PAKEISTI 4-AMINO-TIAZOL-2-IL JUNGINIAI KAIP NUO CIKLINO PRIKLAUSOMŲ KINAZIŲ INHIBITORIAI

LT4855B

PAKEISTI 4-AMINO-TIAZOL-2-IL JUNGINIAI KAIP NUO CIKLINO PRIKLAUSOMŲ KINAZIŲ INHIBITORIAI

4-AMINOTHIAZOLE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF CYCLIN-DEPENDENT KINASES

Referatas

[LT] Šis išradimas yra susijęs su aminotiazolais, kurių formulė (I), arba I formulės junginio farmaciškai priimtina druska, arba provaistu, arba farmaciškai aktyviu I formulės junginio arba jo farmaciškaipriimtinos druskos metabolitu, skirtais nuo ciklino priklausomų kinazių (CDKs), kaip antai CDK1, CDK2, CDK4 ir CDK6, inhibavimui. Šis išradimas taip pat yra skirtas farmacinėms kompozicijoms, į kuriasįeina tokie junginiai.

[EN] this invention is directed to aminothoazole compounds of formula (I); or a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I), or a prodrug or pharmaceutically active metabolite of a compound of formula (I) or pharmaceutically acceptable salt hereof, for inhibiting cyclin-dependent kinases (CDKs), such as CDK1, CDK2, CDK4, and CDK6. The invention is also directed to the pharmaceutical compositions containing such compounds.

Aprašymas

[0001] Šis išradimas yra skirtas farmacinėms kompozicijoms, j kurias įeina aminotiazolai nuo ciklino priklausomų kinazių (CDKs)/ tokių kaip CDK1,

[0002] CDK2, CDK4 ir CDK6, inhibavimui. Šis išradimas taip pat yra skirtas farmacinių kompozicijų, j kurias jeina tokie junginiai, terapiniam arba profilaktiniam panaudojimui ir ligų arba kitokių sutrikimų gydymo būdams,

[0003] išradimo kilmė

[0004] Ląstelių proliferacijos atsakas j jvairius stimulus yra aiškiai paiodomaS išreguliavimu ląstelių dalijimosi ciklo - proceso pagal kurj ląstelės dauginasr arba dalijasi. Auglio ląstelės paprastai turi pakenktus genus, kurie tiesiogiai arba netiesiogiai reguliuoja progresiją per ląstelės dalijimosi ciklą.

[0005] CDKs sudaro klasę fermentų, kurie vaidina lemiamą vaidmenj perėjimuose tarp įvairių šio ląstelės ciklo fazių, tokių kaip perėjimas iš

[0006] ramybės būsenos Gi (tarpas tarp mitozės ir DNR replikacijos pradžios naujam ląstelės dalijimosi ciklui) į S (aktyvus DNR sintezės periodas) arba perėjime iš G₂ į M fazę, kurioje vyksta aktyvi mitozė ir ląstelės dalijimasis. Žr.

[0007] Rev. Cell Dev. Biol. vol. 13 (1997), pp. 261-291. CDK kompleksai susidaro asocijuojantis reguliacinio ciklino subvienetui (pvz., ciklinui A, B1, B2, D1, D2,

[0008] ciklino subvieneto, kad fosforilintų jų tikslinius substratus, ir įvairių

[0009] kinazės/ciklino porų funkcija yra reguliuoti progresiją per specifines ląstelių ciklo dalis.

[0010] D ciklinai yra jautrūs ekstraląsteliniams augimo signalams ir aktyvuojasi atsakydami j mitogenus ląstelės ciklo Gi fazės metu. CDK4/ciklinas D vaidina svarbų vaidmenj ląstelės ciklo progresijoje fosforilinant, o tuo pačiu ir inaktyvuojant retinoblastomos baltymą (Rb). Hipofosforilintas Rb jungiasi prie transkripcijos reguliatorių šeimos, bet hiperfosforilinant Rb CDK4/ciklinu, šie transkripcijos faktoriai išlaisvinami aktyvuoti genams, kurių produktai yra atsakingi už S fazės progresiją. Rb fosforilinimas ir inaktyvavimas CDK4/ciklinu D leidžia ląstelei pereiti už Gi fazės restrikcijos taško; tada prarandamas jautrumas ekstraląstelinio augimo arba inhibicijos signalams ir ląstelė turi dalintis. Vėlyvosios Gi fazės metu Rb taip pat fosforiiinamas ir inaktyvuojamas CDK2/ciklino E pagalba, o neseni duomenys rodo, kad CDK2/ciklinas E taip pat gali reguliuoti progresiją j S fazę lygiagrečiu keliu, kuris yra nepriklausamas-.nuo Rb fosforilinimo (žr. Lukas et a!., "Cyclin E-induced S Phase Vv'ithout Activation of the. pRb/E2F. , Pathway", Genes and Dev., vol.11 (1997), pp. 1479-1492).

[0011] Progresija iš Gi j S fazę, kuri vyksta veikiant CDK4/ciklinui D ir CDK2/ciklinui E, yra prielaida įvairiems augimo reguliacijos mechanizmams (ir neigiamiems, ir teigiamiems). Augimo stimulai, tokie kaip mitogenai, sukelia padidintą ciklino D1 sintezę, o tuo pačiu ir funkcinio CDK4 padidėjimą. Priešingai, ląstelių augimas gali būti "sulaikytas" dėl atsako j DNR pakenkimą arba neigiamą augimo stimulą, indukuojant endogeninius inhibitorinius baltymus. Tokiais natūraliai atsirandančiais baltyminiais inhibitoriais yra p21WAF1/c'pii p27^KIP1ir pl6^INK4 šeima; pastaroji inhibuoja išimtinai CDK4 (žr. Harper, "Cyclin Dependent Kinase Inhibitors", Cancer Surv., vol. 29 (1997), pp. 91-107). Nukrypimai nuo šios kontrolinės sistemos, ypatingai tokie, kurie veikia CDK4 ir CDK2 funkciją, yra susiję su progresavimu j labai proliferuojančias būsenas, kurios yra būdingos susirgimams, kaip antai šeimyninei melanomai, stemplės karcinomai ir kasos vėžiui (žr. pvz., Hali and Peters, "Genetic Alterations of Cyclins, Cyclin-Dependent Kinases, and CDK Inhibitors in Human Cancer", Adv. Cancer Res., vol.68 (1996), pp. 67-108; ir Kamb et al., "A Cell Cycle Regulator Potentially Involved in Genesis of Many Tumor Types", Science, vol. 264 (1994), pp. 436-440). Ciklino D1 per didelė ekspresija yra susijusi su stemplės, krūties ir žvyninių suragėjusių ląstelių karcinomomis (žr. pvz., DelSal et al., "Cell Cycle and Cancer: Critical Events at the Gt Restriction Point", Critical Rev. Oncogenesis, vol.71 (1996), pp.127-142). Genai, koduojantys CDK4-specifinius p16 šeimos inhibitorius, dažniausiai turi delecijas ir mutacijas šeimyninėse melanomose, gliomose, leukemijose, sarkomose ir kasos, plaučių nemažųjų ląstelių ir galvos ir kaklo karcinomose (žr. Nobori et al., "Deletions of the Cyclin-Dependent Kinase-4 Inhibitor Gene in Multiple Human Cancers ", Nature, vol. 368 (994), pp. 753-756). Ciklino E amplifikacija ir/arba per didelė ekspresija taip pat buvo pastebėta {vairiausiuose kietuose augliuose, ir padidinti ciklino E kiekiai buvo koreliuojami su bloga prognoze. Be to, CDK inhibitoriaus p27, kuris veikia ir kaip substratas, ir kaip CDK2/ciklino E inhibitorius, kiekiai ląstelėse yra nenormaliai maži krūties, storosios žarnos ir prostatos vėžio atveju, ir stebima atvirkštinė koreliacija tarp p27 ekspresijos lygiolr ligtes%td*i<f (žf^Locfa^tsL, "Increased Proteasome-dependent Degradation of the Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 in Agressive Colorectal Carcinomas", Nature Medicine, vol .3 (1997), pp. 231-234). Pasirodo, kad p21 baltymai taip pat perduoda p53 auglio slopinimo signalą CDKs; taigi, p53 mutacija maždaug 50 % visų žmogaus auglio formų gali netiesiogiai duoti CDK aktyvumo išreguliavimą.

[0012] Pasirodantys duomenys pateikia stiprų pagrindimą CDKs, ypatingai CDK4 ir CDK2, inhibuojančių junginių kaip priešproliferacinių terapinių agentų panaudojimui. Šiam tikslui buvo pasiūlytos kai kurios biomolekulės. Pavyzdžiui, U.S. Patent No. 5,621,082 Xiong ir kt. aprašo nukleorūgštj, koduojančią CDK6 inhibitorių, o European Patent Publication No. 0 666 270 A2 aprašomi peptidai ir peptidų imitatoriai, kurie veikia kaip CDK1 ir CDK2 inhibitoriai. Buvo identifikuota keletas mažų molekulių kaip CDK inhibitorių

[0013] (žr. neseną apžvalgą VVebster, "The Therapeutic Potential of Targeting the Cell Cycle", Exp. Opin. Invest. Drugs, vol.7 (1998), pp. 865-887). Flavonas flavopiridolis rodo vidutinj selektyvumą CDKs inhibavimui lyginant su kitomis kinazėmis, bet CDK4, CDK2 ir CDK1 inhibuoja vienodai, ir jų inhibavimo IC_5o

[0014] yra 0,1-0,3 įiM ribose. Flavopiridolis dabar pereina II fazės klinikinius tyrimus kaip onkologinis chemoterapinis vaistas (Sedlacek et al., "Flavopiridol (L86-8275; NSC 649890), A New Kinase Inhibitor for Tumor Therapy", Int. J. Oncol., vol.9 (1996), pp. 1143-1168). Flavopiridolio analogai yra kitų publikacijų objektas, pavyzdžiui, U.S. Patent No. 5,733,920, Mansuri et al.

[0015] (International Publication No. WO 97/16447) ir International Publication Nos. WO 97/4222949 ir WO 98/17662. Rezultatai su purino bazių dariniais aprašyti Schovv et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol.7 (1997), pp. 2697-2702; Grant et al., Proc. Amer. Assoc. CancerRes., vol, 39 (1998), Abst. 1207; Legravend et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol.8 (1998), pp. 793-798; Gray et al., Science, vol. 281 (1998), pp. 533-538; ir Furet et al., 21Čh ACS Natl. Mtg. (Aug 23-27, 1998, Boston), Abst MEDI-218. Be to, toliau duodamose publikacijose aprašomi kai kurie pirimidinai, kurie inhibuoja nuo ciklino priklausomas kinazes ir augimo faktoriaus medijuojamas kinazes: International Publication No. WO 98/33798; Ruetz et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., vol.39

[0016] (1998), Abst. 3796, ir Meyer et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., \/oi. 39

[0017] (1998), Abst. 3794.

[0018] Tačiau vis tik išlieka reikalingi mažamolekuliniai junginiai, kurie galėtų būti lengvai sintezuojami ir būtų vienos arba daugiau CDKs arba CDK/ciklino kompleksų veiksmingi inhibitoriai. Kadangi CDK4 gali tarnauti kaip bendras ląstelės dalijimosi aktyvatorius daugumoje ląstelių ir kadangi CDK4/ciklino D ir CDK2/ciklino E kompleksai valdo ląstelių ciklo ankstyvąją Gi fazę, vieno arba daugiau auglių tipų gydymui yra reikalingi efektyvūs ir specifiniai CDK4 ir/arba CDK2 inhibitoriai.

[0019] Tokiu būdu, vienas iš šio išradimo tikslų yra gauti junginius ir vaistines kompozicijas, kurios inhibuoja vienos arba daugiau CDKs, tokių kaip CDK2, CDK4 ir/arba CDK6, arba jų ciklino kompleksų, aktyvumą. Kitas tikslas yra pateikti efektyvų vėžio indikacijų gydymo būdą per CDK inhibavimą, geriausia per CDK4 arba CDK4/D-tipo ciklino kompleksų ir/arba CDK2 arba CDK2/E-tipo kompleksų inhibavimą. Dar kitas tikslas yra gauti farmacines kompozicijas, kuriose būtų junginių, efektyviai blokuojančių vėžinių ląstelių perėjimą j jų proliferacijos fazę. Šie ir kiti šio išradimo tikslai ir privalumai, kurie paaiškės iš toliau duodamo smulkaus aprašymo, yra pasiekti per toliau aprašytus ląstelės ciklą kontroliuojančius šio išradimo agentus.

[0020] Vienu bendru aspektu šis išradimas yra susijęs su farmacine kompozicija, j kurią Įeina:

[0021] NH₂

[0022] R2

[0023] (I)

[0024] kurioje: R¹ yra turinti arba neturinti .pakaitų grupė,, pasirinkta i§: Ci-e-alkilo (pvz., metilo, etilo, propilo, izopropilo, butilo, izobutilo, antr.-butilo arba tret-butilo); C_i.₆-alkenilo; C_i.₆-alkinilo; C_i.₆-alkoksilo; C_i.₆-alkoholio; karbociklinio arba heterociklinio cikloalkilo, kuris gali būti monociklinis arba kondensuotas arba nekondensuotas policiklinis (pvz., ciklopropilo, ciklobutilo, ciklopentilo, cikloheksilo) arba heterocikloalkilo, kuris gali būti monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis (pvz. pirolidinilo, piperidinilo, morfolinilo);

[0025] karbociklinio arba heterociklinio, monociklinio arba kondensuoto arba nekondensuoto policiklinio arilo (pvz., fenilo, naftilo, pirolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oksazolilo, izoksazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, chinolinilo, izochinolinilo, akridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo arba benzofuranilo); karbonilo (pvz., karboksilo, esterio, aldehido arba ketono); eterio; (C₁.₆-alkil)-karbonilo; ( Ci^-alkil)-arilo;

[0026] (Ci-₆-alkil)-cikloalkilo; (Ci-e-alkilHC^-alkoksilo); aril-(C_i^-alkoksilo);

[0027] tioeterio (pvz., aril-S-arilo, cikloalkil-S-arilo, cikloalkil-S-cikloalkilo arba dialkilsulfido); tiolio; ir sulfonilo; ir

[0028] \?

[0029] R² yra turinti arba neturinti pakaitų: karbociklinė arba heterociklinė, monociklinė arba kondensuota arba nekondensuota policiklinė žiedinė struktūra;

[0030] kur kiekvienas galimas R¹ ir R² pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas (pvz., chloras, jodas, bromas arba fluoras); deguonis (=0); halogenalkilas (pvz., trifluormetilas); C_i.₆-alkilas; Ci-e-alkenilas;

[0031] Ci-₆-alkinilas; hidroksilas; C_i.₆-alkoksilas; karbociklinis cikloalkilas, kuris gali būti monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis (pvz., ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas arba cikloheksilas), arba hetrocikloalkilas, kuris gali būti monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis (pvz., pirolidinilas, piperidinilas, piperazinilas, morfolinilas arba tiazinilas); karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis arilas (pvz., fenilas, naftilas, pirolilas, indolilas, furanilas,. tiofenilas, imidazolilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, triazolilas, tetrazolilas, pirazolilas, piridinilas, chinolinilas, izochinolinilas, akridinilas, pirazinilas, piridazinilas, pirimidinilas, benzimidazolilas, benzotiofenilas arba benzofuranilas); aminogrupė

[0032] (pirminė, antrinė arba tretinė); nitrogrupė; tiolinė grupė; tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupė; amidogrupė; fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupė; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamidogrupė;

[0033] ketogrupė; aldehido grupė arba esterio grupė;

[0034] (iii) provaistų ir farmaciškai aktyvių I formulės junginių arba jų farmaciškai priimtinų druskų metabolitų; ir

[0035] Kitu bendru aspektu šis išradimas yra susijęs su farmacine kompozicija, j kurią jeina:

[0036] nh₂r2 (I)t kurioje:R1 yra pasirinktas iš: 0 H-N—S—? /??- ?'N—S—<\ y?-' ?''?\. ?$'o o °Oi~CH- ir -OibCH-: ir r² yra turinti arba neturinti pakaitų: karbociklinė arba heterociklinė, monociklinė arba kondensuota, arba nekondensuota policiklinė žiedinė struktūra; kurioje kiekvienas galimas r² pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas (pvz., chloras, jodas, bromas arba fluoras); deguonis (=₀); halogenalkilas (pvz., trifluormetilas); Ci-₆-alkilas; Ci-₆-alkenilas; Ci-₆-alkinilas; hidroksilas; c_i^-alkoksilas; .karbociklinis cikloalkilas, kuris gali būti monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis (pvz., ciklopropilas,ciklobutilas, ciklopentilas arba cikloheksilas), arba hetrocikloalkilas, kuris gali būti monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis (pvz., pirolidinilas, piperidinilas, piperazinilas, morfolinilas arba tiazinilas); karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis arilas (pvz., fenilas, naftilas, pirolilas, indolilas, furanilas, tiofenilas, imidazolilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, triazolilas, tetrazolilas, pirazolilas, piridinilas, chinolinilas, izochinolinilas, akridinilas, pirazinilas, piridazinilas, pirimidinilas, benzimidazolilas, benzotiofenilas arba benzofuranilas); aminogrupė (pirminė, antrinė arba tretinė); nitrogrupė;

[0037] tiolinė grupė; tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupė; amidogrupė;

[0038] fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupė; tiokarbonilas;

[0039] sulfonilas; sulfonamidogrupė; ketogrupė; aldehido grupė; arba esterio grupė;

[0040] (iii) provaistų ir farmaciškai aktyvių I formulės junginių arba jų farmaciškai priimtinų druskų metabolitų; ir

[0041] Tokios kompozicijos yra tinkamos kaip žinduolių CDK/ciklino kompleksų, vabzdžių CDK arba grybų CDK kompleksų inhibitoriai. Tokios kompozicijos taip pat yra tinkamos proliferacijos, diferenciacijos ir/arba apoptozės kontroliavimui. Taigi, vienu bendru aspektu išradimas yra skirtas farmacinėms kompozicijoms, kuriose yra efektyvūs kiekiai ląstelės ciklą kontroliuojančių agentų.

[0042] Tinkamiausiame įgyvendinimo variante šis išradimas yra skirtas labai veiksmingiems ląstelės ciklą kontroliuojantiems agentams, kuriuose (I) formulėje yra orto-pakaitą turinti arilo žiedo struktūra (pvz. o-pakeistas fenilas). Tarp tokių agentų ypatingai tinkami yra tie, kuriuose R² yra o-dipakeistas fenilas.

[0043] Šis išradimas taip pat yra susijęs su ląstelių ciklą kontroliuojančių agentų panaudojimo būdais ligų arba sutrikimų, kuriuose tarpininkauja CDK inhibicija, ypatingai tokių, kuriuose tarpininkauja CDK4 ir/arba CDK2 inhibicija, gydymui. Konkrečiau, šis išradimas yra skirtas susirgimų arba vėžinių sutrikimų gydymo būdams, skiriant farmacinę kompoziciją, kurioje yra ląstelių ciklą kontroliuojančio agento. Be to, šis išradimas yra susijęs su ląstelių ciklą kontroliuojančių agentų panaudojimu apsisaugoti nuo miotinių infekcijų arba gydyti tokias infekcijas.

[0044] Kiti aspektai, privalumai ir tinkamiausios šio išradimo ypatybės paaiškės iš toliau duodamo smulkaus aprašymo.

[0045] Smulkus aprašymas ir tinkamiausi šio išradimo įgyvendinimo variantai

[0046] Vienu bendru aspektu šis išradimas yra susijęs su farmacinėmis kompozicijomis, i kurias jeina: (a) ląstelės ciklą kontroliuojančio agento toks kiekis, kuris efektyviai inhibuoja CDK, o šis agentas yra:

[0047]

[0048] R¹ yra turinti arba neturinti pakaitų grupė, pasirinkta iš: C₁-₆-alkilo; C^-alkenilo; C_i.₆-alkinilo; C₁.₆-alkoksilo; karbociklinio arba I heterociklinio, monociklinio arba kondensuoto, arba nekondensuoto policiklinio cikloalkilo; karbociklinio arba heterociklinio, monociklinio j arba kondensuoto, arba nekondensuoto policiklinio arilo; karbonilo; | eterio; (C_i_₆-alkil)-karbonilo; (Ci.₆-alkil)-arilo; (Ci-₆-alkil)-cikloalkilo; (C₁-₆- , alkil)-(C_i.₆-alkoksilo): aril-(C_i.₆-alkoksilo); tioeterio; tiolio; ir sulfonilo; ir

[0049] R² yra turinti arba neturinti pakaitų: karbociklinė arba heterociklinė, monociklinė arba kondensuota arba nekondensuota policiklinė žiedinė struktūra: kur kiekvienas galimas R¹ ir R² pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas; halogenalkilas; C_i.₆-alkilas; C_i^-alkenilas; C_i.₆-alkinilas;

[0050] hidroksilas; C_i_₆-alkoksilas; aminogrupė; nitrogrupė; tiolinė grupė;

[0051] tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupė; amidogrupė; fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupė; tiokarbonilas; sulfonilas;

[0052] sulfonamidogrupė; ketogrupė; aldehido grupė; arba esterio grupė;

[0053] (iii) provaistas arba farmaciškai aktyvus I formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos metabolitas; ir

[0054] Kitame bendrame įgyvendinimo variante kiekvienas galimas R¹ ir R²pakaitas, apart aukščiau apibūdintų grupių, gali būti nepriklausomai pasirinktas iš tokių grupių: deguonies; karbociklinio arba heterociklinio, monociklinio arba kondensuoto, arba nekondensuoto policiklinio cikloalkilo; ir karbociklinio arba heterociklinio, monociklinio arba kondensuoto, arba nekondensuoto policiklinio arilo. Tokiuose pakaituose vėlgi gali būti pakaitų, pasirinktų iš šių grupių.

[0055] R¹ liekanos pavyzdžiais yra pakeistas ir nepakeistas arilas ir alkilas, kaip antaj fenilas, piridilas, benzimodazolas, benzilas ir Ci-e-alkilas. Tinkamiausiame įgyvendinimo variante šiose grupėse yra vienas arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš: halogeno; deguonies: halogenalkilo; C^-alkilo; cikloalkilo; heterocikloalkilo; arilo; hidroksilo; C^-alkoksilo; aminogrupės; nitrogrupės; tioeterio grupės; cianogrupės; amidogrupės; karboksigrupės; sulfonamidogrupės; ketogrupės; aldehido grupės; ir esterio grupės.

[0056] Kitomis tinkamomis R¹ liekanomis yra fenilo grupės, pakaitais turinčios alkilaminogrupę arba piridino grupę, kuriose taip pat gali būti pakaitų, pasirinktų iš grupės, aprašytos ankstesniame paragrafe apbūdinant R¹liekaną. Alkilamino pakaitas gali būti 5-7-naris hetrocikloalkilas, kuriame, apart žiedo azoto atomo, gali būti vienas arba daugiau heteroatomų, pasirinktų iš N, O ir S.

[0057] Tokių tinkamų R¹ grupių pavyzdžiais yra fenilas, turintis para-padėtyje heterocikloalkilą, pavyzdžiui, piperidinilo, piperazinilo, tiazinilo arba morfolinilo, arba piridilo grupę. Tinkamiausių R¹ grupių pavyzdžiais yra:

[0058] Kitos ypatingai tinkamos R¹ grupės yra fenilo grupės, pakaitais turinčios karbonilo arba sulfonamido liekanas, kuriose prie karbonilo anglies arba sulfonamido azoto gali būti pakaitų. Tokių tinkamiausių R¹ grupių pavyzdžiais yra:

[0059] kur R³ yra pasirinktas iš C^-alkilo, C_i.₆-alkoksigrupės, arilo, ariloksigrupės ir aminogrupės.

[0060] Kitais tinkamiausių R¹ liekanos pavyzdžiais yra pakeistas arba nepakeistas fenilas, alkilbenzilas, alkilas, benzilkarboksiesteris, benziloksifenilas, dimetilaminofenilas, piridinilas, fenetilas, alkilkarboksilas, alkilpiperidinilas, fenilaminogrupė, cikloheksilas, benzilkarboksilalkilas, benzilnitrogrupė, fenil-alkoksilas, etilbenzoatas, benzilkarboksigrupė, alkilbenzoimidazolas, benzoimidazolas, benzildimetilaminogrupė, piridinil-sulfanilas, cianobenzilas ir fenilsulfamilas.

[0061] Tinkamiausiuose įgyvendinimo variantuose R² formulėje (I) yra didelė grupė, tokia kaip turintis arba neturintis pakaitų karbociklinis arba heterociklinis monociklas, arba turintis arba neturintis pakaitų kondensuotas, arba nekondensuotas karbociklinis arba heterociklinis policiklas. Geriau, kai R² turi pakaitų (karbo arba poli)-(monociklas arba policiklas); dar geriau, kai R² yra tokia ciklinė žiedinė struktūra, kurioje yra pakaitas, esantis gretimoje arba vicinalinėje padėtyje prijungimo (prie karkasinės struktūros) vietos atžvilgiu.

[0062] Pavyzdžiui, tinkamiausių R² grupių pavyzdžiais yra orto-pakeistas aromatinis žiedas, toks kaip o-pakeistas fenilas arba tienilas, arba 1,2-pakeistas cikloalkilo arba cikloalkenilo žiedas, toks kaip 2-pakeistas ciklopent-1-enilas. Ypatingai tinkamų R² liekanų pavyzdžiais yra pakeistas arba nepakeistas: o-halogenfenilas (pvz. o-fluorfenilas, o-chlorfenilas, o-jodfenilas arba o-bromfenilas), o-nitrofenilas, o-aminofenilas, o-C_^-alkilfenilas, o-C_i.₆-alkoksifenilas (pvz,, o-metoksifenilas arba o-etoksifenilas), o-Ci-₆-alkoksibenzotiofenilas, o-metiltiofenilas, benzonitrilas ir karboksibenzilas. Ypatingai tinkamų R² liekanų pavyzdžiais taip pat yra orto-dipakeisti arilai, pavyzdžiui, 2,6-dihalogenfenilas (pvz., 2,6-difluorfenilas) ir 2-haIogen-6-trifluormetilfenilas (pvz., 2-fluor-6-trifluormetilfenilas). Netikėtai buvo rasta, kad I formulės junginiai, kuriuose R² yra 1,2-pakeistas ciklinis žiedas, kuriame gali būti vienas arba daugiau papildomų pakaitų, toks kaip orto-pakeistas arilas, turintis kitą pakaitą para-padėtyje, yra labai stiprūs CDK inhibitoriai.

[0063]

[0064] Kitas tinkamas I formulės junginys yra:

[0065] Kiti ypatingai tinkami (I) formulės junginiai yra:

[0066] Šio išradimo farmacinėse kompozicijose kaip veiklusis ingredientas gali būti (atskirai arba kaip priedas prie I formulės junginio) I formulės junginio farmaciškai priimtina druska arba provaistas, arba tokio junginio,

[0067] arba druskos farmaciškai veiklus metabolitas. Tokie junginiai, druskos, provaistai ir metabolitai čia kartais bendrai vadinami "ląstelės ciklą kontroliuojančiais agentais".

[0068] Šio išradimo kompozicijos inhibuoja CDK/ciklino kompleksų, kaip antai ląstelės ciklo G₀ ir Gi stadijose aktyvių kompleksų, pvz., CDK2, CDK4 ir/arba CDK6 kompleksų, kinazinj aktyvumą. Tinkamiausiose šio išradimo kompozicijose yra ląstelės ciklą kontroliuojančių agentų, turinčių CDK4 ar,ba CDK4/D-tipo ciklino komplekso inhibavimo konstantą maždaug 1 ?iM arba mažesnę, geriau - apie 500 nM arba mažesnę, dar geriau - apie 200 nM arba mažesnę ir visų geriausia - apie 100 nM arba mažesnę. Ypatingai tinkami išradimo junginiai yra tie, kurie turi CDK4/ciklino D3 inhibavimo konstantą (Kj CDK4/D3) maždaug 100 nM arba mažesnę. Kitose tinkamiausiose išradimo kompozicijose yra ląstelės ciklą kontroliuojančių agentų, turinčių CDK2 arba CDK2/E-tipo ciklino komplekso inhibavimo konstantą maždaug 1 _^M arba mažesnę, geriau - apie 500 nM arba mažesnę, dar geriau - apie 200 nM arba mažesnę ir visų geriausia - apie 100 nM arba mažesnę.

[0069] Kai kurie (I) formulės junginiai gali egzistuoti įvairių stereoizomerinių arba tautomerinių formų pavidalu. Šis išradimas apima visus tokius CDK inhibuojančius junginius, įskaitant veiklius junginius iš esmės grynų enantiomerų formos, raceminius mišinius ir tautomerus.

[0070] Terminas "farmaciškai priimtinas" reiškia farmakologiškai priimtiną ir iš esmės netoksišką subjektui, kuris vartoja ląstelės ciklą kontroliuojantį agentą.

[0071] Farmaciškai priimtinomis druskomis yra įprastos adityvinės druskos su rūgštimis arba su bazėmis, gautos iš tinkamų netoksiškų organinių arba neorganinių rūgščių arba neorganinių bazių. Adityvinių druskų su rūgštimis pavyzdžiais yra druskos, gautos iš neorganinių rūgščių, kaip antai vandenilio chlorido rūgšties, vandenilio bromido rūgšties, vandenilio jodido rūgšties, sulfato rūgšties, sulfamo rūgšties, fosfato rūgšties ir nitrato rūgšties, ir druskos, gautos iš organinių rūgščių, kaip antai p-toluensulfonrūgšties, metansulfonrūgšties, etandisulfonrūgšties, izetiono rūgšties, oksalo rūgšties, p-bromfenilsulfonrūgšties, karbonato rūgšties, gintaro rūgšties, citrinos rūgšties, benzenkarboksirūgšties, 2-acetoksibenzenkarboksirūgšties, acto rūgšties, fenilacto rūgšties, propiono rūgšties, glikolio rūgšties, stearino rūgšties, pieno rūgšties, obuolių rūgšties, vyno rūgšties, askorbo rūgšties, maleino rūgšties, hidroksimaleino rūgšties, glutamo rūgšties, salicilo rūgšties, sulfanilo rūgšties ir fumaro rūgšties. Adityvinių druskų su bazėmis pavyzdžiais yra druskos, gautos iš amonio hidroksidų (pvz. ketvirtinio amonio hidroksido, kaip antai tetrametilamonio hidroksido), druskos, gautos iš neorganinių bazių, kaip antai šarminių ir žemės šarminių metalų (pvz., natrio, kalio, ličio, kalcio arba magnio) hidroksidų, ir druskos, gautos iš organinių bazių, kaip antai karbonatų, rūgščiųjų karbonatų, aminų, benzilaminų, piperidinų ir pirolidinų.

[0072] Terminas "provaistas" reiškia I formulės junginio (arba jo druskos) metabolinj pirmtaką, kuris yra farmaciškai priimtinas. Provaistas gali būti neaktyvus kai jį priima subjektas, bet in vivo jis pavirsta veikliu I formulės junginiu. Terminas "aktyvus metabolitas" reiškia I formulės junginio metabolinj produktą, kuris yra farmaciškai priimtinas ir efektyvus. I formulės junginių provaistai ir aktyvūs metabolitai gali būti nustatomi naudojant specialistams žinomas metodikas.

[0073] Ląstelės ciklą kontroliuojantys šio išradimo agentai yra tinkami kaip vaistai gydyti žinduolių, ypatingai žmonių, proliferaciniams sutrikimams, pasižymintiems nepageidaujama. endogeninio audinio proliferacija. (I) formulės junginiai gali būti naudojami gydyti subjektams, turintiems sutrikimą, susijusį su perdėta ląstelių proliferacija, pvz. vėžiniams susirgimams, psoriazei, imunologiniams sutrikimams, susijusiems su nepageidaujama leukocitų proliferacija, ir restenozei bei kitiems lygiųjų raumenų sutrikimams. Be to, tokie junginiai gali būti naudojami pomiozinių audinių ir/arba ląstelių diferenciacijai sulaikyti.

[0074] Šio išradimo farmacinės kompozicijos arba preparatai susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir efektyvaus kiekio bent vieno iš ląstelės ciklą kontroliuojančių agentų. Terminas "efektyvus kiekis" reiškia kiekj, kuris pastebimai inhibuoja proliferaciją ir/arba užkerta kelią eukariotinės ląstelės, pvz. žinduolio, vabzdžio, augalo arba grybo ląstelės, dediferenciacijai, ir yra

[0075] veiksmingas nurodytam tikslui pasiekti., pvz. konkrečiam terapiniam gydymui.

[0076] Konkreti ląstelės ciklą kontroliuojančio agento dozė, skiriama norint gauti terapinį arba inhibicinį efektą, žinoma, gali būti nustatyta specialistams žinomu būdu pagal konkrečias to atvejo aplinkybes, įskaitant, pvz., konkretų skiriamą agentą, vartojimo būdą, norimą gydyti būklę ir gydomąjį subjektą arba šeimininką. Bendra ląstelės ciklą kontroliuojančio agento dienos pavyzdinė dozė, kuri gali būti skiriama kaip vienkartinė arba kaip kelios dozės, yra nuo.maždaug 0,01 mg/kg kūno masės iki maždaug 50 mg/kg kūno masės.

[0077] Ląstelės ciklą kontroliuojantys šio išradimo agentai gali būti vartojami įvairiais tinkamais būdais, tokiais kaip peroralinis, rektalinis, transderminis, poodinis, intraveninis, intraraumeninis arba intranazalinis. Prieš vartojimą geriausia ląstelės ciklą kontroliuojančius agentus paruošti kaip kompozicijas, tinkamas norimam vartojimo būdui.

[0078] Šio išradimo farmacinės kompozicijos arba preparatai susideda iš efektyvaus kiekio ląstelės ciklą kontroliuojančio agento ir farmaciškai tinkamo nešiklio, kaip antai šio agento skiediklio arba pagalbinės medžiagos. Jeigu nešiklis tarnauja kaip skiediklis, jis gali būti kieta, pusiau kieta arba skysta medžiaga, veikianti kaip tirpiklis, pagalbinė medžiaga arba terpė veikliajam ingredientui(ams). Šio išradimo kompozicijos gali būti pagaminamos sumaišant veiklųjį ingredientą(us) su nešikliu arba praskiedžiant jį nešikliu, arba įdedant arba įkapsuliuojant jį nešiklyje, kuris gali būti kapsulės, krakmolinės kapsulės, popierinio konteinerio ir pan. formos, Ingredientų pavyzdžiais, apart vieno arba daugiau ląstelės ciklą kontroliuojančių agentų ir bet kokio kito veikliojo ingrediento, yra Avicel (mikrokristalinė celiuliozė), krakmolas, laktozė, kalcio sulfato dihidratas, terra alba, cukrus, talkas, želatina, agaras, pektinas, gumiarabikas, magnio stearatas, stearino rūgštis, žemės riešutų aliejus, alyvų aliejus, glicerilmonostearatas, Tween 80 (polisorbatas 80), 1,3-butandiolis, kakao sviestas, bičių vaškas, polietilenglikolis, propilengiikolis, sorbitano monostearatas, polisorbatas 60,

[0079] 2-oktildodekanolis, benzilo alkoholis, glicinas, sorbo rūgštis, kalio sorbatas, dinatrio vandenilio fosfatas, natrio chloridas ir vanduo.

[0080] Kompozicijos gali būti pagaminamos jvairiausių formų, tinkančių norimam vartojimo būdui. Pavyzdžiui, farmacinės kompozicijos gali būti pagaminamos įvairiausių tipų tablečių, piliulių, miltelių, eleksyrų, suspensijų, emulsijų, tirpalų, sirupų, aerozolių (tiek kietų, tiek ir skystoje terpėje), tepalų

[0081] (pvz. turinčių iki 10 masės % ląstelės ciklą kontroliuojančio agento), minkšto gelio arba kieto gelio kapsulių, žvakučių, sterilių tirpalų injekcijoms, sterilių įpakuotų miltelių ir pan. formos.

[0082] j šio išradimo farmacinės kompozicijas įeina ląstelės ciklą kontroliuojantis agentas ir, esant reikalui, vienas arba daugiau kitų veikliųjų ingredientų, tokių kaip žinomas priešproliferacinis agentas, kuris yra suderinamas su ląstelės ciklą kontroliuojančiu agentu ir yra tinkamas norimai gydyti indikacijai. Tinkamiausiame įgyvendinimo variante į šio išradimo kompoziciją kaip veiklusis ingredientas įeina I formulės ląstelės ciklą kontroliuojančio agento efektyvus kiekis.

[0083] Šio išradimo junginiai gali būti pagaminami būdais, analogiškais aprašytiems toliau; pavyzdžių pažymėjimui panaudojami raidžių priešdėlius (t.y. A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M ir N), žymintys bendras sintezės schemas.

[0084] A(1) pavyzdys: (4-Amino-2-fenilaminotiazo!-5-il)-(3-nitrofenil)metanonas

[0085]

[0086] Pagal Gewald et al., J. Prakt.. Chem., vol. 35 (1967), pp. 97-104 metodiką natris (188 mg, 8,20 mmol) atsargiai ištirpinamas metanolyje (9 ml) 0 °C temperatūroje ir leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Gautas tirpalas dalimis supilamas į cianamido (345 mg, 8,20 mmol) ir fenilizotiocianato (0,98 ml, 8,2 mmol) mišinj; pilant išsiskiria šiluma. Pridedama 2-brom-3'-nitroacetofenono (2,00 g, 8,2 mmol), ir gautas mišinys maišomas per naktj kambario temperatūroje. Šis mišinys praskiedžiamas vandeniu (150 ml). Geltonai ruda kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama vandeniu ir nedideliu kiekiu eterio, džiovinama vakuume ir perkristalinus iš etanolio gaunama 2,17 g (52 % išeiga) norimo junginio tamsiai rudų kristalų pavidalu; lyd. temp. 186-187 °C.

[0087] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,95 (1H, s), 8,44 (1H, t, J=1,9 Hz); 8,54-8,22 (2H, pl.s), 8,34 (1H, ddd, J = 8,2, 1,9, 0,9 Hz}, 8,12 (1H, ddd, J = 8,2, 1,9, 0,9 Hz), 7,78 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,62 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, t, J = 7,8 Hz).

[0088] Analizė. Apskaičiuota pagal C16Hi2N4C>3S ■ EtOH: C 55,94; H 4,70; N 14,50; S 8,30. Rasta: C 55,96; H 4,73; N 14,40; S 8,29.

[0089] A( 2) pavyzdys: ( 4- Amino- 2- fenilaminotiazol- 5- il)-( 4- nitrofenil) metanonas

[0090]

[0091] Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai A(1) pavyzdyje. Po perkristalinimo iš etanolio fenilizotiocianatas ir 2-brom-4'-nitroacetofenonas davė 3,06 g (55 % išeiga) raudonai rudų kristalų; lyd. temp. 162-164 °C.

[0092] 'H BMR (DMSO-d_s): 6 10,91 (1H. s), 8,38 (2H, pl.s); 8,30 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,5 Hz).

[0093] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₆H₁₂N₄O₃S: C 56,46; H 3,55; N 16,46; S 9,42. Rasta; C 56,54; H 3,54; N 16,52; S 9,42.

[0094] A/0\ SI1#AMSIMA4mmamaa

Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai

[0095] A(1) pavyzdyje. Po perkristalinimo iš etanolio piridin-3-ilizotiocianatas ir

[0096] i

[0097] fenacilchloridas davė 4,1 g (75 % išeiga) geltonų kristalų; lyd. temp. 227-229

[0098] °C.

[0099] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,95 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 2,5 Hz); 8,28 (1H, dd, J = 4,7, 1,2 Hz), 8,23 (2H, pl.s), 8,12 (1H, ddd, J = 8,4, 2,8, 1,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,54-7,44 (3H, m), 7,39 (1H, dd, J = 7,4, 4,7 Hz).

[0100] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₁₅H₁₃N₄OS (MH⁺): 297,0810. Rasta: 297,0815.

[0101] Analizė. Apskaičiuota pagal C_i5H₁₂N₄OS • EtOH: C 59,63; H 5,30; N 16,36; S 9,36. Rasta: C 59,62; H 5,32; N 16,43; S 9,41.

[0102] A( 4) pavyzdys: ( 4- Amino- 2- fenlIamino) tiazol- 5- il] piridin- 2- ilmetanonas

[0103]

[0104] Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai A(1) pavyzdyje. Fenilizotiocianatas ir 2-(2-bromacetil)piridinas (žr. Menasse et ai., Helv. Chim. Actą, vol.38 (1955), pp. 1289-1291; Imuta et al., J. Org. Chem., vol.45 (1980), pp. 3352-3355), perkristalinus iš 95 % etanolio, davė 510 mg (71 % išeiga) rudų adatų pavidalo kristalų; lyd. temp. 181,5-183 °C.

[0105] ¹H BMR (DMSO-d_e): 6 10,75 (1H, s), 8,92 (1H, pl.s), 8,66 (1H, ddd, J = 5,1, 1,8, 1,2 Hz), 8,22 (1H, pl.s), 8,13 (1H, dt, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,01 (1H, dt. J = 7,5, 1,8 Hz), 7,69 (2H, dd. J = 7,5, 1,2 Hz), 7,54 (1H, ddd, J = 7,5, 5,1, 1,2 Hz), 7,07 (1H, dt, J = 7,5, 1,2 Hz).

[0106] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₁₅H₁₃N₄OS (MH⁺): 297,0810. Rasta: 297,0818.

[0107] zu

[0108] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₅H₁₂N₄OS • H₂0: C 57,31; H 4,49; N 17,82; S 10,20. Rasta; C 57,31; H 4,46; N 17,80; S 10,14.

[0109] A( 5) pavyzdys: Etilo 4-[ 4- amino- 5-( 2- nitrobenzoil) tiazol- 2- ilamino]-benzoatas

[0110]

[0111] Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai A(1) pavyzdyje. 4-Karboetoksifenilizotiocianatas ir 2-brom-2'-nitroacetofenonas po perkristalinimo iš etanolio davė 1,2 g (59 % išeiga) geltonų kristalinių miltelių; lyd. temp. 262-265 °C.

[0112] ¹H BMR (DMSO-de): 8 11,08 (1H, s), 8,12 (2H, pl.s); 8,08 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,82 (1H, dt, J = 7,2, 1,2 Hz), 7,77-7,66 (3H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), ₄,28 (2H, kv, J = 7,2 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz). ESIMS (MH⁺): 413.

[0113] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₉H_i8N₄0₃S: C 55,33; H 3,91; N 13,58; S 7,77. Rasta: C 55,22; H 3,86; N 13,48; S 7,67.

[0114] A( 6) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 2- metil- 1H- benzimidazol- 6- ilamino) tiazol- 5-il]-( 2- nitrofenil) metanonas

[0115]

[0116] Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai A(1) pavyzdyje. Po perkristalinimo iš etanolio 6-izotiocianato-2-metil-1 H-benzimidazolas (žr. Galley et al., German Patent Publication DE 2259220

[0117] (1973); C.A. No. 478781 (1973)) ir 2-brom-2'-nitroacetofenonas davė 1,2 g (62 % išeiga) rudų kristalų; lyd. temp. 190,0-192,5 °C.

[0118] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 12,20 (1H, pl.s), 10,76 (1H, s), 8,10-8,76 (3H, m); 7,76 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,70-7,58 (3H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (2H, dd, J = 8.4. 1.6 Hz). 2.44 (3H, s)_.FABMS (MH⁺): 395.

[0119] Analizė. Apskaičiuota pagal C_ieH₁₄N₆0₃S • H₂0: C 52,42; H 3,91; N 20,38; S 7,77. Rasta: C 52,29; H 3,89; N 20,31; S 7,86.

[0120] A(7) pavyzdys: [4- Amino-2-( 4- jodfenilarnino) tiazol- 5- il]-( 2- nitrofenil)-metanonas

[0121]

[0122] Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai A(1) pavyzdyje. 4-Jodfeni!izotiocianatas ir 2-brom-2'-nitroacetofenonas davė 7,9 g (88 % išeiga) raudonai oranžinių miltelių; lyd. temp. 182-184 °C.

[0123] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,89 (1H. s). 8.20 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 8,7 Hz); 7,80 (1H, dd, J = 8,7, 6,2 Hz), 7,72-7,62 (4H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,7 Hz). FABMS (MH+): 467.

[0124] Analizė. Apskaičiuota pagal C_^H_nN^SI: C 41,21; H 2,39; N 12,02; S 6,88, I 27,22. Rasta: O 41,34; H 2,46; N 12,07; S 7,02; I 27,35.

[0125] A( 8) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- nitrofenilamino) tiazol- 5- il] fenilmetanonas

[0126] Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai A(1) pavyzdyje. 4-Nitrofenilizotiocianatas ir fenacilchloridas davė 2,5 g (60 % išeiga) kietos medžiagos; lyd. temp. 280,0-281,5 °C.

