[LT] 7-Trialkilsilil-bakatino III gavimo iš 10-deacetil-bakatino III būdas.
[EN] Process for preparing 7-trialkylsilyl baccatin III from 10-deacetyl baccatin III.
[0001] Šiame išradime aprašomas naujas 7-trialkilsilil-bakatino III, kurio bendroji formulė:
[0002]
[0003] Bendrojoje formulėje (I) kiekvienas simbolis R pirmiausia reiškia tiesųjį arba šakotą alkilo radikalą, turintį nuo 1 iki 4 anglies atomų. Atskiru atveju kiekvienas simbolis R reiškia dar ir etilo radikalą.
[0004] Žinoma iš J.-N.Denis ir A.E.Greene, J. Amer. Chem. Soc., 110, 5917-5919
[0005] (1998), kad bendrosios formulės (I) produktą galima gauti iš formulės (II) 10-deacetil-bakatino III, iš pradžių atlikus selektyvi} sililinimą 7-ojoje taksano ciklo padėtyje, susidarant 7-trialkilsilil-10-deacetil-bakatinui III, po to selektyviai acetilinant gauto 7-trialkilsilil- 10-deacetil-bakatino III 10-je padėtyje esančią hidroksigrupę.
[0006] Pagal žinomą būdą sililinimo reakcija atliekama, veikiant 10-deacetil-bakatiną III trialkilsi lilhalogenido, kurio bendroji formulė:
[0007] kurioje Hal reiškia halogeno atomą, o R yra apibūdintas aukščiau, pertekliumi, reakciją vykdant organinės bazės, tokios kaip piridinas, tirpale apie 20 °C temperatūroje. Paprastai 7-triaIkilsilil- 10-deacetil-bakatinas III gaunamas su 85 % išeiga.
[0008] Pagal žinomą būdą acetilinimas atliekamas, veikiant 7-trietilsilil-10-deacetil-bakatiną III acetilo chlorido pertekliumi, vykdant reakciją organinėje bazėje, tokioje kaip piridinas, apie 0 °C temperatūroje. Paprastai 7-trialkilsilil-bakatinas III, kurio formulė (I), gaunamas, esant 85 % išeigai, skaičiuojant pagal 7-trietilsilil-10-deacetil-bakatiną III.
[0009] Taigi, pagal žinomą būdą 7-trialkilsilil-bakatinas III gaunamas su apie 72 % bendra išeiga.
[0010] Buvo rasta, ir tai yra šio išradimo objektas, kad bendrosios formulės (I) produktas gali būti gautas su didesne išeiga, jei sililinimas ir acetilinimas atliekamas neišskiriant tarpinio 7-trialkilsilil-10-deacetil-bakatino III.
[0011] Pagal šį išradimą 10-deacetil-bakatinas III organinės bazės, parinktos iš piridino ir piridinų, turinčių kaip pakaitus vieną arba keletą alkilo radikalų, kuriuose yra nuo 1 iki 4 anglies atomų, tirpale yra veikiamas sililinimo reagentu, kurio bendroji formulė (III), 0-15 °C temperatūroje, o po to acto rūgšties anhidridu apie 20 °C temperatūroje.
[0012] Pagal šio išradimo būdą reikia naudoti daug mažesnį sililinimo reagento perteklių negu žinomame būde. Paprastai naudojama nuo 1,5 iki 2,5 sililinimo reagento molių, vienam 10-deacetil-bakatino III moliui.
[0013] Paprastai naudojama nuo 5 iki 7 acto rūgšties anhidrido molių, vienam 10-deacetil-bakatino III moliui.
[0014] 7-Trialkilsilil-bakatinas III gali būti išskiriamas, po nusodinimo vandeniu ir iškristalinimo, iš jo tirpalo alifatiniame esteryje, tokiame kaip etilo acetatas, panaudojant eterį, tokį kaip izopropilo oksidas. Paprastai, išeiga yra artima 80 %, skaičiuojant pagal 10-deacetil-bakatiną III.
[0015] Pagal šio išradimo būdą gautas 7-trialkilsilil-bakatinas III (išskirtas arba jo tirpalas alifatiniame esteryje, tokiame kaip etilo acetatas) gali būti panaudotas paklitakseliui arba jo dariniams gauti pagal žinomus būdus, tokius, kaip aprašyti, pavyzdžiui, Europos patente EP-0 336840 arba tarptautinėje paraiškoje W0 92/09589.
