[LT] Šiame išradime yra aprašomi mezoprogestinai - nauja progesterono receptoriaus moduliatorių (PRM) klasė, skirta panaudoti gerybinių nuo hormonų priklausomų ginekologinių sutrikimų gydymui ir prevencijai: a) ginekologinių sutrikimų, tokių kaip endometriozė, gimdos fibromos, pooperaciniai pilvaplėvės suaugimai, kraujavimo funkcijos sutrikimai (metroragija, menoragija) ir dismenorėja, gydymui; b) ginekologinių sutrikimų, tokių kaip pooperaciniai pilvaplėvės suaugimai, gimdos kraujavimo funkcijos sutrikimai (metroragija, menoragija) ir dismenorėja, prevencijai, ir c) moteriškos lyties gyvūnų, ypatingai moterų, kurioms yra reikalingas vieno ar daugiau tokių sutrikimų gydymas, gydymui arba prevencijai, naudojant efektyvų mezoprogestino kiekį. Mezoprogestinais yra vadinami junginiai, kurie turi ir agonistinį, ir antagonistinį poveikį į progesterono receptorių (PR) in vivo. Jie stabilizuoja PR funkciją tarpiniame lygmenyje tarp agonistinio ir antagonistinio. Atitinkamų funkcinių būsenų negalima pasiekti naudojant progestinus arba antiprogestinus. Mezoprogestinų dienos dozė yra 0,5-100 mg, geriau 5,0-50 mg, o geriausia 10-25 mg. Pagal šį išradimą tinkamiausiais mezoprogestinais yra J867, J912, J956 ir J1042.
[EN] This present invention discloses mesoprogestins, a new class of progesterone receptormodulators (PRMs), for the treatment and prevention of benigs hormone dependent gynecological disorders: a) for the treatment of gynecological disorder such as endometriosis, uterine fibroids, postoperative peritoneal adhesions, dysfunctional bleeding (metrorrhagia, menorrhagia) and dysmenorrhea; b) for the prevention of gynecological disorders such as postoperative, peritoneal adhesions, dysfunctional uterine bleeding (metrorrhagia, menorrhagia) and dysmenorrhea; and c) for treatment and prevention of the above mentioned disorders in a female, preferably in a human female, in need of treatment or prevention of one or more of these disorders, with an effective amount of mesoprogestin. Mesoprogestins are defined as compounds possessing both agonistic and antagonistic activities at the progesterone receptor (PR) in vivo. They stabilize the function of PR at an intermediate level of agonistic and antagonistic. Corresponding functional states cannot be achieved with progestins or antiprogestins. The daily dose of mesoprogestin is 0,5 to 100 mg, preferably 5,0 to 50 mg and most preferably 10 to 25 mg. J867, J912, J956 and J1042 are the mesoprogestins preferred according to the invention.
[0001] Šis išradimas yra susijęs su daugelio gerybinių nuo hormonų priklausančių ginekologinių sutrikimų, [skaitant proliteracines būkles, tokias kaip endometriozė, gimdos fibromos ir pooperaciniai pilvaplėvės suaugimai bei menstruaciniai sindromai, kraujavimo funkcijos sutrikimai (metroragija, menoragija) ir dismenorėja, gydymu ir prevencija.
[0002] Paprastai šie sutrikimai yra gydomi vidutinėmis arba didelėmis progestinų dozėmis. Tačiau šis gydymas, kurio efektyvumas kartais yra nepastovus, yra susijęs su nepageidaujamais šalutiniais efektais, įskaitant metabolinius pokyčius (LDL padidėjimas ir HDL koncentracijų sumažėjimas), poveikį į nuotaiką ir kraujavimo sustiprėjimą.
[0003] Neseniai buvo pasiūlyti konkurencinio progesterono receptoriaus antagonistai (antiprogestinai), įskaitant onapristoną, RU 486 (mifepristoną), kaip nauja strategija endometriozės ir dismenorėjos (EP 0266303 B1), gimdos fibromų [Yen SSC (1993) Use of antiprogestins in the management of endometriosis and leiomyomata. In Donaldson, M:s., Dorflinger (eds). Clinical application of Mifepristone (RU 486) and other progestins. National Academy Press, VVashington, DC, pp. 189-209; Kettel L.M., Murphy A.A., Morales A.J. et al., (1996) Treatment of endometriosis with the antiprogesterone mifepristone (RU 486). Fertil Steril 65: 23-28] ir gimdos kraujavimo sutrikimų
[0004] Potencialus antiprogestinų trūkumas yra tai, kad negalima visiškai pašalinti jų netinkamo panaudojimo persileidimui sukelti.
