[LT] Išradimas priklauso medicinos sričiai, būtent išorinio naudojimo sąnarių ligų gydymo priemonėms. Siūlomos sąnarių ligų gydymo priemonės sudėtyje yra sacharidas - chondroitinsulfato ir gliukozamino druskų mišinys, junginys, parinktas iš nesteroidinių priešuždegiminių priemonių, būtent ibuprofeno, arba nimesulido, arba piroksikamo, arba meloksikamo, arba diklofenako druskos, arba indometacino, arba ketoprofeno, dimetilsulfoksido ir tepalo pagrindo, esant sekančiam komponentų kiekiui, masės procentais:@chondroitinsulfato druska 0,5-10,0@gliukozamino druska0,5-10,0@ibuprofenas0,1-10,0@arba nimesulidas 0,1-1,0@arba piroksikamas0,1-1,0@arba meloksikamas0,1-1,0@arba diklofenako druska 0,1-5,0@arba indometacinas0,1-10,0@arba ketoprofenas0,1-5,0@dimetilsulfoksidas 1,0-20,0@tepalo pagrindas likęs kiekis.@Ši priemonė yra efektyvi dėl mažamolekulinio sacharido ir stambiamolekulinio sacharido mišinio panaudojimo ir to pasėkoje aktyviosios medžiagos difuzijos greičio į sąnario zoną padidėjimo, o taip pat junginio, parinkto iš nesteroidinių priešuždegiminių priemonių grupės, kurių panaudojimas kartu užtikrina gydomąjį sinergetinį efektą.
[EN] The invention relates to an agent for external using in treatment of joint diseases. The proposed agent comprises a sacharide - mixture of chondroitine and glucosamine salts, compound selected from the `group` of nesteroidal antiinflamatory agents, in particular, ibuprofen, or nimesulide, or piroxicam, or meloxicam, or diclofenac salt, or indometacine, or ketoprofen, dimetilsulfoxide incorporated into a oitment base in folowing quantities in mass percent:@chondroitine salt 0,5-10,0@glucosamine salt 0,5-10,0@ibuprofen0,1-10,0@or nimesulide0,1-1,0@or piroxicam0,1-1,0@or meloxicam0,1-1,0@or diclofenac salt 0,1-5,0@or indometacine 0,1-10,0@or ketoprofen0,1-5,0@dimetilsulfoxide 1,0-20,0@oitment basethe rest.@Invention provides enhancing effectiveness of agent due to using of a mixture low and high molecular weight saccharides, that results to the elevation of rate of active substance delivery to the joint zone and provides the achievement of synergistic effect in treatment of joint diseases.
[0001] Išradimas priklauso medicinos sričiai, būtent išorinio naudojimo priemonėms, skirtoms sąnarių ligoms gydyti.
[0002] Sąnarių ligos vargina apie 70 % vyresnių, negu 45 metų gyventojų. Jos pasireiškia skausmais sąnariuose, stiprėjančiais judėjimo metu, sąstingio pojūčiais. Uždegiminiai procesai lydimi pabrinkimo, sąnario formos ir kontūrų pasikeitimo.
[0003] Be to, dėl artrologinių susirgimų palaipsniui yra kremzlė, dengianti sąnario paviršių, o taip pat kaulinis audinys ir sąnario maišelio vidinis paviršius.
[0004] Dabartiniu metu sąnarių ligų (artritų, artrozių, osteochondrozės ir pan.) gydymui pasaulinėje medicinos praktikoje plačiai paplitę preparatai sacharidų pagrindu (gliukozamino druskos, chondroitinsulfatas), daugiausia tablečių arba injekcijų formoje. Gydymas šiais preparatais ne tik sumažina uždegimą ir skausmą sąnariuose, bet ir atstato pažeistą kremzlinį audinį (Nasonov E.L. K1iničeskije rekomendaciji i algoritmy dlia praktikujuščich vračej, Revmatologija, M., 2004; K.Pavelka, Archives Internal Medicine, Nr. 10,2002, Nr. 7,2003).
