per nosį farmacinėms kompozicijoms, turinčioms morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos, esant pH 3,0-7,0. Šio išradimo kompozicijos užtikrina pagerintą absorbciją, naudingą analgetinių arba anestetinių žinduolių reakcijų sukėlimui.
[0002] Morfinas arba (-)7,8-didehidro-4,5a-epoksi-17-metilmorfinan-3,6a-diolis yra fenantreno darinys, turintis tokią bendrą struktūrą:
[0003] Morfinas vra veikiantis centrinę sistemą narkotinis analgetikas, kuris veikia kaip agonistas, pirmiausiai miu, kapa ir. tikriausiai, delta receptorius centrinėje nervų
[0004] sistemoje. Veikiant šiuos receptorius morfinas malšina skausmu ir sukelia anesteziją dėka receptoriais perduodamo centrinio poveikio skausmo suvokimui, ir kartu - receptoriais perduodamo gydomojo moduliuojančio efekto centriniam kenksmingo pojūčio perdavimui. Keletas pašalinių efektų, sukeliamų morfino, apima mieguistumą, respiratorinę depresiją ir euforiją.
[0005] Farmacijos srityje yra žinomos įvairios morfino druskos. Pavyzdžiui, morfino sulfatas yra vienas iš dažniausiai skiriamų morfino preparatų. Kitos morfino druskos, tokios kaip morfino tartratas ir morfino laktatas yra aprašytos JAV patente Nr. 5 880 132, išduotame Hillui ir JAV patente Nr. 5 378 474, išduotame Morellai ir kt. skausmo arba jautrumo skausmui gydymui ir profilaktikai. Keletas poliarinių morfino kompozicijų, Įskaitant morfin-3-gliukuronidą ir morfin-6-gliukuronidą yra aprašytos Illumo JAV patente Nr. 5 629 011.
[0006] Morfinas naudojamas įvairioms klinikinėms indikacijoms. Keletas tokių indikacijų pavyzdžių apima skausmo malšinimą, gydant aštrų arba chronišką skausmą, nuskausminimą chirurgijos metu ir nuraminant baimę aštrios pulmonarinės edemos metu.
[0007] Morfino pateikimui naudojama keletas įvedimo būdų. Šie būdai apima peroralinį, injekcinį, burninį (žandinį) ir intranazalinį vaistų įvedimą. Pavyzdžiui, peroralinis arba injekcinis morfino sulfatas yra skiriamas paprastai vėžio skausmų atveju. Peroralinis arba injekcinis morfino sulfatas gaunamas iš Roxane Pharmaceuticals Inc., US.
[0008] Buvo tyrinėti keli kiti pateikimo būdai. Pavyzdžiui, morfino intranazalinė kompozicija pasirodė perspektyvi dėl greitos poveikio pradžios ir veikimo laiko. Be to, intranazalinis Įvedimas žada minimalaus sulaikymo absorbuojant galimumą, jis ne toks invazinis kaip intraveninis pateikimas ir pasiekia terapini aktyvų vaisto kiekį plazmoje. Pavyzdžiui, intranazalinis morfino pateikimas aprašytas Illumo JAV patente Nr. 5 629 011 ir Hussaino JAV patente Nr. 4 464 378. išduotuose chroniško ir aštraus skausmo gydymui. Pilni patentų US Nr. 5 629 011 ir US Nr. 4 464 378 aprašymai Įjungti, juos paminint kaip nuorodas.
[0009] Nagrinėjant intranazalinj vaistų pateikimą, yra dažnai nagrinėjama jų farmakokinetika. Pavyzdžiui, laikoma, kad vaistų jonizacija kryptingai įtakoja vaistų membraninę penetraciją, ir todėl - absorbcijos galimybę kraujo srove. Būtent, vaistų jonizacija ir jų absorbcijos galimumas yra nulemtas vaistų disociacijos konstanta pK,, o taip pat tirpalo, kuriame vaistai yra ištirpinti, pH. Kaip aprašyta Mayersohno publikacijoje Modern Pharmaceutics, Banker&Rhodes, 1979, d.2, psl. 40, pagrindiniai junginiai yra geriausiai absorbuojami iš šarminių tirpalų, kurių pH> pKa. Tokiu būdu, yra priimta, kad kompozicijos pagrindinių vaistų pateikimui, būtent, intranazalinės kompozicijos, geriausiai yra absorbuojamos kraujo srove, kada pagrindiniai vaistai yra paruošti tirpios kompozicijos formoje, kurios pH didesnis už vaistų disociacijos konstanta. Tokiu būdu, pagrindiniai vaistai, tokie kaip morfinas, geriausiai bus absorbuoti baziniame tirpale, kadangi bus nejonizuotame būvyje.
[0010] Pavyzdžiui, morfinas yra žinomas esantis baziniu vaistu su pKa apie 8. Tam, kad užtikrinti efektyvią membraninę penetraciją ir absorbciją intranazalinio pateikimo būdu, buvo laikoma, kad morfino sulfatas turi būti šarminis tirpalas, turintis pH didesni už 7,0.
[0011] Morfino sulfato intranazalinės kompozicijos prie pH žemiau 7,0 turės daugiau nei 90% vaisto jonizuotoje formoje. Tikėtina, kad tokia vaistų jonizacija pasižymės bloga intranazaline absorbcija. Todėl keletas morfino purškiamų kompozicijų yra paruošta su pH tarp 7,0 -8.0. Pavyzdžiui, Illumo JAV patente Nr. 5 629 011 ir Hussaino JAV patente Nr. 4 464 378 aprašytos morfino kompozicijos intranazaliniam purškimui, pagamintos su pH 7.2±0.2. Šiose nuorodose svarsto skirtingų absorbcijos pagerintojų pridėjimą, turint tikslą pasiekti terapiniu požiūriu veiksmingą morfino kieki intranazaliniu Įvedimu tokioje pH srityje.
[0012] Atitinkamai, pastangos buvo nukreiptos į intranazalinių morfino kompozicijų absorbcijos pagerintoji) pridėjimą. Keletas absorbcijos pagerintoji] pavyzdžių apima chitozano mikrosferas, katijoninius polimerus, bioadhezinius agentus, paviršinio aktyvumo agentus, riebalų rūgštis, helatinius agentus, mukolitinius agentus ir ciklodekstriną.