[0005] Endometriozė
[0006] Endometriozė yra chroniška liga, kuriai būdingas endometriumo augimas neįprastoje vietoje, t.y. už gimdos ertmės. Tikslus bendras endometriozės paplitimas, nežiūrint į pastangas įvertinti, kaip dažnai ji atsiranda, ir užfiksuoti atsiradimo atvejus konkrečiose klinikinėse situacijose, yra nežinomas (6,8,9,11). Skaičiai svyruoja nuo 5 % iki 55 %. Ligai yra būdinga histologiškai gerybinė proliferacija ir endometrinių liaukų bei stromos funkcionavimas už jų fiziologinės padėties ribų
[0007] Dažniausia endometriozės vieta yra kiaušidės (50-60 %). Kitos paprastai paliečiamos vietos yra: gimdos kryžmeniniai raiščiai, aklasis maišas, uterovezikalinė pilvaplėvė, retrovagininė pertvara ir gimdos raiščiai. Endometriozinės žaizdos taip pat gali būti randamos ant organų, įskaitant gaubtinę žarną, apendiksą tiesiąją žarną, šlapimo pūslę ir t.t.
[0008] [ endometriozę turi būti žiūrima kaip į įvairaus sunkumo ligą, kuri dažniausiai atsiranda kartu su nevaisingumu ir su žymiais dubens skausmais. Klinikiniais endometriozės simptomais yra dismenorėja, lytinio akto sutrikimas, chroniškas dubens skausmas, šlapinimosi funkcijos sutrikimai, įvairūs urogenitaliniai simptomai (antriniai dėl šlapimtakių obstrukcijos ir/arba šlapimo pūslės ligos pradžios), skausminga defekacija, spaudimas tiesiojoje žarnoje, staigus defekacijos poreikis ir žarnų obstrukcija, kraujavimo nenormalumai, įskaitant menoragiją arba metroragiją, nevaisingumas (pirminis arba antrinis), pasikartojantys spontaniški persileidimai.
[0009] Pagrindiniai klinikiniai simptomai yra pirminė arba įgyta dismenorėja, lytinio akto sutrikimas ir dubens skausmas, ypatingai ovuliacijos laikotarpiu.
[0010] Pagrindiniai endometriozės terapijos tikslai yra sukelti endometrinių žaizdų atrofiją ir sukurti aciklinę hormono aplinką, naudojant GnRH agonistus/antagonistus arba nepertraukiamą gydymą progestinais. Bendru atveju toks gydymas sukuria hipoestrogeninę aplinką, irtai palengvina ligą.
[0011] Endometriozės gydymui dažniausiai naudojami progestinai yra danazolis ir gestrinonas. Danazolis yra 17-etiniltestosterono izoksazolinis darinys, turintis išreikštą dalinį androgeninį aktyvumą. Gestrinonas yra 19-nortestosterono darinys, turintis stiprias gestagenines ir androgenines savybes. Jis yra pranašesnis už danazolį, nes reikia jį rečiau vartoti, jis duoda geresnę kontraceptinę apsaugą ir mažiau veikia lipidų metabolizmą. Manoma, kad danazolis - plačiausiai vartojamas progestinas - veikia slopindamas ciklinę gonadotropino sekreciją, bet atsiranda vis daugiau duomenų, kad šis junginys turi daugybę veikimo mechanizmų, įskaitant tiesioginį ne vietoje atsirandančio endometrinio audinio inhibavimą. Gydymas danazoliu yra susijęs su išreikštais šalutiniais poveikiais. Net 85 % danazoliu gydytų moterų pasireiškė šalutiniai poveikiai (67,68), tokie kaip: androgeniniai ir anaboliniai pokyčiai (aknė ir riebaluota oda, balso pažemėjimas, svorio padidėjinas, sumažinti LDL ir padidnti HDL kiekiai), kiti šalutiniai poveikiai, tokie kaip edema, hipertenzija dėl dalinio danazolio gliukokortikoidinio ir mineralokortikoidinio aktyvumo ir tarpmenstruacinis kraujavimas.
[0012] Hipofizės slopinimas gali būti gaunamas vartojant GnRH-agonistus ir GnRH-antagonistus. Dabartiniu metu endometriozės gydymui yra naudojami įvairūs GnRH-agonistai. Šis terapinis režimas sukelia gilią hipoestrogeninę aciklinę aplinką, neiššaukiant steroidinių šalutinių poveikių. GnRH-analogai yra veiksmingi gydant endometriozę. Šio gydymo subjektyvūs ir objektyvūs efektai yra palyginami su, arba netgi geresni už danazolio (72-77). Pagrindiniai šalutiniai poveikiai yra ženklai ir simptomai, atsirandantys dėl estrogeno pašalinimo (karščio mušimas, psichikos svyravimai, galvos skausmas, nuovargis ir t.t.). Be to, gydymas GnRH analogais gali sukelti osteoporozę (76,77). Galimybė pagreitinti kaulų retėjimą GnRH-analogų sukelto kaušidžių slopinimo metu yra pagrindinė priežastis, kodėl yra reikalingas kitoks efektyvus endometriozės gydymo būdas.
