[LT] Šis išradimas susijęs su reguliuojamo atpalaidavimo betahistino arba jo farmaciniu požiūriu priimtinų druskų kompozicija, apimančia: a) šerdį, apimančią betahistino, organinės arba neorganinės rūgšties ir hidrofilinio polimero arba hidrofilinių polimerų mišinių granuliatą; b) pasirinktinai, pirmąjį dangos sluoksnį, apimantį hidrofilinį polimerą ir vandenyje netirpų užpildą; c) pasirinktinai, antrąjį dangos sluoksnį, apimantį hidrofilinius polimerus ir dažiklius.
[EN] The invention relates to controlled-release formulation of betahistine, or of its pharmaceutically acceptable salts, comprising: a) a core comprising a granulate of betahistine, an organic or inorganic acid and an hydrophilic polymer or mixtures of hydrophilic polymers; b) optionally, a first coating layer comprising an hydrophilic polymer and a water insoluble excipient; c) optionally, a second coating layer comprising hydrophilic polymers and colouring agents.
[0001] Šis išradimas susijęs su reguliuojamo atpalaidavimo betahistino arba jo farmaciniu požiūriu priimtinų druskų kompozicija.
[0002] Betahistinas, arba N-metil-2-piridinetanaminas, yra geriamas aktyvus vazodilatatorius (kraujagysles plečiantis vaistas), vartojamas kaipo toks arba hidrochlorido, dihidrochlorido, metansulfonato, fumarato arba citrato druskų formoje, galvos skausmo gydymui. Kitos betahistino druskos yra aprašytos IT 1229237 ir EP 0397025 dokumentuose.
[0003] Betahistinas buvo prieinamas jau prieš daugelį metų, bet pagrindinai greito atpalaidavimo tablečių formoje.
[0004] Labai didelis aktyviojo ingrediento tirpumas reikalauja ypatingų technologijų tam, kad sureguliuotų jo atpalaidavimą iš geriamųjų vaisto formų.
[0005] Įprastas betahistino dozavimas apima 2-4 skyrimus dienai, priklausomai nuo esamos farmacinės formos dozės ir aktyviojo ingrediento pro die bendrojo kiekio, paprastai kinta nuo 24 iki 48 mg.
[0006] Farmacinės formos preparatas, turintis tinkamą betahistino atpalaidavimo profilį būtų pažangus, jeigu jis tiktų vartoti kartą dienoje, tuo pačiu išlaikydamas aktyviojo ingrediento patikimą koncentracijos kitimą terapiniame dozavime.
[0007] Betahistino ilgalaikio atpalaidavimo kompozicijos aprašytos, pavyzdžiui, EP 0502642, EP 0016890 ir EP 1158963 dokumentuose, tačiau vis dar išlieka būtinybė patobulinti vaisto formas, ypatingai atsižvelgiant į pramoninio gamybos būdo patikimumą, patogumą ir pastovumą, o taip pat ir į vaisto formos stabilumą ir atpalaidavimo charakteristikų tikslaus nustatymo ir sureguliavimo galimybes.
[0008] Šiame išradime pateikiamos stabilios, pagerinto reguliuojamo atpalaidavimo betahistino tabletės, apimančios:
[0009] a) nehidrofobinę šerdį, apimančią betahistiną, organinę arba neorganinę rūgštį ir hidrofilinį polimerą arba hidrofilinių polimerų mišinius;
[0010] b) pirmąjį dangos sluoksnį (parengtinę dangą), apimantį hidrofilinį polimerą ir vandenyje netirpų užpildą;
[0011] c) pasirinktinai, antrąjį dangos sluoksnį (galutinę, estetinę dangą), apimantį hidrofilinius polimerus ir dažiklius/drumstiklius.
[0012] Pirmasis išradimo įgyvendinimas, atitinkamai, pateikia reguliuojamo atpalaidavimo tabletes, kaip nurodyta aukščiau, apimančias šerdį a) ir dangos sluoksnį b) (parengtinę dangą).
[0013] Antrasis išradimo įgyvendinimas pateikia reguliuojamo atpalaidavimo tabletes, apimančias šerdį a) ir abu dangos sluoksnius b) ir c).
[0014] Priedo prie a), b) ir c), paprastai kompozicija taip pat apima, jeigu reikia, įprastus užpildus, kurie paprastai naudojami geriamų kietųjų farmacinių formų gamyboje.
[0015] Šių užpildų pavyzdžiai apima riebikius, skiediklius, priešpučius, dažiklius ir panašiai.
[0016] Tinkamų hidrofilinių polimerų pavyzdžiai, kurie įjungiami į šerdį a) ir dangos sluoksnius b) ir, pasirinktinai, c), apima akrilo rūgšties polimerus arba kopolimerus, krakmolo polimerinius darinius, polietilenglikolius, alginatus, celiuliozę, ir darinius (eterius, esterius ir druskas).
[0017] Ypatingai pageidautina yra hidroksipropilceliuliozė.
[0018] Kiekviena tabletė paprastai turi 4-100 mg aktyviojo ingrediento, geriau, kai 8-64 mg betahistino dihidrochlorido.