[0127] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 11,38 (1H, s). 8,30-8,18 (2H, pl.s), 8,23 (2H, d, J = 9,3 Hz); 7,87 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,69 (2H, dd, J = 7,8, 1,6 Hz), 7,56-7,44 (3H, m).

[0128] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₆H₁₂N₄O₃S: C 56,46; H 3,55; N 16,46; S 9,42. Rasta: C 56,40; H 3,49; N 16,40; S 9,41.

[0129] A( 9) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 1 H- benzimidazol- 6- ilamino) tiazol- 5- il]-( 2-nitrofenil) metanonas

[0130]

[0131] Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai A(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et al., Pharm. Chem. J. ( Engi. Transl.), vol.24 (1990), pp. 818-822) ir 2-brom-2'-nitroacetofenonas, po perkristalinimo iš etanolio/metanolio, davė 1,5 g (83 % išeiga) raudonai rudų amorfinių miltelių; lyd. temp. 249-255 °C.

[0132] ¹H BMR (DMSO-d_s): 6 12,50 (1 H, pl.s), 10,84 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,60 (2H, pl.s), 8,03 (1H, d, J = 8,1 Hz); 7,88-7,78 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,7 Hz). FABMS (MH+): 381.

[0133] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₇H₁₂N₆O₃S: C 53,68; H 3,18; N 22,09; S 8,43. Rasta: C 53,69; H 3,14; N 21,99; S 8,39.

[0134] A( 10) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- metoksifenilamino) tiazol- 5- il]-( 2-nitrofenil)- metanonas

[0135] Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai A(1) pavyzdyje. 4-Metoksifenilizotiocianatas ir 2-brom-2'-nitroacetofenonas, po perkristalinimo iš vandeninio etanolio, davė 562 mg (43 % išeiga) raudonai

[0136] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,65 (1H, s), 8,25 (2H. pl.s), 8,20 (1H, d, J = 7,5 Hz),

[0137] 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz); 7,66 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,5 Hz),

[0138] 7,41 (2H, d, J = 8,7 Hz), .6,92 (2H. d. J = 8.7 Hz), 3,72 (3H, s).

[0139] Analizė. Apskaičiuota pagal C_i7H₁₄N₄04S: C 55,13; H 3,81; N 15,13; S 8,66. Rasta: C 55,08; H 3,83; N 15,11; S 8,56.

[0140] A(11) pavyzdys: [4-Amino-2-(piridin-3-ilamino)tiazol-5-il]-(2-nitrofenil)-metanonas

[0141]

[0142] Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai A(1) pavyzdyje. Piridin-3-izotiocianatas ir 2-brom-2'-nitroacetofenonas, po chromatografijos per kolonėlę, eliuuojant 5 % MeOH/C^Ch, davė 750 mg (42 % išeiga) geltonos kietos medžiagos; lyd. temp. 143,5-146,0 °C.

[0143] ^*H BMR (DMSO-de): 5 10,95 (1H, pl.s), 8,62 (1H, s), 8,19 (1H, dd, J = 4,7, 1,3 Hz); 8,08-7,86 (4H, m), 7,76 (1H, td, J = 8,3, 0,9 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,4, 1,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,4, 4,7 Hz).

[0144] Analizė. Apskaičiuota pagal C_i5H_nN₅0₃S • 0,5 H₂0 • 0,4 EtOH: C 51,46; H 3,94; N 18,99; S 8,69. Rasta: C 51,86; H 3,88; N 19,24; S 8,88.

[0145] A( 12) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 1H- benzimidazol- 6- ilamino) tiazol- 5-karboksirūgšties metilo esteris

[0146]

[0147] Šis junginys buvo pagamintas pagrindinai pagal metodiką, aprašytą A(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et al., Pharm. Chem. J. ( Engi. Transl.), vol.24 (1990), pp. 818-822) ir mętilbromacetatas 63

[0148] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 12,37 (1H, pl.s), 10,52 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7,23 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 6,89 (2H, pl.s), 3,62 (3H, s).

[0149] Analizė. Apskaičiuota pagal C11HHN3O2S • 0,15 EtOH: C 49,87; H 4,05; N 23,64; S 10,82. Rasta: C 49,94; H 3,94; N 23,41; S 10,79.

[0150] A( 13) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( p- toluilamino) tiazol- 5- il]-( 2, 4-dimetoksifenil)- metanonas

[0151]

[0152] Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, panašią j aprašytą A(1) pavyzdyje. p-Toluilizotiocianatas ir 2-brom-2',4'-dimetoksiacetofenonas, po perkristalinimo iš MeOH/CHCI₃, davė 78 mg (24 % išeiga) geltonos kietos medžiagos; lyd. temp. 215-216 °C.

[0153] ¹H BMR (DMSO-d_e): 8 10,51 (1H, s), 7,88 (2H, pl.s), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz);

[0154] 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 3,74 (3H, s), 2,24 (3H, s).

[0155] IR (KBr): 3279, 2959, 1606, 1515, 1432, ₁₃₀₆, 1284, 1209, 1157, 1124, 1032 c_m'1.

[0156] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₉H_i9N₃0_3S: C 61,77; H 5,18; N 11,37; S 8,68. Rasta: C 61,69; H 5,16; N 11,33; S 8,79.

[0157] i

[0158]

[0159] Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, panašią j aprašytą A(1) pavyzdyje. p-Toluilizotiocianatas ir 2-brom-2',4'-dimetilacetofenonas, po perkristalinimo iš MeOH/CHCI₃, davė 65 mg (33 % išeiga) geltonų kristalų;, lyd. temp. 220-221 °C.

[0160] ¹H BMR (DM$0-d₆): 5 10,58 (1H, s), 7,99 (2H, pl.s), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hž); 7,17 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,13 (2H. d, J = 8,1 Hz), 7,04 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 7,8 Hz), 2,73 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,22 (3H, s).

[0161] IR (KBr); 3266, 2921, 1612, 1598, 1546, 1518, 1431 cm-^1.

[0162] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₉H₁₉N₃OS: C 67,63; H 5,68; N 12,45; S 9,50. Rasta; C 67,70; H 5,73; N 12,47; S 8,62.

[0163] B pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( p- toluilamino) tiazol- 5- karbonil] fenilbenzoatas

[0164]

[0165] Pirmiausia pagal Gevvald et al., J. Prakt. Chem., vol.35 (1967), pp.97-104 aprašytą metodiką buvo pagamintas tarpinis junginys - S-(4-benzoiloksifenilacetil)-N'-ciano-N"-p-toluilizotiokarbamidas. Natris (6,7 mg, 0,29 mmol) atsargiai ištirpinamas metanolyje (0,5 ml) ir leidžiama atšalti iki kambario temperatūros, j gautą tirpalą pridedama p-toluilizocianato (43 mg, 0,29 mmol) ir cianamido (12 mg, 0,29 mmol). Po 1 valandos pridedama 4-bromacetilfenilbenzoato (92 mg, 0,29 mmol), ir gautas mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Šis mišinys praskiedžiamas vandeniu (10 ml). | Geltonai ruda kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama vandeniu ir nedideliu kiekiu eterio, džiovinama vakuume ir perkristalinus iš etanolio/CHCk gaunama 63 mg (51 % išeiga) pradinio S-(4-benzoiloksifenilacetil)-N'-ciano-N"-p-toluilizotiokarbamido (baltos adatos):

[0166] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 8,10-8,04 (2H, m), 7,72 (1H, ddd, J = 7,5, 1,8, 1,8 Hz); 7,67-7,54 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (4H, dd, J = 11,2, 8,7 Hz), 4,10 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,₇7 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,19 (3H, s).

[0167] Iš šio tarpinio junginio norimas junginys buvo pagamintas taip. Negrynintas S-(4-benzoiloksifenilacetil)-N'-ciano-N"-p-toluilizotiokarbamidas (0,29 mmol) ir trietilaminas (101 jil, 0,73 mmol) etilacetate (1 ml) virinami su grįžtamu šaldytuvu 2 vai., po to leidžiama atvėsti iki kambario temperatūros ir sukoncentruojama vakuume iki negrynos kietos medžiagos, kurią perkristalinus iš MeOH/CHCI₃ kelis kartus, gaunama 67 mg (54 % išeiga) geltonų adatų; lyd. temp. 245-247 °C.

[0168] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 10,71 (1H, s), 8,34-8,11 (4H, m), 7,80-7,72 (3H, m), . 7,66-7,57 (2H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz); 7,38 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 2,26 (3H, s).

[0169] IR (KBr): 3451, 3332, 3026, 1732, 1597, 1522, 1444, 1264, 1206, 1164, 1062, 708 cm"1.

[0170] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₄H₁₉N₃O₃SC_S (M+Cs⁴): 562,0201. Rasta: 562,0184.

[0171] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₄H1₉N₃O₃S: C 67,12; H 4,46; N 9,78; S 7,47. Rasta; C 66,90; H 4,43; N 9,70; S 7,50.

[0172] C( 1) pavyzdys: 4-[ 4- Amino- 5-( 4- metoksibenzoil) tiazol- 2- ilamino]-benzenkarboksirūgšties metilo esteris

[0173]

[0174] | 4-metoksikarbonilfenilizotiocianato (82 mg, 0,5 mmol) ir cianamido (23 mg, 0,55 mmol) mišinį acetonitrile (5 ml) supilamas kalio tret-butoksido (61 mg, 0,55 mmol) tirpalas tret-butanolyję (5 ml). Palaikius 30 min. kambario temperatūroje, pridedama 2-brom-4'-metoksiacetofenono (115 mg, 0,5 mmol). Palaikius 2 vai. kambario temperatūroje, reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu (50 ml). Produktas nufiltruojamas, perplaunamas vandeniu ir etilacetatu, ir išdžiovinus vakuume gaunama geltona kieta ^ medžiaga; 172 mg (90 % išeiga).

[0175] ¹H BMR (DMSO-d₆); 5 8,00 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,72 ...

[0176] (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,10 (2H. d, J = 8,2 Hz), 3,90 (6H, s).

[0177] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₉H₁₇N₃O₄S • 0,5 H₂0: C 57,36; H 4,71; N 10,56;

[0178] S 8,06. Rasta; C 59,97; H 4,74; N 10,51; S 8,07.

[0179] C( 2) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- benziloksifenilamino) tiazol- 5- il]-( 4-metoksifenil) metanonas

[0180] Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, panašią] aprašytą C(1) pavyzdyje. 4-Benziloksifenilizotiocianatas ir 2-brom-4'-metoksiacetofenonas 85 % išeiga davė geltonai rudą kietą medžiagą; lyd. temp. 222-224 °C.

[0181] ¹H BMR (DMSO-de): 5 7,70 (2H, d, J = 8.2 Hz); 7.58-7,34 (7H, m), 7,06 (4H. dd, J = 7,5, 1,2 H_Z). 5,18 (2H, s), 3,94 (3H, s). j FABMS (MH⁺): 432.

[0182] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂4H₂₁N₃O₃S: C.66,80; H 4,91; N 9,74; S 7,43. Rasta: C 66,86; H 4,91; N 9,76; S 7,53.

[0183] C( 3) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- dimetilaminofenilamino) tiazol- 5- il]-( 4-metoksifenil) metanonas

[0184]

[0185] Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, panašią j aprašytą C(1) pavyzdyje iš 4-dimetilaminofenilizotiocianato ir 2-brom-4'-metoksiacetofenono; 85 % išeiga gautas geltonos kietos medžiagos pavidalo produktas; lyd. temp. 178-180 °C.

[0186] ¹H BMR (DMSO-d_e); 6 7,70 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,94 (3H, s), 2,94 (6H, s).

[0187] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₉H_2oN₄0₂S: C 61,94; H 5,47; N 15,21; S 8,70. Rasta: C 62,22; H 5,48; N 15,03; S 8,58.

[0188] C( 4) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- dimetilaminofenilamino) tiazol- 5- il]-( 2-nitrofenil) metanonas

[0189] Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, panašią j aprašytą C(1) pavyzdyje. 4-Dimetilaminofenilizotiocianatas ir 2-brom-2'-nitroacetofenonas 90 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. >195 °C (skyla).

[0190] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 8,06 (2H. pl.s), 7,76 (2H, m). 7,27 (2H, pl.s), 6,74 (2H, d, J = 9,0 Hz); 3,38 (6H, s).

[0191] Analizė. Apskaičiuota pagal C18H17N5O3S • 0,5 CH₃CN: C 56,49; H 4,62; N 19,07; S 7,94. Rasta; C 56,71; H 4,64; N 19,09; S 7,88.

[0192] C( 5) pavyzdys: ( 4- Amino- 2- fenetilaminotiazol- 5- il)-( 2-nitrofenil) metanonas

[0193]

[0194] Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, panašią j aprašytą C(1) pavyzdyje. Fenetilizotiocianatas ir 2-brom-2'-nitroacetofenonas 90 % išeiga davė amorfinę geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 75,0-81,5 °C (skyla).

[0195] ¹H BMR (DMSO-d₆); 5 8,67 (1H, pl.s), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,80 (2H, pl.s), 7,75 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,65 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,04-7,32 (5H, m). 3,50 (2H, pl.s), 2,82 (2H, t, J = 7,2 Hz).

[0196] Analizė. Apskaičiuota pagal C_i8H_i6N₄0₃S • 0,1 H₂0 • 0,1 C₆H_i4: C 58,97; H 4,68; N 14,79; S 8,46. Rasta: C 58,97; H 4,78; N 14,54; S 8,37.

[0197] C( 6) pavyzdys: Metilo 2( S)-[ 4- amino- 5-( 4- nitrobenzoil) tiazol- 2- ilamino]-buti ratas

[0198] Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, panašią į aprašytą C(1) pavyzdyje. Metilo 2(S)-izotiocianatobutiratas ir 2-brom-4'-nitroacetofenonas 89 % išeiga davė raudonai rudą kietą medžiagą.

[0199] ¹H BMR (CDCI₃): 6 8,28 (₂H, d, J = 8,2 Hz), 7,86 (2H, J = 8,2 Hz), 3,94 (3H, _S), 4,32 (1H, pl.s), 2,12 (1H, m), 1,88 (1H, m), 0,96 (3H, t, J = 6,4 Hz).

[0200] )

[0201] C( 7) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-(( 4- dimeti! aminofenil) amino) tiazol- 5- il]-( 3-metilbenzo[ b] tiofen- 2- il) metanonas

[0202]

[0203] Šis junginys buvo pagamintas pagrindinai pagal C(1) pavyzdyje aprašytą metodiką. Dimetilaminofenilizotiocianatas ir 2-(2-bromacetil)-3-metilbenzo[b]tiofenas, po perkristalinimo iš etanolio davė 210 mg (92 % išeiga) geltonų miltelių; lyd. temp. 123-126 °C.

[0204] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,50 (1H, s), 8,20 (2H. pl.s), 7,96 (1H, ddd, J = 5,0, 5,0, 1,9 Hz), 7,82 (1H, ddd, J = 4,1, 4,1, 1,7 Hz), 7,44 (2H, ddd, J = 9,0, 4,5,

[0205] 4,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,69 (2H, d, J = 9,0 Hz), 2,84 (6H, s).

[0206] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂1H20N4OS₂ • 0,5 H₂0 ■ 0,5 MeOH: C 59,56; H 5,35; N 12,92; S 14,79. Rasta: C 59,87; H 5,39; N 12,86; S 14,69.

[0207] C( 8) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 1H- benzimidazol- 6- ilamino) tiazol- 5- il]-( 3-metilbenzo[ b] tiofen- 2- il) metanonas

[0208] Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, panašią į aprašytą C( 1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et al., Pharm . Chem . J. ( _En^gi Transl.), vol. 24, (1990), pp. 818-822) ir 2-brom-(2-bromacetil)-3-metiibenzo[b]tiofenas davė 160 mg (53 % išeiga) geltonus miltelius; lyd. temp. 235-240 °C.

[0209] ¹H BMR (DMSO-d_e): 6 12,50 (1H, s), 10,9 (1H, s), 8,28 (2H, pl.s), 8,19 (1H, s), 8,20-7,93 (1H, m), 7,93-8,00 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,50-7,40 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,7 Hz), 2,₄9 (3H. s).

[0210] Analizė. Apskaičiuota pagal C20H15N5OS2 • 0,5 H₂0: C 57,95; H 3,89; N 16,90; S 15,47. Rasta: C 57,98; H 3,88; N 17,06; S 15,55.

[0211] C( 9) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 5- chlor- 3- metilbenzo[ b] tiofen- 2-ilamino) tiazol- 5- il]-( 4- dimetilaminofenil) metanonas

[0212]

[0213] Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, panašią j aprašytą C(1) pavyzdyje. 4-Dimetilaminofenilizotiocianatas ir 2-brom-(2-bromacetil)-5-chIor-3-metilbenzo[b]tiofenas 54 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 265-268 °C.

[0214] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,60 (1H, s), 8,04 (2H, pl.s). 8,00 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,88 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,34-7,20 (2H, m), 6,68 (2H, d, J = 9,0 Hz), 2,85 (6H, s), 2,43 (3H, s).

[0215] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₁H₁₉N₄OS₂CI: C 56,94; H 4,32; N 12,65; S 14,48; Cl 8,00. Rasta; C 56,82; H 4,39; N 12,42; S 14,42; Cl 8,17.

[0216] C( 10) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 1H- benzimidazol- 6- il) amino) tiazol- 5- il]-( 5-chlor- 3- metilbenzo[ bJtiofen- 2- il) metanonas

[0217] VI

[0218] ) Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, panašią j aprašytą C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et al., Pharm. Chem. J. ( Engi. Transl.), vol. 24, (1990), pp. 818-822) ir 2-(2-bromacetil)-5-chlor-3-metilbenzo[b]tiofenas 59 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 275-280

[0219] °C.

[0220] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 12,44 (1H, s), 10,86 (1H, s), 8,30 (2H, pl. s), 8,18 (1H, S), 8,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,86 (1H, pl. s), 7,55 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (1H, dd. J = 8,7, 2,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,7 Hz), 2,46 (3H, s).

[0221] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₀H₁₄N₅OS₂CI • 1,0 H₂O: C 52,45; H 3,52; N 15,29; S 14,00; Cl 7,74. Rasta: C 52,61; H 3,60; N 15,15; S 14,12; Cl 7,81.

[0222] C( 11) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( benzo[ 1, 3] dioksol- 5- ilamino) tiazol- 5- il]-( 2-nitrofenil) metanonas

[0223]

[0224] Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai C(1) pavyzdyje. 3,4-Metilendioksifenilizotiocianatas ir 2-brom-2'-nitroacetofenonas 73 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 200,0-202,5 °C.

[0225] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,69 (1H, s), 8,04 (2H, pl.s), 8,03 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 7,8, 6,5 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 7,2, 6,5 Hz). 7,63 (1H, d, J =

[0226] 7,2 Hz), 7,28 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 8,9 Hz), ₆,₈₅ (₁H, d, J = 8,9 Hz), 6,00 (2H,s).

[0227] Analizė. Apskaičiuota pagal C17H12N4O5S: C 53,12; H 3,15; N 14,58; S 8,34. Rasta; C 53,02; H 3,20; N 1₄,39; S 8,27.

[0228] C(12) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-metoksifenilamino)tfazol-5-il]-(2-jodfenil)-metanonas

[0229]

2-Brom-2'-jodacetofenonas, kurio struktūrinė formulė

[0230] pirmiausia buvo susintetintas tokiu būdu. Pagal King et al., J. Org. Chem., _?

[0231] 1 vol. 29 (1964), pp. 3459-3461 metodiką, į 2'-jodacetofenono (3,54 g, 14,4 ^ | mmol) tirpalą EtOAc pridedama vario(ll) bromido (6,34 g, 28,8 mmol), ir . | gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 90 minučių. Mišiniui leidžiama atvėsti, kieta medžiaga nufiltruojama ir perplaunama EtOAc.

[0232] Filtratas sukoncentruojamas, ir gaunama 4,60 g (98 % išeiga) 2-brom-2'-jodacetofenono, kuris yra geltona alyva, atitinkanti anksčiau aprašytą

[0233] Po to galutinis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką

[0234] aprašytai C(1) pavyzdyje. 4-Metoksifenilizotiocianatas ir 2-brom-2'-jodacetofenonas 71 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 187-

[0235] 190 °C.

[0236] 7,32-7,48 (3H, m), 7,29 (1H, dd, J = 7,₅, 1,6 Hz), ₇,1₂ (1H, td, J = 7,5, 1,6

[0237] Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,51 (3H, s).

[0238] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₇H₁4N₃O₂SI 0,05 C₆H₆ • 0,2 EtOH: C 45,78; H 3,36; N 9,05; S 6,90; I 27,33. Rasta: C 46,06; H 3,54; N 9,09; S 7,04; I 27,62.

[0239] C( 13) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- nitrofenilamino) tiazol- 5- il]-( 2- nitrofenil)-metanonas

[0240]

[0241] Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu, kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-Nitrofenilizotiocianatas ir 2-brom-2'-nitroacetofenonas 45 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 266,0- 268,2 °C.

[0242] ¹H BMR (DMSO-de): 5 10,80 (1H, s), 8,23 (2H, d, J = 9,4 Hz), 8,15 (2H, pl.s), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,83 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,75-7,66 (2H, m).

[0243] Analizė. Apskaičiuota pagal C16H11N5O5S: C 49,87; H 2,88; N 18,17; S 8,32. Rasta: C 49,83; H 2,90; N 18,10; S 8,27.

[0244] C( 14) pavyzdys: ( 4- Amino- 2- cikloheksiIamino) tiazol- 5- il)-( 2- nitrofenil)-metanonas

[0245]

[0246] Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, analogišką aprašytai C(1) pavyzdyje. Cikloheksilizotiocianatas ir 2-brom-2'-nitroacetofenonas 45 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 116-118 °C.

[0247] ¹H BMR (DMSO-d_s): 5 8,62 (1H, pl.s), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz),7,97 (2H, pl.s), 7,75 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,5 Hz), 3,62 (1H, pl.s), 1,94-1,78 (2H, m), 1,73-1,60 (2H, m), 1,58-1,46 (1H, m), 1,32-1,02 (5H. m).

[0248] Analizė. Apskaičiuota pagal C 16Hi8N403S • 0,7 H₂0: C 53,53; H 5,45; N 15,61; S 8,93. Rasta; C 53,79; H 5,24; N 15,44; S 8,93.

[0249] C( 15) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- izopropilfenilamino) tiazol- 5- il]-( 2-nitrofenil) metanonas

[0250]

[0251] Šis junginys buvo pagamintas pagal metodiką, iš esmės analogišką aprašytai C(1) pavyzdyje. Izopropilizotiocianatas ir 2-brom-2'-nitroacetofenonas 58 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 202,5- 4: 205,0 °C. J ¹H BMR (DMSO-d₆); 5 10,74 (1H, s). 8,05 (2H, pl.s), 8,03 (1H, d, J = 7,5 hĄ, 7,78 (1H, dt, J = 7,5, 1,3 Hz), 7,71-7.60 (2H, m), 7,41 (2H, d, J ?= 8,3 H_2§, f 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 2,83 (1H, heptet., J = 6,9 Hz), 1,16 (6H, d, J = 6 £ Hz).

[0252] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₉H₁₈N₄O₃S: C 59,67; H 4,74; N 14,65; S 8,38. Rasta: C 59,62; H 4,77; N 14,56; S 8,₄3.

[0253] C( 16) pavyzdys: { 4- Amino- 2-[ 2-( 4- chlorfenil) etilamino] tiazol- 5- il}-( 2-nitrofenil) metanonas

[0254] o o

[0255] Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu, kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-Chlorfenetilizotiocianatas ir 2-brom-2'-nitroacetofenonas 61 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 117-120 °C.

[0256] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 8,74 (1H, pl.s), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,95 (2H, pl.s), 7,75 (1H, td, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,64 (2H, td. J = 8,1, 1.6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, d. J = 8,4 Hz), 3,60-3,35, (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 6,8 Hz).

[0257] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₈H1₅N4O₃SCI • 0,5 EtOH: C 53,58; H 4,26; N 13,16; S 7,53; Cl 8,32. Rasta: C 53,63; H 4,33; N 13,22; S 7,47; Cl 8,45.

[0258] C( 17) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- dietilaminofenilamino] tiazol- 5- il]-( 2-nitrofenil) metanonas

[0259]

[0260] Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu, kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-Dietilaminofenilizotiocianatas ir 2-brom-2'-nitroacetofenonas 63 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 202,5-205,0 °C.

[0261] ¹H BMR (DMSO-d₆); 5 10,45 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (2H, pl.s), 7,75 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,64 (2H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,61 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,28 (4H, kv, J ₌ ' 7,2 Hz), 1,05 (6H, t, J = 7,2 Hz).

[0262] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₀H₂₁N₅O₃S: C 58,38; H 5,14; N 17,02; S 7,79. Rasta: C 58,28; H 5,20; N 16,77; S 7,94.

[0263] C( 18) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- dietilaminofenilamino) tiazol- 5- il]-( 4-nitrofenil) metanonas

[0264] Šis junginys buvo pagamintas analogišku būdu, kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-Dietilaminofenilizotiocianatas ir 2-brom-4'-nitroacetofenonas 63 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp'. 220-221 °C.

[0265] ¹H BMR (DMSO-d_e): 6 10,51 (1H. s), 8,42 (2H, pl.s), 8,26 (2H, d, J = 12,0 Hz),

[0266] 7,84 (2H, d, J = 12,0 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,63 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,26 (4H, kv, J = 6,8 Hz), 1,05 (6H, t, J = 6,8 Hz).

[0267] Analizė. Apskaičiuota pagal C_2oH_2iN₅0₃S: C 58,38; H 5,14; N 17,02; S 7,79. Rasta; C 58,23; H 5,16; N 16,94; S 7,86.

[0268] C( 19) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 1H- benzimidazol- 6- iIamino) tiazol- 5- il]-( 3-metiltiofen- 2- il) metanonas

[0269]

[0270] Šis junginys buvo pagamintas pagal iš esmės tokią pačią metodiką, kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et alM Pharm. Chem. J. ( Engi. Transl.), vol. 24, (1990), pp. 818-822) ir 2-(2-bromacetil)-3-metiltiofenas (U.S. Patent No. 5,189,049; acetilbromintas vario(ll) bromidu pagal King, et ai., J. Org. Chem., vol. 29 (1964), pp. 3459-3461; metodikos pavyzdys duotas C(19)) 67 % išeiga davė geltonus miltelius;

[0271] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 12,60 (1H, pl.s), 10,₇8 (1H. s), 8,23 (1H, s), 8,17 (2H, pl.s), 7,93 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,36 (3H, s).

[0272] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₆H₁₃N₅OS₂- 0,6 H₂0: C 52,47; H 3,91; N 19,12;

[0273] S 17,51. Rasta: C 52,50; H 3,90; N 19,10; S 17,71.

[0274] C( 20) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 1H- benzimidazol- 6- ilamino) tiazol- 5- il]-( 2, 4- 1

[0275]

[0276] Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu, kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et al., Pharm. Chem. J. ( Engi. TransL), vol. 24 (1990), pp. 818-822) ir 2-brom-2\4'-dimetilacetofenonas 77 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 290-292

[0277] °C.

[0278] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 12,43 (1H, pl.s), 10,65 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,00 (2H, pl.s), 7,80 (1 H, s), 7,54 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,03 (1H, s). 6,99 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,26 (3H, s), 2,22 (3H, s).

[0279] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₉H_i7N₅OS: C 62,79; H 4,71; N 19,27; S 8,82. Rasta: C 62,50; H 4,78; N 19,22; S 8,72.

[0280] C( 21) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( piridin- 3- ilamino) tiazol- 5- il]-( 2, 4-dimetilfeniI)- metanonas

[0281] Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu, kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 3-Piridilizotiocianatas ir 2-brom-2',4'-dimetilacetofenonas 63 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 200-202 °C.

[0282] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,82 (1H. s), 8,76 (1H. d, J = 2,5 Hz), 8,25 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,4, 4,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,06 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,28 (3H, s), 2,23 (3H, s). FABMS (MH⁺): 325.

[0283] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₇H_i6N₄OS: C 62,94; H 4,97; N 17,27; S 9,88. Rasta: C 62,86; H 5,03; N 17,17; S 9,95.

[0284] 0( 22) pavyzdys: 3-.[ 4- Amino- 5-( 2- cianobenzoiI) tiazol- 2- ilamino]-benzonitrilas

[0285]

[0286] Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu, kaip aprašyta C(1) _vį„ pavyzdyje. 3-Cianofenilizotiocianatas ir 2-brom-2'-nitroacetofenonas 94 % i, išeiga davė oranžinę kietą medžiagą; lyd. temp. 235-236 °C. ¹H BMR (DMSO-d₆): 8 8,26 (1H, pl.s), 8,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,8 (1H, t, J = , 7,0 Hz), 7,74-7,64 (3H, m), 7,58-7,48 (2H, m).

[0287] IR (KBr): 3460, 3307, 3271, 3083, 2214, 1625, 1601, 1525 cm"\

[0288] Analizė. Apskaičiuota pagal C17HiiN503S; C 55,80; H 3,03; N 19,17; S 8,78. Rasta: C 55,70; H 3,05; N 19,01; S 8,73.

[0289] C( 22) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 3- metoksipropilamino) tiazol- 5- il]-( 2-nitrofenil) metanonas

[0290]

Šis junginys buvo pagamintas analogiškai C(1) pavyzdžiui. 3-Metoksipropilizotiocianatas ir 2-brom-2'-nitroacetofenonas 90 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 170-172 °C. ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 8,02-7,92 (2H, m). 7,₄ (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,68-7,56 (2H, m), 3,38-3,22 (7H, m). 1,78-1,66 (2H, m). , Analizė. Apskaičiuota pagal C₁4H₁₆N₄O₄S: C 49,99; H 4,79; N 16,66; S 9,53. Rasta; C 50,04; H 4,81; N 16,69; S 9,ėl. C( 24) pavyzdys: 1-{ 4-[ 4- Amino- 5-( 2- nitrobenzoil) tiazol- 2- ilamino] fenil>-etanonas

[0291] Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu, kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-Acetilfenilizotiocianatas ir 2-brom-2'-nitroacetofenonas 87 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 264-265 °C.

[0292] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 8,06 (1H, d. J = 8,0 Hz), 7,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,84-7,78 (1H, m), 7,73-7,64 (4H, m), 2,42 (3H, s).

[0293] IR (KBr): 3389, 3248, 1690, 1655, 1537, 1472, 1420, 1273 cm"¹.

[0294] Analizė. Apskaičiuota pagal C_isH_^IS_UC_^S; C 56,54; H 3,69; N 14,64; S 8,39. Rasta: C 59,39; H 3,73; N 14,44; S 8,31.

[0295] C( 25) pavyzdys: { 4- Amino- 2-[ 4-( 2- chlor- 5- trifluormetilpiridin- 2- ilsulfanil)-fenilamino] tiazol- 5- il}-( 2- nitrofenil) metanonas

[0296]

[0297] Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu, kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 2-[4-(2-Chlor-5-trifluormetilpiridin-2-ilsulfanil)fenilizotiocianatas ir 2-

[0298] Drom- k;- nuroacetorenonas sz % išeiga aave oranžinę Kietą meaziagą, iya.

[0299] temp. 150-152 °C.

[0300] ¹H BMR (DMSO-d_e): 8 8,65 (1H. pl.s), 8,38 (1H, pl.s), 8,06 (2H, d, J = 8,0 Hz),

[0301] 7,80 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,74-7,64 (4H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,0 Hz).

[0302] IR (KBr): 3272, 3048, 1596, 1531, 1431, 1320 cm'¹.

[0303] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₂H₁₃CIF₃N₅0₃S₂: C 47,87; H 2,37; N 12,69; S '11,62; Cl 6,42. Rasta: C 47,79; H 2,44; N 12,54; S 11,70; Cl 6,52.

[0304] C( 26) pavyzdys: Metilo 3-[ 4- Amino- 5-( 2- metoksibenzoil) tiazol- 2- ilamino]-benzoatas

[0305]

Šis junginys buvo pagamintas iš esmės pagal C(1) pavyzdyje aprašytą metodiką. 3-Metoksikarbonilfenilizotiocianatas ir 2-brom-2'-metoksi-acetofenonas 59 % išeiga davė dramblio kaulo spalvos kietą medžiagą; lyd. temp. 214-215 °C.. ž, ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 10,81 (1H, s), 8,12-7,90 (4H, m), 7,62 (1H, ddd, J = .. .7,8, 1,2, 1,2 Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,39 (1H, ddd, J = 8,7, 8,7, 1,7 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,5, 1.9 Hz), ₇,09 (1H, d, J = 8,₄ Hz), 6,98 (1H, ddd, J = 7,5, 7,5, 0,6 Hz), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s).

[0306] IR (KBr): 3473, 3333, 3261, 3092. 1718, 1602, 1527, 1417, 1294 cm"1.

[0307] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₉H₁₇N₃O₄S: C 59,52; H 4,47; N 10,96; S 8,36. Rasta: C 59,41; H 4,46; N 10,93; S 8,38.

[0308] C( 27) pavyzdys: { 4- Amino- 2-[ 2-( 4- chIorfenil) etilamino] tiazol- 5- il}-( 2-metoksifenil) metanonas

[0309] Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. Produktas, gautas iš 4-chlorfenetilizotiocianato ir 2-brom-2'-metoksi-acetofenono, buvo išekstrahuotas 10 % i-PrOH/CHCI₃. Susidariusi kieta medžiaga buvo plauta Et₂0, ir 49 % išeiga gauta dramblio kaulo spalvos kieta medžiaga; lyd. temp. 150-151 °C.

[0310] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 8,53 (2H, pl.s), 7,87 (1H, pl.s), 7,39-7,28 (3H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz). 7,17 (1H, dd, J = 7,5, 1,6 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,93 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,88 (3H, s). 3,40 (2H, pl.s), 2,81 (2H, t, J = 7,0 Hz). FABMS (MH+): 388.

[0311] IR (KBr): 3354, 3214, 3166, 3103, 1600, 1578, 1544, 1525, 1462, 1363 cm"¹. Analizė. Apskaičiuota pagal C1₉H₁₈CIN₃0₂S: C 58,83; H 4,64; N 10,83; S 8,27. Rasta: C 58,70; H ₄.62; N 10,75; S 8,2₅.

[0312] C( 28) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( piridin- 3- ilamino) tiazol- 5- i!]-( 2, 4-dichlorfenil)- metanonas

[0313]

[0314] Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 3-Piridilizotiocianatas ir 2,2',4'-trichloracetofenonas 39 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 209-210 °C.

[0315] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 10,95 (1H, s), 8,77 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 4,7, 1,6 Hz). 8,16 (2H, pl.s), 8,06 (1H, pl.d, J = 9,6 Hz), 7,70 (1H, d, J = 1, 6 Hz), 7,48 (2H, dd, J = 11,5, 8,1 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8.4, 4,7 Hz). FABMS (MH⁺): 365.

[0316] IR (KBr): 3378, 3272, 3175, 3072, 1608, 1586, 1561, 1525,1424 cm"¹.

[0317] Analizė. Apskaičiuota pagal C_i5H,₀CI₂N₄OS ■ 0.9 H₂0: C 47,23; H 3,12; N 14,69; S 8,41. Rasta: C 47,03; H 3.09; N 14,52; S 8,42.

[0318] C( 29) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( piridin- 3- jlamino) tiazol- 5- il]-( 2-metoksifenil)- metanonas

[0319]

[0320] Šis junginys buvo pagamintas analogišku būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 3-Piridiiizotiocianatas ir 2-brom-2'-metoksiacetofenonas 67 %

[0321] išeiga davė nevisai baltos/dramblio kaulo spalvos kietą medžiagą; lyd. temp. 245-246 °C.

[0322] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 10,80 (1H, s), 8.77 (1H. d, J = 2,8 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 4,7, 1,2 Hz), 8,07 (1H, ddd, J = 8,4, 2,8, 1.6 Hz), 8,00 (2H, pl.s), 7,44-7,33 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J = 7,5, 1,6 Hz), 7,09 (1H. d, J = 8,1 Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,76 (3H, s).

[0323] IR (KBr): 3424, 3310, 2971, 1632, 1603, 1526, 1459, 1405 cm'¹.

[0324] Analizė. Apskaičiuota pagal C_^H_^N^S: C 58,88; H 4,32; N 17,17; S 9,82. Rasta: C 58,84; H 4,33; N 17,07; S 9,90.

[0325] C( 30) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( piridin- 3- ilamino) tiazol- 5- iI] naftalen- 2- ilmetanonas

[0326]

[0327] Šis junginys buvo pagamintas iš esmės panašiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 3-Piridilizotiocianatas ir 2-brom-2'-acetonaftonas, po perkristalinimo iš EtOH, 12 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 242-243 °C.

[0328] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 10,97 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,36-8,18 (3H, m), 8,13 (1H, ddd, J = 8,4, 4,0, 1,6 Hz), 8,0₈-₇,93 (2H, m), 7,77 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 7,60 (2H, dddd, J = 14,3, 10,₆, 7,9, 2,2 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,4, 5,0 Hz).

[0329] FABMS (MH⁺): 347. , IR (KBr): 3462, 3316, 3261, 3071, 1623, 1584, 1531, 1421 cm'1.

[0330] Aiializė. Apskaičiuota pagal C_i9H₁₄N₄0S: C 65,88; H 4,07; N 16,17; S 9,26. Rasta; C 65,80; H 4,09; N 16,09; S 9,34.

[0331] C( 31) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 2- metoksibenzilamino) tiazol- 5- il]-( 5-chlorbenzofuran- 2- il) metanonas

[0332]

[0333] Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 2-Metoksibenzilizotiocianatas ir 2-bromacetil-5-chlorbenzofuranas 62 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 241-242 °C.

[0334] 'H BMR (DMSO-d₆): 5 9,17 (1 H, pl.s), 8,78 (1H, pl.s). 7,83 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 9,0, 2,2 Hz), 7,39 (1H, s), 7,28 (1H,

[0335] d, J = 8,1 Hz), 7,25 (1 H, dd, J = 7,5, 7,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 7,5, 7,2 Hz), 4,51 (2H, pl.s), 3,82 (3H, s). FABMS (MH⁺): 414/416.

[0336] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₀H₁₆N₃O₃CIS: C 58,04; H 3,90; N 10,15; S 7,75; Cl 8,57. Rasta: C 57,97; H 3,85; N 10,11; S 7,85; Cl 8,63.

[0337] C( 32) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 1 H- benzimidazol- 6- ilamino) tiazol- 5- il]-( 2-metoksifenil) metanonas fV\ /NH2

[0338] H N-?q??

[0339] H O 0CH₃

[0340] Šis junginys buvo pagamintas analogišku būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazoias (žr. Boev et al., Pharm. Chem. J. ( Engi. Transl.), vol. 24 (1990), pp. 818-822) ir 2-brom-2'>-metoksiacetofenonas 72 % išeiga davė amorfinius geltonus miltelius; lyd. temp. 180-185 °C skyla).

[0341] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 12,₄0 (1 H, pl.s), 10,61 (1H, pl.s), 8,16 (1 H, s), 7,94 (2H, pl.s), 7.83 (1 H, pl.s), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (1H, ddd, J = 8,4,

[0342] 7,6, 1,6 Hz), 7,24-7,16 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 7,6, 7,2 Hz), 3,7₄ (3H,s).

[0343] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₈H_i5N₅0₂S • 0,5 H₂0: C 57,74; H 4,31; N 18,71;

[0344] S 8,56. Rasta: C 57,78; H 4,29; N 18,64; S 8,53.

[0345] C( 33) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-(2,4- dimetoksibenzoil) tiazoI- 2- iIamino]-benzensulfonamidas

[0346] HJSL , X P X H jcCNH O 0 , W0CH °3 CH>

[0347] Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir 2-brom-2',4'-dimetoksiacetofenonas 75 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 249-250 °C.

[0348] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,93 (1H, pl.s), 7,93 (2H, pl.s), 7,75 (4H, pl.s), 7,25 (2H, pl.s), 7,21 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,61 (1H, d. J = 1,9 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 8,1, 1,9 Hz), 3.79 (3H, s), 3,76 (3H, s).

[0349] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₈H₁₈N₄O₅S₂: C 49,76; H 4,18; N 12,89; S 14,76. Rasta: C 49,66; H 4,15; N 12,77; S 14,86.

[0350] C( 34) pavyzdys: Etilo 4-[ 4- Amino- 2-( 4- sulfamoilfenilamino) tiazol- 5-karboniljbenzoatas

[0351] 0

[0352] H2N\ L

[0353] Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir etilo 4-bromacetilbenzoatas 95 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 225-227

[0354] °C.

[0355] ¹H BMR (DMSO-d_e); 5 11,16 (1H, s), 8,32 (2H, pl.s), 8,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (4H, pl.s), 7,26 (2H, pl.s), 4,33 (2H, kv, J = 7,2 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz).

[0356] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₉H_i8N₄0₅S₂ • 0,4 H₂O: C 50,30; H 4,18; N 12,38; S 14,13. Rasta: C 50,11; H 3,97; N 12,26; S 14,14.

[0357] 0( 35) pavyzdys: 4-[ 4- Amino- 5-( 2, 4- dimetilbenzoil) tiazol- 2- ilamino]-benzensulfonamidas

[0358] -⁰^o_'/NHz

[0359] Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir 2-brom-2',4'-dimetilacetofenonas 75 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 242-244 °C.

[0360] m b ivi h įuivibu-a6): ₆ įu_.^yr pu, pi.sj, a,oo (2H, pl.s), f_j b ^i-i, a, j = y j Hz), 7,72 (2H, d, J = 9,7 Hz), 7,24 (2H, pl.s), ₇.₂₂ (1H, d, J ₌ 7,5 Hz), 7,07 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,29 (3H, s). 2,23 (3H. s).

[0361] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₈H₁₈N₄O₃S₂: C 53,71; H 4,51; N 13,92 S 15,93. Rasta; C 53,47; H 4,54; N 13,69; S 15,83.

[0362] t C( 36) pavyzdys: { 4- Amino- 2-[ 4-( 2- chlor- 5- trifluormetilpiridin- 2- ilsulfaniI)-fenilamino] tiazol- 5- il}-( 2, 6- dichlor- 4- trifluormetilfenil) metanonas

[0363] C T2

[0364] YL asM Z5' _f3C^/^ h axJ/

[0365] cf₃

[0366] Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip .M aprašyta C(1) pavyzdyje. 2-[4-(2-Chlor-5-trifluormetilpiridin-2-ilsulfanil)feniI]izotiocianatas ir 2-brom-2',6'-dichlor-4'-trifluormetilacetofenonas ^ 52 % išeiga davė oranžinę kietą medžiagą; lyd. temp. 130-132 °C.

[0367] ^*H BMR (DMSO-d_e): 8 8,65 (1H, pl.s), 8,38 (1H, pl.s), 8,06 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,80 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,74-7,64 (₄H, m), 7,5₄ (2H, d, J = 8,0 Hz). _%IR (KBr): 3272, 3048, 1596, 1531, 1431, 1320 cm"¹.

[0368] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₂H1₃CIF₃N₅O₃S₂: C 47,87; H 2,37; N 12,69; S 11,62; Cl 6,42. Rasta; C 47,79; H 2,44; N 12,54; S 11,70; Cl 6,52.

[0369] C( 37) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 1H- benzimidazol- 6- ilamino) tiazol- 5- il]-( 2, 6-dich! or- 4- trifluormetilfenil) metanonas

[0370] NH,

[0371] i °

[0372] nMj

[0373] n—y~ s

[0374] H cf₃

[0375] Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et al., Pharm. Chem. J. ( Engi. Trans!.), voJ. 24 (1990) pp. 818-822) ir 2-brom-2\6'-dichlor-4'-trifluormetilacetofenonas 56 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą, kuri skyla aukštesnėje už 180 °C temperatūroje. i

[0376] 'H BMR (DMSO-d_s): 5 12,45 (1H, pl.d, J = 16,0 Hz), 11,10-10,80 (1H, m), 8,20 (1H, s), 8,00 (2H, s), 7,70-7,45 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz).

[0377] IR (KBr): 3191.2974, 1619, 1559, 1467, 1309 cm"¹.

[0378] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₈H₁₀CI₂F₃N₅OS • 0,6 HOAc • 0,1 CH2CI2 • H₂0: C 45,58; H 2,95; N 12,18; S 5,69; Cl 13,92. Rasta: C 45,70; H 3,05; N 12,45;

[0379] Cl 13,87.

[0380] C( 38) pavyzdys: 4-[ 4- Amino- 5-( 2, 6- dichlor- 4- trifluormetilbenzoil) tiazol- 2-ilaminojbenzensufonamidas

[0381] ^NH₂ O

[0382] T /V ci

[0383] o x=/ H C_F3

[0384] Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir 2-brom-2',6'-dichlor-4'-(trifluormetil)acetofenonas, po perkristalinimo iš Et0H/H₂0 ir išdžiovinus panaudojant benzeno aceotropą, 46 % išeiga davė geltoną kietą

[0385] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 8,10 (1H, s), 8,05 (2H, s), 7,77 (4H, dd, J = 9,0, 14,0

[0386] Hz).

[0387] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C17H12CI2F3N4O3S2 (MH+): 510,9680. Rasta; 510,96697.