[0013] Dabartiniu metu yra svarstomi įvairūs didinimo-mažinimo režimai, kad būtų galima pakeisti estrogeno slopinimą gydymo GnRH metu selektyvia estrogeno receptoriaus moduliacija (SERM), tokia kaip raloksifenu (SAG; WO 97/27863; Eli Lilly).
[0014] Menoragija, apibrėžiama kaip menstruacinis kraujavimas >80 ml per laikotarpį (nežinomos kilmės sindromas), yra viena iš įprasčiausių ginekologijos problemų. 60 % moterų, kurioms nustatyta hemoragija, penkių metų laikotarpyje pašalinama gimda. Dabartinis terapinis gydymas vis dar išlieka nepatenkinamas. Dažniausia prirašomas vaistas Europoje ūmiam gydymui menstruacijų metu yra noretisteronas (-40 %), po to eina nesteroidinis priešuždegiminis vaistas (NSAID) - mefenamo rūgštis (-30 %) ir antifibrinolitinis vaistas - traneksamo rūgštis (5 %) (Intercontinental Medical Statistics 1994). Atrodo, kad pastarasis junginys yra efektyviausias moterims, turinčioms ovuliacinę menoragiją (kraujo netekimas sumažėja 45 %), po staigaus įvedimo kraujavimo metu. Neseniai menoragijos prevencijai buvo pasiūlyta levonorgestrelio intrauterinė sistema (Mirena). Neseni tyrimai parodė, kad ir levonorgestrelio intrauterinė sistema (Mirena), ir peroralinis noretisterono vartojimas 5 mg dozėmis tris kartus per dieną nuo 5 iki 26-tos ciklo dienos tris ciklus yra efektyvus menoragijos gydymas (prevencija), išreiškiant kraujavimo sumažėjimu iki normalių ribų. Tačiau abu gydymo režimai buvo susiję su dideliais tarpmenstruacinio kraujavimo lygiais (50 % Mirena gydytų moterų ir 36 % gavusių noretisteroną) (Irvine et al., 1998).
[0015] Dismenorėją sukelia skausmingi gimdos susitraukimai. Dismenorėja sergančios moterys turi didesnius intrauterinius atsipalaidavimo ir maksimumo spaudimus, lyginant su normalia kontrole. Tikslus skausmo mechanizmas dismenorėjos atveju vis dar lieka neaiškus. Labiausiai tikėtina, kad dismenorėją sukelia padidinti gimdos susitraukimai ir pagrindinis tonusas, o taip pat ir vingiuotų arterijų susiaurėjimas menstruacijų metu (Pickels et al., 1965; Csapo et al., 1977). Todėl apsisaugojimas ir nuo gimdos susitraukimų, ir nuo gimdos kraujagyslių susiaurėjimo turėtų palengvinti skausmą menstruacijų metu. Dismenorėja gali būti klasifikuojama kaip pirminė arba antrinė dismenorėja (Davvood 1985; 1990). Pirminėje dismenorėjoje yra skausmingi menstruaciniai spazmai, bet nėra pastebimos dubens patologijos, kuri juos paaiškintų. Antrinėje gi dismenorėjoje yra pastebima dubens patologija (pvz. endometriozė), kuri sukelia skausmingus menstruacinius spazmus.
[0016] Pirminė dismenorėja yra vienas iš dažniausių ginekologinių nusiskundimų ir paliečia net 50 % lytiškai subrendusių moterų (Davvood 1985; 1990). Esant prieinamiems peroraliniams kontraceptikams ir NSAID'ams (abu vaistai efektyviai palengvina pirminę dismenorėją), stebimas dismenorėjos paplitimas faktiškai gali būti šiek tiek mažesnis. Dešimt procentų pirmine dismenorėja sergančių moterų jaučia stiprius skausmus ir yra išvestos iš rikiuotės kiekvieną mėnesį 1-3 dienas, - situacija, atvedanti prie visiško neveiklumo (Svennerud, 1959) ir iš to išplaukiančių ekonominių nuostolių
[0017] (Davvood 1985). Taigi, dismenorėja yra svarbi medicininė ir ekonominė
[0018] problema ir geresnis (paprastesnis, saugesnis) gydymas gali sumažinti ligos naštą moterims ir visuomenei.