[0013] Remiantis išdėstytu, reikalingos morfino kompozicijos, kurios užtikrintų padidintą absorbciją intranazalinio įvedimo atveju. Atitinkamai, siūlomas išradimas pateikia intranazalinę farmacinę kompoziciją, turinčią morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos, esant pH nuo 3,0 iki 7,0. Tokios kompozicijos užtikrina terapiniu požiūriu veiksmingus morfino kiekius, kad sukeltų analgetines ir anestetines reakcijas.
[0014] Išradimo esmė
[0015] Siūlomas išradimas pateikia intranazalinę farmacinę kompoziciją, turinčią morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos, esant pH nuo 3,0 iki 7,0.
[0016] Vienas iš išradimo įgyvendinimo variantų yra siūlomas išradime analgetinių ir anestetinių žinduolių reakcijų sukėlimo būdas, apimantis morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos, esant pH nuo 3,0 iki 7,0, terapiniu požiūriu aktyvaus kiekio nazalini įvedimą.
[0017] Kitame išradimo įgyvendinimo pavyzdyje siūlomas analgetinių ir anestetinių žinduolių reakcijų sukėlimo būdas, apimantis terapiniu požiūriu veiksmingo kiekio morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos, esant pH nuo 3,0 iki 7,0, nazalini Įvedimą žinduoliams kartu su nazaline Įvedimo sistema.
[0018] Fig. 1 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo Įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pM buvo 4,0 ir ji turėjo natrio citrato dihidrato ir citrinų rūgšties buferi. Fig. 2 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo Įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pl l buvo 6,0 ir ji turėjo natrio citrato dihidrato buferį. Fig. 3 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo Įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pH buvo 6,0 pH ir ji turėjo absorbcijos pagerintoją Tween 20. Fig. 4 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pH buvo 6,0 ir ji turėjo absorbcijos pagerintoją natrio salicilatą. Fig. 5 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pH buvo 6,0 ir ji turėjo absorbcijos pagerintoją polioksilo 40 stearatą. Fig. 6 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo Įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pH buvo 3,5 ir ji turėjo absorbcijos pagerintojus Tween 20 ir glicerilo monooleatą. Fig. 7 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pH buvo 6.(1 ir ji turėjo absorbcijos pagerintojus T\vecn 20 ir glicerilo monooleatą. Fig. (S yra diagrama, vaizduojanti laisvei morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pll buvo 6,0 ir ji turėjo absorbcijos pagerintojusTvvccn 20 ir lccitiną. Fig. 9 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo Įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pFl buvo 6,0 ir ji turėjo absorbcijos pagerintojus Tvveen 20 ir natrio laurilsulfatą. Fig. 10 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pH buvo 6,0 ir ji turėjo absorbcijos pagerintojus Tvveen 20 ir oleino rūgšti. Fig. 11 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pH buvo 3,5 ir ji turėjo absorbcijos pagerintojus Tween 20 ir oleino rūgšti. Fig. 12 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pH buvo 6,0 ir ji turėjo absorbcijos pagerintojus Tween 20, natrio salicilatą ir natrio laurilsulfatą. Fig. 13 yra diagrama, vaizduojanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai morfino sulfatas buvo įvestas intranazaliniu būdu. Kompozicijos pH buvo 6,0 ir ji turėjo absorbcijos pagerintojus Tween 20, natrio salicilatą ir oleino rūgšti.
[0019] Siūlomas išradimas yra intranazalinė farmacinė kompozicija, turinti morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos, esant pH nuo 3,0 iki 7,0. Siame aprašyme "farmacinė kompozicija" apima farmaciniu požiūriu priimtiną nešikli, kuris turi aktyvų agentą, t. y. morfiną arba farmaciniu požiūriu priimtiną jo druską. Šio išradimo prasme "farmacinis nešiklis" apima na/alinius aerozolius, lašus Į nosį, gelius, tepalus, kremus ir panašiai.
[0020] Morfinas yra (-)7,8-didehidro-4,5a-epoksi- 17-melilmorfinan-3,6(/.-diolis. Terminas "chemiškai modifikuoti ekvivalentai" apima kompozicijas, kurios gali turėti cheminę struktūrą, kuri skiriasi nuo morfino, bet panašiu būdu kūne funkcionuoja, kaip. pavyzdžiui, provaistai, analogai, biologiškai aktyvūs fragmentai ir panašiai.
[0021] Morfino chemiškai modifikuoti ekvivalentai apima oksimorfonų arba (-)-4,5a-cpoksi-3,14-hidroksi-17-metilmorfinan-6-oną, hidromorfoną arba (-)-4,5a-epoksi-3-hidroksi-17-mctilmorfinan-6-oną, levorfanol(-)-17-metilmorfinan-3-oli, nalbufiną arba (-)-17-(ciklobutilmetil)- 4,5a-epoksimorfinan-3,5a,14-triolĮ. naloksoną arba (-)-17-alil-4,5c/- epoksi-3,14-dihidroksimorfinan-6-oną, naltreksoną arba (-)- 17-(ciklopropilmetil)-4,5ot-cpoksi-3,14-dihidroksimorfinan-6-oną, nalmefeną arba 6-dezokso-6-metilen-naltreksoną, butorfanolj arba (-)-17-(ciklobutilmetil)-morfinan-3,14-diolĮ. buprenorfiną arba (-)-17-(ciklopropilmetil)-a-(l,l-dimetiletil)-4,5-epoksi-18,19-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-a-metil-6,14-etenomorfinan-7-metanoli. kodeiną, buprenorfiną, nalorfiną, hidrokodoną, oksikodoną. butorfanoli, ir farmaciniu požiūriu priimtinas jų druskas.
[0022] Šis išradimas apima morfino farmaciniu požiūriu priimtinas druskas. Farmaciniu požiūriu priimtinų druskų pavyzdžiai apima druskas, sudarytas iš rūgšties ir bazės, kurios iš esmės nedidina junginio toksiškumo. Keletas tinkamų druskų pavyzdžių apima šarminių metalų druskas, tokias kaip magnio, kalio ir amonio. Mineralinių rūgščių druskos yra druskos rūgšties, vandenilio jodido, vandenilio bromido, fosforo, metafosforo, azoto ir sieros rūgščių druskas, o taip pat organinių rūgščių, tokių kaip vyno, acto. citrinų, obuolių, benzoinės, gintaro, arilsnlfoninės, pvz. p-tolucnsulfoninės rūgšties druskas ir panašiai.
[0023] Konkretūs tinkamų morfino farmaciniu požiūriu priimtinų druskų pavyzdžiai apima morfino sulfatą, morfin-6-sulfatą. morfin-3-sulfalą, m o r fi n - 6-g ] i ii k 11 r o n i d ^, morfin-3-gliukuronidą, morfino tartratą. morfino laktatą, morfino hidrochloridą ir jų derinius.