[0388] Analizė. Apskaičiuota pagal C17H11CI2F3N4O3S2 0,1 H₂0 • CeHei C 40,28; H 2,51; N 10,30; S 11,97; Cl 13,51. Rasta: C 40,58; H 2,28; N 10,75; S 12,31; Cl 13,61.

[0389] C( 39) pavyzdys: Fenilo 4-[ 4- Amino- 2-( 4- sulfamoilfenilamino) tiazoI- 5-karboniljbenzoatas

[0390] HzXU jD

[0391] H

[0392] 0

[0393] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir 4-(bromacetil)fenilbenzoatas 77 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. >300 °C.

[0394] ¹H BMR (DMSO-d,_-): 5 11.13 (1H, s), 8,26 (2H, pl.s), 8,15 (2H, dd, J = 7,2, 1,6 Hz), 7,83-7,73 (7H. m), 7,66-7,59 (2H, m), 7,₄1 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,27 (2H. s).

[0395] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₃H₁₈N₄O₅S₂ • 0,2 H₂0: C 55,45; H 3,72; N 11,25; S 12,87. Rasta: C 55,34; H 3,592; N 11,01; S 12,88.

[0396] C( 40) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- metoksifenilamino) tiazol- 5- il]-( 4- metiI- 1H-imidazol- 5- il) metanonas

[0397] nh₂

[0398] h3co^Y XHKCH3

[0399] H HN^N

[0400] 5-Bromacetil-4-metil-1H-imidazolas, kurio struktūrinė formulė

[0401] "vii

[0402] t

[0403] pirmiausia buvo pagamintas tokiu budu. J 5-acetil-4-metil-1 H-

[0404] imidazolo (964 mg, 7,77 mmol; LaMattina et al. J. Org. Chem., vol.48 (1983), pp. 897-898) tirpalą HOAc (20 ml) sulašinamas bromas (0,40 ml, 7,77 mmol). Po dviejų dienų HOAc nugarinama vakuume, o liekana paskrstoma tarp

[0405] CH₂CI₂ ir sotaus vandeninio NaHC0₃. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas Na₂S0₄, ir nugarinus gaunama rusva kieta medžiaga, 625 mg (40 % išeiga), kuri naudojama daugiau nebegryninta.

[0406] ¹H BMR (DMSO-dr;): 5 12,65 (1H, pl.s), 7,67 (1H, s), 4,62(2H, s), 2,44 (3H, s).

[0407] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta j C(1) pavyzdyje. 4-Metoksifenilizotiocianatas ir 5-bromacetil-4-metil-1H-imidazolas 57 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 248-50 °C.

[0408] ¹H BMR (DMSO-d_s): 5 12,28 (1H, pl.s), 10,21 (1H, s), 8,00 (2H, pl.s), 7,56 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (2H, d. J = 9,0 Hz), 3,75 (3H, s), 2,50 (3H, _S).

[0409] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₅H₁₅N₅O₂S • 0,5 H₂0: C 53,24; H 4,77; N 20,70;

[0410] S 9,48. Rasta: C 53.43; H 4,78; N 20,54; S 9,38..

[0411] C( 41) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- imidazol- 1- ilfenilamino) tiazol- 5- il]-( 2, 4-dimetilfenil) metanonas

[0412] CH₃Nn I 3

[0413] vn^ ^nh2

[0414] \\ CH, H

[0415] 1-(4-lzotiocianatofenil)-1H-imidazolas, kurio strukturinė formulė

[0416] nO^>ncs

[0417] I

[0418] pirmiausia buvo pagaminamas tokiu budu. j 1-(4-

[0419] aminofenil)-1H-imidazolo (1,00 g, 6,30 mm.ol; Venuti et al., J . Med . Chem ., vol. 31 (1988), pp. 2136-2145) tirpalą acetone (10 ml) 0 °C temperatūroje vienu metu buvo pilamas tiofosgeno (580 jai, 7,6 mmol) tirpalas acetone (15 ml) ir 25 % vandeninis Na2CC>3 tirpalas (15 ml). Mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 0,5 vai. ir leidžiama sušilti iki kambario temperatūros per 1,5 vai. Acetonas nugarinamas sumažintame slėgyje, o liekana praskiedžiama H₂O. Kreminės spalvos nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos vandeniu, ir išdžiovinus giliame vakuume gaunama 1,20 g (95 % pagal negrynintą

[0420] produktą) šviesiai gelsvai rusvos spalvos kietos medžiagos, kuri naudojama negryninta.

[0421] 'H BMR (DMSO-d₆): 8 8,33 (1H,), 7,81 (1H, s), ₇,76 (2H. d, J = 8,8 Hz), 7,61 ( 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, s).

[0422] Galutinis junginys buvo pagamintas panašiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-1H-imidazolas ir 2-brom-2',4'-dimetilacetofenonas 14 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 180,0-180,5 °C.

[0423] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,80 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,02 (1H, pl.s), 7,68 (2H, d,

[0424] J = 7,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10-7,00 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,24 (3H, s).

[0425] IR (KBr): 3393, 3119, 2925, 1612, 1566, 1524, 1425 cm¹. FABMS(MH+): 390.

[0426] Analizė. Apskaičiuota pagal C21H19N5OS ■ 0,2 H₂O: C 64,17; H 4,97; N 17,82;

[0427] S 8,16. Rasta: C 64,14; H 4,98; N 17,68; S 8,21.

[0428] C( 42) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- irnidazol- 1- ilfenilamino) tiazol- 5- il]-( 3-metiltiofen- 2- il) metanonas

[0429] ^ o

[0430] <VU

[0431] / s XJ> ^H H3C

[0432] Šis junginys buvo pagamintas panašiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-1H-imidazolas (iš C(41) pavyzdžio) ir 2-bromacetil-3-metiltiofenas (iš C(19) pavyzdžio) 83 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. >300 °C.

[0433] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 10,98 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,72 (2H, d, J = 6,5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 4,7 Hz), 7,10 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 5,0 H_Z), 2,28 (3H, s).

[0434] IR (KBr): 3402, 3278, 3103, 2982, 1609, 1523, 1422, 1306 cm"¹.

[0435] Analizė. Apskaičiuota pagal C_irHi₆N₅OS₂: C ₅₆,67; H 3,96; N 18,32; S 16,81. Rasta: C 56,38; H 4,06; N 18,13; S 16,67.

[0436] C( 43) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 1H- benzimidazol- 5- ilamino) tiazol- 5- il]-( 1-metil- 1H- pirol- 2- il) metanonas

[0437] /NH2

[0438] ęoLNxi-}~\H i N S 3

[0439] Šis junginys buvo pagamintas analogišku būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et al„ Pharm. Chem. J. ( Engi. Transl.), vol. 2₄ (1990), pp. 818-822) ir 2-chloracetil-N-metilpirolas (Croce et al., Synthesis (1990), pp. 212-213) 42 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 284-285 °C.

[0440] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 12,43 (1H, pl.s), 10,65 (1H, pl.s), 8,18 (1H, s), 7,94 (3H, pl.s), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,7, 1.9 Hz), 6,92 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J = 3,7, 2,1 Hz), 6,04 (1H, dd, J = 4,1, 2,1 Hz), 3,80 (3H, s). DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 339,1028. Rasta: 339,1024.

[0441] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₆H₁₄N₆OS • 0,3 H₂0: C 55,90; H 4,28; N 24,45; S 9,33. Rasta: C 56,08; H 4,28; N 24,46; S 9,33.

[0442] C( 44) pavyzdys: 1-{ 4-[ 4- Amino- 5-( 3- metiltiofen- 2- karbonil) tiazol- 2-ilamino] fenil} etanonas

[0443] NH₂

[0444] O

[0445] H3C VS\

[0446] H H3C- A^

[0447] Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-Acetilfenilizotiocianatas ir 2-bromacetil-3-metiltiofenas (iš C(19) pavyzdžio) 89 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 171-172 °C.

[0448] 'H BMR (DMSO-d_e): 5 11,14 (1H, s), 8,22 (2H. pl.s), 7,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 5,0 Hz), ₇,00 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,53 (3H, s). 2.39 (3H, s).

[0449] IR (KBr}: 3618, 3354, 3254, 3178, 3072, 1651, ₁599, 1524, 1403, 1355, 1318, 1275, 1170 cm'1.

[0450] Analizė. Apskaičiuota pagal C17Hi5N302S2 ■ 0,5 H₂O: C 55,72; H 4,40; N 11,47; S 17,50. Rasta: C 55,92; H 4,44; N 11,51; S 17,44.

[0451] C(45) pavyzdys: trans-3RS-Amino-4RS-{4-[4-amino-5-( 3- metiltiofen- 2-karbonil)tiazol-2-ilamino]benzoil}dihidrofuran-2- onas

[0452] nh₂

[0453] n2N N Al/

[0454] o H H3C^\^

[0455] Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. Produktas, gautas iš 4-izotiocianatobenzoil-DL-homoserino laktono ir 2-bromacetil-3-metiltiofeno (iš C(19) pavyzdžio), buvo išekstrahuotas j 10 % i-PrOH/CHCI₃. Po sparčiosios chromatografijos, m eliuuojant 2-3-4-5-6 % MeOH/CH₂CI₂ laipsnišku gradientu, 43 % išeiga gauta * geltona kieta medžiaga; lyd. temp. 162-3 °C.

[0456] ¹H BMR (DMSO-de): 5 11,05 (1H, s), 8,88 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,32 (2H, pl.s), 7,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (2H, d. J = 9,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,99 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,73 (1H, kv, J = 9,3 Hz), 4,40 (1H, ddd, J = 10,8, 8,7, 2,0 Hz), 4,26 (1H, ddd, J = 10,2, 8,7, 6,7 Hz).

[0457] IR (KBr): 3413, 3284, 3084, 1773, 1637, 1608, 1524, 1413, 1313, 1254, 1181 cm^*1.

[0458] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₀H₁₈N₄O₄S₂ ■ 0,4 H₂0: C 53,41; H 4,21; N 12,46; S 14,26. Rasta; C 53,56; H 4,28; N 12,30; S 14,43.

[0459] C( 46) pavyzdys: Etilo 3RS-[ 4- amino- 5-( 3- metiltiofen- 2- karbonil) tiazol- 2-ilamino] butiratas

[0460]

[0461] Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. Produktas, gautas iš etilo dl-3-izotiocianatobutirato

[0462] ir 2-bromacetil-3-metiltiofeno (iš C(19) pavyzdžio), buvo išekstrahuotas 10 % ,

[0463] i-PrOH/CHCh. Po sparčiosios chromatografijos, eliuuojant 3 % MeOH/CH₂Ci₂, 45 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga; lyd. temp. 129-30

[0464] °C.

[0465] ¹H BMR (DMSO-d_s): 5 8,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,08 (2H, pl.s), 7,53 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,94 (1H, d. J = 5,0 Hz), 4,05 (2H, kv, J = 7,2 Hz), 2,33 (3H, s), 1,22-1,12 (6H, m).

[0466] IR (KBr): 3307, 3213, 3160, 2976, 1737, 1618, 1586, 1526, 1423, 1349, 1215, 1183,1091 cm_"¹.

[0467] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₅H₁₉N₃O₃S₂: C 50,97; H 5,42; N 11,89; S 18,14. Rasta: C 50,81; H 5,39; N 11,72; S 17,97.

[0468] C( 47) pavyzdys: 4- [ 4- Amino- 5-( 4- metiltiazol- 5- karbonil) tiazol- 2- ilamino]-benzensuifonamidas

[0469]

5-Bromaceti!-4-metiltiazolas, kurio struktūrinė formulė

[0470] buvo pagamintas taip, kaip aprašyta Sych et a!., J. Gen. Chem. USSR, vol.32

[0471] (1962), pp. 970-975. J 1-(4-metiltiazol-5-il)etanono (2,05 mg, 14,5 mmol;

[0472] Ganapathi et al., Proc. Indian Acad. Sci. Sect. A, vol. 22 (1945), pp. 362-378) tirpalą HOAc (3 ml) sulašinamas bromas (0,75 ml, 7,77 mmol). Mišinys maišomas 85 °C temperatūroje 1,5 valandos ir jis pavirsta geltonomis sulipusiomis nuosėdomis. Pridedama HOAc (3 m!) ir po 1,5 vai. leidžiama atvėsti. HOAc nugarinama vakuume, o liekana paskirstoma tarp CH₂CI₂ ir sotaus vandeninio NaHC0₃. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas Na₂S04, ir nugarinus gaunama juoda kieta medžiaga, 1,3 g (41 % išeiga), kuri naudojama negryninta.

[0473] ¹H BMR (CDCI₃): 5 8,85 (1H, s), 4,28 (2H, s), 2,81 (3H, s).

[0474] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir 5-bromacetil-4-metiltiazolas 31 % išeiga davė rudą kietą medžiagą; lyd. temp. 265-266 °C.

[0475] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 11,18 (1H, s), 9,08 (1H, s), 8,30 (2H, pl.s), 7,78 (4H. pl.s), 7,72 (2H, pl.s), 2,55 (3H. s).

[0476] Analizė. Apskaičiuota pagal C_^H_^N_sO_sS_a: C ₄2.52; H 3,31; N 17,11; S 24, 32. Rasta; C 42,28; H 3,33; N 17,15; S 24,52.

[0477] C( 48) pavyzdys: 4-[4-Amino-5-( 3- metiltiofen-2- karbonil) tiazol- 2- ilaminoJbenzensulfonamidas Nn_a o

[0478] <?r " >Ni- <cy* ys o

[0479] Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu Kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir 2-bromacetil-3-metiltiofenas (iš C(19) pavyzdžio) 69 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą;

[0480] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 11,11 (1H, s), 8,20 (2H, pl.s), 7,80 (2H, d, J = 10,7 Hz), 7,76 (2H, d, J = 10,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 5,0 Hz). 7,26 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,38 (3H, s).

[0481] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₅H₁₄N₄O₃S₃: C 45,67; H 3,58; N 14,20; S 24,39. Rasta: C 45,52; H 3,58; N 14,04; S 24,36.

[0482] C( 49) pavyzdys: 4-[ 4- Amino- 5-( 3- metilbenzo[ b] tiofen- 2- karbonil) tiazo!- 2-ilaminojbenzensulfonamidas

[0483]

[0484] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1)

[0485] pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir 2-(2-bromacetil)-3-metilbenzo[b]tiofenas 73 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 274,0-275,5 °C.

[0486] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 11,17 (1H, pl.s), 8,33 (2H, pl.s), 8,04-7,97 ( 1H, m), 7,90-7,84 (1H, m), 7,78 (4H, pl.s), 7,51-7,44 (2H, m), 7,27 (2H, s), 2,52 (3H, s).

[0487] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₉H_i6N₄0₃S₃: C 51,33; H 3,63; N 12,60; S 21,64. Rasta; C 51,19; H 3,67; N 12,31; S 21,37.

[0488] C( 50) pavyzdys: 4-[ 4- Amino- 5-( 2, 5- dimetiltiofen- 3- karbonil) tiazol- 2-ilamino] benzensulfonamidas

[0489]

3-Bromacetil-2,5-dimetiltiofenas, kurio struktūrinė formulė

[0490] buvo pagamintas taip pat kaip ir 2-brom-2'-jodacetofenonas

[0491] C(12) pavyzdžiui. Iš 3-acetil-2,5-dimetiltiofeno (₆,₈₃ g, ₄4,3 mmol) buvo gauta 10,1 g (98 % išeiga) geltonos alyvos, kuri buvo naudota negryninta.

[0492] ¹H BMR (CDCI_a): 5 7,22 (1H, s), 4,64 (2H, s). 2,58 (3H, s), 2,36 (3H, s).

[0493] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir 3-bromacetil-2,5-dimetiltiofenas 69 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 263-5 °C.

[0494] ¹H BMR (DMSO-d₆): 6 11,02 (1H, s), 8,05 (2H, pl.s), 7,76 (4H, s), 7,25 (2H, s), 6,87 (1 H, s), 2,43 (3H, s), 2,38 (3H, s)..

[0495] Analizė. Apskaičiuota pagal C^H^N^Sa: C 47,04; H 3,95; N 13,71; S 23,55. Rasta; C 47,01; H 3,92; N 13,62; S 23,47.

[0496] C( 51) pavyzdys: 4-[ 4- Amino- 5-( 2- okso- 1, 2, 3, 4- tetrahidrochino! in- 6-karbonil) tiazol- 2- i! amino] benzensulfonamidas

[0497]

[0498] Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir 6-(bromacetil)-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrochinolinas 48 % išeiga davė pilkai geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 300-305 °C.

[0499] ¹H BMR (DMSO-de): 5 11,08 (1H, s), 10,32 (1H, s), 8,17' (2H, pl.s), 7,82-7,70 (4H, m), 7,58-7,45 (3H, m), 7,27 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 2,93 (4H, t, J = 7,7 Hz).

[0500] IR (KBr): 3266, 3193, 3069, 1679, 1597, 1525, 1434, 1365, 1317, 1153 cm*1. DSG FABMS. Apskaičiuota pagal C₁₉H₁₈N₅O4S₂ (MH⁺): 444,0800. Rasta: 444,0816.

[0501] Analizė. Apskaičiuota pagal ChgH_uN_sC^ • 0,6 MeOH: C 50,88; H 4,23; N 15,13; S 13,86. Rasta: C 51,02; H 4,00; N 15,00; S 13,60.

[0502] C(52) pavyzdys: 4-[4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-ilamino)tiazol-5- iI]-(2,6-dichlorfenil)metanonas

[0503]

2-Brom-2',6'-clichloracetofenonas1 kurio struktūrinė formulė

[0504] buvo pagamintas tokiu budu. j 2',6'-dichloracetofenoną (1,0 g,

[0505] 5,30 mmol) HOAc (5 ml) jlašinama bromo (272 nl, 5,30 mmol). Mišinys kaitinamas 90°C temperatūroje 1 vai., po to praskiedžiamas lediniu vandeniu ir paskirstomas tarp eterio ir sotaus vandeninio NaHC0₃. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgS0₄, sukoncentruojamas ir, pridėjus heksano, du kartus aceotropiškai džiovinamas; gaunama 1,41 g (100 % išeiga) gelsvos alyvos, kurios ¹H BMR ir IR spektrai sutampa su anksčiau aprašytos medžiagos spektrais (žr. Mlotkovvska et al., Pol . J . Chem ., vol. 55 (1981), pp. 631-642); ji naudojama negryninta.

[0506] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et al., Pharm . Chem . J . ( Engi. Transl.), vol. 24, (1990) pp. 818-822) ir 2-brom-2',6'-dichloracetofenonas (iš C(52) pavyzdžio) 47 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 203-208 °C.

[0507] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 12,47 (1H, d, J = 17,7 Hz), 10,83 (1H, d, J = 16,5 Hz), 8,22-7,80 (3H, m), 8,18 (1H, s), 7,76-7,36 (5H, m), 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz). Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₇H₁₂N₅OSCI₂: C 50,51; H 2,74; N 17,32; S 7,93; Cl 17,54. Rasta: C 50,32; H 2,78; N 17,11; S 7.91; Cl 17,75.

[0508] C(53) pavyzdys: {4-Amino-2-[4-(1H-imidazol-2-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,6-dichlor-4-trifluormetilfenil)metanonas

[0509]

2-( 4- Nitrofenil)- 1H- imidazolas, kurio ' struktūrinė formulė

pirmiausia buvo pagamintas tokiu būdu. j 2- fenilimidazolo ( 5, 00 g, 34, 7 mmol) tirpalą kone. H₂SO₄ (20 ml) 0 °C temperatūroje pridedama kone. HN0₃ tirpalo ( 2, 2 ml, 35 mmol) koncentruotoje H₂S0₄ ( 5 ml). Susidaręs rudas mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 2 vai., ir skaldomas susmulkintu ledu. Susidaro blyškios baltos nuosėdos, kurios nufiltruojamos. Filtratas pašarminamas 2N NaOH iki pH 9. Susidaro geltonos nuosėdos, kurios nufiltruojamos, plaunamos H₂O, ir perkristalinus iš verdančio MeOH gaunama 3, 0 g ( 46 % išeiga) geltonos kietos medžiagos. Šis negrynas produktas naudojamas daugiau nebegrynintas. C ¹H BMR ( MeOH- d4) : 5 8, 34 ( 2H, d, J = 9, 0 Hz), 8, 08 ( 2H, d, J = 9, 0 Hz), 7, 26 m ( 2H, s). Po to buvo pagamintas 4-( 1H- imidazol- 2- i!) anilinas, kurio struktūrinė formulė

>T , tokiu būdu. J 2-( 4- nitrofenil)- 1H- imidazolo ( 1, 5 g, 7, 93 mmol) suspensiją absoliučiame etanolyje (30 ml) pridedama 10 % Pd- C ( 250 mg). Gautas mišinys maišomas H₂ atmosferoje 5 valandas. Šis mišinys nufiltruojamas per Celito sluoksnelj. Sukoncentravus filtratą sumažintame slėgyje, gaunama 1, 20 g ( negryninto produkto išeiga 95 %) raudonos dervos pavidalo medžiagos, kuri toliau naudojama negryninta. 2-( 4- lzotiocianatofenil)- 1H- imidazolas, kurio struktūrinė formulė

[0510] buvo pagamintas taip pat kaip ir C( 4) pavyzdžio 1-( 4-

[0511] izotiocianatofenil)- 1H- imidazolas. Iš 4-( 1H- imidazol- 2- il) anilino 85 % išeiga

[0512] gauta šiek tiek rusva kieta medžiaga, kuri buvo perkristalinta iš CHCI₃ ir toliau naudota daugiau nebegryninta.

[0513] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 2-(4-lzotiocianatofenil)-1H-imidazolas ir 2-brom-2\6'-dichlor-4'-trifluormetilacetofenonas, išgryninus preparatinės , plonasluoksnės chromatografijos metodu eliuentu naudojant MeOH:CHCI₃ (8:92), 21 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 195-197 °C.

[0514] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 11,0 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,02 (2H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, pl.s).

[0515] IR (KBr): 3400, 2929, 1610, 1527, 1426, 1310 cm"¹.

[0516] DSG FABMS. Apskaičiuota pagal C₂₀H₁₃CI₂F₃N₅OS (MH⁺): 498,0170. Rasta: 498,0183.

[0517] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂oH₁₂Cl₂F₃N₅0S H₂0: C 46,52; H 2,73; N 13,56; Cl 13,73; S 6,21. Rasta: C 46,45; H 2,78; N 13,40; Cl 13,73; S 6,11.

[0518] C( 54) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- morfolin- 4- ilfenilamino) tiazol- 5- il]-( 2, 4-dimetilfenil) metanonas

[0519]

4-(4-lzotiocianatofenil)morfolinas, kurio strukturinė formulė

[0520] buvo pagamintas tokiu budu. J 4-morfolinoaniliną (2,0

[0521] g, 11,2 mmol) ir trietilaminą (5,01 ml, 35,9 mmol) THF (200 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas tiofosgenas (1,03 ml, 13,5 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį, po to paskirstomas tarp eterio ir vandens. Eterinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu,

[0522] džiovinamas MgS04 ir sukoncentravus gaunama 2,₄6 g (99 %) tamsiai rudos kietos medžiagos.

[0523] ^*H BMR (CDCI₃): 5 7,15 (2H, d. J = 9,3 Hz), ₆,8₇ (2H, d, J = 9,3 Hz), 3,80 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,19 (4H, t, J = 5,0 Hz).

[0524] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-(4-lzotiocianatofenil)morfolinas ir 2-brom-2',4'-dimetilacetofenonas 28 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 253-254,5 °C.

[0525] ¹H BMR (DMSO-d_G): 5 10,44 (1H, s), 7,98 (2H, pl.s), 7,31 (2H, d, J = 9,0 Hz),

[0526] 7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,02 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,70 (4H, t, J = ₄,7 Hz), 3,04 (4H, t. J = ₄,7 Hz), 2,26 (3H, s), 2,20

[0527] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₂H₂₄N₄O₂S: C 64,68; H 5,92; N 13,71; S 7,85. Rasta; C 64,49; H 5,97, N 13,6₄; S 7,93.

[0528] C( 55) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- morfolin- 4- ilfenilamino) tiazol- 5- il]-( 2, 6-dichlorfenil) metanonas

[0529]

[0530] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-(4-lzotiocianatofenil)morfolinas (iš C(54) pavyzdžio) ir 2-brom-2',6'-dichloracetofenonas (iš C(52) pavyzdžio) 9 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 245-247 °C.

[0531] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,58 (1H. s), 8,02 (2H, pl.s), 7,52 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,41 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,72 (4H, dd, J = 5,0, 4,2 Hz), 3,06 (4H. dd, J = 5,0, 4,2 Hz).

[0532] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₀H₁₈N₄O₂SCI: C 53,46; H 4,04; N 12,47; S 7,14;

[0533] Cl 15,78. Rasta: C 53,39; H 4,04; N 12,47; S 7,21; Cl 15,71.

[0534] C( 56) pavyzdys: Etilo 4-[ 4- Amino- 5-( 2, 6- dichlorbenzoil) tiazol- 2- ilamino]-benzoatas

[0535]

[0536] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-Etoksikarbonilfenilizotiocianatas ir 2- brom- 2\ 6'-dichloracetofenonas (iš C(52) pavyzdžio) 48 % išeiga davė geltoną kietą amorfinę medžiagą.

[0537] ^*H BMR (DMSO-d₆): 5 11,13 (1H, s), 8,15 (2H, pl.s), 7,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,58-7,40 (3H, m), 4,27 (2H, kv, J = 7,0 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz).

[0538] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₉H₁₅N₃O₃SCI₂: C 52,30; H 3,47; N 9,63; S 7,35;

[0539] Cl 16,25. Rasta: C 52,20; H 3,42; N 9,63; S 7,44 Cl 16,26.

[0540] C( 57) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 1 H- benzimidazol- 6- ilamino) tiazol- 5- il]-( 2, 4, 6- trimetilfenil) metanonas

[0541]

2-Brom-2',4',6'-trimetilacetofenonas, kurio struktūrinė formulė

[0542] buvo pagamintas taip pat kaip ir 2-brom-2'-

[0543] jodacetofenonas (žr. C(12) pavyzdį). Iš 2,4,6-trimetilacetofenono (1,50 g, 9,25 mmol) gauta 2,26 g (100 %) skaidrios alyvos, kuri buvo naudota negryninta. ¹H BMR (CDCI₃): 8 6,87 (2H, s), 4,27 (2H, s), 2,22 (9H, s).

[0544] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et al., Pharm . Chem . J . ( Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 2-brom-2',4\6'-trimetilacetofenonas 26 % išeiga davė geltonus miltelius, kurie skyla virš 185

[0545] °C.

[0546] ¹H BMR (DMSO-d_o): 5 12,42 (1H, pl.s), 10.6₆ (1H, pl.s), 8,17 (1H, s), 7,96

[0547] >

[0548] (2H, pl.s), 7,75 (1H, pl.s), 7,44 (1H, pl.s), 7,16 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,82 (2H, S), 2,21 (3H, s), 2,11 (6H,s).

[0549] Analizė. Apskaičiuota pagal C20H19N5OS • 0,3 H₂0: C 62,74; H 5,16; N 18,29; S 8,37. Rasta: C 62,96; H 5,14; N 18,24; S 8,35.

[0550] C(58) pavyzdys: [4-Amino-2-(1 H-benzimidazol-6-ilamino) tiazol-5- il]-(2,3,6-trimetilfenil)metanonas

[0551]

2-Brom-2^\3'_,6'-trimetilacetofenonas, kurio strukturinė formulė

[0552] buvo pagamintas taip pat kaip ir 2-brom-2'-jodacetofenonas

[0553] (žr. C(12) pavyzdi). Iš 2',3',6'-trimetilacetofenono (1,50 g, 9,25 mmol) gauta 2,10 g (93 %) skaidrios alyvos, kuri buvo naudota negryninta.

[0554] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et al., Pharm . Chem . J. ( Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 2-brom-2\3\6'-trimetilacetofenonas 70 % išeiga davė geltonus miltelius, kurie skyla virš 196

[0555] °C.

[0556] ot

[0557] ¹H BMR (DMSO-de): 5 12,41 (1H, pl.s), 10,65 (1H, pl.s), 8,17 (1H, s), 7,96 (2H, pl.s), 7,70 (1H, pl.s), 7,52 (1H, pl.s), 7,17 (1 H. dd, J = 8,4, 1,9 Hz), 6,82 (2H, s), 2,11 (9H, s).

[0558] Analizė. Apskaičiuota pagal C_2oH_i9N_sOS: C 63,64; H 5,07; N 18,55; S 8,50. Rasta: C 63,40; H 5,17; N 18,37; S 8,36.

[0559] )

[0560] C( 59) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- sulfamoilfenilamino) tiazol- 5- il]-( 3, 5-dimetilpiridin- 4- il) metanonas

[0561]

4-(Bromacetil)-3,5-dimetilpiridino hidrobromidas, kurio strukturinė formulė

[0562] pirmiausia buvo pagaminamas tokiu budu. 4-Acetil-

[0563] 3,5-dimetilpiridinas (500 mg, 3,36 mmol; Kutney et ai., Can . J . Chem ., vol. 41

[0564] (1963), pp. 695-702) buvo ištirpintas 30 % HBr acto rūgštyje (1 ml), pašildoma iki 70 °C ir veikiama bromo (0,17 ml, 3,36 mmol) 30 % HBr acto rūgštyje mišiniu (0,5 ml). Po 2 valandų mišiniui leidžiama atvėsti iki kambario temperatūros ir pridedama eterio (8 ml). Susidariusios nuosėdos nufiltruojamos, perplaunamos eteriu (2x) ir išdžiovinus gaunama 1,03 g (100 %) ryškiai raudonos spalvos kietos medžiagos, lyd. temp. 222-225 °C, kuri buvo naudota negryninta.Galutinis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfamidas ir 4-(bromacetil)-3,5-dimetilpiridino hidrobromidas davė geltonai rudą kietą medžiagą, kuri buvo gryninama kolonėlių chromatografijos metodu, eliuuojant 10 % MeOH/CHCI₃, ir po perkristalinimo iš MeOH gauta 35 mg (51 %) amorfinės geltonos kietos medžiagos. ¹H BMR (DMSO-de): 5 11,09 (1H, s), 8,32 (₂H, s). 8,18 (2H. pl.s), 7,74 (4H, dd, J = 11,5, 9,3 Hz), 7,27 (2H, s), 2,15 (6H, s).IR (KBr): 3378, 3342, 3260, 3160, 1625, 1594, ₁₅60, 1518, 1443, 1342, 1160 c_m"1.Analizė. Apskaičiuota pagal C17H17N5O3S2 • 0,4 H₂0 • 0,3 MeOH: C 49,44; H 4,56; N 16,66; S 15,26. Rasta: C 49,13; H 4,31; N 16,16; S 15,10.

[0565] 1

[0566] C( 60) pavy₂dys: [4-Amino-2-( 1H-benzimidazol-6- ilamino) tiazol- 5- il]-( 2, 6-dimetilfenilmetanonas

[0567]

2',6'-Dimetilacetofenonas, Kurio strukturinė formulė

[0568] buvo

[0569] pagamintas pagal metodiką o-nitroacetofenonui gauti (Reynolds et ak, Org. Syn . Coli ., vol. IV (1963), pp. 708-710). Iš 2,6-dimetilbenzenkarboksirūgšties (3,00 g, 20,0 mmol) gauta 2,56 g (86 % išeiga) geltonos alyvos, kuri buvo naudojama negryninta.

[0570] _S), 2,25 (6H, s).

[0571] 2-Brom-2',6'-dimetilacetofenonas, kurio struktūrinė formulė

[0572]

[0573] buvo pagamintas taip kaip 2-brom-2'-jodacetofenonas ( žr.

[0574] C(12) pavyzdj). Iš 2',6'-dimetilacetofenono (1,50 g, 10,1 mmol) gauta 2,04 g (89 %) skaidrios alyvos, kuri buvo naudota negryninta.

[0575] ¹H BMR (CDCI₃): 5 7,21 (1H. t, J = 7,2 Hz), 7,05 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,29 (2H, S), 2,26 (6H, s).

[0576] 66

[0577] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ai., Pharm. Chem. J. ( Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 2-brom-2',6'-dimetilacetofenonas 71 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą, kuri skyla virš ( 185 °C.

[0578] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 12,41 (1H, pi.s), 10,67 (1H, pl.s), 8,17 (1H, s), 7,99 (2H, s), 7,60 (1 H, s), 7,52 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,15 (6H, s).

[0579] Analizė. Apskaičiuota pagal C_igH_i/N_sOS ■ 0,3 CH₃OH: C 62,14; H 4,92; N 18,77; S 8,60. Rasta: C 62,43; H 5,15; N 18,91; S 8,60.

[0580] C( 61) pavyzdys: [4-Am ro-2-( 1H- benzimidazoI- 6- ilamino) tiazol- 5- il]-( 2-nTril-6- nitrofenil) metanonas

[0581]

2'-Metil-6'-nitroacetofenonas, kurio strukturinė formulė

buvo pagamintas pagal metodiką o-nitroacetofenonui gauti (žr. Reynolds et al„ Org. Syn. Coli., vol. IV (1963), pp. 708-710). Iš 2-metil-6-nitrobenzenkarboksirūgšties (15,0 g, 82,8 mmol) gauta 14,7 g (99 % išeiga) geltonos alyvos, kuri buvo naudojama negryninta. ¹H BMR (CDCI₃): 5 8,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,4, 7.5 Hz), 2,56 (3H, s), 2,35 (3H, s). 2-Brom-2'-metil-6'-nitroacetofenonas, kurio struktūrinė formulė

[0582] buvo pagamintas taip kaip 5-bromacetil-4-metil-1H-imidazolas

[0583] (žr. C(40) pavyzdi). Iš negryninto 2'-metil-6'-nitroacetofenono (1,56 g, 8,72 mmol) gauta 2,17 g (97 % išeiga) baltos kietos medžiagos, kuri buvo naudota negryninta.

[0584] ¹H BMR (CDCI₃): 5 8,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7.8 Hz). 4,33 (2H, s), 2,40 (3H, s).

[0585] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et al., Pharm1^.Chem. J. ( Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 2-brom-2'-metil-6'-nitroacetofenonas 32 % išeiga davė rudą kietą medžiagą, lyd. temp. 198-201

[0586] °c

[0587] ¹H BMR ( DMSO- de) : 8 12,40 (1H. pl.s), 10,78 (1H, pl.s), 8,17 (1H, d, J = 10,6

[0588] Hz), 8,00 (2H, pl.s), 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,62-7,44 (2H. m). 7,19 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,30 (3H, s).

[0589] Analizė. Apskaičiuota pagal cishuneoss • 0,5 h₂o: C 53,59; H 3,75; N 20,83;

[0590] S 7,95. Rasta: C 53,43; H 3,67; N 20,68; S 7,81.

[0591] C( 62) pavyzdys: [4-Amino- 2-( 4- morfolin- 4- illfenilamino) tiazol- 5- il]-( 2, 6-dimetilfenil) metanonas

[0592] nh₂

[0593] N^-"\ / ? W V H JL / \ /CH3

[0594] h3c-f j

[0595] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-(4-lzotiocianatofenil)morfolinas (iš C(54) pavyzdžio) ir 2-brom-2',6'-dimetilacetofenonas (iš C(60) pavyzdžio) 23 % išeiga davė rudą kietą medžiagą, lyd. temp. 221-223 °C.

[0596] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 10,42 (1H, s), 7,95 (2H, pl.s), 7,30 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18-7,10 (1H, m), 7,02 (2H, d, J = 7,₅ Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,72 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,05 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,16 (6H, s).

[0597] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₂H₂₄N4O₂S • 0,75 H₂O: C 62,61; H 6,09; N 13,28; S 7,60. Rasta: C 62,64; H 6,10; N 13,05; S 7,55.

[0598] C( 63) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 1 H- benzimidazol- 5- ilamino) tiazol- 5- il]-( 3, 5-dic. hlorpiridin- 4- il) metanonas

[0599]

4-Bromacetil-3,5-d';r.hiorpiridinas, kurio strukturinė formulė

[0600] buvo pirmiausia pagamintas tokiu būdu. 3,5-Dichlorpiridin-4-karboksirūgšties (4,00 g, 20,9 mmol; Cals et al., J. Med. Chem., vol. 32 (1989), pp. 2178-2199), benzeno (20 ml), DMF (0,4 ml) ir tionilo chlorido (3,80 ml, 52,0 mmol) mišinys virinamas su grižtamu šaldytuvu 60 min., paliekamas atvėsti iki kambario temperatūros, sukoncentruojamas vakuume, liekana suspenduojama eteryje (20 ml) ir atsargiai veikiama trimetilsilildiazometano tirpalu (25 ml 2,0 M heksanuose). Po 72 valandų per 20 min. atsargiai sulašinama 48 % HBr (18 ml); iš pradžių intensyviai skiriasi dujos. Po 30 min. mišinys atsargiai pašarminamas NaHC0₃ ir ekstrahuojamas eteriu. Eteriniai sluoksniai džiovinami Na₂S0₄ ir nugarinus gaunama oranžinė alyva, kuri gryninama chromatografuojant per kolonėlę, eliuuojant ją 50 % CH₂CI_2/heksane; išskiriama 2,50 g (51 %) 3,5-dichlor-4-karbonilchlorido, kuris yra geltona alyva; iš jos gaunama 2,00 g (36 %) norimo produkto, kuris yra gelsvi kristalai, tamsėjantys kambario temperatūroje. Ši medžiaga toliau naudojama negryninta.

[0601] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et al., Pharm. Chem. J. ( Engi. Transl.). vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 4-(bromacetil)-3,5-dichlorpiridinas davė produktą, kuris buvo išekstrahuotas j 10 % MeOH/CHCI₃ ir po chromatografijos per kolonėlę, eliuuojamą tuo pačiu tirpikliu, gauta amorfinė kieta medžiaga, 198 mg (55 %). Analitinis mėginys nusodintas iš EtOH, lyd. te mp. 235-240 °C (skyla).

[0602] ¹H BMR (CD3OD): 5 8,60 (2H, s), 8,18 (1H, s), 7,98 (1H, pl.s), 7,58 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1 H. dd, J = 1.2, 8,7 Hz).

[0603] IR (KBr): 3183, 1608, 1544, 1461, 1427. 1355 cm"¹.

[0604] DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota pagal C_^H_nCfeNeOS (MH⁺): 405,0092.

[0605] Rasta: 405,0079.

[0606] Analizė. Apskaičiuota pagal C_i6H₁₀CI₂N₆OS • 1,1 H₂0: C 45,21; H 2,89; N 19,77; Cl 16,68; S 7,5₄. Rasta: C 45,49; H 2,59; N 19,64; Cl 16,62; S 7,43.

[0607] C( 64) pavyzdys: 2S-[4- Amino- 2-( 1H- benzimidazol- 5- ilamino) tiazol- 5-karbon <!}- N- karbobenziloksipirolidinas l

[0608]

2S-Bromacetil-N-karbobenziloksipirolidinas, kurio struktūrinė formulė

[0609] pirmiausia buvo pagamintas tokiu budu. N-

[0610] karbobenziloksi-L-prolino chloranhidridas (1,20 g, 4,80 mmol) buvo pagamintas pagal Aoyama et al. Chem. Pharm. Bull., vol. 29 (1981), pp. 3249-3255, panaudojant oksalilchloridą ir katalitinį kiekį DMF. j šj negryninto chloranhidrido tirpalą THF (5 ml) ir MeCN (5 ml) 0 °C temperatūroje atsargiai sulašinamas trimetilsilildiazometano tirpalas (5,0 ml 2,0 M heksane); iš pradžių intensyviai skiriasi dujos. Susidariusi raudona suspensija paliekama

[0611] sušilti ir maišoma kambario temperatūroje per naktį. Po to rudas mišinys atšaldomas iki 0 °C, atsargiai veikiamas 47 % HBr (4,1 ml) ir eterio (10 ml) mišiniu; iš pradžių intensyviai skiriasi dujos. Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros per 1 vai., po to pašarminama sočiu vandeniniu NaHC0₃ (20 ml) ir ekstrahuojama EtOAc (2 x 20 ml). Sumaišyti organiniai ¹

[0612] sluoksniai džiovinami Na₂S0₄ ir nugarinus gaunama ruda alyva, 1,57 g (100

[0613] t

[0614] BMR (CDCI3): 8 7,44-7,24 (5H, m), 4,34 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,27 (1H, d, J = 15,6 Hz).

[0615] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et a!., Pharm. Chem. J. ( Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 2S-bromacetil-N-karbobenziloksipirolidinas davė kietą medžiagą, kuri buvo nusodinta iš iPrOH/heksano du kartus ir gauta geltona amorfinė kieta medžiaga, 154 mg (54 %); lyd. temp. 150-165 °C (skyla).

[0616] 'H BMR (DMSO-d_e): 5 12,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10,68 (1H, d, J = 19,3 Hz), 8,20 (1H, d, J = 10,6 Hz), 8,10-7,70 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J = 8,7, 34,8 Hz), 7,45-7,05 (5H, m), 5,17-4,80 (2H, m), 4,32 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,30-4,18 (1H, pl.m), 2,33-1,70 (2H, pl.m).

[0617] IR (KBr): 3278, 1686, 1599, 1560, 1421, 1356, 1121 cm-¹.

[0618] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₃H₂₃N₆O₃S (MH⁺): 463,1552. Rasta: 463,1538. Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₃H₂₂N₆O₃S • 0,1 H₂O • 0,7 iPrOH: C 59,53; H 5,53; N 16,60; S 6,33. Rasta: C 59,53; H 5,53; N 16,60; S 6,22.

[0619] C( 65) pavyzdys: 2S-[ 4- Amino- 2-( 4- sulfamoilfenilamino) tiazol- 5- karbonil]-N- karbobenziloksipirolidinas

[0620] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianatobenzensulfonamidas iš 2S-bromacetil-N-karbobenziloksipirolidinas (žr. C(64) pavyzdį) davė kietą medžiagą, kuri buvo gryninama chromatografuojant per kolonėlę, eliuuojamą 5 % MeOH/CHCb, ir gauta geltona amorfinė kieta medžiaga, 140 mg (46 %); lyd. temp. 150-160 °C (skyla).

[0621] ¹H BMR (DMSO-de): 5 11,05 (1 H, d, J = 10,0 Hz), 7,98 (2H, pl.d, J = 17,1 Hz), 7,79 (4H, dd, J = 12,1, 9,7 Hz), 7,41-7,11 (5H, m), 5,15-4,89 (2H, m), 4,32-4,21 (1H, pl.m), 3,51-3,40 (2H, pl.m), 2,35-2,13 (1H, pl.m), 1,93-1,75 (3H,

[0622] IR (KBr): 3288, 1686, 1598, 1550, 1527, 1420, 1157 cm"¹.

[0623] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₂H₂₃N₅O₅S₂C_S (M+Cs⁺): 634,0195. Rasta: 634,0215.

[0624] Analizė. Apskaičiuota pagal C22H23N5O5S2 • 0,3 H₂0 • 0,1 CHCI₃: C 51,15; H 4,60; N 13,50; S 12,36. Rasta: C 51,36; H 4,63; N 13,31; S 12,47.

[0625] C( 66) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 1H- benzimidazol- 6- ilamino) tiazol- 5- il]-( 2-brom- 6- metilfenil) metanonas »

[0626]

2_,-Brom-6'-metilacetofenonas, kurio struktūrinė formulė

[0627] buvo pagamintas analogišku būdu kaip ir o-nitroacetofenonas (žr. Reynolds et al., Org. Syn. Coli., vol IV (1963), pp. 708-710). Iš 2-metil-6-brombenzenkarboksirūgšties (3,10 g, 14,4 mmol) buvo gauta 2,45 g (80 %) geltonos alyvos, kurios ¹H BMR spektras atitiko anksčiau aprašytos medžiagos spektrą (Svventon et al., J. Org. Chem., vol. 58 (1993), pp. 3308-3316). Toliau naudota negryninta medžiaga.

[0628] 2,2_,-Dibrom-6'-metilacetofenonas, kurio strukturinė formulė

[0629] Br O

[0630] , buvo pagamintas analogišku budu kaip ir 2-brom-2'-jodacetofenonas (žr. C(12) pavyzdj). Iš negryno 2'-brom-6'-metilacetofenono

[0631] (1,00 g, 4,69 mmol) gauta 1,48 g geltonos alyvos, kuri toliau buvo naudojama negryninta. _'¹H BMR (CDCI_s): 5 7,44-7,37 (1H, m), 7,21-7,17 (2H, m), 4,42 (2H, s), 2,31 (3H,s).

[0632] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et al., Pharm.

[0633] Chem. J. ( Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 2,2'-dibrom-6'-metilacetofenonas 32 % išeiga davė rudą kietą medžiagą; lyd. temp. 208-210

[0634] °C.

[0635] 'H BMR (DMSO-de): 5 12,43 (1H, pl.s), 10,74 (1H, pl.s), 8,18 (1H, s), 8,02 (2H, s), 7,75 (1H, pl.s), 7,44 (1H, pl.s), 7,44 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,28-7,14 (3H, m), 2,22 (3H, s).