[0019] Atrodo, kad pirminė dismenorėja yra atskira liga, tuo tarpu kai antrinė dismenorėja gali būti sukelta [vairių sutrikimų, įskaitant endometriozę ir gimdos fibromą. Bendrai imant, pirminės dismenorėjos gydymas yra medikamentinis, tačiau antrinė dismenorėja paprastai reikalauja pagrindinės patologijos chirurginio gydymo (išimtys: IUD ir endometriozės buvimo sukelta antrinė dismenorėja). Pirminė dismenorėja daugiausiai paplitusi tarp jaunų moterų jų kelioliktaisiais metais arba tuoj po dvidešimties, ir vėl sumažėja po 30 metų (Widholm, 1979). Pirminė dismenorėja gali būti diagnozuota remiantis ligos istorija ir ligos simptomais, fiziniu apžiūrėjimu ir transvagininiu ultragarsiniu skenavimu, kad būtų galima atmesti gimdos anomalijas (Dawood, 1990).
[0020] Perimenstruacinio skausmo gydymui ir prevencijai yra plačiai naudojamas OC'ų ir NSAID'ų derinys. Abu vaistai yra veiksmingi maždaug 80-90 % pirminę dismenorėją turinčių moterų (Dawood, 1990). Tačiau 10-20 % moterų su sunkia pirmine dismenorėja yra rezistentiškos bet kokiam gydymui. Vokietijoje dismenorėjos atveju pats populiariausias NSAID yra ibuprofenas (UremR, GynofugR). Tačiau ne visos moterys/mergaitės su pirmine dismenorėja nori priimti OC arba gali pernešti gydymą NSAID. Ypatingai tokios yra 13-16 metų mergaitės. Alternatyvioje terapijoje yra naudojami tokolitiniai vaistai, tokie kaip kalcio kanalų blokatoriai (Sandah et al., 1979) arba betamimetikai (Davvood, 1990). Jie slopina gimdos susitraukimus, bet nebuvo nustatyta, kad jie būtų priimtini pacientėms, ginekologams ir bendrosios praktikos gydytojams plačiu mastu. Tas pats taikytina ir progesteroną išlaisvinantiems IUS. Perodinis elektrinis nervų stimuliavimas (TENS) buvo rastas efektyviu tik 30 % sunkia dismenorėja sergančių moterų (Lundberg et al., 1985).
[0021] Todėl yra labai pageidautinos geriau toleruojamos ir/arba labiau priimtinos strategijos aukščiau minėtoms būklėms gydyti.
[0022] Šiame išradime yra aprašomas mezoprogestinų - naujos progesterono receptoriaus moduliatorių (PRM) klasės - panaudojimas gerybinių nuo hormonų priklausančių ginekologinių sutrikimų gydymui ir prevencijai.
[0023] Vienas šio išradimo aspektas yra mezoprogestinų panaudojimas gamyboje vaistų, skirtų ginekologinių sutrikimų, tokių kaip endometriozė, gimdos fibromos, pooperaciniai pilvaplėvės suaugimai, kraujavimo funkcijos sutrikimai (metroragija, menoragija) ir dismenorėja, gydymui.
[0024] Kitas šio išradimo aspektas yra mezoprogestinų panaudojimas gamyboje vaistų, skirtų ginekologinių sutrikimų, tokių kaip pooperaciniai pilvaplėvės suaugimai, kraujavimo funkcijos sutrikimai (metroragija, menoragija) ir dismenorėja, prevencijai.
[0025] Kitas šio išradimo aspektas liečia moteriškos lyties gyvūnų, ypatingai moterų, kurioms yra reikalingas vieno arba daugiau tokių sutrikimų gydymas, aukščiau minėtų sutrikimų gydymą ir prevenciją, panaudojant efektyvų mezoprogestino kiekį.
[0026] Dar kitas šio išradimo aspektas yra nuo 0,5 iki 100 mg mezoprogestino dienos dozės panaudojimas minėtų būklių gydymui. Labiau tinkama dienos dozė yra nuo 5,0 iki 50 mg mezoprogestino, o tinkamiausia dienos dozė yra nuo 10 iki 25 mg mezoprogestino.
[0027] Kaip mezoprogestinai, šio išradimo tikslams yra tinkami junginiai, aprašyti DE 4332285 ir DE 4332284.
[0028] Kaip mezoprogestinai, tinkamiausi junginiai aukščiau minėtų būklių gydymui ir prevencijai bei kaip mezoprogestino komponentas farmacinėse kompozicijose ir toliau minimuose deriniuose, kurie taip pat gali būti naudojami aukščiau minėtų būklių gydymui ir prevencijai, yra J867, J912, J900, J914 ir J956 [J867 [4-[17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-1ip-il]benzaldehid-(1E)-oksimas] ir J912 [4-[17(3-hidroksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 p-il]benzaldehid-(1 E)-oksimas] (abu DE 4332283) ir J900 [4-[17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-1ip-il]benzaldehid-(1E)-[0-(etoksi)karbonil]oksimas], J 914 [4-[17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 p-i!]benzaldehid-(1 E)-(0-acetil)-oksimas] ir J956 [4-[17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 p-il]benzaldehid-(1 E)-[0-(etilamino)karbonil]oksimas] (visi DE 4332284) ir J1042 [4-[17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-1 ip-il]benzaldehid-(1 E)-[0-(etiltio)karbonil]oksimas] (Vokietijos patentinė paraiška 19809845.6).
