[LT] Išradimas susijęs su amlodipino bezilato tabletėmis su patobulintu aktyvaus ingrediento patvarumu ir sumažintu svoriu, turinčiomis mikrokristalinės celiuliozės, riebiklio ir dezintegravimo agento. Minėtos tabletės turi 4-6 masės % amlodipino bezilato, kaip aktyvaus ingrediento, kartu su 87-94 masės % mikrokristalinės celiuliozės, 1-5 masės % dezintegravimo agento, 0,5-1,5 masės % riebiklio, ir 0,2-1,0 masės % koloidinio silicio dioksido. Išradimas taip pat susijęs su minėtų tablečių gavimo būdu.
[EN] The invention relates to amlodipine bezylate tablets with improved stability of the active ingredient and reduced in weight containing microcristalline cellulose, a lubricant and a desintegrating agent. Said tablets comprise 4-6 % by weight of amlodipine bezylate as active ingredient together with 87 to 94 % by weight of microcrystalline cellulose, 1-5 % by weight of a disintegrating agent, 0.5 to 11.5 % by weight of a lubricant and 0.2 to 1.0 % by weight of colloidal silicon dioxide. The invention also relates to a process for the preparation of the said tablets.
[0001] Šis išradimas susijęs su amlodipino bezilato tabletėmis su pagerintu aktyvaus ingrediento patvarumu ir sumažinto svorio, turinčiomis mikrokristalinės celiuliozės, riebiklį ir dezintegravimo agentą. Išradimas taip pat susijęs su minėtos tabletės gavimo būdu.
[0002] Yra žinoma, kad amlodipino bezilatas, [2-[(2-aminoetoksi)-metil]-4-(2-chlorfenil)-1,4-dihidro-6-metil-3-etil-3,5-piridindikarboksirūgšties 5-metilo esterio bezilatas] yra vienas iš svarbiausių farmacinių ingredientų atstovų, reguliuojančių kalcio antagonistinį poveikį. Terapinėje praktikoje yra naudojamos tabletės, turinčios amlodipino bezilato kiekiais, atitinkančiais 2,5 mg, 5 mg ir 10 mg laisvos amlodipino bazės. Amlodipino bezilato kiekiai tabletėse atitinkamai yra 3,472 mg, 6,944 mg ir 13,888 mg. Nepaisant santykinai mažo aktyvaus ingrediento kiekio, žinomų tablečių svoriai yra stebėtinai dideli (atitinkamailOO mg, 200 mg ir 400 mg), tai reiškia, kad aktyvaus ingrediento koncentracija žinomose kompozicijose sunkiai viršija 3%.
[0003] Remiantis publikacija L'informatore Farmaceutico, 1994, žinomų amlodipino bezilato tablečių kiekybinė kompozicija yra sekanti:
[0004] Tablečių gaminimo srities specialistui kompozicija vienareikšmiškai sukelia asociaciją su tiesioginės kompresijos būdu, kadangi šlapio granuliavimo rišančiosios medžiagos, tirpios vandenyje arba bet kuriame kitame tirpiklyje iš viso nedalyvauja, ir mikrokristalinė celiuliozė ir bevandenis kalcio hidrofosfatas yra nešikliai, tipiškai naudojami tiesioginės kompresijos būduose.
[0005] Aktyvaus ingrediento, naudojamo aukščiau minėtoje kompozicijoje, paprastai maža koncentracija gali būti blogų tablečių gaminimo ypatybių išdava ir blogas amlodipino bezilato patvarumas. Tiesioginės kompresijos būdo, kuris gali būti naudojamas žinomų tablečių gamybai, metu aktyvusis ingredientas yra priemaišoje su skirtingais tablečių gaminimo nešikliais (užpildai, sausos rišamosios medžiagos, dezintegravimo agentai, slidinantys agentai) susmulkintais į miltelius formos, ir po to iš miltelių mišinio yra gaminama tabletė. Yra gerai žinoma, kad tiesioginiai tablečių gaminime naudojami nešikliai gali tik šiek tiek pagerinti aktyvaus ingrediento blogas ypatybes tablečių gaminime. Tuo tarpu šlapio granuliavimo būdas, įgalinantis gauti geresnį rezultatą, tobulinant suspaudžiamumą, negali būti panaudotas dėl aktyvaus ingrediento cheminio nestabilumo, kadangi džiovinimas, sekantis po šlapio granuliavimo, skatina aktyvaus ingrediento padidintą skaidymąsi, ir granuliavimas organiniame tirpiklyje yra labai brangus, ypatingai kai yra deramai atsižvelgiama į aplinkos apsaugos reikalavimus.