[0024] Pareiškėjai netikėtai atrado, kad farmacinės kompozicijos, turinčios morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinų jo druskų, esant pH nuo 3,0 iki 7,0 pasižymi padidinta arba žymia absorbcija net kai vaistas yra žymia dalimi jonizuotas. Be to, buvo atrasta, kad tose pH srityse, kur vaistas yra jonizuotas, nazalinė absorbcija yra jautri pH. Geriau, kad morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos pH būtų 4,0 -7,0, dar geriau 4,0 -6,0, geriausiai 5,0-6,0.
[0025] Šiame aprašyme padidinta arba žymi absorbcija apima laisvo morfino koncentracijų plazmoje augimą nuo 5% iki 700%. Atitinkamai, mažesniu vaisto kiekiu gali būti pasiektas tas pats terapinis lygis, sukeliantis analgetini arba anestetini poveiki.
[0026] Morfinas, morfino cheminiai ekvivalentai, ir farmaciniu požiūriu priimtinos morfino druskos gali būti gauti iš Įvairių gamintojų. Pavyzdžiui, tinka morfino sulfatas iš Roxane Pharmaceuticals Inc., JAV.
[0027] Farmaciniu požiūriu priimtinos morfino druskos kiekis, pavyzdžiui, morfino sulfato, kuri galima naudoti išradimo kompozicijoms daryti, gali keistis priklausomai nuo žinduoliui reikalingo analgetinio ir anestetinio poveikio. Geriau, kad naudojamos morfino druskos kiekis būtų nuo 0,01% iki 50 masės %, dar geriau nuo 1% iki 10 masės %, geriausiai nuo 3% iki 5 masės % nuo bendros kompozicijos masės (m/m). Bet kuriuo atveju praktiškai yra vadovaujamasi šios srities patyrimu ir siūlomas išradimas be apribojimų apima morfino kiekius, kurie yra naudojami aprašytam efektui pasiekti. Optimaliame variante morfinas arba farmaciniu požiūriu priimtina jo druska yra ištirpinta tinkamame intranazaliniam įvedimui tirpiklyje. Tinkami tirpikliai apima vandenį, alkoholį, gliceriną, propilenglikolį ir panašiai. Geriau, kai tirpiklio kiekis yra pakankamas ištirpinti morfinui arba farmaciniu požiūriu priimtinai jo druskai. Geriausiai, kai morfinas sumaišytas kambario temperatūroje esant vienos atmosferos slėgiui.
[0028] Šis išradimas apima nazalinį terapiškai efektyvaus morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos kiekio Įvedimą žinduoliui. Pagal šį panaudojimą nazalinis skyrimas arba įvedimas per nosį apima morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos įvedimą į nosies praėjimo gleivinės membranas arba žinduolio nosies ertmę.
[0029] Viename iš variantų šis išradimas pateikia turinčią efektyvų kiekį morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos farmacinę kompoziciją kartu su nazalinio pateikimo sistema.
[0030] Pagal šį išradimą, farmacinė kompozicija turi terapiškai aktyvų morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos kiekį. Tokios kompozicijos gali būti skiriamos kaip, pavyzdžiui, nazalinis aerozolis, nosies lašai, suspensija, gelis, tepalas, kremas arba milteliai. Morfino kompozicijų įvedimas šiame išradime gali būti vykdomas naudojant nosies tamponą arba nosies kempinę, turinčią morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos.
[0031] Nosies miltelių kompozicijos gali būti paruoštos sumaišant morfiną arba farmaciniu požiūriu priimtiną jo druską su ekscipientais, abiems turint nustatytą dalelių dydį. Gali būti pasirinkti kiti būdai padaryti reikiamas miltelių kompozicijas. Pirma, gali būti paruoštas morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos tirpalas, kuris po to yra nusodintas, filtruotas ir susmulkintas, laip pat yra galima pašalinti tirpiklį iššaldant, po to susmulkinant miltelius iki norimo dalelių dydžio, naudojant įprastas technologijas, žinomas farmacijos srityje. Milteliai gali būti įvesti, naudojant nosies insufliatorių arba kitą tinkamą priemonę.
[0032] Kapsulė yra įtaisoma į. ingaliavimo arba insufliavimo priemonę. Kapsulė yra persmeigiama adata, padarant skylutes kapsulės apačioje ir viršuje, ir paduodamas oras išpūsti miltelių daleles. Miltelių kompozicija taip pat gali būti įvedama reaktyvine inertinių dujų srove arba suspenduota organiniuose skysčiuose.
[0033] Morfinas arba farmaciniu požiūriu priimtina jo druska taip pat gali būti klampaus pagrindo sudėtyje, naudojant Įprastas sistemas, pavyzdžiui, natūralias dervas, metilceliuliozę ir jos darinius, akrilo polimerus (karbopolį) ir vinilo polimerus (polivinilpirolidoną). Siūlomo išradimo farmacinės kompozicijos gali turėti daug kitų ekscipicntų, žinomų farmacijoje, tokių kaip antikoaguliantai, paviršinio aktyvumo medžiagos, kotirpikliai, klijai, antioksidantai, buferiai, klampumą ir absorbciją padidinantys agentai ir agentai reguliuoti pH ir osmosines savybes.
[0034] Geriausiai, kai morfinas arba farmaciniu požiūriu priimtina jo druska yra suderintas su tinkama absorbcijai per žinduolio nosies gleivinę pateikimo sistema. Nazalinė teikimo sistema apima farmaciniu požiūriu priimtiną buferį, tirštiklį, drėkiklį, absorbcijos pagerintoją ir jų derinius. Tokios nazalinio teikimo sistemos gali turėti Įvairias formas, įskaitant, pavyzdžiui, vandeninius ir nevandeninius tirpalus.
[0035] Vandeniniai tirpalai, apima, pavyzdžiui, vandeninius gelius, vandenines suspensijas, vandenines liposomas, vandenines emulsijas, vandenines mikroemulsijas. Nevandeniniai tirpalai, apima, pavyzdžiui, nevandeninius gelius, nevandenines suspensijas, nevandenines liposomas, nevandenines emulsijas ir nevandenines mikroemulsijas.
[0036] Nurodytos įvairios na/alinio teikimo sistemų formos gali turėti morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos pll palaikymo buferį, farmaciniu požiūriu priimtini} tirštikli, drėkiklį, absorbcijos pagerintoji} ir jų derinius.