[0029] J867 yra aprašytas DE 4332283, o J914 yra aprašytas DE 4332284 bei atitinkamose patentinėse paraiškose kaip junginiai, turintys stiprų antiprogestageninį ir, palyginus su RU486, žymiai sumažintą antigliukokortikoidinį aktyvumą. Be to, paminėta, kad šie junginiai turi (netiesiogines) antiestrogenines savybes, pasireiškiančias sumažintomis gimdos masėmis bandyme su ciklinėmis jūrų kiaulytėmis.
[0030] Šie poveikiai turėtų atspindėti ypatingai palankią įtaką patologiškai modifikuotiems audiniams, kuriuose estrogenai stimuliuoja augimą
[0031] (endometriniai židiniai, miomos ir.t.t), bet aiškai neišreiškiama, kad aprašytieji junginiai turėtų būti tinkami šioms indikacijoms. Taip pat minėtose paraiškose nutylima apie kokias nors veiklias dozes, kurios turėtų būti naudojamos minėtoms būklėms gydyti. Šiose paraiškose išvis neužsimenama apie junginių progestageninį aktyvumą.
[0032] Pagal šį išradimą, mezoprogestinais yra laikomi junginiai, pasižymintys ir agonistiniu, ir antagonistiniu poveikiu į progesterono receptorių (PR) in vivo. Kaip progestinai ir antiprogestinai, mezoprogestinai rodo didelę ryšio su PR gebą. Tačiau mezoprogestinai turi skirtingas farmakodinamines savybes, lyginant arba su progestinais, arba su antiprogestinais. Progesterono agonistinio aktyvumo buvimas mezoprogestinuose, išmatuotas paprastai naudojamais biologiniais testais in vivo, atstovauja svarbiausią šios naujos PRM klasės savybę. Tačiau šis aktyvumas išlieka žemiau progesterono plato dozės-atsako kreivėje. Mezoprogestinams nepasiseka išlaikyti nėštumo nėščioms, su pašalintomis kiaušidėmis graužikų, tokių kaip pelės ir žiurkės, patelėms.
[0033] Klasikiniame bioteste - McPhail'o teste - įvertinančiame progestageninius ir antiprogestageninius efektus triušiuose (Selye H., Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345-346), progesteronas, duoda maksimalų McPhail'o balą 4 (pagal apibrėžimą). Tačiau, paveikus mezoprogestinu ir nesant progesterono, gaunamas McPhail'o balas, kuris yra didesnis, nei balas, esant bet kokiai RU486 dozei, t.y. daugiau už 0,5-1,0, geriau 2,0-3,0, bet aiškiai žemiau už 4 ant dozės-atsako kreivės plato, imant kliniškai tinkamas dozes minėtoms indikacijoms (t.y 0,01 mg-30 mg/triušiui).
[0034] McPhail'o teste taip pat buvo tirta mezoprogestinu geba antagonizuoti progesterono funkciją, naudojant progesterono dozę, kuri duoda McPhail'o balą, esantį 3-4 intervale. Mezoprogestinas dideliu laipsniu inhibuoja progesterono efektą, bet maksimalus inhibavimas yra žemesnis už inhibavimą, kurį duoda RU486 arba kiti gryni antiprogestinai (pvz. onapristonas).
[0035] Todėl mezoprogestinai stabilizuoja PR funkciją tarpinio aktyvumo lygmenyje, ir tai daro juos tinkamus naujam klinikiniam naudojimui ginekologinėje terapijoje. Atitinkamų funkcinių būsenų negalima pasiekti naudojant progestinus arba antiprogestinus.
[0036] Farmakologiniai duomenys, rodantys mezoprogestinu nauda apibrėžtoms indikacijoms
[0037] Mezoprogestinu PR antagonistinės ir agonistinės savybės buvo įvertintos naudojant estrogenu primuotus triušius McPhail'o teste pagal Selye (Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345-346).
[0038] A) Mezoprogestinu PR agonistinių savybių įvertinimas bandyme su triušiais
[0039] J867, J956, J1042 ir RU486 (dozių intervalas: 0,003-100 mg/triušiui) progestageninis aktyvumas buvo įvertintas naudojant estradioliu primuotus triušių jauniklius, praėjus 4 dienoms po poodinio (s.c.) jo įvedimo, nesant progesterono. Mezoprogestinu progestageninis poveikis buvo stebėtas esant 0,03 mg/triušiui arba didesnėms dozėms. Progesteronas sukėlė endometrinius pokyčius imant 0,1 mg arba didesnes dozes, pasiekdamas maksimumą esant 1 mg/triušiui dozei (apytikris McPhail'o balas yra 4). Nei vienas iš tirtųjų mezoprogestinu (J1042, J867, J956) nepasiekė maksimalaus progesterono poveikio. J956 rodė dvipusį atsaką šiame teste, kurio maksimalus McPhail'o balas buvo 1,5, esant 0,3-1 mg/triušiui dozėms.
