[LT] Išradimas yra iš farmacinės chemijos, konkrečiai skirtas N-{4-[bis(2-chloretil)amino]fenilacetil}-L-alanino vaistiniam produktui fenalonui, jo gamybos būdui ir šį junginį turinčiai farmacinei kompozicijai bei vaisto formai.@Išradime pateikiamas gamybos būdas užtikrina vaistinio produkto aktyvios medžiagos fenalono išskyrimą ir išgryninimą. Taip pat pateikiama fenaloną turinti farmacinė kompozicija bei vaisto forma - 300 mg tabletės, atitinkančios farmakopėjos reikalavimus. Gydant ligonius fenalonu pagrindinės indikacijos yra hemoblastozės: piktybinės limfomos (Hodžkino ir ne Hodžkino), limfoepitelioma, lėtinė limfoleukozė, mielominė liga, Kapoši sarkoma, o taip pat kai kurie solidiniai navikai - seminoma, kiaušidžių vėžys.
[EN] The present invention is directed to a new method for a preparation of a known preparation fenalon, which is used for treating of some kinds of hemoblastoses and solid tumours. The method provides preparing of pure N-{4-[bis(2-chlorethyl)amino]phenylacetyl}-L-phenylalanine like active ingredient of pharmaceutical composition. The preparation tablet contains 300 mg of active substance.
[0001] Išradimas yra iš farmacinės chemijos, konkrečiai skirtas N-{4-[bis(2-chloretil)amino]fenilacetil}-L-fenilalanino vaistiniam produktui fenalonui,formulės:
[0002] jo gamybos būdui ir šį junginį turinčiai farmacinei kompozicijai ir vaisto formai.
[0003] Fenalonas yra klinikose vartojamo vaisto lofenalio analogas. Lofenalis yra skiriamas piktybinių limfomų, lėtinės limfoleukozės ir kiaušidžių navikų gydymui. Lyginant su fenalonu lofenalis pasižymi mažesniu priešnavikinio veikimo spektru, priešnavikiniu aktyvumu ir didesniu toksiškumu [M.fl.MauiKOBCKHH JleKapCTBeHHbie epeflCTBa, t 2, B., 1994, C.383].
[0004] Norimas junginys buvo sukurtas pakeitus lofenalio citostatinės di-(2-chloretil)amino grupės transportini komponentą, kuriuo yra raceminė aminorūgštis D,L-fenilalaninas, fiziologiškai aktyvesniu jo enantiomeru - L-fenilalaninu. Fenalono eksperimentiniai ir 1-os fazės klinikiniai tyrimai, aprašyti monografijoje [Fenalolis. V. "Mokslas" 1991] (fenalolis yra fenalono sinonimas), parodė jo privalumus lyginant su lofenaliu ir kitais klinikose naudojamais struktūriniais analogais. Ištyrus fenalono priešnavikines savybes ir palyginus su lofenalio, chlorbutino atitinkamomis savybėmis patvirtinta, kad mūsų siūlomas junginys yra aktyvus priešnavikinis preparatas. Jis du kartus aktyviau už lofenalį slopina epitelinės kilmės navikų: pienliaukės adenokarcinomos Ca 755, priešskrandžio naviko OŽ-5, epidermoidinės plaučių karcinomos LL augimą. Patvirtinti fenalono privalumai gydant mezenchiminės genezės navikus, melanoma B-16 ir sarkoma 180. Fenalonas aktyviau už lofenalį gydo leukozes - lėtinę limfoleukozę L1210, leukozę La. Rodikliai, atspindintys toksikologinių ir terapinių dozių santykį, rodo, kad maksimali toleruojama fenalono dozė yra didesnė negu lofenalio. Fenalono chemoterapinis indeksas didesnis kaip chlorbutino. Fenalonas turi saikingą šalutinį poveikį sergančiam organizmui.
[0005] Minimi privalumai sąlygojo fenalono gamybos technologijos taip pat farmacinių kompozicijų ir vaisto formos, kurios atitiktų farmakopėjos reikalavimus, parengimą.