[0006] Dabar prekyboje esantys preparatai turi keletą trūkumų. Dėl nešiklių didelio kiekio tabletės dydis yra santykinai didelis, ir dideles tabletes yra sunku nuryti, ypatingai vyresniems pacientams, kurie užima pirmą vietą vartojant ryjamus farmacinius preparatus, turinčių amlodipino. Be to, dėl didelio nešiklių kiekio, gamybos būdo medžiagų kainos yra santykinai aukštos ir šios gamybos linijos išeiga yra gana maža.
[0007] Gaminant žinomą amlodipino bezilato tabletę, mes priėjome išvados, kad jos patvarumas, pagal nustatytus pagreitintus patvarumo tyrimus, neleidžia laikytis reikalavimų. Tyrimai konkrečiai parodė, kad laikant 3 mėnesių laikotarpį prie 40°C temperatūros, esant santykinei drėgmei (RH) 75%, aukščiau minėtos tiksliai apibrėžtos kompozicijos oksidacinio skilimo produktų kiekis viršijo 0,5% kiekį, patvirtintą Jungtinių Valstijų Farmakopėja 24 (USP 24), paragrafe "Amlodipino tabletės".
[0008]
[0009] Kadangi buvo taikomas tiesioginės kompresijos bodas, todėl aukščiau minėti komponentai buvo nusijoti, homogenizuoti ir homogenizatas buvo suspaustas [tabletes Manesty B3B tipo rotacine tablečių gaminimo mašina.
[0010] Pradiniai tablečių tyrimai davė atitinkamus rezultatus. Tačiau, pagreitintų patvarumo tyrimų metu, besitęsiančių 3 mėnesius pagal HPLC, oksidacinio irimo produktų kiekis 0,5% viršijo leistiną ribą.
[0011] Tablečių, turinčių 2,5 mg amlodipino, užterštumo profilis, tai yra užterštumo koncentracija, atsirandanti duotoje sulaikymo trukmėje, nustatytoje HPLC, yra sekantis:
[0012]
[0013] Tokiu būdu, pagreitintų patvarumo tyrimų metu oksidacinio produkto kiekis, atsirandantis esant sulaikymo trukmei apie 8,5 min., žymiai padidėjo ir viršijo leidžiamą maksimalų kiekį 0,5%.
[0014] Taigi, tinkamos kokybės amlodipino bezilato tablečių gamyboje iškilo būtinybė pateikti kompoziciją, užtikrinančią tinkamą patvarumą.
[0015] Tam, kad pateikti kompoziciją, užtikrinančią tabletės, kaip aktyvų ingredientą turinčios amlodipino bezilato, tinkamą patvarumą, tabletės, turinčios 10 mg aktyvaus ingrediento, buvo pagamintos skirtingų užpildų pagalba, tiesiogiai naudojamų tabletės gaminime, ir buvo tiriamos minėtų
[0016] tablečių kompaktiškumo charakteristikos. Užterštumo kiekis buvo matuojamas prieš ir po tablečių terminio poveikio 60°C 4 dienas. Tablečių kompozicijos ir tyrimo rezultatai yra pateikti žemiau esančioje I lentelėje.
[0017] Remiantis testų rezultatais, parodytais 1 lentelėje, imant šioje srityje žinomą kompoziciją, tablečių fizikiniai parametrai yra patenkinami, tačiau, jų cheminis patvarumas yra silpnas. Laikant tabletes 4 dienas 60°C temperatūroje, oksidacinių produktų kiekis, išmatuotas HPLC, pasiekia maksimumą per maždaug 8 minutes ir priartėja prie leidžiamos aukščiausios 0,5% ribos. Imant kitus testuotus tiesiogiai suspaudžiamus nešiklius, oksidacinio produkto kiekis nedidėja, palyginus su pradine reikšme, tačiau imant laktozę (3 eksperimentas), atsiranda naujas, nežinomas 0,25% kiekio užterštumas, reiškiantis nesuderinamumą tarp aktyvaus ingrediento ir laktozės. Kai naudojant Starch 1500, kviečių krakmolas buvo pasiūlytas tiesioginei kompresijai, tablečių mechaninės savybės buvo silpnos su silpna lūžimo jėga ir labai dideliu trapumu. Tabletės su santykinai palankiausiomis savybėmis buvo gautos, kai naudojama mikrokristalinė celiuliozė (2 eksperimentas). Šiuo atveju, konkrečiai, tabletės, rodančios didžiausią lūžimo jėgą ir trumpiausią irimo laiką, buvo gautos, naudojant silpną kompresijos jėgą nuo 4 iki 6 kN. Problema yra ta, kad vartojant dideles kompresijos jėgas, atsiranda sluoksninis tablečių susiskaidymas, todėl tolesnis kompozicijos modifikavimas tampa būtinas.