[0040] B) Mezoprogestinu PR antagonistinių savybių įvertinimas bandyme su triušiais (Fig. 1B)
[0041] Panašiu būdu buvo įvertintas J867, J956, J1042 ir RU486 (dozių intervalas: 0,001-100 mg/triušiui) antiprogestageninis aktyvumas naudojant estradioliu primuotus triušių jauniklius, praėjus 4 dienoms po poodinio (s.c.) jo įvedimo, esant progesterono (1 mg/triušiui, s.c.). Pirmas mezoprogestinų ir RU486 antiprogestageninis poveikis buvo stebėtas esant 0,3-1 mg/triušiui dozėms. (McPhail'o balai 0 = nėra pokyčio, 4 = pilnas pokytis). Mezoprogestinų antiprogestageninis aktyvumas, imant didesnes klinikai tinkamas dozes (t.y. 3-30 mg/triušiui), buvo mažesnis nei RU486.
[0042] Jūrų kiaulyčių modelyje, kuris duoda galimybę numatyti poveikį žmonėms aborto sukėlimo aktyvumo požiūriu (Elger W., Beier S., Chvvalisz K., Fahnrich M., Hasan S.S., Henderson D., Neef G., Rohde R (1986): Studies on the mechanism of action of progesterone antagonists. J. Steroid Biochem. 25: 835-845), mezoprogestinai J867, J912, J956, J1042, esant iki 100 mg/kg/per dieną dozėms, davė 20 % maksimalų abortų skaičių.
[0043] Agonistinis aktyvumas progesterono receptoriui yra naudingas endometrinės apsaugos požiūriu, t.y. apsisaugojimui nuo endometrinės hiperplazijos, atsirandančios dėl neslopinamo estrogeno poveikio į endometriumą. Endometrinės hiperstimuliacijos požymiai po ilgo endometriozės gydymo RU486 buvo aprašyti anksčiau (Murphy A.A., Kettel L.M., Morales A.J. et al., (1995) Endometrial effects of long-term, low-dose administration of RU 486, Fertil. Steril. 63:761-766).
[0044] Jūrų kiaulytės yra laikomos tinkamu žmogaus nėštumo ir gimdymo modeliu (Elger W., Fahnrich M., Beier S., Quing S.S., Chvvalisz K. (1987) Endometrial and myometrial effects of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Am. J. Obstet. Gynecol. 157:1065-1074; Elger W., Neef G., Beier S., Fahnrich M., Grundel M., Heermann J., Malmendier A., Laurent D., Puri C.P., Singh M.M., Hasan S. H., Becker H (1992). Evaluation of antifertility activities of antigestagens in animal model. In: Puri C.P. and Van Look P.F.A.
[0045] (eds), Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction. Wiley Eastern Limited, Nevv Delhi, pp. 303-328; Elger W., Faehnrich M., Beier S., Qing S.S., Chvvalisz K. (1986) Mechanism of action of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Contraception 6: 47-62; Elger W., Chvvalisz K. Faehnrich M., Hasan S. H., Laurent D., Beier S., Ottovv E., Neef G., Garfield R.E. (1990). Studies on labor-conditioning and labor-inducing
[0046] effects of antiprogesterons in animal model. In: Garfield R. E. (eds), Norwell, pp. 153-175). Aborto mechanizmas šiose rūšyse yra gimdymo pradžia ir galų gale vaisiaus išstūmimas. Aborto sukėlimo poveikis žiurkėms labai ankstyvo nėštumo metu atspindi inhibicinį poveikį įsiskverbimui, o ne gimdos susitraukimų sukėlimui. Tyrimai naudojant žiurkių modelį duoda antiprogestinų gebos nutraukti žmogaus nėštumą pervertinimą. Priešingai, naudojant jūrų kiaulyčių modelį, nepriklausomai nuo antiprogestino dozių, buvo gautas didelis procentas toliau besitęsiančių nėštumų, panašiai kaip ir žmonėse (žr. aukščiau cituotą Elger W et al., Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction). Be to, ir žmonėse, ir jūrų kiaulytėse yra stiprus sinergizmas tarp antiprogestinų ir prostaglandinų gimdymo sukėlimo požiūriu (žr. aukščiau cituotus straipsnius ir Elger W., Beier S. (1983). Prostaglandine und Antigestagene fūr den Schvvangerschaftsabbruch (Prostaglandinai ir antigestagenai nėštumui nutraukti). German Patent DE 3337450 12; Van Look P., Bygderman M. (1989). Antiprogestational steroids: a new dimension in human fertility regulation. Oxford revievvs of reproductive medicine 11:2-60).