[0037] Kaip nustatyta aukščiau, netikėtai buvo atrasta, kad morfiną arba farmaciniu požiūriu priimtinas jo druskas turinčios kompozicijos pasižymi žymia absorbcija per nosies gleivinę prie pH 3,0-7,0, net jei morfinas yra jonizuotame būvyje. Nazalinės kompozicijos pH pasirinkimą nulemia tinkamas balansas tarp vaistų absorbcijos dydžio, vaistų stabilumo, vaistų tirpumo. Geriausia, kai morfinas arba farmaciniu požiūriu priimtina jo druska derinyje su nazaline pateikimo sistema turi pH 4.0-7.0 dar geriau 4,0 -6,0, geriausiai 5,0-6,0.
[0038] Specialistams aišku, kad palaikyti kompozicijos pH žemiau 7,0, nazalinė teikimo sistema turi turėti reikiamos buferinės talpos buferi. Žinoma, konkretus buferis gali būti parenkamas priklausomai nuo konkrečios nazalinio teikimo sistemos, taip pat nuo pasirinktos morfino kompozicijos specifikos. Siūlomame išradime tinkami naudoti buferiai yra, pavyzdžiui, acetatiniai, citratiniai, prolamino, karbonatiniai ir fosfatiniai buferiai ir jų deriniai. Ypač tinkami buferiai yra natrio citrato dihidratas ir citrinų rūgštis.
[0039] Nevandeninių ir miltelinių kompozicijų buferinių agentų tinkamos formos gali būti pasirinktos taip, kad, kai kompozicija yra pateikta j žinduolio nosies ertmę, pasirinktos pH reikšmės yra pasiekiamos kontaktuojant, pavyzdžiui, su nosies gleivine.
[0040] Kaip aukščiau nurodyta, farmacinės kompozicijos pH turi būti 3.0-7.0. Todėl šio išradimo farmacinės kompozicijos gali turėti pH reguliuojantį agentą. pH reguliuojančių agentų pavyzdžiai apima prolnminą, sieros rūgšti, natrio hidroksidą, praskiestą druskos rūgštį ir panašiai. Geriau, kai pH reguliuojantis agentas yra pridedamas į kompoziciją pagal poreiki, kad palaikytų pH 4.0-6,0. ir geriausiai 5.0-6.0. Siūlomo išradimo kompozicijos klampumas gali būti palaikytas norimame lygyje, naudojant farmaciniu požiūriu priimtinus tirštiklius. Tirštikliais pagal šį išradimą gali būti naudojami, pavyzdžiui, metilccliuliozė, ksantano derva, karbosimelilceliuliozė, hidroksipropilccliuliozč, karbomeras, polivinilo alkoholis, alginatai, akacijos derva, chitozanai ir jų deriniai. Tokie agentai taip pat gali būti naudojami siūlomo išradimo konkrečiose kompozicijose. Tirštiklio koncentracija priklausys nuo parinkto agento ir norimo klampumo. Geriausias tirštiklis yra polivinilo alkoholis. Tokio agento koncentracija gali būti kompozicijoje nuo 0,1% iki 20 masės % nuo bendros kompozicijos masės.
[0041] Siūlomo išradimo kompozicijos taip pat gali turėti tolerancijos sustiprintoją gleivinės membranos išdžiūvimui sumažinti arba stabdyti ir išvengti jos suerzinimo. Tinkamas tolerancijos stiprintojas, kuris gali būti naudojamas šiame išradime, apima drėkiklius. pavyzdžiui, tokius kaip sorbitolis, mineralinis aliejus, augalinis aliejus, glicerolis, glicerinas, švelninantys agentai, membranos kondicionieriai, šaldikliai ir jų deriniai. Tolerancijos stiprintojo(ų) koncentracija tose kompozicijose keisis priklausomai nuo pasirinkto agento. Tolerancijos stiprintojo koncentracija teikimo sistemoje gali būti nuo 0,01% iki 20 masės % nuo bendros kompozicijos masės.
[0042] Dėl morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos absorbcijos per nosies gleivinę pagerinimo nazalinės pateikimo sistemos sudėtyje yra terapiniu požiūriu priimtinas pagerintojas. Tinkamais absorbcijos pagerintojais, kurie gali būti naudojami pagal šj išradimą, yra, pavyzdžiui, natrio laurilsulfatas, natrio salicilatas, oleino rūgštis, lecitinas, dehidratuotas alkoholis, Tvvcen, Span, polioksilo 40 stearatas. polioksietileno 50 stearatas, dinatrio edetatas, propilenglikolis, glicerolio monooleatas, fuzeatai, tulžies rūgšties druskos, oktoksinolis ir jų deriniai. Pagal ši aprašymą Tween apima visus Tvveen. lokius kaip Tvveen 20. T\veen 40. Tueen W). Twccn tSO ir panašiai. Span apima visus Span. tokius kaip Span 20. Span 40. Span KO ir panašiai. Tinkami absorbcijos pagerinlojai apima nejonines, anijonines ir kalijonincs paviršinio aktyvumo medžiagas. Šių absorbcijos pagerintoji) koncentracija teikimo sistemoje gali būti intervale nuo 0,01% iki 50 masės % nuo bendros kompozicijos masės.
[0043] Pavyzdžiui, optimalios natrio salicilato, natrio laurilsulfato, dinatrio edetato koncentracijos gali būti nuo 0,01% iki 5 masės % nuo bendros kompozicijos masės. Polioksilo 40 stearato. lccitino, dehidratuoto alkoholio tinkamos koncentracijos gali būti nuo 0,1% iki 10 masės % nuo bendros kompozicijos masės. Oleino rūgšties koncentracijos geriausiai gali būti nuo 0.01% iki 5 masės % nuo bendros kompozicijos masės. Propilenglikolio ir Tween 20 koncentracijos gali būti nuo 0.1% iki 25 masės % nuo bendros kompozicijos masės.
[0044] Šio išradimo absorbcijos pagerintojai didina laisvo morfino lygius plazmoje, lyginant su stebimais be absorbcijos pagerintojo. Optimaliai laisvo morfino koncentracijos plazmoje yra padidinamos nuo 5% iki 700 %. Atitinkamai, to paties terapinio lygio analgetinei ar anestetinei reakcijai pasiekti gali būti naudojamas mažesnis vaistų kiekis.