[0005] Anksčiau platų paplitimą rado išorinio pritaikymo preparatai - tepalų vaisto formos diklofenako darinių pagrindu. Tačiau pastaruoju metu, nežiūrint i jų gydomąjį efektą, dėmesys šiai grupei ženkliai mažėja dėl jų didelio gastroceptinio aktyvumo ir eilės šalutinių komplikacijų. Tačiau nustatyta, kad suderintas pritaikymas atskirai dichlofenako preparatų ir sacharido - gliukozamino užtikrina netikėtą gydomąjį sinergetinį diklofenako efektą, kas leidžia sumažinti jo dozę (V.G. Rudenko"Chondroprotektory", Zdorovje Ukrainy, Kijev, 2004).
[0006] Artimiausias pagal sudėtį pareiškiamajam yra vaistas, kaip aktyvius ingredientus turintis sacharidą - glikozaminglikano polisulfatą, natrio diklofenaką ir transdeminį agentą - dimetilsulfoksidą, žinomų tepalų pagrindu (RF patentas Nr. 2085194, kurio klasės A61K 31173, A6l K 9/06, paskelbtas 1997.07.27.).
[0007] Nurodyto vaisto trūkumai yra tokie, kad naudojant kaip chondroapsauginį komponentą polisacharidą - gliukozamino polisulfatą, kuris yra nestabilus cheminėje sintezėje pusiau sintetinis nenustatytos struktūros (ARTEPARON vaisto pagrindas, kurio registracija RF panaikinta dėl didelio toksiškumo) ir pasižymintis didele polidispersine molekuline mase (10000-100000 Daltonų), stipriai apriboja medžiagos difuziją į sąnario zoną, kas iš esmės sumažina vaisto farmakokinetiką, kremzlinio audinio irimo sustabdymą ir jo regeneraciją.
[0008] Uždavinys, sprendžiamas šiame išradime - sukūrimas Mikst kvalifikacijos vaisto sąnarių ligų gydymui, kuris apjungtų chondroapsauginį, priešuždegiminį ir nuskausminantį poveikį, su aukštais farmakokinetiniais gliukozoamino ir junginio, parinkto iš grupės nesteroidinių priešuždegiminių priemonių, rodikliais, su paskyrimo periodo prailginimu ilgam laikui stambiamolekulinio polisacharido - chondroitinsulfato dėka, ir sąnarių ligų preparatų arsenalo praplėtimas.
[0009] Išradimo naudojimo techninis rezultatas yra plataus spektro gydymo priemonės sukūrimas ir preparato efektyvumo padidinimas pakeičiant nestabilų toksišką polisacharidą - gliukozaminoglikano polisulfatą mažos molekulinės masės monomerinio sacharido - gliukozamino druskos ir stabilios sudėties polisacharido - chondroitinsulfato mišiniu ir priemonių, skirtų sąnarių ligoms gydyti arsenalo praplėtimas, panaudojant vieną iš priešuždegiminių junginių atstovų iš NPVS grupės: ibuprofeno, nimesulido, piroksikamo, meloksikamo, diklofenako, indometacino, ketoprofeno, kiekvienas iš kurių derinyje su sacharidu - gliukozamino druska rodo sinergetinį efektą.
[0010] Nurodytas rezultatas yra sąnarių gydymo priemonė, turinti sacharidą, junginį parinktą iš priešuždegiminių nesteroidinių priemonių grupės, dimetilsulfoksidą ir tepalo pagrindą. Pagal išradimą, sacharidas yra chondroitinsulfato ir gliukozamino druskų mišinys, o kaip nesteroidinė priešuždegiminė priemonė yra ibuprofenas arba nimesulidas, arba piroksikamas, arba meloksikamas, arba diklofenako druska, arba indometacinas, arba ketoprofenas, esant sekančiai komponentų sudėčiai, masės %:
[0011] chondroitinsulfato druska 0,5-10,0
[0012] gliukozamino druska 0,5-10,0
[0013] ibuprofenas 0,1-10,0
[0014] arba nimesulidas 0,1-1,0
[0015] arba piroksikamas 0,1-1,0
[0016] arba meloksikamas 0,1-1,0
[0017] arba diklofenako druska 0,1-5,0
[0018] arba indometacinas 1-10,0
[0019] arba ketoprofenas 0,1-5,0
[0020] dimetilsulfoksidas 1,0-20,0
[0021] tepalo pagrindas likęs kiekis
[0022] Geriausia, kad kaip chondroitinsulfato druską vaistas turi jo natrio druską, arba kalio, arba kalcio druską, o kaip gliukozamino druską turi gliukozamino hidrochloridą, gliukozamino sulfato natrio, kalio, arba kalcio druską, kaip diklofenako druską jo kalio arba natrio druską,
[0023] Nurodyti veikliųjų medžiagų koncentracijų diapazonai yra optimaliai priimtini, farmakologiškai reikšmingi ir priimtini vaistų praktikoje analogiškoms šios farmakologinės grupės tepalų formoms.