[0006] Žinomas fenalono ir jo struktūrinių analogų p-[bis-(2-chloralkil)amino]fenilalkano rūgščių, turinčių DL-valino, DL-metionino, DL-fenilalanino liekanas gavimo būdas, susidedantis iš atitinkamų aminorūgščių metilo ar etilo esterių ir p-[bis-(2-chloralkil)amino]fenilalkano rūgščių kondensavimo, naudojant dicikloheksilkarbodiimidą ir tolesnio esterinių grupių atskėlimo vandeniniame šarmų tirpale [ m3b. AH CCCP Cep. xmm. 1961, No. 7. c. 1299],
[0007] Šio metodo trūkumas yra tas, kad atskėlimo reakcijoje naudojami šarmai skatina biologiškai svarbios funkcinės (2-chloralkil)amino grupės kovalentinio C-CI ryšio hidrolizę. Todėl pramoniniam lofenalio ir jo struktūrinių analogų gavimui buvo panaudotas patogesnis būdas: acilinant aminorūgštį bis-(2-chloretil)aminofenilalkano rūgščių chloranhidridu literatūroje aprašytu Šotteno-Baumano reakcijos metodu [npenapaTMBHaa opraHunecKan xmmhh. M,1959 c.356].
[0008] Šis būdas pritaikytas fenalono gavimui ir aprašytas SU Aut. liud. Nr. 522176
[0009] (1976). Pagal šį išradimą N-{4-[bis-(2-chloretil)amino]fenilaceti!}-L-fenilalaninas gaunamas acilinant L-fenilalaniną šarminėje terpėje 4-[bis-(2-chloretil)amino]fenilacto rūgšties chloranhidrido hidrochloridu vandens-organinio tirpiklio terpėje. Tačiau eksperimentinėje išradimo aprašymo dalyje nurodytas bandymas, naudojant tik vieną tirpiklį - dioksaną, nuo -2 iki +5 °C temperatūroje. Šiuo būdu sintetinant fenaloną gali susidaryti priemaiša - 4-[bis(2-chloretil)amino]fenilacto rūgštis. Jos susidarymas apsunkina galutinės medžiagos, atitinkančios vaistinių produktų kokybės reikalavimus, išskyrimą. Produktas gryninamas sudarant jo druską su monoetanolaminu ir pastarąją suskaldant vandenilio chlorido rūgštimi. Gamyboje dviejų stadijų gryninimo procesas ilgina gamybos laiką, didina savikainą ir neužtikrina geros produkto kokybės. Šiuo metodu gryninto junginio kai kurios fizikines-cheminės konstantos ir medžiagos grynumo rodikliai: spalva, tirpumas organiniuose tirpikliuose, lydymosi temperatūra, tirpalo skaidrumas ir spalva, specifinės priemaišos, chloridų ir sulfatinių pelenų kiekiai, netektis džiovinant ir pagrindinio junginio kiekis netenkina vaistinių produktų kokybės reikalavimų (1 lentelė).Šiame išradime pateikiamas gamybos būdas užtikrinantis N-{4-[bis(2-chloretil)amino]fenilacetil}- L-fenilalanino, fenalono vaistinio produkto aktyvios medžiagos, atitinkančios farmakopėjos straipsnio ( FS 46-94;Fenalono farmakopėjos straipsnis patvirtintas 1995.10.12. Lietuvos Respublikos SAM Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos) reikalavimus, išskyrimą ir išgryninimą. Taip pat išradime pateikiama fenaloną turinti farmacinė kompozicija ir vaisto forma. Tikslas pasiekiamas: acilinant L-fenilalaniną šarminėje terpėje 4-[bis-(2-chloretil)amino]fenilacto rūgšties chloranhidrido hidrochloridu vandens organinio tirpiklio tirpale (geriausiai tinka acetonas) nuo 0 iki+5°C temperatūroje, išskiriant produktą ekstrahuojant organiniais tirpikliais, pasirenkant chlorintus angliavandenilius, pvz. trichlormetaną ir apdorojant ekstraktą, kad gauti produkto kristalines nuosėdas; tolesnio nuosėdų gryninimo kristalinant ir plaunant organiniais tirpikliais.
[0010]
[0011] Kristalinių nuosėdų išskyrimui geriausiai tinka aprotoninių netirpių vandenyje tirpiklių mišiniai pav. trichlormetanas ir petrolio eteris.