[0045] Šiame išradime kiti nebūtini ingredientai taip pat gali būti įtraukti j nazalinę teikimo sistemą, su sąlyga, kad neįtakoja morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos druskos poveikio arba žymiai nesumažina jo absorbcijos per nosies gleivinę. Tokie ingredientai gali būti, pavyzdžiui, farmaciniu požiūriu priimtini ekscipientai ir antikoaguliantai. Šie ekscipientai, galintys būti naudojami pagal išradimą yra, pavyzdžiui, bioadhezyvai ir/arba brinkikliai/tirštikliai ir jų deriniai.
[0046] Tinkamumo termino išplėtimui prie šių kompozicijų gali būti pridėti antikoaguliantui. Šių kompozicijų tinkamais antikoaguliantais gali būti naudojami, pavyzdžiui, benzilo alkoholis, parabenai. timerasolis, chlorbutanolis. bcnzalkoniumas ir jų deriniai, kurių geriausias - benzalkoniumchloridas. Dažniausiai, antikoaguliantai sudaro kompozicijose nuo 0,001% iki 5 masės % nuo bendros kompozicijos masės. Tačiau tiksli antikoagulianto koncentracija kis priklausomai nuo numatomo panaudojimo ir gali būti lengvai nustatyta specialisto.
[0047] Gali būti pridėti kiti ingredientai. kurie praplečia tinkamumo terminu, tokie, kaip, pavyzdžiui, antioksidantai. Antioksidantų pavyzdžiai apima natrio metabisulfitą, kalio metabisulfitą, askorbo palmitatą ir panašiai. Dažniausiai antioksidantas kompozicijose sudaro nuo 0,01% iki 5 masės % nuo bendros kompozicijos masės.
[0048] Buvo netikėtai atrasta, kad morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos pasiekia padidintą arba žymią absorbciją prie pH 3,0-7,0 ir gali būti panaudoti analgetinių ar anestetinių efektų sukėlimui, kaip tai pastebėta su morfinu prie didesnių pH reikšmių. Be to, buvo atrasta, kad pH srityje, kur vaistai yra labiausiai jonizuoti, nazalinė absorbcija yra jautri pH.
[0049] Šiame aprašyme morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos veiksmingas kiekis yra toks, kad sukeltų analgetinę arba anestetinę reakciją. Pavyzdžiui, morfinas arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos gali veikti, sumažinant arba palengvinant baimės ir chroniško arba aštraus skausmo būseną arba paliaciją. Geriausia, kai morfinas arba farmaciniu požiūriu priimtina jo druska yra skiriama kiekiu, kuris labiausiai apriboja bendrą pašalini efektą, toki kaip respiratorine depresija, konstipacija (vidurių užkietėjimas) ir letargija.
[0050] Minimali morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos doze yra mažiausia dozė. kuri sukelia žinduoliui analgeziją ir anesteziją. Pavyzdžiui, morfinas arba farmaciniu požiūriu priimtina jo druska gali būti skiriama minimalia doze, mažiausiai nuo 0,01 mg/kg iki 4 mg/kg kūno masės, geriau nuo mažiausiai I mg/kg iki 4 mg/kg kūno masės ir geriausiai nuo mažiausiai 2 mg/kg iki 4 mg/kg kūno masės.
[0051] Maksimali dozė žinduoliams yra didžiausia doze. kuri sukelia analgezija arba anesteziją, bet nciššaukia nepageidaujamų arba netoleruojamų pašalinių efektų, tokių kaip respiratorinė depresija. Bet kuriuo atveju praktikoje vadovaujamasi šios srities patirtimi ir šis išradimas be apribojimų apima dozes, kurios yra efektyvios žinduoliams, pasiekiant aprašytą efektą.
[0052] Pagal šį aprašymą analgezija arba analgetinė reakcija apima žinduolių skausmo slopinimą, nesukeliant sąmonės praradimo. Dažniausiai, morfinas arba farmaciniu požiūriu priimtina jo druska gali būti naudojama sukelti analgezijai malšinant aštrų ir chronišką skausmą. Morfinas arba farmaciniu požiūriu priimtina jo druska taip pat gali būti panaudotas sukelti žinduolių anesteziją arba anestetinę reakciją. Dažniausiai, žinduolių jutimo ir jautros praradimas taikomas praktiškai, ypač jautros skausmui praradimas, kad leistų atlikti chirurgijos ir kitas skausmingas procedūras. Atitinkamai, kada yra sukelta analgezija, žinduolis praranda sąmonę.
[0053] Žinduoliai yra, pavyzdžiui, žmonės, taip pat gyvūnai, tokie kaip šunys ir katės, laboratoriniai gyvūnai, tokie kaip žiurkės ir pelės, ir naminiai gyvuliai, tokie kaip arkliai ir karvės.
[0054] Sekantys pavyzdžiai pateikti šio išradimo kompozicijų, o taip pat jomis pasiekiamų neeilinių rezultatų iliustravimui. Šie pavyzdžiai yra pateikti tik iliustravimui ir nėra ribojantys kokia nors prasme.
[0055] Fig. 1 yra diagrama, parodanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai 10 mg morfino sulfato buvo įvesta sveikiems savanoriams intranazaliniu būdu. panaudojant 1 kompozicija (1 lentelė). Šios kompozicijos pll buvo 4,0 ir ji lurėjo nalrio citrato (Jihidralo ir citrinų rūgšties buferius. Fig. 2 yra diagrama, parodanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai 10 mg morfino sulfato buvo įvesta sveikiems savanoriams intranazaliniu būdu, panaudojant 2 kompoziciją (2 lentelė). Šios kompozicijos pH buvo 6,0 ir ji turėjo natrio citrato dihidrato buferį. Vidutinės piko koncentracijos (Cmax) intranazalinėms. 1 ir 2 kompozicijoms buvo 6,58 ng/ml ir 10,3 ng/ml koncentracijos, atitinkamai. 1 ir 2 kompozicijos neturėjo absorbcijos pagerintojo. Buvo pastebėta, kad 2 kompozicijos vidutinis CmA\ buvo apie 60 n / e didesnis, kai pH buvo pakeltas iki 6,0, lyginant su ta pačia 10 mg morfino sulfato doze prie pH 4,0 (1 kompozicija). Taip pat buvo rasta, kad morfino sulfato tirpumas pH 4,0-6,0 srityje nepriklauso nuo pH. Šie rezultatai buvo nelaukti, kadangi morfino sulfatas pH 4,0-6,0 intervale yra, vyraujančiai, jo jonizuotame būvyje, ir todėl tikėtina, kad absorbcija bus silpna ir nebus priklausoma nuo pH. Priešingai, nustatyta žymi absorbcija pH 4,0-6.0 intervale, kur vaistai yra, vyraujančiai, jonizuoti. Atitinkamai, nazalinė absorbcija yra jautri pH pokyčiui šioje srityje.