[0024] Kaip chondroitinsulfato substancijos gali būti naudojamos užregistruotos RF, pavyzdžiui FS 42-3741-99, arba importinės, atitinkančios JAV Farmakopėjos 27 leidimo reikalavimams, jo natrio, kalio arba kalcio druskos.
[0025] Kaip gliukozamino druskos gali būti naudojamos žinomos farmacinės medžiagos (užregistruotas PF, pavyzdžiui FSP 42-0314-1478-01, arba importines, atitinkančias JAV Farmakopėjos 27 leidimo reikalavimams): gliukozamino hidrochloridą, gliukozamino sulfato natrio, kalio ir kalcio druskas. Maža šių sacharidų molekulinė masė (atitinkamai 573,3 ir 215,0 Daltonų) ir aukštas jų farmakologinis aktyvumas, gydant sąnarių ligas, įgalina sukurti efektyvius chondroapsauginius preparatus (E. S. Cvetkova, Naučno praktičeskaja revmatologija, Nr. 2, 2003).
[0026] Kaip diklofenako druskos vaisto sudėtyje gali būti jo kalio arba natrio druska, pavyzdžiui pagal ND 42-3714-01.
[0027] Kaip priešuždegiminį komponentą vaistas turi junginį, parinktą iš NPVS grupės:
[0028] ibuprofeną arba nimesulidą, arba piroksikamą, arba meloksikarną, arba diklofenako druską, arba indometaciną, arba ketoprofeną, kurių kiekvieno pranašumas yra didelis priešuždegiminis ir nuskausminantis aktyvumas.
[0029] Dimetilsulfoksido, kaip vieno iš vaisto komponentų, panaudojimas apspręstas tuo, kad jis turi priešuždegiminį ir nuskausminantį poveikį, esant judėjimo atramos sistemos ligoms. Be to, dimetilsulfoksidas gali prasiskverbti per biologines membranas, tame tarpe ir per odą, sustiprindamas tuo pačiu gydomųjų medžiagų difuziją per ligonio odą, Dimetilsulfoksidas naudojamas, pavyzdžiui pagal FS 42-2980-98.
[0030] Kaip tepalinis pagrindas gali būti naudojami pagrindai, naudojami iš esmės tepalų, gelių, skystų tepalų, kremų, pastų gavimui.
[0031] Naudojamų gliukozamino druskų sulfatų rūgštingumo (pH 1,5-4,0) neutralizavimui iki fiziologiškai priimtinų tepalų pH reikšmių (pH 4,0-8,0) į pagrindus gali būti papildomai įdėta šarmų - natrio hidroksido, arba žinomų farmacinių aminų, pavyzdžiui, etanolaminų - dietanolamino (2,2' -imidodietanolas), trietanolamino, trolamino.
[0032] Patentuojama priemonė priklauso farmakologinei grupei - 8.8, kaulinio ir kremzlinio audinio metabolizmo korektorius (RF Vaistinių medžiagų registras, 2004m.).
[0033] Patentuojamas vaistas gaunamas žinomu būdu - sumaišant veikliąsias medžiagas su priimtinu tepaliniu pagrindu ir po to išfasuojamas.