[0636] Analizė. Apskaičiuota pagal Ci₈Hi₄N₅OSBr • 1,0 H₂0: C 48,44; H 3,61; N 15,69; S 7,18; Br 17,90. Rasta: C 48,54; H 3,69; N 15,57; S 7,11; Br 17,88.

[0637] C( 67) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 1 H- benzimidazol- 6- ilamino) tiazol- 5- il]-( 3-metilbifenil- 2- il) metanonas

[0638]

1-(3-Metilbifenil-2-il)etanonas, kurio struktūrinė formulė

buvo pagamintas tokiu būdu. j 2'-brom-6'-metilacetofenoną (iš C(66) pavyzdžio; 760 mg, 3,58 mmol) ir Pd(OAc)₂ (11₄ mg) DMF (38 ml) 0 °C temperatūroje Ar atmosferoje pridedama fenilboro rūgšties (495 mg), o po to 2M vandeninio Na₂C0₃ (1,6 ml). Mišinys kaitinamas 90 °C temperatūroje 3 vai., po to praskiedžiamas vandeniu (50 ml) ir ekstrahuojamas eteriu (2 x 100 ml). Eteriniai ekstraktai sukoncentruojami iki negryno produkto, kuris buvo gryninamas chromatografuojant per kolonėlę, eliuavimui naudojant 2-5 % eterio/heksano laipsnišką gradientą, ir gaunama 670 mg (89 % išeiga) geltonos alyvos, kuri naudojama daugiau nebegryninta. 'H BMR (CDCIg): 5 7,44-7,31 (5H, m), 7,25-7,19 (2H, m), 7,16-7,09 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,93 (3H, s). 2-Bromacetil-3-metilbifenilas, kurio struktūrinė formulė

[0639] buvo pagamintas analogišku budu kaip ir 2-brom-2'-

[0640] jodacetofenonas (žr. C(12) pavyzdj). Iš negryno 1-(3-metilbifenil-2-il)etanono (295 mg, 1,40 mmol) gauta 413 g geltonos alyvos, kuri toliau buvo naudojama negryninta.

[0641] ¹H BMR (CDCI_a): 6 7,48-7,18 (8H. m), 4,42 (2H, s), 2,38 (3H, s). *

[0642] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazoIas (žr. Boev et al„ Pharm. ,, Chem. J. ( Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 2-bromacetil-3-metilbifenilas 49 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 184-190

[0643] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 8,13 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,46-7,39 (2H, m), 7,38-7,15 (7H, m), 2,35 (3H, s).

[0644] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₄H₁₉N₅OS • 1,0 H₂O • 0,3 CH₃CN: C 64,84; H 4,84; N 16,29; S 7,03. Rasta: C 64,88; H 4,69; N 16,40; S 7,28.

[0645] C( 68) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- metoksibenzilamino) tiazol- 5- il]-( 2, 5-dimetiltiofen- 3- il) metanonas

[0646] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 3-Bromacetil-2,5-dimetiltiofenas (iš C(52) pavyzdžio) ir 1-(2-izotiocianatoetil)-4-metoksibenzenas 72 % išeiga davė baltą kietą medžiagą; lyd. temp. 175 °C.

[0647] ¹H BMR (DMSO-d_e): 6 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,41

[0648] (1H, s), 6,24 (1H, s), 4,88 (2H, s), 3,78 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,98 (3H, s).

[0649] IR (KBr): 3311, 2920, 1663, 1552, 1514, 1244 cm"¹.

[0650] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₈H₁₉N₃O₂S₂: C 57,88; H 5,13; N 11,25; S 17,17. Rasta; C 57,97; H 5,11; N 11,33; S 17,28.

[0651] C( 69) pavyzdys: { 4- Amino- 2-[ 4- morfolin- 4- illfenilamino] tiazol- 5- il}-( 3, 5-dichlorpiridin- 4- il) metanonas

[0652]

[0653] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-(4-lzotiocianatofenil)morfolinas (iš C(54) pavyzdžio) ir 4-bromacetil-3,5-dichlorpiridinas (iš C(63) pavyzdžio) 58 % išeiga davė geltoną

[0654] ¹H BMR (DMSO-d_e): 6 10,75 (1H, s), 8,71 (2H, s), 8,32 (1H, pl.s), 8,01 (1H, pl.s), 7,30 (2H, pl.s), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,70 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,05 (4H, t, J = 4,5 Hz).

[0655] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₉H₁₇N₅O₂SCI₂: C 50,67; H 3,80; N 15,55; S 7,12, Cl 15,74. Rasta: C 50,55; H 3,83; N 15,29; S 6,95; Cl 15,47.

[0656] C( 70) pavyzdys: { 4- Amino- 2-[ 4-( 4- metiIpiperazin- 1- il) fenilamino] tiazol- 5-il}-( 3, 5- dichlorpiridin- 4- il) metanonas

[0657]

1-Metil-4-(4-nitrofenil)piperazinas, kurio struktūrinė formulė

[0658] pirmiausia buvo pagaminamas tokiu būdu. 1-

[0659] Metilpiperazino (4,00 g, 39,9 mmol) ir 1-chlor-4-nitrobenzeno (3,14 g, 20,0 mmol) mišinys kaitinamas 80 °C temperatūroje 24 valandas, leidžiama atvėsti ir praskiedžiama vandeniu. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas MeOH:CH₂CI₂ (20:80, 4 x 50 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgS0₄, nufiltruojama, sukoncentruojama sumažintame slėgyje ir perkristalinus iš etanolio gaunama 3,2 g (75 % išeiga) geltonos kietos medžiagos, kuri atitinka anksčiau aprašytą medžiagą pagal 1H BMR (de Silva et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, vol. 9 (1993), pp. 1611-1616); ji naudojama negryninta.

[0660] 4-(4-Metilpiperazin-1-il)anilinas, kurio struktūrinė formulė

[0661]

toliau buvo pagaminamas tokiu būdu. j 1-metil-4-(4-nitrofenil)piperazino (2 g, 9,02 mmol) suspensiją absoliučiame etanolyje (30 ml) pridedama 10 % Pd-C (250 mg). Gautas mišinys maišomas H₂atmosferoje 5 vai., po to nufiltruojamas per celito sluoksnelj. Sukoncentravus filtratą sumažintame slėgyje, gaunama 1,7 g (99 % išeiga) rudos kietos medžiagos, kuri toliau naudojama negryninta. ¹H BMR (CDCI_a): 5 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,42 (2H, pl.s), 3,15 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,68 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,40 (3H, s). 1-(4-lzotiocianatofenil)-4-metilpiperazinas, Kurio strukturinė formulė

[0662] buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir 1-(4-

[0663] izotiocianatofenil)-1H-imidazolas C(41) pavyzdžiui. Iš 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino gauta 1,7 g (83 % išeiga) kreminės spalvos kietos medžiagos; lyd.

[0664] temp. 118-120 °C (lit. 120-122 °C, Galstuchova et al„ J. Org. Chem. USSR .

[0665] >

[0666] ( Engi. Transl.), vol. 5 (1969), pp. 1121-1124), kuri buvo naudojama negryninta. IR spektras sutapo su Martvon et al., Chem. įvesti, vol. 27 (1973), pp. 808-810 aprašytu spektru.

[0667] ¹H BMR (CDCI_s): 5 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,20

[0668] (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,52 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,24 (3H, s).

[0669] Analizė. Apskaičiuota pagal C_i2H₁₅N₃S: C 61,77; H 6,48; N 18,01; S 13,69. Rasta: C 61,51; H 6,56; N 17,86; S 13,69.

[0670] Norimas junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)4-metilpiperazinas ir 4-bromacetil-3,5-dichlorpiridinas (iš C(63) pavyzdžio) davė negryną kietą medžiagą, kurią perkristalinus iš Et0H/H₂0 gauta 40 mg (23 % išeiga) rusvos kietos medžiagos; lyd. temp. 150-151 °C.

[0671] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,78 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,00-8,41 (2H, m), 7,24 (2H, pl.s), 6,88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3,08 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,40 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,20 (3H, s).

[0672] IR (KBr): 3395, 2925, 1618, 1546, 1541, 1426, 1240 cm-^1.

[0673] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂oH₂iCI₂N₆0S (MH⁺): 463,0875. Rasta: 563,0861.

[0674] Analizė. Apskaičiuota pagal C_2oH₂oCI₂N₆0S • 0,6 H₂0 • 0,1 EtOH ■ 0,05 CHCI₃: C 50,20; H 5,06; N 16,22; S 6,19, Cl 14,71. Rasta: C 50,34; H 5,11; N 16,53; S 6,43; Cl 14,74.

[0675] C( 71) pavyzdys: { 4- Amino- 2-[ 4-( 4- metiIpiperazin- 1- il) fenilamino] tiazol- 5-il}-( 2, 5- dichlorfenil) metanonas

[0676] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-4-metilpiperazinas (iš C(70) pavyzdžio) ir 2-brom-2',6'-dichloracetofenonas (iš C(52) pavyzdžio) po perkristalinimo iš Et0H/H₂0 davė 2,2 g (64 % išeiga) geltonos kietos medžiagos; lyd. temp.

[0677] 160-162 °C.

[0678] ¹H BMR (DMSO-ds): 5 10,60 (1H, s), 8,00 (2H, pl.s), 7,20-7,41 (4H, m), 6,88

[0679] (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,08 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,40 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,18 (3H, s).

[0680] IR (KBr): 3394, 3164, 2942, 2810, 1610, 1546, 1427, 1242 cm-¹.

[0681] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C21H22CI2N5OS (MH⁺): 462,0922. Rasta: 462,0906.

[0682] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₁H₂₁CI₂N₅OS • 0,5 H₂0 • 1 EtOH ■ 0,1 CH₂CI₂: į C 52,75; H 5,40; N 13,32; S 6,10, Cl 14,83. Rasta: C 53,06; H 5,37; N 13,51; S 6,26; Cl 14,63.

[0683] C( 72) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 1 H- benzimidazol- 6- ilamino) tiazol- 5- il]-( 3, 5-dibromtiofen- 2- il) metanonas

[0684]

2-Acetil-3,5-dibromtiofenas, kurio struktūrinė formulė

[0685] buvo pirmiausia pagamintas tokiu būdu. \ 2,4-dibromtiofeno (2,0 g, 8,27 mmol) ir acetilchlorido (0,82 ml, 11,6 mmol) tirpalą eteryje (3 ml) dalimis

[0686] pridedama AICI₃ (1,5 g, 11,2 mmol). Po 4 valandų pridedama kita acetilo chlorido ir AICI₃ porcija, mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu 1 vai. ir paliekamas atvėsti. Reakcijos mišinys atsargiai skaldomas ledu ir ekstrahuojamas eteriu. Eterinių sluoksnių spalva panaikinama aktyvuota anglimi, džiovinama MgS0₄, perleidžiama per silikagelio sluoksnį ir

[0687] sukoncentravus gaunama 1,8 g (77 % išeiga) tamsiai rudos alyvos, kurios ¹H BMR spektras sutampa su anksčiau aprašytos medžiagos spektru (žr. del Agua et al., J. Heterocycl. Chem., vol. 18 (1981), pp. 1345-1347; medžiaga naudojama daugiau necharakterizuota.

[0688] 2-Bromacetil-3,5-dibromtiofenas, kurio struktūrinė formulė

[0689]

[0690] toliau buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir 2-brom-2'-

[0691] jodacetofenonas (žr. C(12) pavyzd]). Iš 2-acetil-3,5-dibromtiofeno (220 g, 0,77 mmol) gauta 295 mg tamsiai rudos kietos medžiagos, kuri buvo naudojama negryninta.

[0692] Pagaliau galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et al.,

[0693] Pharm. Chem. J. ( _En^gi Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 2-bromacetil-3,5-dibromtiofenas 50 % išeiga davė tamsiai rudą kietą medžiagą; lyd. temp.

[0694] 261-264 °C.

[0695] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 12,50 (1H, pl.s), 10,94 (1H, s), 8,27 (2H, pl.s), 8,21 (1H, s), 7,87 (1H, pl.s), 7,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 8,7 Hz).

[0696] DSG FABMS (MH+): Apskaičiuota: 499,8673. Rasta: 499,8686. Analizė. Apskaičiuota pagal Ci₅H^gN₅0S₂Br₂ • 0,5 H₂O: C 35,45; H 1,98; N 13,78; S 12,62; Br31,45. Rasta: C 35,37; H 1,73; N 13,52; S 12,75; Br 31,25.

[0697] C( 73) pavyzdys: 4-[ 4- Amino- 5-( 3, 5- dibromtiofen- 2- karbonil) tiazol- 2-ilamino] benzensulfonamidas

[0698] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir 2-brojnacetil-3,5-dibromtiofenas (iš C(72) pavyzdžio) 41 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 254-255 °C.

[0699] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 11,24 (1H, s), 8,31 (2H, pl.s), 7,77 (4H, s), 7,40 (1H, s), 7,28 (2H, s).

[0700] FABMS (MH⁺): 536/538/540.

[0701] Analizė. Apskaičiuota pagal C_i4H₁₀N₄O₃S₃Br₂: C 31,24; H 1,87; N 10,41; S 17,87; Br 29,69. Rasta: C 31,08; H 1,90; N 10,16; S 17,69; Br 29,96.

[0702] C( 74) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 1H- benzimidazol- 6- ilamino) tiazol- 5- il]-( 1, 5-

[0703]

1,5-Dimetil-1H-imidazol-4-karboksirūqštis, kurios strukturinė formulė

[0704] pirmiausia buvo pagaminta tokiu budu. Į etilo 1,5-dimetil-1H-

[0705] imidazol-4-karboksilato (5,39 g, 32,0 mmol; Ohno et al., Chem. Pharm. Bull., vol. 42 (1994), pp. 1463-1473) tirpalą EtOH (20 ml) pridedama šviežio NaOH (3,86 g, 96,5 mmol) tirpalo vandenyje (20 ml). Po 5 vai. mišinys atšaldomas iki 0 °C ir parūgštinamas 38 % HCI iki pH 3-4. Susidariusi balta kieta medžiaga nufiltruojama, plaunama nedideliu kiekiu šalto Et0H:H₂0 (1:1) ir

[0706] išdžiovinus giliame vakuume gaunama 3,51 g (78 %) baltos kietos medžiagos, kuri naudojama negryninta.

[0707] ¹H BMR (D₂0): 5 8,49 (1H, s), 3,73 (3H, s), 2,46 (3H, s).

[0708] Analizė. Apskaičiuota pagal C₆H₈N₂0₂: C 51,42; H 5,75; N 19,99. Rasta: C 51,52; H 5,78; N 19,98..

[0709] kurio struktūrinė formulė

[0710]

> , toliau buvo pagamintas tokiu būdu. Į 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-karboksirūgšties (2,01 g, 14,4 mmol) ir DMF (20 ml) mišinj pridedama 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'.N'-tetrametiluronio heksafluorfosfato (HATU; 6,00 g, 15,8 mmol) ir diizopropiletilamino (7,5 ml, 43 mmol). Po 5 min. j susidariusi skaidrų tirpalą pridedama N,0-dimetilhidroksilamino hidrochlorido (1,54 g, 15,79 mmol). Po 1 vai. gautas geltonas tirpalas buvo paskirstytas tarp CHCI₃ ir vandens. Atskirti organiniai sluoksniai buvo plaunami vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami K₂CO₃, koncentruojami ir išdžiovinus giliame vakuume gaunama 1,88 g (72 %) rusvos spalvos kietos medžiagos, kuri buvo naudota negryninta. ¹H BMR ( CDCI3) : 6 7,36 (1H, s), 3,81 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,47 (3H, s), 2,45 (3H, s). 1-(1,5-Dimetil-1H-imidazol-4-il)etanonas, kurio struktūrinė formulė

imidazol-4-karboksirūgšties N-metoksi-N-metilamido (1,69 g, 9,21 mmol) tirpalą THF (55 ml) -78 °C temperatūroje sulašinamas 1,4 M CH₃MgBr eteryje (8,55 ml, 12,0 mmol). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros per vieną valandą, po to skaldoma 1N HCI, pašarminama iki pH 9 1N NaOH, sukoncentruojama sumažintame slėgyje THF pašalinti ir ekstrahuojama EtOAc (200 ml). Organinis sluoksnis atskiriamas, džiovinamas K₂CO₃ ir nugarinus gaunama 1,2 g (94 %) geltonos kietos medžiagos, kuri toliau naudojama negryninta. 'H BMR (CDCb): 5 7,35 (1H, s), 3,57 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,53 (3H, s). 2-Brom-1-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)etanonas, kurio struktūrinė formulė

[0711] toliau buvo pagaminamas tokiu būdu. Į 1 -(1,5-

[0712] dimetil-1H-imidazol-4-il)etanoną (464 mg, 3,36 mmol) HOAc (8,5 ml) 0 °C temperatūroje buvo jlašinta bromo (173 _įjJ,>3,36 mmol). Po 36 valandų kambario temperatūroje nufiltruojamas negrynas 2-brom-1-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)etanono hidrochloridas (ruda kieta medžiaga), kuris plaunamas

[0713] minimaliu kiekiu vandens, o po to eteriu, ištirpinamas CHCi₃, atšaldomas iki 0 °C temperatūros, veikiamas NaHC0₃, ir sukoncentravus sumažintame slėgyje žemiau 40 °C, gaunama 719 mg (99 % išeiga) geltonos alyvos, kuri naudojama negryninta.

[0714] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 8,40 (1H, s), 4,68 (2H, s), 3,66 (3H, s), 2,67 (3H, s).

[0715] Pagaliau galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et al., Pharm . Chem . J . ( Engi . Transl .), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 2-brom-1-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)etanonas 15 % išeiga davė tamsiai rudą kietą * medžiagą; lyd. temp. 275-277 °C.

[0716] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 12,42 (1H, s), 10,42 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,94 (1H, pl.s), 7,61-7,30 (2H, m), 7,26 (1H, dd, J = 8,4, 1,9 Hz), 3,54 (3H, s), 2,51 (3H, s).

[0717] Analizė. Apskaičiuota pagal C16H₁₅N₇OS • 0,5 H₂0 • 0,8 CH₃OH: C 52,00; H 4,99; N 25,27; S 8,26. Rasta: C 52,27; H 4,81; N 25,06; S 8,12.

[0718] C( 75) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- morfolin- 4- ilfenilamino) tiazol- 5- il]-( 2, 6-dichlor- 3- nitrofenil) metanonas

2-Brom-2'_I6_,-dichlor-3'-nitroacetofenonas, kurio strukturinė formulė

[0719] pirmiausia buvo pagaminamas tokiu būdu. J 2',6'-dichlor-3'-

[0720] nitroacetofenono (1,3 g, 5,6 mmol; Breslin, et al., J. Med. Chem., vol. 38

[0721] (1995), pp. 771-793) tirpalą ledinėje acto rūgštyje (5 ml) kambario temperatūroje pridedama bromo (352 nl, 6,83 mmol). Gautas mišinys kaitinamas 80 °C temperatūroje 1 vai., paliekamas atvėsti ir praskiedžiamas eteriu. Organinis sluoksnis plaunamas lediniu H₂0 (25 ml), sočiu vandeniniu NaHC0₃ (3 x 25 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (25 ml), ir sukoncentravus sumažintame slėgyje gaunama 1,7 g (negrynos medžiagos išeiga 97 %) geltonos alyvos, kuri naudojama negryninta.'H BMR (CDCIa): 5 7,98 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,40 (2H, s).Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 2-Brom-2_,,6'-dichlor-3'-nitroacetofenonas ir 4-(4-izotiocianatofenil)-morfolinas (iš C(54) pavyzdžio) davė negryną kietą medžiagą, kurią išgryninus sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuuojant heksanu/EtOAc (70:30), 52 % išeiga gauta tamsiai ruda putų pavidalo medžiaga; lyd. temp. 170-172 °C. ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,70 (1H. s), 8,30 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,70 (4H, dd, J = 5.0, 4,7 Hz), 3,06 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz).

[0722] IR (KBr): 3289, 2966, 2848, 1634, 1542, 1425, 1343, 1225, 1108 cm-¹.

[0723] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C_2oH_i7CI₂N₅0₄SNa (M+Na⁺): 516,0276. Rasta: 516,0258.

[0724] Analizė. Apskaičiuota pagal C20HUCI2N5O4S • 0,35 CHCI₃: C 45,99; H 3,26; N 13,06; S 5,98; Cl 20,07. Rasta: C 45,33; H 3,37; N 12,96; S 5,93; Cl 20,27.

[0725] C( 76) pavyzdys: 4-[ 4- Amino- 5-( 1, 5- dimeti!- 1 H- imidazol- 4- karbonil) tiazol-2- ilamino] benzensulfonamidas

[0726]

[0727] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1)

[0728] pavyzdyje. 4-lzocianatobenzensulfonamidas ir 5-bromacetil-1,5-dimetil-1H-imidazolas (iš C(74) pavyzdžio) 8 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 293-294 °C.

[0729] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,80 (1H, s), 7,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,62 (1H, s), 7,24 (2H, s), 3,56 (3H, s), 2,52 (3H, s).

[0730] DSG FABMS (M+Na⁺): Apskaičiuota: 415,0623. Rasta: 415,0609. ^ Analizė. Apskaičiuota pagal C15H16N6O3S2 • 1,0 CH₃OH • 1,0 CHCb: C 42,53; ą. H 4,45; N 18,26; S 13,93. Rasta: C 42,57; H 4,41; N 18,18; S 14,07.

[0731] C( 77) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- morfolin- 4- ilfenilamino) tiazol- 5- il]-( 1, 5-dimetil- 1H- imidazol- 4- il) metanonas

[0732]

[0733] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-(4-lzocianatofenil)morfolinas (iš C(54) pavyzdžio) ir 5-bromacetil-1,5-dimetil-1H-imidazolas (iš C(7₄) pavyzdžio) 12 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. >300 °C.

[0734] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10.21 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,72 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,54 (3H, s), 3,06 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,50 (3H, s).

[0735] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₉H₂₂N₆O₂S • 0,2 CH₃OH • 0,2 CHCI₃: C 54,34; H 5,41; N 19,60; S 7,48. Rasta: C 54,63; H 5,27; N 19,56; S 7,47.

[0736] C( 78) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 1 H- benzimidazol- 6- ilamino) tiazol- 5- il]-( 3-metil- 5- nitrotiofen- 2- il) metanonas

[0737]

2-Acetil-3-metil-5-nitrotiofenas, kurio struktūrinė formulė

[0738] pirmiausia buvo pagamintas tokiu budu. 2-Brom-3-metil-5-

[0739] nitrotiofenas (5,17 g, 23,3 mmol; Spinelli et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,

[0740] (1975), pp. 620-622), tributil(1-etoksivinil)alavas(IV) (8,65 ml, 25,6 mmol) ir dichlorbis(trifenilfosfin)paladis(ll) (163 mg, 0,23 mmol) toluene (10,5 ml) buvo kaitinami Ar atmosferoje 100 °C temperatūroje 2,5 valandos, jpilama 5 % vandeninės HCI (78 ml), ir mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 15 min., po to paskirstomas tarp eterio ir vandens. Organinis sluoksnis atskiriamas, džiovinamas MgS0₄ ir sukoncentruojama iki liekanos, kuri ištirpinama eteryje (130 ml). Lašinamas 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-eno (DBU; 2,2 ekv.) ir 0,1 M jodo tirpalas eteryje tol, kol keletą sekundžių laikosi spalva. Gautas tirpalas perleidžiamas per trumpą silikagelio kolonėlę, ir sukoncentravus vakuume gaunama 3,74 g (87 % išeiga) geltonos kietos medžiagos, kuri naudojama negryninta.

[0741] ¹H BMR (CDCI₃): 5 7,72 (1H, s), 2,58 (3H, s), 2,57 (3H, s).

[0742] 2-Bromacetil-3-metil-5-nitrotiofenas, kurio struktūrinė formulė

[0743] _H.C

[0744] O S ^no2

[0745] I

[0746] buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir 2-brom-2'-

[0747] jodacetofenonas (žr. C(12) pavyzdį). Iš 2-acetil-3-metil-5-nitrotiofeno (230 mg, 1,24 mmol) gauta 330 mg truputį neskaidrios geltonos alyvos, kuri pagal BMR turi pėdsakus dibrominto šalutinio produkto; medžiaga toliau naudojama negryninta.

[0748] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ai., Pharm. Ghem. J. ( Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 2-bromacetil-3-metil-5-nitrotiofenas 23 % išeiga davė tamsiai geltoną kietą medžiagą; lyd. temp.

[0749] >300 °C.

[0750] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 12,50 (1H, d, J = 14,3 Hz), 11,01 (1H, pl.s), 8,40 (2H, pl.s), 8,21 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,63 (1H, pl.s), 7,52 (1H, pl.s), 7,36 (1H, d, J

[0751] = 11,0 Hz), 2,33 (3H, s).

[0752] Analizė. Apskaičiuota pagal Ci6Hi2N603S2 • 0,7 H₂0 • 0,8 CH₃OH: C 46,00; H$ 3,81; N 19,16; S 14,62. Rasta: C 45,92; H 3,50; N 19,096; S 14,59.

[0753] C( 79) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 1 H- benzimidazol- 6- ilamino) tiazol- 5- il]-( 2, 6-difluorfenil) metanonas

[0754] NH₂

[0755] N~ns. P

[0756] 2-Brom-2',6'-difluoracetofenonas, kurio strukturinė formulė

[0757] ->į>

[0758] F

[0759] t

[0760] pirmiausia buvo pagaminamas tokiu pačiu budu kaip ir 2-brom-

[0761] 2'-jodacetofenonas (žr. C(12) pavyzdj). Iš 2^\₆'-difliioracetofenono (703 mg, 4,5 mmol) gauta 1,01 g (96 % išeiga) gelsvos alyvos, kuri naudojama negryninta.

[0762] ¹H BMR (CDCI_s): 6 7,56-7,42 (1H, m), 7,07-6,98 (2H, m), 4,38 (2H, s).

[0763] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et al., Pharm. Chem. J. ( Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 2-brom-2\6'-difluoracetofenonas 78 % išeiga davė geltonus kristalus; lyd. temp. 194-200

[0764] °C.

[0765] ¹H BMR (DMSO-d_e): S 12,45 (1H, s), 10,86 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,16 (2H, pl.s), 7,80 (1H, pl.s), 7,59-7,44 (2H, m), 7,22-7,11 (3H, m).

[0766] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₇H₁₁N₅OSF₂ • 0,5 H₂O: C 53,68; H 3,18; N 18,41; S 8,43. Rasta: C 56,73; H 3,14; N 18,32; S 8,53.

[0767] C( 80) pavyzdys: { 4- Amino- 2-[ 4-( 4- metilpiperazin- 1- il) fenilamino] tiazoI- 5-iI}-( 2, 6- difluorfenil) metanonas

[0768]

[0769] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-4-metilpiperazinas (iš C(70) pavyzdžio) ir 2-brom^'.e'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 71 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 168-170 °C.

[0770] ¹H BMR (DMSO-d_e): 8 10,62 (1H, s), 8,11 (2H, pl.s), 7,54-7,43 (1H, m), 7,28 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,20-7,10 (2H, m), 6,90 (3H, d, J = 9,0 Hz), 3,08 (4H, t, J

[0771] = 4,8 Hz), 2,41 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,19 (3H, s).

[0772] IR (KBr): 2942, 2809, 1620, 1590, 1546, 1516, 1464, 1429, 1238, 1002 cm"¹.

[0773] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₁H₂₁N₅OSF₂ ■ 0,3 H₂0: C 58,00; H 5,01; N 16,10; S 7,37. Rasta: C 57,98; H 4,92; N 16,08; S 7,42.

[0774] C( 81) pavyzdys: { 4- Amino- 2-[ 4-( 4- metilpiperazin- 1- il) fenilamino] tiazol- 5-ilM2, 6- dichlor- 4- trifluormetilfenil) metanonas

[0775]

[0776] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-4-metilpiperazinas (iš C(70) pavyzdžio) ir 2-brom-2^\₆'-dic_hlor-4'-trifluornnetilacetofenonas, po perkristalinimo iš EtOAc/heksano, 68 % išeiga davė geltoną adatų pavidalo kietą medžiagą; lyd. temp. 239-240 °C. ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 8,00 (2H, s), 7,28 (2H, pl.s), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz),

[0777] 3,10 (4H, dd, J = 5,1, 4,7 Hz), 2,42 (₄H, dd, J = 5,1, 4,8 Hz), 2,20 (3H, s). IR (KBr): 3377, 3283, 2942, 2813, 1598,1542, 1513, 1425 cm'¹. iį FABMS (M + Na+); 552. Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₂H₂₀CI₂F₃N₅OS • 0,8 H₂0 • 0,7 C6Hh: C 52,00; . H 5,23; N 11,57; S 5,30; Cl 11,72. Rasta; C 51,94; H 4,98; N 11,18; S 5,20; Cl 11,48.

[0778] C( 82) pavyzdys: N-{ 3-[ 4- Amino- 2-( 1H- benzimidazoI- 6- ilamino) tiazol- 5-karbonil]- 2, 4- dichlorfenil} acetamidas

3'-Amino-2',6'-dichloracetofenonas, kurio strukturinė formulė

[0779] pirmiausia buvo pagamintas tokiu budu. j SnCI₂-2 H₂0 (7,70 g,

[0780] 34,2 mmol) tirpalą 6N vandeninėje HCI (20 ml) pridedama 2',6'-dichlor-3'-nitroacetofenono (4,00 g, 17,1 mmol; Breslin et al., J. Med. Chem., vol. 38

[0781] (1995), 'pp, 771-793). Gautas mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu 5 vai.,

[0782] leidžiama atvėsti ir atsargiai veikiamas bevandeniu Na₂C0₃. Susidariusios baltos nuosėdos nufiltruojamos ir perplaunamos CHCI₃. Organinis sluoksnis

[0783] atidedamas į šalj, o vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas CHCI₃ (3 x 50 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgS0₄, nufiltruojama ir sukoncentravus vakuume gaunama juoda alyva, kuri gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuuojant EtOAc:heksanu (20:80). Tokiu būdu buvo gauta 2,6 g (75 % išeiga) rusvos alyvos, ir ji naudojama daugiau nebegryninta.

[0784] ¹H BMR (CDCI_a): 5 7,08 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,12 (2H, pl.s), 2,56 (3H, s).

[0785] N-(3-Acetil-2,4-dichlorfenil)acetamidas, kurio struktūrinė formulė

[0786]

toliau buvo _Daaaminamas tokiu budu. I 3'-amino-2'.6'-dichloracetofenono (2,40 g, 11,8 mmol) tirpalą ledinėje acto rūgštyje (25 ml) pridedama acto rūgšties anhidrido (5,56 ml, 58,8 mmol). Gautas mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu 2 valandas, leidžiama atvėsti ir praskiedžiama eteriu (100 ml). Organinis sluoksnis plaunamas H₂0 (2 x 50 ml), džiovinamas MgS0₄, sukoncentruojamas vakuume ir aceotropiškai pašalinus vandenj su n-heptanu gaunama 2,3 g blyškiai baltos kietos medžiagos, kuri naudojama negryninta. ¹H BMR (CDCI₃): 5 8,38 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,62 (1H, pl.s), 7,34 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,60 (3H, s), 2,22 (3H, s). N-(3-Bromacetil-2,4-dichlorfenil)acetamidas, kurio struktūrinė formulė

[0787] buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir 2-brom-

[0788] 2',6'-dichlor-3'-nitroacetofenonas C(75) pavyzdžiui. Iš N-(3-acetil-2,4-dichlorfenil)acetamido 100 % išeiga gauta rusva alyva, kuri buvo naudojama

[0789] >

[0790] ¹H BMR (CDCI3): 5 8,48 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1H, pl.s), 7,38 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,40 (2H, s), 2,2 (3H, s).

[0791] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et al., Pharm.

[0792] Chem. J. ( Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir N-(3-bromacetil-2,4-dichlorfenil)acetamidas davė produktą, kuris buvo gryninamas sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuavimui naudojant nuo MeOH:CH₂CI₂(10:90) iki HOAc:MeOH:CH₂CI₂ (1:10:90) laipsnišką gradientą, ir 56 % išeiga gaunama geltona putų pavidalo medžiaga, kuri skyla virš 200 °C.

[0793] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 9,90 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,84-7,96 (1H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,20 (3H, s). IR (KBr): 3295, 1625, 1525, 1425 cm"¹.

[0794] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₉H₁₅CI₂N₆O₂S • H₂0 • 3 HOAc: C 45,53; H'4,28;

[0795] N 12,74; S 4,86; Cl 10,75. Rasta: C 49,93; H 4,08; N 12,49; S 4.83; Cl 10,45.

[0796] C( 83) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- morfolin- 4- ilfenilamino) tiazol- 5- il]-( 3-metilbifenil- 2- il) metanonas

[0797]

[0798] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-(4-lzotiocianatofenil)morfolinas (iš C(54) pavyzdžio) ir 2-

[0799] bromacetil-3-metilbifenilas (iš C(67) pavyzdžio) 29 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp 125-135 °C.

[0800] ¹H BMR (DMSO-d_e): 6 10,40 (1H, s), 7,86 (2H, s), 7,42-7,24 (9H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,73 (4H, t, J = 4,4 Hz), 3,07 (4H, t, J = 4,4 Hz), 2,26 (3H, s). DSG FABMS (M⁺): Apskaičiuota: 471,1855. Rasta: 471,1839. Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₇H₂₆N4O₂S • 1,0 CF₃C0₂H: C 59,58; H 4,66; N 9,58; S 5,48. Rasta: C 59,41; H 5,01; N 9,26; S 5,18.

[0801] C( 84) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- morfolin- 4- ilfenilamino) tiazol- 5- il]-( 2-brom- 6- metilfenil) metanonas

[0802]

[0803] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-(4-lzotiocianatofenil)morfolinas (iš C(54) pavyzdžio) ir 2,2'-dibrom-6'-metilacetofenonas (iš C(66) pavyzdžio) davė negryną kietą medžiagą, kuri buvo trinama su MeOH/CHCI₃ ir 22 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga; lyd. temp 105-125 °C.

[0804] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,57 (1H, s), 8,01 (2H, pl.s), 7,46 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,39-7,18 (4H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,47 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,09 (4H, t, J = 4,4 Hz), 2,20 (3H, s).

[0805] DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 473,0647/475. Rasta: 473,0657/475.

[0806] Analizė. Apskaičiuota pagal C2iH2iN402SBr • 0,7 MeOH • 0,6 CHCI₃: C 47,6; H

[0807] 4,37; N 9,98; S 5,71. Rasta: C 47,95; H 4,05; N 9,77; S 5,51.

[0808] C( 85) pavyzdys: 4-[ 4- Amino- 5-( 2, 6- difluorbenzoil) tiazol- 2- ilamino]-benzensulfonamidas

[0809] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas t ir 2-brom-2',6'-difluoracetofenonas (iš C(79) 69 % išeiga davė gelsvus kristalus; lyd. temp 258-260 °C.

[0810] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 11,20 (1H, s), 8,20 (2H, pl.s), 7,79 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,61-7,49 (1H, m), 7,26 (2H, s), 7,22 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,0 Hz).

[0811] IR (KBr): 3310, 1622, 1599, 1547, 1525, 1467, 1425, 1410, 1318, 1156 cm"¹.

[0812] Analizė. Apskaičiuota pagal C16H12N4O3S2F2 • 0,7 CH₃OH: C 46,34; H 3,45; N 12,94; S 14,82. Rasta: C 46,19; H 3,12; N 12,83; S 14,94.

[0813] C( 86) pavyzdys: N-( 3-{ 4- Amino- 2-[ 4-( 4- metilpiperazin- 1- il) fenilamino]-tiazol- 5- karbonil}- 2, 4- dichlorfenil) acetamidas

[0814]

[0815] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-4-metilpiperazinas (iš C(70) pavyzdžio) ir N-(2-bromacetil-3-chlorfenil)acetamidas (iš C(82) pavyzdžio) po perkristalinimo iš EtOH/CHCI₃ davė 60 mg (13 % išeiga) geltonos kietos medžiagos; lyd. temp 195-197 °C.

[0816] ¹H BMR (DMSO-d_e): 8 10,62 (1H, s), 9,62 (1H, s), 7,90 (1H, pl.s), 7,78 (1H, dd, J = 8,9, 4,4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (2H, pl.s), 6,92 (2H, d, J =

[0817] 9,1 Hz), 3,08 (4H, dd, J = 5,1, 4,6 Hz), 2,42 (4H, dd, J = 5,1, 4,6 Hz), 2,18 (3H,s).

[0818] IR (KBr): 3260, 3025, 2801, 1666, 1613, 1525, 1437, 1382, 1299 cm"^1.

[0819] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₃H₂₄CI₂N₆O₂S • 0,5 H₂0 • 0,4 EtOH: C 52,27; H . 5,05; N 15,37; S 4,86; Cl 12,97. Rasta: C 52,13; H 5,09; N 15,13; S 5,78; Cl 12,96.

[0820] C( 87) pavyzdys: { 4- Amino- 2-[ 4-( 4- metilpiperazin- 1- il) fenilamino] tiazol- 5-il}- 3- metiltiofen- 2- ilmetanonas

[0821]

[0822] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-4-metilpiperazinas (iš C(70) pavyzdžio) ir 2-bromacetil-3-metiltiofenas (iš C(19) pavyzdžio) po perkristalinimo iš EtOH/CHCI₃ 75 % išeiga davė tamsiai geltoną kietą medžiagą; lyd. temp 237,0-237,5 °C.

[0823] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,50 (1H, s), 8,10 (1H, pl.s), 7,56 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (3H, m), 3,10 (4H, dd, J = 5,1, 4,7 Hz), 2,45 (4H, dd, J = 4,9, 4,7 Hz), 2,38 (3H, s), 2,24 (3H, s).

[0824] IR (KBr): 3484, 3319, 2943, 2809, 1593, 1546,1414 cm"¹.

[0825] Analizė. Apskaičiuota pagal C20H23N5OS2 • 3 H₂0: C 57,34; H 5,68; N 16,72; S 15,31. Rasta: C 57,01; H 5,72; N 16,41; S 15,34.

[0826] C( 88) pavyzdys: trans- 3RS- Amino- 4RS-{ 4-[ 4- amino- 5-( 3, 5- dichlorpiridin-4- karbonil) tiazol- 2- ilamino] benzoil} dihidrofuran- 2- onas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip aprašyta C(1)

[0827] t

[0828] pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzoil-DL-homoserino laktonas ir 4-bromacetil-3,5-dichlorpiridinas (iš C(63) pavyzdžio) davė produktą, kurį išgryninus kolonėlių chromatografijos metodu eliuuojant 10 % MeOH/CHCI_3l gauta 203

[0829] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 11,17 (1H, s), 8,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,76 (2H, s),

[0830] 7,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,73 (1H, kv, J = 9,3 Hz), 4,42 (1H, ddd, J = 8,9, 8,7, 1,8 Hz), 4,27 (1H, ddd, J = 10,0, 8,7, 6,7 Hz). DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C_2oH_i5CI₂N₅0₄SNa (M+Na⁺): 514,0120. Rasta: 514,0133.

[0831] IR (KBr): 3284, 1774, 1610, 1524, 1459,1423, 1348, 1306, 1180 cm"¹.

[0832] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₀H₁₅CI₂N₅O₄S • 0,25 H₂0 • 0,6 CHCI₃: C 43,52; H 2,85; N 12,32; Cl 23,70; S 5,64. Rasta: C 43,31; H 2,78; N 12,46; Cl 24,07; i 5,63.

[0833] C( 89) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 1H- benzimidazol- 6- ilamino) tiazol- 5- il]-( 2, 6-dichlor- 3- nitrofenil) metanonas

[0834]

[0835] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 2-Brom-2',6'-dichlor-3'-nitroacetofenonas (iš C(75) pavyzdžio) ir 6-izotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et al., Pharm. Chem. J. ( Engi. TransL), vol. 24 (1990) pp. 818-822) po kolonėlių chromatografijos, eliuavimui

[0836] 94

[0837] naudojant 1% HOAc/10 %MeOH/CH₂CI₂, 26 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 250-252 °C.

[0838] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 8,18 (1H, s), 8,00 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,52 (1H, pl.d, J ₌ 8,1 Hz), 7,24-7,10 (2H, m). IR (KBr): 3385, 1607, 1500 cm_"¹.

[0839] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C17H9CI2N6O3S (MrH+): 447,9930. Rasta: 447,9930.

[0840] Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₇H₁₀CI₂N₆O₃S • 0,1 H20 • 1 MeOH • 0,7 HOAc •

[0841] 0,1 CH₂CI₂: C 43,30; H 3,35; N 15,54; S 5,93; Cl 14,42. Rasta: C 43,26; H 3,01; N 14,74; S 7,14; Cl 14,74.

[0842] C( 90) pavyzdys: { 4- Amino- 2-[ 4-( 4- metilpiperazin- 1- il) fenilamino] tiazol- 5-il}-( 2, 5- dimetiItiofen- 3- il) metanonas

[0843]

[0844] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 3-Bromacetil-2,5-dimetiltiofenas (iš C(50) pavyzdžio) ir 1-(4-izotiocianatofenil)-4-metilpiperazinas (iš C(70) pavyzdžio), išgryninus sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuavimui naudojant 5-10 % MeOH:CH_aCl₂ laipsnišką gradientą, 70 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 205-206 °C.

[0845] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,50 (1H, s), 8,00 (2H, pl.s), 7,48 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,80 (1H, s), 3,10 (4H, dd, J = 5,0, 4,4 Hz), 2,46 (4H,

[0846] t, J = 4,7 Hz), 2,42 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,24 (3H, s).

[0847] IR (KBr): 3154, 2944, 2804,1609,1543, 1516,1420,1296 cm"¹.

[0848] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C2 iH 26N5OS 2 (MH⁺): 428,1579. Rasta: 428,1566.

[0849] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂iH₂₆N₅OS₂- 0,7 H₂0: C 57,30; H 6,04; N 15,91;

[0850] S 14,57. Rasta: C 57,19; H 6,06; N 15,77; S 14,55.

[0851] C( 91) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 1H- benzimidazol- 6- ilamino) tiazol- 5- il]-( 3-amino- 4- brom- 2, 6- dichlorfenil) metanonas

[0852]

S'-Amino^'-brom^'.e'-dichloracetofenonas, kurio strukturinė formulė,

pirmiausia buvo pagamintas tokiu budu. S'-Amino^'.B'-dichloracetofenonas (iš C(82) pavyzdžio; 2,15 g, 11,3 mmol) HOAc (8,7 ml) buvo kruopščiai degazuotas argonu, atšaldytas iki 0 °C, pridedama bromo, ir . reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Po 0,5 vai. mišinys praskiedžiamas ledu/vandeniu ir ekstrahuojamas eteriu. Sumaišyti _&eteriniai sluoksniai plaunami sočiu vandeniniu NaHCC>3 ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami K2CO3 ir nugarinus gaunama 2,87 g (90 %) rudos kietos medžiagos, kuri naudojama negryninta. 3'-Amino-2,4'-dibrom-2' ,6'-dichloracetofenonas, kurio struktūrinė formulė

[0853] buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 5-

[0854] bromacetil-4-metil-1H-imidazolas C(40) pavyzdžiui. Iš S'-amino^'-brom^'.e'-dichloracetofenono, po kolonėlių chromatografijos, eliuavimui naudojant 2,5-5 % CH₂Cl_2/heksane laipsnišką gradientą, gauta 725 mg (22 % išeiga) baltos kietos medžiagos, kuri naudojama daugiau nebegryninta.

[0855] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et ai., Pharm . Chem . J . ( Engi . Transl .), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 3'-amino-2,4'-dibrom-2\6'-dichloracetofenonas 34 % išeiga davė gelsvą kristalinę medžiagą; lyd. temp. 227-230 °C.

[0856] ¹H BMR (DMSO-de): 5 12,48 (1H, pl.s), 10,85 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,06 (2H, pl.s), 7,80 (1H, pl.s), 7,34 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,75 (2H, s). FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 498,9333. Rasta: 498,9312. Analizė. Apskaičiuota pagal C_uH_nNl_eOSCfeBr ■ 0,8 H₂O: C 39,83; H 2,48; N 16,39; S 6,26. Rasta: C 39,92; H 2,43; N 16,26; S 6,14.

[0857] C( 92) pavyzdys: 4-[ 4- Amino- 5-( 2, 5- dichlortiofen- 3- karbonil) tiazol- 2-ilamino] benzensulfonamidas

[0858]

3-Bromacetil-2,5-dichlortiofenas, kurio strukturinė formulė

[0859] buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 2-brom-2'-

[0860] jodacetofenonas (žr. C(12) pavyzdį). Iš 3-acetil-2,5-dichlortiofeno (2,0 g, 10,2 mmol) gauta 2,9 g (100 % išeiga) geltonos alyvos, kuri buvo . naudota negryninta. ¹H BMR (CDCI₃): 5 7,25 (1H, s), 4,40 (2H, s).

[0861] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir 3-bromacetil-2,5-dichlortiofenas 65 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 274-276

[0862] °C.