[0056] Fig. 3 yra diagrama, parodanti laisvo morfino plazmos koncentracijas, kada 9 mg morfino sulfato buvo įvesta sveikiems savanoriams intranazaliniu būdu, panaudojant 3 kompoziciją. Šios kompozicijos pH buvo 6 ir ji turėjo apie 5 masės % absorbcijos pagerintojo Tvveen 20 (polisorbato 20) (3 lentelė). Vidutinės piko koncentracijos (Cmax) intranazalinei 3 kompozicijai sudarė 17,8 ng/ml. Buvo pastebėta, kad naudojant Tween 20 esant pH 6,0, padidėjo morfino sulfato nazalinė absorbcija daugiau 73 %, lyginant su rodikliais, gautais naudojant citrato buferi ir be pagerintojo prie pH 6.0, kaip 2 kompozicijoje (2 lentelė). Šie rezultatai buvo nelaukti, nes morfino sulfatas yra. vyraujančiai, jo jonizuotame būvyje pi I intervale 4.0-6,0 ir todėl tikėtina, kad absorbcija bus silpna. Priešingai, nustatyta žymi absorbcija pH intervale 4,0-6.0. kur vaistai yra. vyraujančiai, jonizuoti. Taip pat pridėjimas absorbcijos pagerintojo.
[0057] tokio kaip Twccn 20, padidino intranazalinę absorbciją ir maksimalias morfino koncentracijos plazmoje, nors buvo naudojamos mažesnės morfino sulfato dozės.
[0058] Fig. 4 yra diagrama, parodanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kada 10 mg morfino sulfato buvo Įvesta sveikiems savanoriams intranazaliniu būdu, panaudojant 4 kompoziciją. Šios kompozicijos pH buvo 6,0 ir ji turėjo absorbcijos pagerintoju 1% natrio salicilato (4 lentelė). Vidutinės piko koncentracijos (Cmax) 4 intranazalinei kompozicijai sudarė 13,3 ng/ml. Buvo pastebėta, kad naudojant natrio salicilatą prie pH 6,0, morfino sulfato nazalinė absorbcija padidėjo apie 30%, lyginant su nustatyta naudojant citrato buferį ir be pagerintojo prie pH 6,0, kaip 2 kompozicijoje (2 lentelė) Sic rezultatai buvo nelaukti, nes morfino sulfatas yra, vyraujančiai, jo jonizuotame būvyje prie pH 4,0-6,0 ir todėl tikėtasi, kad absorbcija bus silpna ir nebus priklausoma nuo pH. Priešingai, nustatyta žymi absorbcija pH intervale 4,0-6,0. kur vaistai yra, vyraujančiai, jonizuoti. Taip pat absorbcijos pagerintojo, tokio kaip natrio salicilato, pridėjimas padidino intranazalinę absorbciją ir morfino koncentracijų plazmoje piką.
[0059] Fig. 5 yra diagrama, parodanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kada 7,4 mg morfino sulfato buvo įvesta sveikiems savanoriams intranazaliniu būdu, panaudojant 5 kompoziciją. Šios kompozicijos pH buvo 6,0 ir ji turėjo apie 10% absorbcijos pagerintojo polioksilo 40 stearato (5 lentelė). Vidutinės piko koncentracijos (C\iA\) 5 intranazalinei kompozicijai sudarė 14,1 ng/ml. Buvo pastebėta, kad naudojant polioksilo 40 stearatą, esant pH 6,0, morfino sulfato nazalinė absorbcija padidėjo apie 37%. lyginant su pastebėta naudojant citrato buferį ir be pagerintojo prie pH 6,0 kaip 2 kompozicijoje (2 lentelė). Be to. naudojant polioksilo 40 stearatą. absorbcija buvo mažesnė, negu 3 kompozicijos prie pH 6.0 turint 5% lueen 20 koncentraciją. Šie rezultatai buvo nelaukti, nes morfino sulfatas yra, vyraujančiai, jo jonizuotame būvyje pH intervale 4,0-6,0 ir todėl tikėtasi, kad absorbcija bus silpna. Priešingai, buvo nustatyta žymi absorbcija pH intervale 4,0-6,0, kur vaistai yra, vyraujančiai, jonizuoti. Taip pat absorbcijos pagerintųjų, tokių kaip polioksilo 40 stearalo ir Tvvcen 20, pridėjimas padidino intranazalinę absorbcija ir morfino koncentracijų plazmoje piką, nors buvo naudojama mažesnė morfino sulfato dozė.
[0060] Fig. 6 yra diagrama, parodanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kada 10 mg morfino sulfato buvo Įvesta sveikiems savanoriams intranazaliniu būdu, panaudojant 6 kompoziciją (6 lentelė). Šios kompozicijos pH buvo 3,5 ir ji turėjo absorbcijos pagerintojus 5% Tvvcen 20 ir 5% gliccrilo monoolcato. Fig. 7 yra diagrama, parodanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kada 10 mg morfino sulfato buvo įvesta intranazaliniu būdu, panaudojant 7 kompoziciją. Šios kompozicijos pH buvo 6,0 ir ji turėjo absorbcijos pagerintojus 5% Tvvecn 20 ir 5% glicerilo monooleato. Vidutinės piko koncentracijos (Cmax) intranazalinėms kompozicijoms 6 ir 7 buvo 19,0 ng/ml ir 11,6 ng/ml, atitinkamai. Kalbant apie 6 kompoziciją, kiekvieno absorbcijos pagerintojų 5% Tvveen 20 ir 5% glicerilo monooleato panaudojimas užtikrino palyginamą morfino sulfato nazalinę absorbciją prie pH 3,5, lyginant su nustatyta, naudojant 5% Tvveen 20 prie pH 6,0 (3 kompozicija). Šie rezultatai buvo nelaukti, kadangi kompozicija prie pH 3,5 turėtų pasižymėti daug žemesne morfino absorbcija. Be to, kalbant apie 7 kompoziciją, 5% glicerilo monooleato ir 5% Tvveen 20. kiekvieno, panaudojimas padidino morfino sulfato nazalinę absorbciją prie pH 6.0, lyginant su gauta naudojant citrato buferi ir be pagerintojo prie pH 6,0, kaip 2 kompozicijoje (2 lentelė). Be to, 7 kompozicijos absorbcija nebuvo padidinta, lyginant su nustatyta 3 kompozicijoje, kuri turėjo 5r/ c Tvvecn 20 prie pH 6,0.