[0018] Tyrimo metu, nukreipto amlodipino bezilato tablečių tinkamos kompozicijos pritaikymui, mes netikėtai atradome, kad susisluoksniavimas gali būti eliminuotas, sumažinant mikrokristalinės celiuliozės, turinčios labai gerą kompresiškumą per se, kiekį arba panaudojant kompozicijoje koloidinio silicio oksido apie 0,5 masės % kiekį. Mikrokristalinės celiuliozės kiekio sumažinimas taip pat priveda prie žymaus tablečių svorio sumažėjimo, kas suteikia sekančius privalumus. Pirmiausiai, buvo sutaupytos gamybos lėšos. Be to, kaip mažo tablečių dydžio rezultatas, palengvėjo tablečių rijimas, ypatingai tablečių, turinčių amlodipino bezilato, atitinkančio iki 10 mg amlodipino bazės. Tačiau mikrokristalinės celiuliozės kiekio sumažinimas yra ribojamas fakto, kad tablečių, turinčių mažiausią kiekį amlodipino bezilato, atitinkančio 2,5 mg amlodipino bazės, kiekis negali būti mažesnis, negu maždaug nuo 60 iki 70 mg, geriau maždaug 70 mg. Būtent, žemesnė tablečių masės riba yra nustatyta tablečių dydžiu, fiziškai įgalinančiu pacientus jas vartoti. Tai dažniausiai reiškia apvalią 6-7 mm diametro tabletę, ir atitinkamas apie 2,5 mm aukštis, tinkantis šiam diametrui, yra optimaliai užtikrintas apie 60 - 70 mg tabletės svorio.
[0019] Pagal vieną šio išradimo aspektą, yra pateiktos amolodipino bezilato tabletės su patobulintu aktyvaus ingrediento patvarumu ir sumažintu svoriu, turinčios mikrokristalinės celiuliozės, riebiklio ir dezintegravimo agento, kurios turi 4-6 masės % amlodipino bezilato, kaip aktyvaus agento, kartu su 87 - 94 masės % mikrokristalinės celiuliozės, 1 - 5 masės % dezintegravimo agento, 0,5 - 1,5 masės % riebiklio ir 0,2 - 1,0 masės % koloidinio silicio dioksido.
[0020] Didžiausių tablečių, turinčių amlodipino bezilato kiekį, atitinkantį 10 mg laisvos amlodipino bazės, kiekis yra lygus nuo 240 iki 280 mg, geriau apie 280 mg.
[0021] Remiantis tyrimais, buvo prieita išvados, kad tinkamiausios amlodipino bezilato tabletės, tiek tablečių gamybos, tiek ir fizinių parametrų ir aktyvaus ingrediento cheminio patvarumo atžvilgiu, yra tos, kurios turi apie 5 masės % amlodipino bezilato, apie 90 masės % mikrokristalinės celiuliozės, apie 3 masės % dezintegravimo agento (geriau natrio karboksimetilo krakmolo), apie 1 masės % riebiklio (geriau magnio stearato) ir apie 0,5 masės % slidinančio agento, geriau koloidinio silicio oksido. Remiantis išradimu, kaip tablečių dezintegravimo agentas vietoje natrio karboksimetilo krakmolo gali būti naudojami natrio arba kalcio karboksimetilo celiuliozė, krospovidonas arba mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė (L-HPC). Kaip riebiklis vietoje magnio stearato gali būti naudojamas kalcio stearatas.