[0863] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 11,20 (1H, s), 8,24 (2H, pl.s), 7,80 (4H, s), 7,33 (1H, s), 7,31 (2H, s).

[0864] Analizė. Apskaičiuota pagal C^H^N^SsCIa: C 37,42; H 2,24; N 12,47; S 21.41; Cl 15,78. Rasta; C 37,56; H 2,19; N 12,39; S 21,29; Cl 15,71.

[0865] C( 93) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 1 H- benzimidazol- 6- ilamino) tiazol- 5- iI]-( 2, 5-dichlortiofen- 3- il) metanonas

[0866]

[0867] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 6-lzotiocianato-1H-benzimidazolas (žr. Boev et al., Pharm. Chem. J. ( Engi. Transl.), vol. 24 (1990) pp. 818-822) ir 3-bromacetil-2,5-dichlortiofenas (iš C(92) pavyzdžio), po nusodinimo THF, 52 % išeiga davė amorfinę geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. >300 °C.

[0868] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 12,52 (1H, pl.s), 10,89 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,21 (2H, f pl.s), 7,90 (1H, pl.s), 7,60 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = f 8,4 Hz).

[0869] Analizė. Apskaičiuota pagal C15H9N5OS2G2 • 0,1 HCI • 0,6 THF; C 45,71; H 3,06; N 15,32; S 14,03; Cl 16,28. Rasta: C 45,84; H 2,83; N 15,01; S 14,27; Cl 16,00.

[0870] C( 94) pavyzdys: { 4- Amino- 2-[ 4-( 4- metilpiperazin- 1- il) fenilamino] tiazol- 5-il}-( 3- metil- 5- nitrotiofen- 2- il) metanonas

[0871]

[0872] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-4-metilpiperazinas (iš C(70) pavyzdžio) ir 2-

[0873] bromacetil-3-metil-5-nitrotiofenas (iš C(78) pavyzdžio), po nusodinimo vandeniniu EtOH, 6₄ % išeiga davė amorfinę tamsiai rudą kietą medžiagą.

[0874] J = 9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,35 (4H, pl.s), 3,15 (4H, pl.s), 2,34 (3H, s), 2,28 (3H, S). DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 459,1273. Rasta: 459,1259.

[0875] Analizė. Apskaičiuota pagal C20H22N6O3S2 • 0,8 H₂0 • 0,2 EtOH: C 50,81; H 5,18; N 17,43; S 13,30. Rasta: C 50,94; H 4,98; N 17,13; S 13,55.

[0876] C( 95) pavyzdys: 4-[ 4- Amino- 5-( 3- metil- 5- nitrotiofen- 2- karbonil) tiazol- 2-ilamino] benzensulfonqmidas

[0877]

[0878] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiacianatobenzensulfonamidas ir 2-bromacetil-3-metil-5-nitrotiofenas (iš C(78) pavyzdžio) 38 % išeiga davė tamsiai rudą kietą medžiagą; lyd. temp. 268-269 °C.

[0879] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 11.31 (1H, s), 8,46 (2H, pl.s). 8,08 (1H, s), 7,81 (4H, s), 7,32 (2H, s), 2,38 (3H, s). Analizė. Apskaičiuota pagal C₁₅H₁₃N₅O₅S₃: C 40,99; H 2,98; N 15,94; S 21,89. Rasta: C 41,11; H 2,95; N 15,66; S 21,70.

[0880] C( 96) pavyzdys: ( 3- Amino- 4- brom- 2, 6- dichlorfenil)-{ 4- amino- 2-[ 4-( 4-metilpiperazin- 1- il) fenilamino] tiazol- 5- il} metanonas

[0881] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-4-metilpiperazinas (iš C(70) pavyzdžio) ir 3'-amino-2,4'-dibrom-2',6'-dichloracetofenonas (iš C(91) pavyzdžio), po perkristalinimo iš EtOH, 43 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 180-182 °C.

[0882] 'H BMR (DMSO-d_e): 6 10,61 (1H. s), 8,01 (2H, pl.s), 7,59 (1H, s), 7,28 (2H, d,

[0883] i J = 8,7 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,74 (2H, s), 3,11 (4H, pl.s), 2,45 (4H, pl.s), 2,23 (3H, s).

[0884] DSG FABMS (MH⁺): Apskaičiuota: 555,0136/557/559. Rasta: 555,0122/557/559.

[0885] Analizė. Apskaičiuota pagal C_2iH_2iN₆0SCI₂Br • 0,7 H₂0 - 0,6 EtOH: C 44,70; H 4,39; N 14,09; S 5,38. Rasta: C 44,84; H 4,18; N 13,95; S 5,27.

[0886] C( 97) pavyzdys: 2-[ 4-( 1- Acetilpiperazin- 4- il) fenilamino]- 4- aminotiazol- 5-il-( 2, 6- dichlorfenii) metanonas

[0887]

1-Acetil-4-(4-nitrofenil)piperazinas, kurio strukturinė formulė

pirmiausia buvo pagaminamas taip pat kaip ir N-(3-acetil-2,4-dichlorfenil)acetamidas C(82) pavyzdžiui. Iš 1-(4-nitrofenil)piperazino 83 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga, kuri pagal ¹H BMR atitinka anksčiau aprašytą medžiagą (Katz et al., J . Amer . Chem . Soc ., vol. 111 (1989), pp. 7554-7557). 1-Acetil-4-(4-aminofenil)piperazinas, kurio struktūrinė formulė

[0888] buvo pagamintas taip pat kaip ir 4-(4-

[0889] metilpiperazin-1-il)anilinas C(82) pavyzdžiui. Iš 1-acetil-4-(4-

[0890] nitrofenil)piperazino 100 % išeiga (negrynintas produktas) gauti neryškiai balti milteliai, kurie buvo naudojami negryninti.

[0891] ¹H BMR (CDCI₃): 5 6,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,78 (2H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,62 (2H, t, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,62 (2H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 2,98-3,10 (4H, m), 2,18 (3H, s).

[0892] 1-Acetil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas, kurio struktūrinė formulė

[0893]

[0894] buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 1-(4-

[0895] izotiocianatofenil)-1H-imidazolas C(41) pavyzdžiui. Iš 1-acetil-4-(4-aminofenil)piperazino 88 % išeiga gauti kreminės spalvos milteliai.

[0896] ¹H BMR (CDCI₃): 5 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,78 (2H, dd, J = 5,1, 5,3 Hz), 3,64 (2H, dd, J = 4,9, 5,3 Hz), 3,16-3,27 (4H, m), 2,10 (3H, s).

[0897] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 2-Brom-2',6'-dichloracetofenonas (iš C(52) pavyzdžio) ir 1-acetil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas davė negryną produktą, kurj nusodinus iš heksanų 37 % išeiga gauta kreminės spalvos kieta medžiaga; lyd. temp. 265-267 °C.

[0898] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,60 (1H, pl.s), 8,02 (2H, pl.s), 7,50 (2H, d, J = 1,9 Hz), 7,42 (1H, m), 7,38 (2H, pl.s), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,60 (4H, s), 3,20-3,10 (4H, m), 2,00 (3H, s).

[0899] IR (KBr): 3377, 3166, 1601, 1542, 1425 cm "¹.

[0900] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₂H₂₂CI₂N₅O₂S (MH⁺): 490,0871. Rasta: 490,0858. Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₂H₂₁CI₂N₅O₂S • 0,16 H₂0 • 0,1 C₆H_i4: C 54,08;

[0901] H 4,58; Cl 14,13; N 13,95; S 6,39. Rasta: C 53,88; H 4,32; Cl 14,46; N 14,28; S 6,54.

[0902] C( 98) pavyzdys: 2-[ 4-( 1- Acetilpiperazin- 4- il) feniIamino]- 4- aminotiazol- 5-il-( 3- metiltiofen- 2- il) metanonas

Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu budu Kaip aprašyta C(1)

[0903] )

[0904] pavyzdyje. 1-Acetil-4-(4-izotiocianatofenil)-4-metilpiperazinas (iš C(97) pavyzdžio) ir 2-bromacetil-3-metiltiofenas (iš C(19) pavyzdžio) 37 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd, temp. 290-292 °C.

[0905] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,60 (1H, pl.s), 8,10 (2H, pl.s), 7,48 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,96-7,04 (2H, m), 3,60 (4H, s), 3,18 (2H, pl.s),

[0906] 3,12 (2H, pl.s), 2,40 (3H, s), 2,02 (3H, s).

[0907] IR (KBr): 3377, 3166, 1633, 1601, 1542,1425, 1225 cm'¹.

[0908] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₁H₂₃N₅O₂S 1 H₂O: C 56,89; H 5,27; N 15,80; S 14,46. Rasta: C 56,98; H 5,27; N 15,72; S 14,35.

[0909] C( 99) pavyzdys: 4-[ 4- Amino- 5-( 2- fluor- 6- trifluormetilbenzoil) tiazol- 2- _%

[0910]

2-Brom-2'-fluor-6'-trifluormetilacetofenonas, kurio strukturinė formulė

[0911] buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 2-brom-2'-

[0912] jodacetofenonas (žr. C(12) pavyzd]). Iš 2_,-fluor-6'-(trifluormetil)acetofenono (745 mg, 3,61 mmol) gauta 1,05 g geltonos alyvos, kuri buvo naudota negryninta.

[0913] ¹H BMR (CDCI₃): 5 7,69-7,52 (2H, m), 7,44-7,35 (1H, m), 4,42 (3H, s).

[0914] 1U2

[0915] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-izotiocianatobenzensulfonamidas ir negrynintas 2-brom-2'-fluor-6'-trifluormetilacetofenonas 21 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą;

[0916] ¹H BMR (DMSO-d_s): 5 11,15 (1H, s). 8,20 (2H, pl.s), 7,83-7,68 (7H, m), 7,31 (2H, s). , Analizė. Apskaičiuota pagal C_i7H₁₂N₄0₃S₂F4: C 44,35; H 2,63; N 12,17; S 13,93. Rasta: C 44,42; H 2,64; N 12,13; S 13,94.

[0917] C( 100) pavyzdys: { 4- Amino- 2-[ 4-( 4- metilpiperazin- 1- il) fenilamino] tiazol-5- il}-( 2- fluor- 6- trifluormetilfenil) metanonas

[0918]

[0919] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-4-metilpiperazinas (iš C(70) pavyzdžio) ir 2-brom-2'-fluor-6'-trifluormetilacetofenonas (iš C(99) pavyzdžio) davė negryną produktą, kurį perkristalinus iš EtOH 74 % išeiga gauti geltoni milteliai; lyd. temp. 155-158 °C.

[0920] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,62 (1H, s), 8,06 (2H, pl.s), 7,72-7,62 (3H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,11 (4H, pl.s), 2,45 (4H, pl.s), 2,22 (3H, s).

[0921] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₂H₂₁N₅OSF₄ • 1,0 EtOH: C 54,84; H 5,18; N 13,33; S 6,10. Rasta: C 55,11; H 5,11; N 13,31; S 6,00.

[0922] C( 101) pavyzdys: 4- Amino- 2-[ 4-( 1- tret- butoksikarbonilpiperazin- 4-il) fenilamino] tiazol- 5- il-( 2, 6- difluorfenil) metanonas

[0923]

1 -tret-Butoksikarbonil-4-(4-nitrofenil)piperazinas, kurio struktūrinėformulė

buvo pirmiausia pagamintas tokiu būdu. { 1-(4-nitrofenil)piperazino (2,00 g, 9,65 mmol) suspensiją dioksane (30 ml) pridedama diizopropiletilamino (1,48 ml, 10,6 mmol) ir di-t-butildikarbonato (2,10 g, 9,65 mmol). Po 12 valandų mišinys supilamas j H₂0 (100 ml) ir ekstrahuojamas EtOAc (2x50 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgS0₄, nufiltruojama ir sukoncentravus vakuume gaunama geltona alyva, kurią perkristalinus iš EtOAc/heksano gaunama 2,2 g geltonų adatų pavidalo medžiagos. Ši medžiaga naudojama daugiau nebegryninta.¹H BMR (CDCI_a): 5 8,20 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,3 Hz), 3,58-3,64 (4H, m), 3,28-3,44 (4H, m), 1,54 (9H, s).1-(4-Aminofenil)-4-tret-butoksikarbonilpiperazinas, kurio struktūrinė %formulė

buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilinas C(70) pavyzdžiui. Iš 1-tret-butoksikarbonil-4-(4-nitrofenil)piperazino 100 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauta rusva gelio pavidalo medžiaga, kuri buvo naudojama negryninta.'H BMR (CDCh): 6 6,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,58 (4H, dd, J = 5,1, 5,0 Hz), 2,97 (4H. dd, J = 5,5, 4,8 Hz), 1,52 (9H, s). 1 -tret-Butoksikarbonil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas, kuriostrukturinė formulė

[0924] buvo pagamintas tokiu

[0925] pačiu būdu kaip ir 1-(4-izotiocianatofenil)-1H-imidazolas C(41) pavyzdžiui. Iš 1-(4-aminofenil)-4-tret-butoksikarbonil-4-piperazino 57 % išeiga gauta kreminės spalvos adatų pavidalo medžiaga, kuri buvo naudojama negryninta.

[0926] ¹H BMR (CDCI₃): 5 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), ₆,8₂ (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,64 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,24 (4H, t, J = 5,3 Hz), 1,54 (9H, s).

[0927] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-tret-Butoksikarbonil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas ir 2-brom-2',6'-difluorcetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) davė negryną produktą, kurį perkristalinus iš EtOH 67 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga; lyd. temp. 140-143 °C.

[0928] ¹H BMR (DMSO-d_e): 6 10,67 (1H, s), 8,13 (2H, pl.s), 7,59-7,45 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23-7,13 (2H, m), 6,96 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,46 (4H,

[0929] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₅H₂₇N₅O₃SF₂ • 0,8 H₂0 • 0,8 EtOH: C 56,56; H 5,57; N 12,99; S 5,95. Rasta: C 56,34; H 5,54; N 12,89; S 5,83.

[0930] C( 102) pavyzdys: 4-[ 4- Amino- 5-( 2, 6- difluorbenzoil) tiazol- 2Hlamino]-benzamidas

[0931]

4-lzotiocianatobenzamidas, kurio strukturinė formulė

[0932] buvo pirmiausia pagamintas pagal McKee et al., J.

[0933] Am. Chem. Soc., vol. 48 (1946), pp. 2506-2507 metodą, j 4-aminobenzamido (5,00 g, 36,7 mmol) tirpalą vandenyje (60 ml) ir 38 % vand. HCI (15 ml)

[0934] pridedama tiofosgeno (3,08 ml, 40,4 mmol). Praėjus maždaug 30 min., susidariusios baltos nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos vandeniu, ir išdžiovinus giliame vakuume gaunama 4,66 g (78 % išeiga) baltų miltelių, kurie naudojami negryninti.

[0935] ¹H BMR (DMSO-d_s): 5 8,08 (1H, pl.s), 7,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 (1 H, pl.s).

[0936] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzamidas ir 2-brom-2\6'-difluorcetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 26 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 297-298 °C.

[0937] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 11,07 (1H, s), 8,22 (2H, pl.s), 7,91 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,62-7,50 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,27-7,18 (2H, m).

[0938] Analizė. Apskaičiuota pagal C_i7H₁₂N₄0₂SF₂: C 54,54; H 3,23; N 14,97; S 8,57. Rasta; C 54,27; H 3,27; N 14,68; S 8,35.

[0939] C( 103) pavyzdys: tret- Butilo ({ 4-[ 4- amino- 5-( 2, 6- difluorbenzoil) tiazol- 2-ilaminolfenil} metilamino) acetatas

[0940]

tret-Butilo [metil-(4-nitrofenilamino]acetatas, kurio strukturinė formulė ;*

buvo pirmiausia pagaminamas tokiu budu. Į sarkozino t-butilo esterio hidrochlorido (2,0 g, 11 mmol) tirpalą DMSO (6 ml) pridedama 4-fluornitrobenzeno (1,6 g, 11 mmol) ir trietilamino (3,4 ml, 24 mmol). Gautas mišinys kaitinamas 100 °C temperatūroje 12 valandų. Susidariusiai geltonai suspensijai leidžiama atvėsti, praskiedžiama H₂0 (100 ml) ir ekstrahuojama eteriu (2 x 100 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgS0₄, nufiltruojama ir sukoncentravus vakuume gaunami geltoni adatų pavidalo kristalai, kuriuos perkristalinus iš eterio/heksano, gaunama 2,0 g geltonų adatų pavidalo kristalų; jie naudojami daugiau nebegryninti. ¹H BMR (CDCI₃): 5 8,18 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,62 (2H, d, J = 9,7 Hz), 4,08 (2H, s), 3,20 (3H, s), 1,42 (9H, s). tret-Butilo [(4-aminofenil)metilamino]acetatas, kurio struktūrinė formulė

buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilinas C(70) pavyzdžiui. Iš tret-butilo [metil-(4-nitrofenil)amino]acetato 95 % išeiga (pagal negryną produktą) gauta raudona alyva, kuri naudojama negryninta. ¹H BMR (CDCI₃): 6 6,60-6,80 (4H, m), 4,08 (2H, s), 3,20 (2H, pl.s), 3,80 (2H, s), 2,82 (3H, s), 1,42 (9H, s). tret-Butilo [(4-izotiocianatofenil)metilamino]acetatas, kurio struktūrinė formulė

[0941] buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir 1-

[0942] (4-izotiocianatofenil)-1H-imidazolas C(41) pavyzdžiui. Iš tret-butilo [(4-aminofenil)metilamino]acetato 98 % išeiga gauta rusva kieta medžiaga, kuri buvo naudojama negryninta.

[0943] 'H BMR (CDCI₃): 5 7,10 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,52 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,90 (2H, s), 2,92 (3H, s), 1,30 (9H, s).

[0944] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. tret-Butilo [(4-izotiocianatofenil)metilamino]acetatas ir 2-brom-2',6'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 34 % išeiga davė kreminės spalvos miltelius; lyd. temp. 200,0-200,5 °C.

[0945] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 7,44-7,56 (1H, m), 7,10-7,30 (4H, m), 6,62 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,08 (2H, s), 2,95 (3H, s), 1,32 (9H, s). IR (KBr): 3248, 3142, 2978, 1725, 1619, 1537, 1466, 1231 cm-¹.

[0946] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₃H₂₄F₂N₄O₃S: C 58,22; H 5,10; N 11,81; S 6,76. Rasta; C 58,27; H 5,11; N 11,53; S 6,63.

[0947] C( 104) pavyzdys: 4- Amino- 2-[ 4-( 1- tret- butoksikarbonilpiperazin- 4-il) fenilamino] tiazol- 5- i!-( 3- metiltiofen- 2- il) metanonas

[0948] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-tret-Butoksikarbonil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas (iš C(101) pavyzdžio) ir 2-bromacetil-3-metiltiofenas (iš C(19) pavyzdžio) po perkristalinimo iš EtOAc/heksano davė 387 mg (52 % išeiga) geltonos kietos

[0949] ¹H BMR (CDC!₃): 5 7,00-6,85 (4H, m), 3,62 (4H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,18 (4H,

[0950] dd, J = 5.3, 5,0 Hz), 2,48 (3H, s), 1,42 (9H, s).

[0951] IR (KBr): 3260, 2978, 1725, 1684, 1601, 1531, 1419, 1231 cm"¹.

[0952] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₄H₂₉N₅0₃S₂: C 57,68; H 5,85; N 14,02; S 12,83. Rasta: C 57,74; H 5,82; N 13,95; S 12,95.

[0953] C( 105) pavyzdys: 4- Amino- 2-[ 4-( 1- tret- butoksikarbonilpiperazin- 4- «.

[0954] il) fenilamino] tiazol- 5- il-( 2, 6- dichlorfenil) metanonas t

[0955]

[0956] ■ ■

[0957] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-tret-Butoksikarbonil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas (iš C(101) pavyzdžio) ir 2-brom-2_,,6_,-dichloracetofenonas (iš C(52) pavyzdžio) davė

[0958] negryną produktą, kurį išgryninus sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu eliuuojant MeOH:CH₂CI₂ (2,5:97,5) ir po aceotropinės distiliacijos su heksanais 90 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga; lyd. temp. 165-167 °C.

[0959] ¹H BMR (CDCI₃): 5 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,60 (4H, m), 3,18 (4H, m), 1,42 (9H, s).

[0960] IR (KBr): 3401, 3271, 2966, 1689, 1607, 1542, 1460, 1225 cm'¹.

[0961] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₅H₂₈N₅O₃CIS (MH⁺): 548,1290. Rasta: 548,1270.

[0962] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₅H₂₇N₅O₃CI₂S • 0,1 CeH™: C 55,23; H 5,07; N 12,58; Cl 12,74; S 5,76. Rasta: C 55,34; H 5,28; N 12,29; Cl 12,48; S 5,58.

[0963] C( 106) pavyzdys: ( 3- Acetamido- 2, 6- dichIorfenil)-[ 4- amino- 2-( 4- tret-

[0964] butoksikarbonilpiperazin- 1- il) aminotiazol- 5- il] metanonas

[0965]

[0966] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-tret-Butoksikarbonil-4-(4-izotiocianatofenil) piperazinas (iš C(101) pavyzdžio) ir N-(3-bromacetil-2,4-dichlorfenil)acetamidas (iš C(82) pavyzdžio) 57 % išeiga davė gelsvą kietą medžiagą; lyd. temp. 248-250 °C.

[0967] BMR (CDCI₃): 5 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,54-3,66 (4H, m), 3,12-3,22 (4H, m), 2,28 (3H, s), 1,42 (9H, s).

[0968] IR (KBr): 3377, 3271, 3177, 2978, 1672, 1548, 1437, 1290, 1231 cm"¹. DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₇H₃₁CI₂N₆O₄S (MH⁺): 605,1505. Rasta: 605,1528. Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₇H₃₀CI₂N₆O₄S • 1,3 H₂O: C 51,56; H 5,22; N 13,36; Cl 11,27; S 5,10. Rasta: C 51,50; H 5,18; N 13,19; Cl 11,15; S 4,99.

[0969] C( 107) pavyzdys: 4-[ 4- Amino- 5-( 2, 4, 6- trichlorbenzoi!) tiazoI- 2-ilamino] benzensulfonamidas

[0970]

2,4,6-Trichloracetofenonas, Kurio struktūrinė formulė

buvo pirmiausia pagaminamas tokiu būdu. Buvo pritaikytas Reynolds et al., Org. Syn. Coli., vol. IV (1963) pp. 708-710 aprašytas metodas. [ Mg drožles (283 mg, 11,3 mmol) ir EtOH (0,25 ml) pridedama CCI₄ (11 i^l). Kai vykstanti reakcija sulėtėja, j tirpalą pilamas dietilmalonato (1,71 ml, 11,33 mmol) tirpalas EtOH (0,91 ml) tokiu greičiu, kad vyktų reakcija. Po 30 min. mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu vieną valandą, kad susinaudotų Mg, po to paliekamas atvėsti. Kieta masė suspenduojama eteryje (25 ml) ir atsargiai pridedama 2,4,6-trichlorbenzoilchlorido (2,50 g, 10,3 ml) eteryje (5 ml). Po 3 dienų atsargiai pilamas H₂S0₄ (0,6 ml) tirpalas vandenyje (10 ml), kad ištirptų visos kietos medžiagos, ir ekstrahuojama eteriu (2 x 10 ml). Ekstraktai džiovinami MgS0₄ ir nugarinami iki drumstos alyvos, kuri sudedama į HOAc (3 ml), H₂0 (2 ml) ir H₂S04 (0,33 ml), ir virinama su grįžtamu šaldytuvu. Po 7,5 vai. mišinys paliekamas atvėsti per naktį. Šis mišinys pašarminamas 1N NaOH (35 ml) ir ekstrahuojamas eteriu (3 x 10 ml). Sumaišyti eteriniai sluoksniai džiovinami MgS0₄ ir nugarinus gaunama 1,80 g (78 %) baltos kietos medžiagos, kuri naudojama negryninta (anksčiau aprašyta Baker et al., J. Chem. Soc. (1941), pp. 796-802). 2-Brom-2\4',6'-trichloracetofenonas, kurio struktūrinė formulė

[0971] buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 2-brom-2'-

[0972] jodacetofenonas C(12) pavyzdžiui. Iš negryninto 2',4\6'-trichloracetofenono gauta 1,27 g (94 %) aukso spalvos kristalų, kurie buvo naudoti negryninti (anksčiau aprašyta Baker et al., J. Chem. Soc. (1941), pp. 796-802).

[0973] ¹H BMR: 5 7,42 (2H, s), 4,42 (2H, s).

[0974] Galutinis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje, išskyrus tai, kad buvo naudojamas kalio t-butoksido perteklius (2,2 ekvivalentai). 4-lzotiocianatobenzensulfonamidas ir 2-brom-2\4',6'-trichloracetofenonas davė tamsiai rudą dervos pavidalo medžiagą, kuri buvo gryninama chromatografuojant per kolonėlę, eliuuojamą 10 % MeOH/CHCI₃, ir nusodinus iš MeOH/CHCb gauta 96 mg (21 %) amorfinės gelsvos kietos medžiagos.

[0975] IR (KBr): 3312, 1593, 1545, 1459, 1421, 1161 cm"¹.

[0976] ESIMS (MH⁺); 477/479/481 (M-): 475/477/479.

[0977] Analizė. Apskaičiuota pagal C16H11CI3N4O3S2: C 40,22; H 2,32; N 11,73; Cl 22,26; S 13,42. Rasta: C 40,12; H 2,34; N 11,56; Cl 22,41; S 13,43.

[0978] C( 108) pavyzdys: 4-[ 4- Amino- 5-( 2, 6- difluorbenzoil) tiazol- 2- ilamino]- N-metilbenzensulfonamidas

[0979]

4-Amino-N-metilbenzensulfonamidas, kurio struktūrinė formulė

[0980] pirmiausia buvo pagamintas tokiu būdu. N-Metil-4-

[0981] nitrobenzensulfonamidas (2,58 g, 11,9 mmol; Khanna et al., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), pp. 1619-1633) ir 10 % Pd/C (250 mg) MeOH (60 ml)

[0982] maišomas vandenilio atmosferoje 2 vai. ir nufiltruojama. Sukoncentravus filtratą vakuume, gaunama 2,17 g (98 % išeiga) bespalvių kristalinių dribsnių pavidalo medžiagos, kuri pagal 1H BMR atitinka literatūroje (Khanna et al., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), pp. 1619-1633) aprašytą medžiagą ir naudojama negryninta.

[0983] 4-lzotiocianato-N-metilbenzensulfonamidas, kurio strukturinė formulė

[0984] " O

[0985] buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir C(102)

[0986] pavyzdžio 4-izotiocianatobenzamidas. Iš 4-amino-N-metilbenzensulfonamido (2,17 g, 11,7 mmol) gauta 2,10 g (79 % išeiga) baltų pūkų pavidalo miltelių, kurie buvo naudoti negryninti;

[0987] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,61

[0988] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianato-N-metilbenzensulfonamidas ir 2-brom-2',6'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) davė negryną produktą, kuris buvo išekstrahuotas 10 % i-PrOH/CHCI₃, ir išgrynintas chromatografuojant per kolonėlę, eliuuojamą 5 % MeOH/CHCI₃; 41 % išeiga gauti amorfiniai geltoni milteliai, kurie skyla virš 200 °C.

[0989] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 11,23 (1H, s), 8,33 (2H, pl.s), 7,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,63-7,41 (1H, m), 7,39 (1H, kv, J = 5,0 Hz), 7,23 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,41 (3H, d, J = 5,0 Hz).

[0990] Analizė. Apskaičiuota pagal C_i7H₁4N₄0₃S₂F₂ • 0,5 CH₃OH: C 47,72: H 3,66; N 12,72; S 14,56. Rasta: C 47,56; H 3,52; N 12,72; S 14,77.

[0991] C( 109) pavyzdys: 4-[ 4- Amino- 5-( 2, 6- difluorbenzoil) tiazol- 2- ilamino]- N, N-dimetilbenzensulfonamidas

[0992]

4-Amino-N,N-dimetilbenzensulfonamidas, kurio struktūrinė formulė

[0993] buvo pagamintas tokiu budu. Negrynas N,N-dimetil-4-

[0994] nitrobenzensulfonamidas (3,89 g, 16,9 mmol; Khanna et al., J. Med. Chem.,

[0995] vol. 40 (1997), pp. 1619-1633), 10 _% Pd/C (800 mg), MeOH (80 ml) ir THF (200 ml) maišomas vandenilio atmosferoje 6 vai. ir nufiltruojama. Sukoncentravus filtratą vakuume, gaunama 3,68 g geltonos kietos medžiagos, kuri pagal ¹H BMR spektrą atitinka anksčiau Khanna et al., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), pp. 1619-1633 aprašytą medžiagą ir naudojama negryninta.

[0996] 4-lzotiocianato-N,N-dimetilbenzensulfonamidas, kurio struktūrinė

[0997] formulė

[0998] Ha0 O

[0999] t

[1000] buvo pagamintas tokiu budu. J 4-amino-

[1001] N,N-dimetilbenzensulfonamido (2,0 g, 10 mmol) tirpalą acetone (50 ml) 5-10 °C temperatūroje vienu metu pilamas tiofosgeno (0,91 ml, 12 mmol) tirpalas acetone (20 ml) ir 25 % vand. Na₂C0₃ (10 ml). Palaikius 5 min, 5-8 °C temperatūroje, mišiniui leidžiama sušilti ir maišoma kambario temperatūroje pusę valandos. Nugarinamas tirpiklis ir pridedama vandens (70 ml). Susidariusios gelsvos nuosėdos nufltruojamos, plaunamos vandeniu ir išdžiovinus vakuume gaunama 2,35 g (97 % išeiga) baltų miltelių, kurie naudojami negryninti.

[1002] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 2,63 (6H, s).

[1003] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianato-N,N-dimetilbenzensulfonamidas ir 2-brom-2',6'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) davė negryną rudą kietą medžiagą, kuri buvo perkristalinta iš EtOH ir 52 % išeiga gauti rusvi kristalai;

[1004] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 11,24 (1H, s), 8,14 (2H, pl.s), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62-7,49 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,20

[1005] Analizė. Apskaičiuota pagal C_M8H₁₆N₄O₃S₂F₂: C 49,31; H 3,68; N 12,78; S 14,63. Rasta: C 49,29; H 3,71; N 12,68; S 14,50.

[1006] C( 110) pavyzdys: ( 4- Amino- 2-{ 4-[( 2- dimetilaminoetil) metilamino]-fenilamino>tiazoI- 5- iI)-( 2>6- difluorfenil) metanonas

[1007]

X—/ ) N-(4-Nitrofenil)-N,N',N'-trimetiletan-1,2-diaminas, kurio struktūrinė formulė

pirmiausia buvo pagaminamas taip pat kaip tret-butilo [metil-(4-nitrofenil)amino]acetatas C(103) pavyzdžiui. 4-Fluornitrobenzenas ir N,N,N'-trimetiletilendiaminas 87 % išeiga (pagal negrynintą produktą) davė rudą alyvą, kuri buvo naudojama negryninta. ¹H BMR (CDCI_s): 5 8,14 (2H, d, J = 9,6 Hz), 6,64 (2H, d, J = 9,3 Hz), 3,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,12 (3H, s), 2,52 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,32 (6H, s). N-(4-Aminofenil)-N, N', N'-trimetiletan-l ,2-diaminas, kurio struktūrinė formulė

buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 4-(4-metil)piperazin-1-il)anilinas C(70) pavyzdžiui. Iš N-(4-nitrofenil)-N,N,N'-trimetiletan-l ,2-diamino 92 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauta rausvai ruda alyva, kuri buvo naudojama negryninta. ¹H BMR (CDCI_s): 5 6,62 (4H, s), 3,30 (2H, dd, J = 7,6, 7,4 Hz), 2,85 (3H, s), 2,47 (2H, dd, J = 7,7, 7,2 Hz), 2,32 (6H, s). N-(4-lzotiocianatofenil)-N,N_,,N_,-trimetiletan-1,2-diaminas, kurio struktūrinė formulė

[1008] buvo pagaminamas tokiu

[1009] pačiu būdu kaip ir l-(4-izotiocianatofenil)-1H-imidazolas C(41) pavyzdžiui. Iš N-(4-aminofenil)-N,N',N'-trimetiletan-l ,2-diamino 75 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauta ruda alyva, kuri buvo naudojama negryninta.

[1010] ¹H BMR (CDCI₃): 5 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), ₇,01 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,99 (2H, dd, J = 7,6, 7,1 Hz), 3,15 (1H, pl.s), 3,02 (3H, s), 2,80 (6H, s).

[1011] Galutinis junginys buvo pagamintas panašiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. N-(4-lzotiocianatofenil)-N,N\N'-trimetiletan-1,2-diaminas ir 2-brom-2',6'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) davė negryną produktą, kuris buvo gryninamas sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuavimui naudojant MeOH:CH₂CI₂ (2,5:97,5-10:90) laipsnišką gradientą, ir 55 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga: lyd. temp. 96-98 °C.

[1012] ¹H BMR (DMSO-d_e): 8 7,42-7,55 (1H. m), 7,10-7,24 (4H. m), 6,64 (2H, d, J =

[1013] 9,0 Hz), 2,90 (3H, s), 2,38 (2H, dd, J = 7,2, 6,5 Hz), 2,18 (6H, s).

[1014] IR (KBr): 3394, 3180, 2948, 2828, 1620,1546, 1523, 1466 cm'¹.

[1015] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₁H₂₄N₅OSF₂ (MH⁺): 432,1670. Rasta: 432,1658.

[1016] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₁H₂₃N₅OSF₂ • 0,4 H₂0: C 57,49; H 5,47; N 15,96; S 7,31. Rasta: C 57,36; H 5,45; N 15,77; S 7,27.

[1017] C( 111) pavyzdys: 2-[ 4-( 1- Acetilpiperazin- 4- il) fenilamino]- 4- aminotiazol- 5-il-( 2, 6- difluorfenil) metanonas

[1018]

[1019] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-Acetil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas (iš C(97) pavyzdžio) ir 2-brom-2\6'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) davė 320 mg (66 % išeiga) kreminės spalvos kietos medžiagos; lyd. temp. 298 °C.

[1020] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 7,44-7,58 (1H, m), 7,36 (2H, pl.d, J = 7,2 Hz), 7,18

[1021] (2H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,58 (4H, pl.s), 3,00-3,20 (4H, m), 2,05 (3H,s).

[1022] IR (KBr): 3389, 3154,1607, 1601, 1542,1419, 1231 cm"¹.

[1023] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C_^H_aiF_aN_sOSNa (M+Na⁴): 480,1282. Rasta: 480,1266.

[1024] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₂H₂₁N₅O₂F₂S ■ 0,3 H₂0: C 57,08; H 4,70; N 15,13; S 6,93. Rasta: C 56,95; H 4,74; N 15,16; S 6,82.

[1025] C( 112) pavyzdys: 2-[ 4-( 1- Acetilpiperazin- 4- il) fenilamino]- 4- aminotiazol- 5-il-( 2, 5- dimetiltiofen- 3- il) metanonas

[1026]

[1027] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-Acetil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas (iš C(97) pavyzdžio) ir 3-bromacetil-2,5-dimetiltiofenas (iš C(50) pavyzdžio) davė 200 mg (53 % išeiga) švelniai kreminės spalvos kietos medžiagos; lyd. temp. 282-283 °C.

[1028] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 7,42 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (1H, s), 3,60 (4H, pl.s), 3,02-3,20 (4H, m), 2,46 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,05 (3H, s).

[1029] IR (KBr): 3401, 3166, 1637,1601, 1542,1425, 1231 cm^*1.

[1030] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₂H₂₆N5O₂S₂ (MH⁺): 456,1528. Rasta: 456,1510.

[1031] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₂H₂₅N₅O₂S₂: C 57,87; H 5,74; N 15,34; S 14,05. Rasta: C 57,85; H 5,53; N 15,23; S 14,20.

[1032] C( 113) pavyzdys: 4-[ 4- Amino- 5-( 2- fluor- 6- trifluormetilbenzoil) tiazoI- 2-ilamino] benzamidas

[1033] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianatobenzamidas (iš C(102) pavyzdžio) ir 2-brom-2'-fluor-6'-trifluormetilacetofenonas (iš C(99) pavyzdžio) davė negryną produktą, kurį išgryninus kolonėlių chromatografijos metodu, eliuavimui naudojant 8-10 % EtOH/CHCh laipsnišką gradientą, 14 % išeiga gauta amorfinė geltona kieta

[1034] ¹H BMR (DMSO-de): 5 8,30 (1H, pl.s), 8,10 (1H, pl.s), 7,94-7,82 (3H, m), 7,74-7,62 (5H, m), 7,30 (1H, s).

[1035] Analizė. Apskaičiuota pagal C_i8H₁₂N₄0₂SF₄ • 0,9 EtOH: C 51,05; H 3,76; N 12,03; S 6,88. Rasta: C 51,14; H 3,78; N 12,36; S 6,79.

[1036] C( 114) pavyzdys: 4-[ 4- Amino- 5-( 3- metiltiofen- 2- karbonil) tiazoI- 2-ilamino]- N- metilbenzensulfonamjdas

[1037]

[1038] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-lzotiocianato-N-metilbenzensulfonamidas (iš C(108) pavyzdžio)

[1039] ir 2-bromacetil-3-metiltiofenas (iš C(19) pavyzdžio) 57 % išeiga davė geltoną

[1040] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 11,19 (1H, s), 8,24 (2H, pl.s), 7,86 (2H, d, J ₌ 8,7 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,65 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,36 (1H, kv, J = 6,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,42 (3H, s), 2,41 (3H, d, J ₌ 6,1 Hz).

[1041] Analizė. Apskaičiuota pagal C i6H i6N403S 3 • 0,4 H₂0: C 46,23; H 4,07; N 13,48; S 23,14. Rasta: C 46,28; H 3,98; N 13,38; S 23,08.

[1042] C( 115) pavyzdys: 4-[ 4- Amino- 5-( 2, 4, 6- trifluorbenzoil) tiazol- 2- ilamino]-benzensulfonamidas

[1043]

2-Chlor-2',4_,,6'-trifluoracetofenonas, kurio strukturinė formulė

[1044] buvo pirmiausia pagaminamas tokiu būdu. J mechaniškai

[1045] maišomą 1,3,5-trifluorbenzeno (5,17 ml, 50,0 mmol) tirpalą dichloretane (12,5 ml) dalimis per 15 min. atsargiai pridedama AICI₃ (13,4 g, 115 mmol). Stebimas energingas sproginėjimas ir HCI dujų skyrimasis. Mišinys atsargiai , virinamas su grjžtamu šaldytuvu ir per 45 min. sulašinamas chloracetilchloridas (6,20 g, 4,37 ml, 55,0 mmol). Po 6 valandų virinimo su grjžtamu šaldytuvu mišiniui leidžiama atvėsti per 12 vai., po to jis atsargiai supilamas j ledo/vandens mišinį (-200 ml) ir ekstrahuojamas eteriu (3 x 50 ml). Sumaišyti eteriniai sluoksniai plaunami 10 % vandenine HCI (2* 30 ml), 1N vand. NaOH (3 x 30 ml) ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami MgS0₄ ir nugarinus gaunama 5,28 g (51 %) geltonos kietos medžiagos, kuri buvo naudojama negryninta. (Analitinis mėginys, perkristalintas iš eterio/heksano, buvo geltoni mikrokristaliukai; lyd. temp. 43-45 °C).

[1046] IR (KBr): 1721, 1637, 1616, 1447, 1201, 1128, 1045 cm'^1.

[1047] Analizė. Apskaičiuota pagal C₈H₄CIF₃O: C 46,07; H 1,93; Cl 17,00. Rasta: C 45,92; H 1,95; Cl 16,97.

[1048] Galutinis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje, išskyrus tai, kad buvo naudojamas kalio t-butoksido perteklius (2,2 ekvivalentai). 4-lzotiocianatobenzensulfamidas ir 2-chlor-2\4',6,-trifluoracetofenonas davė raudonai rudą alyvą, kuri buvo gryninama kolonėlių chromatografijos metodu, eliuavimui naudojant 5 % EtOH/CH_aClž. Nusodinus su nedideliu kiekiu heksano MeOH/CH₂CI₂ gaunama 70 mg (33 %) amorfinių geltonų miltelių, kurie skyla virš 148 °C. ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 7,91 (1H, pl.s), 7,86 (4H, dd, J = 14,9, 6,9 Hz), 6,99 (2H, dd, J = 9,0, 7,5 Hz). IR (KBr): 3278, 1602, 1549, 1425, 1155 cm"1.

[1049] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₁₆H₁₂F₃N₄O₃S₂ (MH⁺): 429,0303. Rasta: 429,0315.Analizė. Apskaičiuota pagal C16HiiF3N403S2 • 1,1 H₂0: C 42,87; H 2,97; N 12,50; S 14,31. Rasta: C 42,98; H 2,73; N 12,12; S 14,48. C( 116) pavyzdys: { 4- Amino- 2-[ 4-( 4- metilpiperazin- 1- sulfonil) fenilamino]-tiazol- 5- il}-( 2, 6- difluorfenil) metanonas

1-Metil-4-(4-nitrobenzensulfonil)piperazinas, kurio strukturinė formulė

buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir N-metil-4-nitrobenzensulfonamidas C(108) pavyzdžiui (Khanna et al., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), pp. 1619-1633). Iš 4-nitrobenzensulfonilchlorido ir 1-metilpiperazino gauta 5,1 g (88 %) išeiga geltonos kietos medžiagos, kuri buvo naudojama negryninta.4-(4-Metilpiperazin-1-sulfonil)anilinas, kurio struktūrinė formulė

[1050] buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir N-

[1051] metiI-4-aminobenzensulfonamidas C(108) pavyzdžiui. Iš 1 -metil-4-(4-

[1052] nitrobenzensulfonil)piperazino 99 % išeiga gauta pilka kieta medžiaga, kuri tolimesnėje stadijoje buvo naudojama negryninta.

[1053] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 7,37 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,16 (2H, pl.s), 3,30 (4H, pl.s), 3,03 (4H, pl.s), 2,58 (3H, s).

[1054] 1-(4-lzotiocianatobenzensulfonil)-4-metilpiperazinas, kurio struktūrinė

[1055] formulė

[1056]

[1057] i buvo pagamintas tokiu pačiu būdu

[1058] kaip ir 4-izotiocianatobenzamidas G(102) pavyzdžiui. Iš 4-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)anilino gauta 1,1 g (94 % išeiga) baltų kristalų, kurie buvo naudojami negryninti.

[1059] ¹H BMR (CDCf_e): 5 7,74 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,27 (4H, pl.s), 2,77 (4H, pl.s), 2,47 (3H, s).

[1060] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatobenzensulfonil)-4-metilpiperazinas ir 2- , brom-2',6'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 69 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 172-174 °C.

[1061] 'H BMR (DMSO-de): 5 11,23 (1H, pl.s), 8,21 (2H, pl.s), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62-7,49 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,1 Hz), 2,87 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,35 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,13 .

[1062] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₁H₂₁N₅O₃S₂F₂ • 0,1 H₂0 • 0,5 CH₃OH: C 50,50;

[1063] H 4,57; N 13,70; S 12.54. Rasta: C 50,34; H 4,39; N 13,51; S 12,63.

[1064] C( 117) pavyzdys: ( 4- Amino- 2-{ 4-[( 2- dimetilaminoetil) metilamino]-fenilamino} tiazol- 5- il)-( 3- metiltiofen- 2- il) metanonas

[1065] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. N-(4-izotiocianatofenil)-N,N\N'-trimetiletan-1,2 diaminas (iš C(110) pavyzdžio) ir 2-bromacetil-3-metiltiofenas (iš C(19) pavyzdžio), išgryninus sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuentu naudojant

[1066] MeOH:CH₂CI₂, 70 % išeiga davė geltoną putų pavidalo medžiagą. - ¹H BMR (DMSO-d₆): 6 7,22 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,72 (1H, d, J = 5_\0 Hz), 6,58 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,44 (2H, dd, J = 7,7, 7,4 Hz), 3,00 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,3 (6H, s).

[1067] IR (KBr): 3377, 3269, 2937, 2821, 1609, 1543, 1518, 1423 cm"¹.

[1068] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₀H₂₆CI₂N₅OS₂ (MH⁺): 416,1579. Rasta: 416,1594.

[1069] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₀H₂₅CI₂N₅OS₂ • 1 H₂0: C 55,40; H 6,28; N 16,15; S 14,71. Rasta: C 55,43; H 5,94; N 16,37; S 14,57.