[0012] aprotoniniai tirpikliai netirpūs vandenyje. Geriausiai, pavyzdžiui, tinka: alkoholiai, geriau - etanolis, propanolis; acetatai - geriau etilo acetatas; eteris. Gautas fenalono produktas džiovinamas, pašalinant absorbuotus organinius tirpiklius ir gaunant produktą, kuriame fenalono turi būti-ne mažiau kaip 98,5 %. Produktas džiovinamas įprastiniais laboratoriniais metodais, geriausiai džiovinimui naudoti ne aukštesnę kaip 40° C temperatūrą. Teigiamas efektas gaunamas naudojant L-fenilalanino perteklių, acilinimui parenkant dalinai arba gerai vandenyje tirpius tirpiklius, kuriuose chloranhidridas yra geriau tirpus. Prototipe naudojamas brangesnis tirpiklis dioksanas pakeičiamas pigesniu tirpikliu acetonu. Produktas išgryninamas kristalinant ir plaunant. Džiovinamas pašalinant absorbuotus organinius tirpiklius ir vandenį iki fenalono kiekis produkte pasiekia ne mažiau kaip 98,5 % ir ne daugiau kaip 100,5 %.
[0013] Išradime siūlomu būdu gauto fenalono kokybės rodikliai yra aukštesni kaip prototipo būdu gauto produkto (1 lentelė). Junginio fizikinė-cheminė konstanta - lydymosi temperatūra yra aukštesnė (109-113° C) lyginant su prototipu. Optinio grynumo konstanta - specifinis optinio sukimo kampas [ot]D20 nuo +45° iki 50° C (C=2, CHCb) matuojamas organiniame tirpiklyje trichlormetane, kadangi medžiagos tirpalas šiame tirpiklyje yra skaidrus. Prototipe ši konstanta galėjo būti nustatoma tik 7N vandenilio chlorido rūgšties tirpale, kadangi dėl esančių priemaišų produkto tirpalai kai kuriuose organiniuose tirpikliuose drumsti. Pagerinti kiti produkto rodikliai: tirpumas organiniuose tirpikliuose, medžiagos tirpalo skaidrumas ir spalva, sumažinti specifinės priemaišos (iki 0,5 %), chloridų kiekiai, netektis džiovinant ir padidintas pagrindinio junginio fenalono kiekis produkte.
[0014] Išradime siūlomu būdu pagamintas fenalonas atitinka toliau išvardintus farmakopėjos reikalavimus (FS 46-94):
[0015] Jautrumas šviesos poveikiui - šviesoje ir aukštesnėje temperatūroje tamsėja,
[0016] Tirpumas - gerai tirpus acetone, tirpus trichlormetane, mažai tirpus 95 % etanolyje, netirpus vandenyje,
[0017] Produkte, išdžiovintame iki pastovios masės fenalono aktyvios medžiagos turi būti ne mažiau kaip 98,5 % ir ne daugiau kaip 100,5 %.
[0018] Fenalono PMR spektras (d6-acetonas) (5, m.d.) : 3,01 - 3,14 m (2H, CH2-CH); 3,41 s (2H, CH2-CO) ; 3,75 m (8H, CH2-CH2); 4,72 m (1H, CH) ; 6,16-7,05 m (4H, C6H4) ; 7,13 m (5H, C6H5). IR spektras (KBr, v, cm'1): 3350(NH), 3050, 3020 (CH=), 2950, 2910, 2870 (CH), 1620 (CONH), 1740, 1765 (COOH), 810 (CH=). UV spektras (etanolyje) ?.max. nm 260,4 (£ge4,34); 301,2 ( čge 3,35).
[0019] Farmacinės kompozicijos ir vaisto forma
[0020] Eksperimentinių tyrimų rezultatai patvirtino, kad gydymui fenaloną rekomenduojama vartoti peroraliniu būdu (per os) ir tinkama vaisto forma yra
[0021] tabletės. Preparato dozių nustatymas (titravimas) klinikoje pradėtas nuo terapinių dozių, išaiškintų eksperimentiniuose tyrimuose. Fenalono terapinė dozė yra plačiose ribose - nuo 200 iki 600 mg/m2. Dozių eskolacijos seka svyravo nuo 25 iki 700 mg/m2. Palaipsniui didinant pradinę fenalono dozę buvo pasiekta optimali paros dozė (400-600 mg/m2; gydymo kursas - 12-15 parų) dar toleruojamų pašalinių
[0022] reiškinių fone.Tolesnis fenalono dozės didinimas galėtų sukelti pašalinių reiškinių intensyvumą. Vengiant nepageidaujamo poveikio ligoniams, buvo rekomenduota fenalono vaistinė forma (tabletės), turinti optimalų aktyvios medžiagos kieki (300 mg) vienoje tabletėje. Gydymui fenalonas skiriamas per os 3-4 kartus po 1 tabletę per dieną, paros dozė 400-600 mg/m2.