[0047] Nėščios jūrų kiaulytės buvo veikiamos 43 ir 44 nėštumo dieną ir stebimos iki 50 nėštumo dienos. Įvairių poveikių efektai duoti 1 lentelėje ir fig.2. Šiam modeliui būdinga tai, kad išmetimas būna praėjus keletui dienų po poveikio. Galima matyti, kad mezoprogestinai turi labai sumažintą aborto sukėlimo poveikį lyginant su RU486. Buvo nustatyta tokia abortyvinio aktyvumo eilė: RU486 > J956 >J867, J912 > J1042. Abortyvinio aktyvumo skirtumai atrodo yra tik kokybiniai. Tačiau nėra galima išvengti šio mažo mezoprogestinų abortyvinio aktyvumo naudojant didesnes dozes.
[0048] • peroralinių dozių ribos: 0,5 mg/per dieną - 100 mg/per dieną • intraraumeninė 0,1 mg -50 mg/per dieną
[0049] Galeninės kompozicijos gali būti pateiktos įprastu būdu, pavyzdžiui, taip, kaip aprašyta pagrindiniuose patentuose apie junginius J867, J912, J958 (DE 43 32 283 ir DE 43 32 284).
[0050] Taip pat gali būti pateiktos, kaip yra žinoma, formos transderminiam (gelis, pleistro gabalėliai) arba intravagininiam (gelis, žvakutė) vartojimui.
[0051] Šio išradimo mezoprogestinu deriniai su kitais farmakologiškai aktyviais junginiais:
[0052] • GnRH-agonistai/-antagonistai plius mezoprogestinas pakaitomis (2-3 mėnesius GnRH-agonistas/-antagonistas, po to mezoprogestinas 3-6 mėnesius, kad būtų išlaikomas terapinis poveikis). • Kombinuotas GnRH-agonisto/-antagonisto vartojimas 3-6 mėnesius su mezoprogestinu (didinimo-mažinimo terapija), kad būtų sumažinti GnRH
[0053] • GnRH-agonistas/-antagonistas aukščiau minėtiems tikslams yra pasirinktas iš leuprorelino (US 4,005,063), cetrorelikso (EP 0 299 402 B1), antido (WO-A 89/01944), buserelino (GB 1 523 623), ramorelikso (EP 0 541 791 A), zoladekso (US 4,100,274), 2-(4-acetilaminofenil)-4,7-dihidro-7-(2-metoksibenzil)-3-(N-metil-N-benzilaminometil)-4-oksotieno[2,3-b]-piridin-5-karboksirūgšties etilo esterio (WO-A 95/28405), 5-benzoil-7-(2,6-difluorbenzil)-4,7-dihidro-3-(N-metil-N-benzilaminometil)-2-(4-propionilamidofenil)-4-oksotieno[2,3-b]-piridino ir Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-l_ys(Mor)-Pro-D-Ala-NH2 (WO-A 92/20711) grupės.
[0054] • Derinys su ciklooksigenazės inhibitoriais (pvz. mefenamo rūgštimi, aspirinu). • Derinys su antifibrinolitiniu agentu (pvz. traneksamo rūgštimi).
[0055] • Derinys su ciklooksigenazės inhibitoriais (pvz. mefenamo rūgštimi, aspirinu).
[0056] Moterys, sergančios menoragija arba kita kraujavimo funkcijos sutrikimo forma, yra gydomos 1-10 dienų 5-100 mg J867, kol gydymas nutraukiamas. 2. Kraujavimo funkcijos sutrikimo prevencija, panaudojant mezoprogestiną
[0057] Moterys, sergančios menoragija arba kita kraujavimo funkcijos sutrikimo forma, yra gydomos 0,5-25 mg J867, pradedant nuo pirmosios kraujavimo dienos 21-60 dienų.
[0058] Moterys, sergančios endometrioze, yra gydomos 3-6 mėnesius 5-50 mg J867. Gydymo metu buvo pastebėtas dubens skausmo sumažėjimas.
[0059] Moterys, sergančios endometrioze, yra gydomos 2-3 mėnesius LHRH agonistu, tokiu kaip lupronas. Nutraukus gydymą LHRH agonistu, moterys yra gydomos sekančius 3-6 mėnesius J867, kad būtų išvengiama osteoporozės, kurią sukelia ilgas gydymas LHRH agonistu. Gydymo 5-50 mg J867 metu yra išlaikomas LHRH agonisto terapiniai efektai. Gydymas J867 nesukelia estrogeno trūkumo, nes estradiolio kiekis plazmoje yra toks pat kaip folikulinėje fazėje.