[0016] Pateiktasis pavyzdys iliustruoja šiame išradime aprašytojo būdo pritaikymą.
[0017] Į 293,9 g 10-deacetil-bakatino III tirpalą 2,7 litro piridino per 1 vai. 20 min. įdedama 182 g trietilsililchlorido. Gautasis tirpalas maišomas 40 valandų 5 °C temperatūroje. Tada pridedama 360 g acto rūgšties anhidrido, palaikant 5 °C temperatūrą. Gautoji suspensija 48 vai. maišoma 20 °C temperatūroje, po to išpilama į 40 litrų ledinio vandens. Susidariusios nuosėdos nufiltruojamos, 8 kartus perplaunamos 2 litrais vandens ir pagaliau ištirpinamos 3 litruose etilo acetato. Organinė fazė džiovinama magnio sulfatu. Nufiltravus ir sukoncentravimus sumažintame slėgyje, gautasis produktas perkristalinamas iš izopropilo oksido. Gaunamas 7-trietilsilil-bakatinas III su 77 % išeiga. Jo charakteristikos yra šios:
[0018] - branduolių (protonų) magnetinio rezonanso spektras: (400 MHz; CDCI3, 6, m.d.) : 0,58 (mt, 6H : CH2 etilas); 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 etilas); 1,02 (s, 3H : CH3); 1,18 (s, 3H CH3); 1,68 (s, 3H : CH3); 1,75 (s platus, 1H : OH 1-oje padėtyje); 1,87 ir 2,53 (2 mt: 1H kiekvienas: CH2 6-oje padėtyje); 2,18 (s, 6H : CH3 ir COCH3); 2,27 (mt, 2H ; CH į 14-oje padėtyje); 2,28 (s, 3H : COCH3); 2,47 (s platus, 1H : OH 13-oje padėtyje); 3,88 (d, J = 7 Hz, 1H ; H3); 4,13 ir 4,30 (2d, J = 8,5 Hz, 1H kiekvienas : CH2 20-oje padėtyje); 4,50 (dd, J = 11 ir 7 Hz, 1H : H 7-oje padėtyje); 4,81 (mt, 1H : H 13-oje padėtyje); 4,95 (d platus, J = 10 Hz, 1H : H 5-oje padėtyje); 5,63 (d, J = 7 Hz, 1H : H2); 6,46 (s, 1H : H 10-oje padėtyje); 7,46 (t, J = 8,5 Hz, 2H : -OCOCeHj H meta padėtyje); 7,60 (t, J = 8,5 Hz, 1H: -OCOC6H5 H para padėtyje); 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H : - OCOC6H5 H orto padėtyje).
1. 7-Trialkilsilil-bakatino III, kurio bendroji formulė:
2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad reakciją vykdo organinėje bazėje, kaip tirpiklyje:
3. Būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad organinę bazę pasirenka iš piridino ir piridinų, kaip pakaitus turinčių vieną arba keletą alkilo radikalų, kuriuose yra nuo 1 iki 4 anglies atomų.
4. Būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad organinė bazė yra piridinas.
5. Būdas pagal 1 punktą arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudoja nuo 1,5 iki 2,5 sililinimo reagento molių vienam 10-deacetil-bakatino III moliui.
6. Būdas pagal 1 punktą arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudoja nuo 5 iki 7 acto rūgšties anhidrido molių vienam 10-deacetil-bakatino III moliui.
7. Būdas pagal 1 punktą arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad apdorojimą sililinimo reagentu atlieka 0-15 °C temperatūroje.
8. Būdas pagal 1 punktą arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad apdorojimą acto rūgšties anhidridu atlieka temperatūroje, artimoje 20 °C.
9. 7-Trialkilsilil-bakatino III, kurio bendroji formulė (I), gavimo būdas pagal vieną iš 1-8 punktų, besiskiriantis tuo, kad (I) formulėje kiekvienas simbolis R reiškia alkilo radikalą, turintį nuo 1 iki 3 anglies atomų.
10. 7-Trialkilsilil-bakatino III, kurio bendroji formulė (I), gavimo būdas pagal vieną iš 1-8 punktų, besiskiriantis tuo, kad (I) formulėje kiekvienas simbolis R reiškia etilo radikalą.