[0022] Remiantis kitu šio išradimo aspektu, yra pateiktas amlodipino bezilato tablečių su patobulintu aktyvaus ingrediento patvarumu ir sumažintu svoriu, gavimas, kuris apima 4-6 masės % amlodipino bezilato, 87 - 94 masės % mikrokristalinės celiuliozės, 1-5 masės % dezintegravimo agento, 0,5 - 1,5 masės % riebiklio ir 0,2 - 1,0 masės % koloidinio silicio dioksido, susijusiais su bendra tablečių mase, homogenizavimą miltelių maišymo būdu ir iš tokiu būdu gauto miltelių mišinio tablečių suspaudimą.
[0023] Galima suprasti, kad amlodipino bezilato tablečių gamyba pagal išradimą yra labai lengva. Ingredientai yra susmulkinami { miltelius ir homogenizuojami tinkamu santykiu ir iš taip gauto homogenizato bet kurio tipo
[0024] tablečių gavimo mašina gali būti suspaustos tabletės, turinčios norimą
[0025] aktyvaus ingrediento kiekį. Remiantis musų tyrimais, buvo įrodyta, kad labai tinkamos yra sekančios kompozicijos:
[0026]
[0027] Aukščiau pateiktos specifinės kompozicijos yra tik pavyzdiniai tipai, atskirų komponentų kiekių pokytis +/- 20% neskatina tablečių kokybės pablogėjimo.
[0028] Imant identiškus aktyvių ingredientų kiekius, amlodipino bezilato tabletės pagal išradimą yra žymiai mažesnio svorio, negu žinomos tabletės. Tokiu būdu buvo pasiektas patobulintas terapinis pritaikomumas, ypatingai kai yra gaminamos tabletės, turinčios didesnius aktyvaus ingrediento kiekius ir didesnio dydžio. Be to, tokių tablečių gamyba yra ekonomiškesnė. Pagal išradimą aktyvaus ingrediento patvarumas tabletėse atitinka griežčiausius farmakopėjos reikalavimus.
[0029] Vėlesnės šio išradimo detalės buvo atskleistos sekančiuose pavyzdžiuose, neribojant pavyzdžiams apsaugos srities.
[0030] Būdas: tiesioginė kompresija iš homogenizato
[0031] Partijos kompozicija:
[0032] Gamybos proceso metu premiksui susverti ingredientai rankiniu būdu yra homogenizuoti nerūdijančio plieno inde. Tada apie puse kiekio mikrokristalinės celiuliozės yra supilama [ 100 litrų statinę, į ją yra pridedami premiksas, Primojel, magnio stearatas ir galiausiai mikrokristalinės celiuliozės likęs kiekis, ir komponentai yra homogenizuojami, sukant statinę tinkamų prietaisų pagalba. Homogenizatas yra suspaudžiamas į 280 mg tabletes Manesty Betapress tipo tablečių gaminimo mašina, naudojant plokščius su briauna tablečių gaminimo štampus 10 mm diametro. Kiekviena tabletė turėjo 13,9 mg amlodipino bezilato, atitinkančio 10 mg amlodipino bazės.
[0033] Svarbiausi tablečių parametrai yra sekantys:
[0034] Tabletės buvo laikomos rudame buteliuke, uždarytame polietileno dangteliu nuo 3 iki 6 mėnesių 30°C temperatūroje, esant 60% santykinei drėgmei ir atskirai 40°C temperatūroje, esant 75% santykinei drėgmei.
[0035]
[0036] Aukščiau pateiktų tyrimų pagrindu galima nustatyti, kad amlodipino
[0037] tablečių, turinčių 10 mg aktyvaus ingrediento, pagamintų pagal išradimą tiek kokybė, tiek ir patvarumas yra pilnai patenkinami.
[0038] Tablečių, turinčių 5 mg amlodipino, gavimui homogenizatas buvo paruoštas taip, kaip aprašyta 1 pavyzdyje. Po to buvo pasverta 14,0 kg homogenizato ir suspausta [tabletes, sveriančias 140 mg, Manesty Batapress tipo tablečių gaminimo mašina, naudojant 8 mm diametro plokščius su briauna tablečių gaminimo štampus. Kiekviena tabletė turėjo 6,95 mg amlodipino bezilato, atitinkančio 5,0 mg amlodipino bazės.
[0039] Svarbiausi tablečių parametrai yra sekantys:
[0040] Tabletės buvo laikomos rudame buteliuke, uždarytame polietileno dangteliu 3 ir 6 mėnesius 30°C temperatūroje, esant 60% santykinei drėgmei ir atskirai 40°C temperatūroje, esant 75% santykinei drėgmei.