[0023] Vaistinės formos, turinčios fenalono aktyvią medžiagą, gali talpinti standartines farmacijoje naudojamas pagalbines medžiagas, sudarant įvairias farmacines kompozicijas tabletėje. Ruošiant tabletės farmacinę kompoziciją eksperimentiškai nustatyta, kad pagalbinių komponenčių kiekis gali svyruoti nuo 21 iki 25 masės %. Parenkant optimalią farmacinę kompoziciją ir paruošiant vaistinės formos gavimo technologiją, vienas iš svarbiausių veiksnių, turinčių įtakos gamybos procesui, yra aktyvaus junginio (fenalono) mechaninės ir fizikines-cheminės savybės: birumas - 0,58 g/cm2/s, susispaudimas - 0,92 g/cm, užpildymo tankis - 0,38 g/cm3 ir išstūmimo jėga - 70,2 kg/cm2. Fenalonas yra nehigroskopinė medžiaga ir savo sudėtyje kristalizacinio vandens neturi, tačiau medžiaga yra jautri šviesos, drėgmės ir temperatūros poveikiui, ypatingai šiems faktoriams veikiant kartu. Esant mažam medžiagos birumui ir susispaudimui, reikia naudoti pagalbines medžiagas, pagerinančias tabletuojamos masės slidimą, purių komponenčių surišimą, jų susispaudimą bei suformuotos tabletės kietumą, irstamumą, aktyvios medžiagos biotransformaciją organizme ir, nepakeičiantį fenalono fizikinių-cheminių savybių, drėgnos granuliacijos būdą. Pagalbinėmis medžiagomis geriau naudoti: natrio chloridą, krakmolą, stearatus, polivinilpirolidoną. Paruoštos skirtingų farmacinių kompozicijų fenalono 300 mg tabletės, turinčios vidutinę masę 380 mg ir 400 mg.
[0024] Šiame išradime pateikiamas fenalono 300 mg tablečių, atitinkančių farmakopėjos vaistų formų reikalavimus, gavimo būdas. Tikslas pasiekiamas presuojant sausą granuliatą, paruoštą iš farmacinių komponenčių drėgnos granuliacijos būdu su polivinilpirolidono tirpalu poliariniame tirpiklyje, geriau etanolyje.
[0025] Šiuo būdu pagamintos tabletės atitinka farmakopėjos reikalavimus (FS 47-94; Fenalono 300 mg tablečių farmakopėjos straipsnis patvirtintas Lietuvos Respublikos SAM Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos 1995.10.12) (2 lentelė). Tablečių fizikiniai
[0026] parametrai taip pat atitinka šios vaisto formos farmakopėjinius reikalavimus: tablečių atsparumas trinčiai yra 97,4-98,0 % (turi būti ne mažiau 97,0 %),
[0027] tablečių kietumas - n = 0,20, spaudžiant į briauną 80-90 niutonų jėga (turi būti ne mažiau kaip 0,06), irstamumas neviršija 15 min., tablečių tirpumas atitinka reikalavimus - per 45 min. į tirpalą vidutininškai pereina ne mažiau 75 % aktyvaus junginio (fenalono).
[0028] Fenalono tyrimas klinikoje atliktas gydant 296 ligonius, sergančius įvairiomis navikų nozologinėmis formomis. Preparato efektyvumas klinikoje buvo tiriamas 18 įvairios histogenetinės prigimties navikų atžvilgiu: Hodžkino limfoma, ne Hodžkino limfoma, lėtinė limfoleukozė, limfoepitelioma, mielominė liga, Kaposi sarkoma, krūties, plaučių, skrandžio, tiesiosios žarnos, kiaušidžių, šlapimo pūslės, priešinės liaukos, inkstų navikai, seminoma, melanoma, sinovioma, plokščialąsteliniai galvos-kaklo navikai.
[0029] Fenalonas yra efektyvus gydant sergančiuosius piktybinėmis limfomomis, limfoepitelioma, lėtine limfoleukoze, mielonine liga, Kaposi sarkoma, lėtine limfoleukoze, seminoma ir kiaušidžių vėžiu (3 lentelė). Ypač svarbi, klinikinio tyrimo procese išaiškinta, fenalono savybė yra jo efektyvumas gydant rezistentiškas anksčiau pravestai chemoterapijai navikų formas. Siūlomas preparatas turi didelį terapinio veikimo plotį, t.y. didelis intervalas tarp toksinių ir terapinių preparato dozių. Šios teigiamos fenalono savybės, o ypač mažas jo toksiškumas, įgalina skirti fenaloną esant žemiems pradiniams kraujo rodikliams t.y. tada, kai citostatikus skirti yra gyvybinė indikacija.