[0061] Morfino sulfato kompozicijos su Tvvccn 20, lecitino ir/ arba natrio laurilsulfato absorbcijos paizcrintojais
[0062] Fig. 8 yra diagrama, parodanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kada 8,9 mg morfino sulfato buvo Įvesta sveikiems savanoriams intranazaliniu būdu, panaudojant 8 kompoziciją (8 lentelė). Šios kompozicijos pH buvo 6,0 ir ji turėjo 5% Tvvccn 20 ir apie 1% lecitino absorbcijos pagerintojais. Fig. 9 yra diagrama, parodanti laisvo morfino plazmos koncentracijas, kada 9,4 mg morfino sulfato buvo įvesta sveikiems savanoriams intranazaliniu būdu, panaudojant 9 kompoziciją (9 lentelė). Šios kompozicijos pH buvo 6,0 ir ji turėjo 5c/ r Tween 20 ir apie \% natrio laurilsulfato absorbcijos pagerintojais. Vidutinės piko koncentracijos (CmA.\) intranazalinėms 8 ir 9 kompozicijoms buvo 13,1 ng/ml ir 52,2 ng/ml, atitinkamai. Kalbant apie Fig. 8, 1% lecitino ir 5% Tween 20 naudojimas sustiprino morfino sulfato nazalinę absorbciją prie pH 6,0 (8 kompozicijoje), lyginant su nustatyta naudojant citrato buferį prie pH 6,0 kaip 2 kompozicijoje (2 lentelė). 8 kompozicija nepadidino absorbcijos lyginant su nustatyta 3 kompozicijoje, kuri turėjo 5% Tween 20 prie pH 6,0. Kalbant apie Fig. 9, 1% laurilsulfato ir 5% Tween 20 prie pH 6,0 (9 kompozicija) naudojimas sustiprino morfino sulfato nazalinę absorbciją prie pH 6,0, lyginant su nustatyta naudojant 3 kompoziciją, kuri turėjo 5% Tween 20 taip pat esant pH 6,0. Absorbcijos padidėjimas sudarė 300%, palyginant vidutinės 3 ir 9 kompozicijų piko koncentracijos. Šie rezultatai buvo nelaukti, nes morfino sulfatas yra, vyraujančiai, jo jonizuotame būvyje prie pH 4,0-6,0 ir todėl tikėtasi, kad absorbcija bus silpna. Priešingai, buvo nustatyta žymi absorbcija pH intervale 4,0-6,0, kur vaistai yra, vyraujančiai, jonizuoti.
[0063] Morfino sulfato kompozicijos su oleino rimšties ir Twecn 20 absorbcijos pancrintojais
[0064] Fig. 10 yra'diagrama, parodanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kada 9,5 mg morfino sulfato buvo jvesla sveikiems savanoriams intranazaliniu būdu, panaudojant 10 kompozicijų (10 lentelė). Šios kompozicijos pi 1 buvo 6,0 ir ji turėjo apie 0.25'/ oleino rūgšties ir apie 5% Tvveen 20 absorbcijos pagerintojais. Fig. 11 yra diagrama, parodanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kada 9,0 mg morfino sulfato buvo įvesta sveikiems savanoriams intranazaliniu būdu, panaudojant 11 kompoziciją (11 lentelė). Šios kompozicijos pH buvo 3,5 ir ji turėjo apie 0,25% oleino rūgšties ir 5% Tween 20 absorbcijos pagerintojais. Vidutinės piko koncentracijos (C mA x) intranazalinėms 10 ir 11 kompozicijoms buvo 31,9 ng/ml ir 27,5 ng/ml, atitinkamai. Kalbant apie Fig. 10, 0,25% oleino rūgšties ir 5% Tvveen 20 naudojimas sustiprino morfino sulfato nazalinę absorbciją prie pH 6,0, lyginant su nustatyta 3 kompozicijai, kuri turėjo 5% Tween 20 taip pat esant pH 6,0. Kalbant apie Fig. 11, 0,25%> oleino rūgšties ir 5% Twecn 20 prie pH 3,5 naudojimas sustiprino morfino sulfato nazalinę absorbciją lyginant su nustatyta naudojant 3 kompoziciją, kuri turėjo 5% Tvveen 20 prie pH 6,0. Šie rezultatai buvo nelaukti, kadangi morfino sulfatas yra. vyraujančiai, jo jonizuotame būvyje esant pH 3,5-6,0 ir todėl tikėtasi, kad absorbcija bus silpna. Priešingai, buvo nustatyta žymi absorbcija pH intervale 3,5-6,0, kur vaistai yra, vyraujančiai, jonizuoti.
[0065] Morfino sulfato kompozicijos su natrio laurilsulfato, Tween 20 ir oleino rūgšties arba natrio salicilato absorbcijos pagerintojais
[0066] Fig. 12 yra diagrama, parodanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kai 8,5 mg morfino sulfato buvo Įvesta sveikiems savanoriams intranazaliniu būdu, panaudojant 12 kompoziciją (12 lentelė). Šios kompozicijos pH buvo 6,0 ir ji turėjo apie 5% Tvveen 20. apie 0.5% natrio salicilato ir 0,5% natrio laurilsulfato absorbcijos pagerintojais. Fig. 13 yra diagrama, parodanti laisvo morfino koncentracijas plazmoje, kada 9.4 mg morfino sulfato buvo Įvesta sveikiems savanoriams intranazaliniu būdu, panaudojant 13 kompoziciją (13 lentelė). Šios kompozicijos p11 buvo 6.0 ir ji turėjo apie y/o Twecn 20, apie 1% natrio laurilsulfato ir apie 0,5% oleino rūgšties absorbcijos pagerintojais. Vidutinės piko koncentracijos (Cmax) intranazalinėms 12 ir 13 kompozicijoms buvo 25,6 ng/ml ir 51,7 ng/ml, atitinkamai. Kalbant apie Fig. 12. 0,5% natrio laurilsulfato, 0,5% natrio salicilato ir 5% Tvvccn 20 naudojimas sustiprino morfino sulfato nazalinę absorbciją prie pll 6,(J, lyginant su nustatyta naudojant 5% T\vecn 20 taip pat prie pH 6,0. Kalbant apie Fig. 13, 1% natrio laurilsulfato, 0,5% oleino rūgšties ir 5% Tvvcen 20 naudojimas sustiprino morfino sulfato nazalinę absorbciją prie pH 6,0, lyginant su nustatyta naudojant 5% Twecn 20 taip pat prie pH 6,0 (3 kompozicija).