[0041]
[0042] Aukščiau pateiktų tyrimų pagrindu galima nustatyti, kad amlodipino
[0043] tablečių, turinčių 5 mg aktyvaus ingrediento, pagamintų pagal išradimą tiek kokybė, tiek ir patvarumas yra pilnai patenkinami.
[0044] Tablečių, turinčių 2,5 mg amlodipino, gavimui buvo panaudota puse kiekio homogenizato, paruošto tablečių, turinčių 5 mg amlodipino, gamybai pagal 2 pavyzdį. Iš 14,0 kg sveriančio homogenizato ir suspausta 70 mg sveriančios tabletės Manesty Batapress tipo tablečių gaminimo mašina, naudojant 6 mm diametro plokščius su briauna tablečių gaminimo štampus. Kiekviena tabletė turėjo 3,475 mg amlodipino bezilato, atitinkančio 2,5 mg amlodipino bazės.
[0045]
[0046] Tabletės buvo laikomos rudame buteliuke, uždarytame polietileno dangteliu 3 ir 6 mėnesius 30°C temperatūroje, esant 60% santykinei drėgmei ir atskirai 40°C temperatūroje, esant 75% santykinei drėgmei.
[0047] Po laikymo svarbiausi parametrai buvo sekantys:
[0048] Aukščiau pateiktų tyrimų pagrindu galima nustatyti, kad amlodipino
[0049] tablečių, turinčių 2,5 mg aktyvaus ingrediento, pagamintų pagal išradimą tiek kokybė, tiek ir patvarumas yra pilnai patenkinami.
1. Amlodipino bezilato tabletės su aktyvaus ingrediento patobulintu patvarumu ir sumažintu svoriu, turinčios mikrokristalinės celiuliozės, riebiklio ir dezintegravimo agento, besiskiriančios tuo, kad jos turi 4- 6 masės % amlodipino bezilato, kaip aktyvaus ingrediento, kartu su 87- 94 masės % mikrokristalinės celiuliozės, 1-5 masės % dezintegravimo agento, 0,5 - 1,5 masės % riebiklio ir 0,2 - 1,0 masės % koloidinio silicio dioksido.
- 6 masės % amlodipino bezilato, kaip aktyvaus ingrediento, kartu su 87- 94 masės % mikrokristalinės celiuliozės, 1-5 masės % dezintegravimo agento, 0,5 - 1,5 masės % riebiklio ir 0,2 - 1,0 masės % koloidinio silicio dioksido.2. Tabletės pagal 1 punktą, besiskiriančios tuo, kad tabletės sveria 60- 80 mg ir turi aktyvaus ingrediento kiekį, atitinkantį 2,5 mg amlodipino bazės.
- 80 mg ir turi aktyvaus ingrediento kiekį, atitinkantį 2,5 mg amlodipino bazės.3. Tabletės pagal 1 punktą, besiskiriančios tuo, kad tabletės sveria 120- 160 mg ir turi aktyvaus ingrediento kiekį, atitinkantį 5 mg amlodipino bazės.
- 160 mg ir turi aktyvaus ingrediento kiekį, atitinkantį 5 mg amlodipino bazės.4. Tabletės pagal 1 punktą, besiskiriančios tuo, kad tabletės sveria 240- 320 mg ir turi aktyvaus ingrediento kiekį, atitinkantį 10 mg amlodipino bazės.
- 320 mg ir turi aktyvaus ingrediento kiekį, atitinkantį 10 mg amlodipino bazės.5. Amlodipino bezilato tablečių pagal 1 punktą gamybos būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima 4-6 masės % amlodipino bezilato, 87 - 94 masės % mikrokristalinės celiuliozės, 1-5 masės % dezintegravimo agento, 0,5 - 1,5 masės % riebiklio, ir 0,2 - 1,0 masės % koloidinio silicio dioksido, susijusių su bendru tabletės svoriu, homogenizavimą miltelių maišymo būdu ir iš taip gauto miltelių mišinio tablečių suspaudimą.
6. Būdas pagal 5 būdą, besiskiriantis tuo, kad jis apima tablečių, turinčių amlodipino bezilato kiekį, atitinkantį 2,5 mg, 5 mg arba 10 mg amlodipino bazės, iš miltelių mišinio suspaudimą.