[0030] Farmacinės kompozicijos turinčios efektyvų fenalono aktyvios medžiagos kiekį yra sėkmingai vartojamos žinomose polichemoterapijos programose, derinant jas su kitais efektyviais citostatikais, alkaloidais, antibiotikais bei hormoniniais preparatais. Fenalonas buvo įjungtas į tradicines COPP (ciklofosfanas, onkovinas, prokarbazinas, prednizolonas) ir CVP (ciklofosfanas, vinkristinas, prednizolonas) programas vietoje ciklofosfano.
[0031] Nustatyta, kad naujos programos FOPP (fenalonas, onkovinas, prokarbazinas, prednizolonas ) ir FVP(fenalonas, vinkristinas, prednizolonas), gydant piktybines limfomas, yra alternatyvios tradicinėms programoms, tačiau jos mažiau toksiškos ir yra efektyvios tais atvejais, kai konstatuojama navikinio proceso rezistencija anksčiau pravestai chemoterapijai. 4 lentelėje pateikti duomenys rodo, kad didžiausias pilnų remisijų skaičius konstatuotas ligoniams, gavusiems polichemoterapijos programas, kuriose fenalonas buvo derinamas su adriablastinu, platina ir aranoza. Šiems ligoniams stebėta ir žymiai ilgesnė remisijos trukmė, lyginant su remisijos trukme ligonių, gavusių tik monochemoterapiją fenalonu arba kitokios sudėties mūsų tirtas polichemoterapines programas. Nustatyta, kad programa FOPP pagal gautą objektyvų ir subjektyvų efektą, gali būti alternatyvia programa COPP polichemoterapijai, gydant sergančiuosius Hodžkino limfoma ir programa FVP - CVP polichemoterapijai, gydant ne Hodžkino limfomas. Šios programos ypač efektyvios ir tais atvejais, kada konstatuojama navikinio proceso rezistencija anksčiau atliktai chemoterapijai.
[0032] Geriausią terapinį efektą, gydant sergančius piktybinėmis limfomomis, duoda polichemoterapines programos, kuriose fenalonas derinamas su adriablastinu, platina ir aranoza. Tačiau kartu šios programos sukelia ir daugiausiai toksinių reiškinių ligonio organizme.
[0033] Žymiai mažiau toksiškos yra programos, j kurių sudėtį įeina chloretilaminų grupės preparatai: ciklofosfanas, fenalonas bei ureos darinys - aranoza, kurių poveikyje stebima mažiau dispeptinių reiškinių ir beveik nebūna kardiotoksinių ir nefrotoksinių reiškinių. Todėl jos gali būti alternatyvinėmis programomis tais atvejais, kada dėl išaiškintų prieš gydymą kontraindikacijų negalima ligoniams skirti polichemoterapijos su adriablastinu arba platina.Klinikose taip pat tirtos mažiau efektyvios piktybinių limfomų gydymui programos: ACOP + CCNU (adriablastinas, ciklofosfanas, onkovinas, prednizolonas + lomustinas); CVP + CCNU
[0034] (ciklofosfanas, vinkristinas, prednizolonas + lomusinas); Bl + PI (bleomicetinas + platina). Įvertinus fenalono klinikinių tyrimų rezultatus, Lietuvos Respublikos SAM Farmakologijos komitetas išdavė registracijos liudijimą No 95/2438/11 vaistinio produkto fenalono 300 mg tabletėms. Gydant ligonius fenalonu, pagrindinės indikacijos yra hemoblastozės: piktybinės limfomos (Hodžkino ir ne Hodžkino), limfoepitelioma, lėtinė limfoleukozė, mielominė liga, Kaposi sarkoma, , taip pat gydant kai kuriuos solidinius navikus : seminomą, kiaušidžių vėžį.