[0019] Organinė arba neorganinė rūgštis, įjungta į šerdį, turi įprastą pKa reikšmę, kintančią nuo 0,5 iki 8, geriau, kai nuo 2 iki 6. Pageidautina citrinų rūgštis hidratuotoje formoje.
[0020] Rūgšties procentinė dalis tabletėje gali sudaryti iki 15 masės %, geriau, kai nuo 2 iki 5 masės %, skaičiuojant nuo tabletės masės.
[0021] Hidrofilinio polimero procentinė dalis šerdyje kinta nuo 5 iki 60 %, geriau, kai nuo 10 iki 40 masės %, skaičiuojant nuo tabletės galutinės masės.
[0022] Pagal šį išradimą, tabletės gali būti pagamintos būdu, apimančiu sekančias pakopas:
[0023] a) betahistino, hidrofilinio polimero(ų) ir rūgšties priedo šlapiąjį granuliavimą ir po to einantį džiovinimą;
[0024] b) granuliato, gauto a) pakopoje, sumaišymą su hidrofiliniais junginiais ir su papildomais tinkamais užpildais;
[0025] c) mišinio, gauto b) pakopoje, suslėgimą;
[0026] d) tablečių, gautų c) pakopoje, padengimą polimeru tam, kad suteiktų geresnę aktyviojo ingrediento apsaugą ir gautų atpalaidavimo charakteristikų papildomas modifikacijas.
[0027] Parengtinės dangos sluoksnis gali efektyviai reguliuoti pirmuosius betahistino atpalaidavimo kiekius, tuo pačiu pagerindamas atpalaidavimo reguliavimą, jau numatyta iš polimerų, esančių šerdyje ir išplečiantis galimybę labiau sumažinti atpalaiduojamus betahistino kiekius. Ši danga gaunama naudojant bent jau vieno iš aukščiau minėtų hidrofilinių polimerų kodispersiją, tinkamame garinimo aparate, su vandenyje netirpstančiu užpildu (tokiu kaip talkas, titano dioksidas, kalcio druskos, lakai, kvarcas, krakmolai ir jų dariniai) kiekiais, kintančiais nuo 2 iki 150 mg kiekvienai tabletei, geriau, kai mažiau už 100 mg/tabletei.
[0028] Sekantys pavyzdžiai gali parodyti parengtinės dangos efektą į atpalaiduotus kiekius in vitro.
[0029] Kompozicijos atpalaidavimo charakteristikos gali kisti reguliuojant netirpaus užpildo santykį su hidrofiliniu polimeru.
[0030] Ypač šis santykis kinta nuo 1 polimero dalies/1 daliai netirpaus vandenyje užpildo iki 1 dalies/ 40 šio užpildo dalių, ir dar daugiau, nuo 1 dalies iki 10-20 šio užpildo dalių.
[0031] Galiausiai, galutinė danga gali būti naudojama be žymesnio betahistino atpalaidavimo modifikavimo in vitro.
[0032] Aktyviojo ingrediento bendras atpalaiduotas kiekis in vitre gali būti pasiektas, pavyzdžiui, per 5-24 valandas.
[0033] Pagal šį išradimą kompozicijos gali būti skiriamos, priklausomai nuo terapinių poreikių patenkinimo, du kartus arba net vieną kartą dienoje.
[0034] Išradimas bus papildomai aprašomas pateikiamais sekančiais pavyzdžiais.
[0035] 1 PAVYZDYS
[0036] Kiekviena šerdis turi:
[0037]
[0038] Parengtinės dangos sluoksnis (10 mg/tabletei), turintis:
[0039]
[0040] yra taikoma tabletei tam, kad tiksliai nustatytų atpalaidavimo charakteristikas. Žemiau pateikiamas in vitro atpalaidavimo tabletėje profilis:
[0041]
[0042] 2 PAVYZDYS
[0043] Kiekviena šerdis turi:
[0044]
[0045] yra taikoma tabletei tam, kad tiksliai nustatytų atpalaidavimo charakteristikas. Žemiau pateikiamas in vitro atpalaidavimo tabletėje profilis:
[0046]
[0047]
[0048] 3 PAVYZDYS
[0049] Kiekviena šerdis turi:
[0050]
[0051] Žemiau pateikiamas in vitro atpalaidavimo tabletėje profilis:
[0052]
[0053] 4 PAVYZDYS
[0054] Kiekviena šerdis turi:
[0055]
[0056]
[0057] Be parengtinės dangos sluoksnio.
[0058] Žemiau pateikiamas in viiro atpalaidavimo tabletėje profilis:
[0059]
[0060] 5 PAVYZDYS
[0061] Kiekviena šerdis turi:
[0062]
[0063] Žemiau pateikiamas in vitro atpalaidavimo tabletėje profilis:
[0064]
[0065] 6 PAVYZDYS
[0066] Kiekviena šerdis turi:
[0067]
[0068] Žemiau pateikiamas in vitro atpalaidavimo tabletėje profilis:
[0069]
[0070] 7 PAVYZDYS
[0071] Kiekviena šerdis turi:
[0072]
[0073] Žemiau pateikiamas in vitro atpalaidavimo tabletėje profilis:
[0074]
[0075] 8 PAVYZDYS - 2 pavyzdžio kompozicijos stabilumas
[0076] 2 pavyzdžio kompozicija ištirta paspartinto stabilumo bandymuose. Rezultatai, pateikti lentelėje žemiau parodo, kad pagal nurodytas sąlygas nevyksta joks skilimas iki bandymo pabaigos (3 mėnesiai).