[1070] C( 118) pavyzdys: 4-{ 4-[ 4- Amino- 5-( 2, 6- difluorbenzoil)- tiazoI- 2- ilamino]-fenil}- 1- metilpiperazin- 2- onas

[1071]

4-(4-Nitrofenil)piperazin-2-onas, kurio strukturinė formulė

pirmiausia buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir tret-butilo [metil-(4-nitrofenil)aminoacetatas C(103) pavyzdžiui. Iš piperazin-2-ono (Aspinall et al., J. Amer. Chem. Soc., vol. 62 (1940), pp. 1202-1204) ir 4-fluornitrobenzeno 63 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga, kuri buvo naudota negryninta. ¹H BMR (CDCI₃): 5 8,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,38 (1H, pl.s), 4,10 (2H, s), 3,74-2,52 (4H, m). 1 - M eti I -4- (4-n i tr ofe n i I) pi per azl n-2-o n as, kurio strukturinėformulė

po to buvo pagamintas tokiu budu. J 4-(4-nitrofenil)piperazin-2-ono (500 mg, 2,26 mmol) suspensją THF (5 ml) pridedama NaH (60 mg, 2,5 mmol). Mišinys atšaldomas iki 0 °C, pridedama jodmetano (162 ui, 2,59 mmol) ir po to mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Po 12 valandų tirpiklis nugarinamas vakuume ir gaunama geltona dervos pavidalo medžiaga, kuri veikiama H₂0. Susidariusios geltonos nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos H₂0, ir keletą valandų padžiovinus giliame vakuume gaunama 420 mg (79 % išeiga).¹H BMR (CDCI₃): 5 8,18 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,78 (2H, d, J = 9,4 Hz), 4,08 (2H, s), 3,68 (2H, dd, J = 4,7, 3,6 Hz), 3,54 (2H, dd, J = 4,9, 3,7 Hz), 3,02 (3H, s).4-(4-Aminofenil)-1-metilpiperazin-2-onas, kurio struktūrinė formulė r

[1072] buvo _Daaamintas tokiu _Dačiu budu kai_D ii

[1073] i i i metilpiperazin-1-il)anilinas C(70) pavyzdžiui. Iš 1-met nitrofenil)piperazin-2-ono gauta ruda dervos pavidalo medžiaga, kuri naudota negryninta.

[1074] ¹H BMR (CDCI3): 6 6,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,60 (2H, d, J = 9,0 Hz;

[1075] (2H, s), 3,44 (2H, dd, J = 5,8, 4,9 Hz), 3,20 (2H, dd, J = 4,9, 4,0 Hz;

[1076] 4-(4-lzotiocianatofenil)-1-metilpiperazin-2-onas, kurio stru^

[1077] formulė

[1078]

[1079] buvo pagamintas tokiu pačiu

[1080] kaip ir 1-(4-izotiocianatofenil)-1H-imidazolas C(41) pavyzdžiui. Iš aminofenil)-1-metilpiperazin-2-ono 85 % išeiga gauta kreminės si miltelių, kurie naudojami negryninti.

[1081] ¹H BMR (CDCI₃): 6 7,18 (2H, d. J = 9,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz)

[1082] (2H, s), 3,50 (4H, pl.s), 3,70 (3H, s).

[1083] r 4-(4-il-4-(4-buvo

[1084] ), 3,76 I, 3,02

[1085] ctūrinė

[1086] būdu 4-(4-_Dalvos i, 3,90

[1087] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 2-Brom-2',6'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) ir 4-(4-izotiocianatofenil)-1-metilpiperazin-2-onas 77 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. >300 °C.

[1088] ¹H BMR (DMSO-d_e): 6 7,60-7,70 (1H, m), 7,48 (2H, pl.d, J = 8,3 Hz), 7,31 ;

[1089] ¹ 4,4 Hz), 3,02 (3H, s).

[1090] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₁H₁₉F₂N₅O₂S: C 56,88; H 4,32; N 15,79; S 7,23. Rasta: C 56,81; H 4,42; N15,83; S 7,31.

[1091] C( 119) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- tiomorfolin- 4- ilfenilamino)- tiazol- 5- il]-( 2, 6- difluorfenil) metanonas

[1092]

4-Tiomorfolin-4-ilanilinas, kurio strukturinė formulė

buvo pirmiausia pagamintas tokiu budu. 4-(4-Nitrofenil)tiomorfolinas (1,50 g, 6,70 mmol; Beach et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 (1984), pp. 217-221) ir 10 % Pd/C (200 mg drėgno DeGussa tipo, 50 % pagal masę) buvo maišomi etilacetate (20 ml) ir MeOH (20 ml) vandenilio atmosferoje per naktį ir nufiltruojama. Vakuume sukoncentravus filtratą, gaunama 1,28 g (98 % išeiga) baltų kristalinių dribsnių, kurie buvo naudojami negryninti. 4-(4-lzotiocianatofenil)tiomorfolinas, kurio struktūrinė formulė

[1093] buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir 4-

[1094] izotiocianato-N,N-dimetilbenzensuifonamidas C(109) pavyzdžiui. Iš 4-tiomorfolin-4-ilanilino 83 % išeiga gauti geltoni milteliai.

[1095] ¹H BMR (CDCI₃): 5 7,13 (2H, d, J = 9,₁ Hz), 6,79 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,59 (4H, ddd, J = 5,2, ₅,0, 2,6 Hz), 2,72 (4H, ddd, J = 5,2, 5,0, 2,6 Hz).

[1096] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-(4-lzotiocianatofenil)tiomorfolinas ir 2-brom-2',6'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 51 % išeiga davė geltonus miltelius;

[1097] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,64 (1H, s)] 8,12 (2H, pl.s), 7,56-7,44 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,47 (2H, dd, J = 5,1, 5,0 Hz), 2,65 (2H, dd, J ₌ 5,1, 5,0

[1098] Hz).

[1099] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₀H₁₈N₄OS₂F₂ • 0,2 H₂0: C 55,08; H 4,25; N 12,85; S 14,71. Rasta: C 55,02; H 4,14; N 12,72; S 14,53.

[1100] C( 120) pavyzdys: 4-{ 4-[ 4- Amino- 5-( 2, 6- difluorbenzoil) tiazol- 2- ilamino]-fenil} piperazin- 2- onas

[1101]

4-(4-Aminofenil)piperazin-2-onas, kurio strukturinė formulė

buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilinas C(70) pavyzdžiui. Iš 4-(4-nitrofenil)piperazin-2-ono (iš C(115) pavyzdžio) 100 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauta rusva alyva, kuri buvo naudojama negryninta. ¹H BMR (CD₃OD): 5 7,02 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,91 (2H, J = 8,8 Hz), 3,81 (2H, s), 3,59 (2H, dd, J = 5,9, 4,8 Hz), 3,46 (2H, dd, J = 5,9, 4,8 Hz). 4-(4-lzotiocianatofenil)piperazin-2-onas, kurio struktūrinė formulė

[1102] buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir l-(4-

[1103] izotiocianatofenil)-1H-imidazolas C(41) pavyzdžiui. Iš 4-(4-aminofenil)piperazin-2-ono gauta kreminės spalvos kieta medžiaga, kuri buvo naudojama negryninta. , ¹H BMR (CDCI₃): 5 9,00 (1H, pl.s), 8,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,50 (2H, s), 4,00-4,30 (4H, m).

[1104] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 2-Brom-2',6'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) ir 4-(4-izotiocianatofenil)piperazin-2-onas 56 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą;

[1105] ¹H BMR (DMSO-d_e): 6 9,12 (3H, pl.s), 8,32-8,44 (1H, m), 8,18 (2H, pl.d, J = 6,9 Hz), 8,05 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,52 (2H, s).

[1106] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C_2oH₁₈F₂N₅0₂S (MH⁺): 430,1149. Rasta: 430,1138.

[1107] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₀H₁₇F₂N₅O₂S ■ 0,3 H₂0: C 55,24; H 4,08; N 16,11; S 7,37. Rasta; C 55,24; H 4,10; N 15,87; S 7,34.

[1108] C( 121) pavyzdys: { 4- Amino- 2-[ 4-( 4- ciklopropilmetilpiperazin- 1- il)-fenilamino] tiazol- 5- il}-( 2, 6- difluorfenil) metanonas

[1109]

1-Ciklopropilmetil-4-(4-nitrofenil)piperazinas, kurio strukturinė formulė

[1110] pirmiausia buvo pagamintas tokiu būdu. | 1-(4-

[1111] nitrofenil)piperazino (2,50 g, 12,1 mmol) suspensiją DMF (10 ml) pridedama bevandenio Na₂C0₃ (639 mg, 6,03 mmol) ir brommetilciklopropano (585 įiI,

[1112] 6,03 mmol). Mišinys kaitinamas 100 °C temperatūroje per naktį, po to leidžiama atvėsti ir praskiedžiama H₂0 (30 ml). Atskirtas vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas CHCI₃ (3 x50 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami Na₂S0₄, nufiltruojama ir sukoncentravus sumažintame slėgyje gaunama rudai oranžinė kieta medžiaga, kuri buvo gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos būdu, eliuentu naudojant 2,5 % MeOH/CH₂CI₂, ir gauta 2,65 g (84 % išeiga) geltonos kietos medžiagos. Ši medžiaga buvo naudojama daugiau nebegryninta.

[1113] ¹H BMR (CDCI_s): 5 8,10 (2H, d, J = 10,7 Hz), 7,11 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,45

[1114] (4H, dd, J = 5,3, 5,1 Hz), 2,65 (4H, dd, J = 5,3, 5,1 Hz), 2,29 (2H, d, J = 6,6 Hz), 0,84-0,98 (1H, m), 0,50-0,58 (2H. m), 0,10-0,15 (2H, m).

[1115] 4-(4-Cik!opropilmetilpiperazin-1-ii)anilinas, kurio struktūrinė formulė

[1116]

buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilinas C(70) pavyzdžiui. Iš 1-ciklopropilmetil-4-(4- - nitrofenil)piperazino 99 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauta raudona kieta medžiaga, kuri naudojama negryninta. ^ ¹H BMR (CDCI₃): 5 6,85 (2H, d, J = 9,9 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,42 (2H, pl.s), 3,10 (4H, dd, J = 5,1, 4,8 Hz), 2,69 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz), 2,30 (2H, d, J = 6,5 Hz), 0,90-0,98 (1H, m), 0,50-0,56 (2H, m), 0,10-0,15 (2H, m). 1 -Ciklopropilmetil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas, kurio struktūrinėformulė

[1117] buvo pagamintas tokiu pačiu budu

[1118] kaip ir 1-(4-izotiocianatofenil)-1H-imidazolas 0(41) pavyzdžiui. Iš 4-(4-ciklopropilmetilpiperazin-1-il)anilino 95 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauta tamsiai ruda alyva, kuri buvo naudojama negryninta.

[1119] ¹H BMR (CDCI₃): 5 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz). 6,68 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,08 (4H, pl.s), 2,55 (4H, pl.s), 2,10 (2H, d, J = 6,2 Hz), 0,65-0,80 (1H, m), 0,42 (2H, d, J = 8,0 Hz), 0,00 (2H, d, J = 4,6 Hz).

[1120] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-Ciklopropilmetill-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas ir 2-brom-2' ,6'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) po perkristalinimo iš EtOH 17 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą; lyd. temp. 215-218 °C. ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,60 (1H, s), 8,04 (2H, pl.s), 7,46-7,56 (1H, m), 7,18-7,20 (2H, m), 7,08 (2H, dd, J = 8,0, 7,7 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 2,98-3,03 (4H, m), 2,47 (4H, pl.s), 2,12 (2H, d, J = 6,6 Hz), 0,72-0,78 (1H, m), 0,34-0,42 (2H, m), 0,00-0,12 (2H, m).

[1121] IR (KBr): 2917, 1620, 1513, 1428 cm"¹.

[1122] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₄H₂₅F₂N₅OSC_S (M+Cs⁺): 602,0802. Rasta: 602,0818.

[1123] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₄H₂₅F₂N₅OS • 0,5 H₂0 ■ 0,1 EtOH: C 60,16; H 5,55; N 14,49; S 6,64. Rasta: C 59,94; H 5,24; N 14,19; S 6,92.

[1124] C( 122) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- piridin- 4- ilfenilamino] tiazol- 5- il]-( 2, 6-difluorfenil) metanonas

[1125]

4-Piridin-4-ilanilinas, kurio strukturinė formulė

buvo pirmiausia pagaminamas tokiu būdu. 4-(4-Nitrofenii)piridino (600 mg, 3,0 mmol; Wang et al., J. Phys. Chem., vol. 99 (1995), pp. 6876-6888) ir 10 % Pd/C (100 mg) mišinys EtOH (20 ml) maišomas vandenilio atmosferoje per naktj. Katalizatorius nufiltruojamas, ir vakuume sukoncentravus filtratą gaunama 510 mg (100 % išeiga) baltos kietos medžiagos. 'H BMR (CDCI₃): 5 8,59 (2H, dd, J = 6,2, 1,6 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (2H, dd, J = 6,2, 1,6 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz). 4-(4-lzotiocianatofenil)piridinas, kurio struktūrinė formulė

[1126] buvo pagamintas tokiu budu. j 4-piridin-4-ilaniliną (200

[1127] mg, 1,18 mmol) THF (35 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas E^N (0,33 ml,

[1128] 2,4 mmol), o po to tiofosgenas (99 jj.1, 1,29 mmol). Palaikius 0 °C temperatūroje 20 min., po to kambario temperatūroje 10 min., nugarinamas tirpiklis. Liekana suspenduojama vandenyje, nufiltruojama, plaunama minimaliu kiekiu vandens ir išdžiovinus vakuume gaunama ruda kieta medžiaga, 240 mg (96 %), kuri naudojama negryninta.

[1129] ¹H BMR (CDCI_s): 5 8,62 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz).

[1130] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-(4-lzotiocianatofenil)piridinas ir 2-brom-2',6'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) po perkristalinimo iš EtOH 64 %

[1131] ¹H BMR (DMSO-de): 5 11,08 (1H, s), 8,61 (2H. d, J = 6,0 Hz), 8,25 (2H, pl.s), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,61-7,49 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz).

[1132] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₁H₁₄N₄OSF₂ • 0,4 H₂0 • 0,3 EtOH: C 60,41; H 3,90; N 13,05; S 7,47. Rasta: C 60,51; H 3,65; N 12,69; S 7,86.

[1133] C( 123) pavyzdys: { 4- Amino- 2-[ 4-( 4- karbamoilpiperazin- 1- il) fenilamino]-tiazol- 5- il}-( 2, 6- difluorfenil) metanonas

[1134]

1-Karbamoil-4-(4-nitrofenil) piperazinas, kurio strukturinė formulė

[1135] pirmiausia buvo pagamintas pagal Cain et al., J.

[1136] Med. Chem., vol. 20 (1977), pp. 987-996 metodiką, kurioje 1-(4-nitrofenil)piperazinas veikiamas kalio cianatu ir gaunama balta kieta medžiaga, 705 mg (99 %), kuri naudojama negryninta.

[1137] ¹H BMR (CDCb): 5 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,97 (2H, pl.s), 4,58 (2H, pl.s), 3,39 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz), 2,82 (4H, dd, J = 5,1,4,9 Hz).

[1138] 1-(4-Aminofenil)-4-karbamoilpiperazinas, kurio struktūrinė formulė

[1139]

[1140] po to buvo pagamintas tokiu būdu. 4-(4-

[1141] Nitrofenil)piperazin-1-karboksirūgšties amido (760 mg, 3,22 mmol) ir 10 %

[1142] Pd/C (120 mg), MeOH (20 m) ir THF (20 ml) mišinys maišomas vandenilio atmosferoje 2 valandas. Katalizatorius nufiltruojamas, ir vakuume sukoncentravus filtratą gaunama 705 mg (99 % išeiga) baltos kietos

[1143] ¹H BMR (CDCI₃): 6 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,97 (2H, pl.s), 4,58 (2H, pl.s), 3,39 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz), 2,82 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz).

[1144] 1 -Karbamoil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas, kurio struktūrinėformulė

[1145] buvo pagamintas tokiu budu. J 1-(4-

[1146] ml) -35 °C temperatūroje sulašinamas trietilaminas (0,38 ml, 2,73 mmol), o po to tiofosgenas (104 nl, 1,36 mmol). Tirpiklis nugarinamas, o likusi liekana praskiedžiama vandeniu. Gauta šviesiai ruda kieta medžiaga nufiltruojama, plaunama nedideliu kiekiu vandens ir išdžiovinus vakuume gaunami rudi milteliai, 337 mg (94 %), kurie naudojami negryninti.

[1147] ¹H BMR (CDCb): 5 7,08 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,45 (2H, pl.s), 3,50 (4H, dd, J = 5,4, 5,0 Hz), 3,15 (4H, dd, J = 5,4, 5,0 Hz).

[1148] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta Č(1) pavyzdyje. 1-Karbamoil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas ir 2-brom-2\6'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 49 % išeiga davė šviesiai pilkos spalvos miltelius; lyd. temp. 278,5-279 °C.

[1149] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,69 (1H, s), 8,16 (2H, pl.s), 7,63-7,51 (1H, m), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,02

[1150] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₁H₂₀N₆O₂SF₂ • 0,5 H₂0: C 53,95; H 4,53; N 17,98; S 6,86. Rasta: C 53,92; H 4,35; N 17,64; S 6,64.

[1151] C( 124) pavyzdys: { 4- Amino- 2-[ 4-( 3R, 4- dimetilpiperazin- 1- il) fenilamino]-tiazol- 5- il}-( 2, 6- difluorfenil) metanonas

[1152]

3R-Metil-1-(4-nitrofenil)piperazinas, kurio struktūrinė formulė

[1153] pirmiausia buvo pagamintas tokiu būdu. (R)-(-)-2- ,

[1154] Metilpiperazinas (186 mg, 1,86 mmol), 1-fluor-4-nitrobenzenas (131 mg, 0,93 į mmol), EtaN (0,26 ml, 1,86 mmol) ir acetonitrilas (2 ml) virinami su grįžtamu šaldytuvu per naktį, po to sukoncentruojama vakuume. Liekana .* suspenduojama vandenyje, susidariusi kieta medžiaga nufiltruojama, plaunama minimaliu kiekiu vandens ir išdžiovinus vakuume gaunama 128 mg (62 % išeiga) ryškiai geltonos kietos medžiagos, kuri naudojama negryninta.

[1155] ¹H BMR (CDCI₃): 5 8,12 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,80-3,71 (2H, m), 3,18-3,08 (1H, m), 3,04-2,88 (3H, m), 2.58 (1H, dd, J = 12,3, 12,3 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz).

[1156] 1,2R-Dimetil-4-(4-nitrofenil) piperazinas, kurio struktūrinė formulė

[1157]

[1158] buvo pagamintas tokiu budu. 3R-Metil-1-(4-

[1159] nitrofenil)piperazino (124 mg, 0,56 mmol), natrio formiato (93 mg, 1,37 mmol), skruzdžių rūgšties (1,5 ml) ir formalino (1,5 ml) mišinys maišomas 80 °C temperatūroje per naktį, atvėsinamas, supilamas į ledo ir vandens mišinį ir

[1160] ekstrahuojama CHCI₃. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas Na₂S0₄ ir sukoncentravus gaunama 116 mg (71 % išeiga) geltonų kristalų, kurie naudojami negryninti.

[1161] 'H BMR (CDCI₃): 6 8,12 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,4 Hz), 3,76 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,67 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,14 (1H, ddd, J = 12,4, 11,7, 1,5 Hz), 2,90 (1 H, d, J = 11,7 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 11,7, 10,9 Hz), 2,40 (1H, . m), 2,34 (3H, s), 2,22 (1h\ m), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz).

[1162] 4-(3R,4-Dimetilpiperazin-1-il)anilinas, kurio struktūrinė formulė

[1163]

buvo pagamintas tokiu būdu. 1,2R-Dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazino (168 mg, 0,71 mmol), 10 % Pd/C (30 mg) ir MeOH (10 ml) mišinys maišomas vandenilio atmosferoje 1,5 valandos. Katalizatorius nufiltruojamas, ir vakuume sukoncentravus filtratą gaunama neskaidri geltona alyva, kuri naudojama negryninta. ¹H BMR (CDCI₃): 5 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,66-3,32 (4H, m), 3,05-2,89 (2H, m), 2,63-2,48 (2H. m), 2,44-2,36 (1H, m), 2,44 (3H, s), 1,22 (3H, d, J = 6,1 Hz). 4-(4-lzotiocianatofenil)-1,2R-dimetilpiperazinas, kurio struktūrinė formulė

[1164] buvo pagaminamas tokiu būdu. j 4-(3R,4-

[1165] dimetilpiperazin-1-il)anilino (0,71 mmol) tirpalą THF (15 ml) -35 °C temperatūroje sulašinamas Et_aN (0,20 ml, 1,43 mmol), o po to tiofosgenas

[1166] (58 jai, 0,75 mmol). Tirpiklis nugarinamas, o likusi liekana paskirstoma tarp CHCI₃ ir vandens. Organinis sluoksnis džiovinamas Na₂S0₄ ir sukoncentravus gaunami rudi milteliai, 184 mg, kuriuose pagal BMR yra Et₃N pėdsakų, bet jų grynumas yra pakankamas tolimesniam naudojimui.

[1167] ¹H BMR (CDCI₃): 5 7,12 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,58-3,46 (2H, m), 3,13-3,03 (2H, m), 2,89-2,75 (1H, m), 2,65-2,41 (2H, m), 2,49 (3H, s), 1,27 (3H, d, J = 6,3 Hz).

[1168] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-(4-lzotiocianatofenil)-1,2R-dimetilpiperazinas ir 2-brom-2\6'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 57 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 115-118 °C.

[1169] ¹H BMR (DMSO-d_e): 8 10,65 (1H, pl.s), 8,15 (2H, pl.s), 7,62-7,50 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,59-3,49 (2H, m), 3,34 (3H, s), 2,90-2,72 (2H, m), 2,40 (1H, t, J = 10,9 Hz), 2,28-2,05 (2H, m), 1,09 (3H, d, J = 6,2 Hz)..

[1170] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₂H₂₃N₅OSF₂ • 0,8 H₂0 • 0,6 t-BuOH: C 58,33; H 6,14; N 13,94; S 6,38. Rasta: C 58,38; H 5,92; N 13,89; S 6,33.

[1171] C( 125) pavyzdys: { 4- Amino- 2-[ 4-( 3S, 4- dimetilpiperazin- 1- il) fenilamino]-tiazol- 5- il}-( 2, 6- difluorfenil) metanonas

[1172]

4-(4-lzotiocianatofenil)-1,2S-dimetilpiperazinas, kurio strukturinė į formulė

[1173] , buvo pagaminamas tokiu pačiu budu kaip ir ■

[1174] jo enantiomeras - 4-(4-izotiocianatofenil)-1,2R-dimetilpiperazinas C(124) pavyzdžiui. Gauti geltoni milteliai turėjo tokį patj BMR spektrą ir buvo naudojami negryninti.

[1175] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 4-(4-lzotiocianatofenil)-1,2S-dimeti!piperazinas ir 2-brom-2',6'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 77 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 110-116 °C.

[1176] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,65 (1H, pl.s), 8,15 (2H, pl.s), 7,62-7.50 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,7 Hz). 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,59-3,49 (2H, m), 3,34 (3H, s), 2,90-2,72 (2H. m), 2,40 (1H, t, J = 10,9 Hz), 2,28-2,05 (2H, m), 1,09 (3H, d, J = 6,2 Hz).

[1177] IR (KBr): 3386, 3274, 3168, 2970, 2807, 1620, 1589, 1547, 1517, 1464, 1429, 1238, 1001 c_m"¹.

[1178] Analizė. Apskaičiuota pagal C22H23N5OSF2 • 0,7 H₂0 • 0,2 t-BuOH: C 58,15; H 5,65; N 14,87; S 6,81. Rasta: C 58,06; H 5,61; N 14,58; S 6,90.

[1179] C( 126) pavyzdys: ( 4- Amino- 2-{ 4-[( 3- dimeti! aminopropil) metilamino]-fenilamino} tiazol- 5- il)-( 2, 6- difluorfenil) metanonas

[1180]

N-(4-Nitrofenil)-N,N',N'-trimetilpropan-1,3-diaminas, kurio struktūrinė formulė

buvo pirmiausia pagaminamas tokiu pačiu būdu kaip ir tret-butilo [metil-(4-nitrofenil)amino]acetatas C(103) pavyzdžiui. Iš 4-fluornitrobenzeno ir N.N'.N'-trimetilpropandiamino gauta geltona alyva, kuri buvo kaitinama iki 280 °C 1 toro (133,3 Pa) slėgyje, kad būtų pašalintos pradinės medžiagos, ir gauta oranžinė alyva, 4,26 g (85 % išeiga pagal negrynintą produktą), kuri buvo naudojama negryninta. ¹H BMR (CDCI₃): 5 8,10 (2H, ddd, J = 9,5, 8,2, 5,3 Hz), 6,64 (2H, ddd, J = 9,5,8,2, 5,3 Hz), 3,50 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,08 (3H, s), 2,07 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,23 (6H, s), 1,72-1,82 (2H, m). N-(4-Aminofenil)-N,N\N'-propan-1,3-diaminas, kurio struktūrinė formulė

[1181] buvo pagamintas tokiu būdu. N-(4-

[1182] nitrofeniO-N.N'.N'-trimetilpropan-I.S-diamino (1,72 g, 7,25 mmol), alavo(ll) chlorido dihidrato (8,05 g, 36,2 mmol), dioksano (25 ml) ir etanolio (5 ml) mišinys buvo virinamas su grjžtamu šaldytuvu 3,5 vai., po to paliekamas

[1183] atvėsti. | gautą mišinį pilamas sotus vandeninis Na₂C0₃ kol nustoja skirtis dujos. Kad būtų lengviau nufiltruoti, pridedama celito. Kietos medžiagos perplaunamos MeOH, filtratas sukoncentruojamas sumažintame slėgyje ir ekstrahuojamas 10 % MeOH/CHCI3 (4x). Sumaišyti ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami Na₂S0₄ ir nugarinus gaunama juoda alyva, kuri gryninama chromatografuojant per aliuminio oksido (neutralus, I aktyvumo) kolonėlę, eliuentu naudojant 1 % MeOH/CHCU; gaunama 0,39 g (26 %) tamsėjančios rudos alyvos, kuri naudojama daugiau nebegryninta.

[1184] ¹H BMR (CDCIs): 5 6,67 (4H, dd, J = 9,0, 8,6 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,2 Hz),

[1185] 2,82 (3H, s), 2,31 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,23 (6H, s), 1,70 (2H, p, J = 7,4 Hz).

[1186] N-(4-lzotiocianatofenil)-N,N',N_,-trimetilpropan-1,3-diaminas, kurio

[1187] struktūrinė formulė

[1188]

[1189] buvo pagamintas tokiu pačiu

[1190] būdu kaip ir 4-(4-izotiocianatofenil)-1,2R-dimetilpiperazinas C(124) pavyzdžiui. Iš N-(4-aminofenil)-N,N',N_,-propan-1,3-diamino 86 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauta juoda alyva, kuri buvo naudojama negryninta.

[1191] ¹H BMR (CDCI₃): 5 7,09 (4H, d, J = 9,0 Hz), 6,59 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,94 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,29 (6H, s), 1,78 (2H, p, J = 7,2 Hz).

[1192] IR (KBr): 2127, 1605, 1514, 1379 cm_"¹.

[1193] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. N-(-lzotiocianatofenil)-N,N',N'-trimetilpropan-1,3-diaminas ir 2-brom-2',6'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) davė rudą alyvą, kuri buvo gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuuojant 4-14 % MeOH/CHCI₃ laipsnišku gradientu, ir nusodinus iš CH₂Cl₂/heksano, 51

[1194] % išeiga gauta amorfinė geltona kieta medžiaga; lyd. temp. 115-120 °C (skyla).

[1195] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,50 (1H, pl.s), 8,05 (2H, pl.s), 7,50 (1H, ddd, J = 15,3, 8,4, 6,7 Hz), 7,10-7,35 (4H, m), 6,68 (2H, d, J = 9,1 Hz), 2,84 (3H, s), 2,27 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,16 (6H, s), 1,61 (2H, p, J = 7,3 Hz).

[1196] IR (KBr): 3393, 3279, 3165, 2951, 1619, 1545, 1524, 1462, 1436 cm"¹.

[1197] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₂H₂₆F₂N₅OS (MH⁺): 446,1826. Rasta: 446,1810.

[1198] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₁H₂₃F₂N₅OS • 0,8 H₂O • 0,4 C₆Hi₄: C 59,28; H 6,56; N 14,16; S 6,49. Rasta: C 59,37; H 6,31; N 13,76; S 6,26.

[1199] C( 127) pavyzdys: ( 2, 6- Difluor1enilH2-[ 4-( 4- piridin- 4- ilpiperazin- 1- il)-fenilamino] tiazol- 5- il} metanonas

[1200]

1-(4-Nitrofenil)-4-piridin-4-ilpiperazinas, kurio strukturinė formulė

buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir tret-butilo [metil-(4-nitrofenil)amino]acetatas C(103) pavyzdžiui. 4-Fluornitrobenzenas ir 1-(4-piridil)piperazinas (Ratous et al., J. Med. Chem., vol. 8 (1965), pp. 104-107) 27 % išeiga davė rudus miltelius, kurie buvo naudojami negryninti. ¹H BMR (CD₃OD): 5 8,20 (2H, d, J = 5,0 Hz), 8,08 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,04 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,62-3,68 (4H, m), 3,50-3,56 (4H, m). 4-(4-Piridin-4-ilpiperazin-1-il)anilinas, kurio struktūrinė formulė

buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilinas C(70) pavyzdžiui. Iš 1-(4-nitrofenil)-4-piridin-4-ilpiperazino 100 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauti rudi milteliai, kurie buvo naudojami negryninti. ¹H BMR (CD₃OD): 5 8,16 (2H, d, J = 6,7 Hz), 6,90 (4H, pl.d, J = 8,9 Hz), 6,74 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,56 (4H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,1₄ (₄H, dd, J = 5,0, 4,2 Hz). 1 -(4-lzotiocianatofenil)-4-piridin-4-il)piperazinas, kurio struktūrinėformulė

[1201] buvo pagamintas tokiu būdu. | 4-

[1202] (4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)anilino (2,00 g, 7,86 mmol) tirpalą 10 % vand. HCI (10 ml) pridedama tiofosgeno (720 jil, 9,43 mmol). Po 0,5 vai. susidariusios geltonos nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos sočiu vand. NaHCO_s ir H₂O, ir išdžiovinus giliame vakuume gaunama 1,9 g (82 %) geltonų miltelių, kurie

[1203] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 6,73 (4H, d, J = 8,8 Hz), 6,51 (4H, d, J = 8,8 Hz), 3,32

[1204] Norimas junginys' buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-4-piridin-4-ilpiperazinas ir 2-brom-2',6'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) po perkristalinimo iš MeOH/CHCI₃ su DMSO pėdsakais 30 % išeiga davė gelsvai rudus miltelius; lyd. temp. 155-157 °C.

[1205] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 8,16 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,04 (1H, pl.s), 7,40-7,52 (1H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (2H, t, J = 7,7 Hz), 6,96 (2H, d. J = 9,0 Hz), f 6,85 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,60 (4H, pl.s).

[1206] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₅H₂₃F₂N₆OS (MH⁺): 493,1622. Rasta: 493,1606. Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₅H₂₂F₂N₆OS • 0,7 MeOH • 0,1 CHCI₃ • 0,1 DMSO: C 58,40; H 4,81; N 15,72; S 6,60. Rasta: C 58,38; H 4,50; N 15,37; S 7,00.

[1207] C( 128) pavyzdys: { 4- Amino- 2-[ 4-( 1- metil-[ 1, 4]- diazepan- 4- il) fenilamino]-tiazol- 5- il}-( 2, 6- difluorfenil) metanonas

[1208]

1-Metil-4-(4-nitrofenil)-[1,4]diazepanas, kurio struktūrinė formulė

buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir tret-butilo [metil-(4-nitrofenil)amino]acetatas C(103) pavyzdžiui. Iš 1-metilhomopiperazino 93 % išeiga gauti geltoni milteliai, kurie buvo naudojami negryninti. ¹H BMR (CDCI₃): 5 8,12 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,64 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,56-3,70 (4H, m), 2,74 (2H, dd, J = 4,9, 3,3 Hz), 2,58 (2H, dd, J = 5,6, 5,4 Hz), 2,40 (3H, s), 2,00-2,08 (2H, m). 4-(4-Metil-[1,4]diazepan-1-il)anilinas, kurio struktūrinė formulė

buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilinas C(70) pavyzdžiui. Iš 1-metil-4-(4-nitrofenil)-[1,4]diazepano 100 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauta purpurinės spalvos alyva, kuri tuoj pat buvo naudojama negryninta. ¹H BMR (CDCI₃): 5 6,68 (2H, d, J = 12,2 Hz), 6,60 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,52 (2H, dd, J = 4,8, 4,7 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,71 (2H, dd, J = 4,9, 4,7 Hz), 2,58 (2H, dd, J = 5.5, 5,4 Hz), 2,38 (3H, s), 1,95-2,04 (1H, m). 1-(4-lzotiociantofenil)-4-metil-[1,4]diazepanas, kurio struktūrinė formulė

[1209] buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir 1-

[1210] (4-izotiocianatofenil)-1H-imidazolas C(41) pavyzdžiui. Iš 4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)anilino gautas negrynas produktas, kurj išekstrahavus CHCb 85 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauta juoda alyva, kuri tuoj

[1211] (2H, dd, J = 4,8, 4,8 Hz), 3,45 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,67 (2H, dd, J = 4,9, 4,8

[1212] Hz), 2,53 (2H, dd, J = 5,6, 5,4 Hz), 2,36 (3H, s), 1,97 (2H, p, J = 5,7 Hz).

[1213] C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-4-metil-[1,4]diazepanas ir 2-brom-2',6'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) po perkristalinimo iš verdančio EtOH 26 % išeiga davė gelsvai rudus miltelius; lyd. temp. 138-140 °C.

[1214] ¹H BMR (DMSO-d_e): 6 8,05 (1H, s), 7,42-7,52 (1H, m), 7,10-7,22 (4H, m), 6,64 (2H, d, J ₌ 9,1 Hz), 3,36-3,52 (4H, m), 2,58 (2H, dd, J = 4,8, 4,7 Hz), 2,42 (2H, dd, J = 5,6, 5,4 Hz), 2,25 (3H, s), 1,82-1,92 (2H, m).

[1215] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₂H₂₄F₂N₅OS (MH⁺): 444,1670. Rasta:

[1216] i

[1217] 444,1656.

[1218] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₂H₂₃F₂N₅OS • 0,5 H₂O • 0,8 EtOH: C 57,92; H 5,93; N 14,31; S 6,55. Rasta: C 58,05; H 5,69; N 14,15; S 6,55.

[1219] C( 129) pavyzdys: 3-({ 4-[ 4- Amino- 5-( 2, 6- difluorbenzoil) tiazol- 2- ilamino]-fenil} metilamino) propionitrilas

[1220]

3-[Metil-(4-nitrofenil)amino]propionitrilas, kurio strukturinė formulė

buvo pagamintas tokiu budu. I N-metil-4-nitroanilino (5,00 g, 32,9 mmol) ir akrilonitrilo (7,23 ml) suspensiją dioksane (80 ml) pridedama benziltrimetilamonio hidroksido (7,23 ml 40 % tirpalo MeOH). Gautas tirpalas šildomas 55 °C temperatūroje 3,5 valandos, po to supilamas j vandenj ir ekstrahuojama 20 % izopropanoliu chloroforme. Atskirtas organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, džiovinamas K₂CO₃ ir sukoncentruojamas iki geltonos kietos medžiagos suspensijos, kuri praskiedžiama eteriu. Kieta medžiaga nufiltruojama ir išdžiovinus vakuume gaunama 6,15 g (91 % išeiga) geltonos kietos medžiagos, kuri naudojama negryninta. ¹H BMR (CDCI₃): 8 8,17 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,66 (2H, d, J = 9,4 Hz), 3,82 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,19 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 6,7 Hz). 3-[(4-Aminofenil)metilamino]propionitrilas, kurio struktūrinė formulė

[1221] buvo pagaminamas tokiu pačiu būdu kaip ir 4-(3R,4-

[1222] dimetilpiperazin-1-il)fenilaminas C(134) pavyzdžiui. Iš 3-[metil-(4-nitrofenil)amino]propionitrilo 100 % išeiga gauta ruda alyva, kuri buvo naudojama negryninta. ¹H BMR (CDCI_s): 5 6,68 (4H, s), 3,57 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,90 (3H, s), 2,51

[1223] 3-[(4-lzocianatofenil)metilamino]propionitrilas, kurio struktūrinė formulė

[1224]

[1225] buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir 4-(4-

[1226] izotiocianatofenil)-1,2S-dimetilpiperazinas C(134) pavyzdžiui. Iš 3-[(4-aminofenil)metilamino]propionitrilo 95 % išeiga gauta ruda kieta medžiaga, kuri buvo naudojama negryninta.

[1227] ¹H BMR (CDCI_s): 5 7,15 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,62 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,72 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,05 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 6,8 Hz).

[1228] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 3-[4-(4-lzotiocianatofenil)metilamino]propionitrilas ir 2-brom-2',6'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 66 % išeiga davė amorfinius geltonus miltelius; lyd. temp. 120-130 °C (skyla).

[1229] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,52 (1H, pl.s), 8,10 (2H, pl.s), 7,49 (1H, ddd, J = 15,3, 8,2, 6,7 Hz), 7,26 (2H, pl.d, J = 8,2 Hz), 7,15 (2H, dd, J = 8,1, 7,7 Hz), 6,76 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,63 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,91 (3H, s), 2,69 (2H, t, J = 6,7 Hz). IR (KBr): 3417, 3309, 1618, 1548, 1523, 1463, 1436, 1376, 1356, 1234, 1001 c_m"1.

[1230] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C_2oH_i7N₅OSF₂Na (M+Na⁺): 436,1020. Rasta: 436,1030.

[1231] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₀H₁₇N₅OSF₂ • 0,2 H₂O • 0,45 t-BuOH: C 58,13;

[1232] H 4,90; N 15,55; S 7,12. Rasta: C 57,88; H 4,79; N 15,16; S 6,95.

[1233] C( 130) pavyzdys: 2-[ 4- Amino2-( 4- nitrofenilamino) tiazol- 5- karbonil]-fenilbenzoatas

[1234]

[1235] Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. Be to, po sparčiosios kolonėlių chromatografijos buvo išskirti ir identifikuoti dar du reakcijos produktai: (Z) ir (E)-4-(2-hidroksifeni!)-3-(4-nitrofenil)-3H-tiazol-2-ilidencianamido charakteristikos duotos toliau. 4-Nitrofenilizotiocianatas ir 2'-benzoiloksi-2-bromacetofenonas davė norimą junginį, kuris yra geltona kieta medžiaga; lyd. temp. 258-260 °C. ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 11,35 (1H, s), 8,23 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,98-8,04 (4H, m), 7,85 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,35-7,67 (1H, m), 7,52-7,63 (4H, m), 7,39-7,45 (2H, m).

[1236] ¹³C BMR (MeOH-d₄): 5 181,5, 166,4, 164,4, 147,2, 145,8, 142,0, 135,2, 134,3, j

[1237] 131,2, 130,0, 129,3, 129,2, 128,3, 126,5, 125,6, 123,9, 118,3.

[1238] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₃H₁₆N4O₅S: C 59,99; H 3,50; N 12,17; S 6,96.

[1239] Rasta: C 58,25; H 3,54; N11,77; S 6,94.

[1240] Pradinio eliuavimo komponentas - (Z)-4-(2-hidroksifenil)-3-(4-nitrofenil)-3H-tiazol-2-ilidencianamidas, kurio struktūrinė formulė

[1241]

buvo išskirtas geltonos amorfinės kietos medžiagos pavidalu. ' H BMR ( DMSO-de): 6 9.79 (1H, s), 8,18 (2H, d, J = ₉,₀ Hz), 7,55 (2H, d, J ₌9,0 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,17 (1H, ddd, J = 7,5, 7,4, 1,5 Hz), 7,05 (1H, s), 6,79 (1H, dd, J = 7,6, 7,4 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,2 Hz). ¹³C BMR (MeOH-d₄): 5 176,8, 157,9, 150,3, 143,6, 141,7, 134,4, 134,2, 132,0, 126,0, 122,1, 119,5, 119,3, 117,9, 107,3. DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₁₆H₁₀N₄O₃S (MH⁺): 339,0552. Rasta: 339,0550. Tolimesnio eliuavimo komponentas - (E)-4-(2-hidroksifenil)-3-(4-nitrofenil)-3H-tiazol-2-ilidencianamidas, kurio struktūrinė formulė

[1242] buvo išskirtas geltonos amorfinės kietos

[1243] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 13,2 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,55 (1H, ddd, J = 8,6, 7,5, 1,1 Hz), 7,41 (1H, ddd, J = 8,6, 7,5, 1,1 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,1, 1,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,01 (1H,

[1244] _S).

[1245] ¹³C BMR (MeOH-d₄): 8 174,8, 162,1, 152,2, 143,6, 134,0, 131,4, 129,9, 126,4, 126,2, 122,0, 121,5, 117,8, 105,6.

[1246] C( 131) pavyzdys: ( 4- Amino- 2-{ 4-[ 4-( 2, 2, 2- trifluoretil) piperazin- 1- il]-fenilamino} tiazol- 5- il)-( 2, 6- difluorfenil) metanonas

[1247]

1-(4-Nitrofenil)-4-(2,2,2-trifluoretil)piperazinas, kurio strukturinė formulė

, pirmiausia buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir tret-butilo [metil-(4-nitrofenil)amino]acetatas C(103) pavyzdžiui. Iš 1-(4-nitrofenil)piperazino ir 1,1,1-trifluor-2-jodetano 33 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauta geltonai oranžinė kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI3): 5 8,13 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,2 Hz), 3,51-3,38 (4H, m), 3,10-2,99 (2H, m), 2,87-2,77 (4H, m). 4-[4-(2,2,2-Trifluoretii)piperazin-1 -iljanilinas, kurio struktūrinė formulė

buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilinas C(70) pavyzdžiui. Iš 1 -(4-nitrofenil)-4-(2,2,2-trifluoretil)piperazino 100 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauta rusva kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃): 5 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,40 (2H, pl.s), 3,11-3,06 (6H, m), 2,86 (4H, dd, J = 5,1, 4,7 Hz). 1-(4-lzotiocianatofenil)-4-(2,2,2-trifluoretil)piperazinas, kurio struktūrinė formulė

[1248] buvo pagamintas tokiu pačiu būdu

[1249] kaip ir 1-(4-izotiocianatofenil)-4-metilpiperazinas C(70) pavyzdžiui iš 4-[4-(2,2,2-trifluoretil)piperazin-1-il]anilino; 89 % išeiga gauti rudi milteliai.

[1250] ¹H BMR (CDCI₃): 5 7,15 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,25 (4H, dd, J = 4,9, 5,2 Hz), 3,05 (2H, kv, J = 9,5 Hz), 2,86 (4H, dd, J = 5,1, 4,8 Hz).

[1251] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-(4-lzotiocianatofenil)-4-(2,2,2-trifluoretil)piperazinas ir 2-brom-2',6'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio), išgrynius chromatografuojant per kolonėlę, eliuentu naudojant 5 % MeOH/CHCI3, 63 % išeiga davė geltonus miltelius; lyd. temp. 99-102 °C.

[1252] ¹H BMR (DMSO-d_s): 5 8,12 (1H, pl.s), 7,58-7,46 (1H, m), 7,30 (2H, pl. d, J = 7,4 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 7,8, 7,7 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,9 Hz), 3,24 (2H, kv, J = 10,3 Hz), 3,12 (4H, dd, J = 4,1, 5,0 Hz), 2,76 (4H, pl.d, J = 4,6 Hz).

[1253] IR (KBr): 3394, 3276, 3178, 3058, 2954, 2829, 1617, 1588, 1547, 1462, 1426, 1231 _cm"¹.

[1254] Analizė: Apskaičiuota pagal C₂₂H₂₀F₂N₅OS • 0,15 CHCI₃: C 51,62; H 3,94; N 13,59; S 6,22. Rasta: C 51,68; H 3,93; N 13,39; S 6,03.

[1255] D( 1) pavyzdys: ( 3- Aminofenil)-( 4- amino- 2- fenilaminotiazol- 5-il) metanonas

[1256]

[1257] A(1) pavyzdžio junginio ((4-amino-2-fenilaminotiazol-5-il)-(3-nitrofenil)metanonas, 520 mg, 1,53 mmol) ir 10 % paladžio ant anglies (80 mg) mišinys THF (10 ml) maišomas vandenilio atmosferoje per naktį. Katalizatorius nufiltruojamas, ir vakuume sukoncentravus filtratą gaunama 470 g negrynos kietos medžiagos, kurią perkristalinus iš etilacetato/benzeno gaunama 100 mg (19 % išeiga) gelsvų miltelių; lyd. temp. 162-164 °C.

[1258] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,75 (1H, s), 8,42 (2H, pl.s), 8,15 (2H, pl.s), 7,60 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,34 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,05 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,8 Hz). FABMS (MH+): 311.