[0067] Apibendrinant, aukščiau pateikti rezultatai buvo netikėti, kadangi morfino sulfatas yra, vyraujančiai, jo jonizuotame būvyje pH intervale 3,5-6,0 ir tikėtasi, kad absorbcija bus silpna. Priešingai, buvo nustatyta žymi absorbcija pH intervale 3,5-6,0, kur vaistai yra, vyraujančiai, jonizuoti. Taip pat absorbcijos pagerintojų, tokių kaip Tvveen 20, natrio laurilsulfato, natrio salicilato ir oleino rūgšties, pridėjimas padidino intranazalinę absorbciją ir morfino koncentracijų plazmoje piką.
[0068] Iš šio išradimo aprašymo akivaizdu, kad jo įgyvendinimo variantų gali būti daug. Šie variantai negali būti traktuotini kaip nukrypimas nuo išradimo prasmės ir apimties ir visos tokios modifikacijos turi būti apimtos išradimo apibrėžtimi.
1. Farmacinė kompozicija, turinti morfino arba farmaciniu požiuriu priimtinos jo druskos, besiskirianti tuo, kad ji yra intranazalinė ir turi pH nuo 3,0 iki 7,0.
2. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad turi terapiniu požiūriu veiksmingą morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos kiekj ir skirta žinduolių analgetinės arba anestetinės reakcijos sukėlimui.
3. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad morfinas arba farmaciniu požiūriu priimtina jo druska yra derinyje su nazalinio teikimo sistema.
4. Farmacinė kompozicija pagal 3 punktą, besiskirianti tuo, kad morfinas arba farmaciniu požiūriu priimtina jo druska yra disperguoti vandeninėje arba nevandeninėje kompozicijoje.
5. Farmacinė kompozicija pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos koncentracija yra žemesnė, negu 50 masės %.
6. Farmacinė kompozicija pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos koncentracija yra žemesnė, negu 10 mases %.
7. Farmacinė kompozicija pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad morfinas arba farmaciniu požiūriu priimtina jo druska yra disperguoti suspensijose, tirpaluose, milteliuose, geliuose, tepaluose ir kremuose.
8. Farmacinė kompozicija pagal 3 punktą, besiskirianti tuo, kad nazalinio teikimo sistemą sudaro buferis morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos pH palaikymui, tirštiklis, drėkiklis, absorbcijos pagerintojas ir jų deriniai.
9. Farmacinė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad papildomai turi vieną arba daugiau farmacinių ekscipientų.
10. Farmacinė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad papildomai turi antikoaguliantą.
11. Farmacinė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad buferis yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš acetatinio, citratinio. prolamininio. karbonatinio, fosfatinio ir jų derinių.
12. Farmacinė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad tirštiklis yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš metilceliuliozės, ksantano dervos, karboksimetilceliuliozės, hidroksipropilceliuliozės, karbomero, polivinilo alkoholio, alginatų, akacijos dervos, chitozano arba jų derinių.
13. Farmacinė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad drėkiklis yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš sorbitolio, glicerolio, mineralinio aliejaus, augalinio aliejaus ir jų derinių.
14. Farmacinė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad absorbcijos pagerintojas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš natrio laurilsulfato, natrio salicilato, oleino rūgšties, lecitino, dehidratuoto alkoholio, Tsveen, Span, polioksilo 40 stearato, polioksictileno 50 stearato. dinatrio . edetato. propilenglikolio. glicerolio monooleato. tuziatų, tulžies rūgščių druskų, oktoksinolio ir jų derinių.
15. Farmacinė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad absorbcijos pagerintojas yra pasirinktas iš grupės anijoninio, katijoninio ir nejoninio absorbcijos pagerintojų ir jų derinių.
16. Morfino ir farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos panaudojimas, gaminant intranazalinius vaistus žinduoliams, sukeliančius analgetinę arba anestetinę reakciją prie pH nuo 3,0 iki 7,0.
17. Morfino ir farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos panaudojimas, gaminant intranazalinius vaistus žinduoliams, sukeliančius analgetinę arba anestetinę reakciją prie pH nuo 3,0 iki 7,0, kartu su nazaline pateikimo sistema.
18. Panaudojimas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad terapiniu požiūriu efektyvus morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos kiekis yra disperguotas vandeninėje arba nevandeninėje kompozicijoje.
19. Panaudojimas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad terapiniu požiūriu efektyvaus morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos kiekio koncentracija yra žemesnė, negu 50 masės %.
20. Panaudojimas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad terapiniu požiūriu efektyvaus morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos kiekio koncentracija yra žemesnė, negu 10 masės %.
21. Panaudojimas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad terapiniu požiūriu efektyvus morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos kiekis yra disperguotas suspensijose, tirpaluose, milteliuose, geliuose, tepaluose ir kremuose.
22. Panaudojimas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad nazalinio teikimo sistema turi buferio morfino arba farmaciniu požiūriu priimtinos jo druskos pH palaikymui, tirštiklio, drėkiklio, absorbcijos pagerintojo ir jų derinių.
23. Panaudojimas pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad papildomai, turi vieną arba daugiau farmacinių ekscipientų.
24. Panaudojimas pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad papildomai turi farmaciniu požiūriu priimtino antikoagulianto.
25. Panaudojimas pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad buferis yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš acetatinio, citratinio, prolamininio, karbonatinio, fosfatinio ir jų derinių.
26. Panaudojimas pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirštiklis yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš metilceliuliozės, ksantano dervos, karboksimetilccliuliozės, hidroksipropilceliuliozės, karbomero, polivinilo alkoholio, alginatų, akacijos dervos, chitozano ir jų derinių.
27. Panaudojimas pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad drėkiklis yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš sorbitolio, glicerolio, mineralinio aliejaus, augalinio aliejaus ir jų derinių.
28. Panaudojimas pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad absorbcijos pagerintojas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš natrio laurilsulfato, natrio salicilato, oleino rūgšties, lecitino, dehidratuoto alkoholio, Tvvecn, Span, polioksilo 40 stearato, polioksietileno 50 stearato, dinatrio . cdetato. propilcnglikolio, glicerolio monoolcato, fuziatų, tulžies rūgščių druskų, oktoksinolio ir jų derinių.
29. Panaudojimas pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kacl absorbcijos pagerintojas yra pasirinktas iš grupės anijoninio, katijoninio ir nejoninio paviršinio aktyvumo medžiagų ir jų derinių,