[0077]
[0078] * santykinis drėgnis
1. Betahistino reguliuojamo atpalaidavimo tabletės, b e s i s k i r i a n č i o s tuo, kad jos apima:
a) šerdį, apimančią betahistiną, organinę arba neorganinę rūgštį ir hidrofilinį polimerą arba hidrofilinių polimerų mišinius; b) pirmąjį dangos sluoksnį (parengtinę dangą), moduliuojantį ir efektyviai pagerinantį betahistino atpalaidavimą, apimantį hidrofilinį polimerą ir vandenyje netirpų užpildą; c) pasirinktinai, antrąjį dangos sluoksnį, apimantį hidrofilinius polimerus ir dažiklius.2. Reguliuojamo atpalaidavimo tabletės pagal 1 punktą, b e s i s k i r i a n č i o s tuo, kad jos apima šerdį a) ir dangos sluoksnį b) (parengtinę dangą).
3. Reguliuojamo atpalaidavimo tabletės pagal 1 punktą, b e s i s k i r i a n č i o s tuo, kad jos apima šerdį a) ir dangos sluoksnius b) (parengtinę dangą) ir c).
4. Tabletės pagal bet kurį nuo 1 iki 3 punktų, b e s i s k i r i a n č i o s tuo, kad jos turi 4-100 mg aktyviojo ingrediento.
5. Tabletės pagal 4 punktą, b e s i s k i r i a n č i o s tuo, kad jos turi 8-64 mg betahistino hidrochlorido.
6. Tabletės pagal bet kurį nuo 1 iki 5 punktų, b e s i s k i r i a n č i o s tuo, kad jose hidrofiliniai polimerai yra parinkti iš akrilo rūgšties polimerų arba kopolimerų, krakmolo polimerinių darinių, polietilenglikolių, alginatų, celiuliozės, ir jų darinių (eterių, esterių ir druskų).
7. Tabletės pagal 6 punktą, b e s i s k i r i a n č i o s tuo, kad jose hidrofilinis polimeras yra hidroksipropilceliuliozė.
8. Tabletės pagal bet kurį nuo 1 iki 7 punktų, b e s i s k i r i a n č i o s tuo, kad jose hidrofilinio polimero procentinė dalis kinta nuo 5 iki 60 %, skaičiuojant nuo tabletės galutinės masės.
9. Tabletės pagal bet kurį nuo 1 iki 8 punktų, b e s i s k i r i a n č i o s tuo, kad jose organinė arba neorganinė rūgštis šerdyje turi pKa reikšmę, kintančią nuo 0,5 iki 8.
10. Tabletės pagal 9 punktą, b e s i s k i r i a n č i o s tuo, kad jose rūgštis yra citrinų rūgštis bet kurioje hidratuotoje formoje.
11. Tabletės pagal bet kuri nuo 9 iki 10 punktų, b e s i s k i r i a n č i o s tuo, kad jos jose rūgšties procentinė dalis gali būti iki 15 masės %, skaičiuojant nuo tabletės masės.
12. Tabletės pagal bet kuri nuo 2 iki 12 punktų, b e s i s k i r i a n č i o s tuo, kad jose parengtinės dangos kompozicija kinta nuo 1 polimero dalies/1 vandenyje netirpaus užpildo daliai iki 1 dalies/40 šio užpildo dalių, geriau, kai nuo 1 dalies iki 10-20 šio užpildo dalių.
13. Tabletės pagal bet kuri nuo 2 iki 12 punktų, b e s i s k i r i a n č i o s tuo, kad jose pirmosios dangos kompozicija kiekvienai tabletei kinta nuo 2 mg iki 150 mg, geriau, kai mažiau už 100 mg/tabletei.
14. Tablečių pagal nuo 1 iki 13 punktų gamybos būdas, b esi s k i r i ant i s tuo, kad jis apima sekančias pakopas:
a) betablstino, be jokio hidrofobinio išankstinio apdorojimo hidrofilinio polimero(ų) ir rūgšties priedo, šlapiąjį granuliavimą ir po to einantį džiovinimą;
b) granuliato, gauto a) pakopoje, sumaišymą su hidrofiliniais junginiais ir su tinkamais užpildais;
c) mišinio, gauto b) pakopoje, suslėgimą;
d) tablečių, gautų c) pakopoje, padengimą polimeru naudojant kodispersiją, tinkamame garinimo aparate, bent jau vieno hidrofilinio polimero su vandenyje netirpiu užpildu.
15. Būdas pagal 15 punktą, b e s i s k i r a n t i s tuo, kad jame parengtinėje dangoje praktiškai vandenyje netirpus užpildas yra parinktas iš talko, titano dioksido, kalcio druskų, lakų, kvarco, krakmolų, ir jų darinių.