[1259] Analizė: Apskaičiuota pagal C₁₆H_i4N₄OS • H₂0 • C₆H₆: C 59,30; H 4,98; N 16,66; S 9,54. Rasta: C 59,02; H 4,61; N 16,34; S 9,25.

[1260] D( 2) pavyzdys: ( 4- Aminofenil)-( 4- amino- 2- fenilaminotiazol- 5-il) metanonas

[1261] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta D(1) pavyzdyje. A(2) pavyzdžio junginio ((4-nitrofenil))-(4-arryno-2-fenilaminotiazol-5-il)metanonas) katalitinė redukcija, po perkristalinimo iš etanolio, davė 410

[1262] ¹H BMR (DMSO-de): 5 10,85 (1H, s), 8,44-8,20 (2H, pl.s), 8,36 (1H, d, J = 8,7

[1263] Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,89 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 15,9

[1264] Hz), 7,62 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,37 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, t, J = 7,8 Hz).

[1265] Analizė: Apskaičiuota pagal C₁₆H₁₄N₄OS • 0,5 H₂O: C 60,17; H 4,73; N 17,54;

[1266] S 10,04. Rasta: C 60,09; H 4,73; N 17,58; S 9,93.

[1267] D( 3) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- dimetilaminofenilamino) tiazoI- 5- il]-( 2-aminofenil) metanonas i

[1268]

[1269] Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta D(1) pavyzdyje. C(4) pavyzdžio junginio katalitinė redukcija davė 26 mg (30 % išeiga) amorfinės kietos medžiagos.

[1270] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 10,38 (1H, s), 8,06 (2H, pl.s), 7,31 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,51 (1H, t, J = 7,5 Hz), 5,75 (2H, s), 2,88 (6H, s). FABMS (MH⁺): 354.

[1271] Analizė: Apskaičiuota pagal C₁₈H₁₉N₅OS • 0,5 H₂O • 0,3 MeOH: C 59,07; H 5,74; N 18,82; S 8,62. Rasta: C 59,24; H 5,56; N 18,51; S 8,36.

[1272] D( 4) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- aminofenilamino) tiazol- 5- il] fenilmetanonas

[1273]

[1274] Šis junginys buvo pagamintas panašiu budu kaip aprašyta D(1) i ^*pavyzdyje. A(8) pavyzdžio junginio (t.y. [4-amino-2-(4-nitrofenilamino)tiazol-5-iljfenilmetanono, 450 mg, 1,32 mmol) katalitinė redukcija, po perkristalinimo iš etanolio, davė 120 mg (29 % išeiga) oranžinių miltelių; lyd. temp. 167-169

[1275] °C.

[1276] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 10,38 (1H, s), 8,15 (2H, pl.s), 7,64-7,55 (2H, m), 7,47-7,38 (3H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,20 (2H, pl.s).

[1277] Analizė: Apskaičiuota pagal C_i6H₁4N4OS - H₂0: C 56,96; H 5,08; N 16,61; S 9,50. Rasta: C 56,94; H 5,07; N 16,60; S 9,64.

[1278] D( 5) pavyzdys: 4-[ 4- Amino- 5-( 3- amino- 5- aminotiofen- 2- karbonil) tiazol- 2-ilamino] benzensulfonamidas

[1279]

[1280] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta D(1) pavyzdyje. C(95) pavyzdžio junginys buvo hidrinamas ir po perkristalinimo iš EtOH 96 % išeiga davė rudus miltelius; lyd. temp. 268-271 °C.

[1281] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,97 (1H, s), 7,91 (2H, pl.s), 7,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,28 (2H, s), 6,43 (2H, s), 5,81 (1H, s), 2,34 (3H, s). FABMS (MH⁺): 410.

[1282] Analizė: Apskaičiuota pagal C₁₅H₁₅N₅O₃S₃ • 0,1 H₂0 • 0,3 EtOH: C 44,07; H 4,03; N 16,47; S 22,63. Rasta: C 44,23; H 3,93; N 16,07; S 23,01.

E( 1) pavyzdys: 4-[ 4- Amino- 5-( 2- nitrobenzoil) tiazol- 2- ilamino]-benzenkarboksirūgštis

[1283] J A(5) pavyzdžio junginio (t.y. etilo 4-[4-amino-5-(2-nitrobenzoil)tiazol-2-ilamino]benzoato, 950 mg, 2,3 mmol) suspensiją metanolyje (15 ml) pridedama 3N NaOH (10 ml). Po 30 min. mišinys parūgštinamas iki pH 4 1N HCI; susidaro geltonos nuosėdos. Šis mišinys praskiedžiamas vandeniu (100 ml). Kieta medžiaga nufiltruojama ir perplaunama vandeniu. Perkristalinus iš etanolio, gaunama 672 mg (76 % išeiga) geltonų kristalų; lyd. temp. 289-292 °c-

[1284] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 12,75 (1H, s), 11,13 (1H, s), 8,12 (2H, pl.s), 8,08 (1H,

[1285] d, J = 7,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,82 (1H, td, J = 8,4, 0,9 Hz), 7,78-7,68 (4H, m).

[1286] Analizė: Apskaičiuota pagal C_^H_isl^O_aS: C 53,12; H 3,15; N 14,58; S 8,34. Rasta: C 53,29; H 3,25; N 14,31; S 8,11.

[1287] E( 2) pavyzdys: 4-[ 4- Amino- 2-( 4- sulfamoilfenilamino) tiazol- 5- karbonil]-benzenkarboksirūgštis

[1288]

[1289] | etilo 4-[4-amino-2-(4-sulfamoilfenilamino)tiazol-5-karbonil]benzoato (500 mg, 1,12 mmol; C(34) pavyzdys) suspensiją MeOH (10 ml) pridedama 1N vand. NaOH (3,₄ ml, 3,4 mmol). Po 4 valandų gautas mišinys

[1290] parūgštinamas 1N vand. HCI iki pH 3 ir nufiltruojama. Išskirta ruda kieta medžiaga perkristalinama iš EtOH ir gaunama 330 mg (70 % išeiga) rusvų kristalų; lyd. temp. 298,5-300 °C.

[1291] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 13,15 (1H, s), 11,14 (1H. s), 8,31 (2H, pl.s), 8,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (4H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, s). DSG FABMS (M+ Na+): Apskaičiuota: 441,0303. Rasta: 441,0320. _> _^Analizė: Apskaičiuota pagal C₁₇H₁₄N₄O₅S₂ • 0,4 H₂0: C 49,97; H 3,50; N 13,16; S 15,07. Rasta: C 48,04; H 3,48; N 12,98; S 15,18.

[1292] F pavyzdys: 2-[ 4- Amino- 2-( 4- metoksifenilamino) tiazol- 5- karbonil]-benzonitrilas

[1293]

[1294] j C(12) pavyzdžio junginio (2,00 g, 4,43 mmol) tirpalą piridine (5 ml) pridedama vario(l) cianido (709 mg, 8,86 mmol), ir mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu. Po 2 valandų gautam mišiniui leidžiama atvėsti, parūgšinama 1N vandeniniu HCI ir ekstrahuojama 20 % MeOH/CHCI₃. CHCI₃ekstraktai sumaišomi, plaunami H₂0 ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami Na₂S0₄ir nugarinus gaunama tamsiai ruda klampi alyva, kuri gryninama preparatinės plonasluoksnės chromatografijos metodu, eliuuojant 5 % MeOH/CH₂CI₂;

[1295] nusodinus iš EtOH gaunama 255 mg (61 % išeiga) geltonos amorfinės kietos

[1296] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 10,70 (1H, s), 8,24 (2H, pl.s), 7,91 (1H, d, J = 7,8 Hz),

[1297] 7,80-7,66 (2H, m), 7,61 (1H, td, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,42 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,72 (3H, s).

[1298] Analizė: Apskaičiuota pagal C₁₈H₁₄N₄O₂S • 0,25 H₂0 • 0,2 EtOH: C 60,69; H 4,35; N 15,39; S 8,81. Rasta: C 60,84; H 4,24; N 15,07; S 9,02.

[1299] G pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 1 H- benzimidazol- 6- ilamino) tiazol- 5- il]-( 3-amino- 2, 6- dichlorfenil) metanonas

[1300]

[1301] C(82) pavyzdžio junginys - N-{3-[4-amino-2-(1H-benzimidazol-6-ilamino)tiazol-5-karbonil]-2,4-dichlorfenil}acetamidas (100 mg, 0,220 mmol) sudedamas j 6N vand. H.CI (4 ml) ir maišoma kambario temperatūroje 24 vai. Mišinys neutralizuojamas 2N vand. NaOH iki pH 7, susidariusios gelsvos nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos H₂0, perkristalinamos iš Me0H/H₂0 ir išdžiovinamos giliame vakuume. Gaunama geltona kieta medžiaga 36 % ^*išeiga; lyd. temp. 235-237 °C.

[1302] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 8,16 (1H, pl.s), 7,86 (2H, pl.s), 7,38-7,62 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,50 o<

[1303] IR (KBr): 3177, 1614, 1543, 1443, 1308 cm"¹.

[1304] Analizė: Apskaičiuota pagal C_^H_^CklM_eOS • 0,8 H₂0 ■ 1 MeOH: C 46,42; H 3,81; N 18,04; S 6,88. Rasta: C 46,37; H 3,45; Cl 15,29; N 17,84; S 6,77.

[1305] H( 1) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- piperazin- 1- ilfenilamino) tiazol- 5- iI]-( 3-metiltiofen- 2- il) metanono trihidrochloridas

[1306]

[1307] Šis junginys buvo pagamintas tokiu būdu. J C(104) pavyzdžio junginio (100 mg, 0,20 mmol) tirpalą THF (1 ml) ir MeOH (0,5 ml) mišinyje supilamas

[1308] 148

[1309] 4N HCI tirpalas dioksane (200 |al, 0,80 mmol). Susidariusi suspensija virinama su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Suspensijai leidžiama atvėsti ir ji nufiltruojama. Išskirta kieta medžiaga plaunama bevandeniu eteriu ir išdžiovinus 97 % išeiga gaunama geltona kieta medžiaga; lyd. temp. 198-200 °C.

[1310] ¹H BMR (DMSO-de): 5 10,80 (1H, m), 9,22 (1H, pl.s), 7,60 (1H. d, J = 5,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,98-7,08 (3H, m), 3,38 (4H, d, J_' = 4,4 Hz), 3,22 (4H, s), 2.18 (3H, s).

[1311] IR (KBr): 3177, 1614, 1543, 1443, 1308 cm"¹.

[1312] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C_^H_^NsC^ (MH4):. 400,1266. Rasta: 400,1254.

[1313] Analizė: Apskaičiuota pagal C₁₉H₂₁N₅OS₂ • 0,6 H₂0 • 3 HCI: C 43.91; H 4,89;

[1314] N 13,47; S 12,34. Rasta: C 43,61; H 4,97; N 13,12; S 12,16.

[1315] H( 2) pavyzdys: ( 3- Amino- 2, 6- dichlorfenil)-[ 4- amino- 2-( 4- piperazin- 1-ilfenilamino) tiazol- 5- il] metanono trihidrochloridas

[1316]

[1317] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta H(1) pavyzdyje. Iš C(106) pavyzdžio junginio 48 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga; lyd. temp. >280 °C.

[1318] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 8,88 (1H, pl.s), 8,00 (1H, pl.s), 7,40 (2H, pl.s), 7,18

[1319] (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 3,38

[1320] (4H, s), 3,12 (4H, s).

[1321] IR (KBr): 3406, 1618, 1560, 1458, 1308 cm"¹.

[1322] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₀H₂₁CI₂N₆OS (MH⁺): 463,0875. Rasta: 463,0862.

[1323] Analizė: Apskaičiuota pagal C_2oH_2oCI₂N₆OS • 3 HCI • 0,5 dioksano: C 42,84; H 4,41; Cl 28,74; N 13,62; S 5,20. Rasta: C 42,96; H 4,47; Cl 28,58; N 13,53; S 5,15.

[1324] H( 3) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- piperazin- 1- ilfenilamino) tiazoI- 5- il]-( 2, 6-dichlorfenil) metanonas

[1325]

[1326] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta H(1) pavyzdyje. Iš C(105) pavyzdžio junginio 44 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga; lyd. temp. 298-300 °C.

[1327] ¹H BMR (DMSO-d_s): 5 7,60-7,50 (5H, m), 7,08 (2H, d, J = 7,8 Hz), 3,44 (4H, pl.s).

[1328] IR (KBr): 3395, 2959, 1618, 1513, 1425 cm"¹.

[1329] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₀H₂₀CI₂N₅OS (MH⁺): 448,0766. Rasta: 448,0749.

[1330] Analizė: Apskaičiuota pagal C₂₀H₁₉CI₂N₅OS ■ 1,2 H₂0 • 0,9 HCI: C 47,78; H 4 4,47; Cl 20,45; N 13,93; S 6,38. Rasta: C 47,99; H 4,38; Cl 20,57; N 13,56; S 6,24.

[1331] J( 1) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- piperazin- 1- ilfenilamino) tiazol- 5- il]-( 2, 4, 6-trichlorfenil) metanonas

[1332]

{4-Amino-2-[4-(4-t-butoksikarbonilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,4,6-trichlorfenil)metanonas, kurio struktūrinė formulė

[1333] buvo pagamintas pagrindinai

[1334] taip pat kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1 -t-Butoksikarbonil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas (iš C(101) pavyzdžio) ir 2-brom-2\4\6'-)

[1335] trichloracetofenonas (iš C(107) pavyzdžio) davė juodą dervos pavidalo medžiagą, kurią nusodinus iš EtOH gauta 144 mg (50 %) geltonų amorfinių miltelių; lyd. temp. 192-193 °C (skyla).

[1336] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 7,78 (2H, s), 7,33 (2H, pl.m), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz),

[1337] 3,15-3,05 (4H, m), 1,45 (s, 9H).

[1338] IR (KBr): 3389, 3276, 3166, 1676, 1608, 1577, 1544, 1461, 1421, 1366, 1235, 1202, 1164 cm"1.

[1339] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₅H₂₆CI₃N₅O₃SC_S (M+Cs⁺): 715,9847. Rasta: 715,9822.

[1340] Analizė: Apskaičiuota pagal C₂₅H₂₆CI₃N₅O₃S • 0,75 H₂0 0,4 EtOH: C 50,40;

[1341] H 4,90; N 11,39; Cl 17,30; S 5,22. Rasta: C 50,69; H 5,16; N 10,98; Cl 17,70;

[1342] S 4,90.

[1343] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu būdu. {4-Amino-2-[4-(4-tret-butoksikarbonilpiperazin-1 -il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,4,6-trichlorfenil)metanonas (50 mg, 0,086 mmol) buvo maišomas trifluoracto rūgštyje (TFA; 0,5 ml) 0 °C temperatūroje. Po 20 min. 0 °C temperatūroje pridedamas minimalus kiekis vandens ir neutralizavimui naudojamas sotus vandeninis NaHC0₃. Susidariusi suspensija nufiltruojama ir gaunama geltona pasta, kuri davė suspensiją MeOH/CHCI₃ ir galima buvo išskirti 22 mg (42 %)

[1344] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 7,80 (2H, s), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 9,0 Hz).

[1345] IR (KBr): 3396, 3284, 3178, 1676, 1614,1543, 1461, 1423, 1202,1137 cm-1. DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₀H₁₈CI₃N₅O₃S (MH⁺): 484,0346. Rasta: 484,0333. H( 3) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- piperazin- 1- ilfeniIamino) tiazol- 5- il]-( 2, 6-dichlorfenil) metanonas

[1346] Šis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip aprašyta H(1)

[1347] pavyzdyje. Iš C(105) pavyzdžio junginio 44 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga; lyd. temp. 298-300 °C.

[1348] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 7,60-7,50 (5H, m), 7,08 (2H, d, J = 7,8 Hz), 3,44 (4H, pl.s).

[1349] IR (KBr): 3395, 2959, 1618, 1513, 1425 cm"¹.

[1350] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₀H₂₀CI₂N₅OS (MH⁺): 448,0766. Rasta: 448,0749.

[1351] Analizė: Apskaičiuota pagal C_2oH_i9Ci₂N₅0S • 1,2 H₂0 • 0,9 HCI: C 47,78; H 4,47; Cl 20,45; N 13,93; S 6,38. Rasta: C 47,99; H 4,38; Cl 20,57; N 13,56; S 6,24.

[1352] J( 1) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- piperazin- 1- ilfenilamino) tiazol- 5- il]-( 2, 4, 6-trichlorfeniI) metanonas

[1353]

[1354] {4-Amino-2-[4-(4-t-butoksikarbonilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il>-(2,4,6-trichlorfenil)metanonas₁ kurio struktūrinė formulė

[1355] NH,

[1356] O h \ J( _Cl

[1357] 7 W/ N\

[1358] H Cl

[1359] buvo pagamintas pagrindinai

[1360] taip pat kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-t-Butoksikarbonil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas (iš C(101) pavyzdžio) ir 2-brom-2\4',6'-) t trichloracetofenonas (iš C(107) pavyzdžio) davė juodą dervos pavidalo medžiagą, kurią nusodinus iš EtOH gauta 144 mg (50 %) geltonų amorfinių miltelių; lyd. temp. 192-193 °C (skyla). ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 7,78 (2H, s), 7,33 (2H, pl.m), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz),

[1361] 3,15-3,05 (4H, m), 1,45 (s, 9H).

[1362] IR (KBr): 3389, 3276, 3166, 1676, 1608, 1577, 1544, 1461, 1421, 1366, 1235, 1202, 1164 cm'1.

[1363] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₅H₂₆CI₃N₅O₃SC_S (M+Cs⁺): 715,9847. Rasta: 715,9822.

[1364] Analizė: Apskaičiuota pagal C₂₅H₂₆CI₃N₅O₃S • 0,75 H₂0 ■ 0,4 EtOH: C 50,40;

[1365] H 4,90; N 11,39; Cl 17,30; S 5,22. Rasta: C 50,69; H 5,16; N 10,98; Cl 17,70;

[1366] S 4,90.

[1367] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu būdu. {4-Amino-2-[4-(4-tret-butoksikarbonilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,4,6-trichlorfenil)metanonas (50 mg, 0,086 mmol) buvo maišomas trifluoracto rūgštyje (TFA; 0,5 ml) 0 °C temperatūroje. Po 20 min. 0 °C temperatūroje pridedamas minimalus kiekis vandens ir neutralizavimui naudojamas sotus vandeninis NaHC0₃. Susidariusi suspensija nufiltruojama ir gaunama geltona pasta, kuri davė suspensiją MeOH/CHCI3 ir galima buvo išskirti 22 mg (42 %) geltonų amorfinių miltelių.

[1368] 'H BMR (DMSO-d_e): 5 7,80 (2H, s), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 9,0 Hz).

[1369] IR (KBr): 3396, 3284, 3178, 1676, 1614, 1543, 1461, 1423, 1202, 1137 cm"¹. DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₀H₁₈CI₃N₅O₃S (MH⁺): 484,0346. Rasta: 484,0333.

[1370] Analizė: Apskaičiuota pagal C₂₀H₁₈CI₃N₅O₃S • 0,8 MeOH • 0,8 CHCl₃: C 42,96; H 3,67; N 11,60. Rasta: C 42,87; H 3,45; N 11,27.

[1371] J( 2) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- piperazin- 1- ilfenilamino) tiazol- 5- il]-( 2, 6-difluorfenil) metanonas

[1372]

[1373] Šis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip aprašyta J(1) pavyzdyje. j C(101) pavyzdžio junginio (250 mg, 0,48 mmol) tirpalą CH₂CI₂ 0 °C temperatūroje pridedama TFA (5 ml). Po 20 min. 0 °C temperatūroje gautas skaidrus tirpalas sukoncentruojamas vakuume iki \ liekanos, kuri suspenduojama minimaliame kiekyje vandens, atšaldoma iki 0 °C ir pašarminama sočiu vandeniniu Na₂C0₃ iki pH 9. Kieta medžiaga surenkama ir perkristalinus iš EtOH gaunama 116 mg (58 % išeiga) geltonos kietos medžiagos; lyd temp. 190-193 °C.

[1374] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 8,13 (2H, pl.s), 7,52 (1H, p, J = 7,3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,7 Hz), 3,24 (4H, pl.s), 3,13 (4H, pl.s).

[1375] Analizė: Apskaičiuota pagal C2oH19N50SF2 • 0,7 H₂0 • 0,7 CF₃COOH: C 49,96; H 4,11; N 13,49; S 6,17. Rasta: C 50,16; H 4,33; N 13,14; S 6,06.

[1376] J( 3) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- piperazin- 1- ilfenilamino) tiazoI- 5- il]-( 2, 4, 6-trifluorfenil) metanonas

[1377]

I sJC-{4-Amino-2-[4-(4-t-butoksikarbonilpiperazin-1-ii)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,4,6-trifluorfenil)metanonas₁ kurio struktūrinė formulė

[1378] buvo pagamintas pagrindinai taip pat

[1379] > kaip aprašyta C(1) pavyzdyje. 1-t-Butoksikarbonil-4-(4-izotiocianatofenil)-piperazinas (iš C(101) pavyzdžio) ir 2-brom-2',4'₁6'-trifluoracetofenonas (iš

[1380] C(115) pavyzdžio) davė geltoną kietą medžiagą, kurią perkristalinus iš EtOH gauta 200 mg (80 %) geltonų amorfinių miltelių, tamsėjančių 125-130 °C

[1381] ¹H BMR (CD₃CN): 5 8,69 (1H, pl.s), 7,46 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20-7,10 (4H,

[1382] m), 3,74-3,62 (4H,m), 3,28-3,20 (4H, m), 1,60 (s, 9H).

[1383] IR (KBr): 3389, 3282, 3178, 1686, 1637, 1604, 1546, 1427, 1366, 1343, 1233, 1168, 1121, 1035, 999 cm"¹.

[1384] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₅H₂₇F₃N₅O₃S (MH⁺): 534,1787. Rasta: 534,1772.

[1385] Analizė: Apskaičiuota pagal C₂₅H₂₆F₃N₅O₃S ■ 1 H₂0 • 0,5 EtOH: C 54,35; H 5,44; N 12,19; S 5,58. Rasta: C 54,26; H 5,07; N 11,92; S 5,50.

[1386] Galutinis junginys buvo pagamintas iš esmės tokiu pačiu būdu kaip J(1) pavyzdyje; gauta ruda kieta medžiaga, kuri buvo gryninama kolonėlių chromatografijos metodu, eliuentu naudojant 10 % MeOH/CHCh, ir gauta 57 mg (60 %) geltonai oranžinės amorfinės kietos medžiagos, kuri skyla virš 205

[1387] °C.

[1388] ¹H BMR (CD₃CN): 5 7,78 (2H, s), 7,42 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,30-3,18 (4H, m), 3,14-3,02 (4H, m).

[1389] IR (KBr): 3406, 1603, 1544, 1430, 1237, 1120, 1034 cm"¹.

[1390] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₀H₁₈F₃N₅OS (MH⁺): 434,1262. Rasta: 434,1274.

[1391] Analizė: Apskaičiuota pagal C₂₀H₁₈F₃N₅OS • 0,7 MeOH • 0,7 CHCI3: C 47,65;

[1392] H 4,02; N 12,98; S 5,94. Rasta: C 47,84; H 3,64; N 12,59; S 5,69.

[1393] J( 4) pavyzdys: 4-[ 4- Amino- 5-( 2, 6- difluorbenzoil) tiazol- 2- ilamino]- N-piperidm- 4- ilmetilbenzensulfonamidas

[1394]

N-tret-Butoksikarbonil-4-karbamoilpiperidinas, kurio strukturinė formulė

buvo pagamintas tokiu budu. | izonipekotamidą (5,00 g, 39,0 mmol) dioksane (100 ml) pridedama di-tretbutildikarbonato (8,51 g, 39,0 mmoi) ir N.N-diizopropiletilamino (6,0 ml, 42,9 mmol). Mišinys maišomas per naktj, po to sumažintame slėgyje ■ nugarinamas iki sausos kiekanos. Ši liekana paskirstoma tarp CHCI₃ ir 1N HCI. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas Na₂S0₄ ir sukoncentravus gaunama 8,3 g (93 % išeiga) baltos % kietos medžiagos, kuri naudojama negryninta. ¹H BMR (CDCI₃): 6 5,53 (2H, pl.s), 4,03 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,33 (2H, tt, J = 11-.8, 3,7 Hz), 2,08 (2H, pl.s), 1,89 (2H, dd, J = 13,7, 3,7 Hz), 1,69 (1H, dd, J = 11,8, 4,4 Hz), 1,65-1,57 (1 H, m), 1,44 (9H, s). 4-Aminometii-N-tret-butoksikarbonilpiperidinas, kurio struktūrinė formulė

buvo pagamintas tokiu budu. j N-tret-butoksikarbonil-4-karbamoilpiperidiną (15,6 mmol) THF (40 ml) -78 °C temperatūroje Ar atmosferoje pridedama LiAIH₄ (592 mg, 15,6 mmol). Mišiniui leidžiama lėtai sušilti iki kambario temperatūros ir po pusės valandos jis vėl atšaldomas iki -78 °C, veikiamas etilacetatu ir paskirstomas tarp EtOAc ir 2N NaOH. Organinis sluoksnis atskiriamas, džiovinamas K₂CO₃ ir sukoncentravus gaunama 1,98 g (59 % išeiga) geltonos suspensijos, kuri naudojama negryninta. N-tret-Butoksikarbonil-4-[(4-nitrobenzensulfonilamino)metil]piperidinas, kurio struktūrinė formulė

[1395] buvo pagamintas tokiu būdu. j 4-aminometil-

[1396] N-tret-butoksikarbonilpiperidino (1,98 g, 9,24 mmol) tirpalą THF (20 ml) kambario temperatūroje pridedama 4-nitrobenzensulfonilchlorido (2,05 g, 1 9,24 mmol). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai., sukoncentruojamas vakuume ir paskirstomas tarp CH₂CI₂ ir 1N HCI. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas I_S^SC_U, perleidžiamas per sluoksnelį silikagelio ir sukoncentravus gaunama 1,71 g (46 % išeiga) geltonos kietos medžiagos, kuri naudojama negryninta.

[1397] butoksikarbonilpiperidinas, kurio struktūrinė formulė

[1398]

[1399] buvo pagamintas tokiu budu. N-tret-

[1400] Butoksikarbonil-4-[(4-nitrobenzensulfonilamino)metil]-piperidinas (1,70 g, 4,26 mmol), 10 % Pd/C (250 mg), MeOH (10 ml) ir THF (10 ml) maišomi vandenilio atmosferoje 2 vai. ir nufiltruojama. Filtratas sukoncentruojamas iki liekanos, kuri gryninama kolonėlių chromatografijos metodu, eliuentu naudojant 5 % MeOH/CHCI₃, ir gaunama 1,39 g (88 % išeiga) baltos kietos medžiagos, kuri naudojama negryninta.

[1401] N-tret-Butoksikarbonil-4-[(4-izotiocianatobenzensulfonilamino)metil]-

[1402] piperidinas, kurio strukturinė formulė

[1403]

buvo pagaminamas tokiu pačiu būdu kaip ir 1-(4-izotiocianatofenil)morfolinas C (54) pavyzdžiui. Iš 4-[(4-aminobenzensulfonilamino)metil]-N-tret-butoksikarbonil-piperidino 39% išeiga gauta geltona kieta medžiaga, kuri buvo naudojama negryninta. 4-{[4-(5-Acetil-4-aminotiazol-2-ilamino)benzensulfonilamino]metil}-N-tret-butoksikarbonilpiperidinas, kurio struktūrinė formulė

[1404] buvo pagamintas tokiu

[1405] pačiu būdu kaip ir C(1) pavyzdyje. N-tret-Butoksikarbonil-4-[(4-izotiocianatobenzensulfonilamino)metil]piperidinas ir 2-brom-2',6'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 50 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą.

[1406] ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 11,22 (1H, s), 8,20 (2H, pl.s), 7,84-7,73 (3H, m), 7,62-7,54 (2H, m), 7,24 (2H, dd, J = 7,8, 7,7 Hz), 3,89 (2H, d, J = 12,8 Hz), 3,35 (2H, s), 2,52 (2H, d, J = 1,2 Hz), 1,60 (2H, d, J = 10,1 Hz), 1,56-1,42 (1H, m),

[1407] 1,39 (9H, s), 0,91 (2H, d, J = 12,8 Hz).

[1408] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir J(1) pavyzdyje. Iš 4-{[4-(5-acetil-4-aminotiazol-2-ilamino)benzensulfonilamino]metil}-N-tret-butoksikarbonilpiperidino 28 % išeiga gauta ruda kieta medžiaga.

[1409] 'H BMR (DMSO-d_e): 5 8,11 (2H, pl.s), 7,70 (4H, pl.s), 7,58-7,42 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,80 (2H, pl.s), 3,05 (2H, d, J = 10,0 Hz), 2,60 (2H, d, J = 6,8 Hz), 1,65 (2H, d, J = 12,2 Hz), 1,52 (1H, pl.s), 1,07 (2H, d, J = 10,0 Hz).

[1410] Analizė: Apskaičiuota pagal C₂₂H₂₃N₅O₃S₂F₂ • 0,1 CH₃OH ■ 0,2 CF₃COOH: C 50,65; H 4,73; N 13,12; S 12,02. Rasta: C 50,92; H 4,46; N 12,87; S 12,18.

[1411] J( 5) pavyzdys: { 4- Amino- 2-[ 4-( cis- 3, 5- dimetilpiperazin- 1- il) fenilamino]-tiazol- 5- il}-( 2, 6- difluorfenil) metanonas

2,6-cis-Dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazinas, kurio struktūrinė formulė

[1412] pirmiausia buvo pagamintas iš esmės taip pat kaip ir

[1413] 3R-metil-1-(4-nitrofenil)piperazinas C(124) pavyzdžiui. Iš cis-2,6-

[1414] dimetilpiperazino gauta 2,19 g (100 % išeiga) geltonų miltelių; lyd. temp. 130-t

[1415] 'H BMR (CDCI_s): 5 8,03 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,88 (2H, dd, J = 12,4, 2,0 Hz), 2,82-2,68 (2H, m), 2,44-2,33 (3H, m), 1,03 (6H, d, J = 6,3 Hz).

[1416] IR (KBr): 1596, 1509, 1482, 1316, 1525, 1193, 1193, 1101 cm'¹.

[1417] Analizė: Apskaičiuota pagal C₁₂H₁₇N₃O₅: C 61,26; H 7,28; N 17,86. Rasta: C 61,26; H 7,42; N 17,84.

[1418] 1-tret-Butoksikarbonil-2,6-dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazinas, kurio

[1419] strukturinė formulė

[1420]

[1421] buvo pagamintas tokiu

[1422] būdu. J 2,6-cis-dimetil-4-(4-nitrofenii)piperaziną (1,00 g, 4,25 mmol) dioksane (20 ml) pridedama di-tret-butildikarbonato (1,12 g, 5,12 mmol) ir N,N-diizopropiletilamino (1,37 ml, 9,76 mmol). Palaikius 3 valandas 80 °C temperatūroje, mišiniui leidžiama atvėsti ir nugarinama iki sausos liekanos. Kieta medžiaga suspenduojama vandenyje, nufiltruojama, perplaunama vandeniu ir išdžiovinus vakuume gaunama 1,40 g (98 % išeiga) geltonų miltelių, kurie naudojami negryninti.

[1423] ¹H BMR (CDCI₃): 5 8,12 (2H, ddd, J = 7,3, 2,1, 2,1 Hz), 6,80 (2H, ddd, J = 7,3, 2,1, 2,1 Hz), 4,30 (2H, ddd, J = 13,2, 6,8, 4,5 Hz), 3,71 (d, 2H, J = 13,2 Hz), 3,22 (2H, dd, J = 12,8, 4,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,29 (6H, d, J = 6,8 Hz).

[1424] IR (KBr): 1689, 1594, 1489, 1400, 1322, 1257,1057 cm'¹.

[1425] 1-(4-Aminofenil)-4-tret-butoksikarbonil-3,5-dimetiIpiperazinas, kurio

[1426] struktūrinė formulė

[1427]

[1428] buvo pagamintas tokiu budu.

[1429] Negryninto 1-tret-butoksikarbonil-2,6-dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazino (1,48 g, 4,41 mmol) THF (20 ml) ir MeOH (20 ml) hidrinimas, esant 10 % Pd/C kaip katalizatoriui, davė 1,12 g (83 % išeiga) skaidrios lipnios alyvos, kuri buvo naudojama negryninta.

[1430] 'H BMR (CDCI_s): 5 8,13 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,4 Hz), 4,30 (2H, ddd, J = 13,2, 6,8, 4,5 Hz), 3,71 (2H, d, J = 13,2 Hz), 3,21 (2H, dd, J = 13,2, 4,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,29 (6H, d, J = 6,8 Hz).

[1431] piperazinas, kurio struktūrinė formulė

[1432]

[1433] buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 4-(4-izotiocianatofenil)morfolinas C (54) pavyzdžiui. Iš 1-(4-aminofenil)-4-tret-butoksikarbonil-3,5-dimetilpiperazino gauta skaidri klampi putų pavidalo medžiaga, kurią perkristalinus iš šalto eterio/heksanų, 68 % išeiga gauti gelsvai rusvi kristalai; lyd. temp. 97-98 %.

[1434] ¹H BMR (CDCI_s): 5 6,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,20- r 4,08 (2H, m), 3,08 (2H, d, J = 11,6 Hz), 2,71 (2H, dd, J = 11,6, 3,9 Hz), 1,41 (9H, s), 1,28 (6H, d, J = 6,8 Hz).

[1435] IR (KBr): 2175, 2135, 1691, 1507, 1395, 1341, 1246, 1177, 1098 cm-¹.

[1436] Analizė: Apskaičiuota pagal C₁₈H₂₅N₃O₂S: C 62,21; H 7,25; N 12,09; S 9,23. Rasta: C 62,31; H 7,32; N 11,96; S 9,39.

[1437] 4-Amino-2-[4-(1-tret-butoksikarbonil-2,6-cis-dimetilpiperazin-4-il)-fenilamino]tiazol-5-il-(2,6-difluorfenil)metanonas, kurio struktūrinė formulė

[1438]

[1439] buvo pagamintas tokiu pačiu

[1440] būdu kaip ir C(1) pavyzdyje. 1-(tret-Butoksikarbonii)-2,6-cis-dimetil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas ir 2-brom-2',6'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 51 % išeiga davė geltoną kietą medžiagą, kuri buvo naudojama negryninta.

[1441] ¹H BMR (DMSO-dg): 5 10,66 (1H. s), 8,12 (2H, pl.s), 7,56-7,44 (1H, m), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,1₅ (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,14-4,03 (2H, m), 3,49-3,₄1 (2H, m), 2,75 (2H, dd, J = 12,2, 4,4 Hz), 1,42 (9H, s), 1,24 (6H, d, J = 6,7 Hz).

[1442] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir J(1) pavyzdyje. Iš 4-amino-2-[4-(1-tret-butoksik'arbonil-2,6-dimetilpiperazin-4-il)-fenilamino]tiazol-5-il-(2,6-difluorfenil)metanono 52 % išeiga gauti rudi milteliai;

[1443] ¹H BMR (DMSO-d_e): 8 8,11 (2H, pl.s), 7,56-7,44 (1H, m), 7,26 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,0

[1444] Hz), 3,48 (2H, dd, J = 10,9, 2,2 Hz), 2,88-2,76 (2H, m), 2,07 (4H, t, J = 10,9 Hz), 1,00 (6H, d, J = 6,3 Hz).

[1445] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₂H₂₃N₅OSF₂ • 0,4 H₂0: C 58,63 H 5,32; N 15,54; S 7,11. Rasta: C 58,64; H 5,40; N 15,23; S 6,96.

[1446] J( 5) pavyzdys: { 4- Amino- 2-[ 4-( 3, 3- dimetilpiperazin- 1- il) fenilamino] tiazol-5- il}-( 2, 6- difluorfenil) metanonas

[1447]

[1448] o

[1449] 2,2-Dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazinas, kurio struktūrinė formulė

[1450]

[1451] pirmiausia buvo pagamintas tokiu būdu. Negrynintas

[1452] 2,2-dimetilpiperazinas (10,0 mmol; Chu et al., Can. J. Chem., vol. 70 (1992), pp. 1328-1337), 4-fluornitrobenzenas (5,0 mmol, 706 mg), ir K₂CO₃ (8,3 g, 60,0 mmol) DMSO (10 ml) kaitinamas 100 °C temperatūroje 4 valandas, atvėsinamas, praskiedžiamas vandeniu (100 ml) ir ekstrahuojamas

[1453] eteriu:etiIacetatu (200:50 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu (3 x) ir sočiu NaCI tirpalu ir sukoncentravs gaunama 1,17 g (100 % išeiga) geltonos kietos medžiagos, kuri buvo naudojama negryninta.

[1454] ¹H BMR (CDCI₃): 6 8,13 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,38 (2H, dd, J = 5,5, 5,0 Hz), 3,20 (2H, s), 3,07 (2H, dd, J = 5,5, 5,0 Hz), 1,21 (6H, s).

[1455] 1-tret-Butoksikarbonil-2,2-dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazinas, kurio

[1456] struktūrinė formulė

[1457]

buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 1-(4-aminofenil)-4-(tret-butoksikarbonil)-2,6-dimetilpiperazinas J(5) pavyzdžiui. Iš 2,2-dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazino 99 % išeiga gauta ryškiai geltona kieta medžiaga, kuri buvo naudota negryninta. ¹H BMR (CDCI₃): 5 8,15 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,64 (2H, d, J = 9,4 Hz), 3,90 (2H, dd, J - 6,0, 5,5 Hz), 3,54 (2H, dd, J = 6,0, 5,5 Hz), 3,53 (2H, s), 1,51 (9H, s), 1,44 (6H, s). 1-(4-Aminofenil)-4-(tret-butoksikarbonil)-3,3-dimetilpiperazinas, kurio ; strukturinė formulė

buvo pagamintas tokiu būdu. 1-tret-Butoksikarbonil-2,2-dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazinas (700 mg, 2,09 mmol) ir 10 % Pd/C (100 mg) THF (15 ml) ir MeOH (15 ml) maišomi vandenilio atmosferoje 2 vai. ir nufiltruojama. Vakuume sukoncentravus filtratą, gaunama rusva suspensija, kuri buvo naudojama negryninta. ¹H BMR (CDCI₃): 5 6,69-5,65 (4H, m), 3,67 (2H, dd, J = 5,8, 5,4 Hz), 3,21-3,14 (2H, m), 3,01 (2H, s), 1,49 (9H, s), 1,43 (6H, s). 1-(tret-Butoksikarbonil)-2,2-dimetil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas, kurio strukturinė formulė

buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 4-izotiocianatobenzamidas C(102) pavyzdžiui. Iš 1-(4-aminofenil)-4-(tret-butoksikarbonil)-3,3-dimetilpiperazino 80 % išeiga gauta balta kieta medžiaga, kuri buvo naudojama negryninta. ¹H BMR (CDC!₃): 5 7,15 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,63 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,85 (2H, dd, J = 5.9, 5.5 Hz), 3.42 (2H, dd, J = 5,9, 5,5 Hz), 3,37 (2H, s), 1,57 (9H, s), 1,44 (6H, s). 4-Amino-2-[4-(1-tret-butoksikarbonil-2,2-dimetilpiperazin-4-il)-fenilamino]tiazol-5-il-(2,6-difluorfenil)metanonas_I kurio struktūrinė formulė

[1458] buvo pagamintas tokiu pačiu budu

[1459] kaip ir C(1) pavyzdyje. 1-(tret-Butoksikarbonil)-2,2-dimetil-4-(4-izotiocianatofenil)piperazinas ir 2-brom-2',6'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 60 % išeiga davė geltonus miltelius, kurie buvo naudojami negryninti.

[1460] ¹H BMR (DMSO-d_e): 8 10,58 (1H, s), 8,13 (2H, pl.s), 7,61-7,48 (1H, m), 7,40-7.15 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3,74 (2H. dd, J = 5,8, 5,3 Hz), 3,41-3,30 (4H. m), 1,48 (9H, s), 1,39 (6H, s).

[1461] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir J(1) pavyzdyje. Iš 4-amino-2-[4-(1-tret-butoksikarbonil-2,2-dimetilpiperazin-4-il)-fenilamino]tiazol-5-il-(2,6-difluorfenil)metanono 51 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga; lyd. temp. 205-210 °C.

[1462] ¹H BMR (DMSO-de): 5 8,15 (2H, pl.s), 7,63-7,54 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,10-3,04 (2H, m), 3,02-2,95 (2H, m), 2,92 (2H, s), 1,21 (6H, s).

[1463] IR (KBr): 3276, 2961, 1620, 1590, 1546, 1516, 1464, 1429, 1364, 1257, 1232, 1002 cm"1.

[1464] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₂H₂₃N₅OSF₂ • 0,7 CH₃OH: C 58,51 H 5,58; N 15,03; S 6,88. Rasta: C 58,601; H 5,68; N 14,87; S 6,76.

[1465] K pavyzdys: { 4- Amino- 2-[ 4-( 4- piridin- 2- ilpiperazin- 1- il) fenilamino]- tiazol-5- il}-( 2, 6- difluorfenil) metanonas

[1466] 1-(4-Nitrofenil)-4-piridin-2-ilpiperazinas, kuri strukturinė formulė

[1467] i

[1468]

[1469] buvo pirmiausia pagaminamas tokiu pačiu

[1470] būdu kaip ir tret-butilo [metil-(4-nitrofenii)amino]acetatas C(103) pavyzdžiui.

[1471] Iš 1 -piridin-2-ilpiperazino ir 4-fluornitrobenzeno 85 % išeiga gauta geltona kieta medžiaga.

[1472] ¹H BMR (CDCI₃): 5 8,13-8,28 (3H, m), ₇,50-7,58 (2H, m), 7,52 (1 H, ddd, J = 15,7, 7,3, 2,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,70 (2H, dd, J = 7,4, 5,1 Hz), 3,78 (4H, dd, J = 7,4, 5,0 Hz), 3,62 (4H, dd, J = 5,7, 3,3 Hz).

[1473] 4-(1-Piridin-2-ilpiperazin-4-il)anilinas, kurio struktūrinė formulė

[1474]

[1475] buvo pagamintas tokiu pačiu būdu kaip ir 4-(4- |

[1476] metilpiperazin-1-il)anilinas C(70) pavyzdžiui. Iš 1-(4-nitrofenil)-4-piridin-2- , į! ilpiperazino 94 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauta pilka kieta medžiaga, kuri buvo naudojama negryninta.

[1477] 1,9 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,62-6,78 (4H, m), 3,72 (4H, dd, J = 5,2, 5,0 Hz), 3,48 (2H, pl.s), 3,18 (4H, t, J = 5,2, 5,0 Hz).

[1478] 1 -(4-lzotiocianatofenil)-4-piridin-2-ilpiperazinas, kurio struktūrinėformulė

[1479] , buvo pagamintas tokiu pačiu budu

[1480] kaip ir 1-(4-izotiocianatofenii)-4-piridin-4-ilpiperazinas C(127) pavyzdžiui. Iš 4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)anilino gauta 2,2 g (95 % išeiga) geltonos kietos medžiagos, kuri buvo naudojama negryninta.

[1481] ¹H BMR (CDCI₃): 5 8,26 (1H, pl.d, J = 6,3 Hz), 7,91 (1H, ddd, J = 18,1, 7,1, 1,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82-7,00 (4H, m), 4,10 (4H, dd, J = 5,3, 5,1 Hz), 3,48 (4H, dd, J = 5,3, 5,2 Hz).

[1482] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu būdu. 1 1-(4-izotiocianatofenil)-4-piridin-2-ilpiperazino (250 mg, 0,84 mmol) tirpalą sausame MeOH (4 ml) pridedama cianamido (35 mg, 0,84 mmol) ir šviežio NaOH (67 mg, 1,67 mmol) tirpalo sausame MeOH (4 ml). Po 1 valandos, pridedama 2-brom-2',6'-difluoracetofenono (iš C(79) pavyzdžio; 178 mg, 0,76

[1483] mmol). Kitą dieną susidariusi geltona suspensija nufiltruojama. Kieta

[1484] i

[1485] medžiaga plaunama H₂0 ir išdžiovinus giliame vakuume 86 % išeiga gaunama geltona kieta medžiaga; lyd. temp. 138-140 °C.

[1486] ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 8,12 (2H, dd, J = 6,5, 1,7 Hz), 7,42-7,60 (2H, m), 7,32

[1487] (2H, pl.d, J = 8,5 Hz), 7,08 (2H, t, J = 9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 7,0, 5,0 Hz), 3,62 (4H, t, J = 4,7 Hz),

[1488] 3,20 (4H, t, J = 4,7 Hz).

[1489] IR (KBr): 3369, 3180, 2835, 1620, 1597, 1546, 1466, 1433, 1232 cm"¹.

[1490] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₅H₂₃F₂N₆OS (MH⁺): 493,1622. Rasta: 493,1608.