[0034] Kiekybinė veikliųjų medžiagų kontrolė preparatuose atliekama pagal žinomas metodikas, priimtas analogiškoms vaisto formoms, užregistruotoms RF ir turinčioms chondroitinsulfatą, gliukozarniną arba dimetilsulfoksidą (spektrofotometriškai, potenciometriniu arba nefelometriniu titravimu).
[0035] Siūlomo vaisto gavimo pavyzdžiai.
[0036] 1 pavyzdys. 0,8 g chondroitinsulfato natrio druskos, 16,0 g gliukozoamino sulfato dinatrio druskos ir 1,6 g nimesulido ištirpina šildant 34 ml distiliuoto vandens. Atskirai 50-70 °C terperatūroje išlydo 23,2 g bevandenio lanolino ir 70 g vazelino. Druskų tirpalą, lanolino ir vazelino mišinį, 16 g dimetilsulfoksido atskirai filtruoja ir sujungia pastoviai maišant ne aukštesnėje kaip 65 °C temperatūroje iki vienalytės masės susidarymo, prideda natrio hidroksido tirpalo, kol pH pasiekia 4,0-8,0, ir atšaldo. Preparatą fasuoja į tūbeles arba indelius. 1 g galutinio produkto yra 5,0 mg chondroitino sulfato natrio druskos (0,5 masės %), 100 mg gliukozamino sulfato dinatrio druskos (10 masės %), 10 mg nimesulido (1,0 masės %), 100 mg dimetilsulfoksido (10,0 masės %), 145 mg lanolino, 440 mg vazelino ir 200 mg vandens.
[0037] 2 pavyzdys. 2-ą pavyzdį gauna kaip ir 1-ą pavyzdį, tik kaip NPVS grupės junginį naudoja piroksikamą.
[0038] 3 pavyzdys. 3-ą pavyzdį gauna kaip ir 1-ą pavyzdį, tik kaip NPVS grupės junginį naudoja meloksikamą.
[0039] 4 pavyzdys. 10,0 g chondroitino sulfato kalcio druskos, 0,5 g gliukozoamino hidrochlorido ir 0,1 g natrio diklofenako ištirpina 15,4 distiliuoto vandens. Pasveria 21g polietilenoksido, kurio molekulinė masė 4000 (PEO-4000) ir 42g polietilenoksido, kurio molekulinė masė 600 (PEO-600) ir mišinį lydo ant vandens vonios ne aukštesnėje kaip 65 °C temperatūroje. Į išlydytą mišinį, pastoviai maišant prideda gliukozamino hidrochlorido ir diklofenak.o druskos tirpalą vandenyje, po to 1,0 g dimetilsulfoksido ir 10 g glicerino. Mišinį maišo 3 valandas (200 aps/min) iki visiškai atšąla, prideda trietanolamino, kol pH pasiekia 4,0-8,0, ir fasuoja į tūbeles ir buteliukus. 1 g galutinio produkto yra 100 mg chondroitino sulfato kalcio druskos (10 masės %), 5 mg gliukozamino hidrochlorido (0,5 masės %), 1,0 mg natrio diklofenak.o (0,1 masės %), 10,0 mg dimetilsulfoksido (1,0 masės %), 100 mg glicerino, 420 mg PEO-600, 210 rng PEO-4000 ir 154 mg vandens.
[0040] 5 pavyzdys. 5-ą pavyzdį gauna kaip ir 4-ą pavyzdį, tik kaip NPVS grupės junginį naudoja ibuprofeną.
[0041] 6 pavyzdys. 6-ą pavyzdį gauna kaip ir 4-ą pavyzdį, tik kaip NPVS grupės junginį naudoja nimesulidą,
[0042] 7 pavyzdys. 7-ą pavyzdį gauna kaip ir 4-ą pavyzdį, tik kaip NPVS grupės junginį naudoja piroksikamą·
[0043] 8 pavyzdys. 8-ą pavyzdį gauna kaip ir 4-ą pavyzdį, tik kaip NPVS grupės junginį naudoja meloksikamą.
[0044] 9 pavyzdys. 9-ą pavyzdį gauna kaip ir 4-ą pavyzdį, tik kaip NPVS grupės junginį naudoja indometaciną.