[0035] 1 Pavyzdys. 4-[bis(2-chloretil)amino]fenilacto rūgšties chloranhidrido hidrochlorido sintezė
[0036] Į 30 I talpos stiklinį reaktorių su dvigubom sienelėm arba su spirale šaldymo mišiniui, mechaniniu maišikliu, iškrovimo, pakrovimo ir termometro angomis, sujungtą su stikliniu matavimo indu įpilama 7,0 I tionilo chlorido. Pakrovimo anga užkemšama stikliniu džiovinimo vamzdeliu, užpiltu iškaitintu kalcio chloridu. Įjungiamas maišiklis ir šaldymo mišinio padavimas ir mišinys atšaldomas iki 0 °C. Iš 10 I talpos stiklinio reaktoriaus su iškrovimo anga lėtai 3-4 vai. dalimis pilamas iš anksto paruoštas 3,5 kg (12,67 mol) 4-[bis-(2-chloretil)amino]fenilacto rūgšties tirpalas 4,0 I išdžiovinto dichloretano, stebint, kad reakcijos mišinio temperatūra nepakiltų aukščiau 5 °C. Sudėjus visą tirpalą, mišinys 1 vai. maišomas 0-5 °C temperatūroje. Šaldymas atjungiamas ir maišoma dar 4 vai., leidžiant temperatūrai pakilti iki 15-20 °C. Iš matavimo indo įpilama 7,0 I petrolio eterio, maišoma 30 min. ir pro iškrovimo angą mišinys išpilamas į 10 I talpos siurbiamąjį filtrą, sujungtą su 20 I talpos indu filtratui. Filtre produktas plaunamas 1,0 I išdžiovinto petrolio eterio, iškraunamas į stiklinius indus ir laikomas vakuuminiuose eksikatoriuose su kalcio chloridu. Gaunama 2,6 kg (išeiga 62 %) produkto.
[0037] 2 Pavyzdys.N-{4-[bis(2-chloretil)amino]fenilacetil}-L-fenilalanino (fenalono individualaus junginio) sintezės technologija
[0038] Reakcija atliekama 30 I reaktoriuje iš nerūdijančio plieno su dvigubomis sienomis (šaldyti sūrymu), maišikliu, angomis termometrui, pakrovimui ir iškrovimui su stikliniu kranu. Emaliuotame inde 0,74 kg (4,48 mol) L-fenilalanino ištirpinama 5 I 4% vandeniniame natrio hidroksido tirpale ir supilamas j reaktorių, {jungiamas maišymas ir tirpalas atšaldomas iki 0° C temperatūros.
[0039] Per 2 vai. mažomis porcijomis sudedama 1,35 kg (4,08 mol) gerai susmulkinto chloranhidrido hidrochlorido, 5 I acetono ir apie 12,5 I vandeninio 4 % natrio hidroksido tirpalo, sekant, kad reakcijos mišinio pH būtų 11-12. Sudėjus visą chloranhidridą, šaldant maišoma 20 min., įpilama 5 I vandens, palaikant ne aukštesnę kaip 5 °C temperatūrą, jpilama 2,6 I praskiestos (1:1) vandenilio chlorido rūgšties. Kai reakcijos terpės pH sumažėja iki 1, šaldymas atjungiamas ir dar maišoma 1 vai., kol mišinio temperatūra pakyla iki kambario temperatūros.
[0040] Reakcijos mišinys, slegiant azoto dujomis, perkeliamas į kitą 30 I talpos reaktorių, sujungtą su maišikliu ir stikliniu 20 I talpos matavimo indu. j reaktorių įpilama 8 I trichlormetano, išmaišoma ir apie 20 I skysčio slegiant pakeliama į matuoklę. Atsiskyrus skysčių sluoksniams matuoklėje, apatinis organinis sluoksnis išpilamas j atskirus 10 I talpos butelius, o vandeninis sluoksnis grąžinamas į reaktorių. Ekstrahavimas pakartojamas 3-4 kartus, sunaudojant 25 I trichlormetano. Visas ekstraktas supilamas į reaktorių, įpilama apie 20 I vandens, maišoma, pakeliama į matavimo indą ir atskiriami skysčių sluoksniai. Ekstraktas plaunamas 60 I vandens, pakartojant plovimą keletą kartų, kol paskutiniojo praplovimo vandens pH bus neutralus. Ekstraktas supilamas į sausus stiklinius 10 I butelius, įberiama iškaitinto natrio sulfato, laikoma 12 vai. ir filtruojama.