[1491] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₅H₂₂F₂N₆OS • 0,9 H₂0: C 58,90; H 4,90; N 16,49; S 6,29. Rasta: C 58,91; H 4,64; N 16,55; S 6,24.

[1492] L pavyzdys: { 4- Amino- 2-[ 4-( 4- karboksamidopiperidin- 1- il) fenilamino}-tiazoI- 5- il}-( 2, 6- difluorfenil) metanonas

[1493]

4-Karboksamido-1-(4-nitrofenil)piperidinas, kurio struktūrinė formulė

buvo pagamintas tokiu pačiu budu kaip ir tret-butilo [metil-(4-nitrofenil)amino]acetatas C(103) pavyzdžiui. Iš 4-fiuomitrobenzeno ir izonipekotamido 98 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauti geltoni milteliai, kurie naudojami negryninti. ¹H BMR (CD₃OD): 8 8,22 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,5 Hz), 4,20 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,16 (2H, ddd, J = 25,6, 13,3, 2,7 Hz), 2,62-2,70 (1H, m), 2,02 (pl.d, J = 10,3 Hz), 1,85-1,95 (2H, m). 1-(4-Aminofenil)-4-karboksamidopiperidinas, kurio struktūrinė formulė

buvo pagaminamas tokiu pačiu būdu kaip ir 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilinas C(70) pavyzdžiui. Iš 4-karboksamido-1-(4-nitrofenil)piperidino 100 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauti geltoni milteliai, kurie buvo naudojami negryninti. ¹H BMR (CD₃OD): 6 6,60 (2H, pl.s), 6,42 (2H, pl.s), 3,22 (2H, pl.s), 2,38 (2H, pl..s), 2,02 (1H, pl.s), 1,72-1,92 (4H, m). 4-Karboksamido-1-(4-izotiocianatofenil)piperidinas, kurio struktūrinė formulė

[1494] buvo pagamintas tokiu pačiu

[1495] būdu kaip ir 1-(4-izotiocianatofenil)-4-piridin-2-ilpiperazinas K(1) pavyzdžiui. Iš 1-(4-aminofenil)-4-karboksamidopiperidino 93 % išeiga gauti kreminės spalvos milteliai, kurie buvo naudojami negryninti.

[1496] ¹H BMR (CDCI₃): 8 7,14 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,50 (1H, pl.s), 5,30 (.1 H, pl.s), 3,74 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,82 (2H, ddd, J = 24,3, 12,5, 2,8 Hz), 2,30-2,40 (1H, m), 1,80-2,08 (4H, m).

[1497] Galutinis junginys buvo pagaminamas tokiu būdu. j 4-karboksamido-1-(4-izotiocianatofenil)piperidino (198 mg, 0,76 mmol) tirpalą MeOH (3 ml) pridedama cianamido (32 mg, 0,76 mmol) ir natrio metoksido tirpalo MeOH (1,65 ml 0,5 N, 0,83 mmol). Po 2 valandų pridedama H₂O. Geltonos nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos vandeniu ir perkristalinus iš verdančio MeOH gaunama 200 mg (63 % išeiga) amorfinių geltonų miltelių; lyd. temp.

[1498] >300 °C.

[1499] ¹H BMR (DMSO-d_e): 8 7,46-7,58 (1H, m), 7,28 (2H, dd, J = 8,8, 7,5 Hz), 7,16 (3H, dd, J = 8,0, 7,7 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,68 (2H, pl.d, J = 12,6 Hz), 3,64 (2H, ddd, J = 23,7, 12,1, 2,8 Hz), 2,04-2,18 (1H, m), 1,52-1,82 (4H, m).

[1500] DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₂₂H₂iF₂N₅0₂SNa (M+Na⁺): 480,1282. Rasta: 480,1266.

[1501] Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₂H₂1F₂N₅O₂S • 0,2 H₂0: C 57,31; H 4,68; N 15,19; S 6,95. Rasta; C 57,25; H 4,63; N 15,31; S 7,01.

[1502] M pavyzdys: 1-{ 4-[ 4- Amino- 5-( 2, 6- difluorbenzoiI) tiazol- 2- ilamino] fenil}-piperidin- 4- karboksirūgštis

[1503]

1-(4-Nitrofenil)piperidin-4-karboksirūgštis, kurios strukturinė formulė

[1504] buvo pagaminta tokiu pačiu būdu kaip ir tret-

[1505] butilo [metil-(4-nitrofenil)amino]acetatas C(103) pavyzdžiui. Iš 4-fluornitrobenzeno ir izonipekoto rūgšties 89 % išeiga (pagal negrynintą produktą) gauti geltoni milteliai, kurie buvo naudojami negryninti.

[1506] ¹H BMR (CDCI₃): 5 8,00 (2H, d, J = 10,8 Hz), 6,71 (2H, d, J = 10,7 Hz), 3,80 (1H, t, J = 3,9 Hz),.3,72.(1 H, t, J = 3,8 Hz), 2,98 (2H, ddd, J = 24,3, 11,1, 3,0

[1507] Hz), 2,48-2,60 (1H, m), 1,88-2,02 (2H, m), 1,68-1,82 (2H, m).

[1508] Benzilo 1-(4-nitrofenil)piperidin-4-karboksilatas, kurio struktūrinė

[1509] formulė

[1510]

[1511] buvo pagamintas tokiu būdu. j 1-(4-

[1512] nitrofenil)piperidin-4-karboksirūgšties (500 mg, 2,01 mmol) suspensiją

[1513] acetonitrile (10 ml) pridedama K₂CO₃ (612 mg, 4,44 mmol) ir benzilo bromido (265 nl, 2,22 mmol). Gautas mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu 2 vai., paliekamas atvėsti ir praskiedžiamas H₂0. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas eteriu (2 x 50 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgS0₄, nufiltruojama ir sukoncentravus vakuume gaunama 470 mg (64 %

[1514] išeiga pagal negrynintą produktą) geltonos kietos medžiagos, kuri buvo naudojama negryninta.

[1515] ¹H BMR (CDCI3): 5 8,13 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,30-₇,₄2 (5H, m), 6,83 (2H, d, J = 9,4 Hz), 5,18 (2H, s), 3,92 (2H, dd, J = 3,9, 3,5 Hz), 3,10 (2H, ddd, J = 24,5, 13,7, 2,9 Hz), 2,62-2,70 (1H, m), 2,08 (2H, dd, J = 13,5, 3,5 Hz), 1,84-1,94 (2H, m).

[1516] Benzilo 1-(4-aminofenil)piperidin-4-karboksilatas, kurio struktūrinė

[1517] formulė

[1518]

[1519] buvo pagamintas tokiu budu. Į

[1520] benzilo 1-(4-nitrofenil)piperidin-4-karboksilato (400 mg, 1,18 mmol) tirpalą dioksane (5 ml) ir etanolyje (1 ml) pridedama alavo(ll) chlorido dihidrato (1,06 g, 4,70 mmol). Gautas tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 valandas, paliekamas atvėsti ir kietoms medžiagoms nusodinti pridedamas nedidelis kiekis celito. Mišinys pašarminamas iki pH 8 sočiu vandeniniu NaHC0₃ ir nufiltruojamas. Filtratas praskiedžiamas vandeniu (50 ml) ir ekstrahuojamas 5 į % MeOH CHCI₃ (2 x 50 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgS0₄, nufiltruojama ir sukoncentravus vakuume gaunama 400 mg (100 % išeiga pagal negrynintą produktą) kreminės spalvos miltelių, kurie naudojami negryninti.

[1521] ¹H BMR (CDCI3): 5 7,30 (5H, pl.s), 6,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,42 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,94 (2H, s), 3,28 (1H, dd, J = 3,6, 3,1 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 3,6, 3,0 Hz), 2,46 (2H, ddd, J = 23,2, 11,8, 2,8 Hz), 2,14-2,28 (1H, m), 1,60-1,88 (4H,

[1522] m).

[1523] Benzilo 1-(4-izotiocianatofenil)piperidin-4-karboksilatas, kurio

[1524] struktūrinė formulė

[1525]

[1526] buvo pagamintas

[1527] tokiu būdu. j benzilo 1-(4-aminofenil)piperidin-4-karboksilato (400 mg, 1,29 mmol) tirpalą THF (5 ml) -35 °C temperatūroje pridedama E&N (435 jai, 3,12 mmol), o po to tiofosgeno (108 įiI, 1,42 mmol). Gatam mišiniui leidžiama

[1528] sušilti iki kambario temperatūros, maišoma 0,5 vai., praskiedžiama H₂O (50 ml) ir ekstrahuojama CHCI₃ (2 x 50 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgS0₄, nufiltruojama ir sukoncentravus sumažintame slėgyje gaunama 400 mg (92 % išeiga) geltonų miltelių, kurie buvo naudojami negryninti. ¹H BMR (CD₃OD): 5 8,10 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,38 (5H, d, J = 4,5 Hz), 6,92

[1529] (2H, d, J = 9,5 Hz), 5,18 (2H, s), 4,00 (1H, t, J = 3,4 Hz), 3,96 (1H, dd, 'j = 3,5, 3,2 Hz), 3,13 (2H, ddd, J = 24,9, 13,8, 2,9 Hz), 2,71-2,77 (1H, m), 2,05 (2H, dd, J = 14,1, 3,4 Hz), 1,74-1,83 (2H, m).

[1530] Benzilo 1-{4-[4-amino-5-(2,6-difluorbenzoil)tiazol-2-ilamino]fenil}piperidin-4-karboksilatas, kurio struktūrinė formulė

[1531]

[1532] buvo pagamintas panašiu

[1533] būdu kaip aprašytas C(1) pavyzdžio junginiui gauti. Benzilo 1-(4-izotiocianatofenil)piperidin-4-karboksilatas ir 2-brom-2',6'-difluoracetofenonas (iš C(79) pavyzdžio) 82 % išeiga davė rudus miltelius, kurie buvo naudojami negryninti.

[1534] 'H BMR (DMSO-d_e): 6 7,30 (1H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,96 (2H, s), 3,62 (2H, pl.d, J = 9,2 Hz), 2,80 (2H, ddd, J = 26,4, 14,1, 2,6 Hz), 2,36-2,58 (1H, m), 2,04 (2H, pl.d, J = 3,1 Hz), 1,80-1,92 (2H, m).

[1535] Galutinis junginys buvo pagamintas tokiu būdu. j benzilo 1-{4-[4-amino-5-(2,6-difluorbenzoil)tiazol-2-ilamino3fenil}piperidin-4-karboksilato (150 mg, 0,27 mmol) ir etanolio (10 ml) mišinj pridedama 20 % paladžio(ll) hidroksido ant anglies (60 mg). Gautas mišinys maišomas vandenilio atmosferoje 48 valandas. Katalizatorius nufiltruojamas per celito sluoksnelį ir perplaunamas etanoliu. Filtratas sukoncentruojamas sumažintame slėgyje ir nuosėdų susidarymui sukelti pridedama nedidelis kiekis etilacetato ir CHCI3. Kieta medžiaga nufiltruojama, plaunama etilacetatu ir išdžiovinus gaunama 40 mg (30 %) melsvų amorfinių miltelių, lyd. temp. 275-277 °C, kurie buvo naudojami negryninti.

[1536] ¹H BMR (DMSO-d₆): 6 8,10 (1H, pl.s), 7,46-7,58 (1H, m), 7,30 (2H, pl.d, J = 7,5 Hz), 7,16 (2H, dd, J = 8,0, 7,9 Hz), ₆,₉₂ (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,58 (2H, pl.d, J = 12,6 Hz), 2,52 (2H, dd, J = 11,2, 10,4 Hz), 2,32-2,40 (1H, m), 1,88 (2H, pl. d, J = 16,1 Hz), 1,58-1,70 (2H, m). Analizė. Apskaičiuota pagal C₂₂H₂₀F₂N₄O₃S ■ 0,9 H₂0 • 0,1 CHCI₃: C 54,55; H 4,54; N 11,51; S 6,59. Rasta: C 54,55; H 4,30; N 11,13; S 6,40.

[1537] N( 1) pavyzdys: [ 4- Amino- 2-( 4- nitrofenilamino) tiazol- 5- il]-( 2-hidroksifenil)-

[1538]

ir N( 2) pavyzdys: N-[ 5-( 2- hidroksibenzoil)- 2-( 4- nitrofenilamino) tiazol- 4-il]- benzamidas

[1539] Abu šie junginiai buvo gauti tame pačiame eksperimente. C(130) pavyzdžio galutinis junginys maišomas 2,5 % vand. KOH (5 ekv.) ir tetrahidrofurano mišinyje vieną valandą. Negrynų produktų mišinys skirstomas sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuentu naudojant 5 % MeOH/CH₂CI₂, ir gaunami abu N(1) ir N(2) pavyzdžių junginiai atitinkamai 30 ir 50 % išeigomis, kurie yra geltonos amorfinės kietos medžiagos.

[1540] N(1) pavyzdys: [4-Amino-2-(4-nitrofenilamino)tiazol-5-il]-(2-hidroksifenil)-metanonas: ¹H BMR (DMSO-d_e): 6 11,40 (1H, s), 11,00 (1H, s), 8,24 (4H. d, J = 9,3 Hz), 7,89 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,47 (1H. d, J = 6,9 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,9, 7,7 Hz), 6,92 (2H, d, J = 7,8 Hz). DSG FABMS: Apskaičiuota pagal C₁₆H₁₂N₄O₄S (MH⁺): 357,0658. Rasta: 357,0660. N(2) pavyzdys: N-[5-(2Hidroksibenzoil)2-(4-nitrofenilamino)tiazol-4-il]-benzamidas: ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 11,80 (1H, s), 11,60 (1H, s), 10,30 (1H. s), 8,27 (2H. d, J = 9,2 Hz), 8,00 (2H, d,_.J = 9,2 Hz), 7,92 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,56-7,68 (3H, m), ₇,₄3 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 7,34 (1H, ddd, J = 8,5, 7,0, 1,6 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 7,6, 7,5 Hz).

[1541] Kiti šio išradimo junginiai gali būti pagaminami panašiais į čia aprašytus būdais. Papildomi šio išradimo junginių pavyzdžiai pateikti toliau duodamose I, II ir III lentelėse, kuriose parodyti biocheminių ir biologinių bandymų rezultatai.

[1542] Priklausančios nuo ciklino kinazės aktyvumas buvo matuojamas kiekybiškai nustatant fermento katalizuojamo, priklausančio nuo laiko radioaktyvaus fosfato, susidariusio iš [³²P]ATP arba [³³P]ATP, įsiterpimą j

[1543] baltymą-substratą. Jeigu nenurodyta kitaip, bandymai buvo vykdomi 96 duobučių plokštelėse, naudojant 50 įiI bendrą tūrj 10 mM HEPES (N-[2-hidroksietil]piperazin-N'-[2-etansulfonrūgštis]), 10 mM MgCl₂, 25 įiM adenozino trifosfato (ATP), 1 mg/ml ovalbumino, 5 |ig/ml leupeptino, 1 mM ditiotreitolio, 10 mM 1-glicerofosfato, 0,1 mM natrio vanadato, 1 mM natrio fluorido, 2,5 mM etilenglikol-bis({3-aminoetileteris)-N,N,N',N'-tetraacto rūgšties (EGTA), 2 % (t/t) dimetilsulfoksido ir 0,03-0,4 |aCi [^32/33P]ATP reakcijai.

[1544] Reakcijos buvo inicijuojamos fermentu, inkubuojamos 30 °C temperatūroje ir nutraukiamos po 20 min. pridedant etilendiamintetraacto rūgšties (EDTA) iki 250 mM. Po to fosforilintas substratas buvo sulaikomas ant nitroceiiuliozinės arba fostoceliuliozinės membranos naudojant 96 duobučių filtravimo jtaisą, o nejsiterpęs radioaktyvumas buvo pašalinamas kelis kartus plaunant 0,85 % fosfato rūgštimi. Radioaktyvumo kiekis nustatomas eksponuojąnt išdžiovintas membranas fosforo kiekio matuoklyje.

[1545] Eksperimentinės Kj reikšmės buvo matuojamos nustatant fermento aktyvumą esant jvairioms junginio-inhibitoriaus koncentracijoms ir atimant foninj radioaktyvumą, išmatuotą nesant fermento. Kinetiniai parametrai (k_cat, ATF K_m) buvo išmatuoti kiekvienam fermentui įprastomis bandymo sąlygomis, nustatant pradinių greičių priklausomybę nuo ATP koncentracijos. Inhibicijos duomenys buvo apdorojami taikant konkurencinės inhibicijos lygtį panaudojant Kaleidagraph (Synergy Software) arba konkurencinės stipraus ryšio inhibicijos lygtj panaudojant KineTic (BioKin, Ltd.) programą.

[1546] CDK4/ciklino D retinobtastomos kinazės aktyvumo inhibavimas

[1547] Žmogaus CDK4 ir ciklino D3 kompleksas arba ciklino D1 ir žmogaus CDK4 sulieto baltymo ir glutation-S-transferazės (GST-CDK4) kompleksas, arba žmogaus CDK4 ir genetiškai sutrumpinto (1-264) ciklino D3 kompleksas buvo išskirti naudojant tradicines biochemines chromatografines metodikas iš vabzdžių ląstelių, kurios buvo koinfekuotos atitinkamais bakulovirusų ekspresijos vektoriais (žr. pvz., Meijer and Kim, "Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases", Methods in Enzymol., vol. 283 (1997), pp. 113-128.). Šis fermentinis kompleksas (5 arba 50 nM) buvo tiriamas naudojant 0,3-0,5 iag išgryninto rekombinantinio retinoblastomos baltymo fragmento (Rb) kaip substrato. Šis inžinerinis Rb fragmentas (natyvaus retinoblastomos baltymo 386-928 liekanos; 62,3 kDa) turi daugumą fosforilinimo vietų, randamų natyviame 106 kDa baltyme, o taip pat šešių histidino liekanų laisvą galą gryninimui palengvinti. Fosforilintas Rb substratas buvo surinktas mikrofiltravimo būdu ant nitroceiiuliozinės membranos ir jo kiekis nustatytas

[1548] panaudojant fosforo kiekio matuoklį kaip aprašyta aukščiau. Stipriai susirišančių inhibitorių matavimams fermentinio komplekso koncentracijos buvo sumažintos iki 5nM,o bandymo trukmė pailginta iki 60 minučių, kurios metu produkto susidarymo priklausomybė nuo laiko buvo tiesinė.

[1549] i

[1550] CDK2 buvo išskirtas naudojant publikuotą metodiką (Rosenblatt et al., "Purification and Crystallization of Human Cyclin-dependent Kinase 2", J.

[1551] Mol. Bioi, vol. 230, 1993, pp. 1317-1319) iš vabzdžių ląstelių, kurios buvo infekuotos bakuloviruso ekspresijos vektoriumi. Ciklinas A buvo išskirtas iš E.

[1552] coli ląstelių, ekspresuojančių pilno ilgio rekombinantinj cikliną A, o sutrumpintas ciklino A konstruktas buvo pagamintas panaudojant ribotą proteolizę ir išgrynintas pagal ankstesnj aprašymą (Jeffrey et al., "Mechanism of CDK activation revealed by the structure of a cyclin A-CDK2 complex", Nature, vol. 376 (27 July 1995), pp. 313-320). Išgrynintas proteolizuotas ciklinas A buvo naudojamas bandyme, imant 3-5 kartų jo perteklių CDK2 atžvilgiu. Kitu atveju, CDK2 ir proteolizuoto ciklino A kompleksas buvo pagamintas ir išgrynintas panaudojant gelfiltraciją. Substratas šiam bandymui buvo tas pats Rb substrato fragmentas, naudotas CDK4 bandymams, o CDK2/ciklino A ir CDK4/ciklino D3 testų metodikos buvo iš esmės tokios pačios, išskyrus tai, kad CDK2 buvo 150 nm arba 5 mn. K, reikšmės buvo išmatuotos taip kaip aprašyta aukščiau.

[1553] CDK1( cdc2)/ ciklino B histono H1 kinazės aktyvumo inhibavimas

[1554] Žmogaus CDK1 (cdc2) ir ciklino B kompleksas buvo gautas iš New England Biolabs (Beverly MA). Kitu atveju, CDK/glutation-S-transferazės-ciklino B1 kompleksas buvo išskirtas naudojant giminingumo glutationui chromatografiją iš vabzdžių ląstelių, kurios buvo koinfekuotos atitinkamais bakuloviruso ekspresijos vektoriais. Bandymas buvo vykdomas taip kaip aprašyta aukščiau, 30 °C temperatūroje, naudojant 2,5 vienetų dcd2/ciklino

[1555] B, 10 Įig histono H1 baltymo ir 0,1-0,3 _nCi [32/33P]ATP vienam bandymui. Fosforilintas histono substratas buvo surenkamas mikrofiltruojant per fosfoceliuliozinę P81 membraną ir kiekis nustatomas naudojant fosforo kiekio matuoklį taip kaip aprašyta aukščiau. K, reikšmės buvo išmatuotos naudojant aukščiau aprašytas kreivės pritaikymo programas.

[1556] Bandymų su junginiais, j kuriuos jeipa aukščiau aprašyti būdingi pavyzdžiai bei papildomi pavyzdžiai, pažymėti priešdėliu "I" (pvz. 1(1), l(2) ir t.t. pavyzdžiai), kuriuose "*" žymi, kad junginys turi žinomą struktūrą (t.y. pats junginys yra žinomas), rezultatai yra pateikti toliau duodamose I, II ir III

[1557] lentelėse. Jeigu nenurodyta kitaip konkrečioje skiltyje, vienetai ir naudoti testai yra tokie, kaip nurodyta lentelės kolonėlės viršuje. Sutrumpinimas "N.I"

[1558] reiškia, kad esant nurodytai koncentracijai inhibicijos nebuvo pastabėta.

[1559]

[1560] Ląstelių augimo inhibavimasrcitotoksiškumo įvertinimas

[1561] Ląstelių augimo inhibavimas buvo matuojamas naudojant tetrazolio druskos testą, kuris yra paremtas gyvybingų ląstelių sugebėjimu redukuoti 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-[2H3-difeniltetrazolio bromidą (MTT) j formazaną

[1562] (Mossman, Journal of Imunological Methods, vol. 65 (1983), pp. 55-58). Vandenyje netirpus ryškiai raudonas formazanas buvo detektuojamas spektrofotometriškai. jvairių linijų ląstelės (HCT-116, Saos-2, U2-OS, SVV480, COLO-205, RXF-393, M14, MDA-MB-468 ir MCF7) buvo auginamos 96 duobučių plokštelėse. Ląstelėmis padengiama atitinkamoje terpėje, imant 135 _^l/duobutei arba McCoy 5A Medium (Saos-2, U2-OS, SW480 ir HCT-116

[1563] ląstelėms), RPMI (COLO-205, RXF-393, M1₄ ląstelėms) arba Minimum Essential Medium Eagle (MDA-MB-468 ir MCF₇ ląstelėms). Plokštelės buvo inkubuojamos keturias valandas, po to pridedama junginio-inhibitoriaus. Buvo pridedamos įvairios junginio-inhibitoriaus koncentracijos 0,5 % (t/t) dimetilsulfokside (15 _^l/duobutei), ir ląstelės inkubuojamos 37 °C

[1564] temperatūroje (5 % C0₂) 4-6 dienas (priklausomai nuo ląstelių tipo). Inkubacijos pabaigoje pridedama MTT, kad galutinė jo koncentracija būtų 0,2

[1565] mg/ml, ir ląstelės inkubuojamos 37 °C temperatūroje dar 4 valandas.. Nucentrifugavus plokšteles ir pašalinus terpę, buvo matuojama formazano

[1566] (ištirpinto dimetilsulfokside) sugertis esant 540 nm bangos ilgiui. Iš pusiau logoritminės inhibitoriaus koncentracijos priklausomybės nuo procentinės inhibicijos nustatoma junginio-inhibitoriaus koncentracija, sukelianti 50 % augimo inhibavimą. Visi rezultatai buvo lyginami su kontrolinėmis ląstelėmis, paveiktomis vien tik 0,5 % (t/t) dimetilsulfoksidu.

[1567]

[1568] Junginių sugebėjimas inhibuoti retinoblastomos baltymo (pRb) fosforilinimą buvo įvertinta VVestern'o blotų analizės metodu. Hiperfosforilinto pRb konversijai j hipofosforilintą pRb matuoti buvo naudojamas anti-Rb antikūnas. Specifiniai^ defosforilinimui prie serino 780 (anksčiau buvo parodyta, kad šioje vietoje fosforilina CDK4/ciklinas D) buvo naudotas anti-fosfo-Rb (ser 780). Toliau duodamoje III lentelėje "+" pažymėtas fosforilinimo inhibavimas, o "-" pažymėta, kad inhibavimo nebuvo.

[1569] Žmogaus storosios žarnos auglio ląstelės (HCT-116 ląstelės; 5 x 10⁶) buvo paskleistos ant 100 mm lėkštelių ir paliktos augti per naktį. Pridedama kiekvieno junginio 5 nM 12 valandų. Po to ląstelės surenkamos ir centrifuguojamos. Suspaustos ląsteliės lizuojamos pridedant 100 _[i\ lizavimo buferio (50 mM HEPES (pH 7,0), 250 mM NaCI, 5 mM etilendiamintetraacto rūgšties, 0,1 % Nonidet P-40, 1 mM ditiotreitolio, 2 mM natrio pirofosfato, 1

[1570] ■P' ■ fenilmetilsulfonilfluorido). Natrio dodecilsulfato-poliakrilamido gelio v elektroforezės (SDS-PAGE) ant 6 % gelio būdu išskirta 40 miligramų baltymo. - Baltymai buvo perkelti, ant nitroceliuliozės ir blokuoti 5 % blokavimo buferiu Tris-buferuotame fiziologiniame tirpale per naktj. Anti-Rb antikūnas (Pharmingen), anti-fosfo-Rb (ser 780) antikūnas (MBL) ir antrinis antikūnas buvo inkubuojami 1 vai. kambario temperatūroje, po to tris kartus plaunami 0,01 % Tween-20 Tris-buferuotu fiziologiniu tirpalu. Rb baltymas detektuojamas naudojant chemiliuminescenciją pagal gamintojo nurodymus (Amersham).

[1571] Aukščiau duoti pavyzdžiai iliustruoja I formulės junginius ir bandymus, kurius nesunkiai galima atlikti, norint nustatyti jų aktyvumą įvairių CDK/ciklino kompleksų atžvilgiu. Turėtų būti suprantama, kad tokie bandymai arba kitokie specialistams žinomi bandymai gali būti panaudoti inhibitoriui, turinčiam pageidaujamą aktyvumą prieš pasirinktą taikin], išrinkti.

[1572] Kadangi išradimas buvo pailiustruotas remiantis konkrečiais ir tinkamiausiais jo įgyvendinimo variantais, specialistai supras, kad gali būti padarytos įvairios jo variacijos ir modifikacijos pagal įprastus būdus ir išradimo praktiką. Pavyzdžiui, specialistai turėtų pripažinti, kad gali būti padarytos I formulės junginių variacijos ir pakeitimai, nepaveikiant žymiu mastu jų efektyvumo farmacinėse kompozicijose. Taigi, išradimas neturi būri apribotas šio aprašymo, bet apibūdinamas toliau duodama apibrėžtimi ir jos ekvivalentais.

Apibrėžtis

1. Junginys, kurio formulė I:

kurioje:R¹ yra turinti arba neturinti pakaitų grupė, pasirinkta iš: Ci-e-alkilo; C₁-₆-alkenilo; Ci-e-alkinilo; C_i.₆-alkoksilo; Ci-e-alkoholio, karbociklinio arba heterociklinio, monociklinio arba kondensuoto arba nekondensuoto policiklinio cikloalkilo; karbociklinio arba heterociklinio, monociklinio arba kondensuoto arba nekondensuoto policiklinio arilo; karbonilo; eterio; (C₁-₆-alkil)-karbonilo; (Cve-alkilJ-arilo; (Ci^-alkil)-cikloalkilo; (C_i.₆-alkil)-(Ci-₆-alkoksilo); aril-(Ci- 6-alkoksilo); tioeterio; tiolio; ir sulfonilo; ir kai R¹ yra pakaitų, kiekvienas pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas; halogenalkilas;Ci-e-alkilas; Ci-₆-alkenilas; C_i.₆-alkinilas; hidroksilas; C_i^-alkoksilas; aminogrupė; nitrogrupė; tiolinė grupė; tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupė; amidogrupė; fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupė; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamido grupė; ketogrupė; aldehido grupė;esterio grupė; deguonis; karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis cikloalkilas; arba karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis arilas; irR² yra karbociklinė arba heterociklinė, monociklinė arba kondensuota,arba nekondensuota policiklinė žiedinė struktūra, turinti pakaitą greta prijungimo vietos esančioje padėtyje, ir šioje žiedinėje struktūroje taip pat gali būti pakaitų,kur kiekvienas R² pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas; halogenalkilas; C^-alkilas; Ci-e-alkenilas; Ct-e-alkinilas; hidroksilas; Ci-e-alkoksilas; aminogrupė; nitrogrupė; tiolinė grupė; tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupė; amidogrupė; fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupė; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamidogrupė; ketogrupė; aldehido grupė; esterio grupė; deguonis; karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis cikloalkilas; arba karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis arilas;i arba I formulės junginio farmaciškai priimtina druska, arba provaistas, arba farmaciškai aktyvus I formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos metabolitas.

R¹ yra turinti arba neturinti pakaitų grupė, pasirinkta iš: Ci-e-alkilo; C₁-₆-alkenilo; Ci-e-alkinilo; C_i.₆-alkoksilo; Ci-e-alkoholio, karbociklinio arba heterociklinio, monociklinio arba kondensuoto arba nekondensuoto policiklinio cikloalkilo; karbociklinio arba heterociklinio, monociklinio arba kondensuoto arba nekondensuoto policiklinio arilo; karbonilo; eterio; (C₁-₆-alkil)-karbonilo; (Cve-alkilJ-arilo; (Ci^-alkil)-cikloalkilo; (C_i.₆-alkil)-(Ci-₆-alkoksilo); aril-(Ci- 6-alkoksilo); tioeterio; tiolio; ir sulfonilo; ir kai R¹ yra pakaitų, kiekvienas pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas; halogenalkilas;

2. Junginys, jo farmaciškai priimtina druska, provaistas arba farmaciškai aktyvus jo metabolitas pagal 1 punktą, kuriame; kai R¹ turi pakaitų, kiekvienas pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas; halogenalkilas; C₁.₆-alkilas; Ci.₆-alkenilas; C_i^-alkinilas; hidroksilas, deguonis, Ci-e-alkoksilas, aminogrupė, nitrogrupė, tiolinė grupė, tioeterio grupė, iminogrupė, cianogrupė, amidogrupė, fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupė; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamidogrupė; ketogrupė; aldehido grupė arba esterio grupė; ir kiekvienas R² pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas; halogenalkilas; Cve-alkilas; Ci-₆-alkenilas; C_i^-alkinilas; hidroksilas, Ci-e-alkoksilas, aminogrupė, nitrogrupė, tiolinė grupė, tioeterio grupė, iminogrupė, cianogrupė, amidogrupė, fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupė; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamidogrupė; ketogrupė; aldehido grupė arba esterio grupė.

3. Junginys, jo farmaciškai priimtina druska, provaistas arba farmaciškai aktyvus jo metabolitas pagal 1 punktą, kuriame R¹ yra pakaitų turinti fenilo grupė.

4. Junginys, jo farmaciškai priimtina druska, provaistas arba farmaciškai aktyvus jo metabolitas pagal 1 punktą, kuriame R¹ yra fenilas, kuriame kaip pakaitai yra alkilamino- arba piridino grupė.

5. Junginys, jo farmaciškai priimtina druska, provaistas arba farmaciškai aktyvus jo metabolitas pagal 1 punktą, kuriame R¹ yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš;

6. Junginys, jo farmaciškai priimtina druska, provaistas arba farmaciškai aktyvus jo metabolitas pagal 1 punktą, kuriame R¹ yra fenilas, kaip pakaitus turintis karbonilo arba sulfonamido grupę, kuriose gali būti pakaitų.

7. Junginys, jo farmaciškai priimtina druska, provaistas arba farmaciškai aktyvus jo metabolitas pagal 1 punktą, kuriame R¹ yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:

kur R³ yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš C_i.₆-alkilo, Ci^-alkoksigrupės, arilo, ariloksigrupės ir aminogrupės.

8. Junginys, jo farmaciškai priimtina druska, provaistas arba farmaciškai aktyvus jo metabolitas pagal 1 punktą, kuriame R² yra orto-pakeistas fenilas arba tienilas.

9. Junginys, jo farmaciškai priimtina druska, provaistas arba farmaciškai aktyvus jo metabolitas pagal 1 punktą, kuriame R² yra o-halogenfenilas arba o-dihalogenfenilas.

10. Junginys, jo farmaciškai priimtina druska, 'provaistas arba farmaciškai aktyvus jo metabolitas pagal 9 punktą, kuriame R² yra o-difluorfenilas.

11. Junginys pagal 1 punktą, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:

bei jo farmaciškai tinkamos druskos, provaistai ir jo aktyvūs metabolitai.

12. Junginys pagal 1 punktą, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:

bei jo farmaciškai tinkamos druskos, provaistai ir jo aktyvūs metabolitai.

13. Junginys, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:

arba šio junginio farmaciškai priimtina druska, provaistas arba aktyvus jo metabolitas.

14. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į ją jeina:(a) tam tikras kiekis ląstelės ciklą kontroliuojančio agento, efektyviai inhibuojančio CDK4 arba CDK4/ciklino kompleksą, ir šis ląstelės ciklą kontroliuojantis agentas yra pasirinktas iš:(i) junginio, kurio formulė I:

kurioje:R¹ yra turinti arba neturinti pakaitų grupė, pasirinkta iš: Ci-₆-alkilo; Ct-₆-alkenilo; Ci^-alkinilo; Ci-₆-alkoksilo, C_^-alkoholio grupės; karbociklinio arba heterociklinio, monociklinio arba kondensuoto, arba nekondensuoto, policiklinio cikloalkilo; karbociklinio arba heterociklinio, monociklinio arba kondensuoto, arba nekondensuoto policiklinio arilo; karbonilo; eterio; (C₁.₆-alkil)-karbonilo; (C_i.₆-alkil)-arilo; (C_i.₆-alkil)-cikloalkilo; (C_i^-alkil)-(C_i^-alkoksilo); ariHCve-alkoksilo); tioeterio; tiolio; ir sulfonilo; ir kai R¹ turi pakaitų, kiekvienas pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas; halogenalkilas;Ci-e-alkilas; Ci-₆-alkenilas; C_^-alkinilas; hidroksilas; C_i^-alkoksilas; aminogrupė; nitrogrupė; tiolinė grupė; tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupė; amidogrupė; fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupė; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamido grupė; ketogrupė; aldehido grupė; esterio grupė; deguonis; karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis cikloalkilas; arba karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis arilas; ir R² yra karbociklinė arba heterociklinė, monociklinė arba kondensuota, arba nekondensuota policiklinė žiedinė struktūra, turinti pakaitą šalia prijungimo vietos esančioje padėtyje, ir šioje žiedinėje struktūroje taip pat gali būti pakaitų,kur kiekvienas R² pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas; halogenalkilas; Ci-₆-alkilas; C,_^-alkenilas; C^-alkinilas; hidroksilas; C_i.₆-alkoksilas; aminogru'pė; nitrogrupė; tiolinė grupė; tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupė; amidogrupė; fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupė; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamidogrupė; ketogrupė; aldehido grupė; esterio grupė; deguonis; karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis cikloalkilas; arba karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis arilas;(ii) farmaciškai priimtinos I formulės junginio druskos; ir(iii) provaisto arba farmaciškai aktyvaus I formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos metabolito; ir(b) farmaciškai priimtinas nešiklis.

(a) tam tikras kiekis ląstelės ciklą kontroliuojančio agento, efektyviai inhibuojančio CDK4 arba CDK4/ciklino kompleksą, ir šis ląstelės ciklą kontroliuojantis agentas yra pasirinktas iš:(i) junginio, kurio formulė I:

15. Ląstelės ciklą kontroliuojančio agento, pasirinkto iš grupės, susidedančios iš:junginių, kurių formulė I:

junginių, kurių formulė I:

kurioje:_> R¹ yra turinti arba neturinti pakaitų grupė, pasirinkta iš: C^-alkilo; C_i.₆-alkenilo; C_i.₆-alkinilo; C_i.₆-alkoksilo; C_i.₆-alkoholio; karbociklinio arba heterociklinio, monociklinio arba kondensuoto arba nekondensuoto policiklinio cikloalkilo; karbociklinio arba heterociklinio, monociklinio arba kondensuoto arba nekondensuoto policiklinio arilo; karbonilo; eterio; (C,.₆-alkil)-karbonilo; (C_i.₆-alkil)-arilo; (C_i._s-alkil)-cikloalkilo; (Ci. 6-alkil)-(C,.6-alkoksilo); aril-(C_i.₆-alkoksilo); tioeterio; tiolio; ir sulfonilo; ir kai R¹ turi pakaitų, kiekvienas pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas; halogenalkilas; Ci-e-alkilas; C_i.₆-alkenilas; Ci-₆-alkinilas; hidroksilas; deguonis; Ci-e-alkoksilas; aminogrupė; nitrogrupė; tiolinė grupė; tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupė; amidogrupė; fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupė; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamido grupė; ketogrupė; aldehido grupė; arba esterio grupė; irR² yra karbociklinė arba het'erociklinė, monociklinė arba kondensuota, arba nekondensuota policiklinė žiedinė struktūra, turinti pakaitą greta prijungimo vietos esančioje padėtyje, ir šioje žiedinėje struktūroje taip pat gali būti pakaitų,kur kiekvienas R² pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas; halogenalkilas; C_i.₆-alkilas; C^-alkenilas; C_i.₆-alkinilas; hidroksilas; C₁-₆-alkoksilas; aminogrupė; nitrogrupė; tiolinė grupė; tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupė; amidogrupė; fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupė; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamidogrupė; ketogrupė; aldehido grupė; arba esterio grupė;I formulės junginių farmaciškai priimtinų druskų irprovaistų ir farmaciškai aktyvių I formulės junginių ir jų farmaciškai priimtinų druskų metabolitų panaudojimas gamyboje medikamentų, skirtų ligos arba sutrikimo gydymui, kuriame tarpininkauja CDK4 arba CDK4/ciklino komplekso inhibicija, subjektams, kuriems reikia tokio gydymo._> R¹ yra turinti arba neturinti pakaitų grupė, pasirinkta iš: C^-alkilo; C_i.₆-alkenilo; C_i.₆-alkinilo; C_i.₆-alkoksilo; C_i.₆-alkoholio; karbociklinio arba heterociklinio, monociklinio arba kondensuoto arba nekondensuoto policiklinio cikloalkilo; karbociklinio arba heterociklinio, monociklinio arba kondensuoto arba nekondensuoto policiklinio arilo; karbonilo; eterio; (C,.₆-alkil)-karbonilo; (C_i.₆-alkil)-arilo; (C_i._s-alkil)-cikloalkilo; (Ci. 6-alkil)-(C,.6-alkoksilo); aril-(C_i.₆-alkoksilo); tioeterio; tiolio; ir sulfonilo; ir kai R¹ turi pakaitų, kiekvienas pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas; halogenalkilas; Ci-e-alkilas; C_i.₆-alkenilas; Ci-₆-alkinilas; hidroksilas; deguonis; Ci-e-alkoksilas; aminogrupė; nitrogrupė; tiolinė grupė; tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupė; amidogrupė; fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupė; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamido grupė; ketogrupė; aldehido grupė; arba esterio grupė; irR² yra karbociklinė arba het'erociklinė, monociklinė arba kondensuota, arba nekondensuota policiklinė žiedinė struktūra, turinti pakaitą greta prijungimo vietos esančioje padėtyje, ir šioje žiedinėje struktūroje taip pat gali būti pakaitų,kur kiekvienas R² pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas; halogenalkilas; C_i.₆-alkilas; C^-alkenilas; C_i.₆-alkinilas; hidroksilas; C₁-₆-alkoksilas; aminogrupė; nitrogrupė; tiolinė grupė; tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupė; amidogrupė; fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupė; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamidogrupė; ketogrupė; aldehido grupė; arba esterio grupė;I formulės junginių farmaciškai priimtinų druskų irprovaistų ir farmaciškai aktyvių I formulės junginių ir jų farmaciškai priimtinų druskų metabolitų panaudojimas gamyboje medikamentų, skirtų ligos arba sutrikimo gydymui, kuriame tarpininkauja CDK4 arba CDK4/ciklino komplekso inhibicija, subjektams, kuriems reikia tokio gydymo.

16. Junginys, kurio formulė I:

R² yra turinti arba neturinti pakaitų: karbociklinė arba heterociklinė, monociklinė arba kondensuota, arba nekondensuota policiklinė žiedinė struktūra; kurioje kiekvienas galimas R² pakaitas nepriklausomai nuo kitų yra halogenas; deguonis; halogenalkilas; Cve-alkilas; Ci-e-alkenilas; Ci^-alkinilas; hidroksilas; C_i.₆-alkoksilas; karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis cikloalkilas; arba karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis arilas; aminogrupė; nitrogrupė; tiolinė grupė; tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupė; amidogrupė; fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupė; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamidogrupė; ketogrupė; aldehido grupė; arba esterio grupė;arba I formulės junginio farmaciškai priimtina druska, arba provaistas, arba farmaciškai aktyvus I formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos metabolitas.

17. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad j ją jeina:(a) efektyvus kiekis CDK4 arba CDK4/ciklino komplekso inhibavimui ląstelės ciklą kontroliuojančio agento, pasirinkto iš;(i) junginio, kurio formulė I;

kurioje:R¹ yra pasirinktas iš

R² yra turinti arba neturinti pakaitų: karbociklinė arba heterociklinė, monociklinė arba kondensuota, arba nekondensuota policiklinė žiedinėstruktūra; kurioje kiekvienas galimas R² pakaitas nepriklausomai nuo kitų yrat halogenas; deguonis; halogenalkilas; C_i.₆-alkilas; C^-alkenilas; Ci-e-alkinilas;hidroksilas; C_i^-alkoksilas; karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis cikloalkilas; arba karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis arilas; aminogrupė; nitrogrupė; tiolinė grupė; tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupė; amidogrupė; fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupė; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamidogrupė; ketogrupė; aldehido grupė; arba esterio grupė;(ii) farmaciškai priimtinos I formulės junginio druskos; ir(iii) provaisto arba farmaciškai aktyvaus I formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos metabolito; ir(b) farmaciškai priimtinas nešiklis.

(a) efektyvus kiekis CDK4 arba CDK4/ciklino komplekso inhibavimui ląstelės ciklą kontroliuojančio agento, pasirinkto iš;(i) junginio, kurio formulė I;

kurioje:R¹ yra pasirinktas iš

R² yra turinti arba neturinti pakaitų: karbociklinė arba heterociklinė, monociklinė arba kondensuota, arba nekondensuota policiklinė žiedinėstruktūra; kurioje kiekvienas galimas R² pakaitas nepriklausomai nuo kitų yrat halogenas; deguonis; halogenalkilas; C_i.₆-alkilas; C^-alkenilas; Ci-e-alkinilas;hidroksilas; C_i^-alkoksilas; karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis cikloalkilas; arba karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis arilas; aminogrupė; nitrogrupė; tiolinė grupė; tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupė; amidogrupė; fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupė; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamidogrupė; ketogrupė; aldehido grupė; arba esterio grupė;(ii) farmaciškai priimtinos I formulės junginio druskos; ir(iii) provaisto arba farmaciškai aktyvaus I formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos metabolito; ir(i) junginio, kurio formulė I;

kurioje:R¹ yra pasirinktas iš

R² yra turinti arba neturinti pakaitų: karbociklinė arba heterociklinė, monociklinė arba kondensuota, arba nekondensuota policiklinė žiedinėstruktūra; kurioje kiekvienas galimas R² pakaitas nepriklausomai nuo kitų yrat halogenas; deguonis; halogenalkilas; C_i.₆-alkilas; C^-alkenilas; Ci-e-alkinilas;hidroksilas; C_i^-alkoksilas; karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis cikloalkilas; arba karbociklinis arba heterociklinis, monociklinis arba kondensuotas, arba nekondensuotas policiklinis arilas; aminogrupė; nitrogrupė; tiolinė grupė; tioeterio grupė; iminogrupė; cianogrupė; amidogrupė; fosfonato grupė; fosfino grupė; karboksigrupė; tiokarbonilas; sulfonilas; sulfonamidogrupė; ketogrupė; aldehido grupė; arba esterio grupė;R¹ yra pasirinktas iš

R² yra turinti arba neturinti pakaitų: karbociklinė arba heterociklinė, monociklinė arba kondensuota, arba nekondensuota policiklinė žiedinė(ii) farmaciškai priimtinos I formulės junginio druskos; ir(iii) provaisto arba farmaciškai aktyvaus I formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos metabolito; ir(b) farmaciškai priimtinas nešiklis.

LT4855B