[0045] 10 pavyzdys. 1 0-ą pavyzdį gauna kaip ir 4-ą pavyzdį, tik kaip NPVS grupės junginį naudoja ketoprofeną.
[0046] 11 pavyzdys. 10,0 g chondroitinsulfato kalio druskos, 0,5 g gliukozamino sulfato dikalio druskos, 5,0 g kalio diklofeneko ištirpina 20 ml distiliuoto vandens ir į gautą tirpalą įpila 5,0 g dimetilsulfoksido (1 mišinys). Maišant į 37 g glicerino prideda 4 g natrio karboksimetilceliuliozės (Na-KMC) ir palieka maišytis iki pilno Na-KMC ištirpimo (2 mišinys). 0,5 g krakmolo sumaišo su 10 ml distiliuoto vandens ir maišant supila 1 ir 2 mišinius (3 mišinys). 8 g emulgatoriaus Nr. 1 išlydo ant vandens vonios, esant 60 °C temperatūrai ir maišant prideda jį į 3 mišinį. Palieka maišytis 3 valandas, prideda trietanolamino iki pH pasiekia 4,0-8,0, fasuoja į tūbeles ir indelius. 1 g galutinio produkto yra 100 mg chondroitinsulfato kalio druskos (10,0 masės %), 5,0 mg gliukozamino sulfato dikalio druskos (0,5 masės %), 50,0 mg kalio diklofenako (5,0 masės %), 50 mg dimetilsulfoksido (5,0 masės %),40 mg Na-KMC, 370 mg glicerino, 80 mg emulgatoriaus Nr. 1, 5 mg krakmolo ir 300 mg vandens.
[0047] 12 pavyzdys. 12-ą pavyzdį gauna kaip ir 11-ą pavyzdį, tik kaip NPVS grupės junginį naudoja ketoprofeną.
[0048] 13 pavyzdys. 0,5 g chondroitinsulfato natrio druskos, 5,0 g gliukozamino sulfato kalcio druskos, 10 g ibuprofeno, 20 g dimetilsulfoksido, 4 g izopropilo spirito, 17 g etanolio, 3 g karbopolo 940 ištirpina 36 ml distiliuoto vandens, esant 60 °C temperatūrai. Tirpalą maišo (200 aps/min.) 3 val iki jis pilnai ataušta, prideda dietanolamino iki pH pasiekia 4,0-8,0 ir fasuoja į tūbeles arba indelius. 1 g galutinio produkto yra 5,0 mg chondroitinsulfato natrio druskos (0,5 masės %), 50 mg gliukozamino sulfato kalcio druskos (5,0 masės %), 100,0 mg ibuprofeno (10,0 masės %), 200 mg dimetilsulfoksido (20 masės %), 40 mg izopropilo spirito, 165 mg etanolio, 30 mg karbopolo 940 ir 410 mg vandens.
[0049] 14 pavyzdys. 14-ą pavyzdį gauna kaip ir 13-ą pavyzdi, tik kaip NPVS grupės junginį naudoja indometaciną.
[0050] Priemonės poveikio efektyvumą tyrė potrauminės osteoartrozės, triušių ausų kaušelių kolapso ir žiurkių galūnių aseptinio uždegimo modeliuose.
[0051] Esant žiurkių klubo kaulo galvutės subchondriniams defektams, kuriuos sukelia chirurginis sąnario kremzlės pažeidimas, siūloma priemonė žymiai sumažina defekto mąstą lyginant su kontroliniais gyvūnais.
[0052] Įvedus į veną papainą, triušiams stebimas ausų kaušelių kolapsas - jų periferinio galo nusvirimas. Siūlomos priemonės panaudojimas leidžia atstatyti ausų kaušelių turgorą, kas liudija apie ausų kaušelių kremzlinio audinio irimo sustabdymą.
[0053] Aseptinis uždegimas sukeliamas įvedant dekstraną po žiurkės užpakalinės letenos aponeuroze. Siūlomos priemonės priešuždegiminis poveikis pasireiškia tuo, kad stabdomas žiurkių galūnių aseptinio pabrinkimo vystymasis.