[0041] Išdžiovintas ekstraktas (apie 25 I) įpilamas į 30 I talpos reaktorių, šildomą vandens garais, su maišikliu, pakrovimo, iškrovimo ir termometro angomis, sujungtą
[0042] su nutekamuoju šaldytuvu, rinktuvu ir vakuumu. Šildant ne aukščiau kaip 40° C temperatūroje distiliuojamas tirpiklis, kol reaktoriuje liks apie 8 I koncentrato. Nutekamas šaldytuvas pakeičiamas grįžtamuoju, įpilama 0,15 kg aktyvuotos anglies ir virinama 1 vai. Karštas tirpalas pro iškrovimo angą išpilamas į 10 I talpos siurbiamąjį filtrą. Filtre aktyvuota anglis plaunama 0,7 I trichlormetano. Filtratas grąžinamas į trichlormetanu plautą sausą 10 I talpos reaktorių, sujungiama su nutekamuoju šaldytuvu ir 40 °C temperatūroje distiliuojamas tirpiklis, kol reaktoriuje liks 2,5-3,0 I koncentrato. Pro iškrovimo angą koncentratas išpilamas į 5 I talpos emaliuotą indą, maišant įpilama apie 0,6 I petrolio eterio ir šaldant 0-3 °C temperatūroje mišinys laikomas 2 vai. Išsikristalinęs produktas filtruojamas per siurbiamąjį filtrą, kristalinės nuosėdos plaunamos. Filtruojant, kaip galima pilniau išsiurbiamas tirpiklis.
[0043] Nevalytas produktas sudedamas į 5-10 I talpos stiklinį reaktorių su pakrovimo, iškrovimo angomis, maišikliu ir grįžtamuoju šaldytuvu. Įpilama 1,8 I etilo acetato, įberiama 0,05 kg aktyvuotos anglies ir maišant virinama 45 min. Karštas tirpalas pro iškrovimo angą maišant išpilamas ant siurbiamojo filtro. Anglis filtre plaunama 0,15 I etiloacetato. Filtratas išpilamas į 5 I stiklinį indą ir šaldant 0-3 °C temperatūroje laikomas 3 vai. Išsikristalinęs produktas filtruojamas per išplautą ir išdžiovintą siurbiamąjį filtrą. Nuosėdos plaunamos ir gerai nusausinamos. Produktas sudedamas į stiklinius indus ir džiovinamas keletą parų 35-40° C temperatūroje. Fenalono išeiga 0,53-0,69 kg (31-40 %).
[0044] 3 Pavyzdys. Fenalono 300 mg tablečių gamyba (vidutinė tabletės masė 380 mg)
[0045] Žaliavų kiekiai 1 kg masės paruošimui (įskaitant 3 % gamybos nuostolius): fenalonas - 813,2 g, natrio chloridas - 24,4 g, krakmolas - 144,2 g, kalcio stearatas - 10,3 g, polivinilpirolidonas - 37,9 g, 95 % etanolis - 422 ml.
[0046] Persijotas fenalonas (813,2 g), susmulkintas ir persijotas natrio chloridas (24,4 g) ir persijotas išdžiovintas krakmolas (36,1 g) suberiami į 10 I talpos 1 indą. Komponenčių mišinys maišomas 10-15 min. traukos spintoje. Atskirai paruošiamas 37,9 g polivinilpirolidono tirpalas 422 ml 95 % medicininio etanolio ir dalimis supilamas j 1 indą, kad sudrėkinti granuliavimui paruoštą sausą komponenčių masę. Granuliatas tolygiai išmaišomas ir pertrinamas per sietą į 5 I talpos 2 indą). Drėgnas granuliatas paskleidžiamas plonu sluoksniu ant pergamentinio popieriaus ir su padėklais dedamas į vienos kameros, prapučiamą sausu filtruotu oru, elektrinę džiovinimo spintą. Granuliatas džiovinamas 35- 45 °C temperatūroje 30-40 min. Sausas granuliatas pertrinamas per sietą į emaliuotą 10 I talpos 3 indą. Granuliato apipudrinimui į 3 indą pridedama 10,3 g persijoto kalcio stearato, likusi dalis (108,1 g) persijoto išdžiovinto krakmolo ir mišinys gerai išmaišomas. Paruošta masė
[0047] tabletuojama rotacinio tipo tabletavimo mašina su 9-10 mm diametro puansonais.
[0048] Pagaminus pirmasias tabletes tikrinama jų išvaizda, irstamumas ir vidutinė masė. Jeigu reikalinga, reguliuojama presavimo jėga. Tabletės sijojamos per sietą, atskiriant granuliato dulkes. Tabletavimo išeiga 97-98 %.
[0049] 4 Pavyzdys. Fenalono 300 mg tablečių gamyba (vidutinė tabletės masė 380 mg)
[0050] Žaliavų kiekiai 1 kg masės paruošimui: fenalonas - 813,2 g, natrio chloridas - 24,4 g,krakmolas -143,6 g, kalcio stearatas - 8,13 g, polivinilpirolidonas - 40,6 g, 95 % etanolis - 422 ml.