[0060] Moterys, sergančios endometrioze, yra gydomos 3-6 mėnesius 5-50 mg J867. Gydymo metu buvo pastebėtas dubens skausmo sumažėjimas.
[0061] Visų aukščiau arba žemiau cituotų paraiškų, patentų ir publikacijų pilni aprašymai bei atitinkama atskirtoji paraiška, paduota kaip U.S. Šeriai No. 09/386,144 1999 m. rugpjūčio 31 d. ir paversta atskirtąja pagal 2000 m. rugpjūčio 29 d. prašymą, čia yra pridedami kaip literatūros šaltiniai.
[0062] Aukščiau duoti pavyzdžiai gali būti pakartoti panašiai sėkmingai, pakeičiant bendrai arba konkrečiai aprašytais reagentais šio išradimo pavyzdžiuose naudotus reagentus ir/arba veikimo sąlygas.
[0063] Iš aukščiau duoto aprašymo specialistas gali nesunkiai suprasti esmines šio išradimo ypatybes ir, nenukrypdamas nuo jo esmės ir prasmės, gali padaryti įvairius pakeitimus ir modifikacijas, ir jį pritaikyti įvairiems panaudojimams ir būklėms.
1. Mezoprogestinai efektyviame kiekyje, skirti panaudoti gerybinių nuo hormonų priklausomų ginekologinių sutrikimų gydymui.
2. Panaudojimas pagal 1 punktą, kuriame ginekologinis sutrikimas yra:endometriozė, gimdos fibromos, pooperaciniai pilvaplėvės suaugimai,kraujavimo funkcijos sutrikimai (metroragija, menoragija) irdismenorėja.
endometriozė, gimdos fibromos, pooperaciniai pilvaplėvės suaugimai,kraujavimo funkcijos sutrikimai (metroragija, menoragija) irdismenorėja.3. Mezoprogestinai efektyviame kiekyje, skirti panaudoti gerybinių nuo hormonų priklausomų ginekologinių sutrikimų prevencijai.
4. Panaudojimas pagal 3 punktą, kuriame ginekologinis sutrikimas yra:pooperaciniai pilvaplėvės suaugimai, gimdos kraujavimo funkcijos sutrikimai (metroragija, menoragija) irdismenorėja.
pooperaciniai pilvaplėvės suaugimai, gimdos kraujavimo funkcijos sutrikimai (metroragija, menoragija) irdismenorėja.5. Panaudojimas pagal bet kurį iš ankstesniųjų 1-4 punktų, kuriame mezoprogestino dienos dozė yra nuo 0,5 iki 100 mg.
6. Panaudojimas pagal 5 punktą, kuriame mezoprogestino dienos dozė yra nuo 5,0 iki 50 mg.
7. Panaudojimas pagal 6 punktą, kuriame dienos dozė yra nuo 10 iki 25 mg.
8. J867 [4-[17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 p-il]ben-zaldehid-(1 E)-oksimas], J912 [4-[17p-hidroksi-17a-(metoksimetil)-3-okso-estra-4,9-dien-1 ip-il]benzaldehid-(1E)-oksimas], J956 [4-[17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 p-il]benzaldehid-(1 E)-[0-(etil-amino)karbonil]oksimas] ir J1042 [4-[17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 p-il]benzaldehid-(1 E)-[0-(etiltio)karbonil]oksimas] panaudojimas pagal bet kurį iš ankstesnių 1-7 punktų.
9. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad turi GnRH analogo arba antagonisto ir prie jo mezoprogestino.
10. Farmacinė kompozicija pagal 9 punktą, skirta endometriozės ir gimdosfibromų gydymui.
11.Farmacinė kompozicija pagal 9 arba 10 punktą, besiskirianti tuo, kadGnRH analogas arba antagonistas yra pasirinktas iš leuprorelino, cetrorelikso, antido, buserelino, ramorelikso, zoladekso, 2-(4-acetilaminofenil)-4,7-dihidro-7-(2-metoksibenzil)-3-(N-metil-N-benzilamino-metil)-4-oksotieno[2,3-b]-piridin-5-karboksirūgšties etilo esterio, 5-benzoil-7-(2,6-difluorbenzil)-4,7-dihidro-3-(N-metil-N-benzilaminometil)-2-(4-pro-pionilamidofenil)-4-oksotieno[2,3-b]-piridino ir Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)-Pro-D-Ala-NH2 grupės, o mezoprogestinas yra pasirinktas iš J867 [4-[17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 (3-il]benzaldehid-(1 E)-oksimas], J912 [4-[17(3-hidroksi-17a-(meto-ksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 p-il]benzaldehid-(1 E)-oksimas], J956 [4-[17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 p-il]benzaldehid-(1E)-[0-(etilamino)karbonil]oksimas] ir J1042 [4-[17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 p-il]benzaldehid-(1 E)-[0-(etiltio)karbonil]oksimas] grupės.