[0054] Siūlomos priemonės nekenksmingumas buvo vertinamas pagal jos poveikį į triušių akies konjunktyvą ir odą. Atlikti tyrimai parodė, kad priemonė nesukelia vietinio dirginančio poveikio į akies konjunktyvą ir nepažeistą odą,
[0055] Priemonės toksiškumas buvo tiriamas chroniško bandymo metu (2 mėnesiai) su 12 kiaulyčių aplikacijų ant odos būdu. Nustatyta, kad ji netoksiška ir nesukelia histologinio epidermio, dermos ir poodinio ląstelyno pažeidimo.
[0056] Siūloma priemonė buvo išbandyta klinikinėse sąlygose su 11 ligonių, sergančių osteoartritu ir gonartritu. Kaip bandomąją priemonę naudojo sekančios sudėties tepalą (masės %): chondroitinsulfato kalcio druskos – 10 0 g, gliukozamino hidrochlorido -0,5, natrio diklofenako - 0,1, dimetilsulfoksido 1,0, tepalo pagrindas -likęs kiekis (paraiškos aprašymo 4 pavyzdys). Tepalas buvo tepamas trijų savaičių bėgyje ant pažeisto sąnario kasdien 3-4 kartus per dieną ir įtrinamas iki pilno įsigėrimo. Efektyvumo tyrimas buvo atliekamas dvigubu akluoju metodu, kur palyginamuoju preparatu buvo naudojamas preparatas Chondroksido tepalas (5 % chondroitinsulfato ir 10 % dimetilsulfoksido tepaliniame pagrinde).
[0057] Skausmo sindromo intensyvumas pagal vizualinę-analoginę skalę V AS ramybės būklėje sumažėjo nuo 3,8 iki 2,4 balų, judant nuo 6,9 iki 3,0 balų, lipant laiptais nuo 6,8 iki 5,0 balų (kontrolinėje grupėje - atitinkamai nuo 3,75 iki 2,8; nuo 6,9 iki 4,1 ir nuo 7,0 iki 5,6 balų). Funkcinis Lekeno indeksas sumažėjo nuo 12,7 iki 7,2 balų (kontrolėje nuo 12,3 iki 8,9 balų).
[0058] Atlikti bandymai parodė tiriamo tepalo efektyvumą beveik 79 % ligonių, palyginus su 65 % Chondroksido tepalo atveju, be to, teigiamo efekto gavimo laikas sutrumpėjo 40 % dėl aukštos monomerinio sacharido farmakokinetikos.
1. Sąnarių ligų gydymo priemonė, turinti sacharidą, junginį, parinktą iš grupės nesteroidinių priešuždegiminių priemonių, dimetilsulfoksidą ir tepalo pagrindą, b e s i s k i r i a n t i tuo, kad kaip sacharidą ji turi chondroitinsulfato ir gliukozamino druskų mišinį, o kaip nesteroidinę priešuždegiminę priemonę turi ibuprofeną, arba nimesulidą, arba piroksikamą, arba meloksikamą, arba diklofenako druską, arba indometaciną, arba
ketoprofeną, esant sekančiam komponentų kiekiui, masės %:
chondroitinsulfato druska 0,5-10,0
gliukozamino druska 0,5-10,0
ibuprofenas 0,1-10,0
arba nimesulidas 0,1-1,0
arba piroksikamas 0,1-1,0
arba meloksikamas 0,1-1,0
arba diklofenako druska 0,1-5,0
arba indometacinas 0,1-10,0
arba ketoprofenas 0,1-5,0
dimeti1sulfoksidas 1,0-20,0
tepalo pagrindas likęs kiekis
2. Priemonė pagal 1 punktą, b e s i s k i r i a n t i tuo, kad kaip chondroitinsulfato druską naudoja jo natrio, kalio arba kalcio druską, kaip gliukozamino druskas naudoja gliukozamino hidroch1oridą, gliukozamino sulfato natrio, kalio arba kalcio druską, o kaip diklofenako druską - jo kalio arba natrio druską,