[0051] 5 Pavyzdys. Fenalono 300 mg tablečių gamyba (vidutinė tabletės masė 400 mg)
[0052] Žaliavų kiekiai 1 kg masės paruošimui: fenalonas - 772,5 g, natrio chloridas - 23,2 g, krakmolas -188,0 g, kalcio stearatas - 7,7 g, polivinilpirolidonas - 38,6 g, 95 % etanolis - 422 ml.
[0053] Tabletės gaminamos kaip aprašyta 3 pavyzdyje, tik tabletuojama su 11-12 mm diametro puansonais.
[0054]
1. N-{4-[bis(2-chloretil)amino]fenilacetil}-L-fenilalanino gamybos būdas, acilinant L-fenilalanino šarminį tirpalą 4-[bis-(2-chloretil)-amino]fenilacto rūgšties chloranhidrido hidrochloridu vandens organinio tirpiklio aplinkoje, -2 - 5°C temperatūroje ir išskiriant produktą besiskiriantis tuo, kad acilinimui naudoja L-fenilalanino perteklių, produktą išskiria ekstrahuojant chlorintais angliavandeniliais ir ekstraktą apdorojant iki kristalinių nuosėdų susidarymo, kurias toliau grynina, o gautą produktą - fenalono aktyvią medžiagą džiovina.
2. Gavimo būdas pagal 1 punktą .besiskiriantis tuo, kad acilinimo reakcijoje organiniu tirpikliu naudoja dalinai arba gerai tirpų vandenyje organinį tirpiklį, tokį kaip acetonas.
3. Gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad ekstrakto apdorojimui naudoja aprotoninių .netirpių vandenyje tirpiklių mišinius, tokius kaip trichlormetaną ir petrolio eterį.
4. Gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad produkto gryninimui naudoja protoninius arba aprotoninius tirpiklius, kurie tirpūs arba yra dalinai tirpūs vandenyje, tokius kaip: alkoholai, geriau - etanolis, propanolis; taip pat ir aprotoninius tirpiklius, kurie netirpūs vandenyje, acetatai - geriau etiloacetatas; eteris.
5. Gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad fenalono produktą džiovina, kad pašalinti absorbuotus organinius tirpiklius ir vandenį iki fenalono kiekis produkte siekia ne mažiau kaip 98,5 %.
6. N-{4-[bis-(2-chloretil)amino]fenilacetil}-L-fenilalaninas (fenalono aktyvi medžiaga) besiskiriantis tuo, kad gaunamas būdu pagal 1-5 punktus .
7. Farmacinė kompozicija, turinti aktyvųjį ingredientą ir standartines farmacines pagalbines medžiagas besiskirianti tuo, kad aktyviuoju ingredientu yra medžiagos pagal 6 punktą efektyvus kiekis.
8. Farmacinės kompozicijos pagal 7 punktą vaisto forma, besiskirianti tuo, kad ji yra tabletės, susidedančios iš 300 mg fenalono aktyvaus ingrediento ir pagalbinių komponentų, tokių kaip natrio chloridas, krakmolas, polivinilpirolidonas, kalcio stearatas, kurių kiekis tabletėje gali svyruoti nuo 21 iki 25%.
9. Farmacinės kompozicijos pagal 8 punktą vaisto forma, besiskirianti tuo, tabletes, gauna drėgnos granuliacijos būdu, tirpikliu naudojant etanolį.
10. Vaistinis produktas fenalonas N-{4-[bis-(2-chloretil)amino]fenilacetil}-L-fenilalaninas pagal 7-9 punktus kurio pagrindinės indikacijos yra hemoblastozės:piktybinės limfomos (Hodžkino ir ne Hodžkino), limfoepitelioma, lėtinė limfoleukozė, mielominė liga, Kaposi sarkoma, ,o taip pat solidiniai navikai, tokie kaip seminoma, kiaušidžių vėžys.
piktybinės limfomos (Hodžkino ir ne Hodžkino), limfoepitelioma, lėtinė limfoleukozė, mielominė liga, Kaposi sarkoma, ,o taip pat solidiniai navikai, tokie kaip seminoma, kiaušidžių vėžys.11. Vaistinis produktas pagal 7-9 punktus fenalonas skirtas vartoti polichemoterapijos programose deriniuose su efektyviais antinavikiniais citostatikais (chloretilaminai, alkaloidai, antibiotikai) bei hormoniniais preparatais.